Конструирование моно-, би- и трициклических гетероциклов пиперидинового ряда с использованием аллильных боранов. Полный синтез алкалоидов цефалотаксина и гиппоказина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор наук Кузнецов Николай Юрьевич

• Кузнецов Николай Юрьевич
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Кузнецов Николай Юрьевич

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Структура и обоснование литературного обзора

2.2. Рутений-катализируемый внутримолекулярный метатезис алкенов и его применение в синтезе мостиковых и спирановых

азабициклов

2.2.1. Введение

2.2.2. История открытия метатезиса алкенов

2.2.3. Механизм, типы и катализаторы метатезиса алкенов

2.2.4. Синтез мостиковых азабициклических соединений

2.2.5. Синтез 1-азаспироциклических соединений

2.3. Цефалотаксин: синтез и свойства

2.4. Синтез азафеналеновых алкалоидов «божьей коровки»

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Введение

3.2. Трансформация ароматических азагетероциклов в мостиковые азабициклы посредством комбинации аллилборирования и метатезиса

3.2.1. Исследование транс/цис-изомеризации аллилированных

пиридинов и изохинолинов

3.2.2. Комбинация аллилборирования-метатезиса в синтезе мостиковых азабициклов

3.3. Комбинация реакций аллилборирования-метатезиса в синтезе азафеналенового каркаса и алкалоида «божьей коровки» гиппоказина

3.4. Стратегия аллилборирования-метатезиса в синтезе азаспирановых соединений и алкалоида цефалотаксина

3.4.1. Синтез производных с изомерным каркасом цефалотаксина

3.4.2. Синтез спиро-у#-аминоспиртов и формальный полный синтез цефалотаксина

3.5. Новые методы превращения гомоаллиламинов в кето-производные

пиперидинов

3.5.1. Синтез а-ацетонилпиперидинов из гомоаллиламинов

3.5.2. Трансформация гомоаллиламинов в 6-замещенные пиперидин-2,4-

дионы

3.5.3. Синтез 6-амино-2,3-дигидропиридин-4-(ти)онов

3.5.4. Строение 6-амино-2,3-дигидропиридин-4-(тио)нов (АДП(Т))

3.5.5. Синтез (R)- и (£)-6-(1-адамантил)-пиперидин-2,4-дионов и их восстановленных производных

3.5.6. Противовирусная активность синтезированных адамантанов

3.6. Аминные аддукты аллильных триорганоборанов в качестве новых перспективных аллилборирующих реагентов для синтеза

гомоаллиламинов

3.7. Новые регуляторы роста кукурузы на основе ^-дихлорацетильных производных гомоаллиламинов

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Общие положения

4.2. Экспериментальные данные к разделу

4.3. Экспериментальные данные к разделу

4.4. Экспериментальные данные к разделу

4.5. Экспериментальные данные к разделу

4.6. Экспериментальные данные к разделу

4.7. Экспериментальные данные к разделу

5. Благодарности

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

8. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность темы. Среди множества гетероциклических соединений пиперидиновые производные занимают лидирующую позицию по распространенности в молекулах природных и лекарственных веществ. Для получения этих важных производных разработано множество методов, однако синтез функционализированных пиперидинов, особенно имеющих би- и полициклическое строение, остается актуальной проблемой. Наиболее известные молекулы с бициклическим скелетом - это представители тропановых алкалоидов и, если атропин, скополамин, кокаин давно используются в медицинской практике, то такие бициклические алкалоиды, как ферругинин и калистегины продолжают исследоваться как модели для разработки лекарств против диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера.

Одним из наиболее востребованных и универсальных современных методов формирования гетероциклических систем является реакция Яи-катализируемого метатезиса диенов. Эффективность применения этого метода решающим образом зависит от строения исходных диеновых молекул -пространственного расположения участвующих С=С связей, наличия функциональных групп и т.д. Поэтому высокой синтетической ценностью обладает именно комбинация методов получения подходящих диеновых систем и их метатезисной циклизации. Посредством аллилборирования соединений с кратными С^связями (имины, нитрилы, пиридины и др.), а также амидов и лактамов триаллильными органоборанами получается целый спектр моно- и диаллилированных соединений - производных гомоаллиламинов - субстратов для метатезисной циклизации, а также других трансформаций, ведущих к азагетероциклам.

В ряду моноциклических пиперидинов, особый интерес представляют

карбонильные производные - пиперидин-2-оны и пиперидин-2,4-дионы,

которые являются структурными фрагментами многих биологически активных

4

молекул, и, кроме того могут быть модифицированы по различным положениям цикла. Наиболее перспективными в отношении реакционной способности и биологической активности являются 6-замещенные пиперидин-2,4-дионы. Трансформацией пиперидиндионового ядра получены соединения, обладающих разнообразной биологической активностью, среди которых особенно интересны антираковых средства - ингибиторы Cdc7 киназы и белка теплового шока 90 (БТШ90). Коммерческие или находящиеся в стадии клинических испытаний ингибиторы БТШ90 представляют последнее поколение лекарств, действующих на базовые элементы функционирования клетки - шаперонные белки, и, таким образом, помимо антипролиферативной, проявляющих противовирусную, противогрибковую, противопаратизарную и многие другие типы активностей.

Другими важными соединениями, предшественниками которых могут служить гомоаллиламины, являются полициклические алкалоиды семейства цефалотаксинов, а также азафеналеновые алкалоиды «божьей коровки». Цефалотаксин - это природный пентациклический спирт, содержащий уникальную азаспироциклическую систему. Сложный эфир цефалотаксина -алкалоид гомохаррингтонин - обладает мощным антилейкемийным действием и, пройдя клинические испытания, в 2012 году был одобрен FDA (США) в качестве лекарства против хронической миелоидной лейкемии (торговое название Synribo). Что касается алкалоидов 9Ь-азафеналенового ряда, продуцируемых «божьими коровками», то они, обладая изящной трициклической структурой пиперидинового типа, представляют интерес для разработки новых биологически активных веществ. Однако из-за сложности синтеза эти алкалоиды остаются малодоступными для широких исследований. Цель работы. В ходе реализации исследования преследовалось две цели: 1. Обеспечить эффективные и простые пути трансформации гомоаллиламинов, получаемых аллилборированием, в соединения с ценными свойствами.

2. Интегрировать химию высокоактивных аллильных триорганоборанов в современную тенденцию развития селективного и безопасного органического синтеза.

Для достижения поставленных целей были сформулированы следующие конкретные задачи:

- используя комбинацию реакций аллилборирования и внутримолекулярного метатезиса создать эффективные пути синтеза различных би- и трициклических пиперидиновых систем, включая мостиковые и спирановые азабициклы;

- разработать методологию трансформации гомоаллиламинов в легко функционализируемые пиперидиноновые гетероциклы;

- создать новые аллилборирующие реагенты, сочетающие высокую активность и атомную экономичность аллильных триорганоборанов с безопасностью, стабильностью и селективностью малоактивных производных аллилбороновых кислот.

Научная новизна. Разработана простая и эффективная методология получения

мостиковых азабициклических соединений посредством комбинации реакций

транс-диаллилборирования ароматических азагетероциклов, транс/цис-

изомеризациии и Яи-катализируемого внутримолекулярного метатезиса цис-

а,а'-диаллилированных азагетероциклов. С использованием квантово-

химических расчетов основанных на теории функционала плотности (ОБТ)

изучен механизм транс/цис-изомеризации а,а'-диаллилированных

гетероциклов и разработана модель, позволяющая количественно

прогнозировать изомерный состав продуктов.

В рамках успешно развиваемой нами методологии аллилборирования-

метатезиса, предложен и реализован полный синтез алкалоида «божьей

коровки» гиппоказина, а также эпи-гипподамина. В данном методе для сборки

трициклической 9^-азафеналеновой системы алакалоида впервые были

использованы две ключевые каталитические стадии (метатезиса и аллильного

6

аминирования), что существенно упростило синтез. В ходе синтеза была осуществлена атом-экономичная трансформация триэтилортоформиата в 4,4-диэтоксибутены-1 при действии триаллил-, трикротил- и триметаллилборанов в присутствии Zn(OTf)2 (1 моль%), в которой удалось использовать все три пропенильные группы аллильных боранов.

Разработан оригинальный метод десимметризации 1-азаспиробицикло[п.4]алкенов через их трансформацию в трициклические бромциклокарбаматы и далее в диастереомерно чистые спиро-у#-аминоспирты, находящие применение в синтезе природных соединений спиранового строения. В результате был реализован формальный полный синтез алкалоида цефалотаксина. Ключевая трансформация гомоаллиламинной системы -реакция бромоциклокарбамирования - была с успехом применена в новом методе синтеза а-ацетонилпиперидинов (включая алкалоид эпипинидинон).

Последующее детальное исследование реакции дегидрогалогенирования МН-содержащих бромкарбаматов привело к открытию новых анионных перегруппировок енолятного типа и созданию общей методологии синтеза пиперидиноновых гетероциклов (6-замещенных пиперидин-2,4-дионов и их 2-иминоаналогов - 6-амино-2,3-дигидро-4-пиридин(ти)онов).

Открыты беспрецедентные аллилборирующие свойства аминных аддуктов аллильных триорганоборанов, сочетающих реакционную способность и атомную экономичность свободных аллильных триорганоборанов вместе со стабильностью и селективностью аллилборонатов. На основе новых реагентов были разработаны методы стехиометрического одностадийного гомоаллилирования аммиака и других первичных аминов аллильными триорганоборанами в водно-метанольном растворе без использования традиционной инертной атмосферы.

Практическая значимость работы. Большинство полученных в работе результатов перспективны для практического использования. Особенно значимы четыре из них:

1. Создание новых аллилборирующих систем на основе аминных аддуктов аллилборанов.

Этот результат имеет самую широкую область применения, поскольку реакции аллилирования применяются практически во всех областях химического синтеза от тонкого органического до создания полимерных материалов. Разработанные нами аллилборирующие реагенты на основе аминных аддуктов аллильных триорганоборанов представляют собой доступные, активные, атом-экономичные и безопасные соединения, что подтверждено получением патента РФ (2019 г.).

2. Синтез цефалотаксина.

Цефалотаксин является основной компонентой природного антилейкемийного средства алкалоида гомохаррингтонина. Хроническая миелоидная лейкемия является социально-значимым заболеванием, особенно актуальным для людей в возрасте. Фактически гомохаррингтонин является последним средством лечения при развитии резистентности заболевания к синтетическим медикаментозным средствам. Данное лекарство в России не производится.

3. Разработка метода синтеза 6-замещенных пиперидин-2,4-дионов, включая 6-амино-2,3-дигидро-4-пиридоны.

6-Замещенные пиперидин-2,4-дионы используются в синтезе ингибиторов белка теплового шока 90. Препарат NVP-HSP990 (Новартис (Швейцария)), проходит вторую фазу клинических испытаний и перспективен для создания противораковых лекарств последнего поколения. Кроме того, нами получены важные результаты по противовирусной активности новых гетероциклических (1,3-оксазинановых и пиперидиновых) производных адамантана в отношении римантадин-резистентных штаммов вируса гриппа А, которые также могут стать основой для создания противогриппозных лекарств.

4. Синтез новых стимуляторов роста растений - дихлорацетильных производных гомоаллиламинов.

Последний результат представляет интерес для сельского хозяйства, так как дихлорацетильные производные гомоаллиламинов обладают высокой ростостимулирующей активностью в отношении семян кукурузы и могут использоваться как предпосевные протравители семян.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на VIII Тетраэдрон Симпозиуме ('Challenges in Organic Chemistry' Берлин, ФРГ, 2007), IV Европейской конференции по химии бора (EUROBON IV, Бремен, ФРГ, 2007), на четырех Международных симпозиумах по Достижениям в синтетической и медицинской химии (ASMC07, ASMC11, ASMC13 в Санкт-Петербурге 2007 и 2011; в Москве 2013 Россия, ASMC17 Вена, Австрия 2017), XIII Международной конференции по химии бора (IMEBORON XIII, Плаца Д'аро, Испания, 2008), Международной конференции "Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями" (Санкт-Петербург, Россия, 2008), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, Россия, 2008), Всероссийской конференции «Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений» в рамках российско-французского семинара «Organometallics in Catalysis, Environment and Life Sciences» (Москва, Россия, 2009), XII-ом бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (BOSS XII, Намюр, Бельгия, 2010), Международной конференции «Катализ в органическом синтезе» (ICCOS, Москва, Россия, 2012), Международном Конгрессе по химии гетероциклических соединений (KOST-2015, Москва, Россия, 2015), 7-й Европейской конференции по химии бора (Euroboron 7, Суздаль, Россия, 2016), IV международной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (РУДН, Москва, 2017), Марковниковский конгресс по органической химии (МС150, Казань, Россия, 2019).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликована 21 научная работа (1 обзор и 20 экспериментальных статей) в журналах, рекомендованных ВАК и 1 патент.

Личный вклад автора. Определение темы, постановка задач, выбор метода их решения, обсуждение полученных результатов и формулировка выводов, которые выносятся на защиту, принадлежат лично автору данной работы. Синтез соединений, представленных в диссертации, выполнен автором лично, а также студентами и аспирантом под руководством автора в ИНЭОС РАН. По теме работы защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук (Тихов Р.М. 2019 г.), защищены 5 диссертаций (дипломных работ) - 2-х магистров и 3-х специалистов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (427 ссылок) и отдельно авторских публикаций (22 ссылки). Материал диссертации изложен на 371 странице и включает 27 таблиц, 145 схем (67 схем в литературном обзоре и 78 схем в обсуждении результатов) и 46 рисунков (10 рисунков в литературном обзоре и 36 рисунков в обсуждении результатов).

Основные положения и результаты, выносимые на защиту:

- создание общей методологии синтеза пиперидиноновых гетероциклов;

- метод синтеза спиро-у#-аминоспиртов и алкалоида цефалотксина;

- использование комбинации аллилборирования-метатезиса для получения мостиковых азабициклов и и трициклических 9^-азафеналеновых систем, включая алкалоид гиппоказин и эпи-гипподамин;

- открытие новых аллилборирующих реагентов на основе аминных аддуктов аллильных триорганоборанов.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 2.1. Структура и обоснование литературного обзора

В ходе диссертационного исследования, было разработано несколько новых стратегий, методов получения пиперидиновых и ряда других гетероциклических производных. Одной из наиболее универсальных и эффективных стратегий является комбинация реакций аллилборирования и внутримолекулярного Яи-катализируемого метатезиса. Суть этой стратегии, использованной в диссертационном исследовании, заключается в том, что при действии триаллильных боранов на соединения с кратными СК-связями (нитрилы, лактамы, ароматические азагетероциклы) удается ввести сразу две группы аллильного типа, причем расположение этих групп можно настроить так, что реакция метатезиса будет протекать с исключительной эффективностью, приводя к азабициклическим соединениям мостикового или спиранового строения. Поэтому в обзоре представлены систематизированные данные по синтезам, где реакция внутримолекулярного метатезиса выступает ключевой стадией формирования азабициклической системы. Интересно отметить, что в подавляющем большинстве случаев - это синтез природных и биологически активных веществ. Таким образом, результаты наших исследований органично вписываются в мировую тенденцию применения реакции метатезиса в тонком органическом синтезе азабициклических молекул. Необходимость подробного рассмотрения реакции метатезиса в обзоре обусловлена еще и тем, что, несмотря на свою популярность и важность, Яи-катализируемый метатезис остается фактически недопонятым процессом для химиков-органиков, чем обусловлены многие неудачи при проведении реакций. Несмотря на то, что данный обзор по синтезу мостиковых и спирановых бициклов опубликован,1 целесообразно было включить его в текст диссертации для более удобного сопоставления литературных и экспериментальных данных.

Во второй части обзора систематизированы работы по синтезам алкалоида цефалотаксина. Одной из самых сложных проблем в синтезе этого соединения являлось создание и введение в структуру цефалотаксина азаспиранового фрагмента. Проведенный анализ литературы по данной проблеме позволяет увидеть преимущества, разработанного нами метода создания спирановых соединений и синтеза цефалотаксина.

С такой же целью рассмотрены синтезы азафеналеновых алкалоидов «божьей коровки» в третьей части обзора. Среди имеющихся методов сборки трициклического каркаса азафеналеновых производных, наш метод синтеза отличается коренным образом и наиболее ярко демонстрирует потенциал стратегии аллилборирования-метатезиса. В полном синтезе природных молекул всегда применяется комплекс различных методов, которые проходят проверку, что называется в «боевых условиях» на эффективность и универсальность, поэтому анализ литературы очень важен для их корректной оценки.

2.2. Рутений-катализируемый внутримолекулярный метатезис алкенов и его применение в синтезе мостиковых и спирановых азабициклов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конструирование моно-, би- и трициклических гетероциклов пиперидинового ряда с использованием аллильных боранов. Полный синтез алкалоидов цефалотаксина и гиппоказина»

2.2.1. Введение

С момента открытия и установления структуры первых катализаторов

метатезиса алкенов прошло почти четверть века. За это время был достигнут

значительный прогресс в понимании принципов и механизмов этой

каталитической реакции и созданы эффективные катализаторы метатезиса.

Более того, из раздела исключительно металлорганической химии метатезис

перешел на новый уровень, став одним из самых действенных инструментов в

органическом синтезе для построения всевозможных циклических систем

(внутримолекулярный метатезис). Однако, для успешного использования

метатезиса в синтезе би- и сложных полициклических природных молекул

необходимо иметь столь же эффективные методы получения исходных диенов,

что является сложной задачей. В данном обзоре рассмотрены синтезы

12

мостиковых и спирановых азабициклических систем, ключевой стадией конструирования скелета которых является реакция внутримолекулярного метатезиса. Поскольку азабициклические фрагменты составляют основу многих биологически активных молекул, их синтез представляет значительный интерес для создания новых лекарственных препаратов для лечения неопластических и вирусных заболеваний, болезни Альцгеймера и т.д.

Исследования механизма реакции метатезиса алкенов, применяемые каталитические системы и многочисленные примеры их использования нашли отражение во многих обзорах и книгах (см., например, работы 2 3 4 5). В то же время синтез мостиковых азабициклических соединений посредством реакции метатезиса начал разрабатываться с 2002 года,6 имеется только два обзора по

7 8

этой тематике (2004 и 2010 гг.). Последний обзор наиболее полный, но не охватывает все имеющиеся исследования, а также в нем нет детального анализа эффективности построения исходных диенов-предшественников. Аналогичная картина складывается и в отношении 1-азаспироциклических молекул, обзор9 по получению которых датируется 2006 годом. Имеются также обзорные работы по методам полного синтеза природных соединений, содержащих в своей структуре азаспирановую систему.10, 11, 12, 13, 14 Нами рассмотрено конструирование таких молекул с помощью реакции метатезиса и проведен детальный анализ эффективности методов синтеза исходных диенов. Таким образом, в данном разделе представлена вся необходимая информация по использованию реакции внутримолекулярного метатезиса для получения азабициклических соединений.

2.2.2. История открытия метатезиса алкенов

Исторически, реакцию каталитического метатезиса алкенов15, 16, 17, 18, 19, 20 впервые наблюдали химики компании Дюпон (США), которые в 1954 обнаружили превращение норборнена в полидивинилциклопентан (на

91 99

смешанном катализаторе ЫЛ1(С7Н15)4/Т1С14), , а также в 1956 полимеризацию

пропилена (с образованием вместе с полимером сопутствующих газов - бутена-2 и этилена) на промотированном молибденовом катализаторе (оксид

23

молибдена обработанный Н2 и ЫЛ1Н4 и нанесенный на Л1203) В обоих случаях основными продуктами реакции были неизвестные ранее полимеры, содержащие повторяющиеся алкеновые звенья. Впоследствии появились несколько работ, где использовались улучшенные Мо- и '-катализаторы

24,

полимеризации циклоалкенов и диспропорционирования линейных алкенов. ,

25 26 27 28 29

, В 1967 году Калдерон с сотрудниками, , , используя каталитическую систему на основе 'С16, Б1А1С12 и БЮИ, установили, что обе реакции, открытые ранее, являются по сути единым процессом. Было показано, что одна и та же каталитическая система позволяет проводить как полимеризацию с

27 28, 29

раскрытием цикла, так и диспропорционирование ациклических алкенов. , При этом 1967 год считается датой «рождения» термина «метатезис олефинов», который впервые ввел Калдерон для описания процесса

30

диспропорционирования (трансалкилиденирования) алкенов.

2.2.3. Механизм, типы и катализаторы метатезиса алкенов

Для объяснения процесса метатезиса были выдвинуты несколько гипотез, которые, тем не менее, не могли полностью описать наблюдаемые

Л 1 -5 Л

закономерности, что подробно рассмотрено в обзоре. В 1971 году Шовин предложил новый механизм метатезиса, где ключевая роль каталитически активной частицы отводилась металл-карбеновому комплексу, который через серию последовательных равновесных стадий с образованием «квази-циклобутановых» интермедиатов приводит либо к диспропорционированию алкенов, либо к поли- и теломеризации. В 1972 году отечественные ученые

33 34

Долгоплоск, Маковецкий, Тинякова и сотр., , исследовавшие полимеризацию циклоалкенов, также подчеркивали ключевую роль карбеновых комплексов переходных металлов в ходе каталитического процесса. Эта гипотеза позволила объяснить большинство качественных и количественных закономерностей и

заслужила общее признание. Исследование механизма метатезиса продолжается и в настоящее время, что связано в основном с появлением новых катализаторов, однако, схема, предложенная Шовином (Рис. 1) - это основа любых реакций и процессов метатезиса алкенов.

На примере терминальных алкенов показан процесс метатезиса, где каталитически активная металл-карбеновая частица А взаимодействует с алкеном, образуя металлациклобутан В, распадающися с выбросом этилена. Будучи газообразным веществом, последний удаляется из сферы реакции, смещая равновесие в сторону образования другой металл-карбеновой частицы С, и далее процесс повторяется при участии другого алкена с образованием металлацикла Б. Завершается каталитический цикл образованием нового алкена (продукта реакции метатезиса) и регенерацией каталитической частицы А.

Рис. 1. Общая схема механизма метатезиса алкенов

В настоящее время выделяют несколько типов реакций метатезиса, названия которых для удобства даны на английском и русском языках (Рис. 2). Все

схемы, с учетом вышеприведенного механизма метатезиса, ясно отражают суть процессов.

Рис. 2. Типы реакций метатезиса алкенов:

а - метатезисная полимеризация с раскрытием цикла (ROMP - ring opening metathesis polymerization); b - метатезис с раскрытием цикла (ROM - ring opening metathesis); с -метатезисная полимеризация ациклических диенов (ADMET - acyclic diene metathesis polymerization); d - метатезис с замыканием цикла (RCM - ring closing metathesis); e -сочетательный (кросс) метатезис (CM - cross-metathesis); f- ениновый метатезис (en-yne metathesis)

Следует подчеркнуть, что интенсивное развитие процессов метатезиса стало возможным только благодаря синтезу индивидуальных металлокомплексных (металл-карбеновых) катализаторов. Среди основных каталитических систем можно выделить производные W, Mo и Ru.22' 23 Катализаторы на основе вольфрама и молибдена были разработаны Шроком36 (Рис. 3) и на сегодняшний день являются одними из самых активных, поэтому могут использоваться даже в случае затрудненных субстратов. Кроме того, были созданы их хиральные аналоги (на основе (R)- и (S)-BIPHEN) для эффективного энантиоселективного варианта внутримолекулярного

37

метатезиса. Однако, эти катализаторы имеют и существенные недостатки,

такие как: высокая чувствительность к влаге и кислороду воздуха, примесям в растворителях, низкая термическая стабильность, несовместимость со многими фунциональными группами (особенно гидроксильными и карбонильными группами), высокая стоимость. Катализаторы на основе рутения, разработанные

16 38 39

Граббсом ' ' практически лишены всех указанных недостатков, хотя и обладают меньшей активностью.

NAr Ph

/ ^^

RO

Me

M = W, Mo Шрок 1990

N Ph

RO-M^^<ГMe

RO

Me

R = tBu-, Me(CF3)2C-

N Ph

11 1 -Me Me

RO =

O—

o—

rac-, и (S)-BIPHEN

Рис. 3. Общая формула и структуры коммерчески доступных катализаторов Шрока

Сравнение совместимости катализаторов на основе различных металлов с функциональными группами субстратов представлено в Таб. 1.

Таблица 1. Сравнительная устойчивость катализаторов метатезиса на основе

Мо, Яи по отношению к фукциональным группам

39

Вольфрам

Молибден

Рутений

Усиление взаимодействия

Кислоты Спирты, вода Альдегиды Кетоны Алкены

Кислоты Спирты, вода Альдегиды Алкены Кетоны

Эфиры, амиды Эфиры, амиды

Алкены

Кислоты Спирты, вода Альдегиды Кетоны Эфиры, амиды

/

Очевидно, что катализаторы на основе рутения оказываются наиболее предпочтительными для синтетических целей. Можно сказать, что именно благодаря катализаторам Граббса за прошедшие 15 лет реакция метатезиса стала настолько привычным методом синтеза, что без нее не обходится практически никакая работа, связанная с получением алифатических гетеро-или карбоциклических соединений, за исключением малых напряженных циклов. Мощным толчком к быстрому развитию Ru-катализаторов послужило внедрение методики синтеза бензилиденовых комплексов c использованием

39

3,3-дифенилциклопропена (Схема 1).

Первый выделенный и охарактеризованный (well-defined) алкилиденовый катализатор метатезиса с РРИ3-лигандами был описан Граббсом с соавт.40 в 1992 году (Схема 1). Тогда казалось совершенно невероятным, что этот катализатор мог работать (в процессе ROMP) даже в присутствии спиртов и воды.

PPha

ClJu,PPh3 + Ph^Ph DCM-PhH (1:1)

^ I дд

СГ I 'PPh3

PPh3 3

PPh

Cl

PPh

Ck I vPPh3 ^Ru^ 3 +

f=U

2

53 °C, 11 ч >99%

DCM

Cl

PPh3

I sCl ,Ru^ Ph

PPh3 Ph Граббс1992

PPh3

I sCl Ru=\

2 PCy3

R -78 °C, 5 мин. Cl I R -2PPh3

PPh 3

2 PCy3

-2PPh3 90%

Cl

PCy3

I vCl ,Ru^ Ph

PCy3 Ph

Граббс1993

PCy3

I sCl

-Ru=\ C^ Ph PCy3

3 87%

R = Ph, Me, Et R = Ph (89%) Граббс 1995

(G-1)

Схема 1. Первые рутениевые катализаторы метатезиса

Дальнейшие исследования показали, что введение более объемного и донорного лиганда РСу3 вместо РРИ3 значительно увеличивает активность катализатора.41 Следующим катализатором, который получил широкое применение в синтезе, стал так называемый, катализатор Граббса 1 -го поколения (С-1) (Схема 1, Рис. 4). Синтез этого и ряда других катализаторов

был выполнен с использованием новой более простой методики через алкил- и

42

арилдиазоалканы (Схема 1). Катализатор G-1 позволяет проводить реакцию метатезиса с диенами, содержащими различные функциональные группы. Однако, его активность оказалась на порядок меньше чем у Мо-катализаторов Шрока, а стабильность в реакциях - не слишком высокой. Поэтому следующим этапом стала разработка катализатора 2-го поколения (G-2), содержащего вместо одной молекулы фосфина значительно более электронодонорный мезитил-замещенный ^-гетероциклический карбеновый лиганд (^-heterocyclic carbene, NHC).43

/ \

MesN NMes

\Cl RU=

РСуз

I чС1 Ru=v

СП Ph CM Ph

РСуз РСуз

Граббс I пок. (G-1) Граббс II пок. (G-2) (1995) (1999)

гл

MesN ,NMes

i

СГ

С1 RU=

O

'/ w

гл

MesN ,NMes

Ховейда-Граббс II noK.(HG-2) R = H (2000) кат. Грелы R = NO2 (2002)

кат. Блехерта (2002)

ГЛ

MesN NMes

Р..С1

N—Ru= С1^ |

Br ^N

Ph

Br

Граббс III пок. (G-3) (2001)

R

Рис. 4. Структуры основных Яи-катализаторов метатезиса

Введение лиганда КИС позволило достичь активности, присущей только Мо-катализаторам, при этом увеличились стабильность комплексов и совместимость с широким рядом функциональных групп. Эти открытия существенно стимулировали исследования по дальнейшей модификации структуры катализатора. Одна из наиболее значительных модификаций была сделана в группе Ховейды в 2000 году (Рис. 4).44 Введение 2-изопропоксибензилиденового и КИС- лигандов привело к созданию нового поколения катализаторов, объединяющих высокую активность и исключительную устойчивость. Катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (ИС-2, Рис. 4) - это первый катализатор, который можно выделять простым

хроматографированием на силикагеле. Более того, после проведения реакции и добавления 2-х эквивалентов (по отношению к катализатору) 2-изопропоксистирола в реакционную массу катализатор можно регенерировать и использовать заново. Самый простой и эффективный синтез HG-2 состоит в замене фосфинового лиганда в G-2 на 2-изопропоксистирол (Схема 2). Катализатор HG-2 позволяет проводить метатезис алкенов различного строения (терминальных и интернальных, содержащих моно-, ди- и тризамещенные С=С связи), аналогично G-2. Как было показано Вакамацу и Блехертом,45 активность HG-2 несколько меньше, чем G-2, однако, модификация структуры через введение фенильного заместителя в орто-положение к изопропокси-группе (Рис. 4, катализатор Блехерта) почти на порядок увеличивает активность катализатора в реакциях RCM, ROMP и CM, а количество катализатора в RCM можно уменьшить до 0.05 моль%. Кроме того, преимущество в активности HG-

2 проявляется в реакциях метатезиса электронодефицитных алкенов.

46, 47

MesN _NMes MesN, ,NMes

CuCl (1 экв.)

Ru=v

Cl I Ph

PCy3 G-2

DCM, 40 °C

/"»ii-i-

HG-2, 85%

Схема 2. Синтез и строение катализатора Ховейды-Граббса HG-2

Грела обнаружил, что введение нитрогруппы в 2-изопропоксибензилиденовый лиганд (Рис. 4) также значительно повышает активность катализатора, например, реакции ЯСМ и Бп-упе метатезиса (см. Рис. 2) можно проводить

48

даже при 0 °С. Различные модификации катализаторов, в том числе

включенных в полимерную матрицу, и данные по их применению можно наити в обзорах.3' 4' 5

Среди множества Яи-катализаторов можно выделить модифицированный катализатор С-2 с двумя молекулами 3-бромпиридина (или других пиридинов). Этот комплекс иногда называют катализатором Граббса 3-го поколения (С-Э), поскольку на стадии инициирования реакции он в 1500 раз активней, чем НС-2,49 однако, из-за малой стабильности С-Э нашел применение в основном в реакциях полимеризации циклоалкенов50 и других ненасыщенных соединений,51 где реализуются максимально возможные концентрации реагентов.

Связь строения Яи-катализаторов метатезиса с их активностью интенсивно исследовалась как экспериментально, так и теоретически (расчеты в рамках теории функционала плотности, ОБТ), что сыграло важную роль в эволюции каталитических свойств. В настоящее время общепринято, что первой стадией каталитической реакции является стадия инициирования, которая существенно отличается для разных комплексов. Фактически, все охарактеризованные катализаторы являются прекатализаторами, а истинные катализаторы образуются именно после стадии инициирования. На схеме 3 приведен механизм метатезиса для фосфинсодержащих катализаторов Граббса С-1 и С-2, где на стадии инициирования происходит диссоциация комплекса с выделением молекулы фосфина.

I- к1 |_ к2 Р2 |_ I- |_ к2 |_

| ЧС! -РСуз Ко! +=/ | чО! кз I чО| кз р2 | ЛС! _ р2 Т С!

Рй^ ^-- ^Рй^ < * < » Ри ... * ^—ри , ^ри'

' -СузС!^ С!^| - ■— Кй

к-1 к-2 р г-

а'Рсзр,+ро:за' » к-з о^ о/

1 - 2 р2 3 4 3' р1 2'

гл

I- = РСуз (0-1) ог МезЫ^ЫМез (0-2)

к,(отн.)~ 102 к,(отн.)=1 к2/к-1 (отн. )~10-4 к2/к-1 (отн. )=1

Схема 3. Механизм инициирования и образования металлацикла для С-1 и С-2

Скорость инициирования к1 для С-1 на два порядка больше, чем для С-2, из-за

52 53

разницы в электронных эффектах фосфинового и КИС лигандов. ' Однако, общая каталитическая активность С-2 примерно на два порядка больше С-1, что, связано с разницей в скорости координирования алкенового и фосфинового лигандов с 14-электронным рутениевым интермедиатом 2.54, 55 На следующей стадии координированный олефин и бензилиденовый лиганд в комплексе 3 взаимодействуют, образуя рутенациклобутан 4. Ромеро и Пирсом56 были получены экспериментальные доказательства образования этих соединений методом ЯМР (Схема 4) с использованием 14-электронного катионного комплекса в качестве катализатора.

ГЛ РОуэ+ ГЛ

МеэЫ ЫМев - =/ МеэЫ ЫМев

Т (С6Р5)4В- у

\С! + 2.2 СН2=СН2 -— I ЧС!

^и^. -50 0С Рц

С! РСуэ+ (СбР5)4В- 2-Э ч С! '

V

Ка2То?4ИГ CD2Cl2 (2005)

Схема 4. Получение рутенациклобутана через комплекс Пирса

Рутенацикл образуется в виде единственного продукта при -50 °С за 2-3 часа и остается стабильным при этой температуре несколько часов, но при -10 °С достаточно быстро разлагается. При добавлении к металлациклу (-50 °С, 5 моль%) диэтил диаллилмалоната происходит реакция метатезиса, которая полностью проходит при нагревании до комнатной температуры.

Годом позже Венцель и Граббс57 детально исследовали процесс образования и стереохимию замещенных рутенациклобутанов методом ЯМР. Было показано, что координированный олефин в 3 (Схема 3) находится в динамическом состоянии (вращается вокруг связи с Ru), а в 4 наблюдается антирасположение рутенациклобутана по отношению к донорному лиганду. Следует отметить, что DFT расчеты также подтверждают более выгодное

58

образование цикла с антирасположением (bottom-path) к NHC лиганду, однако

отмечается, что самый благоприятный путь учитывает баланс вкладов растворителя, стерических и электронных эффектов в общую энергию системы.

На схеме 3 показан процесс непродуктивного метатезиса, все стадии которого полностью обратимы. Однако, в реальном каталитическом процессе, например, в ЯСМ равновесие полностью сдвигается в сторону образования циклического продукта за счет выделения газообразного этилена, и схема

механизма выглядит иначе (Схема 5): образуется металлацикл 4' с

1 2

вицинальным расположением заместителей Я и Я , распад которого идет с выделением продукта и образованием метилиденового комплекса 2''.

СН2=СН2

кя ,11

V V ы 5 V к2 „1 1т V / 1_

I хС! к3 | ЧС! | ЧС! I хС! кз I ЛС! / р1 ЛС!

СП V -- С!*7 \ ы -- С!^ ---СП ^- С!^/ \

!- К к-з ( Ьр1 Р1 ^ =\ !_ к-з С!

г— V + К ^^ Р2 ,„ ,, р /=—, 2

р2 3 4' % , К 2 2 К р1 3" 4" 2

К2 к-5 ■

Схема 5. Механизм продуктивного метатезиса с выделением этилена

Этот интермедиат играет важную роль не только в каталитическом цикле метатезиса, но и отвечает за процессы разрушения катализатора и остановку реакции, а также различные побочные процессы.59' 60' 61' 62' 63' 64 Поэтому знание природы процессов распада этой частицы - ключ к созданию более стабильных каталитических систем. Граббс с соавт.65 детально исследовал процесс распада фосфиновых метилиденовых комплексов (Схема 6). Так, конечными продуктами реакции распада МеШС-2 являются метилтрициклогесилфосфоний хлорид и биядерный гидридный комплекс рутения 5. Возможный механизм распада включает следующие ключевые стадии: 1) инициирование с диссоциацией фосфинового лиганда; 2) алкилирование комплекса 2'' с образованием бетаиновой структуры; 3) отщепление реагента Виттига с образованием 12-электронного комплекса, взаимодействие которого с 2'' дает новый метилиденовый биядерный комплекс, стабилизированный координацией атома Яи с арильной системой; 4) реагент Виттига выступает в качестве

23

основания и отщепляет протон от биядерного комплекса, образуя фосфониевую соль и метиновый комплекс, который перегруппировывается в конечный продукт распада 5.

MesNv NMes

vCl PhH

r^ch2 --

C^l 2 55 0C СУзР MethG-2

MesN NMes

/ \ MesN NMes

/ \ MesN NMes

/ \ MesN NMes

чс1

cr +2

Cl/,.

Cl

1

Ru-CH

2

2''

РСуз

СУзР+

«V-C* ■

СГ PCy3

Cl/,. CP

Ru + 2''

-CH2=PCy3

.Cl

,, , „Ru^ „RU=CH2 H2imes ^СГ I 2

,,, ^Ru'^ -RECH H2imes ^Cl I

vCl

H2imes

Cl

CH2=PCy3 CH3-P+Cy3Cl"

Cl

I

-Ru. , i ^CERu"'

H /ч

Cl Cl 5

Схема 6. Предполагаемый механизм распада метилиденового комплекса

Таким образом, концентрация фосфинового лиганда оказывает прямое действие на скорость разложения катализатора. Времена полупревращения метилиденовых комплексов MethG-1 и MethG-2 (55 °С, PhH) составляют 40 мин. и 5 ч. 40 мин., соответственно, а скорость разложения MethG-3 не удалось измерить ввиду его малой стабильности. Интересно, что разложение в атмосфере этилена происходит по-другому: основным продуктом является димерный комплекс - продукт внедрения Ru по связи С-Н метильной группы ароматического заместителя. В этих же условиях разложение безфосфинового катализатора HG-2 протекает с образованием гидридных комплексов рутения, которые не были идентифицированы. Предполагается, что более высокая стабильность HG-2 обусловлена динамическим «возвращением» ("release-return" mechanism) 2-изопропоксиарильного лиганда после завершения каталитического цикла (Схема 7).66' 67' 68 Инициирование в HG-2 и аналогичных катализаторах происходит в результате диссоциации связи Ru-O, причем каталитически-активные частицы аналогичны тем, что образуются из G-2 (Схемы 3 и 5),69 а скорость инициирования (при 5 °С) почти в 103 раз выше, чем

24

у С-2. После инициирования стирольный лиганд переходит в раствор, а металлокомплексный фрагмент образует каталитически активную метилиденовую частицу, которая катализирует реакцию метатезиса. Когда весь диен израсходуется, стирольный лиганд вновь образует исходный прекатализатор. Основным доказательством такого механизма служит факт регенерирования основной массы катализатора и возможности его повторного использования.

к продолжение \_цикла_

Схема 7. Предполагаемый механизм динамического «возвращения» 2-изопропоксистирольного лиганда ("release-return" mechanism)

13

Кроме того, эксперименты с добавлением С-меченного стирольного лиганда к HG-2 показали быстрый обмен лигандами во время реакций RCM и СМ, что

70

можно считать аргументом в пользу механизма «бумеранга». Однако, данная схема, по-видимому, может реализовываться только при высокой концентрации катализатора или стирольного лиганда, добавленного извне. Было установлено, что при малых загрузках катализатора (0.2-0.5 моль%) стирольный лиганд после реакции метатезиса не присоединяется к рутениевому катализатору, а остается несвязанным в растворе. Это было подтверждено экспериментами с

71

использованием флуоресцентного модифицированного лиганда, а также

серией сравнительных кинетических исследований.72 Тем не менее, признано, что катализаторы на основе 2-изопропоксистирола проявляют особую устойчивость, причина которой пока точно не установлена.

Ключевой проблемой практически любой каталитической реакции является выбор комплементарной пары субстрат-катализатор. Как правило, эта проблема решается опытным путем - подбором катализатора, растворителя, добавок и варьированием условий реакции. Метатезис не является исключением и, как будет видно из ниже приведенных примеров, возникают непредсказуемые ситуации потери каталитической активности или протекание реакции по нежелательному пути, что требует дополнительных исследований в каждом конкретном случае. Тем не менее, существуют простые рекомендации, следуя которым можно сузить круг проблем при проведении ЯСМ. Первая проблема - это размер цикла. Максимально легко получаются 5- и 6-членные

73

циклы, обладающие минимальным напряжением, а 7-членные и большие циклы образуются гораздо труднее. При этом сдвиг равновесия в сторону циклического продукта достигается за счет выделения газообразного этилена, который удаляется из сферы реакции. Важно соблюдать подходящую концентрацию олефина: чем напряженней образующийся цикл, тем ниже должна быть концентрация. Для 5- и 6-членных циклов концентрация может быть максимальной. Это следует из равновесной природы метатезиса (Рис. 1 и 2): продукт внутримолекулярной циклизации способен превратиться в полимер

74

при увеличении концентрации и напряжения в циклоолефине. 74 Другой важной

проблемой метатезиса является взаимодействие катализатора с

функциональными группами субстрата. В таблице 1, дана общая тенденция

толерантности фунциональностей по отношению к катализатору. Если

образуется 5-6-членный цикл и в молекуле присутствуют такие группы как

(сложно)эфирная, карбонильная, гидроксильная, то даже С-1 должен работать

эффективно. Если цикл больше, то, скорее всего, потребуется С-2 или НС-2.

Если спирты лишь замедляют реакцию, то алифатические амины способны

26

необратимо блокировать катализатор. Третичные амины наименее склонны к его отравлению; в этом случае рекомендуется использовать катализаторы С-2 и ИС-2 при разных температурах. Катализатор С-1 - самый чувствительный к примесям и разлагается >40 °С. Аналогичная ситуация с выбором растворителя: в большинстве случаев используются слабокоординирующие растворители ЭСМ и толуол. Еще один фактор - это пространственное строение диена. Чем ближе в пространстве находятся алкеновые звенья и чем менее они стерически нагружены, тем быстрей и эффективней проходит ЯСМ. Следует также учитывать возможность «неметатезисного» поведения катализатора, обусловленное структурными особенностями субстрата и побочными химическими процессами (миграцией двойной связи, радикальными реакциями и т.д.).59-64 Существуют и другие проблемы проведения ЯСМ, решение которых можно почерпнуть из цитируемой в данном обзоре литературы.

2.2.4. Синтез мостиковых азабициклических соединений

Мостиковые азабициклы представляют собой уникальный класс соединений с высокой биологической активностью. К самым известным представителям относятся тропановые алкалоиды: (-)-скополамин, (-)-кокаин, атропин, которые известны с незапамятных времен (Рис. 5). Среди менее известных природных соединений с азабициклическим скелетом, можно выделить (+)-ферругинин, (+)-анатоксин-а и (+)-калистегин-В2 (имеется целое семейство калистегинов). (+)-Ферругинин - тропановый алкалоид, выделенный

75

в 1979 году из ВагИщ1апа ВагИщ1апа и ВагИщ1апа Ferruginea, , обладает нейротоксическим действием; его неприродный энантиомер (аналог анатоксина-а) использовали как соединение-лидер при исследовании воздействия на ацетилхолиновые рецепторы. 76, 77 Анатоксин-а, продуцируемый сине-зелеными водорослями ЛпаЪаепа flos-aquae, является сильнейшим

нейротоксином; он больше известен как "фактор быстрой смерти" (VFDF, very fast death factor).

(+)-Ферругинин (+)-Калистегин B2 (+)-Анатоксин-а

Рис. 5. Природные мостиковые азабициклические соединения

При попадании в организм смерть может наступить в течение 4 минут (мышь, ЬВ50 = 368 мкг/кг гидрохлорида (+)-анатоксина-а и 913 мкг/кг гидрохлорида гас-анатоксина-а (внутривенно)), для человека доза неизвестна, но оценочно

79

составляет менее 5 мг (см. ). Оба токсина представляют значительный интерес при разработке лекарств для целого ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Другой класс природных полигидроксилированных азабициклов - семейство калистегинов А-С, которые были выделены из растения Calystegia 8вртт и идентифицированы в 1988 г., а позже обнаружены в различных фруктах и овощах. Калистегины проявляют удивительное сходство с моносахаридами и имеют высокий терапевтический

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кузнецов Николай Юрьевич, 2019 год

Ч х //

ЖТэ ^Нп ЧоЫТ;3 Э-1 (2 или 20 моль%) Ч^ЫТв

^ п ^ о.. X,- 4 ' о..

- _ __ _ _ иы,

Ви^ ^^ -п-► ---V Ви^ X » , Ви

п=1, КИ, йМР, Х=Вг у > п= 1, РЩ 1% 6ч у > 7 '

п=2, BuLi, ТИГ/ИМрА(9:1) I I п= 2 РИМв 900С 48ч I ^ п 2

твво ^^ X=OTf твэа ^^ твэо1 ^^ ио1

пергидрогистрионикотоксин 25.1 25.2а 97% (п=1) 25.3а 99%

25.2Ь 80% (п=2) 25.3Ь 80%

Схема 25. Создание спиробициклической системы в синтезе (±)-пергидрогистрионикотоксина

Диен 25.2а получают с количественным выходом, а диен 25.2Ь - с выходом 57%, при этом остается 29% не прореагировавшего 25.1, что в пересчете дает выход 25.2Ь 80%. Оба диена в присутствии катализатора G-1 вступают в реакцию метатезиса с образованием спироциклических соединений 25^,^ Однако, в отличие от бицикла 25^ (99%, G-1 2 моль%), бицикл 25.3Ь с пиперидиновым циклом образуется крайне неохотно: требуется 20 моль% G-1 и двое суток нагревания в толуоле, что, по-видимому, связано с неблагоприятными стерическими взаимодействиями. Бицикл 25.3Ь был трансформирован дальше в (±)-пергидрогистрионикотоксин, согласно

98

описанной методике.98

Метод синтеза основного спиробициклического ядра халихлорина и пинновых

кислот через RCM был разработан Райтом и соавт.99 (Схема 26).

/0 Вп0^ О „

Bn<X Ji ^ Ii BnO. BnO

AllylMgBr

1) NaH, Me02CCl, THF, 61%

, PhH 96% N THF, 76% I 2) G-1 (5 моль%) DCM, 2.5ч, 92%

nh2 II HN^^ N

2 >C MeO2C

26.1 ^J

26.2, 96% 26.3, 76% 26.4

Схема 26. Синтез основного спиробициклического ядра халихлорина и пинновых кислот

На первой стадии хиральный амин аллильного типа 26.1 трансформируют в имин 26.2 (96%), который аллилируют и получают диенамин 26.3 (76%). Попытка использовать свободный амин 26.3 для метатезиса оказалась не эффективной и, хотя перевод в аммониевую соль действием pTSA запускает реакцию метатезиса, требуемая загрузка катализатора составляла 20-30 моль%, что недопустимо много. Проблема была решена с использованием карбаматной защиты: метатезис диенамида успешно проходил в присутствии G-1 (5 моль%) с образованием 1-азаспироциклического производного 26.4 (92%).

Кибаяши с соавт.100 применил RCM для конструирования трициклического ядра иммуносупрессанта FR901483 (Рис. 7, Схема 27) -вторичного метаболита выделенного из ферментированной среды грибков Cladobotryum в 1996 году учеными японской компании Фуджисава Фармасьютикал.101 Исходный диоксолан 27.1 полученный в 3 стадии из 3-аллилциклогексанона, при обработке в кислотной среде теряет защитную группу, а затем при кипячении в хлороформе внутримолекулярно кетолизуется с образованием трициклического оксазолидина 27.2 (80%). Использование оригинального метода восстановительного винилирования 27.2 тривинилалюминием позволяет гладко получить олефин 27.3 (93%). Окисление

спиртовой группы в 27.3 и олефинирование альдегида 27.4 по Виттигу, дает соответствующий диен-предшественник 27.5 (в виде свободного основания).

HN

ОХО

\_/ НО

27.1

1. РИ3Р=

1. Н+/МеОН, кипение

2. СНС13, кипение, 14ч

N

Л

О

3А1 (3 экв.) Б^О, |1, 4ч

N

[Сверн]

2. НС1/МеОН

NH+Cl-

27.2, 80%

0-1 (20 мол ь%) ОСМ, г! 48ч

27.5, 63%^ (за 3 стадии)

27.3, 93% ОН

27.6, 68%

27.4 О

Схема 27. Конструирование трициклического ядра иммуносупрессанта FR901483

На этом примере еще раз можно убедиться в необходимости подавления нуклеофильных свойств аминогруппы, которая полностью дезактивирует катализатор С-1 и блокирует реакцию метатезиса. Протонирование амина соляной кислотой решает эту проблему и позволяет провести метатезис, однако, использование гидрохлорида 27.5 требует 20 моль% катализатора для

замыканию пятичленного цикла в целевой азатрициклододецен 27.6 (68%).

102

Хаксворд и Симпкинс представили способ стереоселективного конструирования спироциклического прекурсора для синтеза халихлорина (Схема 28). Такой же подход к формированию 1-азаспиробицикличесого

103

интермедиата был использован в группе Клайва,103 с тем отличием, что он был расширен на синтез трициклических лактамов.

В методе Симпкинса в результате стереоселективной десимметризации диэфира 28.1 хиральным диамидом лития 28.2, и последующего аллилирования получают алкен 28.3. При этом формируется хиральный центр с четвертичным углеродным атомом - основой для достройки спиросистемы.

2

Ме02С

РИ РИ

„Л ^ ^ ^ 28.2

РИ к ^ ри

N

Вп 28.1

С02Ме

ТИР, -78 0С

2)

ТОРБС!, Е^

ОМАР, ОСМ

ТОРБО Вп 28.5, 82%

Ме02С N - С02Ме

2 1 \ 2 Вп |1

28.3, 77% II ее 90-95%

1_АИ, ТИР 0 0С

1) [Сверн], 80%

2)^~МдВг Е^О, -78 0С ТОРБО Вп

91% 28.6

И0

N

Вп

0И

28.4, 75%

0-2

РИМе, 80 0С [ N // ТОРБО Вп

28.7, 80%

Схема 28. Стереоселективный синтез прекурсора халихлорина

Энантиоселективность в этом процессе достигает 95%, однако, только при загрузках 28.1 около 0.1 г; увеличение загрузки до 5 г ведет к падению ее до 67-55%.10' 103 Восстановление аллилированного диэфира 28.3 ЬДИ дает диол 28.4, менее затрудненная гидроксиметильная группа которого селективно силилируется трет-бутилдифенилхлорсиланом (ТОРБО) с образованием эфира 28.5. Другая гидроксиметильная группа окисляется по Сверну до альдегидной группы. После диастереоселективного присоединения винилмагнийбромида получается диену-предшественник 28.6, который под действием С-2 в толуоле при 80 °С образует целевой азаспиран 28.7 (80%).

Тандем двух реакций метатезиса был использован в построении сразу обоих циклов спиросистемы (Схема 29) пригодной для синтеза аналогов

104

гистрион икот оксина.

Ви

0-1 (10 моль%)

РИМе, 80 0С =

88% Ви ТрА бг 16:1

29.1 29.2

0-1 (10 моль%), ОСМ, 40 0С, 99% бг 12:1

0-2 (10 мол ь%)

РИМе, 80 0С ^ 92% Ви ТРА бг 16:1

29.3

Схема 29. Синтез гистрионикотоксина

спироциклических

прекурсоров

аналогов

#-TFA-Заш,иш,енный тетраен 29.1 в присутствии катализатора С-1 с хорошей диастереоселективностью 16:1) и высоким выходом (88%)

трансформируется в моноциклический триен 29.2. Причина возникновения такой высокой диастереоселективности связана с различной устойчивостью конформеров в конформации кресла, оптимальной для образования цикла. Замыкание второго цикла происходит в присутствии С-2 в тех же условиях, соотношение диастереомеров в 29.3 не меняется. Интересно, что замена толуола на DCM позволяет провести тандем реакций в одну стадию и получить 1-азаспироцикл 29.3 с выходом 99% и & 12:1.

Кимом с соавт.105 был предложен метод формального синтеза (-)-лепадиформина через реакцию RCM, при этом диен-прекурсор получали через эфир-енолятную перегруппировку Кляйзена (Схема 30).

<ту

V- NH

O

HO2C

BnO-

O

NaClO2 NaH2PO4

NBoc MeCN/fBuOH H2O, rt, 4ч

O

PGO

HO

O

OH DCC/DMAP

3

O

30.1

BnO-

КОС

LiHMDS, TBSCI^ THF, -78 0C—>rt

79%

BnO

NBoc DCM, rt, 2ч V-NBoc 30.2, 98% BnO^~ 30.3, 88%

HO

3

PGO PG = TBDPS

1) 9-BBN, TIOEt THF, 50 0C, 2ч

2) VinyIBr,Pd(dppf)CI2

MeOC

dr 8:1

OPG

Ph3As, THF/DMF

40 0C, 2ч

BnO

LAH, THF 0 0C, 0.5ч OPG BnO

OPG

30.6, 73%

30.4 (R = H) -1 Mel, K2CO3

ацетон,кипение

30.5 (R = Me)^-I 12ч, 93%

1) [Сверн]

2) [Виттиг]

1) G-2 (5 моль%)

DCM, 40 0C 1 ч, 98%

2) Pd/C, H2 Et3N 10 моль%

BnO^ OPG MeOH 12ч BnO^ OPG BnO^ CN

30.8, 84% 30.9, 95% 30.10

30.7, 91%

(-)-Лепадиформин

Схема 30. Формальный синтез (-)-лепадиформина

Карбонильную группу в альдегиде 30.1 (легко доступного из пироглутаминовой кислоты), окисляли до карбоксильной NaCЮ2 в фосфатном буфере, а кислоту 30.2 (98%), конденсировали в присутствии DCC с монозащищенным диолом аллильного типа. Сложный эфир 30.3 под действием

52

LiHMDS подвергается перегруппировке Кляйзена через циклическое переходное состояние, что приводит к образованию диастереомерных ненасыщенных кислот (dr 8:1), которые разделяли хроматографически. Выход желаемого изомера 30.4 составил 70%. Следующим логичным шагом было бы превратить кислоту 30.4 в метиловый эфир 30.5, восстановить эфир LAH и трансформировать гидроксиметильную группу в гомоаллильный заместитель. Однако, все такие попытки авторов оказались безуспешными. Поэтому было решено использовать более длительный, но реализуемый путь -трансформировать винильный заместитель в гомоаллильный, а эфирную группу 30.5 превратить в винильную по стандартной схеме. Так, в эфире 30.5 гидроборировали винильный радикал 9-BBN, а затем обрабатывали этилатом таллия(1), добавляли винилбромид, катализатор - Pd(dppf)Cl2 c AsPh3 1:1 (10 моль%) и проводили сочетание алкилборана с винилбромидом по реакции Сузуки-Мияуры, что привело к целевому гомоаллилпроизводному 30.6 (73%). Далее сложноэфирную функцию восстанавливали LAH до гидроксиметильной в 30.7, окисляли по Сверну и олефинировали по Виттигу, что дает нужный диеновый прекурсор 30.8 (84%). Ключевая стадия сборки спиросистемы -реакция RCM эффективно протекает в присутствии катализатора G-2 (5 моль%), с образованием азабицикла 30.9 (95%), который в несколько стадий трансформируют в известный трициклический интермедиат 30.10 в синтезе (-)-лепадиформина по Вайнребу.11

Группой Мартина106' 107 была сделана попытка разработать подход к созданию азаспирановой трициклической системы FR901483 (Схема 31). На модельном субстрате 31.1 была отработана довольно успешная методология получения трициклического ядра FR901483 пригодного для завершения синтеза природной молекулы. #-Вос-2-Пирролидон 31.1 взаимодействует с бут-3-енилмагнийбромидом, образуя кетопроизводное 31.2 (98%). Удаление Вос-защиты позволяет свободному основанию циклизоваться в 2-аллил-1-пирролин 31.3 (94%). Активация имина с Cbz-Cl и обработка замещенным

53

триметилаллилсиланом в присутствии экв. количеств TMSOTf приводит в желаемому диену 31.4 (42%). Замыкание цикла по реакции метатезиса гладко проходит в присутствии G-2 (10 моль%), давая спиран 31.5 (95%). Стереоселктивное гидроборирование С=С связи (йт 6:1) сопровождается восстановлением сложноэфирной группы и после окисления пероксоборатом натрия приводит к смеси диастереомерных диолов, которые выделяют в индивидуальном виде после хроматографии.

О

МдВг

N Вое

31.1

О

ТИР, -78 0С

\\

СОМе

СЬи-С!

NИBoе 31.2, 98%

ТРА _

ОСМ \'/2 ТМБОТГ

0 to 25 °С 31.3 94% ТМБ

СО2Ме

N СЬи

ОСМ, -78 ->25 °С ОИ

31.4, 98%

СО2Ме \ ВИ3*ТИР, 0 0С |

V' \_/ '

СЬ^ 99%

31.5, 95%

О

0-2 (10 моль%) ОСМ,

РИ1(ОАе)2 / \/ Pd/C, И2>

ТЕМРО NN / МеОИ, rt

ОСМ, |1 СЬи И

^ 'ОИ + X

СЬи СЬ2

31.6а 6:1

О

31.6Ь

О ИО

МеО№, МеОИ _

70 0С (mw 200W) 45 мин, 3 цикла

О

31.7, 87%

31.8, >99%

31.9, 90%

Схема 31. Созданию азаспирановой трициклической системы 31.9

Основной изомер 31.6а имеет требуемую конфигурацию хиральных центров, поэтому на следующей стадии окисления получали лактон 31.7 (87%). Под действием водорода в присутствии Рё/С происходит гидрогенолиз СЬ7-заш,иты с количественным освобождением основания лактона 31.8. Метанолиз 31.8 при микроволновом облучении приводит к внутримолекулярному амидированию промежуточного метилового эфира, обеспечивая образование трициклического ядра FR901483 31.9 (90%). Однако, как это часто бывает в синтезе природных продуктов, далее последовали полные драматизма попытки осуществить энантиоселективный синтез самого FR901483 по отработанной схеме, исходя из коммерчески доступного (К)-4-гидроксипирролидин-2-она (Схема 32). После

54

2

трансформации протонодонорных групп в O-TBDPS-N-Boc-производное 32.1a, его обрабатывали 3-бутенилмагнийбромидом, что дало кетон 32.1b, однако, при попытке удалить Boc-защиту целевой продукт 32.1с не образуется, вместо этого происходят процессы элиминирования OTBDPS группы с образованием а, ¡5-ненасыщенного кетона и производного пиррола. Замена Boc- на аллилоксикарбонильную защиту (Alloc) 32.2а, значительно понижает выход кетона 32.2b (15%) за счет более легкого расщепления Alloc-группы реактивом Гриньяра, даже в присутствии TMEDA. На следующей стадии Alloc

эффективно

R1O

Ml

удаляется

O

действием

N R2

O

2

MgBr

TMEDA THF, -78 0C

R1O

Pd(PPh3)4

R1O

(20 моль%) c

N

TBSO

Znl

R1= TBDPS, R2 = Boc (32.1a) R1= TBDPS, R2 = Alloc (32.2a) R1= TBDPS, R2 = EtAlloc (32.3a)

для 1Ь ТБА или ТМБ1 ЫИР2 для 2Ь Pd(PPhз)4/морфолин

для 3Ь Pd(PPh3)4/ бензотриазол

32.1Ь, 59% нет продукта 32.1с

32.2Ь, 15% 32.1с ("53%") + ^-аллилморфолин

32.3Ь, 58% 32.1с на след. стадию

Troc-CI, THF, -78 °C^rt 37% (dr 1:1)

OTBS

R1O

N _ч

Troc 32.1e

Troc 32.1f

32.1g

Схема 32. Стереоселективный синтез спиранов 32.1

морфолином, однако, образующийся неустойчивый 2-аллил-1-пирролин 32.1с не отделяется от ^-аллилморфолина (53% смеси). Несмотря на успешно проведенную циклизацию, низкий выход продукта 32.2Ь делает реализацию такого пути не целесообразной. Поэтому авторы синтезировали более объемную защиту такого типа - EtAlloc, которая позволила синтезировать кетон 32.3Ь с приемлемым выходом. Удаление EtAlloc в тех же условиях, что и для

32.2Ь проходит слишком медленно, но замена морфолина на пирролидин, значительно ускоряет реакцию. Вместе с тем, проблема неразделимости 32.1с от ^-алкенилпирролидина, затруднило использование этой методики, поскольку в этом случае следующая стадия (реакция с замещенным триметилаллилсиланом, см. Схему 32) дает 32.1 с низким выходом. Поиск других условий показал, что бензотриазол отличная замена пирролидину причем продукт его алкенилирования легко отделяется от 32.1с. Затем возникла другая проблема - невозможность использования кислотного катализа при аллилировании как в модельной реакции, поскольку OTBDPS легко элиминирует в 32.1с, давая замещенный пиррол. Применение цинкорганического реагента вместе с Тгос-С1 приводит к смеси неразделимых изомерных диенов 32.Ы,е (37%). После стадии метатезиса (кат. С-2) спираны 32.И и 32.^ были разделены, но синтез дальше продолжен не был. Драматизм этой работы в том, что в реальном синтезе FR901483 практически все модельные наработки оказались не эффективны, потому что не было учтено то, что химическое поведение 3-гидроксипирролидинов в значительной степени определяются их более легким превращением в ненасыщенные и пиррольные производные. При этом, процесс замыкания в спиросистему посредством метатезиса протекал очень эффективно.

В работах Чжана и Хуана с соавт.108' 109 разработан успешный метод энантиоселективного полного синтеза иммуносупрессанта (-)-FR901483 и его изомера (+)-8-ф/-FR901483, в котором хиральность трнаслировалась из (Я)-1-аллил-3-бензилоксиглутаримида 33.1 (Схема 33), а на заключительной стадии конструирования трициклического ядра проводили замыкание не шести-, а пятичленного цикла. Рассмотрим лишь несколько основных интермедиатов, чтобы понять логику синтеза до диенов-прекурсоров. Так, после селективного восстановления одной из С=О групп 33.1, вторую подвергали двойному восстановительному алкилированию реактивом Гриньяра, что дает моноциклический диен 33.2 (75%) в виде смеси изомеров (йт 9:1) с общим

56

выходом за три стадии 59%. Селективное дебензилирование осуществляли нафталинидом лития (LN), при этом смесь диастереомеров разделяли хроматографически, а основной изомер 33.3 далее вводили в интуитивно понятные превращения - а) окисление по Сверну до кетона; б) декетализация; в) внутримолекулярная конденсация альдольного типа и, затем, г) установка защиты: диоксолановой на кето-группу и TBS- (33.4а) или Bn-защиты (33.4b) на гидроксигруппу, что завершало этап формирования бициклической системы.

ГС

С

OBn O

3 стадии

33.1

OTBS

OBn

с

O

LN

N

THF, -40 UC, 1ч

33.2, 59%

(dr 9:1)

33.4a

G-2 (20 моль%) Ti(OiPr)4 (30 моль%)

DCM, кипение, 2ч

33.5a, 75%

NDMBA = М,М'-диметилбарбитуровая к-та LN = нафталенид лития

33.4b-

1) Pd(PPha)4 NDMBA DCM, rt, 1ч

OR

OH

N

33.3, 85%

R = TBS, (33.4a) R = Bn, (33.4b)

OBn

OTBS

2) акрилоил хлорид ^

Et3N, DCM, 0 0C, 30 мин

G-2 (25 моль%) \ Ti(OiPr)4 (30 моль%)

O

PhMe, 85 0C, 12ч

N

O

33.5b, 81%

O3

O

O

33.6b, 92%

Схема 33. Стереоселективный синтез прекурсора иммуносупрессанта (-)-FR901483

В диене 33.4Ь аллильную группу заменяли на акрилоильную, получая диен 33.5Ь в две стадии: путем Рё-катализируемого деаллилирования и ацилирования аминогруппы акрилоилхлоридом. Оба диена 33^ и 33.5Ь оказываются весьма инертными в ЯСМ - ни G-1, ни G-2 на них не действуют в БСМ. Только при нагревании с G-2 (25 моль%) при 85 0С в толуоле образуется трицикл 33.6Ь с 30% выходом (вместе с 60% исходного диена 33.5Ь). Однако, наиболее значительный эффект достигается добавлением Т1(01Рг)4 (30 моль%) - продукты реакции 33.6Ь и 33.5а выделяют с 92% и 75% выходами. Влияние добавки Т1(01Рг)4 может быть связано с разрушением комплексных связей Яи-О между катализатором и субстратом, которые блокируют каталитический

57

процесс. В целом, можно отметить, что метод синтеза через построение пятичленного цикла гораздо эффективней.

Ниже представлены работы, в которых показаны различные способы двойного алкенилирования лактамов, поскольку эффективность всего пути построения спиросистемы, как правило, определяется эффективностью синтеза диена-предшественника.

В 1975 году, когда еще не были известны катализаторы Граббса или Шрока, Земмельхак с соавт.110 разработал синтез алкалоида цефалотаксина. Одним из ключевых исходных в этом синтезе был 2,2-диаллилпирролидин, который получали с 84% выходом действием 3-х экв. аллилмагнийбромида на 2-этоксипирролин по методике разработанной Лукешем и Черны еще в 1961 году для 2,2-диаллилпиперидина111 (Схема 34).

Схема 34. Первый синтез спиросистемы из 2,2-диаллилпирролидина

112

В 2000 году Бубнов, Пастухов и Ямпольский использовали триаллил- и триметаллилборан для аллилборирования лактамов 35.1 (Схема 35). Продуктами реакции оказались 2,2-диаллилированные гетероциклы 35.2а-£ которые неизменно получаются с высоким выходом независимо от размера азацикла: были синтезированы пирролидиновые, пиперидиновые, азепиновые и азациклотридекановое производные. На примере аллилборирования пирролидин-2-она показан наиболее вероятный механизм процесса (Схеме 35). На первой стадии происходит депротонирование МН-группы лактама, сопровождающееся выделением пропилена, и образованием К-В или О-В производного. Оба интермедиата реагируют с бораллильными фрагментами с образованием моноаллилированных соединений. Поскольку соединения, содержащие гетероатом в /^-положении к бору неустойчивы, они претерпевают

58

/^-элиминирование с образованием реакционноспособного 2-аллилпирролина 35.3, который вновь реагирует с бораллильными частицами, образуя диаллил-производное 35.4.

в

о

N

н

35.1

3

о

3

ТНР, 65 0С 2ч

Р = Н или Ме

35.2 п Р Выход, %

35.2а1

(депротонирование) - С3Н6

N

Вд!!2

о

N

овд!!

а Ь с Ь е 1

1 1 2 3

Н

Ме Н

н

3 Ме 9 Н

N ов

ВД!!о

N ОВД!!2 В^

р-элиминирование

\

В-О

7 ВД!!

2

\ 35.4

N

35.3

91 90 79 50 84 83

Схема 35. Аллилборирование лактамов и механизм реакции

При действии МеОН происходит протолиз связи К-Б в 35.4 и высвобождение свободного амина 35.2а. Полученные таким путем 2,2-диаллилированные гетероциклы 35^^ использовались для синтеза 1-азаспироциклических соединений через ЯСМ (Схема 36).113

N Н

35.2а1

п=1-3, 9

ацилирующий I агент п\

основание

N

I

Дсу! 36.1а-Г

0-1 (1 моль%) РСМ, 22 0С

п(.

N

I

Дсу!

36.2а-Г (91-99%)

Дсу! = Дс-, Вг-, Вос-, ТРД-

п

п

В

п

Схема 36. Замыкание в спиросистему диаллил-производных 35.2a-f

Важным фактором успешного синтеза является введение защитной группы ацильного типа (Ac-, Bz-, Boc-, TFA-). Так, достаточно всего 1 моль% катализатора первого поколения G-1 для достижения полной конверсии и высоких выходов (до 99%) #-ацилированных-1-азаспиранов 36.2a-f.

Вскоре после появления работы Бубнова с сотр.112 Ли и Чжан114, 115 показали, что лактамы могут быть 2,2-диаллилированы аллилсамарийбромидом в THF в течении 5 минут. Был получен аналогичный ряд 2,2-диаллилированных моноазотных гетероциклов 35.2, что и в работе Бубнова (Схема 37). Однако, механизм реакции с самарием несколько отличается, так как нет стадии депротонирования NH-группы. Следует отметить, что мы пробовали синтезировать аллилсамарийбромид из порошка самария, но, к сожалению, нам это сделать не удалось.

THF

Схема 37. Аллилирование лактамов самариевым реагентом

Суга с соавт.116 разработали процесс электрохимической активации и двойного алкенилирования #-метоксикарбонил-2,2-бис-ТМ8-пирролидина 38.1 (Схема 38). В качестве электрохимического процесса использовали метод «катионного бассейна», который состоит из генерирования и накопления N ацилиминиевого катиона 38.2 при низкой температуре и последующей реакцией с С-нуклеофилом. Такой подход имеет преимущество перед обычными процессами, поскольку позволяет использовать металлорганические нуклеофилы (органопроизводные магния, цинка, алюминия) без риска их окисления во время электрохимической реакции.

.TMS

/ \ JMS -2e, -"SiMe3" N TMS 0.3M BU4NBF4*

CO2Me 38.1

DCM, -78 0C

N TMS

CO2Me

N

1

CO2Me

TMS 38.3a

TMS 38.3b

"катионный бассейн"

38.2 g

r\R

N TMS

I

CO2Me 38.3a или 38.3b

е-окисление

N

i

CO2Me 38.4a 46%

N

1

CO2Me 38.5a 77%

R

N

1

CO2Me

R2M

"катионный бассейн"

OcR1

I

CO2Me 38.4a-c

N