Левоглюкозенон в синтезе аналогов элеутезидов: ключевые синтоны и лактоны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Халилова, Юлия Александровна

• Халилова, Юлия Александровна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Халилова, Юлия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез биологически активных лактонов среднего и большого

размеров циклов

1. Методы получения лактонов среднего размера

1.1. Реакция фрагментации

1.2. Замыкание кольца с образованием С-О-связи

1.3 Замыкание кольца с образованием С-С-связи

I.4. Реакция метатезиса

2. Синтезы макроциклических лактонов

2.1. Образование С-О-связи

2.2. Образование С-С-связи

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Получение базовых соединений для аналогов элеутезидов

1.1. Поиски региоселективного способа раскрытия а-замещенного

оксирана в первичный спирт

1.2. Разработка схемы синтеза ключевого интермедиата

1.3. Поиски перспективных базовых соединений на основе других аддуктов левоглюкозенона и 1,3-Диенов

2. Подходы к созданию карбоциклической системы элеутезидного типа

на основе левоглюкозенона

3. Подходы к синтезу оксааналогов элеутезидов

4. Синтезы эфиров К-метилурокановой кислоты

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ

Ac - ацетил

AIBN -1,1 '-азо-быс-изобутиронитрил Аг - арил Ви - бутил

/и-СРВА- л/е»ш-хлорнадбензойная кислота Су - циклогексил

DABCO - 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан DBU- 1,8-диазобицикло[5.4.0]-ундец-7-ен DCC - 1,3-дициклогексилкарбодиимид DDQ - 2,3-Дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DEAD - диэтилазодикарбоксилат

DIBAL - диизобутилалюминий гидрид

DIC - диизопропилкарбодиимид

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DME - 1,2-диметоксиэтан

DMF - диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

ЕЕ - 1-этоксиэтил

Et - этил

Hex - гексил

НМР - гексоза монофосфат

НМРА - гексаметилфосфортриамид

1BDA - иодбензол диацетат

Im - имидазол-1-ил

LDA - лития диизопропиламид

Me - метил

MOM - метоксиметил

Ms - метансульфонил

MS - молекулярные сита

NaHMDS - натрия гексаметилдисилазид

NBA - TV-бромацетамид

СОКРАЩЕНИЯ

NBS - Т^-бромсукцинимид

Ni-Ra - никель Ренея

NMO - М-метилморфолин-]Ч-оксид

Р - защитная группа

РСС - пиридиния хлорхромат

Ph - фенил

РМВ - пара-метоксибензил

PPTS - пиридиния ияра-толуол-сульфонат

г-Рг - изо-пропил

PTSA - иора-толуолсульфокислота Ру - пиридин

RCM - реакция метатезиса

RedAl - натрия бис(2-этоксиметокси)-

алюминий гидрид

TBAF - тетра-н-бутиламмонийфторид TBDPS -/иреяг-бутилдифенилсилил TBS - т/?еш-бутилдиметилсилил TEA - триэтиламин

TEMPO- 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси TES - триэтилсилил TIPSC1 - триизопропилхлорсилан Tf- трифторметансульфонил TFA - трифторуксусная кислота THF - тетрагидрофуран ТНР - тетрагидропиран TMG- 1,1,3,3-тетраметилгуанидин TMS - триметилсилил TP АР - тетрапропиламмоний перрутенат TPS - 2,4,6-триизопропилбензосульфонил p-Ts - шра-толуолсульфонил ТИБА - триизобутилалюминий TTMS - трис(триметилсилил)силан

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Левоглюкозенон в синтезе аналогов элеутезидов: ключевые синтоны и лактоны»

ВВЕДЕНИЕ

Элеутезиды, обладающие таксолоподобным механизмом действия, являются перспективными соединениями для создания противораковых препаратов. Полные синтезы элеутезидов и их аналогов позволили изучить зависимость цитотоксической активности от природы заместителей при элеутезидном ядре. Тем не менее, не изучена зависимость активности от степени упрощения строения ядра.

Принимая во внимание это обстоятельство, а также факты, с одной стороны, значительного вклада остатка ]ЧГ-метилурокановой кислоты в цитотоксические свойства элеутезидов, а с другой - противоопухолевой активности ряда лактонов среднего и большого размеров циклов, следует отметить научную и практическую значимость разработки методов синтеза аналогов этих труднодоступных морских дитерпеноидов, в том числе, имеющих гибридную с лактонами топологию центрального фрагмента на основе не изученного в этом отношении хирального источника -левоглюкозенона. Эти работы актуальны как в плане изучения взаимосвязи структура - активность, так и развития методологии синтетической органической химии.

Цель работы заключается в синтезе ключевых интермедиатов и лактонов со средним и большим размерами циклов для аналогов элеутезидов на основе левоглюкозенона.

Для достижения цели на основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена разработана схема получения ключевого интермедиата для аналога элеутезида с метилбицикло[4.1.0]гептеновым циклом А. Установлен вероятный путь протекания реакции раскрытия эпоксидного цикла -восстановления цианогруппы в (1^,2^?,65)-[(2'5')-оксиран-2'-ил]-2-метилциклогекс-З-ен-1-карбонитриле под действием ЯеёА1, инициируемой генерацией карбаниона в присутствии незначительных количеств воды. Осуществлена внутримолекулярная карбоциклизация аддуктов Михаэля левоглюкозенона с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром, 1,1,1-

триметилацетилацетоном, а также с 2-ацетилциклогексаноном и 2-ацетилциклододеканоном в аннелированные циклогексаноны и их спиропроизводные/

Разработаны условия проведения реакции 1,4-присоединения к левоглюкозенону енаминов циклопентанона, циклогексанона, циклогептанона и циклододеканона. С использованием аддукта левоглюкозенона и димедона на основе 4-стадийной схемы, включающей озонолитическое расщепление мостиковой енольной двойной связи в бицикле, получен деканолид, аннелированный с дигидропирановым циклом, перспективный для последующей модификации в оксааналог элеутезидов.

Разработана методология синтеза хиральных лактонов среднего и большого размеров циклов кетализацией аддуктов Михаэля левоглюкозенона с циклопентаноном, циклогексаноном, циклогептаноном, циклододеканоном и последующим расщеплением мостика с кетальной функцией бициклической системы действием РСС.

С целью изучения взаимосвязи структура - цитотоксическая активность осуществлены синтезы эфиров ]^-метилурокановой кислоты с гидроксипроизводными ферутинола, изофотосантонина, ацетонида глицерина и одного.из синтетических предшественников простагландинов.

По теме диссертации опубликованы 5 статей в рецензируемых журналах и тезисы 15 докладов на конференциях.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами" (№ гос. регистрации 0120.0 801447), при финансовой поддержке РФФИ (гранты №08-03-97033-р_поволжье_а, №11-03-97024-р_поволжье_а), ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы" (Госконтракт №14.740.11.0367), программы Президиума РАН "Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов", программы ОХНМ "Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов".

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Синтез биологически активных лактонов среднего и большого размеров циклов

Лактоны среднего и большого размеров привлекают внимание химиков уникальностью своего строения, разносторонней биологической активностью и ограниченной доступностью. Эти соединения могут быть объединены в группу вторичных метаболитов природного происхождения, несущих фрагменты лактонов. Чаще встречаются /?-лактоны, затем у- и ¿-лактоны, классические и неклассические макролиды, полиеновые антибиотики, спиро-макролиды и макролактоны. На основе большинства лактонов получены очень важные фармацевтические препараты, например, орлистат -специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, ловастатин -гиполипидемический препарат, представляющий собой ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, эритромицин - бактериостатический антибиотик, БК 506 -препарат, угнетающий активацию и пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, нистатин - противогрибковый препарат полиенового ряда, используемый в терапии кандидозов, амфотерицин - макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью, рапамицин - антибиотик, иммунодепрессант, применяемый для борьбы с отторжением пересаженных органов и тканей, особенно почек, ивермек - противопаразитарный препарат и другие.

Первые деканолиды - диплодиалиды А-Б 1-4 [1] обнаружили в 1975 году. Эти метаболиты микробного происхождения являются ингибиторами стероид-гидроксилазы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Халилова, Юлия Александровна

ВЫВОДЫ

1. Разработаны условия региоспецифического раскрытия эпоксидного кольца в (1Я,2Я,65)-[(2'5)-оксиран-2,-ил]-2-метилциклогекс-3-ен-1 -карбонитриле под действием Яес1А1 в (15,2Я,6Я)-6-(2'-гидроксиэтил)-2-метилциклогекс-З-ен-1-карбальдегид. Предложен вероятный маршрут реакции, включающий генерацию а-карбанион-нитрильного интермедиата, циклопропанирования и восстановления активированной таким образом цианогруппы в альдегидную функцию.

Показано, что при отсутствии метальной группы, изменении ее местоположения в циклогексановом ядре или замене циклогексенового фрагмента на бицикло[2.2.2]октен происходит падение выхода целевого альдегида. В случае норборненового производного протекает, главным образом, гидрогенолиз эпоксигруппы в этильный заместитель.

2. Разработан синтез этил-3-[(15,2Д,6Д,75,1"5,2"5)-7-(Г, 2"-изопропилидендиокси-2"-метилбут-3"-инил)-2-метилбицикло[4.1.0]гепт-1-ил]-2'-цианопроп-2'-еноата - ключевого синтетического предшественника аналога элеутезидов с метилбицикло[4.1.0]гептеновым ядром.

3. Впервые осуществлена карбоциклизация аддуктов Михаэля левоглюкозенона с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром, 1,1,1-триметилацетилацетоном, 2-ацетилциклогексаноном и 2-ацетилциклододеканоном в аннелированные циклогексаноны и их спиропроизводные под действием оснований.

4. Осуществлен синтез деканолида озонолитическим расщеплением енольной мостиковой двойной связи в аннелированном трициклическом 1,2-дигидропиране, полученном обработкой аддукта Михаэля левоглюкозенона и димедона НС1-МеОН.

5. Разработана новая методология синтеза хиральных лактонов среднего и большого размеров циклов кетализацией аддуктов Михаэля левоглюкозенона с циклопентаноном, циклогексаноном, циклогептаноном, циклододеканоном и заключительным, расщеплением мостика с кетальной функцией в голове моста действием РСС.

6. С целью изучения взаимосвязи структура - цитотоксическая активность осуществлены синтезы эфиров 1Ч-метилурокановой кислоты с гидроксипроизводными ферутинола, изофотосантонина, ацетонида глицерина и одного из синтетических предшественников простагландинов. Биотестирование полученных 1Ч-метилуроканатов показало, что многие из полученных соединений оказались перспективными для дальнейшего изучения цитотоксических свойств.

Путем сочетания фармакофорных фрагментов элеутезидов и деканолида 80 получен 1Ч-метилуроканат (Г'Т?,2^,3/5,65)-2-[5'-(Г'-метилимидазол-4"-ил)-этенкарбонил оксиметилен] -3 - [5 "-(этилоксикарбонил)пентил] -6-метокси-5,5 -диметокси-2,3,5,6-тетрагидропирана, перспективный в плане изучения биологической активности в раскрытых формах лактонов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Халилова, Юлия Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ishida T., Wada K. A Steroid Hydroxylase Inhibitor, Diplodialide A from Diplodia pinea // J.C.S. Chem. Comm. - 1975. - P. 209 - 210.

2. Bodo B., Molho L., Davouts D., Molho D. Fungal macrolides: structure determination and biosynthesis of achaetolide, a lactone frome Achaetomium cristalliferium II Phytochemestry. - 1983. - V. 22. - № 2. - P. 447 - 451.

3. Gohrt A., Zeeck A., Hutter K., Kirsch R., Kluge H., Theiericke R. Secondary metabolites by chemical screening. 9 Decarestrictines, a new family of inhibitors of cholesterol biosynthes from Pénicillium II. Structure elucidation of the Decarestrictine A to D // J. Antibiot. - 1992. - V. 45. - № 1. - P. 66 - 73.

4. Grabley S., Hamman P., Hutter K., Kirsch R., Kluge H., Theiericke R., Mayer M., Zeeck A. Secondary metabolites by chemical screening. 20 Decarestrictines, a new family of inhibitors of cholesterol biosynthes from Pénicillium: III. Decarestrictine E to M // J. Antibiot. - 1992. - V. 45. - № 7. - P. 1176 - 1181.

5. Irving J. Borowitz, Gregory J. Williams, Gross L., Rapp R. The Synthesis of 6-Ketononanolides, 6- and 7-Ketodecanolides, and 7-Ketoundecanolide via Enamine Reactions // J. Org. Chem. - 1968. - V. 33. - № 5. - P. 2013 - 2020.

6. Immer H., Jehan F. Bagli. Syntheses of Medium-Ring Benzoic Acid Lactones // J. Org. Chem. - 1968. - V. 33. - № 6. - P. 2457 - 2462.

7. Drager G., Kirschning A., Thiericke R., Zerlin M. Decanolides, 10-membered Lactones of Natural Origin //Natural Product Reports. - 1996. - P. 365 - 375.

8. Asaoka M., Naito S., Takei H. Totol Synthesys of (+)-Pyrenolida B // Tetrahedron Letters. - 1985,- V. 26. -№ 17. - P. 2103 - 2106.

9. Posner G.H., Asirvatham E., Webb K.S., Jew S-s. One-Pot, Four-Different-Component Annulations: Flexible and Efficient Conversion of n-Sized Cycloalkenones into n+4 Alkenolides // Tetrahedron Letters. - 1987.-V. 28. - № 43.-P. 5071 -5074.

10. Nakatani K., Isoe S. Oxidative fragmentation of y-hydroxyallcyl stannanes stereospecific formation of (E) and (Z)-keto olefins // Tetrahedron Letters. - 1984. - V. 25. - № 46. - P. 5335 - 5338.

11. Posner G.H., Webb K.S., Asirvatham E., Jew S-s., DeglTnnocenti A. One-Pot, Four-Component Annulations: Flexible and Simple Syntheses of Unsaturated Macrolides and of Substituted Aromatics and Heteroaromatics // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - V. 110. - № 14. - P. 4754 - 4762.

12. Wang T., Chen J., Landrey D.W., Zhao K. A Concise Method for Stereocontrolled Preparation of Medium-Sized Lactones // SynLett. - 1995. - P. 543 - 544.

13. Ferreira J., Simonelli F. Synthesis of two stereoisomers of the propanoate ester of 8-methyl-2-decanol using remote asymmetric induction // Tetrahedron. - 1990. -V. 46.-№ 18.-P. 6311-6318.

14. Wakamatsu T., Akasaka K., Ban Y. The synthes of (±)-diplodialida C and (±)-decan-9-olide, the naturally occurring 10-membered olides // Tetrahedron Letters. - 1977. - № 32. - P. 2755 - 2758.

15. Wakamatsu T., Akasaka K., Ban Y. Naturally Occurring Ten-Membered Lactones: Total Synthesis of (±)-Diplodialide A, (±)-Diplodialide C,

and (± )-Decan-9-olide // J. Org. Chem. - 1979. - V. 44. - № 12. - P. 2008 - 2012.

16. Suginome H., Yamada S. Photoinduced Transformations. 771. A Four-Step Substitution of a Carbonyl Group of Steroidal Ketones by an Oxygen Atom. A New Method for the Synthesis of Cyclic Ethers // J. Org. Chem. - 1985. - V. 50. -№ 14.-P. 2489-2494.

17. Suginome H., Yamada S. New general synthesis of medium ring- lactones via a regioselective (3-scission of alkoxyl radicals generated from catacondensed lactols //Tetrahedron. - 1987.-V. 43.-№ 15.-P. 3371 - 3386.

18. Posner G.H., Crouch R.D. Nitrolefms in one-flask, tandem, A+B+C coupling reactions producing heterocycles // Tetrahedron. - 1990. - V. 46. - № 21. - P. 7509-7530.

19. Suginome H., Yamada S. New general synthesis of medium-sized lactones: a new entry to the synthesis of (+)-phoracantholide I // Tetrahedron Letters. - 1985. -V. 26. - № 31. - P. >3715 - 3718.

20. Nukita M., Sassa T., Ikeda M. A new fungal morphogenic substance, pyrenolide a from pyrenophora teres // Tetrahedron Letters. - 1980. - V. 21. - № 3.-P. 301 -302.

21. Ishida T., Wada K. A Steroid Hydroxylase Inhibitor, Diplodialide A from Diplodia pinea // J.C.S. Chem. Comm. - 1975. - P. 209 - 210.

22. Moore B.P., Brown W.V. The Chemestry of the Metasternal Gland Secretion of the Eucalypt Longicorn Phoracantha synonyma (Coleoptera: Cerambycidae) // Aust. J. Chem. - 1976. - V. 29. - P. 1365 - 1374.

23. Nagumo S., Suemune H., Salcai K. Synthesis of (R)-(-)-Phoracantholide I Based on Stereocontrolled Cleavage of Internal Acetal // Tetrahedron. - 1992. - V. 48. -№40. -P. 8667-8676.

24. Nagumo S., Suemune H., Sakai K. Synthesis of Phoracantholide I Based on Stereospecific Fragmentation Reactions // Tetrahedron Lett. - 1991. - V. 32. - № 40.-P. 5585 - 5588.

25. Concepción J.I., Francisco C.G., Hernandez R., Salazar J.A., Suarez E. Intramolecular hydrogen abstraction. Iodosobenzene diacetate An efficient and convenient reagent for alkoxy radical generation // Tetrahedron Letters. - 1984. -V. 25.-№ 18.-P. 1953 - 1956.

26. Freire R., Morrero J.J., Rodriguez M.S., Suarez E. Synthesis of medium-sized lactones: iodosobenzene diacetate an efficient reargent for (3-fragmentation of alkoxy-radicals // Tetrahedron Letters. 1986. - V. 27. - № 3. - P. 383 - 386.

27. Ochiai M., Iwalci S., Ukita T., Nagao Y. Hypervalent Organoiodine-Promoted Oxidative Ring Expansions of Tributylstannyl Lactols. New and General Synthesis of Unsaturated Medium-Ring Lactones // Chem. Lett. - 1987. - P. 133 - 136.

28. Kaino M., Naruse Y., Ishihara K., Yamamoto H. Stereospecific Cyclization of Vinyl Ether Alcohols. Facile Synthesis of (-)-Lardolure // J. Org. Chem. - 1990. -V. 55.-P. 6437-6443.

29. Hanaki N., Ishihara K., Kaino M., Nasure Y., Yamamoto H. Stereospecific Annulation of Hydroxy Vinyl Ethers. Synthetic Application to Polyfunctionalized Cyclic Compounds //'Tetrahedron. - 1996. - № 21. - P. 7297 - 7320.

30. Ochiai M., Iwaki S., Ulcita T., Nagao Y. Hypervalent Organoiodine-Promoted Oxidative Ring Expansions of Tributylstannyl Lactols. New and General Synthesis of Unsaturated Medium-Ring Lactones // Chem. Lett. - 1987. - V.16. - № 1. - P. 133 - 136.

31. Utimoto K., Uchida K., Yamaya M., Nozaki H. A simple stereoselective synthesis of (R)-recifeiolide by adoption of (R)-methyloxirane as a chiral source // Tetrahedron Letters. - 1977. - № 41. - P. 3641- 3642.

32. Matsuyama H., Nakamura T., Kamigata N. Intramolecular Cyclization of (co-Carboxyalkyl)sulfonium Salts. A Novel Synthesis of Macrocyclic Lactones // J. Org. Chem. - 1989. - V. 54. - № 22. - P. 5218 - 5223.

33. Mahajan J.R., Resck I.S. A New Synthesis of Medium Ring and Macrocyclic Acetylenic Lactones from Oxabicycloalkenones via their Tosylhydrazonesl // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1993. - P. 1748 - 1749.

34. Bartra M., Vilarrasa J. Cyclization of 9-Substituted Decanoic Acid Derivatives to 9-Decanolide and 9-Decanelactam // J. Org. Chem. - 1991. - V. 56. - № 17. -P. 5132 - 5138.

35. Inanaga J., Hirata K., Saeki H., Katsuki T., Yamaguchi M. A Rapid Esterification by Means of Mixed Anhydride and Its Application to Larde-ring Lactonization // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1979. - V. 52. - № 7. - P. 1989 - 1993.

36. Simonot B., Rousseau G. Oxygen Effect in the Iodo Lactonization of Unsaturated Carboxylic Acids Leading to 7- to 12-Membered Ring Lactones // J. Org. Chem. - 1994. - V. 59. - № 20. - P. 5912 - 5919.

37. Hamada T., Daikai K., Irie R., Katsuki T. Enantioselective Synthesis of Macrolide Pheromones, (5Z, 13S)-5-Tetradecen-13-olide and (9i?)-Decan-9-olide, by Using Mn-Salen Catalyzed Asymmetric Epoxidation as a Key Step // SynLett. -1995.-P. 407-408.

38. Pilli R.A., Victor M.M., Armin de Meijere. First Total Synthesis of Aspinolide B, a New Pentaketide Produced by Aspergillus ochraceus // J. Org. Chem. - 2000. -V. 65. - № 19. - P. 5910-5916.

39. Fuchser J., Zeeclc A. Aspinolides and Aspinonene/Aspyrone Co-metabolites, New Pentaketides Produced by Aspergillus ochraceus // Liebigs Ann. Recueil. -1997.-P. 87-95.

40. Trost B.M., Verhoeven T.R. Influence of a Transition Metal on the Regiochemistry of Ring Closures. An Approach to Medium-Ring Compounds // J. Am. Chem. Soc. - 1979.-№ 101.-Is. 6.-P. 1595 - 1597.

41. Trost B.M., Verhoeven T.R. Cyclization Catalyzed by Palladium( 0). Initial Studies and Macrolide Formation // J. Am. Chem. Soc. - 1980. - № 102. - P. 4143 -4163.

42. Barry L., Norval O. Epoxide Ring Opening by Dianions Derived from (3-Ketosulphones. Synthetic Studies on the 7-Hydroxy-4-oxopropenoate System and Medium-Ring Lactones // Synlett. - 1990. - P. 282 - 284.

43. Yvergnaux F., Yves Le Floc'h, Gree R. Intramolecular wittig reactions applied to the synthesis of medium sized a,P-unsaturated lactones and dilactons // Tetrahedron Letters. - 1989. - V. 30. - № 52. - P. 7393 - 7396.

44. Wada M., Shigehisa T., Akiba K. A new synthesis of medium-membered lactones via intermolecular condensation of a-chlorosulfides containing an aster group and allylsilanyl moiety // Tetrahedron Letters. - 1985. - V. 26. - № 42. - P. 5191-5194.

45. Ryu I., Nagahara K., Yamazaki H., Tsunoi S., Sonoda N. A n+1 Strategy for Macrocyclization Based on Free-Radical Carbonylation // Synlett. - 1994. - P. 643 -645.

46. Ratnayake A.S., Yoshida W.Y., Mooberry S.L., Hemscheidt T. The Structure of Microcarpalide, a Microfilament Disrupting Agent from an Endophytic Fungus // Org. Lett. - 2001. - V. 3. - № 22. - P. 3479 - 3481.

47 Garcia-Fortanet J:, Murga J., Falomir E., Carda M., Marco J.A. Stereoselective Total Synthesis and Absolute Configuration of the Natural Decanolides (-)-Microcarpalide and (+)-Lethaloxin. Identity of (+)-Lethaloxin and (+)-Pinolidoxin // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - № 24. - P. 9822 - 9827.

48. Batty D., Crich D. Acyl Radical Cyclizations in Synthesis. Part 4. Tandem Processes: The 7-endo/5-exo Serial Cyclization Approach to Enantiomerically Pure Bicyclo[5.3.0]decan-2-ones // J. Chem. Soc. Perlcin Trans. 1. - 1992. - P. 3193-3204.

49. Hong S.H., Day M.W., Grubbs R.H. Decomposition of a Key Intermediate in Ruthenium-Catalyzed Olefin Metathesis Reactions // J. Am. Chem. Soc. - 2004. -V. 126. - № 24. - P. 7414 - 7015.

50. Moon H.R., Choi W.J., Kim H.O., Jeong, L.S. Improved and alternative synthesis of D- and L-cyclopentenone derivatives, the versatile intermediates for the synthesis of carbocyclic nucleosides // Tetrahedron: Asymmetry. - 2002. - V. 13.-P. 1189- 1193.

51. Evidente A., Lanzetta R., Capasso R., Vurro M., Bottalico A. Pinolidoxin, a phytotoxic nonenolide frome ascochyta pinodes // Phytochemistry. - 1993. - V. 34.-№4. -P. 999- 1003.

52. Liu D., Kozmin S.A. Synthesis of (-)-Pinolidoxin: Divergent Synthetic Strategy Exploiting a Common Silacyclic Precursor // Org. Lett. - 2002. - V. 4. -№ 17.-P. 3005-3007.

53. Rivero-Cruz J.F., Garcia-Aguirre G., Cerda-Garcia-Rojas C.M., Mata R. Conformational Behavior and Absolute tereostructure of Two Phytotoxic Nonenolides from the Fungus Phoma herbarum // Tetrahedron. - 2000. - V. 56. -P. 5337-5344.

54. Furstner A., Radkowski K., Wirtz C., Goddard R., Lehmann C.W., Mynott R. Total Syntheses of the Phytotoxic Lactones Herbarumin I and II and a Synthesis-Based Solution of the Pinolidoxin Puzzle // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. -№24,- P. 7061 -7069.

55. Johnson T.A., Tenney K., Cicheewicz R.H., Moricana B.I., White K.N., Amagata T., Subramanian B., Media J., Mooberry S.L., Valeriote F.A., Crews P. Sponge-Derived Fijianolide Poliketide Class: Further Evalution of Their Structural and Cytotoxicity Properties // J. Med. Chem. - 2007. - V. 50 - P. 3795 - 3803.

56. Menche D. Chemistry and Biology of Complex Polyketides // The international conference "Topical Issues of Physical-Organic, Synthetic and Medicinal Chemistry". - Ufa. - 2010. - P. 10.

57. Pal S. A journey across the sequential development of macrolides and ketoarbanilides related to erythromycin // Tetrahedron. - 2006. - V. 62. - P. 3171 -3200.

58. Breton P., Hergenrother P.J., Hida T., Hodgson A., Judd A.S., Kraynack E., Kym P.R., Lee W-C., Loft M.S., Yamashita M., Martin S.F. Total synthesis of erythromycin B // Tetrahedron. - 2007. - V. 63. - P. 5709 - 5729.

59. Corey E.J., Ulrich P., Fitzpatrick J.M. A Stereoselective Synthesis of (±)-l 1-Hydroxy-trans- 8-dodecenoic Acid Lactone, a Naturally Occurring

Macrolide from Cephalosporium recifei // J. Am. Chem. Soc. - 1976. - V. 98. - № 1,- P. 222-224. ■

60. Vesonde R.F., Stodoia F.H., Wikerham L.J., Ellis J.J., Rohwedder W.K. 11-Hydroxy-trans-8-dodecenoic Acid Lactone, a 12-Membered-Ring Compound from a Fungus // Can. J. Chem. - 1971. - V. 49. - P. 2029 - 2032.

61. Corey E.J., Nicolaou K.C. An Efficient and Mild Lactonization Method for the Synthesis of Macrolides // J. Am. Chem. Soc. - 1974. - V. 96. - № 17. - P. 5614 -5616.

62. Corey E.J., Nicolaou K.C, Melvin L.S., Jr. Synthesis of Novel Macrocyclic Lactones in the Prostaglandin and Poly ether Antibiotic Series //J. Am. Chem. Soc. - 1975. - V. 97.-№ 3.- P. 653-654.

63. Corey E.J., Nicolaou K.C., Melvin L.S., Jr. Synthesis of Brefeldin A, Carpaine, Vertaline, and Erythronolide B from Nonmacrocyclic Precursors // J. Am. Chem. Soc. - 1975. - V. 97. - № 3. - P. 654 - 655.

64. Jung W-H., Harrison C., Shin Y., Fournier J-H., Balachandran R., Raccor B.S., Sicorski R.P., Vogt A., Curran D.P., Day B.W. Total Synthesis and Biological Evaluation of C16 Analogs of (-)-Dictiostatin // J. Med. Chem. - 2007. - V. 50. -P. 2951 -2966.

65. Nicolaou K.C., Roschangar Fr., Vourloumis D. Chemical Biology of Epothilones // Angew. Chem. In. Ed. - 1998. - V. 37. - P. 2014 - 2045.

66. Hindupur R.M., Panicker B., Valluri M., Avery M.A. Total Syntheses of Epothilones A // Tetrahedron Letters. - 2001. - V. 42. - P. 7341 - 7344.

67. Stachel S.J., Biswas K., Danishefsky S.J. The Epothilones, Eleutherobins, and Related Types of Molecules // Current Pharmaceutical Desing. - 2001. - V. 7 - P. 1277- 1290.

68. Meng D., Bertinato P., Balog A., Su D-S., Kameneclca T., Sorensen E.J., Danishefsky S.J. Total Syntheses of Epothilones A and В // J. Am. Chem. Soc. -1997.-V. 119.-№42,- P. 10073- 10092.

69. Paterson I., Gardner N.M. Design, synthesis and biological evaluation of a macrocyclic discodermolide/dictyostatin hybrid // Chem. Com. - 2007. - V. 1. - P. 49-51.

70. Hoye T.R., Hu M. Macrolactonization via Ti(IV)-Mediated Epoxy-Acid Coupling: A Total Synthesis of (-)-Dactylolide [and Zampanolide] // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V. 125. - № 32. - P. 9576 - 9577.

71. Evans D.A., Connell B.T. Synthesis of the Antifungal Macrolide Antibiotic (+)-Roxaticin // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V. 125. - № 36. - P. 10899 - 10905.

72. Das S., Abraham S., Sinha S.C. Studies toward the Total Synthesis of Sorangiolides and Their Analogues. A Convergent Stereoselective Synthesis of the Macrocyclic Lactone Precursors // Org. Lett. - 2007. - V. 9. - № 12. - P. 2273 -2276.

73. Corey E.J., Kirst H.A. A New Method for the Synthesis of Macrolides // J. Am. Chem. Soc. - 1972. - V. 94. - № 2. - P. 667 - 668.

74. Takahashi, Iwasaki S., Kobayashi H., Okuda S. Studies on macrocyclic lactone antibiotics XI. Anti-mitotic and anti-tubulin activity of new antitumor antibiotics, rhizoxin and its homologues // J. Antibiot. - 1987. - V. XL. - № 1. - P. 66 - 72.

75. Lafontaine J.A., Provencal D.P., Gardelli C., Leahy J.W. Enantioselective Total Synthesis of the Antitumor Macrolide Rhizoxin D // J. Org. Chem. - 2003. -V. 68.-№ 11.-P. 4215 -4234.

76. Tsuda M., Oguchi К., Iwamoto R., Olcamoto Y., Kobayashi J., Fulcushi E., Kawabata J., Ozawa Т., Masuda A., Kitaya Y., Omasa K. Iriomoteolide-la, a Potent Cytotoxic 20-Membered Macrolide from a Benthic Dinoflagellate Amphiclinium Species // J. Org. Chem. - 2007. - V. 72. - № 12. - P. 4469 - 4474.

77. Li S., Chen Z., Xu Z., Ye Т.. Synthesis of the macrocyclic core of iriomoteolide-la // Chem. Com. - 2010. - V. 46. - P. 4773 - 4775.

78. Story P.R., Denson D.D., Bishop C.E., Clark B.C., Jr., Farine J-C. A New General Synthesis of Macrocyclic Compounds // J. Am. Chem. Soc. - 1972. - V. 90.-№3.- P. 817-818.

79. Lindel T. From D-Arabinose to the Marine Natural Product Eleutherobin // Angew. Chem. Int. Ed. - 1998. - V. 37. - № 6. - P. 774 - 776.

80. Lindel Т., Jensen P.R., Fenical W., Long B.H., Casazza A.M., Carboni J., Fairchild C.R. Eleutherobin, a New Cytotoxin that Mimics Paclitaxel (Taxol) by Stabilizing Microtubules // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - V. 119. - № 37. - P. 8744-8745.

81. Chen X-T., Gutteridge C.E., Bhattacharya S.K., Zhou В., Pettus Thomas R.R., Hascall Т., Danishefsky S.J. A Convergent Route for the Total Synthesis of the Eleuthesides//Angew. Chem. Int. Ed. - 1998.-V. 37.-№ 1/2.-P. 185 - 186.

82. Кондрова Ю.А., Краснослободцева О.Ю., Спирихин JI.B., Валеев Ф.А. Элеутезиды и их аналоги. I. Получение базового соединения из аддукта левоглюкозенона и пиперилена // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - Вып. 8. - С. 1152 -1157.

83. Naqvi S.M., Horwitz J.P., Filler R. The Rearrangement of Cyclohexene Oxides with Magnesium Bromide Etherate // J. Am. Chem. Soc. - 1957. - V. 79. - P. 6283 -6286.

84. Finan J.M., Kishi Y. Reductive ring openings of allyl-alcohol epoxdes // Tetrahedron Lett. - 1982. - V. 23. - № 27. - P. 2719 - 2722.

85. Nicolaou K.C., Xu J.-Y., Kim S., Pfefferkorn J. J., Ohshima Т., Hosokawa S. Total Synthesis of Sarcodictyins A and В // J. Am. Chem. Soc. - 1998. - V. 120. -№34. -P. 8661 -8673.

86. Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Гайсина И.П., Толстиков Г.А. О Hg2+ -индукцированной реакции гидролиза (lS,2S,3R,4R)-2[3(R,S)-OKCHOKT-lE-em^-3-(2,2-диэтилмеркаптоэтил)-бицикло[2.2.1]гептана // ЖОрХ. - 1993. - № 29. -Вып. 1.-С. 207-209.

87. Nicolaou К.С., Xu J.-Y., Kim S., Ohshima- Т., Hosokawa S., Pfefferkorn J. Synthesis of the Tricyclic Core of Eleutherobin and Sarcodictyins and Total Synthesis of Sarcodictyin A // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - V. 119. - № 46. - P. 1 1353 - 11343.

88. Lin Y., Bewley C.A., Faulkner D.J. The Valdivones, Anti-inflammatory Diterpene Esters from the South African Soft Coral Akyonium vaklivae // Tetrahedron. - 1993. - V. 49. - № 36. - P. 7977 - 7984.

89. Isobe M., Fukami N., Nishikava T. Synthesis of chiral cyclohexanes from levoglucosenone and its application to an indol alkaloid reserpine // Heterocycles. - 1987.-V. 25.-P.,521 -532.

90. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов M.C. Необычная региоселективность в реакции Дильса-Альдера изопрена с левоглюкозеноном // Изв. АН. Сер. хим. - 1996. - № 8. - С. 2047 - 2049.

91. Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Гайсина И.П. Левоглюкозенон: свойства, реакции и использование в тонком органическом синтезе // Успехи химии. -1994.-№63.-С. 922-936.

92. Simmons Н.Е., Blanchard Е.Р., Smith R.D. Cyclopropane Synthesis from Methylene Iodide, Zinc-Copper Couple, and Olefins. III. The Methylene-Transfer Reaction // J. Am. Chem. Soc. - 1964. - V. 86. - P. 1347 - 1356.

93. Bly R.S., Konizer G.B. Stereoselectivity in the Nonconcerted Reductive Rearrangement of Some Bicyclic Spiro Oxides // J. Org. Chem. - 1969. - V. 34. -№ 8.-P. 2346-2354.

94. Samet A.V., Laikhter A.L., Kislyi V.P., Ugrak B.I., Semenov V.V. Assymetric Induction in Addition Reactions of Carbanions to Levoglucosenon // Mendeleev Comrnun. - 1994.-P 134- 135.

95. Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Промоненков В.К., Воловенко Ю.М. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и С-Н-, О-Н- и S-H-групп. Киев.: Наукова думка. - 1985. - С. 199.

96. Frontier A.J., Danishefsky S.J., Koppel G.A., Meng D. A useful a,a' -ambulations reaction of enamines // Tetrahedron. - 1998. - V. 54. - P 12721 -12736.

97. Winkler J.D., Hey J.P., Williard P.G. Inside-Outside Stereoisomerism: The Synthesis of irafts-Bicyclo[5.3.1]undecan-l 1-one // J. Am. Chem. Soc. - 1960. -V. 82.-P. 4245-4248.

98. Dauben W.G., McFarland J.W. The Reaction of 1,5-Diketones with Sulfuric

J л

Acid // J. Am. Chem. Soc. - 1986. - V. 108. - № 20. - P. 6425 - 6427.

99. Cope A.C., Synerholm M.E. Cyclic Polyolehs. XI. Carbongl-bridged Compounds Derived from the Adduct of a-Carbethoxycyclohexanone and Acrolein // J. Am. Chem. Soc. - 1950. - V. 72. - P. 5228 - 5232.

100. Samet A.V., Niyazymbetov M.E., Semenov V.V., Laikhter A.L., Evans D.H. Comparative Studies of Cathodically-Promoted and Base-Catalyzed Michael Addition Reactions of Levoglucosenone // J.Org.Chem. - 1996. - V. 61. - № 25. -P. 8786- 8791.

101. Самет A.B., Кислый В.П., Чернышева Н.Б., Резников Д.Н., Уграк Б.И., Семенов В.В. Синтез гетероциклических систем с углеводным фрагментом. Сообщение 2. Стереоселективный синтез тетрагидропиридонов реакцией левоглюкозенона с амидами а-метиленовых кислот // Известия Н, Сер. хим. -1996.-№2.-С. 409-414.

102. Stork G., Landesman Н.К. A new ring enlargement sequence // J. Am. Chem. Soc. - 1956.-V. 78.-P. 5129-5130.

103. Kwatr H., Nickle J.H. Electron Bridges in the Mechanisms of Chloric Acid Oxidation of Alcohols // J. Am. Chem. Soc. - 1976. - V. 98. - P. 2881 - 2886.

104. Braer, Arnold. Process for preparing higher primary alkanols // USA PCT 2002059101. - 01 Aug. - 2002.

105. Pettus Thomas R.R., Danishefsky S.J., Chen X-T., Bhattacharya S.K., Zhou В., Gutteridge C. The Total Synthesis of Eleutherobin // J. Am. Chem. Soc. -1999.-V. 121.-№28,- P. 6563-6579.

106. Nicolaou K.C., Winssinger N., Vourlomis D., Ohshima Т., Kim S., Pfefferkorn J. Solid and Solution Phase Synthesis and Biological Evaluation of Combinatorial Sarcodictyin Libraries // J. Am. Chem. Soc. - 1998. - V. 120. - № 42,- P. 10814- 10826.

107. Салихов Ш.М., Краснослободцева О.Ю., Шарипов Б.Т., Валеев Ф.А., Толстиков Г.А. ' Синтез N-метилуроканатов гидроксипроизводных изоцемброла // Химия природных соединений. - 2007. - № 2. - С. 119 - 123.

108. Шарипов Б.Т., Краснослободцева О.Ю., Кондрова Ю.А, Галимова Ю.С., Искакова М.М., Салихов Ш.М., Валеев Ф.А. Способ получения транс-урокановой кислоты // Патент РФ. № 2445307 от 28.07.2010.

109. Саидходжаев А.И., Никонов Г.К. Строение ферутина // Химия природных соединений. - 1972. - № 4. - С. 559 - 563.

110. Саидходжаев А.И., Никонов Г.К. Строение ферутинина // Химия природных соединений. -1973. - № 1. - С. 29-30.

111. Sriraman М.С., Nagasampagi В.A., Pandey R.C., Sulch Dev. Studies in sesquiterpenes - XLIX. Sesquiterpenes from Ferula jaeschkeana vatke (part 1): jaeschkeanadiol - structure, stereochemistry // Tetrahedron. - 1973. - V. 29. - P 985 -991.

112. Саидходжаев А.И., Никонов Г.К. О строении ферутинола // Химия природных соединений. - 1974. - № 2. - С. 166-171.

113. Кушмурадов А.Ю., Кадыров В.М., Саидходжаев А.И., Маликрв В.М. Строение акиферидина иакиферидинина // Химия природных соединений. -1978,-№6.-С. 725 -727.

114. Lauridsen An., Cornett С., Vulpius Т., Moldt P., Christensen S.B. Syntheses

of 11-Hydroxylated Guaianolides // Acta Chemica Scandinavica. - 1996. - V. 50 -

?

P. 150 - 157.

115. Greene A.E. Highly Stereoselective Total Syntheses of ( +)-Pachydictyol A and (-)-Dictyolene, Novel Marine Diterpenes from Brown Seaweeds of the Family Dictyotaceae // J. Am. Chem. Soc. - 1980. - V. 102. - № 16. - P. 5337 - 5343.

116. Под редакцией акад. Казанского Б.А. Синтез органических препаратов. Сборник 4. Москва.: Издательство иностранной литературы. -1953.-С. 259.

117. Калниныш А.П., Диковская К.И., Кучин А.В., Кудряшова В.В., Кориц В.Р., Фрейманис Я.Ф., Гаварс М.П., Сахартова О.В., Туровский И.В. Тотальный синтез и свойства простагландинов. X. Синтез у-кетоэфиров и их взаимодействие с некоторыми алюминий- и борсодержащими реагентами // ЖОрХ. - 1988. Т. - 24. Вып. 4. - С. 742 - 755.

118. Dobele G., Dizhbite Т., Rossinskaja G., Telysheva G., Mier D., Radtke S., Faix O. Pre-treatment of biomass with phosphoric acid prior to fast pyrolysis. A promising method for obtaining 1,6-anhydrosaccharides in high yields // J. Anal. Appl. Pyrol. - 2003. - № 68-69. - P. 197 - 211.

119. Sarotti A.M., Spanevello R.A., Suarez A.G. An efficient microwave-assisted green transformation of cellulose into levoglucosenone. Advantages of the use of an experimental desing approach // Green Chem. - 2007. - № 9. - P. 1137 - 1140.

Автор выражает благодарность к.б.н. Семеновой М.Н. (лаборатория общей физиологии ИБР), д.м.н. Штилю A.A. (лаборатория механизмов гибели опухолевых клеток Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина) за биологические исследования N-метилуроканатов,

\чл.-корр. РАН Антипину М.Ю. и к.ф.-м.н. Супоницкому К.Ю. (ИНЭОС РАН) за рентгенографические исследования структуры соединения 20а, сотрудникам лаборатории ФХМА, сотрудникам лаборатории фармакофорных циклических систем.