Синтетические трансформации дигидрохинопимаровой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Смирнова, Ирина Евгеньевна

• Смирнова, Ирина Евгеньевна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Смирнова, Ирина Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Синтез и биологическая 10 активность дитсриеноидов абиетанового ряда"

1.1. Оксифункционализация абиетиновой и дегидроабиетииовой 11 кислот

1.2. Синтез и биологическая активность азотсодержащих 22 производных абиетиновой и дегидроабиетииовой кислот

1.2.2 Синтез азотсодержищих производных подокарповой кислоты

1.3. Синтез гетероциклических производных абиетиновой и 34 дегидроабиетиновой кислот

1.4. Синтез катехолов - аналогов карнозоловой кислоты

1.5. Синтез хиноп-содержащих структур дегидроабиетииовой 48 кислоты

1.6. Синтез и модификация диеновых аддуктов левопимаровой 51 кислоты

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Рсгио- и стерсоселективпый синтез, строение и ацилирование 61 гидроксипроизводных дигидрохинопимаровой кислоты

2.2. Синтез копъюгатов дигидрохинопимаровой кислоты и ее 71 производных с аминокислотами

2.3. Синтез и модификация дитерпепоидов с двумя скелетами 74 дигидрохинопимаровой кислоты

2.4. Синтез, разделение, структура кетоксимов 77 дигидрохинопимаровой кислоты и их превращение в капролактамы

2.5. Регио- и стереосслективное бромирование 89 дигидрохинопимаровой и 1|3-гидроксидигидрохинопимаровой кислот

2.6. Синтез гетероциклических производных, аппелировапных с 100 кольцом Е дигидрохииопимаровой кислоты

ГЛАВА 3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 105 ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОБСТВЕННЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтетические трансформации дигидрохинопимаровой кислоты»

Актуальность работы. Природные соединения па протяжении всей истории медицины использовались в качестве лекарственных средств и служили исходным сырьём для разработки фармпрепаратов. Все нативные вещества можно отнести к классу биомолскул с разнообразным химическим строением, выполняющие важные биологические функции. В последние годы сильно возрос интерес к изучению химии природных соединений, разработке их полного ассиметрического синтеза, модификации функциональных групп и скелетной трансформации для исследования влияния на появление биологической активности.

Растительные дитерпеноиды и продукты их синтетических трансформаций широко используются в технической химии и для разработки лекарственных препаратов. Широко известны примеры капцеросгатика таксола, антиглаукомпого средства форсколииа, противоязвенного препарата экабета натрия, противоплазмодийпого средства артемизинипа. На стадии активного изучения и предклипических исследований находятся такие соединения с противоопухолевой активностью, как дитерпеноиды лабданового тина аидрографолид и скларсол; лактон фуранового ряда дегидрокротонин сочетает противоязвенный эффект с противоопухолевым действием; перспективны простратип с анти-ВИЧ активностью и антиоксидапт карнозоловая кислота. Значительным потенциалом обладает хинонимаровая кислота - диеновый аддукт левопимаровой кислоты, метаболита сосновой живицы Pinns Silvestris, и я-бепзохинона. Доступным производным хинопимаровой кислоты является 2,3-дигидрохинопимаровая кислота, информация о производных которой ограничена несколькими публикациями. Поэтому разработка направлений селективных трансформаций дигидрохипопимаровой кислоты и поиск новых биологически активных веществ являются актуальными.

ЛсО о oil

C6lI5CONH О с6"5 ноос сн3

Экабет натрия

Артемизинин

НО"

ОН он

Форсколни н3сг '"сн2-он

Андрографолид

Склареол

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии паук Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Химическая трансформация и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (регистрационный помер 01.20.0500681) и «Химия и биологическая активность растительных веществ флоры РФ; их биогенез и функция» (регистрационный номер 01.20.0801441). Работа осуществлялась при частичной финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» и гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-7360.2010.3).

Цель работы. Модификация 2,3-Дигидрохинопимаровой кислоты по положениям С1, СЗ, С4, С13, С14, С15, С20 структуры и синтез производных, обладающих биологической активностью.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи: - разработка методов селективного восстановления и бромирования дигидрохинопимаровой кислоты, установление структуры и модификация гидрокси- и бром-производных;

- синтез дитериеноидов с двумя скелетами дигидрохипопимаровой кислоты и гетероциклических производных, аннелированных с кольцом Е; синтез, структура и превращение в капролактамы кетоксимов дигидрохииопимаровой кислоты; скрининг фармакологической активности производных дигидрохииопимаровой кислоты.

Научная новизна и практическая значимость. Синтезировано и охарактеризовано более 70 новых производных дигидрохииопимаровой кислоты.

Установлено влияние условий реакции на состав продуктов восстановления боргидридом натрия дигидрохииопимаровой кислоты.

Впервые осуществлен синтез дитериеноидов с двумя каркасами дигидрохииопимаровой кислоты, ковалептио связанных алифатическими спейсерами, содержащих остатки диэфиров и диамидов.

Взаимодействие производных дигидрохипопимаровой кислоты с солянокислым гидроксиламипом протекает с образованием смеси изомерных 4-кетоксимов с преобладанием 2-кетоксима (соотношение Е/2 от 1:2 до 1:4), разделенных меюдами перекристаллизации или колоночной хроматографии. На основании данных рептгепоструктурного анализа установлено, что в кристалле молекулы 4(2)-кетоксима 1-диоксолаподигидрохинопимаровой кислоты образуют полости за счет цсптросимметричпых Н-димеров, в то время как для молекул кстоксима 1 (3,13-эиоксидигидрохииопимаровой кислоты в кристалле характерно образование 11-Н связанных цепочек.

Установлена регио- и стереосслективность реакции производных дигидрохипопимаровой кислоты с бромом. В зависимости от типа растворителя и количества брома происходит электрофильное присоединение брома по двойной связи дигидрохипопимаровой кислоты и (или) присоединение брома с образованием За-бромкетона. Для (35,14/?)-3,14-дибром-1р,13-эпоксидигидрохипопимаровой кислоты по данным рентгеноструктурпого анализа обнаружен эффект полиморфизма. Впервые отмечено образование дополнительного цикла, содержащего простую эфирную связь в положении С1-0-С13, в реакции дигидрохинопимаровой кислоты с бромом в уксусной кислоте. При получении тиадиазолов обнаружен случай дсбромопротопировапия (35)-3-бромо-4-кетопроизводных дигидрохинопимаровой кислоты под действием тиомочевины в метаноле.

Среди производных дигидрохинопимаровой кислоты обнаружены новые соединения, обладающие прошвоопухолевой, противовирусной, фунгицидной и противовоспалительной активностью. Впервые выявлена активность дигидрохинопимаровой кислоты в отношении вируса папилломы человека (штамм HPV-11). Установлена значшельпая противоопухолевая активность in vitro метилового эфира 1,4-дикетоксима дигидрохинопимаровой кислоты по отношению к широкому спектру опухолевых клеток человека. f

Апробация работы. Результаты исследований доложены на Международной конференции по природным и физиологически активным веществам (Новосибирск, 2004 г.); Международном симпозиуме по органической химии (Судак, АР Крым, Украина, 2006 г.); Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ" (Сыктывкар, 2006 г.); трех Молодежных научных школах по органической химии (Уфа, 2007 г., Екатеринбург, 2004 г., 2008 г.); V Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ" (Уфа, 2008 г.); Региональной школе-конференции (Уфа, 2008 г.); конференции «Напотехнология: проблемы и перспективы» (Белгород 2008 г.); двух Всероссийских конференциях с молодежной научной школой "Химия и медицина" (Уфа 2009 г., 2010 г.); 8-ом Международном симпозиуме по противоопухолевой терапии (США, 2010 г.), Первой конференции серии ChcmWasleChem: "Химия и полная переработка биомассы леса" (Санкт-Петербур!, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 статей в журналах, рекомендуемых ВАК, и тезисы 14 докладов на конференциях и симпозиумах.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы на тему "Синтез и биологическая активность дитерпеноидов абиетанового ряда" (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), фармакологической части (глава 3), экспериментальной части (глана 4), выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В приложении

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Смирнова, Ирина Евгеньевна

выводы

1. Установлена регио- и стерсоселективпость реакции восстановлении ДХПК^ боргидридом натрия. В метаноле при комнатной температуре образуете^ смесь 1(3-, 4(3-гидрокси и 1 [3,4(3-дигидроксипроизводпых, выделенных ^ индивидуальном виде методом колоночной хроматографии; в то время гса^ продуктом реакции при кипячении в этаноле является 1Р,4(3-дио,гх Осуществлено катализируемое кислотами превращение 1 гидроксидигидрохинопимаровой кислоты в 1(3,13- и 1(3,15-энокс;^ региоизомеры. Ацилированием гидроксинроизводпых ДХ1Ж синтезирова^-1а группа ацилатов, содержащих фрагменты биогенных кислот. За снет сочетания в одной молекуле ДХПК аминокислотного и гемисукцинильно^о фрагментов получены соединения обладающие хорошей растворимостыо в воде.

2. Взаимодействием хлорангидрида дигидрохинопимаровой кислоты ~

-i * ^ диолами и диаминами в соотношении 2:1 синтезированы соединен;^^ содержащие в структуре два скелета дигидрохинопимаровой кислот;Ьг ковалентно связанные алифатическими спсйсерами по положениям С>о С20'.

3. В результате взаимодействия производных ДХПК с солянокислЬ11у[ гидроксиламипом образуется смесь стереоизомерных 4(2/£)-кетокси1чютч 5 выделенных в индивидуальном виде методом перекристаллизации и колоночной хроматографии. В результате перегруппировки Бекман^ ^ кстоксимы ДХПК превращены в 4'- или 5'-капролактамы.

4. Установлена регио- и стерсоселективпость реакции ДХПК ^ производных с бромом. В среде уксусной кислоты или метанола При эквимолярном соотношении реагентов образуются 04/?)-14-бром1а гидрокси-, (14Л)-14-бром-1а-метокси-, (14Л)-14-бром-, (З^-з бромпроизводиые; при соотношении реагентов 1:3 синтезированы (35,14/^ 3,14-дибром- или (3S, 14R)-3,14-дибром-1 а-гидроксипроизводпые.

5. Взаимодействием производных ДХГЖ с фепилгидразипом, тиомочевипной или гидразин гидратом синтезированы гетероциклические производные (ипдоло-, тиадиазоло-, пиразоло-, и пиримидино- ), аннелированные с кольцом Е.

6. В результате скрининга тридцати производных ДХГЖ выявлены новые перспективные агенты: метиловый эфир ЦЗ-гидроксидигидрохипопимаровой кислоты обладает выраженной противовоспалительной активностью; метиловый эфир 1,4-диоксима ДХПК проявил противоопухолевую активность in vitro в отношении широкого спектра клеток и рекомендуется для изучения in vivo. В экспериментах in vitro обнаружена высокая активность ДХГЖ в отношении вируса папилломы человека.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Султанова Л.М., Жданова О.В., Петухова Н.И., Смирнова И.Е., Флехтер О.Б.,

Галин Ф.З., Зорин В.В. Исследование фунгицидной активности дигидрохинопимаровой кислоты и ее производных. // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14(1). - С. 154-158.

2. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Флехтер О.Б., Сиирихип JI.B., Галин Ф.З,

Толстиков Г.А., Старикова З.А., Корлюков A.A. Синтез, строение и ацилирование гидроксинроизводных дигидрохинопимаровой кислоты. // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44(11). - С. 1623-1629.

3. Флехтер О.Б., Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Голе гиков Г.А., Савинова О.В.,

Бореко Е.И. Синтез конъюгатов дигидрохинопимаровой кислоты с аминокислотами. // Биоорганическая химия. - 2009. - Т. 35(3). - С. 424-430.

4. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Казакова О.Б., Старикова З.А., Федяпин И.В.

Синтез и молекулярная структура метил-18R-13-изопроиил-10а,7-диметил-4-оксо-1-оксагексаци1Сю[12.4.0.0Э!,,''а.0,3'|2'0|''а.0,<,а6а]хеникоза11-7-карбоксилата. Журнал структурной химии. - 2009. - Т. 50(2). - С. 377-378.

5. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Казакова О.Б., Старикова З.А. Синтез и молекулярная структура метил-4-апти-гидроксиимипо-1-диоксолапо-13-изопропил-10а,7-димстилпептацикло[ 10б.8.5.0',6Л()б.06аЛа1.0|,Ыа1икоза-14-ен-7-карбоксилата. // Журнал структурной химии. 2009,- Т.50(2). - С. 379-381.

6. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Казакова О.Б., Старикова З.А., Федяпин И.В.

Синтез и молекулярная структура метил-10,14,19,19-тетраметил-4-оксо-20-оксагексацикло[12.4.0.05а-'''1.013Л2.0иа.01():1-6а1доко зан-10-карбоксилата. //

Журнал структурной химии. - 2010. - Т. 51(2). - С. 407-409.

7. Казакова О.Б., Третьякова Е.В., Смирнова И.Е., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А.,

Чудов Е.В., Базекип Г.В., Исмагилова А.Ф. Синтез и противовоспалительная активность производных хипопимаровой кислоты. // Биооргапическая химия. - 2010. - Т. 36(2). - С. 277-282.

8. Smirnova I.E., Tret'yakova E.B., Kazakova O.B., Spirikhin L.V., Tolstikov G.A.,

Kalaev E.V., Musin R.Z. Synthesis and modification of diterpenoids with two dihydroquinopimaric acid skeletons. // Chem. Nat. Сотр. - 2010. - Vol. 46(3). — P. 383-387. [Смирнова И.Е., Третьякова E.B., Казакова О.Б., Спирихин Л.В., Толстиков Г.Л., Катаев В.Е., Мусип Р.З. Синтез и модификация дитерпеноидов с двумя каркасами дигидрохинопимаровой кислоты. // Химия природных соединений. - 2010. - № 3. — С. 324-327].

9. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Казакова О.Б., Спирихин Л.В., Глухов И.В.,

Нелюбима IO.B. Региоселективное бромирование производных хинопимаровой кислоты. // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46(8). - С. 1137-1141.

10. Флсхтср О.Б., Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез бензоксазола и амипобепзотиазола, копдепсироваппых с дигидрохинопимаровой кислотой. // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии, г. Екатеринбург, 6-11 июня 2004, С. 271.

11. Флсхтер О.Б., Третьякова Е.В., Смирнова И.Е., Гипиятуллипа Г.В., Васильев

О.Н., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Synthesis of di- and triterpene dimers on the basis of dihydroquinopimaric and betulonic acids. // Тезисы докладов 2nd International Conference on Natural Products and Phisiologically Active Substances and 3rd EuroAsian I Ieterocyclic Meeting «Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry», г. Новосибирск, 12-17 сен тября 2004, С. 62.

12. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Казакова О.Б., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Синтез и модификация дитерпеноидов с двумя каркасами дигидрохинопимаровой кислоты. // Book of abstracts International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. June 26-30, 2006, Sudak, Crimea, C. 175(176).

13. Флехтер О.Б., Смирнова И.Е., Третьякова E.B., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез ацилатов 1/?-гидроксидигидрохипонимаровой кислоты. // Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ", г. Сыктывкар, 25-30 июня 2006, С. 180.

14. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Флсхтср О.Б. Взаимодействие дигидрохинопимаровой кислоты с бромом. // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии, г. Уфа, 26-30 ноября 2007, С. 83.

15. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Флехтер О.Б. Синтез метилового эфира 1-диоксолано-4-оксииминодигидрохипопимаровой кислоты. // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ», г. Уфа, 8-12 июня 2008, С. 260.

16. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Фаткуллина Д.Н., Флехтер О.Б. Бекмаповская перегруппировка оксима метилового эфира 1(3-гидроксидигидрохинопимаровой кислоты. // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ», г. Уфа. 8-12 июня 2008, С. 288.

17. Смирнова И.Е. Синтез самоорганизующихся и открытоцепочечных бис-производных на основе дигериеноида - дигидрохинопимаровой кислоты // Тезисы докладов VII Региональной школы-копферепции для студентов, аспирантов и молодых ученых по математике, физики и химии, БашГУ, г. Уфа, 31 октября 2008, С. 161.

18.• Смирнова И.Е. Синтез самоорганизующихся и биядерпых производных на основе дигидрохинопимаровой кислоты. // Тезисы докладов XI Молодежной научной школы-копферепции по органической химии, г. Екатеринбург, 24-28 ноября 2008, С. 190-192.

19. Назыров Т.И., Смирнова И.Е., Корнилов О.К., Ямансаров Э.Ю., Третьякова Е.В. Самоорганизующиеся супрамолекулярпые ансамбли па основе метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты. // Конференция «Нанотехнология: проблемы и персективы», г. Белгород, 9-1 1 декабря 2008, С. 102-105.

20. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Казакова О.Б., Бореко Е.И. Синтез и оценка противовирусной и противоопухолевой активности новых производных хипопимаровой кислоты. // Тезисы докладов VII Всероссийского научного семинара с молодежной научной школой "Химия и медицина", Россия, г. Уфа, 1 -5 июля 2009, С. 269.

21. Казакова О.Б., Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Противовирусная активность производных хинопимаровой кислоты. // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием "Химия и медицина", Россия, г. Уфа, 6-8 апреля 2010, С. 308.

22. Apryshko G.N., Kazakova О.В., Tolstikov G.A., Giniyatullina G.V., Tretyakova E.V., Smirnova I.E., Pugacheva R.B., Lyscnko S.A. The computational predicting mechanisms of action and molecular targeting of antineoplastic betulin and quinopimaric acid derivatives. // Proceedings of 8th International symposium on targeted anticancer therapies, Bethesda, MD, USA, March 4-6, 2010, D03, P. 43.

23. Казакова О.Б., Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Лобов А.П., Хамидуллина Л.Ф., Медведева Н.И. Комбинация дитерпсповых кислот с противотуберкулезными препаратами. // Тезисы докладов первой конференции серии ChemWasteChcm: "Химия и полная переработка биомассы леса", Санкт-Петербург, 14-18 июня, 2010, С. 43.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Смирнова, Ирина Евгеньевна, 2010 год

1. Айзенман Б.Е., Смирнов В.В., Бондаренко А.С. Фитонциды и антибиотики высших растений. Киев. 1984 г. 280 с.

2. Казаринова Н.В., Ткачепко К.Г. Лекарственные растения в лечении разных форм туберкулеза. // Растит. Ресурсы. 2000. - Т 36. - № 1. - С. 92-106.

3. Семенов А.А. Очерк химии природных соединений. // Новосибирск, Сибирская издательская фирма РАН «Наука». 2000 г. 664 с.

4. Lin С-Н., Chuang H-S., U.S. Patent 7.015.248 В2, 2006.

5. Gao J., Han G. Cytotoxic abietane diterpenoids from Caryopteris incana. И Phytochemistry. 1997. - V. 44. - № 4. - P. 759-761.

6. Gonzalez M.A., Correa-Royero J., Agudclo L., Mesa A., Betancur-Galvis. Synthesis and biological evaluation ofabietic acid derivatives. // Europ. J. of Med. Chem. 2009. - V. 44. - P. 2468-2472.

7. Mitsukura K., Imoto Т., Nagaoka HL, Yoshida Т., Nagasawa T. Regio- and stereoselective hydroxylation of abietic acid derivatives by Mucor circinelloides and Mortierella isabellina. // Biotechnology Lett. 2005. - V. 27. - P. 1305-13 10.

8. Ragasa C. Y., Templora V. F., Ridcout J. A. Diastcrcomcric Ditcrpenes from Coleus blvtmei. // Chem. Pharm. Bull. 2001. - V. 49. - № 7. - P. 927-929.

9. Barrero A.F., Alvarez-Manzaneda E.J., Alvarez-Manzaneda R., Chahboun R., Meneses R., Aparicio M. Ring A functionalization of terpenoids by the unusual

10. Baeyer-Villiger rearrangament of aliphatic aldehydes. // Synlett. 1999. - V. 6. — P. 713-716.

11. Sutthivaiyakit S., Thapsut M., Prachayasittikul V. Constituents and bioactivity of the tubers of Euphorbia sessiliflora. II Phytochemistry. — 2000. V. 53. - P. 947950.

12. Lin Ii.-C., Ding H.-Y., Chang W.-L. Two new fatty diterpenoids from Salvia miltiorrhiza II J. Nat. Prod. 2001. - V. 64. - № 5. - P. 648-650.

13. Hanson J.R. Diterpenoids. //Nat. Prod. Rep. 1999. - V. 16. - P. 209-219.

14. Minami J., Wada S.-I., Tokuda H., Tanabc G., Muraoka O., Nanaka R. Potential antitumor-Promoting Ditcrpenes from the Cones of Finns luchuensis. // J. Nat. Prod. 2002. - V. 65. — P. 1921-1923.

15. Kinouchi Y., Ohtsu IT., Tokuda IT., Nishino IT., Matsunaga S., Tanaka R. Potential fntitumor-promoting diterpenoids from the stem bark of Picea glehni. II J. Nat. Prod. 2000. - V. 63.-P. 817-820.

16. Kuo Y. IT., Chang C. I., Lee C. K. Six Podocarpane-type trinorditerpenes from the bark of Taiwania cryptomerioides. II Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. - P. 597599.

17. Alonso R., Gomis IT., Taddei A., Sajo C. Synthesis of trinorterpenoid derivatives and evaluation of antimicrobial and cytotoxic activity. // Chem. Nat Prod. -2005. -V. 3. P. 255-259.

18. Xiong Y., Wang., Pan Y., Sun IT., Tu J. Isolation, synthesis, and anti-tumor activities of a novel class of podocarpic diterpenes. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2006-V. 16.-P. 786-789.

19. Gigante B., Silva A.M., Marcelo-Curto M.J., Roseiro J., Rcis L.V. Structural effects on the bioactivity of dehydroabietic acid derivatives. // Planta Med. — 2002. -V. 68.-P. 680-684.

20. Céu Costa M., Alves S. P., Eduarda Correia M., Joao Marcelo-Curto M. Synthesis of ambergris-type ketal from abietic acid. // Synthesis. 2005. - V. 7. — p. j \ 1175.

21. Beck T.A., Claassen F.W., Dorado J., Godejohann M., Sierra-Alvares R., Wijnberg J.B.P.A. Fungal biotransformation products of dehydroabietic acid. // J. Nat. Prod. 2007. - V. 70.-P. 154-159.

22. Fujita Y., Yoshikuni Y., Sotomatsu T., Mori T., Ozaki T., Scmpuku KL., Ogino A., Kise M., Enomoto H. New hypocholesterolemic abietamide derivatives I. Structure-activity relationship. // Chem. Pharm. Bull. 1980. - V. 28. - № 2. - P. 453-458.

23. Ohwada T., Nonomura T., Maki K., Sakamoto K., Ohya S., Muraki K., Imaizum Y. Dehydroabietic acid derivatives as a novel scaffold for large-conductance calcium-fctivatcd K+ channel openers. // Bioorg. Med. Chem. 2003. - V. 13. p 3971-3974.

24. Rao X., Song Z., He L., Jia W. Synthesis, structure analysis and cytotoxicity studies of novel unsymmetrically N,N'-substituted ureas from dehydroabietic acid. // Chem. Pharm. Bull. 2008. - V. 56. - № 11. - P. 1557-1578.

25. Honda T., Yoshizawa H., Sundararajan C., Gribblc G.W. Synthesis of novel dicyano abietane analogue: a potential antiinflammatory agent. // J. Org. Chem. — 2006.-V. 71.-P. 3314-3316.

26. Sepulveda B., Astudillo L., Rodriguez J.A., Yancz T., Theoduloz C., Schmcda-Hirschmann G. Gastroprotectivc and cytotoxic effect of dehydroabietic acid derivatives. // Pharm. Res. 2005. - V. 52. - P. 429-437.

27. Onoda Y., Magaribuchi T., Tamaki H. Effect of new antiulcer agent 12-sulfodehydroabietic acid monosodium salt on duodenal alkaline secretion in rats. // Arzneimittelforschung. 1990. - V. 40. - P. 576-578.

28. Wada H., Kodato S., Kawamori M., Morikawa T., Nakai H., Takeda M. et. al. Antiulcer activity of dehydroabietic acid derivatives. // Chem. Pharm. Bull. — 1985. -V. 33.-P. 1472-1487.

29. Cordova, L. G. León, F. León, L. San Andrés, J. G. Luis, J. M. Pardon. Synthesis and antiproliferative activity of novel sugiol (3-amino alcohol analogs. // Europ. J. Med. Chem. 2006. - V. 41. - P. 1327-1332.

30. Dikusar E.A., Kozlov N.G., Ogorodnikova M.M., Murashko V.I., Dubovik S.V., Kovganko N.V. Functionally substituted N- and P-containing salts of resinous and bile acid. // Chem. Nat. Prod. 2003. - V. 39. - P. 280-284.

31. Glushkov V.A., Kotelcv M.S., Rudovskii K.S., Maiorova O.A., Tarantín A.V., Tolstikov G.A. Chiral ionic liquids based on abictane. // Russ. J. Org. Chem. — 2009.-V. 45. P. 404-407.

32. Esteves M.A., Narender N., Marcelo-Curto M.J., Gigante B. Synthetic derivatives of abietic acid with radical scavenging activity. // J. Nat. Prod. 2001. - V. 64. - № 6.-P. 761-766.

33. Gigante B., Esteves M.A., Curto M.J.M., Ascenso J., Prabhakar S., Lobo A.M. New resin acid derivatives: diisocyanate, diurethancs and diurcides. // Synthetic Commun. 1998 - V. 28. - P. 639-652.

34. Duan W., Shen C., Fang PI., Flua Li G. Synthesis of dehydroabietic acid-modified chitosan and its drug release behavior// Carbohydrate Research. 2009. - V. 344. -P. 9-13.

35. Sherwood R., Short W.F. //J. Chem. Soc. 1938. - P. 1006-1013.

36. Singh S. B., Ondeyka J. G., Liu W., Chen S„ Chen T. S., Li X., Bouffard A., Dropinski J., Jones A. B., McCormick S., Hayes N., Wang J., Sharma N., MacNaul K., Hernandez M., Chao Y., Baffic J., Lam M., Burton C., Sparrow C. P., Menke J.

37. G. Discovery and development of dimeric podocarpic acid leads as potent agonists of liver X receptor with HDL cholesterol raisining activity mice and hamsters. // Bioorg. Med. Chcm. Lett. 2005. - V. 15. - P. 2824-2828.

38. Abdulla M.M. Anti-inflammatory activity of heterocyclic systems using abietic acid as starting material. // Monatsh. Chem. 2008. - V. 139. - P. 697-705.

39. Fonseca Т., Gigante В., Gilchrist T. A short synthesis of phenantro2,3-d. imidazoles from dehydroabietic acid. Application of the methodology as. a-convenient route to benzimidazoles. // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 7931799.

40. Fonseca Т., Gigante В., Marques M., Thomas L. Synthesis and antiviral evaluation of benzimidazoles, quinoxalincs and indoles from dehydroabietic acid. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004 - V. 12 - P. 103-1 12.

41. Wellwood C.R., Cole R.A., Relevance of carnocic acid concentrations to the selection of rosemary, Rosmarinus officinalis (L.), accessions for optimization of antioxidant yield. // J. Agr. Food. 2004. - V. 52. - P. 6101 -6107.

42. Шиков A.IT., Макаров В.Г., Рыжепков В.Е. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация, свойства. М., 2004. 263с.

43. Masuda Т., Inaba Y., Maekawa Т. Recovery mechanism of the antioxidant activity from carnosic acid quinone, an oxidized sage and rosemary antioxidant // J. Agr. Food. Chem.- 2002. V. 50. - P. 5863-5869.

44. Lo A.-Ii., Liang Y.-Ch., Lin-Shiau Sh.-Y. Carnosol, an antioxidation in rosemary, suppresses inducible nitric oxide synthase through down-regulating nuclear factor-B in mouse macrophages. // Carcinogenesis. 2002. - V. 23. - P. 983-991.

45. Masuda T., Inaba Y., Maekawa T. Antioxidant mechanism of camosic acid: structural identification of two oxidation products. // J. Agr. Food. 2001. - V. 49. - P. 5560-5565.

46. Justino G.C., Corrcira C.F\, Mira L., Boges dos Santos R.M., Martinho Simoes J.A., Silva A.M., Santos C., Gigante B. Antioxidant activity of a catehol derived from abietic acid. // J. Agric. Food Chem. 2006. - V. 54. - P. 342-348.

47. Marrero J.G., San Andres L., Luis G.L. Oxidative C-ring opening of abietane diterpcnes with ammonium cerium(lV) nitrate. // Synlett. 2007 - V. 7. - P. 11271129.

48. Tada M., Ishimaru K. Efficient ortho-oxidation of phenol and synthesis of anty-MRSA and anti-VRE compound abietaquinonc methide from dchydroabietic acid. //Chem. Pharm. Bull. V. 54.-№ 10. - P. 1412-1417.

49. Dellar J.E., Cole M.D., Waterman P.G. Antimicrobial abietane diterpenoids from Plectranthus elegans. II Phytochemistry. 1996. - V. 41. - P. 735-738.

50. Yang Z., Kitano Y., Chiba K., Shibata N., Kurokawa II., Doi Y., Arakawa Y., Tada M. Synthesis of variously oxidized abietane diterpenes and their antibacterial activities against MRSA and VRE. // Bioorg. Med. Chem. 2001. - V. 9. - P. 347356.

51. Marrero J.G., Andres L.S., Luis J.G. Scmisynthesis of rosmanol and Its Derivatives. Easy access to abietatriene diterpenes isolated from the Genus Salvia with biological activities. // J. Nat. Prod. 2002. - V. 65. - № 7. - P. 986-989.

52. ITosny M., Johnson H. A., Ucltschy A. K., Rosazza J. P. N. Oxidation, reduction, and methylation of carnosic acid by nocardia. // J. Nat. Prod. 2002. - V. 65. - № 9.-P. 1266-1269.

53. Marrero J.G., Andrés L.S., Luis J.G. Quinonc derivatives by chemical transformations of 16-hydroxycarnosol from Salvia Species. // Chem. Pharm. Bull. -2005,-V. 52.-P. 1524-1529.

54. Herz W., Nair M. G. Resin acids. XIX. Structure and stereochemistry of adductsof levopimaric acid with cyclopentenone and l-cyclopentene-3,5-dione. Favorskii reaction of an enedione epoxide. // J. Org. Chem. 1969. - V. 34. - JST« 12. — P. 4016-4023.

55. Herz W., Blackstone R. C., Nair M. G. Resin Acids. VIII. Reaction of levopimaric acid with acetylenic dienophilcs. // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - № 6. - P. 18001803.

56. Secbacher W., Hüfner Д., Haslinger 11, Weis R. Reduction of diene adducts of laevopimaric Acid. //Monalsh. Chem. 1998. - V. 129. - P. 697-703.

57. Hess S.C., Farah M.I.S., Eguchib S.Y., Imamura P.M. Oxidation of maleopimaric anhydride methyl ester and trimethyl fumaroropimarate. // J. Braz. Chem. Soc. — 2000.-V. 11.-P. 59-63.

58. Флехтер О.Б., Третьякова Е.В., Галин Ф.З., Карачурипа Л.Т., Спирихип Л.В., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Противовоспалительная активность хипопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот. // Хим.-фарм. жури. —2002.-№8.-С. 29-31.

59. Флехтер О.Б., Третьякова Е.В., Макара Н.С., Габдрахмаиова С.Ф., Басчепко Н.Ж., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и противоязвенная активность производных хинопимаровой кислоты. // Хим.-фарм. журп.2003.-№3.-С. 35-37.

60. Третьякова Е.В., Флехтер О.Б., Галин Ф.З., Спирихип Л.В., Толстиков Г.А. Синтез дитерпеновых индолов из циклопептепоппимаровой кислоты. // ХПС. -2002. -№3,- С. 150-153.

61. Бакулев В.А. ^ жПпХ 2004. - Т. -40циклопептапонпимаровой и бетулиповои кисло, // ЖОрХ.

62. С'"'101' г« флсхгср О.Б., га^ши Ф.З., ошрихип J!.B.,толсхиков г.д.,

63. Третьякова Е.В., Фл ^ 34.оксадиазолии-Г-опа па оОДове

64. Синтез дитсрпсповых . . ,C.1S^155.1. О-,. Байкова ИЛ.— Г.Л.83' riSa: ка оксима диметилпиклопе—.имар^. „хг1с.-2003.-№1.-С. • шатров М.М., ТолсТИКов^ Пиейников Д.ь., Lit-iciijp

65. Пески активных производных 9 ДО-аптрахинопа. // ЖОрХ. 2009. 1. 45.

66. P. e b макара H C Габдрахмапова С.Ф., БаСченко87' "C o. , Зарудий Ф.С., Толстиков Г.Д. Синтез и пвеш1ая Юность производных хипопимаровой кислоты. „ Хим.-фарм. Жур„

67. Sandermann W., Striesow К. // Chem. Ber. 1957. - V. 90. - P. 693-697.

68. Masson G., Py S., Vallée Y. Samarium diiodide induced reductive cross-coupling of nitrones with aldehydes and ketones. // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. — V. 41. - № 10.-P. 1772-1775.

69. Толстиков Г.А., Флех1ер О.Б., Шульц Э.Э., Балтипа JI.A., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития.- 2005. №. 1.- С. 1-30.

70. Ирисметов М. П., Джиембасв Б. Ж., Арыстапова Т. А., Барамысова Г. Т. Химия, и применение природной глицирризиновой кислоты и её производных. Алматы. 2002. - 287 с.

71. Lui Т.Р., Gao G.Z., Fong L.Z. // J. Tradit. Chem. 1985. - V. 5. - P. 115-118.

72. Fujli R., Okumura M., Kine M., Jpn. Pat. 61212547, Preparation of dehydroabietamino acids and their salts as surfactants. // Chem. Abstr. 1987. - V. 106. - P. 156857.

73. Feliciano A.S., Gordaliza M., Salinero M. A., Corral J. M. M. Abictanc acids: sourses, biological activities, and therapeutic uses. // Planta Medica. 1993. - P. 485-490.

74. Lin L.-Ii., Lee L.-W., Sheu S.-Y., Lin P.-Y. Study on the stevioside analogues of steviolbioside, steviol, and isosteviol 19-alkyl amide dimers: synthesis and

75. Huang L., Yuan X., Aiken C., Chen C.H. Bifunctional anti-human immunodeficiency virus type 1 small molecules with two novel mechanisms of action. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. - V. 4. - P. 663-665.

76. Катаев E.B., Милиципа О.И., Стробыкипа И.Ю., Ковылясва Г.И., Мусин Р.З., Федорова О.В., Русинов Г.Л., Зуева М.Н., Мордовской Г.Г., Толстиков А.Г. Синтез и противотуберкулезная активность диэфиров па основе изостевиола

77. Ojima I., Lin S., Inoue Т., Miller M., Borella C., Geng X. Macrocycle formation by ring-closing metathesis. Application to the syntheses of novel macrocyclic taxoids. // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - P. 5343-5353.

78. Shirota O., Sekita S., Satake M., Morita H., Takeya K., Itokawa H. Nine Regioisomeric and stereoisomers triterpenc dimers from Maylenus chuchuhuasca. // Chem. Pharm. Bull. 2004. - V. 52. - № 6. - P. 739-746.

79. Tanaka K., Horino 'Г., Shiro M. Synthesis and inclusion properties of novel host compounds derived from abictic acid. // J. Chem. Research (S). 2002. - P. 17-19.

80. Абеле Э., Лукевиц Э. Химия пмероциклических соединений. — 2001. — 156 С.

81. Абеле Э., Абеле Р., Лукевиц Э. Химия геюроциклических соединений. —2003.-963 С.

82. Абеле Э., Абеле Р., Лукевиц Э. Химия гетероциклических соединений. —2004.-С. 3.

83. Kato М., Nishino S., Ohno М., Fukuyama S., Kita Y., Hirasawa Y., Nakanishi Y., Takasugi П., Sakane К. New reagents for controlled release of nitric oxide. Structure-stability relationships. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. - V. 6. - P. 33-38.

84. Mammato D.C., Eadon G.A. Cocerning the mechanism of the characteristic ring D fragmentation of steroids. Mechanism of the characteristic ring D fragmentation of steroids // J. Org. Chem. 1975. - V. 40. - P. 1784-1792.

85. Kuhl A., Karrels H., Kreiser W. New Synthesis of 18-Norestradiol. // Helv. Chim. Acta. 1999. - V. 82. - P. 30-34.

86. Толстиков Г.А., Алибасва X.A., Горяев M. И. XVII Синтез А-аза-производпых глицерретовой кислоты. // ЖОрХ. 1969. - V. 5. — С. 1625-1 630.

87. Дембицкий В.М., Толстиков Г.А. Природные галогенировапные органические соединения/ Ыо1юсибирск. Издательство СО РАН. Филиал «Гео». 2003 г. - С. 363.

88. Smyrniotopoulos V., Vagias С., Rahman М. М., Gibbons S., Roussis. // Brominated Diterpenes with Antibacterial Activity from the rad alga Sphaerococcus coronopifolius. II J. Nat. Prod. 2008. - V. 71. - P. 1386.

89. Litahiri S., Bultel-Ponce V., Caux C., Guyot M. New bromoditcrpcnes from the red alga Sphaerococcus coronopifolius. 11 J. Nat. Prod. 2001. - V. 64. - P. 1 0241027.

90. El Sayed K.A., Dunbar D. C., Perry T.L., Wilkins S.P., Hamann M.T. Marine natural products as prototype insecticidal agents. // J. Agr. Food. Chem. 1997. -V. 45.-P. 2735-2739.

91. Caccamese S., Azzolina R., Duesler E.N., Paul I.C., Rinehart K.L. Laurencienyne, a new acetylenic cyclic ether from the marine red alga Laurencia obtusa. // Tetrahedron Lett. 1980. - V 21. - P. 2299-2302.

92. Konig G.M., Wright A.D. Sesquiterpene Content of the antibacterial dichloromethane extract of the marine red alga Laurencia obtuse. И Planta Med. -1997. -V. 63.-P. 186-187.

93. Ilaslinger E., Kalchhauser П., Steindl FI. Bromination of resin acid derivatives. // Monatsh. Chem. 1983. - V. 114.-P. 1259-1265.

94. Sircar J.C., Fisher G.S. Free-radical bromination of methyl abietate by N-bromosuccinimide and solvolysis of the products, // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. -P. 3090-3093.

95. Slcindl IT., Haslinger E. Conversion of resin acids into a steroid skeleton. Formation of the D ring. // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P. 3749-3752.

96. Zalkow L.IT., Ford R.A., Kutney J.P. The oxidation of maleopimaric acid with alkaline permanganate. // J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - P. 3535-3539.

97. Meyer W.L., Huffman R.W. Stereochemistry of diels-alder addition to levopimaric acid. Magnetic shielding by the carbon-carbon double bond. // Tetrahedron Lett. 1962. - V. 16. - P. 691-695.

98. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметзяпова Т.ILL, Байкова И.П., Спирихин J1.B. Ретродиеновос расщепление диеновых аддуктов левопимаровой кислоты как путь синтеза производных пафто- и антрохипопов терпенового типа. // ЖОрХ,- 1993,- Т. 29,- С.698-716.

99. Rainier J.D., Smith А.В. Polyene cyclization to indole diterpenes. The first synthesis of (+)-emindole SA using a biomimctic approach. // Tetrahedron Lett. — 2000. -V. 41. -P. 9419-9423.

100. Fonscca Т., Gigante В., Marques M.M., Gilchrist T.L., Clercq E.D. Synthesis and antiviral evaluation of benzimidazoles, quinoxalines and indoles from dehydroabietic acid. // Bioorg. Med. Chem. 2004. - V. 12. - P. 103-112.

101. Ким X. О., Толстиков Г.А., Шумов И.П., 1Тасоиова A.M. Тритерпеноиды. XX. Синтез тритерпепоидпых индолов. // ЖОрХ. 1969. - Т. 5. - С. 19871991.

102. Fonseca Т., Gigante В., Gilchrist Т. L. A short synthesis of phenanthro2,3-d|imidazoles from dehydroabietic acid. Application of the methodology as a convenient route to benzimidazoles// Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 17931799.

103. Loloiu Т., Saramct I., Loloiu G.> Draghici C., Maior O. Synthesis of new thia^0jes from a-halohetaryl ketones. // Chem. Heteroeycl. Сотр. 2001. - V. 37 - № 3 p 353-359.

104. Lloyd D., Millar, R.W. The reaction of some bromo-derivatives of compoxincjs having reactive methylene groups with thioureas, and of some resultant thiouronium salt with base. // Tetrahedron. 1980. - V. 36. - P. 2675-2679.

105. Граник В. Г. Лекаре гва. М. Из-во «Вузовская книга». 2001г. - С. 407.

106. Doddrell D.M., Pegg D.T., Bendall M.R. Distortionless enhancement of isTTVtR. signals by polarization transfer. // J. Magn. Reson. 1982,- V. 48.- № 15.- P. 323 327.

107. Pretsch E., Toth G., Munk M.E., Badertscher M. Computer-aided Structure Elucidation. Spectra Interpretation and Structure Generation, Wiley-VCH-Weinheim, 2002.

108. Duddeck IT, Dietrich W., Toth G. Structure Elucidation by Modem KTIVIR Springer-Steinkopff: Darmstadt, 1998.

109. Nagayama K., Kumar A., Wuthrich K., Ernst II. R. Experimental Techniques of Two-Dimensional Correlated Spectroscopy. // J. Magn. Reson.- 1980,- V. 40,- jsjb 2.- P.321-334.

110. Aue W.P., Bartholdi E., Ernst R.R. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance. // J. Chem. Phys. -1976.- V. 64,- № 5. P.2229-2246.

111. Bax A., Gareth A., Morris B. An Improved Method for Heteronuclear Chemical Shift Correlation by Two-Dimensional NMR. // J. Magn. Reson. 1981.- V. 42 №3.- P.501-505.

112. Brown D.W., Nakashima T.T., Rabenstein D.L. Simplification and assignment of carbon-13 NMR spectra with spin-echo fourier transform techniques. // J. Magn. Reson. 1981.- V. 45. - № 2.- P.302-314.

113. Cocq C.L., Lallemand J.-Y. Precise carbon-13 n.m.r. multiplicity determination. //J. Chem. Soc., Chcm. Commun. 1981.-№ 4. - P. 150-152.

114. Sanders J.K.M., Mersh J.D. Nuclear magnetic double resonance; the use of difference spectroscopy. // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 1982,- V. 15. -№ 4.- P.353-400.

115. Балтина JI.А., Сердюк Н.Г., Кондратенко P.M., Толстиков Г.А., Васильева Е.В. Трансформации глицирризиновой кислоты. Синтез новых ацилатов. // ЖОрХ. 1994. - Т. 64. - Р. 2040-2047.

116. Балтина Л.А., Толстиков Г.А. Трансформации глицирризиновой кислоты. III. Сиитез новых гликонептидов, содержащих метиловые эфиры ¿-аминокислот. //ЖОрХ. 1991. - Т. 61. - С. 1227-1233.

117. Sheldrick G.M. Srtructure Determination Software. SHELXTL. v. 5.10. 1998.

118. Нигматуллипа Л. H., Флехтер О. Б., Балтина JI. А., Толстиков Г. А. Синтез метилового эфира 3,2-с.-пиразол-луп-20(29)-ен-28-овой кислоты.// ХПС. — 2002. № 6. - С. 464-465.

119. Siddiqui A.U., Maheshwar Rao V.U., Maimirani M., Siddiqui A.M. Heterocyclic Steroids: Synthesis of Androstenol17,16-c/|pyrazoles and Androstenol[17,16-ejpyrimidines. // J. Heterocyclic Chem. 1995. - V. 32. - P. 353-354.