Синтез пиридиноильных и урацильных производных стевиолбиозида (гликозид растения Stevia Rebaudiana Bertoni) и дитерпеноида изостевиола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Шарипова, Радмила Рафисовна

• Шарипова, Радмила Рафисовна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шарипова, Радмила Рафисовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Гликозиды растения Stevia rebaudiana Bertoni.

1.1 Вступление

1.2 Дитерпеноиды кауранового ряда (краткий обзор)

1.3 Биосинтез кауренов и изомерных им бейеренов

1.4 Гликозиды энш-кауренового ряда (краткий обзор)

1.5 История открытия энт-кауреновых гликозидов растения Stevia rebaudiana

1.6 Биосинтез гликозидов на основе дитерпеноида энт-кауренового ряда стевиола

1.7 Энт-кауреновые гликозиды растения Stevia rebaudiana Bertoni уникальные низкокалорийные заменители сахара

1.7.1 Что такое диабет

1.7.2 Синтетические заменители сахара

1.7.3 Сладкие гликозиды энда-кауренового ряда

1.7.4 Содержание ребаудиозидов в растении Stevia rebaudiana, выращенном в различных климатических условиях (обсуждение 34 собственных результатов)

1.7.5 Заменители сахара на основе гликозидов растения Stevia rebaudiana

1.7.6 Преимущество заменителей сахара на основе гликозидов растения

Stevia rebaudiana над другими подсластителями

1.8 Общие методы синтеза О-гликозидов

1.8.1 Ферментативное гликозилирование

1.8.2 Химическое гликозилирование

1.9 Полный синтез гликозидов растения Stevia rebaudiana и их производных

1.10 Зависимость сладости гликозидов растения Stevia rebaudiana и их производных от структуры

1.10.1 Структура агликона

1.10.2 Структура сахарных остатков

1.11 Ферментативное гликозилирование гликозидов растения Stevia ^ rebaudiana

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез пиридиноильных и урацильных производных стевиолбиозида (гликозид растения Stevia Rebaudiana Bertoni) и дитерпеноида изостевиола»

Актуальность работы и её цели

Проблема синтеза новых биологически активных веществ и создание на их основе новых лекарственных средств с комплексом ценных для медицины свойств для лечения и профилактики различных заболеваний является одной из важнейших задач современной органической, биоорганической и медицинской химии. Одним из перспективных путей при разработке новых лекарственных средств является поиск биологически активных веществ на основе метаболитов, выделяемых из воспроизводимого растительного сырья. Причем отметим, что среди источников низкомолекулярных лекарственных средств, разработанных с 1981 по 2006 г.г., доля природных соединений составляла всего 5.7%, а их модифицированных производных - уже в пять раз больше (27.6%). Это объясняется двумя причинами. Во-первых, метаболиты, обладающие ценной для человека биологической активностью содержатся в природных источниках, как правило, в исчезающе малом количестве, а их полные синтезы из доступных реагентов чрезмерно многостадийны и не технологичны. Во-вторых, огромный массив литературных данных свидетельствует, что функционализацией природных метаболитов фармакофорными группами или изменением структуры их карбоциклических скелетов можно добиться усиления их биологической активности или придания ей новой направленности. Поэтому поиск новых биологически активных соединений среди синтетических производных метаболитов, выделяемых в больших количествах из дешевого и доступного возобновляемого растительного сырья продолжает оставаться актуальным. Причем отметим, что если даже обнаруженные соединения не станут лекарственными препаратами или БАДами, а таких подавляющее большинство, их открытие имеет несомненную значимость для медицинской химии и биохимии, так как дает новую информацию о способах влияния на процессы жизнедеятельности клеток и организмов, в том числе патогенных, то есть является фундаментальной основой дизайна новых лекарственных препаратов.

Привлекательной платформой для функционализации является огромный класс гликозидов, наиболее известными из которых считаются нуклеозиды (TV-гликозиды) и сердечные гликозиды (Огликозиды). В подкласс О-гликозидов входит группа энт-кауреновых гликозидов, выделяемых из растения Stevia rebaudiana Bertoni, обладающие уникальными свойствами. Будучи слаще сахарозы в сотни раз, они, в отличии от всех других заменителей сахара, как синтетических, так и природных, влияют на обмен веществ человека, проявляя гипогликемический и инсулинотропный эффекты (снижают уровень глюкозы в крови). Кстати, эти соединения являются замечательным примером того, как незначительные изменения в строении агликона и/или полисахаридного остатка, меняют активность (в данном случае сладость) на несколько порядков. Представлялось интересным функционализировать их с другой целью - получить производные как самих ребаудиозидов, так и их агликона, обладающие иной активностью. Принимая во внимание все вышесказанное, можно констатировать, что настоящая диссертационная работа, посвященная синтезу новых производных гликозида растения S. rebaudiana стевиолбиозида и дитерпеноида энт-бейеранового ряда изостевиола с целью поиска новых биологически активных соединений, является актуальной.

Цели диссертационной работы

Синтез производных стевиолбиозида (гликозид растения Stevia rebaudiana Bertoni) и дитерпеноида этш-бейеранового ряда изостевиола с азотсодержащими группами, в том числе, пиридиноилгидразидными, пиридиноилгидразонными, холиновой и 6-метилурацильной. Изучение биологической активности синтезированных соединений. Создание высокоэффективных противотуберкулезных композиций, относящихся к классу малоопасных веществ, на основе лекарственного препарата изониазид и гликозидов растения S. rebaudiana.

Научная новизна полученных результатов

Синтезировано 37 не описанных ранее в литературе производных стевиолбиозида (гликозид растения S. rebaudiana) и дитерпеноида э/шг-бейеранового ряда изостевиола, среди которых - первые представители нового класса О-гликозидов - синтетических ребаудиозидов, содержащих в сложноэфирном фрагменте нуклеотидное основание и/или ониевый атом азота. Синтезированы первые представители нового класса антитуберкулезных агентов, представляющих собой конъюгагы вторичных природных метаболитов с синтетическими микостатиками, а именно - производные гликозида стевиолбиозида и изостевиола с пиридиноилгидразидными и пиридиноилгидразонными группами, которые в концентрации 20-5 мкг/мл ингибируют рост микобактерий туберкулеза (штамм H37R.V, in vitro). Впервые показано, что фупкционализация изостевиола холиновым фрагментом способствует появлению у него антимикробной активности, которая усиливается при переходе от конъюгатов с одним изостевиольным и одним холиновым фрагментом к конъюгатам с двумя изостевиольными и двумя холиновыми фрагментами, причем усилению активности способствует увеличение расстояния между ониевыми атомами азота конъюгатов. Впервые показано, что приготовлением композиций противотуберкулезного препарата изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) с гликозидами растения S. Rebaudiana или с продуктом их ферментативного гликозилирования, подсластителем "Sweta" производства Stevian Biotechnology Corp., можно перевести изониазид из класса малотоксичных веществ (ЛД50 = 178 мг/кг) в класс малоопасных (ЛД50 = 2000 - более 8000 мг/кг) при сохранении присущей ему высокой антитуберкулезной активности.

Практическая значимость полученных результатов

Предложен способ снижения токсичности противотуберкулезного препарата изониазида в десятки раз, заключающийся в приготовлении его композиций с гликозидами растения S. Rebaudiana или подсластителем "Sweta" производства Stevian Biotechnology Corp. на их основе. На примере стевиолбиозида (гликозид растения S. Rebaudiana) и дитерпеноида энт-бейеранового ряда изостевиола, показана возможность увеличения антитуберкулезной активности О-гликозидов и дитерпеноидов за счет их функционализации пиридиноилгидразонными и пиридиноилгидразидными группами, что открывает путь к поиску новых антитуберкулезных агентов на основе вторичных метаболитов, выделяемых из доступного и возобновляемого растительного сырья.

Публикации

Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 4-х статьях в рекомендованных ВАК изданиях, одной заявке на патент РФ и тезисах 7 докладов на российских конференциях.

Апробация диссертационной работы

Основные результаты настоящей /диссертационной работы докладывались на IV и V Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006 г., Уфа, 2008 г.), на III Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2007 г.), на Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ и органический синтез» (Сыктывкар, 2009 г.), на конференции ««Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 18-19 марта 2009 г.), на итоговых научных конференциях Казанского научного центра РАН (Казань, 2008, 2009 г.г.).

Соответствие диссертационной работы планам НИР ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН

Диссертационная работа выполнялась в лаборатории химии природных соединений и лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН и соответствует научному направлению «Создание биологически активных препаратов, в том числе на основе биополимеров и низкомолекулярных природных соединений, для медицины, пищевой промышленности и сельского хозяйства. Технологические процессы переработки возобновляемого сырья, включая получение биотоплив», утвержденному постановлением Президиума РАН от 24.06.2008 г. № 450.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами НИР ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН в рамках следующих гос. бюджетных тем:

1. Поиск потенциальных высокоэффективных физиологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов, среди новых классов циклических и каркасных соединений, а также биополимеров, изучение их биологической активности, расширение областей применения, связь структуры и активности (№ госрегистрации 0120.0503488) (рук. проф. В.С.Резник)

2. Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих N-гетероароматические и карбоциклические фрагменты с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия (№ госрегистрации 0120.0503489) (рук. проф. В.С.Резник)

3. Биологически активные вещества на основе циклических и каркасных соединений: корреляция «структура-свойства» (№ гос. регистрации 0120.803974, рук. проф. В.С.Резник).

Диссертационная работа была поддержана Программой № Ю-ОХ ОХНМ «Биомолекулярная и медицинская химия. Раздел II. Биомолекулярная химия» (тема «Целенаправленная функицонализация клешневидных, каркасных и макроциклических соединений с целью получения высокоэффективных антибактериалльных средств») и программой Президиума РАН № 21 п «Фундаментальные науки - медицине» (тема

Создание нового класса высокоэффективных и нетоксичных антитуберкулезных агентов на основе высших терпеноидов, их гликозидов и полисахаридов»).

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа состоит из литературного обзора, двух глав, в которых изложены результаты собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 176 страницах, содержит 25 схем, 26 рисунков, 8 таблиц и список литературы из 299 наименований.

Благодарности

Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своим научным руководителям - д.х.н. Владимиру Евгеньевичу Катаеву и с.н.с., к.х.н. Ирине Юрьевна Стробыкиной за постоянное внимание, ценные консультации, помощь и поддержку в работе. Диссертант благодарит сотрудников лаборатории дифракционных методов исследования ИОФХ им. А.Е.Арбузова д.х.н. А.Т.Губайдуллина, к.х.н. О.А.Лодочникову, к.х.н. А.Б.Добрынина за проведение рентгеноструктурного анализа синтезированных соединений. Диссертант искренне признателен сотрудникам лаборатории физико-химического анализа к.х.н. Р.З.Мусину и м.н.с. В.М.Бабаеву за кропотливо и безукоризненно выполненное масс-спектрометрическое сопровождение синтетической части работы. Диссертант благодарен вед. инж. лаборатории молекулярной спектроскопии Л.В.Аввакумовой и сотрудникам лаборатории радиоспектроскопии за регистрацию обзорных ИК и ПМР спектров, соответственно.

Диссертант благодарен заведующему лабораторией химико-биологических исследований проф. В.В.Зобову, и сотрудникам лаборатории н.с. А.В.Ланцовой, м.н.с. А.Д.Волошиной, м.н.с. Н.В.Кулик за изучение антимикробной, психотропной активности и острой токсичности синтезированных соединений. Антитуберкулезная активность синтезированных соединений и композиций была изучена сотрудниками Уральского НИИ фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург) М.Н.Зуевой и Г.Г.Мордовским, а также зав. бактериологической лабораторией ГУЗ Республиканский клинический противотуберкулезный диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан (г. Казань) Р.В.Честновой, которым диссертант выражает искреннюю признательность.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Шарипова, Радмила Рафисовна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Синтезировано 37 не описанных ранее в литературе производных стевиолбиозида (гликозид растения S. rebaudiana) и дитерпеноида эн/м-бейеранового ряда изостевиола, среди которых — первые представители нового класса О-гликозидов -синтетических ребаудиозидов, содержащих в сложноэфирном фрагменте нуклеотиднос основание и/или ониевый атом азота.

2. Функционализация карбоксильной группы гликозида стевиолбиозида может быть успешно проведена реакцией его 0-алкилирования галоидными алкилами в среде КОН-ДМСО, а также вовлечением его хлорангидрида в реакции ацилирования гидразидов пиридинкарбоновых кислот.

3. Синтезированы не известные ранее производные стевиолбиозида и изостевиола с пиридиноилгидразидными или пиридиноилгидразонными группами, среди которых обнаружены соединения с антитуберкулезной активностью, причем конъюгаты с ребаудиозидным фрагментом более активны (МИК = 5мкг/мл, штамм II37RV, in vitro), чем конъюгаты с изосгевиольным фрагментом (МИК = 10-20 мкг/мл, штамм H37RV, in vitro).

4. Функционализация изостевиола холиновым фрагментом способствует появлению у него антимикробной активности, которая усиливается при переходе от конъюгатов с одним изостевиольным и одним холиновым фрагментом к конъюгатам с двумя изостевиольными и двумя холиновыми фрагментами, причем усилению активности способствует увеличение расстояния между опиевыми атомами азота конъюгатов.

5. Приготовлением композиций противотуберкулезного препарата изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) с гликозидами растения S. rebaudiana или продуктом их ферментативного гликозилирования, подсластителем "Sweta" производства Stevian Biotechnology Corp., можно перевести его из класса малотоксичных веществ (ЛД50 =178 мг/кг) в класс малоопасных (ЛД50 = 2000 - более 8000 мг/кг) при сохранении присущей ему высокой антитуберкулезной активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях: статьи

1. Kovylyaeva, G.I. Glycosides from Stevia rebaudiana / G.I.Kovylyaeva, G.A.Bakaleinik, I.Yu.Strobykina, V.I.Gubskaya, R.R.Sharipova, V.A.Alfonsov, V.E.Kataev, A.G.Tolstikov // Chem. Natural Сотр. -2007. -V. 43 -N. 1. -P. 81-85.

2. Шарипова, P.P. Восстановление ребаудиозида стевиолбиозида / Р.Р.Шарипова, И.Ю.Стробыкина, В.Е.Катаев, О.А.Лодочникова, А.Т.Губайдуллин // Журн. общей химии. -2009. -Т.79. -Вып. 12. -С. 2058-2061.

3. Шарипова, P.P. Синтетические гликозиды энт-кауренового ряда, содержащие заместители с бензольным и урацильным фрагментами / Р.Р.Шарипова, И.Ю.Стробыкина, В.Е.Катаев, О.А.Лодочникова, А.Т.Губайдуллин, А.А.Стомахин // Журн. общей химии. -2009. -Т. 79. -Вып. 12. -С. 2041-2045.

4. Ковыляева, Г.И. Взаимодействие дитерпеноида изостевиола с диоксидом селена / Г.И.Ковыляева, Р.Р.Шарипова, И.Ю.Стробыкина, О.И.Милицина, Р.З.Мусин, Д.В.Бескровный, А.Т.Губайдуллин, В.А.Альфонсов, В.Е.Катаев // Журн. общей химии. -2009. -Т. 79. -Вып. 12. -С. 2037-2040.

5. Катаев, В.Е. Противотуберкулезное композиционное средство / В.Е.Катаев, Р.Р.Шарипова, И.Ю.Стробыкина, О.В.Федорова, В.В.Зобов // Заявка на патент РФ. -№ 2009 115 279 от 21.04.2009. тезисы докладов

1. Ковыляева, Г.И. Гликозиды растения Stevia rebaudiana Bertoni / Г.И.Ковыляева, Г.А.Бакалейник, И.Ю.Стробыкина, В.П.Губская, Р.Р.Шарипова, В.А.Альфонсов, В.Е. Катаев, А.Г.Толстиков // IV Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Сыктывкар - 2006 - С. 93.

2. Шарипова, P.P. Функционализация стевиолбиозида - гликозида растения Stevia rebaudiana Bertoni, бензольным и 6-метилурацильным фрагментами / Р.Р.Шарипова, И.Ю.Стробыкина, В.Е.Катаев // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья. Материалы III Всероссийской конференции - Барнаул. - 2007. -Кн. 2.-С. 30-32.

3. Шарипова, P.P. Синтез первых ароматических и гетероароматических производных гликозидов энтя-кауренового ряда / Р.Р.Шарипова, И.Ю.Стробыкина, В.Е.Катаев, О.А.Лодочникова, А.Т.Губайдуллин // V Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Уфа. - 2008 - С. 324.

4. Андреева, О.В. Конъюгаты дитерпеноида изостевиола и его производных с гидразидами пиридинкарбоновых кислот / О.В.Андреева, И.Ю.Стробыкина; P.P. Шарипова, В.Е.Катаев, О.А.Лодочникова, Р.З.Мусин, А.Т.Губайдуллин // Всероссийская научная конференция «Химия растительных веществ и органический синтез»: Тез. докл. -Сыктывкар. - 2009 - С. 3-4.

5. Корочкина, М.Г. Синтез и биологическая активность производных дитерпеноида изостевиола и гликозида стевиолбиозида, содержащих кватернизованный атом азота / М.Г.Корочкина, Р.Р.Шарипова, И.Ю.Стробыкина, А.Д.Волошина, Н.В.Кулик, В.Е.Катаев // Всероссийская научная конференция «Химия растительных веществ и органический синтез»: Тез. докл. - Сыктывкар. - 2009 - С. 54-55.

6. Шарипова, P.P. 15-Оксоизостевиол: синтез и реакционная способность / Р.Р.Шарипова, Г.И.Ковыляева, И.Ю.Стробыкина, В.Е.Катаев, О.А.Лодочникова, А.Т.Губайдуллин, Р.З.Мусин // Всероссийская научная конференция «Химия растительных веществ и органический синтез»: Тез. докл. - Сыктывкар. - 2009 -. - С. 159-160.

7. Шарипова, P.P. Синтез производных дитерпеноида изостевиола и гликозида стевиолбиозида с четвертичным атомом азота / Р.Р.Шарипова, М.Г.Корочкина, И.Ю.Стробыкина, В.Е. Катаев, А.Д. Волошина, Н.В.Кулик // Конференция с международным участием «Актуальные проблемы химии природных соединений», Ташкент, 18-19 марта 2009 г. Сборник тезисов. -С. 141.

149

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шарипова, Радмила Рафисовна, 2010 год

1. Comprehensive glycoscience. Cell Glycobiology and Development. V. 4. Health and Disease in Glycomedicine / Ed. by J. P. Kamerling. — Oxford: Elseiver, 2007. P. 890.

2. Dembitsky, V.M. Chemistry and biodiversity of the biologically active natural glycosides Text. / V.M. Denbitsky // Chem. Biodiv. 2004. - V. 1. -N. 5. - P. 673 - 781.

3. De Roode, B.M. Perspectives for the industrial enzymatic production of glycosides Text. / B.M. de Roode, M.C.R. Franssen, A. Van der Padt, R.M. Boom // Biotechnol. Prog. 2003. -V. 19.-N. 5.-P. 1391-1402.

4. Riva, S. Enzymatic modification of the sugar moieties of natural glycosides Text. / S. Riva // J. Mol. Catalysis B: Enzymatic 2002. - V. 19-20. - P. 43-54.

5. Yang, S.R. Advances in Plant Glycosides, Chemistry and Biology Text. / S.R. Yang, O. Tanaka. Oxford: Elsevier, 1999. - P. 443.

6. Толстяков, Г.А. Солодка: биоразнообразие, химия, и применение в медицине Текст. / Г. А. Толстиков, Л. А. Балтина, В. П. Гранкина, Р. М. Кондратенко, Т. Г.Толстикова. -Новосибирск: Гео, 2007. 311 с.

7. Племенков, B.B. Химия изопреноидов Текст. / В.В. Племенков. Калининград-Казань-Барнаул: Изд-во Алтайского ун-та, 2007. - 322 с.

8. Hanson, J.R. Diterpenoids Text. / J.R. Hanson // Nat. Prod. Rep. 2004. - V. 21. - N. 6. -P. 785-793.

9. Giles, P.M. Revised section F: natural products and related compounds Text. / P.M. Giles // Pure Appl. Chem. 1999. - V. 71. - N. 4. - P. 587 - 643.

10. Ghisalberti, E.L. The biological activity of naturally occurring kaurane diterpenes Text. / E.L. Ghisalberti // Fitoter. 1997. - V. 68. - N. 4. - P. 303 - 325.

11. Bohlman, F. Diterpenes from Mikania species Text. / F. Bohlmann , A. Adler , A. Schuster, R.K. Gupta, R.M. King, H. Robinson // Phytochem. 1981. - V. 20. - N. 8. - P. 1899 -1902.

12. Bohlman, F. Diterpenes from Baccharis species Text. / F. Bohlmann, W. Kramp, J. Jakupovic, H. Robinson, R.M. King // Phytochem. 1982. - V.21. - N. 2. - P. 399 - 403.

13. Le Quesne, P.W. Oxidized kaurene derivatives from leaves of Solidago missouriensis and S. Rigida Text. / P.W. Le Quesne, V. Honkan , K.D. Onan , P.A. Morrow , D. Tonkyn // Phytoter. 1985. - V.24. - N. 8. - P. 1785 - 1787.

14. Metwally, M.A. Kaurene derivatives from Oyedaea buphthalmoides DC Text. / M.A. Metwally , A.M. Dawidar , M.M. Abou-Elzahab // Pharmazie 1985. - V. 40. - N. 10. - P. 736-737.

15. Kos, O. Ent-kaurane glycosides and sesquiterpene lactones of the hirsutinolide type from Vernonia triflosculosa Text. / O. Kos , V. Castro , R. Murillo , L. Poveda , I. Merfort // Phytochem. 2006. - V. 67. - N. 1. - P. 62 - 69.

16. Herz, W. New hydroxylated ent-kauranoic acids from Eupatorium album Text. / W. Herz; R.P. Sharma// J. Org. Chem. 1976. -V. 41. -N. 6. - P. 1021 - 1026.

17. Klecakova-Karlickova, J. Xanthium spinosum L. a phytochemical study Text. / J. Klecakova-Karlickova, L. Jahodar // Ceska a Slovenska Farmacie - 2005. - V. 54. - N. 3. -P. 141 - 144.

18. Bandara, B.M.R. £«/-kauranes and oleananes from Croton lacciferus Text. / B.M.R. Bandara , W.R. Wimalasiri, J.K. Macleod // Phytochem. 1988. - V. 27. - N. 3. - P. 869 -871.

19. Jahan, I.A. Six new diterpenoids from Suregada multiflora Text. / I.A. Jahan , N. Nahar , M. Mosihuzzaman , F. Shaheen , Atta-ur-Rahman, M.I. Choudhary // J. Nat. Prod. 2004. -V. 67.-N. 11.-P. 1789-1795.

20. Duan, H. Immunosuppressive diterpenoids from Tripterygium wilfordii Text. / H. Duan , Y. Takaishi, H. Momota , Y. Ohmoto , T. Taki, Y. Jia , D. Li // J. Nat. Prod. 1999. - V. 62. -N. 11.-P. 1522-1525.

21. Duan, H. Immunosuppressive terpenoids from extracts of Tripterygium wilfordii Text. / H. Duan , Y. Takaishi , H. Momota , Y. Ohmoto , T. Taki , M. Tori , S. Takaoka , D. Li // Tetrahedron 2001.-V. 57.-N. 40.-P. 8413-8424.

22. Kubo, I. Chemotaxonomic significance of ent-kaurene diterpenes in Rabdosia umbrosus varieties Text. / I. Kubo , I. Ganjian , T. Kubota // Phytochem.- 1982. V. 21. - N. 1. - P. 81-83.

23. Ghoumari, H. £7i/-Kauranoid derivatives from Sideritis moorei Text. / H. Ghoumari, M.-H. Benajiba, A. Azmani, A. Garcfa-Granados, A. Martinez, A. Parra, F. Rivas, O. Socorro // Phytochem. -2006. -V. 67. -N. 20. P. 2294-2302.

24. Sun, H.-D. Diterpenoids from Isodon species and their biological activities Text. / FI.-D. Sun, S.-X. Huang, Q.-B. Han //Nat. Prod. Rep. 2006. - V. 23. -N. 5. - P. 673 - 698.

25. Batista, R. Trypanosomicidal kaurane diterpenes from Wedeliapaludosa Text. / R. Batista , E. Chiari, A.B. de Oliveira//Planta Med. 1999. -V. 65. -N. 3. - P. 283 -284.

26. Alves, T.M.A. A diterpene from Mikania obtusata active on Trypanosoma cruzi Text. / T.M.A. Alves, P.P.G. Chaves, L.M.S.T. Santos, T.J. Nagem, S.M.F. Murta, I.P. Ccravolo, A.J. Romanha, C.L. Zani // Planta Med. 1995. - V. 61. - N. 1 - P. 85 - 86.

27. Bremner, P.D. Prenyl-butyrylphloroglucinol and kaurenoic acid: Two antibacterial compounds from Helichrysum kraussii Text. / P.D. Bremner, J.J.M. Meyer // South Afr. J. Bot. 2000. - V. 66. - N. 2. - P. 115 - 117.

28. Giang, P.M. Anti-staphylococcal activity of e«/-kaurane-type diterpenoids from Croton tonkinensis Text. / P.M. Giang, P.T. Son, K. Matsunami, H. Otsuka // J. Nat. Med. 2006. -V.60.-N. l.-P. 93-95.

29. Kilic, T. Isolation and biological activity of new and known diterpenoids from Sideritis stricta Boiss. & Heldr Text. / T. Kilic // Molecules 2006. - V. 11. - N. 4. - P. 257 - 262.

30. Ambrosio, S.R. Kaurane and pimarane-type diterpenes from the Viguiera species inhibit vascular smooth muscle contractility Text. / S.R. Ambrosio, C.R. Tirapelli, F.B. da Costa, A.M. deOliveira//Life Sci.-2006.-V. 79.-N. 10.-P. 925-933.

31. Han, Q.-B. An asymmetric еиГ-kauranoid dimer from Isodon rubescens var. lushanensis Text. / Q.-B. Han, Y. Lu, L. Wu, Z.-D. He, C.-F. Qiao, H.-X. Xu, Q.-T. Zheng, H.-D. Sun // Tetrahedron Let. 2005. - V. 46. -N. 32. - P. 5373 - 5375.

32. Garcia, P.A. Occurrence, biological activities and synthesis of kaurane diterpenes and their glycosides Text. / P.A. Garcia, A.B. de Oliveira, R. Batista // Molecules 2007. - V. 12. -N. 3.-P. 455-483

33. Schteingart, C.D. Atractyloside, toxic compound from Wedelia glauca Text. / C.D. Schteingart, A.B. Pomilio // J. Nat. Prod. 1984. - V. 47. - N. 6. - P. 1046 - 1047.

34. Stewart, M.J. The biochemistry and toxicity of atractyloside: A review Text. / M.J. Stewart, V. Steenkamp // Therap. Drug Monitor. 2000. - V. 22. - N. 6. - P. 641 - 649.

35. Obatomi, D.K. Adenine nucleotide and calpain inhibitor I protect against atractyloside-induced toxicity in rat renal cortical slices in vitro Text. / D.K. Obatomi, R.O. Blackburn, P.H. Bach // Arch. Toxicol. 2001. - V. 75. - N. 8. - P. 487 - 496.

36. Abdel-Mogib, M. Sesquiterpene lactones and kaurane glycosides from Francoeuria crispa Text. / M. Abdel-Mogib, J. Jakupovic, A. M. Dawidar, M. A. Metwally, M. Abou-Elzahab I I Phytochem. 1990. - V. 29. -N. 8. - P. 2581-2584.

37. Piacente, S. Sesquiterpene and diterpene glycosides from Xanthium spinosum Text. / S. Piacente, C. Pizza, N. De Tommasi, F. De Simone // Phytochem. 1996. - V. 41. - N. 5. -P. 1357-1360.

38. Harinantenaina, L. A new ent-kamane diterpenoid glycoside from the leaves of Cussonia bojeri, a Malagasy endemic plant Text. / L. Harinantenaina, R. Kasai, K. Yamasaki // Chem. Pharm. Bull. -2002. -V. 50. -N. 8.-P. 1122-1123.

39. Ybarra, M.I. Diterpenes from Hyalis argentea Text. / M.I. Ybarra, S.A. Borkosky, C.A.N. Catalan, C.M. Cerda-Garcia-Rojas, P. Joseph-Nathan // Phytochem. 1997. - V. 44. -N. 3. -P. 479-483.

40. Mena-Rejon, G.J. Chemical constituents of Pithecellobium albicans Text. / G.J. Mena-Rejon, P. Sansores-Peraza, W.F. Brito-Loeza, L. Quijano // Fitoterapia 2008. - V. 79. -N. 5.-P. 395-397.

41. Садовский, A.C. Мифы о «сладкой траве» стевии Текст. / А.С. Садовский // Химия и жизнь 2005. - № 4 . - С. 28 - 32.

42. Bertoni, M.S. Le Каа he-e: sa nature et ses proprietes Text. / M.S. Bertoni // Anales Cientificos Paraguayos Serie I 1905. - V. 5. - P. 1-14.

43. Dieterich, K. The constituents of Eupatorium rebaudianum, 'Kaa-he-e' and their pharmaceutical value Text. / K. Dieterich // Pharmazeutische Zentralhalle 1908. - V. 50. -P. 435-458.

44. Bridel, M. Le principe a saveur sucree du Kaa-he-e (Stevia rebaudiana Bertoni) Text. / M. Bridel, R. Lavieille // J. Pharmacie et de Chimie 1931. - V. 14. - P. 99-113.

45. Mosettig, E. Stevioside. II. The structure of the aglucon Text. / E. Mosettig, W. R. Nes // J. Org. Chem. 1955. - V. 20. - N. 7. - P. 884-899.

46. Wood, H.B. Stevioside. I: the structure of the glucose moieties Text. / H.B. Wood, R. Allerton, H.W. Diehl, H.G. Fletcher // J. Org. Chem. 1955. - V. 20. - N. 7. - P. 875-883.

47. Mosettig, E. The absolute configuration of steviol and isosteviol Text. / E. Mosettig, U. Beglinger, F. Dolder, H. Lichti, P. Quitt, J.A. Waters // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. 85. -N. 15.-P. 2305-2309.

48. Kim, S.-H. Natural high potency sweeteners. In Handbook of Sweeteners Text. / S.-H. Kin, G.E. DuBois; ed. S. Marie, J.R. Piggott Avi. New York: Elseiver, 1991. - P. 116-185.

49. Philips, K.C. Developments in Sweeteners. V. 3. Stevia: Steps in developing a new sweetener Text. / K.C. Philips; ed. Т. H. Grenby. New-York: Elsevier, 1987.- P. 1-43.

50. Kohda, H. New sweet diterpene glucosides from Stevia rebaudiana Text. / H. Kohda, R. Kasai, K. Yamasaki, K. Murakami, O. Tanaka // Phytochem. 1976. - V. 15. — N. 6. - P. 981-983.13

51. Kobayashi, M. Dulcosides A and B, newditerpene glycosides from Stevia rebaudiana Text. / M. Kobayashi, S. Horikawa, I.H. Degrandi, J. Ueno, H. Mitsuhashi // Phytochem. 1977. -V. 16.-N. 9.-P. 1405-1408.

52. Starratt, A.N. Rebaudioside F, a diterpene glycoside from Stevia rebaudiana Text. / A.N. Starratt, C.W. Kirby, R. Pocs, J.E. Brandle // Phytochem. 2002. - V. 59. - N. 4. - P. 367370.

53. Brandle, J.E. Steviol glycoside biosynthesis Text. / J.E. Brandle, P.G. Telmer // Phyochcm. -2007. V.68.-N. 14. - P. 1855-1863.

54. Hanson, J.R. Studies in terpenoid biosynthesis-II: the biosynthesis of steviol Text. / J.R. Hanson, A.F. White // Phytochem. 1968. - V. 7. - N. 4. - P. 595-597.

55. Kim, K.K. Hydroxylation of еяГ-kaurenoic acid to steviol in Stevia rebaudiana Bertoni -purification and partial characterization of the enzyme Text. / K.K. Kim, Y. Sawa, H. Shibata // Arch. Biochem. Biophys. 1996. - V. 332. - N. 2. - P. 223-230.

56. Shibata, H. Glucosylation of steviol and steviol-glucosides in extracts from Stevia rebaudiana Bertoni Text. / H. Shibata, S. Sonoke, H. Ochiai, H. Nishihashi, M. Yamada // Plant Physiol.-1991.-V. 95.-N. l.-P. 152-156.

57. Ляховкин, А.Г. Стевия медовая трава: растение лекарственное и пищевое в вашем доме Текст. / А.Г. Ляховкин, А.П. Николаев, В.Б. Учитель- СПб.: ЗАО «ВЕСЬ», 1999.-96 с.

58. Эллиот В. Биохимия и молекулярная биология Текст. / В. Элиот; Под ред. А.И.Арчакова, М.П.Кирпичникова, А.Е.Медведева, В.П.Скулачева. Москва: МАИК «Наука / Интерпериодика», 2002. - 446 с.

59. Старкова, Н.Т. Клиническая эндокринология. Руководство Текст. / Н. Т. Старкова. — СПб: «Питер», 2002. — 576 с.

60. Питерс-Хармел, Э. Сахарный диабет. Диагностика и лечение Текст. / Э. Питерс-Хармел, Р. Матур. Москва: «Практика», 2008. - 500 с.

61. Сидоров, П.И. От многофакторной к синергетической концепции формирования сахарного диабета Текст. / П.И. Сидоров, И.А. Новикова // Экология человека 2007. -№ 12.-С. 34-40.

62. Лекарственные средства: свойства, применение, противопоказания Текст.: Справочник / Под ред. М.А. Клюева. Москва: «Русская книга», 1993. - 576 с.

63. Баирамашвили, Д. И. Генноинженерный инсулин человека: успехи и перспективы Текст. / Д. И. Баирамашвили // Рос. Хим. Журн. 2005. - Т. XLIX. - №. 1. - С. 34 - 45.

64. Теддер, Дж. Промышленная органическая химия Текст. / Дж. Теддер, А. Нехватал, А. Джубб. Москва.: Мир, 1977. - 704 с.

65. Magnuson, В.A. Aspartame: a safety evaluation based on current use levels, regulations, and toxicological and epidemiological studies Text. / Magnuson B.A., Burdock G.A., Doull J. // Crit. Rev. Toxicol. 2007. - V. 37. -N. 8. - P. 629-727.

66. Подпоринова, Г.К. Прогрессивные способы извлечения дитерпеновых гликозидов из стевии Текст. / Г.К. Подпоринова // Пищевая промышленность. 2004. - № 12.-е. 61.

67. Лисицын В.Н. Лекарственное растение стевия Текст. / В.Н. Лисицын, В.М. Апреленко // Московские аптеки. 1999. - № 9. - с. 21.

68. Brandle, J.E. Stevia rebaudiana: its agricultural, biological, and chemical properties Text. / J.E. Brandle, A.N. Starratt, M. Gijzen // Canad. J. Plant Sci. 1998. - V. 78. - N.4. - P. 527536.

69. Crammer, B. Sweet glycosides from the Stevia plant Text. / B. Crammer, R. Ikan // Chemistry in Britain 1986.-V. 22. -N. 10.-P. 915-917.

70. Hanson, J.R. Stevioside and related sweet diterpenoid glycosides Text. / J.R. Hanson, B.H. De Olivera //Nat. Prod. Report 1993. - V. 10. - N. 4. - P. 301-309.

71. Kinghorn, A.D. Economic and Medicinal Plant Research. V. 1. Current status of stevioside as a sweetening agent for human use Text. / A.D. Kinghorn, D.D. Soejarto, ed. H. Wagner, H. Hikino, N.R.Farnsworth. London: Academic Press, 1985. - P. 1-52.

72. Tanaka, T. Rubusoside (p-D-glucosyl ester of 13-0-(3-D-glucosyl-steviol), a sweet principle of Rubus chingii Hu (Rosaceae) Text. / T, Tanaka, H. Kohda, O. Tanaka, F. Chen, W. Chou, J. Leu // Agricult. Biol. Chem. 1981. - V. 45. - N. 10. - P. 2165-2166.

73. Hirono, S. Sweet and bitter diterpene-glucosides from leaves of Rubus suavissimus Text. / S. Hirono, W. Chou, R. Kasai, O. Tanaka, T. Tada // Chem. Pharm. Bull. 1990. - V. 38. -N. 6.-P. 1743-1744.

74. Ohtani, K. Minor diterpene glycosides from sweet leaves of Rubus suavissimus Text. / K. Ohtani, Y. Aikawa, R. Kasai, W. Chou, K. Yamasalci, O. Tanaka // Phytochem. 1992. -V. 31.-N. 5.-P. 1553-1559.

75. Hashimoto, Y. High performance liquid chromatographic determination of Stevia components on a hydrophilic packed column Text. / Y. Hashimoto, M. Moriyasu, S. Nakamura, S. Ichiguro, M. Komuro // J. Chromatogr. 1978. - V. 161. - P. 403 - 405.

76. Brandle, J.E. Heritability for yield, leaf:stem ratio and stevioside content estimated from a landrace cultivar of Stevia rebaudiana Text. / J.E. Brandle, N. Rosa// Can. J. Plant. Sci. -1992. V. 72. - N. 4. - P. 1263 - 1266.

77. Akashi, Н. Extraction and purification of stevioside Text. / H. Akashi, Y. Yokoyama, M. Osada // Japan Kokai, 7524300, Chem. Abstr. 1975. - V. 83. -N. 1. - 5377b.

78. Okane, H. Purification of stevioside solution Text. / H. Okane, Z. Kamata // Japan Kokai, 7757198, Chem. Abstr.-1977.-V. 87.-N. 13.- 99049d.

79. Extraction and purification of stevioside Text. / Research Foundation for the Development of Industries // Japan Tokkyo Koho JP 8205, 663, Chem. Abstr. 1982. - V. 96. - N. 17. -141440n.

80. Ichizone, H. Separation and purification of stevioside Text. / H. Ichizone // Japan Kokai Koho, 7912400, Chem. Abstr. 1979. -V. 90. -N. 19. - 148704m.

81. Toyo Seito, K.K. Stevioside extraction of Stevia rebaudiana Text. / K.K. Toyo Seito // Japan Tokkyo Koho 8040596, Chem. Abstr. 1981. -V. 95. -N. 17. - 151116e.

82. Li., S. Preliminary studies on technological conditions for extraction of stevicides Text. / S. Li // Chem. Abstr. 1985. -V. 102. -N. 17. - 147684j.

83. Miwa, K. Extraction of stevioside by phyllodulcin Text. / K. Miwa // Japan Kokai Tokkyo Koho 79103 900, Chem. Abstr. 1980. -V. 92. -N. 10. - 82420y.

84. Takamura, K. Stevioside from Stevia rebaudiana Text. / K. Takamura, M. Kawaguchi, Ch. Isono // Japan Kokai 7747961, Chem. Abstr. 1977. - V. 87. -N. 17. - 132568x.

85. Bitter-taste removal from Stevia sweeteners Text. / Maruzen Chemical Co. // Japan Kokai Tokkyo Koho 81109568, Chem. Abstr. 1981. -V. 95. -N. 21. 185762c.

86. Asano, K. Extraction of stevioside Text. / K. Asano, Sh. Tomomatsu, W. Kawasaki // Japan Kokai 7588100, Chem. Abstr. 1976. - Y. 84. -N. 1. - 5323b.

87. Colombo, G. Remote control of enzyme selectivity: The case of stevioside and steviolbioside Text. / G. Colombo, S. Riva, B. Danieli // Tetrahedron 2004. - V. 60. - N. 3.-P. 741-746.

88. Kitada, Y. Simultaneous determination of stevioside, rebaudioside A and С and dulcoside A in foods by high-performance liquid chromatography Text. / Y. Kitada, M. Sasaki, Y. Yamazoe // J. Chromatogr. 1989. -V. 474. - N. 2. - P. 447-451.

89. Mizutani, K. Stevia: the genus Stevia. V. 9. Use of Stevia rebaudiana sweeteners in Japan Text. / K. Mizutani, O. Tanaka; ed. Kinghorn A.D. London and New-York: Taylor & Francis, 2002.-P. 178-196.

90. Суюнчева, Б.О. Сдобные хлебобулочные изделия пониженной калорийности Текст. / Б.О. Суюнчева, Ю.А. Глотова // Сб. науч. тр. Сер. Продовольствие. Сев.-Кавк. гос. техн. ун-т. 2007. - № 3. - С. 44-46.

91. Кедик, С. Сладкие дитерпеновые гликозиды стевии Текст. / С. Кедик, Н. Януль, С. Федоров // Хлебопек, пр-во. 2008. - № 5. - С. 32-34.

92. Котов, В.В. Перспективы использования нетрадиционных растительных подсластителей в пищевой промышленности Текст. / В.В. Котов, В.В. Полянский, Е.С. Гасанова, А.Н. Пономарев, С.Г. Шереметова // Хранение и перераб. сельхозсырья. 2008. - № 5. - С. 53-55.

93. Казакова, Н.В. Пищевая ценность выше, калорийность - ниже Текст. / Н.В. Казакова, А.А. Творогова // Мороженое и заморож. продукты. - 2007. - № 11. - С. 3435.

94. Красина, И.Б. Теоретическое и экспериментальное обоснование создания диабетических мучных кондитерских изделий Текст. / И. Б. Красина, Е. Г1. Корнена; Краснодар, 2008. 18 с. - Деп. в ВИНИТИ Рос. акад. наук 28.04.2008, N 369-В2008.

95. Gregersen, S. Antihyperglycemic Effects of Stevioside in Type 2 Diabetic Subjects Text. / S. Gregersen, P.B. Jeppesen, J.J. Hoist, K. Hermansen // Metabolism: Clin. Exp. 2004. -V. 53.-N. l.-P. 73-76.

96. Bracht, A.K. Effects of Stevia rebaudiana natural products on rat liver mitochondria Text. / A.K. Bracht, M. Alvarez, A. Bracht // Biochem. Pharmacol. 1985. - V. 34. - N. 6. - P. 873-882.

97. Ma, J. Isosteviol reduces plasma glucose levels in the intravenous glucose tolerance test in Zucker diabetic fatty rats Text. / J. Ma, Z. Ma, J. Wang, R.W. Milne, D. Xu, A.K. Davey // Diabetes Obesity and Metabolism 2007. - V. 9. - N. 4. - P. 597-599.

98. Wasuntarawat, C. Developmental toxicity of steviol, a metabolite of stevioside, in the hamster Text. / C. Wasuntarawat, P. Temcharoen, C. Toskulkao, P. Mungkornkarn, M. Suttajit, T. Glinsukon // Drug Chem. Tox. 1998. - V. 21. - N. 2. - P. 207 - 222.

99. Chatsudthipong, V. Stevioside and related compounds: therapeutic benefits beyond sweetness Text. / V. Chatsudthipong, C. Muanprasat // Pharm. Ther. 2009. - V. 121. - N. 1,-P. 41 -54.

100. Gelo-Pujic, M. Enzymatic glycosidation in dry media under microwave irradiation Text. / M. Gelo-Pujic, E. Guibe-Jampel, A. Loupy, A. Trincone // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I -1997.-V. 1. N. 7.-P. 1001 - 1002.

101. Методы химии углеводов / Под ред. Н.К. Кочеткова. — Москва: Мир, 1967.-300 с.

102. Бочков, А.Ф, Образование и расщепление гликозидных связей Текст. / А.Ф. Бочков, С.А. Афанасьев, В.В. Заиков. Москва: Наука, 1978. - 179 с.

103. Титце, JI. Препаративная органическая химия Текст. / JI. Титце, Т. Айхер. Москва: Мир, 1999.-704 с.

104. Mori, К. Total synthesis of (±)-steviol Text. / К. Mori, Y. Nakahara, M. Matsui // Tetrahedron Lett. 1970. - V. 11. - N. 28. - P. 2411-2414.

105. Mori, K. Diterpenoid total synthesis-XIX. (+)-Steviol and erythroxydiol A: rearrangements in bicyclooctane compounds Text. / K. Mori, Y. Nakahara, M. Matsui // Tetrahedron -1972. V. 28. - N. 12. - P. 3217-3226.

106. Kaneda, N. Chemical studies on sweet diterpene-glycosides of Stevia rebaudiana: Conversion of stevioside into rebaudioside A Text. / N. Kaneda, R. Kasai, K. Yamasaki, O. Tanaka // Chem. Pharm. Bull. 1977. - V. 25. - N. 9. - P. 2466-2467.

107. Kamiya, S. Synthesis and taste of some analogs of stevioside Text. / S. Kamiya, F. Konishi, S. Esaki // Agricult. Biol. Chem. 1979.-V. 43.-N. 9.-P. 1863-1867.

108. Esaki, S. Synthesis and taste of certain steviol glycosides Text. / S. Esaki, R. Tanaka, S.

109. Kamiya // Agricult. Biol. Chem. 1984. - V. 48. - N. 7. - P. 1831-1834.11

110. Kaneda, N. Paniculosides-I-V, diterpeneglucosides from Stevia ovata Text. / N. Kaneda, H. Kohda, K. Yamasaki, O. Tanaka, K. Nishi // Chem. Pharm. Bull. 1978. - V. 26. - N. 7. - P.2266-2267.

111. Ohtani, K. Stevia: the genus Stevia. V. 7. Methods to improve the taste of the sweet principles of Stevia rebaudiana. Text. / K. Ohtani, K. Yamasaki; ed. A.D. Kinghorn. -London and New-York : Taylor & Francis, 2002. P. 138 - 160.

112. Fukunaga, Y. Enzymic transglucosylation products of stevioside: Separation and sweetness-evaluation Text. / Y. Fukunaga, T. Miyata, N. Nakayasu, K. Mizutani, R. Kasai, O. Tanaka //Agricult. Biol. Chem. 1989.-V. 53. -N. 6.-P. 1603-1607.

113. Tanaka, O. Improvement of taste of natural sweeteners Text. / O. Tanaka // Pure Appl. Chem. 1997. - V. 69. - N. 4. - P. 675-683.

114. Caldwell, J.E. Solution structure of the thermostable sweet-tasting protein brazzein Text. / J.E. Caldwell, F. Abildgaard, Z. Dzakula, D. Ming, G. Hellekant, J.L. Markley // Nat. Struct. Biol. 1998. -V. 5. -N. 6. - P. 427-431.

115. Faus, I. Biopolymers: Polyamides and Complex Proteinaceous Materials II "Sweet-tasting Proteins" Text. / I. Faus, H. Sisniega; ed. M. Hofrichter, A. Steinbiichel. Weinheim: Wiley-VCH, 2004. - P. 203-209.

116. Yamashita, H. Purification and complete amino acid sequence of a new type of sweet protein taste-modifying activity, curculin Text. /Н. Yamashita, S. Theerasilp, T. Aiuchi, K.

117. Nakaya, Y. Nakamura, Y. Kurihara // J. Biol. Chem. 1990. - V. 265. -N. 26. - P. 1577015775.

118. Newman, D.J. Natural products as leads to potential drugs: an old process or the new hope for drug discovery? Text. / D.J. Newman // J.Med.Chem. 2008. V. 51. - N. 9. - P. 2589 -2599.

119. Geuns, J.M.C. Metabolism of stevioside by healthy subjects Text. / J.M.C. Geuns, J. Buyse, A. Vankeirsbilck, H. M. Elisabeth // Exp.Biol. Med. 2007. - V. 232. - N. 1. - P. 164 -173.

120. DuBois, G.E. Diterpenoid sweeteners. Synthesis and sensory evaluation of biologically stable analogs of stevioside Text. / G.E. DuBois, L.A. Bunes, P.S. Dietrich, R.A. Stephenson //Agric. Food Chem. 1984. - V. 32. - N. 6. - P. 1321 - 1325.

121. DuBois, G.E. Diterpenoid sweeteners. Synthesis and sensory evaluation of stevioside analogs with improved organoleptic properties Text. / G.E. DuBois, R.A. Stephenson // J. Med.Chem. 1985. - V. 28. - N. 1. - P. 93 - 98.

122. Шульц, Э.Э. Растительные метаболиты флоры Сибири. Химические превращения и возможности практического использования Текст. / Э.Э. Шульц, В. А. Ралдугин, К.П. Волчо, Н.Ф. Салахутдинов, Г.А. Толстиков // Успехи химии. -2007. -Т. 76. -С. 707723.

123. Wei, Y. Synthesis and evaluation of A-seco type triterpenoids for anti-HIY-1 protease activity Text. / Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori // Europ. J. Med. Chem. 2009. - V. 44. - P. 4112-4120.

124. Ferjancic, Z. Synthesis, biology, and modeling of a C-4 carbonyl C, D-seco-taxoid Text. / Z. Ferjancic, R. Matovic, Z. Cekovic, Y. Jiang, J.P. Snyder, V. Trajkovic, R.N. Saicic // Tetrahedron 2006. - V. 62. - P. 8503 - 8514.

125. Зефирова, О.Н. Медицинская химия. I Краткий исторический очерк, определения ц^а цели Текст. / О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров // Вестник Московского ун-та. Серия Химия. 2000. - Т. 41. - № 1. - С. 43 - 47.

126. Chalasani, K.B. A novel vitamin Bi2-nanosphere conjugate carrier system for peroral delivery of insulin Text. / K.B. Chalasani, G.J. Russell-Jones, S.K. Yandrapu, P.V. Diwatii S.K. Jain // J. Control. Release. 2007. - V. 117. -N. 3. - P. 421-429.

127. Толстиков, Г. А. Комплексы Р-глицирризиновой кислоты с лекарственных^^ веществами как новые транспортные формы Текст. / Г.А. Толстиков, Ю.И. Мурйснс>1з Л.А. Балтика // Хим.-фарм. журн. 1990. - Т. 24. - № 8 - С. 26 - 27.

128. Майстренко, В.Н. Комплексообразование глицирризиновой кислоты с 5-нитро-8-оксихинолином и тринитроглицерином Текст. / В.Н. Майстренко, В.Н. Гусаков, Русаков, Ю.И. Муринов, Г.А. Толстиков // Доклады академии наук. 1994. - Т. 335. -№ 3. - С. 329-331.

129. Dalimov, D.N. Molecular complexes of ammonium glycyrrhizate with certain medicinal agents and their interferon-inducing activity Text. / D.N. Dalimov, Yu.T. Isaev, A.M. Saiitkulov//Chem. Nat. Сотр.-2001.- V. 37. N. 2.-P. 151-153.

130. Толстикова, Т.Г. На пути к низкодозным лекарствам Текст. / Т.Г. Толстикова, А.Г. Толстиков, Г.А. Толстиков // Вестник Российской академии наук. — 2007. Т. 77. - № 10. - С. 867-874.

131. Толстикова, Т.Г. О природе эффекта гликозидного клатрирования фармаконов Текст. / Т.Г. Толстикова, А.О. Бпызгалов, И.В. Сорокина, А.С. Ратушняк, ТА. Запара, О.Г. Симонова, Г.А. Толстиков // Доклады академии наук 2007. - Т. 416. - № 1. - С. 133 -134.

132. Брызгалов, А.О. Антиаритмическая активность алаглизина Текст. / А.О. Брызгалов, Е.Б. Волкова, Ю.А. Ганенко, М.П. Долгих, Н.А. Жукова, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова//Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т. 68. - № 4. - С. 24 - 27.

133. Толстикова, Т.Г. Влияние клатратообразования на активность фармакона в комплексах с глицирризиновой кислотой Текст. / Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, И.Л. Коваленко, А.Г. Толстиков // Доклады академии наук 2004. - Т. 394. - № 5. - С. 707 - 709.

134. Толстикова, Т.Г. Ребаудиозид новый агент гликозидного клатрирования фармаконов Текст. / Т.Г. Толстикова, М.В. Хвостов, А.О. Брызгалов, Г.А. Толстиков // Доклады академии наук. - 2009. - Т. 426. -№ 3. - С. 414-415.

135. Janin, Y.L. Antituberculosis drugs: ten years of research Text. / Y.L. Janin // Bioorg. Med. Chem.-2007.-V. 15.-N. 7. P. 2479-2513.

136. Rogoza, L.N. Natural and synthetic compounds with an antimycobacterial activity Text. / L.N. Rogoza, N.F. Salakhutdinov, G.A. Tolstikov // J. Org. Chem. 2009. - V. 5. - N. 2. -P. 135-151.

137. Богадельников, И.В., Антибактериальная терапия туберкулеза легких Текст.: Учебное пособие для студентов старших курсов, интернов, клинических ординаторов, врачей. / И.В. Богадельников, М.И. Перельман. Москва.: «Универсум Паблишинг», 1997.-80 с.

138. НАУКА: Химиотерапия туберкулеза и поиск новых лекарственных препаратов Текст. // Фармацевтический вестник. 2002. - 28 мая. - №18 (257).

139. Вартанян, Р.С. Синтез основных лекарственных средств Текст. / Р.С. Вартанян. -Москва: МИА, 2005. 845 с.

140. Визель, А.А. Лечение туберкулеза органов дыхания Текст. / А.А. Визель. Казань.: ГПВЭО «Саламат», 1998. - 119 с.

141. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Т. 2. Текст. / М.Д. Машковский. -Харьков.: Торгсин, 1998. 332 с.

142. Булавин, С.П. Фармакологическая характеристика тубазида Текст. / С.П. Булавин // Бюлл. ВИЭВ. М. 1982.- Вып.48. - С.61-62.

143. Булавин, С.П. Фармакология и токсикология. 1987. Т. 50. Вып. 4. С. 87.

144. Василев, В.Н. Микобактериозы и микозы легких Текст. / В.Н. Василев. София: Медицина и физкультура, 1971. - 362 с.

145. Fox, Н.Н. Synthetic tuberculostats. VI. Some sugar derivatives of isonicotinylhydrazine Text. / H.H. Fox//J. Org. Chem. 1953.-V. 18.-N.8.- P.990-993.

146. Gutierrez-Lugo, M.-T. Natural Products, Small Molecules, and Genetics in Tuberculosis Drug Development Text. / M.-T. Gutierrez-Lugo, C.A. Bewley // J. Med. Chem. 2008. -V. 51.-N. 9.-P. 2606-2612.

147. Avent, A.G. The influence of a 15-hydroxy group on the rearrangement reactions of steviol and its 16,17-epoxide Text. / A.G. Avent, J.R. Hanson, P.B. Hitchcock, B.H. Oliveira // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,- 1990.-N. 10.-P. 2661-2665.

148. Avent, A.G. Hydrolysis of the diterpenoid glycoside, stevioside Text. / A.G. Avent, J.R. Hanson, B.H. de Oliveira // Phytochem. 1990. - V. 29. -N. 8. - P. 2712-2715.

149. Семенов, В.Э. Синтез ациклических и макроциклических аналогов ди- и тринуклеотидов Текст. / В.Э.Семенов, В.Д.Акамсин, В.С.Резник // Журн. общ. химии. -2007. -Т. 77. № 8. -С. 1353-1362.

150. Isoniazid // Tuberculosis. 2008. - Vol. 88. -N. 2,- P. 112 - 116.

151. Георгиева, H. Изоникотиноилгидразоновые аналоги изониазида: взаимосвязь между антиоксидантной активностью и бактериостатической активностью Текст. / Н. Георгиева, В. Гаджева // Биохимия 2002. - Т. 76. - №. 5. - С. 705 - 710.

152. Imramovsky, A. A new modification of anti-tubercular active molecules Text. / A. Imramovsky, S. Polanc, J. Vinsova, M. Kocevar, J. Jampilek, Z. Reckova, J. Kaustova // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - V. 15. -N. 7. - P. 2551 -2559.

153. Khattab, S.N. Synthesis and biological activity of novel amino acid-(N'-benzoyl) hydrazide and amino acid-(N'-nicotinoyl) hydrazide derivatives Text. / S.N. Khattab // Molecules -2005.-V. 10.-N. 9.-P. 1218-1228.

154. Толстиков, Г.А. Глицирризиновая кислота (обзор) Текст. / Г.А. Толстиков, JI.A. Балтина, Э.Э. Шульц, А.Г. Покровский // Биоорган, химия. 1997. - Т. 23. - № 9. - С. 691 - 709.

155. Брызгалов, А.О. Антиаритмическая активность алаглизина Текст. / А.О. Брызгалов, Е.Б. Волкова, Ю.А. Ганенко, М.П. Долгих, Н.А. Жукова, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова // Экспер. клин, фармакология. 2005. - Т. 68. - № 4. - С. 24 - 27.

156. Vis, E. Stevioside. IV. Evidence that stevioside is a sophoroside Text. / E. Vis, H.G. Fletcher//J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol. 78.-N. 18. - P. 4709-4710.

157. Rodriguez, A.D. Serrulatane Diterpenes with Antimycobacterial Activity Isolated from the West Indian Sea Whip Pseudopterogorgia elisabethae Text. / A.D. Rodriguez, C. Ramirez //J.Nat. Prod. -2001. -V. 64.-N. l.-P. 100-110.

158. Thongtan, J. New antimycobacterial and antimalarial 8,9-secokaurane diterpenes from Croton kongensis Text. / J. Thongtan, P.T. Kittakoop, N. Ruangrungsi, J. Saenboonrueng, Y. Thebtaranonth // J. Nat. Prod. 2003. - V. 66. - N. 6. - P. 868-870.

159. Cantrell, C.L. Antimycobacterial triterpenes from Melia volkensii Text. / C.L. Cantrell. M.S. Rajab, S.G. Franzblau, N.H. Fischer // J. Nat. Prod. 1999. - V. 62. - N. 4. - P. 546548.

160. ElSohly, H.N. New antimycobacterial saponin from Colubrina retusa Text. / H.N. ElSohly, S. Danner, X.-C. Li, A.C. Nimrod, A.M. Clark // J. Nat. Prod. 1999. - V. 62. - N. 9. - P. 1341-1342.

161. Органикум. Практикум но органической химии. Т. 2. Текст. / пер. с нем. В.М. Потапов, С.В. Пономарев. Москва: Мир, 1972. - 442с.

162. Зверева, О.В. Синтез и антимикробная активность p-N-ацилгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот Текст. / О.В.Зверева, А.В. Милютин, Т.Ф. Одегова, Е.Н. Федоренко // Хим.-фарм. журн. -2008. Т. 42. -№ 9.-С. 32-33.

163. Китаев, Ю.П. Гидразоны Текст. / Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин. Москва: «Наука», 1974.-416 с.

164. Флегонтов, С.А. Гидразоны. 62. Структура ароилгидразонов с внутримолекулярной водородной связью Текст. / С.А. Флегонтов, З.С. Титова, А.П. Столяров, Б.И. Бузыкин, Ю.П. Китаев // Изв. Акад. Наук СССР. Сер. хим. 1979. - № 5. - С. 1014 -1019.

165. Илиел, Э. Основы органической стереохимии. Текст. / Э. Илиел, С. Вайлен, М. Дойл; под ред. А.А. Бредихина. Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 704 с.

166. Внутреннее вращение молекул Текст. / Под ред. В.Дж. Орвилл-Томаса. — Москва: Мир, 1977.-511 с.

167. Беллами, Л. Инфракрасные спектры сложных молекул Текст. / Л. Беллами. Москва: Изд-во иностранной лит-ры, 1963. - 590 с.

168. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений Текст. / К. Наканиси. Москва: «Мир», 1965. - 216 с.

169. Boukhalfa, Н. Chemical aspects of siderophore mediated iron transport Text. / H. Boukhalfa, A.L. Crumbliss // BioMetals 2002. - V. 15. -N. 4. - P. 325-339.

170. Sritharan, M. Iron as a candidate in virulence and pathogenesis in mycobacteria and other microorganisms Text. / M. Sritharan // World J. Microbiol. Biotechnol. 2000. - V. 16. -N. 8-9.-P. 769-780.

171. Wirgau, J.I. Carrier-facilitated bulk liquid membrane transport of iron(III)-siderophore complexes utilizing first coordination sphere recognition Text. / J.I. Wirgau, A.L. Crumbliss // Inorg. Chem. 2003. - V. 42. - N. 18. - P. 5762-5770.

172. Коренман, И.М. Органические реагенты в неорганическом анализе Текст.: Справочник / И.М. Коренман. Москва: «Химия», 1980. - 448с.

173. Mazik, М. Reaction of 1,2-diketones with N,N-dimethylcyanamide in the presence of Titanium (IV) chloride Text. / M. Mazik, R. Boese, R. Sustmann // Tetrahedron. -1996. -V. 52.-N. 11. -P. 3939-3946.

174. Mitchell, R.H. Synthesis of symmetrical diaryl 1,2-diketones from Grignard reagents and 1,1'-oxalylimidazole Text. / R.H. Mitchell, V.S. Iyer // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. -N. 23.-P. 3683-3686.

175. Zhao, Z. Broadening the scope of 1,2,4-triazine synthesis by the application of microwave technology Text. / Z. Zhao, W.H. Leister, K.A. Strauss, D.D. Wisnoski, C.W. Lindsley // Tetrahedron Lett. -2003. V. 44. -N. 6. - P. 1123 - 1127.

176. Obijalska, E. Trifluoromethylation of camphorquinone and its monoimine derivatives Text. / E. Obijalska, G. Mloston, A. Linden, H. Heimgartner // Tetrahedron: Asymm. 2008. - V. 19.-N. 14.-P. 1676-1683.

177. Jusupov M.S. Synthesis of unsimmetrical hetaryl -1,2diketones Text. / M.S. Jusupov, G.A. Zhololova, S.F. Vasilevsky // Tetrahedron. 2002. - V. 58. - N. 8. - P. 1607-1610.

178. Kxurana J.M. A novel method of synthesis of 1,2-diketones from 1,2-diols using N-bromosuccinimide / J.M. Kxurana, M.K. Bhaskar // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - N. 26.-P. 4909-4912.

179. Coates, R.M. Synthesis and evaluation of cyclobutylcarbinyl derivatives as potential intermediates in diterpene biosynthesis Text. / R.M. Coates, H.-Y. Kang // J.Org.Chem. -1987. V. 52. -N. 10. - P. 2065-2074.

180. Милицина, О.И. Синтез кислород- и азотсодержащих производных изостевиола с одним и двумя энт-бейерановыми фрагментами Текст.: Автореф. дис. . канд. хим. наук / Милицина Олеся Игоревна. Казань, 2005. - 17 с.

181. Bomkamp, V. Synthesis and Reactivity of (+)-16-Deoxo-15-oxoisosteviol Text. / V. Bomkamp, K. Gottfried, O. Kataeva, S.R. Waldvogel // Synthesis 2008. - N. 9. - P. 1443- 1447.

182. Rabjohn, N. Organic reactions. V. 24. Selenium dioxide oxidation Text. / N. Rabjohn, ed. W.G. Dauben. New-York: J. Wiley & Sons Inc., 1976. - P. 261-415.

183. Uskokov, М. D-Homosteroids. I. 3p-Hydroxy-17a,17a-dimethyl-D-homoandrostane-17-one and Related Compounds Text. / M. Uskokov, M. Gut, R.I. Dorfman // J. Am. Chem. Soc. — 1959,-V. 81.-N. 18.-P. 4561-4566.

184. Baran, J.S. 2-IIydroxy-AI,4-3-keto Steroids Text. / J.S. Baran // J. Am. Chem. Soc. 1958. -V. 80.-N. 7.-P. 1687-1691.

185. Goudgaon, N.M. Riley oxidation of C-7 epimeric 8-oxoisolongifolanes Text. / N.M. Goudgaon, U.R. Nayak // Indian J. Chem. 1985. - V. 24B. - P. 589 - 592.

186. Marx, J.N. Structure and spectra of diselenides from a selenium dioxide oxidation Text. / J.N. Marx, L.R. Norman // Tetrahedron Lett. 1973. - V. 14. -N. 30. - P. 2867 - 2870.

187. Baldas, J. Some observations of the mass-spectrometry of bizbenzylisoquinoline alkaloids Text. / J. Baldas, Q.N. Porter, I.R.C. Bick, M.J. Vernengo // Tetrahedron Lett. 1966. - V. 7.-N.19.-P. 2059-2068.

188. Boyd, G.V. The actions of selenious acid on alkyl ethers of phenols Text. / G.V. Boyd, M. Doughty, J. Kenyon // J. Chem. Soc. (Res). V. 1949. - P. 2196 - 2197.

189. Wirth, T. Chiral selenium compounds in organic synthesis Text. / T. Wirth // Tetrahedron.- 1999.-V. 55.-N. l.-P. 1-28.

190. Sinn, S. Padhye, S. Dutta, S. Padhye, C. Newton, C.E. Anson, A.K. Powell // J. Inorg. Biochem. 2003. - V. 95. - N. 4. - P. 306 - 314.

191. Горяев, M. Методы исследования эфирных масел Текст. / М. Горяев, И. Плива. -Алма-Ата: Изд-во академии наук Казахской ССР, 1962. 752 с.

192. Cui, J.-G. Synthesis and evaluation of some steroidal oximes as cytotoxic agents: structure/activity studies (I) Text. / J.-G. Cui, L. Fan, L.-L. Huang, H.-L. Liu, A.-M. Zhou // Steroids 2009. - V. 74. - N. 1. - P. 62 - 72.

193. Аникиенко, К.А. Новый класс ингибиторов холинэстераз тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила: особенности взаимодействия с холинэстеразами разных групп животных Текст. / К.А. Аникиенко, Е.А. Бычихин, В.К. Курочкин, B.C.

194. Резник, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова // Доклады Акад. наук. -2001. -Т. 376. -№ 6.-С. 818-822.

195. Хухо Ф. Нейрохимия. Основны и принципы Текст. / Ф. Хухо. Москва: Мир, 1990. -384 с.

196. Катаев, В.Е. Конформационный анализ производных 1,2-дизамещенных этапов с несколькими осями внутреннего вращения Текст.: дис. . докт. хим. наук: / Катаев Владимир Евгеньевич. Казань, 1996. - 76 с.

197. Buckett, W.R. Pancuronium bromide and other steroidal neuromuscular blocking agents containing acetylcholine fragments Text. / W.R. Buckett, C.L. Hewett, D.S. Savage // J. Med. Chem.- 1973.-V. 16.- N. 10.-P. 1116-1124.

198. Bodor, N. Soft drugs. 2. Soft alkylating compounds as potential antitumor agents Text. / N. Bodor // J. Med. Chem. 1980. - V. 23. - N. 5. - P. 566 - 569.

199. Rosenzweig, H.S. Diquaternary ammonium compounds as transfection agents Text. / H.S. Rosenzweig, V.A. Rakhmanova, R.C. MacDonald // Bioconjugate chem. 2001. - V. 12. -N. 2.-P. 258-263.

200. Sommer, H.Z. Alkylation of amines. A new method for the synthesis of quaternary ammonium compounds from primary and secondary amines Text. / H.Z. Sommer, L.L. Jackson//J. Org. Chem.- 1970.-V. 35.-N. 5.-P. 1558 1562.

201. Sommer, H.Z. Alkylation of amines. A general exhaustive alkylation method for the synthesis of quaternary ammonium compounds Text. / H.Z. Sommer, H.I. Lipp, L.L. Jackson//J. Org. Chem. 1971.-V. 36.-N. 6.-P. 824-828.

202. Орехов, А.П. Химия алкалоидов Текст. / А.П. Орехов. Москва: Химия, 1955. - 137 с.

203. Ma, M. Antimicrobial cationic dyes: part 1: synthesis and characterization Text. / M. Ma, S. Yuyu, S. Gang // Dye and Pigments. 2003. - V. 58. - N. 1. - P. 27-35.

204. Lu, G. Studies on the synthesis and antibacterial activities of polymeric quaternary ammonium salts from dimethylaminoethyl methacrylate Text. / G. Lu, D. Wua, R. Fu // Reactive and Functional Polymers. 2007. -V. 67. -N. 4. - P. 355-366.

205. Ведьмина, E.A. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. Т. 1. Текст. / Е.А. Ведьмина, Н.М. Фурер. Москва: Медицина, - 1964. - 675 с.

206. Милованова, С.Н. Методы экспериментальной химиотерапии Текст. / С.Н. Милованова, З.Г. Степанищева. Москва: Медицина, 1971. - 321 с.

207. Арбузов, Б.А. Структура некоторых (3-бромфенетолов Текст. / Б. А. Арбузов, В. Е. Катаев, С. Н. Валитова, И. В. Галяметдинова, В. Д. Акамсин, А. Н. Верещагин // Изв. АН СССР Сер. хим. 1985. -№ 11. - С. 2503-2506.

208. Резник, B.C. Реакция натриевых солей некоторых гидроксипиримидинов с а,со-дигалогеналканами Текст. / В. С. Резник, И. Ш. Салихов, Ю. С. Швецов, А. Н. Ширшов, В. С. Бакулин, Б. Е. Иванов // Изв. Акад. Наук СССР. Сер. Хим. 1977. - № 4.-Р. 880-884.

209. Buu-Hoi, Ng. Ph. Tuberculostatics hydrazides and their derivatives Text. / Ng. Ph. Buu-Hoi, Ng. D. Xuong, Ng. H. Nam, F. Binon, R. Royer // J. Chem. Soc. 1953. - P. 1358 -1364.

210. Шубладзе, H. Молекулярное типирование региональных штаммов Mycobacterium tuberculosis и оптимизация культуральной диагностики туберкулеза в Грузии Текст.: дисс. . канд. биол. Наук: / Шубладзе Наталья. — Тбилиси, 2006. 116 с.