Стереоспецифичные превращения тритерпеноидов ряда лупана, олеанана и урсана с использованием озона и диметилдиоксирана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Хуснутдинова, Эльмира Фанилевна

• Хуснутдинова, Эльмира Фанилевна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хуснутдинова, Эльмира Фанилевна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Окислительные

трансформации тритерпеноидов лупанового, олеананового и

урсанового типов (2004-2013 гг.)"

Введение

1.1. Окисление тритерпеноидов перекисью водорода, надкислотами и другими перекисными реагентами

1.1.1. Окисление перекисью водорода

1.1.2. Окисление .м-хлорпербензойной кислотой

1.1.3. Окисление другими перекисными реагентами

1.2. Окисление реагентами селена (IV), рутения (VIII), хрома (VI) и 30 марганца (VII), хлора и брома

1.2.1. Окисление реагентами селена (IV)

1.2.2. Окисление реагентами хрома (VI) и марганца (VII)

1.2.3. Окисление реагентами рутения (VIII)

1.2.4. Окисление реагентами хлора и брома

1.3. Окисление кислородом и озоном

1.4. Окислительная биотрансформация

Заключение

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез ненасыщенных тритерпеноидов ряда олеанана и 68 урсана, германикана из аллобетулина

2.1.1. Синтез гетеробетулина, 13(18)-и 18(19)-олеаненов, 21Р" 68 ацетил-18а, 19|ЗЯ-урсана

2.1.2. Синтез 17-хлорометилен-олеан-18(19)-енов и 19(3-ацетокси-17- 74 йодометиленолеанана

2.2. Стереоспецифичное эпоксидирование ненасыщенных 77 тритерпеноидов озоном и диметилдиоксираном

2.3. Стереоспецифичные превращения производных олеаноловой и 87 урсоловой кислот с использованием озона

2.3.1. Взаимодействие метиловых эфиров урсоловой и 90 ацетоксиурсоловой кислот с озоном

2.3.2. Взаимодействие метиловых эфиров 2-циано-3,4-секо-4(23)-ен- 95 олеаноловой и 2-циано-3,4-секо-4(23)-ен-урсоловой кислот с озоном

2.3.3. Взаимодействие олеаноновой и урсоновой кислот с озоном

2.4. Стереоспецифичные превращения индолотритерпеноидов с 104 использованием озона и диметилдиоксирана

2.4.1. Взаимодействие 2,3-индолотритерпеноидов с озоном

2.4.2. Взаимодействие 2,3-индолотритерпеноидов с диметилдиоксираном

105

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Автор выражает искреннюю признательность всем внесшим вклад в данную работу и благодарит научного руководителя профессора, доктора химических наук О. Б. Казакову за внимание, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы и обсуждения результатов.

Автор выражает признательность академику [Г. А. Толстикову| за помощь в выборе направления исследования; доктору химических наук, профессору О. С. Куковинец за консультации по механизмам изучаемых превращений. Автор благодарит зав. лабораторией физико-химических методов анализа кандидата химических наук Л. В. Спирихина и сотрудника лаборатории кандидата химических наук А. Н. Лобова за помощь в интерпретации спектров ЯМР. За проведение рентгеноструктурного анализа синтезированных соединений автор благодарит кандидата физико-математических наук К. Ю. Супоницкого, докторов химических наук А. А. Корлюкова и В.Н. Хрусталева (Центр рентгеноструктурных исследований ИНЭОС РАН). Автор благодарит кандидатов химических наук И. Е. Смирнову и Н. И. Медведеву за помощь в проведении некоторых экспериментов.

В выполнение экспериментальной работы, обсуждение результатов химических экспериментов и подготовке материалов к публикации вклад автора является основным.

Работа осуществлялась при частичной финансовой поддержке РФФИ (гранты №09-03-00831, №11-03-12144) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-7360.2010.3).

ч

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стереоспецифичные превращения тритерпеноидов ряда лупана, олеанана и урсана с использованием озона и диметилдиоксирана»

ВВЕДЕНИЕ

Окислительные превращения играют огромную роль в химии тритерпеноидов, в том числе в синтезе важных биологически активных соединений. Например, содержание бетулиновой кислоты, избирательно действующей на клетки меланомы и находящейся во II фазе клинических испытаний при диспластических новообразованиях кожи в США, в природных источниках невелико и в очень редких случаях достигает 12% (например, в коре берез рода Betula neoalaskana). Свойства бетулиновой кислоты стимулировали развитие работ по разработке ее синтеза из доступного бетулина с использованием наиболее дешевых и экологически чистых окислительных реагентов. Наряду с хорошо апробированными методами окисления бетулина и его производных реагентами хрома (VI), Сверна, Al(OtBu)3 и др. в последние годы все большее распространение получают превращения с использованием реагентов марганца [1] и солей хлористой кислоты [2].

Успешно завершилась I фаза клинических испытаний для лечения рака и II фаза для лечения хронических заболеваний почек у пациентов больных сахарным диабетом второго типа метил бардоксолона (метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овой кислоты). В схеме синтеза одним из ключевых является превращение С 12(13) двойной связи в цикле С в 12-оксопроизводное, которое традиционно проводили с использованием озона или га-СРВ А. В 2012 г. стало известно о двухэтапном превращении олеаноновой кислоты сначала в 12а-гидрокси-13(3,28Р-лактон с использованием реагента ММРР (магнезиум бис (монопероксифталат) гексагидрат) [3] и далее в 12-оксоолеаноновую кислоту под действием Bi(0Tf)3-H20.

Интригующими воображение химиков-синтетиков являются методы окислительной биотрансформации тритерпеноидов, приводящие к продуктам а- и (3-гидроксилирования по положениям CI, С7, СП, С15, С21,

недоступным с использованием традиционных химических реагентов. Но

5

окислительные превращения интересны не только с точки зрения биологической активности оксифункционализированных тритерпеноидов. Изучаются фундаментальные проблемы влияния структуры исходных субстратов, конкурирующих процессов, участия растворителей и других аспектов на результат реакций окисления таких сложных полифункциональных молекул, как тритерпеноиды. Таким образом, дальнейшее развитие работ в области окислительной химии тритерпеноидов представляется актуальным.

Учитывая вышесказанное, была сформулирована цель работы -осуществить новые превращения тритерпеноидов лупанового, олеананового и урсанового типов, в том числе стереоспецифичные и с изменением остова исходных молекул, с использованием озона и диметилдиоксирана. Были поставлены решаемые задачи:

- разработка путей синтеза новых тритерпеноидов ряда урсан-20(21)-ена, олеан-18(19)-ена, германикана из аллобетулина и их окисление, в том числе стереоспецифичное эпоксидирование, озоном и диметилдиоксираном;

- определение особенностей поведения тритерпеноидов ряда а- и (3- амирина в реакциях с озоном и синтез новых оксифункционализированных производных олеаноловой и урсоловой кислот;

- синтез новых азотсодержащих производных в результате взаимодействия 2,3-индолотритерпеноидов с озоном и диметилдиоксираном.

В результате проделанной работы были получены следующие результаты:

Научная новизна. Раскрытием тетрагидрофуранового цикла аллобетулина под действием нуклеофильных агентов синтезированы тритерпеноиды ряда германикана, 13(18)- и 18(19)-олеанена, 20(21)-урсена, в том числе новые. С использованием ЯМР-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа установлена стереоспецифичность эпоксидирования тритерпеноидов по двойной связи в цикле Е озоном и диметилдиоксираном.

Озонолиз производных олеаноловой и урсоловой кислот показал, что взаимодействие метилового эфира урсоловой кислоты (в том числе ацетокси-и 2-циано-3,4-секо-4(23)-ен-производных) с озоном протекает стереоспецифично с образованием неописанных ранее 12-оксо-115,13/?-оксетанов, в отличие от производных олеаноловой кислоты, превращающихся, как правило, в 12-кетоны. Окислительная лактонизация олеаноновой и урсоновой кислот под действием озона в качестве основных продуктов дает 12-гидрокси- и 12-оксо-13[3,28Р-лактоны. В случае олеаноновой кислоты впервые установлено образование 12Р-гидрокси-13(3,28(3-лактона, выделенного в следовых количествах наряду с основным 12а-гидрокси-изомером.

На примере метиловых эфиров олеаноловой и урсоловой кислот показано, что С12(13)-двойная связь и З^-гидроксильная группа в тритерпеноидах ряда а- и (3-амирина по-разному взаимодействуют с озоном.

Впервые осуществлен стереоспецифичный синтез тритерпеновых 2-нор-2,3-4'(1Н)-хинолонов, девятичленных 2,3-секо-2-кетолактамов и продуктов спиросочленения: (2/?)-3-нор-спиро[2(3')-индолин-2'-она], (25)-3,25-динор-1-метил-спиро[2(3')-индолин-2'-он]-5(10)-ена, (25)-3-нор-

спиро[2(3')-3(Н)-индола] и (35)-2-нор-спиро[3(2')-индолин-3'-она] в результате реакций 2,3-индолотритерпеноидов с озоном и диметилдиоксираном.

Об образовании 3-нор-спиро-[2(3')-индолин-2'-онов] и 3-нор-спиро-[2(3')-3(Н)-индолов] в реакциях индолов другой структуры с озоном ранее не сообщалось.

Практическая значимость. Разработан трехстадийный способ получения фармакологически важных мороновой и гетеробетулоновой кислот с выходами 33% и 15% из доступного ацетата аллобетулина. На примере производных бетулина предложен экологически чистый вариант количественного получения 2,3-секо-2,3-дикислот, в том числе 2,3-секо-2,3-дикарбоксиплатановой, действием озона на 2-экзометилен-З-

7

оксотритерпеноиды. Антидиабетическая активность метилового эфира 2,3-индолобетулиновой кислоты (ингибирование фермента а-глюкозидазы in vitro) оказалась выше, чем у препарата сравнения акарбозы, в 10 раз.

Полученные результаты вносят вклад в развитие синтетической и теоретической органической химии, а также имеют существенное значение для создания новых биологически активных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Хуснутдинова, Эльмира Фанилевна

выводы

1. Предложены эффективные методы раскрытия С(19)-0-С(28) тетрагидрофуранового цикла аллобетулина под действием таких нуклеофильных агентов как Ыа1/АсС1, РОСЬ/пиридин и НС104/Ас20 с получением тритерпеноидов ряда германикана, 13(18)- и 18(19)-олеанена, 20(21)-урсена, в том числе новых (17-хлорометилен-олеан-2(3),18(19)-диена, 3(З-ацетокси-21 -ацетил-20р,28-эпокси-урсана, Зр, 19Р-диацетокси-олеанан-17-метиленйодида). Реакция ацетоксиаллобетулина с НС104/Ас20 позволяет получать мороновую и гетеробетулоновую кислоты с выходами 33% и 15% в три стадии.

2. Установлена стереоспецифичность эпоксидирования 18(19)-олеаненов до 18(3,19Р-эпоксидов и 20(21)-урсена до 20а,21а-эпоксида озоном и диметилдиоксираном. Для А-нео-5(3-метил-25-нор-9-ен-аллобетулина обнаружено необычное превращение до 1 а, 1 Оа, 11(3,12Р-диэпоксида, включающее первоначальное эпоксидирование С9(10)-двойной связи, далее превращение 9,10-эпоксида в 1(10),11(12)-диен с последующим стереоспецифичным эпоксидированием озоном.

3. Выявлено различное направление процесса окисления С12(13)-двойной связи тритерпеноидов ряда а- и Р-амирина озоном. Установлено, что основным продуктом окисления метилового эфира урсоловой кислоты является 12-оксо-урс-1 ^ЛЗЛ-оксетан, минорным - продукт аллильного окисления 11-оксо-урс-12-ен, в то время как в случае метилового эфира олеаноловой кислоты образуется С12-кетон. Зр-Гидроксигруппа урсоловой кислоты устойчива к действию озона, а олеаноловой - окисляется до СЗ-кетона.

4. Установлено, что окисление метилового эфира 2-циано-3,4-секо-4(23)-енолеаноловой кислоты озоном является регио- и хемоселективным процессом: первоначально окисляется терминальная двойная связь С4(23) до 4168 оксопроизводного, далее - двойная связь С 12(13) до 4,12-диоксопроизводного. В случае аналогичного производного урсанового типа окисление не было селективным.

5. Найдены сходства и различия окислительной лактонизации олеаноновой и урсоновой кислот под действием озона. Сходство заключается в образовании олеанановых и урсановых 12-гидрокси- и 12-оксо-13(3,28(3-лактонов. Отличие заключается в образовании 3,11-диоксо-12-ен-урсана и исключительно 12(3-гидрокси-13|3,28(3-лактона (в случае урсоловой кислоты); образовании преимущественно 12а-гидрокси-13(3,28(3-лактона и выделении продукта раскрытия лактонного цикла с участием растворителя (в случае олеаноловой кислоты).

6. Предложен стереоспецифичный синтез новых азагетеротритерпеноидов, основанный на окислительных превращениях тритерпеновых индолов. В результате 1,3-циклоприсоединения озона по С2(3)-непредельной связи 2,3-индолотритерпеноида образуются девятичленный 2,3-секо-2-оксолактам и 2-нор-4'-(1/7)-хинолон, продуктами 1,2-циклоприсоединения озона являются (2^)-3-нор-спиро-[2(3')-индолин-2'-он], (25)-2,25-динор-1 -метил-спиро[2(3')-индолин-2'-он]-5(10)-ен и (25)-3-нор-спиро-[2(3')-3(Н)-индол]. Окисление 2,3-индоло-28-оксоаллобетулина диметилдиоксираном протекает через 1,2-сигматропные перегруппировки промежуточного 2,3-эпоксида с образованием (35)-2-нор-спиро[3(2')-индолин-3'-она] и (2/?)-3-нор-спиро[2(3')-индолин-2'-она].

Список тезисов докладов

1. Хуснутдинова Э.Ф., Казакова О.Б., Куковинец О.С., Лобов А.Н. Эффективный синтез 2,3-секо-2,3-дикарбоксиплатановой кислоты. // Тезисы докладов конференции "XII Молодежная конференция по органической химии", Суздаль, 7-11 декабря 2009 г., С. 183.

2. Хуснутдинова Э.Ф. Нетривиальное окисление урсоловой кислоты озоном // Тезисы докладов XIII Молодежной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии", Новосибирск, 12-19 сентября 2010 г., С. 176.

3. Хуснутдинова Э.Ф., Казакова О.Б., Медведева Н.И., Куковинец О.С., Толстиков Г.А. Новый подход к получению производных 2,3-хинолино-А-нортритерпеноидов // Тезисы докладов конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений", Ташкент, 12-13 октября 2010 г., С. 114.

4. Хуснутдинова Э.Ф. Синтез 2,3-секо-2,3-дикарбоксиплатановой кислоты // Тезисы докладов первой конференции серии ChemWasteChem: "Химия и полная переработка биомассы леса", Санкт-Петербург, 14-18 июня 2010 г., С. 111.

5. Хуснутдинова Э.Ф. Новые подходы к скелетным трансформациям пентациклических тритерпеноидов с использованием озона // Материалы международного молодежного форума "Ломоносов-2011", Москва, 14-19 апреля 2011 г., С. 328.

6. Хуснутдинова Э.Ф. Превращения тритерпеновых индолов в другие азагетероциклы под действием озона и диметилдиоксирана // Тезисы докладов конференции "XV Молодежная конференция по органической химии", Уфа, 30 мая -2 июня 2012 г., С. 75.

7. Хуснутдинова Э.Ф., Лобов А.Н., Казакова О.Б. Новый способ разделения смесей производных олеаноловой и урсоловой кислот с использованием озона // Тезисы докладов IX Всероссийской конференции "Химия и медицина", Уфа-Абзаково, 4 - 8 июня 2013 г., С. 116.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хуснутдинова, Эльмира Фанилевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Csuk R., Schmuck К., Schafer R. A practical synthesis of betulinic acid. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - No. 49. - P. 8769-8770.

2. Krasutsky P.A. Birch bark research and development. // Nat. Prod. Rep. -Vol. 23.-No. 3.-P. 919-942.

3. Salvador J.A.R., Moreira V.M., Pinto R.M., Leal A.S., Paixao J.A. Efficient oxidation of oleanolic acid derivatives using magnesium bis(monoperoxyphthalate) hexahydrate (MMPP): A convenient 2-step procedure towards 12-oxo-28-carboxylic acid derivatives. // Beilstein J. Org. Chem. — 2012. — No. 8.-P. 164-169.

4. Sarek J., Klinot J., Brazinova S., Dzubak P., Klinotova E., Noskova V., Krecek V.,Korinkova G., Thomson J. O., Janosakova A., Wang S., Parsons S., Fischer P.M., Zhelev N.Z., Hajdiich M. New lupane derived compounds with pro-apoptotic activity: synthesis and structure-activity relationships. // J. Med. Chem. -2003.-Vol. 46.-P. 5402-5415.

5. Urban M., Sarek J., Klinot J., Korinkova G., Hajdiich M. Synthesis of A-seco derivatives of betulinic acid with cytotoxic activity. // J. Nat. Prod. - 2004. -Vol. 67.-P. 1100-1115.

6. Honda Т., Rounds B.V., Bore L., Finlay H.J., Favaloro F.G., Suh N., Wang Y., Sporn M.B., Gribble G.W. Synthetic oleanane and ursane triterpenoids with modified rings A and C: a series of highly active inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages. // J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43. - P. 42334246.

7. Lee K.-H. Current developments in the discovery and design of new drug candidates from plant natural product leads. // J. Nat. Prod. - 2004. - Vol. 67. - P. 273-283.

8. Толстяков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - Т. 13.-С. 1-30.

9. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Природные производные лупана. // Биоорган, химия. - 2006. - Т. - 32. - № 1. - С. 42-55.

10. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. II. Полусинтетические производные лупана. // Биоорган, химия. - 2006. - Т. 32. - № 3. - С. 291-307.

11. Dzubak P., Hajduch М., Vydra V., Hustova A., Kvasnica ML, Biedermann D., Markova L., Urban M., Sarek J. Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications. // Nat. Prod. Rep. - 2006. -Vol. 23.-No. 3.-P. 394-411.

12. Sporn M.B., Liby K., Yore M.M., Suh N., Albini A., Honda Т., Sundararajan C., Gribble G.W. Platforms and networks in triterpenoid pharmacology. // Drug Develop. Research. - 2007. - Vol. 68. - No. 4. - P. 174182.

13. Толстиков Г.А., Балтина JI.А., Гранкина В.П., Кондратенко P.M., Толстикова Т. Г. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине. Новосибирск: -2007.-313 с.

14. Ikeda Y., Murakami A., Ohigashi Н. Ursolic acid: an anti- and proinflammatory triterpenoid. // Mol. Nutr. Food Res. - 2008. - Vol. 52. - No. 1. - P. 26-42.

15. Sarek J., Kvasnica M., Vlk M., Urban M., Dzubak P., Hajduch M. The potential of triterpenoids in the treatment of melanoma. // www.intechopen.com. -InTechOpen. - 2008. - P. 125-158.

16. Laszczyk M.N. Pentacyclic triterpenes of the lupane, oleanane and ursane group as tools in cancer therapy. // Planta Med. - 2009. - Vol. 75. - No. 15. -P. 1549-1560.

17. Kuo R.-Y., Qian K., Morris-Natschke S.L., Lee K.-H. Plant-derived triterpenoids and analogues as antitumor and Anti-HIV agents. // Nat. Prod. Rep. -2009.-Vol. 26.-No. 10.-P. 1321-1344.

18. Lee K.-H. Discovery and Development of Natural Product-derived Chemotherapeutic Agents Based on a Medicinal Chemistry Approach. // J. Nat. Prod. - 2010. - Vol. 73. - No. 3. - P. 500-516.

19. Salvador J.A.R. Pentacyclic Triterpenes as Promising Agents in Cancer. «Nova Science Publishers», Hauppauge, New York: -2010.-321 pp.

20. Podolak I., Galanty A., Sobolewska D. Saponins as cytotoxic agents: a review. // Phytochem. Rev. - 2010. - Vol. 9. - No. 3. - P. 425-474.

21. Gauthier C., Legault J., Piochon-Gauthier M., Pichette A. Advances in the synthesis and pharmacological activity of lupane-type triterpenoid saponins. // Phytochem. Rev. - 2011. - Vol. 10.-No. 4. - P. 521-544.

22. Sporn M.B., Liby K.T., Yore M.M., Fu L., Lopchuk J.M., Gribble G.W. New synthetic triterpenoids: Potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress. // J. Nat. Prod. - 2011. - Vol. 74.-No. 3.-P. 537-545.

23. Hu J., Lu J. R., Ju Y. Steroid/triterpenoid functional molecules based on "click chemistry". // Chemistry - An Asian J. - Vol. 6. - No. 10. - P. 2636-2647.

24. Dehaen W., Mashentseva A.A., Seitembetov T.S. Allobetulin and its derivatives: synthesis and biological activity. // Molecules. - 2011. - Vol. 16. -No. 3.-P. 2443-2466.

25. Sheng H., Sun H. Synthesis, biology and clinical significance of pentacyclic triterpenes: a multi-target approach to prevention and treatment of metabolic and vascular diseases. // Nat. Prod. Rep. - 2011. - Vol. 28. - No. 3. - P. 543-593.

26. Muffler K., Leipolda D., Schellera M.-Ch., Haasb Ch., Steingroewer J., Bley Th., Neuhausc H.E., Miratad M.A., Schraderd J., Ulber R. Biotransformation of triterpenes. // Process Biochem. - 2011. - Vol. 46. - P. 1-15.

27. Salvador J.A.R., Moreira V.M, Gonçalves B.M, Leal A.S, Jing Y. Ursane-type pentacyclic triterpenoids as useful platforms to discover anticancer drugs.//Nat. Prod. Rep. - 2012. - Vol. 29. - No. 12.-P. 1463-1479.

28. Hung H.-Y., Qian K., Morris-Natschke S.L., Hsu C.-S., Lee K.-H. Recent discovery of plant-derived anti-diabetic natural products. // Nat. Prod. Rep. 2012. - Vol. 29. - No. 5. - P. 580-606.

29. Franziska B., Mullauera J.H., Medemaa K., Medemaa J.P. Betulinic acid, a natural compound with potent anticancer effects. // Anti-Cancer Drugs. -2010. - Vol. 21.-P. 215-227.

30. Pollier J., Goossens A. Oleanolic acid. // Phytochem. - Vol. 77. - 2012. -P. 10-15.

31. Sultana N., Saify Z.S. Naturally occurring and synthetic agents as potential anti-inflammatory and immunomodulants. // Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents in Med. Chem. - 2012. - Vol. 11. - No. 1. - P. 3-19.

32. Liby K.T., Sporn M.B. Synthetic oleanane triterpenoids: Multifunctional drugs with a broad range of applications for prevention and treatment of chronic disease. // Parmacological Rev. - 2012. - Vol. 64. - No. 4. - P. 972-1003.

33. Salvador J.A.R., Samuel M., Moreira S., Moreira V.M. Recent Developments in Oxidative Processes in Steroid Chemistry. // Curr. Org. Chem. - 2012. - Vol. 16. - P. 1243-1276.

34. Takeya O.T., Kagawa Y., Kotani E. Iron(III)picolinate-induced oxygenation and subsequent rearrangement of triterpenoid derivatives with hydrogen peroxide. // Chem. Pharm. Bull. - 2000. - Vol. 48. - P. 120-125.

35. Hida T., Fukui Yu., Kawata K., Kabaki M., Masui T., Fumoto M., Nogusa H. Practical application of oxidation using a novel Na2W0.4-H202 system under neutral conditions for scale-up manufacturing of 12a-hydroxy-3-oxooleanano-28,13-lactone: key intermediate of endothelin A receptor antagonist S-0139. // Organic Process Research & Development. - 2010. - Vol. 14. - No. 1. -P. 289-294.

36. Honda T., Liby K.T., Su X., Sundararajan Ch., Honda Y., Suh N., Risingsong R., Williams Ch.R., Royce D.B., Sporn M.B., Gribble G.W. Design, synthesis, and anti-inflammatory activity both in vitro and invivo of new betulinic acid analogues having an enone functionality in ring A. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 58. - No. 16. - P. 6306-6309.

37. You Y.-J., Kim Y., Nam N.-H., Ahn B.-Z. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003.-Vol. 13.-P. 3137-3140.

38. Narvaez-Mastache J. M., Soto C., Delgado G. Antioxidant evalution of Eysenhardtia Spesies (Fabaceae): relay synthesis of 3-O-acetyl-l la,12a-epoxy-oleanan-28,13P-olide isolated from E. platycarpa and its protective effect in experimental diabetes. // Biol. Pharm. Bull. - 2007. - Vol. 30. - No. 8. - P. 15031510.

39. Kvasnica M., Tislerova I., Sarec J., Sejbal J., Cisarova I. Preparation new oxidized 18-a-oleanane derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2005. -Vol. 70.-No. 8.-P. 1447-1464.

40. Pohjala L., Alakurtti S., Ahola T., Yli-Kauhaluoma J., Tammela P. Betulin-derived compounds as inhibitors of alphavirus replication. // J. Nat. Prod. 2009.-Vol. 72.-P. 1917-1926.

41. Amer H., Mereiter K., Stanetty Ch., Hofinger A., Czollner L., Beseda I., Jordis U., Kueenburg B., Clasen-Houben D., Kosma P. Synthesis and crystal structures of ring A modified glycyrrhetinic acid derivatives derived 2,3-oxirane and 2,3-thiirane intermediates. // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66. - P. 4390-4402.

42. Fu L., Gribble G.W. Efficient and scalable synthesis of bardoxolone methyl (CDDO-methyl ester). // Organic Lett. - 2013. - Vol. 15. - No. 7. - P. 1622-1625.

43. Dracinsky M., Hybelbauerova S., Sejbal J., Budesinsky M. Preparation and conformational study of B-ring substituted lupane derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2006. - Vol. 71. - No. 8. - P. 1131 -1160.

44. Reyes M.B., Ramirez-Apan M.T., Toscano R.A., Delgado G. Triterpenes from Garcia parviflora. Cytotoxic Evaluation of natural and semisynthetic friedelanes.//J. Nat. Prod. - 2010. - Vol. 73.-P. 1839-1845.

45. Wen X., Sun H., Liu J., Cheng K., Zhang P., Zhang L., Hao J., Zhang L., Ni P., Zographos S.E., Leonidas D.D., Alexacou K.-M., Gimisis Th., Hayes J.M., Oikonomakov N.G. Naturally occurring pentacyclic triterpenes as inhibitors of glycogen phosphorylase: synthesis, structure-activity relationships, and X-ray crystallographic studies. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 3540-3554.

46. Biedermann D., Sarec J., Klinot J., Haiduch M., Dzubak P. Fluorination of betulininesand other triterpenoids with DAST. // Synthesis. - 2005. - No. 7. - P. 1157-1163.

47. Mallavadhani U. V., Mahapatra A., Mahapatra S. An efficient chemical method for separation of corsolic acid from its isomeric maslinic acid. // Nat. Prod. Res. - 2006. - Vol. 20. - P. 946-952.

48. Csuk R., Siewert B. A convenient separation of ursolic and oleanolic acid. // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. - P. 6616-6618.

49. Qian S., Li H., Chen Y., Zhang W., Yang S. and Wu Y. Synthesis and Biological Evaluation of Oleanolic Acid Derivatives As Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase IB. // J. Nat. Prod. - 2010. - Vol. 73. - No. 11. - P. 17431750.

50. Graebin C.S., Verli H., Guimaraes J.A. and Braz J. Glycyrrhizin and glycyrrhetic acid: scaffolds to promising new pharmacologically active compounds. // J. Brazil. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 21. - No. 9. - P. 1595-1615.

51. Salvador J.A.R., Moreira V.M., Pinto R.M.A., Leal A.S. Roux Ch.L. Bismuth (III) triflate-based catalytic direct opening of oleanolic hydroxyl-y-lactones to afford 12-oxo-28-carboxylic acids. // Advanced Synthesis & Catalysis. -2011,-Vol. 353.-P. 2637-2642.

52. Ashavina O.Yu., Kabalnova N.N., Flekhter O.B., Spirikhin L.V., Galin F.Z., Baltina L.A., Starikova Z. A., Antip in M. Yu., Tolstikov G. A. Oxidation of

betulin and its acetates with dimethyldioxirane. // Mendeleev. Commun. - 2004. -p. 221-222.

53. Ogawa Sh., Hosoi K., Ikeda N., Makino M., Fujimoto Y., Iida T. Oxyfunctionalization products of terpenoids with dimethyldioxirane and their biological activity. // Chem. Pharm. Bull. - 2007. - Vol. 55. - No. 2. - P. 247-250.

54. Neukirch H., D'Ambrosio M., Sosa S., Altinier G., Delia Loggia R., Guerriero A. Improved anti-inflammatory activity of three new terpenoids derived, by systemayic chemical modifications, from the abundant triterpenes of the flowery plant Calendula officinalis. // Chemistry and Biodiversity. - 2005. - Vol. 2.-P. 657-670.

55. Urban M., Klinot J., Tislerova I., Biedermann D., Hajduch M., Cisarova I., Sarek J. Reaction of activated lupane oxo-compounds with diazomethane: an approach to new derivatives of cytotoxic triterpenes. // Synthesis. - 2006. - No. 23. -P. 3979-3986.

56. Ghosh P., Mandal A., Ghosh J., Pal Ch., Nanda A. K. Synthesis of bioactive 28-hydroxy-3-oxolup-20(29)-en-30-al with antileukemic activity. // J. of Asian Nat. Prod. Res. - 2009. - Vol. 14.-No. 2.-P. 141-153.

57. Ахметова В.P., Шакурова Э.Р., Халилова A.3., Халилов Jl.M., Джемилев У.М. Синтез и трансформации 20-оксопроизводных нортараксастерилацетата. // Журн. орг. химии. - 2007. - Т. 43. - No. 3. - Р. 369-372.

58. Pichette A., Liu Н., Roy Ch., Tanguay S., Simard F., Lavoie S. Selective oxidation of betulin for the preparation of betulinic acid, an antitumoral compound. // Synthetic Commun. - 2004. - Vol. 34. - No. 21. - P. 3925-3937.

59. Thibeault D., Gauthier Ch., Legault J., Bouchard J., Dufour Ph., Pichette A. Synthesis and structure-activity relationship study of cytotoxic germanicane-and lupine-type ЗР-O-monodesmosidic saponins starting from betulin. // Bioorg. Med. Chem.-2007.-Vol. 58.-No. 15.-P. 6144-6157.

60. Barthel A., Stark S., Csuk R. Oxidative transformations of betulinol. // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 9225-9229.

61. Melnikova I., Burlova I., Kiseleva Т., Klabukova I., Gulenova M., Kislitsin A., Vasin V., Tanaseichuk B. A practical synthesis of betulonic acid using selective oxidation of betulin on aluminium solid support. // Molecules. - 2012. -Vol. 17.-P. 11749-11863.

62. Tag O., Cagirv A., Khan I. A., Bedir E. Cleavage of ring A and formation of an unusual nor-triterpene skeleton via the Baeyer-Villiger reaction. // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - P. 5864-5867.

63. Niesen A., Barthel A., Kluge R., Kowitzsch A., Strohl D., Schwarz S., Csuk R. Antitumoractive endoperoxides from triterpenes. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2009. - Vol. 342. - P. 569-576.

64. Mazoir N., Auhmani A., Daoubi M. Hemisynthesis of new triterpene derivatives using oxidation by Cr03 and NaI04-(RuCl3, 3H20). // Synthetic Commun. - 2007. - Vol. 37. - P. 1289-1299.

65. Sandjo L.P., Rincheval V., Ngadjui B.T., Kirsch G. Cytotoxic effect of some pentacyclic triterpenes and hemisynthetic derivatives of stigmasterol. // Chem. Nat. Сотр. - 2011.-Vol. 47.-No. 5.-P. 731-734.

66. Денисенко M.B., Самошина Н.Ф., Денисенко В.А., Дмитренок П.С. Синтез 3(3-гидрокси-20-оксо-30 норлупан-28-овой (платановой) кислоты и ее гликозидов. // Химия природ, соедин. - 2011. - Т. 47. - № 5. - С. 741-748.

67. Garcia-Granados A., Lopez Р.Е., Melguizo Е., Moliz J.N., Parra А., Simeo Y. Epoxides, cyclic sulfites, and sulfate from natural pentacyclic triterpenoids: theoretical calculations and chemical transformations. // J. Org. Chem. - 2003. - Vol. 68. - P. 4833-4844.

68. Sarek J., Klinot J., Klinotova E., Sejbal J. Double-bondcleavage in 18-lupene derivatives by ruthenium(VIII) oxidesPath to des-E-lupane compounds. // Chem. Listy. - 1997. - Vol. 11. - P. 1005-1006.

69. Sun H., Fang W.S., Hu Ch. An efficient semi-synthesis and structure revision of a cytotoxic triterpenoid 25-acetoxy-3a-hydroxyolean-12-en-28-oic acid from Liquidamber styraciflua. // Journal of Asian Nat. Prod. Res. - 2008. - Vol. 10.-No. 4.-P. 1756-1759.

70. Tanaka K., Mazumder K., Siwu E.R.O., Nozaki S., Watanabe Y., Fukase K. Auxiliary-directed oxidation of ursolic acid by 'Ru'-porphyrins: chemical modulation of cytotoxicity against tumor cell lines. // Tetrahedron Lett. — 2012. — Vol. 53.-P. 1756-1759.

71. Флехтер О.Б., Ашавина О.Ю., Смирнова И.Е., Балтина JI.A., Галин Ф.З., Кабальнова Н.Н., Толстиков Г.А. Селективное окисление тритерпеновых спиртов гипохлоритом натрия. // Химия природ, соедин. -2004.-№ 2. -С. 121-122.

72. Бодриков И.В., Борисова Н.В., Чиянов А.А., Курский Ю.А., Фукин Г.К. Винильное замещение в реакции диацетата бетулина с трет-бутилгипохлоритом. // Журн. орг. химии. - 2013. - Т. 49. - № 1. - С. 86-90.

73. Чиянов А.А. Электрофильное замещение водорода в бетулине и диацетате бетулина. // Автореферат диссертации. - 2013. - С. 7-12.

74. Zhang P., Нао J., Liu J., Zhang L., Sun H. Efficient synthesis of morolic acid and related triterpenes from betulin. // Tetrahedron. - 2009. - P. 156-165.

75. Zhang P., Xu L., Qian K., Liu J., Zhang L., Lee K.-H., Sun H. Efficient synthesis and biological evaluation of epiceanothic acid and related compounds. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011.-Vol. 21.-No. 1,-P. 338-341.

76. Li W.-H., Zhang X.-M., Tian R.-R., Zheng Y.-T., Zhao W.-M., Qiu M.-H. A new anti-HIV lupane acid from Gleditsia sinensis Lam. // J. Asian Nat. Prod. Res.-2007,-Vol. 9.-No. 6.-P. 551-555.

77. Флехтер О.Б., Ашавина О.Ю., Бореко Е.И., Карачурина JI.T., Павлова Н.И., Кабальнова Н.Н., Савинова О.В., Галин Ф.З., Николаева С.Н., Зарудий Ф.С., Балтина Л.А., Толстиков Г.А. Синтез З-О-ацетил-бетулинового

и бетулонового альдегидов по Сверну и фармакологическая активность их оксимов. // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36. - № 6. - С. 21-24.

78. Шернюков А.В., Майнагашев И.Я., Корчагина Д.В., Гатилов Ю.В., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков Г.А. Спироциклизация 2,3-секо-28-оксо-19(3,28-эпокси-18а-олеан-2,3-ангидрида с бензиламинами // Доклады Акад. наук. - 2009. - Т. 429. - № 3. - С. 339-342.

79. Van Ornum S.G., Champeau R.M., Pariza R. Ozonolysis applications in drug synthesis. // Chem. Rev. - 2006. - Vol. 106. - P. 2990-3001.

80. Ruker G., Manns D., Schenkel E.P., Hartmann R., Heinzmann B.M.A triterpene ozonide from Senecio Selloi. II Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. -2003.-Vol. 336.-P. 205-207.

81. Kazakova O.B., Kazakov D.V., Yamansarov E.Yu., Medvedeva N.I., Tolstikov G.A., Suponitsky K.Yu., Arkhipov D.E. Synthesis of triterpenoid-based 1,2,4-trioxolanes and 1,2,4-dioxazolidines by ozonolysis of allobetulin derivatives. // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. - No. 9. - P. 976-979.

82. Смирнова И.Е., До Тхи Txy X., Казакова О.Б., Толстиков Г.А., Куковинец О.С., Лобов А.Н., Супоницкий К.Ю. Озонолиз диптерокарпола и его производных. // Журн. орг. химии. - 2012. - Т. 48. - № 10. - С. 1374-1379.

83. Смирнова И.Е., До Тхи Txy X., Казакова О.Б., Толстиков Г.А., Лобов А.Н., Супонитский К.Ю. Озонолиз цикломусаленона и его производных. // Химия природ, соедин. 2012. - Т. 48. - № 5. - С. 727-731.

84. Казакова О.Б., Ямансаров Э.Ю., Куковинец О.С., Медведева Н.И., Казаков Д.В., Корнилов O.K., Супоницкий К.Ю. Аномальный озонолиз О-метил-Зр,28-ди-0-ацетил-29-норлупан-20-кетоксима. // Химия природ, соедин. - 2011. - Т.5. - С. 648-650.

85. Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Третьякова Е.В., Галин Ф.З., Балтина Л.А., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XI. Синтез производных А-нор-5(ЗН-19Р,28-эпокси-

18а-олеан-3-она. // Журн. орг. химии. - 2004. - Т. 40. - № 8. - С. 1140-1145.

180

86. Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Куковинец О.С., Галин Ф.З., Толстиков Г.А., Баглин И., Кавэ К. Синтез 23,24-динор-А-нео-19(3,28-эпокси-18а-олеан-4-ен-3-она из бетулина. // Изв. Акад. наук. Сер. хим. - 2007. - № 4. -С. 804-807.

87. Froelich A., Kazakova О.В., Tolstikov G.A., Gzella А.К. (Е)-17(3,19-Epoxymethano-17,23,24-tridemethyl-4-nor-5(3,18a-olean-3-one oxime. // Acta Cryst. Section E. - 2009. - E65, о 1262.

88. Михайлова JI.P., Балтина JI.А., Кондратенко P.M., Кунерт О., Спирихин Л.В., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. название. Синтез и спектры ЯМР высокого разрешения А-нор-производных 11-дезоксо-глицирретовой кислоты. // Химия природ, соедин. - 2006. - Т. 42. - № 5. - Р. 445-448.

89. Kazakova О.В., Medvedeva N.I., Tolstikov G.A., Kukovinets O.S., Yamansarov E.Y., Spirihin L.V., Gubaidullin A.T. Synthesis of terminal acetylenes using POCl3 in pyridine as applied to natural triterpenoids. // Mendeleev Commun. - 2010. - Vol. 20. - P. 234-236.

90. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Куковинец О.С., Спирихин Л.В., Галкин Е.Г., Галин Ф.З., Голованов Д.Г., Павлова Н.И., Савинова О.В., Бореко Е.И., Толстиков Г.А. Синтез и противовирусная активность модифицированных по кольцу Е тритерпеноидов ряда лупана. // Биоорган, химия. - 2007. - Т. 33. - № 6. - С. 584-588.

91. Казакова О.Б., Ямансаров Э.Ю., Куковинец О.С., Медведева Н.И. Превращение тритерпеновых кетоксимов в лактамы под действием озона. // Химия природ, соедин. - 2011. - Т. 5. - С. 658-660.

92. Muhammad Sh.A., Muhammad J., Syed Sh.H., Muhammad l.Ch. Inhibition of a-glucosidase by oleanolic acid and its synthetic derivatives. // Phytochem. - 2002. - Vol. 60. - P. 295-299.

93. Ali M.S., Jahangir M., Hussan S.S., Choudhary M.I. Inhibition of alpha-glucosidase by oleanolic acid and its synthetic derivatives. // Phytochem. -2002. -Vol. 60. -P. 295-299.

94. Kheng S.T., Rahman N.A., Radzi B.A.M., Simoneit B.R.T. Ozonation of triterpenoids: implication for early diagenesis of biomarkers in oxic environments. // Org. GeoChem. - 2013. - Vol. 57. - P. 34-40.

95. Cheng Z.H., Yu B.Y., Cordell G.A., Qiu S.X. Biotransformation of quinovic acid glycosides by microbes: direct conversion of the ursane to the oleanane triterpene skeleton by Nocardia sp. NRRL 5646. // Org. Lett. - 2004. -Vol. 6.-No. 18.-P. 3163-3165.

96. Zhang J., Cheng Z.H., Yu B.Y., Cordell G.A., Qiu S.X. Novel biotransformation of pentacyclic triterpenoid acids by Nocardia sp. NRRL 5646. // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - P. 2337-2340.

97. Qian L.W., Zhang J., Liu J.H., Yu B.Y. Direct microbial-catalyzed asymmetric a-hydroxylation of betulonic acid by Nocardiasp. NRRL 5646. // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50.-P. 2193-2195.

98. Qian L.W., Zhang J., Liu J.H., Yu B.Y. Regio-specific Microbial Hydroxylation of Phytolaccagenin by Streptomyces griseus ATCC 13273. // Chin. J. Chem. - 2009. - Vol. 27. - P. 1434-1436.

99. Akihisa T., Takamine Y., Yoshizumi K., Tokuda H., Kimura Y., Uiya M., et al. Microbial transformations two lupine-type triterpenes and anti-tumor-promoting effects of the transformation products. // J. Nat. Prod. - 2002. - Vol. 65. -No. 3.-P. 278-282.

100. Bastos D.Z.L., Pimentel I.C., De J.D.A., Oliveira B.H. Biotransformation of betulinic and betulonic acids by fungi. // Phytochem. - 2007. - Vol. 68. - No. 6. - P. 834-839.

101. Choudhary M.I., Batool I., Khan S.N., Sultana N., Shah S.A.A., Atta-Ur-Rahman. Microbial transformation of oleanolic acid by Fusarium lini and a-glucosidaseinhibitory activity of its transformed products. // Nat. Prod. Res. -2008. - Vol. 22. - No. 6. - P. 489-494.

102. Liu H., Liu X.-L., Li N., Zong M.-H. Highly regioselective synthesis of betulone from betulin by growing culrures of marine fungus Dothideomycete sp. HQ 316564.//J. Molec. Catalysis B: Enzymatic. - 2013. - Vol. 88.-P. 32-35.

103. Martins L.R., Takahashi J.A. Rearrangement and oxidation of (3-amyrin promoted by growing cells of Lecanicillium muscarinium. II Nat. Prod. Res. -2010. - Vol. 24. - No. 8. - P. 767-774.

104. Zhua Yu-Y., Qiana Li-Wu, Zhanga J., Liub J.-H., Yub B.-Y. New approaches to the structural modification of olean-type pentacylic triterpenes via microbial oxidation and glycosylation. // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - No. 23. -P. 4206-4211.

105. Fu Sh., Yang J., Cui J., Fu Di-An SunS. Biotransformation of ursolic acid by Syncephalastrum racemosum CGMCC 3.2500 and anti-HCV activity. // Fitoterapia. - 2013. -Vol. 86.-P. 123-128.

106. Kuban M., Ongen G., Khan I. A., Bedir E. Microbial transformation of cycloastragenol. // Phytochem. - 2013. - Vol. 88. - P. 99-104.

107. Yu D., Sakurai Y., Chen C.H., Chang F.R., Huang L., Kashiwada Y„ Lee K.-H. Anti-AIDS Agents 69. Moronic Acid and Other Triterpene Derivatives as Novel Potent Anti-HIV Agents. // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. - P. 54625469.

108. Bradbury B.J., Huang M. Sabstituted taraxastanes useful for treating viral infections. // Patent. - 2007. - W02007098247.

109. Казакова О.Б., Супоницкий К.Ю., Толстиков Г.А. Одностадийный путь к тритерпеноидам ряда германикана из аллобетулина. // Биоорган, химия.-2010.-Т. 36.-№ 1.-Р. 142-144.

110. Thibeault D., Legault J., Gauthier Ch., Lavoie S., Bouchard J., Pichette A. Acid-catalyzed E-ring expansion and isomerization of 3-acetylbetulin: synthesis of cytotoxic anhydrobetulin saponins. // Synth. Commun. - 2010. - Vol. 20. - P. 213-221.

111. Klinot J., Vystrcil A. Nebeprodukte bei der umsetzung von allobetulin zu heterobetulin. // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1964. - Vol. 29. - P. 516530.

112. Ames T.R., Betón J.L. Bowers A., Halsall T.G., Jones E.R.H. The chemistryof the triterpenes and related compounds. Part XXIII. The structure of taraxasterol, y-taraxasterol (heteroluoeol), and lupeol-I. // J. Chem. Soc. - 1954. -Vol. 12.-P. 1902-1919.

113. Fieser L.F., Fieser M. Reagents for organic synthesis // Wiley. - 1967. -Vol. l.-P. 797-802.

114. Дорофеенко H.H., Жданов Ю.А., Дуленко Ю.И., Кривин С.В. Перхлорная кислота и ее производные в органическом синтезе and. // Ростовский государственный университет: 1965. - 75 с.

115. Sun I.C., Kashiwada Y., Morris-Natschke S.L., Lee K.-H. Plant-derived terpenoids and analogues as anti-HIV agents. // Curr. Top. Med. Chem. - 2003. -Vol. 3. - P.155-169.

116. Lee K.-H., Chang F.R., Sakurai Y., Chen C.H. Anti-retroviral moronic acid derivatives. // Patent. - 2006. - WO 2006001964.

117. Ramírez-Espinosa J.J., García-Jiménez S., Yolanda R. M., Medina-Franco J.L., López-Vallejo F., Webster S.P., Binnie M., Ibarra-Barajas M., Ortiz-Andrade R., Estrada-Soto S. Antihyperglycemic and sub-chronic antidiabetic actions of morolic and moronic acids, in vitro and in silico inhibition of llp-HSD1. // Phytomedicine. - 2013. -Vol. 20.-P. 571-576.

118. Gehrke I.T., Neto A.T., Pedroso M., Mostardeiro C.P., Mánica Da Cruz I. В., Silva U.F., Ilha V., Dalcol 1.1., Morel A.F. Antimicrobial activity of Schinus lentiscifolius (Anacardiaceae). // J. Ethnopharmacol. - 2013. - Vol. 148. - No. 2. -P. 486-491.

119. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Юнусов М.С., Нгуен Тхи Май X., Лье Вьет Т., Савинова О.В., Бореко Е.И., Титов Л.П., Глухов И.В. // Биоорган, химия. - 2009. - Т. 35. - С. 253-259.

120. Anjaneyulu A.S.R., Rao M.N., Sree A., Murty V.S. Wagner-Meerwein rearrangements in lupanes. // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. - 1980. - Vol. 19. - P. 735-738.

121. Сымон А.В., Каплун А.П., Власенкова H.K., Герасимова Г.К., Ле Банг Шон, Литвин Е.Ф., Козлова Л.М., Суркова Е.Л., Швец В.И. // Биоорган, химия. - 2003. - Т. 29. - № 2. - С. 208-213.

122. Vystrcil A., Krecek V., Budesinsky М. // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1974. -Vol. 39. - P. 3131-3143.

123. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Куковинец О.С., Спирихин Л.В., Галкин Е.Г., Галин Ф.З., Голованов Д.Г., Павлова Н.И., Савинова О.В., Бореко Е.И., Толстиков Г.А. // Биоорган, химия. - 2007. - Т. 33. - № 6. - С. 629-634.

124. Rihova Е., Vystrcil A. Intramolecular epoxidation in ring E; hydroxy derivatives of 20p,28- and 21(3,28-epoxytaraxastane. // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1966. - Vol. 31. - P. 3163-3173.

125. Doddrell D.M., Pegg D.T., Bendall M.R. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer. // J. Magn. Reson. - 1982. - Vol. 48. - No. 15.-P. 323-327.

126. Bills G., Dombrowski A., Morris S.A., Hensens O., Liesch J.M., Zink D.L., Onishi J., Meinz M.S., Rosenbach M., Thompson J.R., Schwartz R.E. Hyalodendrosides A and B, antifungal triterpenoid glycosides from a lignicolous hyphomycete, Hyalodendron species. // J. Nat. Prod. - 2000. - Vol. 63. - No. 1. -P. 90-94.

127. Vystrcil A., Budesinsky M. Triterpenes. XVI. Unusual epimerisation of the C(i9)-acetyl group of 20-oxo-30-norlupane derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1970.-Vol. 35.-No. l.-P. 295-311.

128. Aplin R.T., Chan R.P.K., Halsall T.G. The Chemistry of Triterpenes and Related Compounds. Part XLVI. Some Novel Products from the Ozonolysis of Methyl Acetylbetulinate. // J. Chem. Soc. - 1969. - P. 2322-2327.

129. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Толстиков Г.А., Супоницкий К.Ю. Синтез новых производных олеан-18(19)-ена из аллобетулина. // Биоорган, химия. - 2010. - Т. 36. - № 4. - С. 552-555.

130. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Куковинец О.С., Зверева Т.Н.,

Толстиков Г.А. Эффективный синтез 2,3-секо-2,3-ДИкарбоксиплатановой

кислоты. // Химия природ, соедин. - 2010. - Т. 35. - № 3. - С. 333-335.

131. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Корлюков А. А. Стереоспецифичное эпоксидирование тритерпеноида ряда олеан-18(19)-ена. // Химия природ, соедин. - 2010. - Т. 46. - № 6. - С. 765-766.

132. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Толстиков Г.А., Супоницкий К.Ю. Синтез и молекулярная структура 1а( 10а),9(3(11 |3),19(3(28)-триэпокси-А-нео-5(3-метил-25-нор-18а-олеана. // Журн. орг. химии. - 2012. - Т. 48. - № 3. -С. 459-461.

133. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Медведева Н.И., Лобов А.Н., Супоницкий К.Ю. Молекулярная структура 1,2,6,6,10,16,17-гептаметил-20-(2-оксопропил)пентацикло-[ 12.8.0.02,11.05,10.015,20]докоз-17-ен-7-ил ацетата. // Журн. структурной химии. - 2012. - Т. 53. - № 5. - С. 993-996.

134. Казакова О.Б., Медведева Н.И. Хуснутдинова Э.Ф., Байкова И.П., Толстиков Г.А. Способ получения мороновой кислоты. // Патент. - 2013. -РФ №2472803 от 20.01.2013 г.

135. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Лобов А.Н., Медведева Н.И., Спирихин Л.В. Аллильное окисление 19(3,28-эпокси-А-нео-5|3-метил-25-нор-18а-олеан-9-ена. // Химия природ, соедин. - 2011. - № 4. - С. 513-515.

136. Kowalski R.J. Studies of selected plant raw materials as alternative sources of triterpenes of oleanolic and ursolic acid types. // Agric. Food Chem. -2007,-Vol. 55.-P. 656-662.

137. Liu J.J. Oleanolic acid and ursolic acid: Research perspectives. // Journal of Ethnopharmacol. - 2005. - Vol. 100. - P. 92-94.

138. Couch R.D., Browning R.G., Honda T., Gribble G.W., Wright D.L., Sporn M.B., Anderson A.C. Studies on the reactivity of CDDO, a promising new chemopreventive and chemotherapeutic agent: implications for a molecular mechanism of action. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15. - No. 9. - P. 2215-2219.

139. Ganbold M., Barker J., Ma R., Jones L., Carew M. Cytotoxicity and bioavailability studies on a decoction of Oldenlandia diffusa and its fractions separated by HPLC. // Journal of Ethnopharmacol. - 2010. - Vol. 131. - P. 396403.

140. Berangere C., Caussarieu N., Morin P., Morin-Allory L., Lafosse M. J. Rapid analysis of triterpenic acids by liquid chromatography using porous graphitic carbon and evaporative light scattering detection. // J. Sep. Sci. - 2004. -Vol. 27.-P. 964-970.

141. Wang S.-P., Lai J.-S., Lin S.-T. Derivatization, Separation and determination of steroids and triterpenoids by reverse-phase HPLC and UV detection. // J. Chin. Chem. Soc. (Taipei). - 1997. - Vol. 44. - P. 395-399.

142. Martelanc M., Vovk I., Simonovska B. Separation and identification of some common isomeric plant triterpenoids by thin-layer chromatography and highperformance liquid chromatography. // J. Chromatogr. A. - 2009. - Vol. 1216. - P. 6662-6670.

143. Liu H., Si Y., Wang D., Yang G., Yu A., Zhang H. MECC determination of oleanolic acid and ursolic acid isomers \r\Ligustrum lucidum Ait

// J. Pharm. Biomed. Analys. - 2003. - Vol. 32. - P. 479-485.

144. Du H., Chen X. CD-MEKC Method to analyze triterpene acids in traditional Chinese medicines. // J. Brasil. Chem. Soc. - 2009. - Vol. 20. - No. 7. -P. 1268-1274.

145. Hu Y., Wang Y., Lu G., Wei W. High-speed separation of oleanolic acid and ursolic acid from the fruit of ligustrum lucidum ait and Crataegus by

cyclodextrin-modified micellar electrokinetic chromatography. // Analyt. Lett. -2000.-Vol. 33.-No. 2.-P. 357-371.

146. Qi S., Ding L., Tian K., Chen X., Hu Z. Novel and simple nonaqueous capillary electrophoresis separation and determination bioactive triterpenes in Chinese herbs. // J. Pharm. Biomed. Analys. -2006. - Vol. 40. - P. 35-41.

147. Wojciak-Kosior M. Separation and determination of closely related triterpenic acids by high performance thin-layer chromatography after iodine derivatization. // J. Pharm. Biomed. Analys. - 2007. - Vol. 45. - No. 2. - P. 337340.

148. Lewis K.G., Tucker D. The separation of substituted olean-12-en-28-oic acid from the corresponding urs-12-en-28-oic acid isomers. // J. Aust. J. Chem. - 1983. - Vol. 36. - P. 2297-2305.

149. Михайлова JT.P., Худобко M.B., Балтина Л.А. Куковинец О.С., Мавродиев В.К., Галин Ф.З. Озонолиз 11-дезоксо-глицирретовой кислоты и ее производных. // Химия природ, соедин. - 2007. - № 5. - С. 469-472.

150. Tkachev A.V., Denisov A.Y., Gatilov Y. V. Stereochemistry of hydrogen-peroxide acetic-acid oxidation of ursolic acid and related-compounds. // Tetrahedron. - 1994. - Vol. 50. - Is. 39. - P. 11459-11488.

151. Zhang Ch., Yang H., Guangying L., Liu C., Tang Y., Liu L. Synthesis of novel 8,14-secoursane derivatives: key intermediates for the preparation of chiral decalin synthons from ursolic acid. // Helvetica Chim. Acta. - 2012. - Vol. 95.-P. 1026-1032

152. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Лобов А.Н., Зверева Т.Н., Супоницкий К.Ю. Окисление урсоловой кислоты озоном. // Химия природ, соедин. - 2010. - Т. 46. - № 6. - С. 762-764.

153. Казакова О.Б., Медведева Н.И., Куковинец О.С., Толстиков Г.А., Хуснутдинова Э.Ф., Zaprutko L., Bednarczyk-Cwynar В., Paryzek Z.

Хемоселективное окисление производных олеаноловой кислоты озоном. // Химия природ, соедин. - 2010. - Т. 45. - № 3. - С. 336-338.

154. Graneto M.J, Kurumbail R.G, Vazquez M.L, Shieh H.S, Pawlitz J.L, Williams J.M, Stallings W.C, Geng L., Naraian A.S, Koszyk F.J, Stealey M.A, Xu X.D, Weier R.M, Hanson G.J, Mourey R.J, Compton R.P, Mnich S.J, Anderson G.D, Monahan J.B, Devraj R. Synthesis, crystal structure, and activity of pyrazole-based inhibitors of p38 kinase. // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50. - No. 23. - P. 5712-5719.

155. Khalil N.A, Ahmed E.M, El-Nassan H.B, Ahmed O.K, Al-Abd A.M. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazoline derivatives as antiinflammatory and antioxidant agents. // Arch Pharm Res. - 2012. - Vol. 35. - No. 6.-P. 995-1002.

156. Толстиков Г.А., Хя-ок Ким, Горяев М.И. Синтез тритерпеноидных индолов (письмо в редакцию). // Журн. общ. химии. - 1967. - Vol. 37. - No. 6. -С. 1690.

157. Kumar V., Rani N., Aggarwal P., Sanna V.K. Synthesis and cytotoxic activity of heterocyclic ring-substituted betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - No. 18. - P. 5058 - 5062.

158. Mukherjee R., Srivastava S. K., Siddiqui M. Novel betulinic acid derivative A-ring-condensed to a heterocyclic group. // Patent. - 2006. -W02006085334.

159. Robinson B. The fischer indole synthesis. - 1982. - P. 316-338.

160. Mentel M., Peters M., Albering J., Breinbauer R. The Witkop-Winterfeldt oxidation converts tetrahydropyridoindoles into pyrroloquinolones and cinnolines by an unprecedented scaffold rearrangement. // Tetrahedron. — 2011. — Vol. 67.-P. 895-970.

161. Sheng R., Zhu J., Hu Y. Mild and efficient Winterfeldt oxidation of 1,2,3,4-tetrahydro-y-carbolines for the synthesis of dihydropyrrolo[3,2-

b]quinolones and pyrrolo[3,2-b]quinolone. // Molecules. - 2012. - Vol. 17. - P. 1177-1190.

162. Mentel M., Breinbauer R. The Witkop-Winterfeldt-oxidation of indoles. // Curr. Org. Chem. - 2007. - Vol. 11. - P. 159-176.

163. Yeung В. K. S., Zou В., Rottmann M., Lakshminarayana S. В., Ang Sh. H. Spirotetrahydro (3-carbolines (spiroindolones): a new class of potent and orally efficacious compounds for the treatment of malaria. // J. Med. Chem. - 2010. -Vol. 53.-P. 5155-5164.

164. Adam W., Bialas J., Hadjiarapoglou L. A convenient preparation of acetone solutions of dimethyldioxirane. // Chem. Ber. - 1991. - P. 2377-2379.

165. Zhang X., Foote Ch.S. Dimethyldioxirane oxidation of indole derivatives. Formation of novel indole-2,3-epoxides and a versatile synthetic route to indolinones and indulines. // J. Am. Chem. - 1993. - Vol. 115. - No. 19. - P. 8867-8868.

166. Практикум по органической химии. Т. 2. Москва: Мир. - 1979. - Р. 247-250.

167. Adam W., Ahrweiler М., Sauter М., Schmiedeskamp В. Oxidation of indoles by singlet oxygen and dimethyldioxirane: Isolation of indole dioxetanes and epoxides by stabilization through nitrogen acylation. // Tetrahedron Lett. -1993. - V. 34. - No. 33. - P. 5247-5250.

168. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Лобов А.Н., Зверева Т.Н., Легостаева Ю.В., Толстиков Г.А., Хрусталев В.Н. Необычное протекание озонолиза 2,3-индоло-28-оксоаллобетулина. // Изв. Акад. Наук Сер. хим. -2011.-№8.-С. 1753-1754.

169. Казакова О.Б., Хуснутдинова Э.Ф., Супоницкий К.Ю. Синтез и молекулярная структура метил 1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,14а-пентаметил-1,2,3,3 А,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,9,14,14а, 14b, 15,16,16а, 1 бЬ-икосагидроциклопента [7,8]фенантро[2,1-6]карбазол-За-карбоксилата. // Журн. структурной химии. -2011.-Т. 52.-№ 5.-С. 1031-1033.

170. Лайков Д.Н., Устынюк Ю.А. Система квантово-химических программ «ПРИРОДА-04». Новые возможности исследования молекулярных систем с применением параллельных вычислений. // Изв. Акад. Наук Сер. Хим. - 2004. -№ з. _ С.804-810.

171. Perdew J.P., Burke К., Ernzerhof М. Generalized Gradient Approximation Made Simple. // Phys. Rev. Lett. - 1996. - 77. - № 18. - P. 38653868.

172. Doddrell D.M., Pegg D.T., Bendall M.R. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer. // J. Magn. Reson. - 1982. - Vol. 48. - № 15.-P. 323-327.

173. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis set. // Chem. Phys. Lett. - 1997.-V. 281. - P. 151-156.

174. Laikov D.N. A new class of atomic basic functions for accurate electronic structure calculations of molecules // Chem. Phys. Lett. 2005. V. 416. № 1-3. P. 116-120.

175. Nagayama K., Kumar A., Wuthrich K., Ernst R.R. EPR spectra in gamma-irradiated KPF6 and KAsF6. // J. Magn. Reson. - 1980. - Vol. 40. - № 2. -P. 321-334.

176. Aue W.P., Bartholdi E., Ernst R.R. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance. // J. Chem. Phys. - 1976. - Vol. 64. -№5.-P. 2229-2246.

177. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Нигматуллина Л.Р., Сапожникова Т.А., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А., Плясунова О.А., Покровский А.Г. Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина. // Биоорган, химия. - 2002. - Т. 28. - №6. -С. 543-550.

178. Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Карачурина Л.Т.,

Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А., Бореко Е.И., Павлова Н.И.,

191

Николаева С. Н., Савинова О. В. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов. // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36. -№ 9. - С. 26-28.

179. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р., Павлова Н.И., Медведева Н.И., Николаева С.Н., Третьякова Е.В., Савинова О.В., Балтина Л.А., Карачурина Л.Т., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность ацилированных оксимов бетулоновой кислоты и 28-оксо-аллобетулона. // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38. - № 3. -С. 31-34.

180. Медведева Н.И. Новые синтетические трансформации бетулина и его производных. // Кандидатская диссертация. - 2005. - С. 122.

181. Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Корлюков А.А. Молекулярная и кристаллическая структура 23,24,25,26,27,29,30-гептаметил-19,28-оксагексацикло[ 15.13.18.017'18.01114.089.05'1 °]тетракос-3 -ил ацетата. // Журн. структурной химии. - 2009. - Т. 50. - № 2. - С. 385-387.

182. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия.// Москва: Мир, 1999.-704 с.

183. Bednarczyk-Cwynar В. Ph.D. Thesis "Synthesis of lactam and thiolactam derivatives of oleanolic acid that are activators of transdermal transport" Poznan University of Medical Sciences, Pharmaceutical Faculty, 2007.

184. Карякин Ю.В., Ангелов А.И. Чистые химические вещества. II Москва, Химия. - 1974

185. АРЕХ2 and SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA,

2005.

186. Sheldrick G. M. // Acta Cryst. - 2008. - A 64. - P. 112-122.

187. SMART and SAINT, Release 5.0, Area Detector control and Integration Software, Bruker AXS, Analytical X-Ray Instruments, Madison, Wisconsin, USA, 1998.

188. Sheldrick G.M. SADABS: A Program for Exploiting the Redundancy of Area-detector X-Ray Data, University of Gottingen, Gottingen, Germany, 1999.

189. Sheldrick G.M. SHELXTL Program for Solution and Refinement of Crystal Structure, Version 5.10, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 1998.