СЕРДЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПРЕДИКТОРЫ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. ЭФФЕКТЫ И БЕЗОПАСНОСТЬ СЕРЕЛАКСИНА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Соловьева Анжела Евгеньевна

• Соловьева Анжела Евгеньевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева Анжела Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1. Концепция сердечно-печеночного синдрома

1.1.2. Распространенность сердечно-печеночного синдрома при декомпенсированной сердечной недостаточности

1.1.3. Лабораторные маркеры, варианты, предикторы и ассоциации сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной

недостаточности

1.1.4. Взаимосвязи кардиогенного повреждения печени и почек при декомпенсации сердечной недостаточности

1.1.5. Прогностическое значение сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности

1.1.6. Патофизиологические механизмы сердечно-печеночного синдрома

при декомпенсации сердечной недостаточности

1.2. Значение фиброэластометрии в оценке плотности печени у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности

1.3. Особенности лечения сердечно-печеночного синдрома

1.4. Влияние сердечно-печеночного синдрома на фармакокинетику лекарственных препаратов

1.5. Преимущества серелаксина при лечении острой сердечной недостаточности: эфективность, влияние на прогноз, органопротективные свойства

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование сердечно-

печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности

2.2. Общеклиническое и лабораторное обследование

2.3. Оценка наличия сердечно-печеночного синдрома и функции почек

2.4 Оценка структурно-функционального состояния миокарда

2.5. Оценка статуса гидратации

2.6. Оценка плотности печени с использованием фиброэластометрии

2.7. Оценка краткосрочных и долгосрочных исходов

2.8. Оценка фармакокинетики серелаксина

2.9. Оценка иммуногенности серелаксина

2.10. Оценка безопасности серелаксина

2.11 .Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изучение распространенности, степени выраженности, вариантов, предикторов и ассоциаций сердечно-печеночногосиндрома

3.1.1. Изучение распространенности и степени выраженности сердечно-печеночного синдрома

3.1.2. Изучение клинико-лабораторных ассоциаций сердечно-печеночного синдрома

3.1.3. Изучение предикторов сердечно-печеночного синдрома

3.1.4. Изучение вариантов сердечно-печеночного синдрома

3.1.5. Изучение динамики маркеров сердечно-печеночного синдрома на

фоне терапии сердечной недостаточности

3.2. Изучение клинико-лабораторных взаимосвязей между развитием сердечно-печеночного синдрома и функцией почек при декомпенсации сердечной недостаточности

3.2.1. Изучение характеристик сердечно-печеночного синдрома в зависимости от наличия раннего острого повреждения почек

3.2.2. Изучение функции почек в зависимости от развития сердечно-печеночного синдрома

3.2.3. Изучение функции почек в зависимости от варианта сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности

3.2.4. Изучение сочетаний раннего острого повреждения почек и сердечно-печеночного сидрома при декомпенсации сердечной недостаточности

3.2.5. Изучение предикторов сочетания раннего острого повреждения почек и сердечно-печеночного сидрома при декомпенсации сердечной недостаточности

3.3. Изучение прогностического значения сердечно-печеночного синдрома

3.3.1. Изучение влияния сердечно-печеночного синдрома и его вариантов на прогноз пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности

3.3.2. Изучение прогностического значения сочетанного раннего острого повреждения почек и сердечно-печеночного синдрома у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности

3.3.3. Изучение предикторов исходов у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности

3.4. Изучение ассоциаций плотности печени по данным фиброэластометрии с маркерами повреждения печени, структурно-функциональными характеристиками миокарда и показателями гемодинамики у пациентов с декомпенсацией сердечнойнедостаточности

3.5. Изучение фармакокинетики, безопасности и переносимости серелаксина

3.5.1. Изучение влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику серелаксина в клинико-фармакологическом исследовании

3.5.2. Изучение переносимости и безопасности серелаксина

3.5.3 Изучение иммуногенности серелаксина

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СЕРДЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПРЕДИКТОРЫ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. ЭФФЕКТЫ И БЕЗОПАСНОСТЬ СЕРЕЛАКСИНА»

Актуальность пробелмы.

Сердечная недостаточность (СН) представляет собой конечную стадию всех болезней сердца и одну из главных медико-социальных проблем во всем мире [РКО/ОССН, 2012; ESC, 2016]. Несмотря на значительные успехи в понимании патофизиологических механизмов и лечении стабильной хронической сердечной недостаточности (ХСН) [ESC 2016], декомпенсация СН (ДСН) остается ведущей причиной госпитализации и смертности пациентов [Терещенко С.Н., 2016; Gheorghiade M. 2009; Mebazaa A., 2015], что обуславливает необходимость поиска предикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.

Существенный вклад в прогрессирование заболевания и прогноз при ДСН вносит развитие дисфункции периферических органов-мишеней. Хорошо изучены негативные последствия острого повреждения почек, обозначаемого термином острый кардиоренальный синдром (КРС) [Кобалава Ж.Д., 2014; Ronco C., 2009]. В противоположность этому, прогностическое значение сердечно-печеночного синдрома (СПС), отражающего нарушение функции печени при СН, изучено недостаточно. Данные о распространенности и ассоциациях СПС при декомпенсации СН в российской популяции отсутствуют. При ретроспективном анализе крупных международных клинических исследований при острой сердечной недостаточности (ОСН) СПС наблюдался в среднем у 40% пациентов и ассоциировался с негативным прогнозом [Nikolaou M., 2013; Samsky M., 2015; Biegus J., 2016], однако предикторы развития и возможности профилактики СПС к настоящему времени остаются неопределенными. Изучение частоты, фенотипов, клинико-лабораторных ассоциаций и прогностического значения СПС при ДСН в реальной клинической практике может стать основой для разработки оптимального лечения пациентов с ОСН и сопутствующим кардиогенным повреждением печени.

Длительное течение СН сопровождается прогрессирующим развитием фиброза печени с нарушением ее синтетической функции, негативно влияющей на прогноз [Samsky M., 2013; Ford R., 2015]. Неинвазивным методом диагностики фиброза печени в клинической практике является фиброэластометрия (ФЭМ)

печени, во многих случаях заменяющая выполнение биопсии [Морозов С.В., 2013; Castera L., 2010]. Данные о возможности применения фиброэластометрии в оценке кардиогенного нарушения функции печени при ДСН неоднозначны [Colli A., 2010; Hopper I., 2012; Nishi H., 2015], в связи с чем представляется актуальным изучение диагностической значимости ФЭМ печени у данной категории пациентов.

Нарушение функции печени может влиять на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (ЛС), метаболизирующихся в печени, а также увеличивать вероятность развития нежелательных лекарственных реакций [Кобалава Ж.Д., 2010; Ogawa R., 2014; Lainscak M., 2016]. Применение ЛС у пациентов с нарушением функции печени основывается на результатах клинико-фармакологических (КФ) исследований. Одним из инновационных препаратов в лечении ОСН является периферический вазодилататор серелаксин [Жиров И.В., 2016; Tietjens J., 2016]. Серелаксин по своей структуре идентичен вырабатывающемуся в организме гормону релаксину-2, участвующему в системно-гемодинамических адаптивных изменениях организма при беременности. Как рекомбинантная молекула естественного гормона, подобно другим терапевтическим белкам, серелаксин обладает способностью вызывать образование аутоантител и может служить причиной развития реакций гиперчувствительности [EMA, 2014]. Учитывая возможность применения препарата при ДСН с сопутствующим СПС, необходимо изучение фармакокинетики и безопасности серелаксина у пациентов с нарушенной функцией печени в КФ исследовании, а также оценка риска иммуногенности препарата.

Степень разработанности темы:

Особенности сердечно-печеночного синдрома при ДСН, в большинстве случаев изучались ретроспективно, при анализе данных зарубежных крупных регистров или рандомизированных клинических исследований [van Deursen V.M., 2010, 2014; Ambrosy A.P., 2013, 2015; Brisco M., 2013, 2015; Giallourakis C., 2013; Nikolaou M., 2013; Ford R., 2014; Laribi S., 2014; Scholfield M., 2014; Poelzl G., 2015; Tapper E.B., 2015; Vyskocilova K., 2015; Biegus J., 2016; Okada A., 2016; Samsky

M.D., 2016], большинство из которых опубликовано в последние годы, что подчеркивает научную новизну темы. Важно отметить, что в России СПС изучался лишь у пациентов с ХСН [Резник Е.В., 2016; Кинзерская М.Л., 2008].

В отечественной практике не изучались показатели плотности печени у пациентов с ДСН, а немногочисленность и противоречивость подобных работ в зарубежной литературе [Sagir A., 2008; Colli A., 2010; Millonig G., 2010; Hopper I., 2012; Taniguchi T., 2014; Nishi H., 2015], подтверждает необходимость дальнейшего изучения метода ФЭМ в оценке кардиогенного повреждения печени при ДСН.

Учитывая неприемлемо высокие показатели заболеваемости и смертности при ДСН и надежды, возлагаемые на новый препарат для лечения данной популяции пациентов серелаксин, особенно актуально изучение аспекта безопасности серелаксина у пациентов с ДСН, имеющих нарушение функции печени, а также оценка риска иммуногенности препарата, в том числе при многократном введении.

Цель настоящего исследования: изучить клинико-инструментальные ассоциации СПС у пациентов с ДСН и влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость и безопасность серелаксина

Задачи исследования:

У пациентов, госпитализированных с декомпенсацией СН,

1. Изучить распространенность, выраженность, предикторы и прогностическое значение сердечно-печеночного синдрома

2. Изучить клинико-лабораторные ассоциации сердечно-печеночного синдрома с кардиоренальным синдромом

3. Изучить ассоциации плотности печени при фиброэластометрии с лабораторными показателями повреждения печени, структурно-функциональными характеристиками миокарда и гемодинамическим профилем сердечной недостаточности

4. Изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость и безопасность однократной инфузии агониста рецепторов

релаксина серелаксина 30 мкг/кг/сут в течение 24 часов у пациентов с печеночной недостаточностью

5. Оценить иммуногенность серелаксина при однократном введении препарата здоровым добровольцам и пациентам с нарушенной функцией печени, и при трехкратной инфузии препарата пациентам с ХСН.

Научная новизна

У пациентов с ДСН впервые в отечественной практике изучена распространенность, тяжесть, варианты и детерминанты развития СПС. Установлено, что наличие лабораторных маркеров повреждения печени отражает тяжесть СН и негативно влияет на прогноз.

Впервые показаны тесные ассоциации кардиогенного повреждения печени и почек у пациентов с ДСН, связанные как с гемодинамическими, так и с негемодинамическими факторами.

Впервые в российской популяции установлены ассоциации плотности печени по данным фиброэластометрии с более длительным анамнезом хронической сердечной недостаточности, большей частотой коморбидности, более низкой фракцией выброса (ФВ), более выраженным системным застоем.

В открытом фармакокинетическом исследовании в параллельных группах установлено, что печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику и профиль безопасности серелаксина. Не получено влияния терапии серелаксином на выработку антител.

Практическая значимость

Сердечно-печеночный синдром высоко распространен в популяции пациентов с ДСН и часто имеет стойкий характер, что должно учитываться при назначении препаратов, метаболизирующихся через печень. Лабораторные варианты СПС указывают на ведущие гемодинамические изменения при ДСН и могут определять направления и характер терапевтического воздействия. Пациенты с ДСН и повышением индекса MELD >10,4 и АСТ >50 Ед/л при поступлении составляют группу риска неблагоприятных исходов. У пациентов с ДСН установлены тесные

ассоциации раннего острого повреждения почек (ОПП) и СПС, в связи с чем показано тщательное мониторирование функции обоих органов.

В увеличение плотности печени, оцененной с помощью фиброэластометрии, у пациентов с декомпенсацией СН вносят вклад предшествующий анамнез ХСН и системный застой, что должно учитываться при выполнении исследования у пациентов с хроническими некардиальными заболеваниями печени.

При стандартном 48-ч режиме внутривенной инфузии у пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы серелаксина не требуется. Не получено данных об иммуногенности препарата, в связи с чем вероятность нейтрализации действия серелаксина при повторном его применении минимальна.

Положения, выносимые на защиту

1. Сердечно-печеночный синдром у пациентов с ДСН наблюдается в 85,1% случаев, чаще представлен смешанным вариантом, и ассоциируется с более тяжелым течением СН, более выраженными признаками гипоперфузии и системного застоя, большей частотой смерти в течение 6 месяцев после выписки.

2. Повреждение печени и почек при ДСН часто носит сочетанный характер и ассоциируется между собой, с более выраженными структурно-функиональными изменениями миокарда ЛЖ, воспалением, более высокой частотой известной ХБП, с признаками гипоперфузии (низким САД и пульсовым АД при поступлении) и застоя (частотой набухания шейных вен, гепатомегалии) и характеризуется неблагоприятными прогнозом.

3. Плотность печени, оцененная с помощью ФЭМ, у пациентов с ДСН ассоциирована с предшествующим анамнезом ХСН и системным застоем.

4. Печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику и профиль безопасности серелаксина.

5. Введение серелаксина не ассоциируется с образованием анти-серелаксиновых антител.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии, кафедре

внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалицикации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу кардиологических, терапевтических отделений, в отделении реанимации и интенсивной терапии кардиологического профиля ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ (Москва).

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 33 работы, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 27 октября 2016 г. Основные положения диссертации доложены на XV ежегодном Конгрессе «Сердечная недостаточность' 2015» (Москва, 2015), XXIII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), Европейском кардиологическом конгрессе (Лондон, 2015), 53-ом Конгрессе Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Вена, 2016), Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Милан, 2015; Париж, 2016), Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Севилья, 2015; Флоренция, 2016), Всероссийских конференциях «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2015,2016), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационная кардиоангиология» (Москва, 2016), Международной научной конференции 8СШКСЕ4НЕАЬТН (Москва, 2015, 2016).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Сердечная недостаточность представляет собой конечную стадию всех болезней сердца и одну из главных причин заболеваемости и смертности населения во всем мире [26, 41, 97, 219]. В России клинически выраженная ХСН П-1У функционального класса (ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн. человек), а распространенность терминальной ХСН (Ш-1У ФК) составляет 2,1% случаев (2,4 млн. человек) [11, 41]. Во всем мире на настоящий момент у более 23 млн. человек диагностирована СН, а к 2030 г. ожидается увеличение ее распространенности на 25% [52, 108, 141, 219]. Несмотря на достигнутый прогресс в фармакологических и электрофизиологических методах лечения пациентов с данной патологией, ДСН остается ведущей причиной госпитализации [25, 50, 60, 88, 97, 139], а общая смертность пациентов в течение года после выписки достигает 43% [4, 25], что обуславливает интегративный подход в изучении синдрома СН и значимость выявления предикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.

Факторами, оказывающими существенное влияние на прогрессирование заболевания и прогноз при СН являются коморбидные состояния. Подсчитано, что практически у каждого третьего пациента с СН имеется 5 и более сопутствующих заболеваний [140], которые осложняют лечение основного заболевания, усугубляют его течение и негативно влияют на прогноз, увеличивая длительность госпитализации, госпитальную и отдаленную летальность и риск повторных госпитализаций [73, 140, 186]. С другой стороны, СН оказывает негативное влияние на функцию всех органов и систем за счет системного застоя и нарушения перфузии. Проблема межорганных взаимодействий, описывающих перекрестные механизмы ухудшения функции одного органа при острой или хронической дисфункции другого, наиболее широко изучена и освещена в литературе в аспекте КРС [35, 39, 93, 174]. Ухудшение функции почек при ДСН рассматривается как острый КРС, который наблюдается в 25-70% случаев [20, 21, 209, 214], утяжеляет прогноз, повышает риск развития осложнений и приводит к ускорению темпа прогрессирования как сердечной, так и почечной патологии [209].

По сравнению с хорошо изученными вариантами, патофизиологическими механизмами развития, подходами к диагностике и лечению КРС, кардиогенная дисфункция печени в популяции пациентов с СН исследована недостаточно и до настоящего времени в основном касалась популяции больных со стабильной ХСН. Недавние публикации о частом вовлечении печени в патологический процесс и при ОСН, способствовали развитию концепции сердечно-печеночных взаимодействий или СПС [154, 168, 180].

По аналогии с описанными КРС рядом авторов предложено выделение 5 типов СПС [168], 1-ый и 2-ой их которых характеризуются развитием дисфункции печени при острой или хронической сердечной патологии, 3-ий тип описывает известные изменения гемодинамики при острой печеночной недостаточности, 4-ый тип более известен в клинической практике в рамках понятия цирротической кардиомиопатии, введенного в 2005 г. для обозначения появления сердечной дисфункции при циррозе печени в отсутствии других известных болезней сердца [18, 100, 223]. Пятый тип касается сочетания сердечной и печеночной дисфункции вследствие острого (сепсис) или хронического (амилоидоз, гемохроматоз) системного заболевания [131].

1.1.1. Концепция сердечно-печеночного синдрома

История изучения сердечно-печеночных взаимодействий берет свое начало с введенного Б. К1егпаи в 1833 г. термина «мускатная печень», обозначающего гистологические изменения в печени при застойной СН [98, 217]. В последующем выполнялось много исследований, описывающих дисфункцию печени при застойной ХСН, однако, несмотря на долгую историю изучения проблемы, универсальная терминология патологии печени в популяции пациентов с СН не определена. В настоящее время наиболее используемыми в литературе терминами, описывающими дисфункцию печени при ХСН, являются «застойная гепатопатия» и «кардиальный цирроз/фиброз печени», а терминами «ишемический гепатит», «гипоксический гепатит», «шоковая печень» обозначают острое быстропрогрессирующее поражение печени, встречающееся при ОСН [48, 154, 168, 180]. В аспекте межорганных взаимодействий термин СПС наиболее точно

отражает ведущую роль дисфункции сердца в развитии патологии печени при СН [168, 180]. Для выраженного повреждения печени при ОСН, характеризующегося быстрым и значимым (более чем 10-кратным) повышением трансаминаз (ТА), некоторые авторы предложили взамен термина «ишемический гепатит» использовать термин «острое кардиогенное повреждение печени (ОКПП)» [180].

Под СПС понимают совокупность клинико-лабораторных признаков печеночной дисфункции при наличии исходного острого или хронического нарушения функции сердца.

Диагностические критерии СПС четко не определены.

Клинические признаки СПС неспецифичны, определяются исходной кардиальной патологией и обычно маскируются ведущими в клинической картине симптомами СН. Проявления, связанные с длительным венозным застоем в печени при СН, варьируют от незначительного дискомфорта в правом подреберье, тошноты, чувства раннего насыщения или анорексии до более выраженных симптомов - желтухи, асцита, гепатомегалии, пульсации печени и гепато-югулярного рефлюкса (определяемого как увеличение набухания шейных вен на 3 и более см при надавливании на правое подреберье) [180]. Желтуха является одним из редких на сегодняшний день проявлений патологии печени при СН. По данным ретроспективного когортного исследования (1998-2003 гг.) среди 661 пациента, госпитализированного с желтухой, в 8 (1,2%) случаях ее возникновение было обусловлено первичной патологией сердца [117]. В исследовании The Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE trial) дискомфорт в животе был ведущей жалобой при поступлении у 8% из 346 пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией ХСН (ОДХСН) [70]. Иногда могут наблюдаться слабость и апатия, крайне редко встречаются стойкие признаки нарушения сознания, тремор и печеночная кома [180], однако дифференцировать нарушение сознания как проявление печеночно-клеточной недостаточности при ОСН от неврологических проявлений, связанных со снижением перфузии головного мозга, крайне затруднительно [120]. Фульминантный гепатит описан при ОСН лишь в нескольких случаях [84, 125].

Развитие энцефалопатии при ишемическом гепатите ассоциируется с краткосрочной летальностью, в то время как долгосрочный прогноз определяется первичной кардиальной патологией [196]. Нарушение синтеза факторов свертывания при ОКПП может проявляться геморрагическим синдромом различной выраженности [71, 180]. Однако как правило нарушение функций печени при ОСН протекает бессимптомно и выявляется лишь при рутинном биохимическом исследовании. По данным опубликованных исследований за лабораторные критерии СПС принималось наличие отклонения любого печеночного показателя от нормальных значений [57, 59, 67, 70, 156, 164, 181, 185, 206, 216]

1.1.2. Распространенность сердечно-печеночного синдрома при декомпенсированной сердечной недостаточности

Отсутствие определенных диагностических критериев СПС и часто бессимптомное течение в сочетании с широким лабораторным спектром печеночных показателей делает оценку реальной распространенности СПС крайне трудной. В большинстве случаев поражение печени изучалось у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) в ретроспективных анализах крупных клинических исследований и национальных регистрах пациентов с ОСН, по данным которых частота патологических значений печеночных показателей варьировала в широком диапазоне от 11 до 90% [57, 59, 67, 70, 156, 164, 181, 185, 190, 206, 216], что обусловлено как анализом различных печеночных маркеров, так и разными клиническим профилем и патофизиологическим вариантом СН, потребностью в инотропной/вазопрессорной поддержке и соотношением и выраженностью симптомов застоя и гипоперфузии. Зависимость частоты СПС от варианта ОСН продемонстрирована во французском регистре пациентов, госпитализированных в блок кардиореанимации/ интенсивной терапии (the EFICA study) - проявления печеночной дисфункции были обнаружены у 81% больных с кардиогенным шоком и у 51% без симптомов шока [222]. В исследовании Pre-RELAX-AHF (Relaxin for the Treatment of Patients With Acute Heart Failure) у 234 пациентов с ОСН, одышкой, застоем при рентгенограмме

легких, повышением мозгового натрийуретического пептида (МНУП) или его NT-концевого фрагмента предшественника (BNP или NT-proBNP, соответственно) и систолическим артериальным давлением (САД) >125 мм рт.ст. для всех печеночных маркеров получены ассоциации с повышением центрального венозного давления (ЦВД) и снижением сердечного индекса при катетеризации камер сердца, при этом более значимые взаимосвязи были получены в отношении ЦВД [197]. В среднем при ДСН распространенность СПС по лабораторным данным составляет 40%. Данные о частоте отклонения печеночных показателей от нормальных значений у пациентов с ДСН в рутинной клинической практике малочисленны, а в российской популяции распространенность СПС при ДСН не изучалась.

Острое кардиогенное повреждение печени по данным литературы встречается довольно редко. В ретроспективном анализе 1147 случаев острой печеночной недостаточности ишемический гепатит, как ее причина, был диагностирован у 4,4% пациентов [183]. По другим данным, в мета-анализе 1782 случаев с более чем 10-кратным повышением ТА распространенность ишемического гепатита составила 2,5% от всех госпитализаций в отделение интенсивной терапии и 0,2% от всех госпитализаций [195].

1.1.3. Лабораторные маркеры, варианты, предикторы и ассоциации сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности

Еще с середины 20 века учеными предпринимались попытки описания биохимических маркеров печеночной дисфункции при застойной СН, однако их характеристики и патофизиологические варианты стали широко изучаться относительно недавно. К 2000 гг. были сформулированы основные модели сердечно-печеночных взаимоотношений при СН. [132, 154] В зависимости от лабораторных проявлений выделяют индуцированный СН преимущественный цитолиз гепатоцитов (гепато-целлюлярный тип СПС, характеризующийся синдромом цитолиза - повышением уровня ТА) и индуцированный СН холестаз, связанный с системным застоем (холестатический тип СПС - повышение гамма-

глутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), либо смешанный вариант. Повышение уровня общего билирубина (ОБил) может ассоциироваться с обоими механизмами [132, 154, 180]. У пациентов с длительным предшествующим анамнезом СН может наблюдаться снижение синтетической функции -гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, снижение холинэстеразы (ХЭ) [180].

Установлено, что холестатический профиль СПС характерен для правожелудочковой или бивентрикулярной СН, в то время как гепатоцеллюлярный - для левожелудочковой СН [216], а также для ОСН вследствие инфаркта миокарда (ИМ), однако, представляется, что повышение ТА при ИМ может быть и вследствие кардиогенной гиперферментемии.

В небольшом проспективном исследовании у 110 пациентов с ДСН [222] изучались ассоциации между патологическими значениями печеночных показателей и параметрами эхокардиографии (ЭХО-КГ) (трикуспидальной регургитацией (ТР), систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА), ФВ ЛЖ, давлением в полости правого предсердия (ПП)). Было установлено превалирование холестатического профиля СПС [222] и его ассоциации со степенью ТР. Степень ТР была независимым предиктором повышения ГГТ (относительный риск 3.6 (95% доверительный интервал (ДИ) 1.8-7.1, p <0.001) и ЩФ (относительный риск 3.2 (95% ДИ 1.8-5.6), p <0.001), а повышение ОБил достоверно ассоциировалось с ТР (p <0.001), легочной гипертонией (p=0.002) и ФВ ЛЖ (p=0.006). При этом не получено взаимосвязей между повышением ТА и каким-либо эхокардиографическим параметром сердечной деятельности.

По результатам post hoc анализа исследования SURVIVE (Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure) [156] у пациентов с ОСН, ФВ<30% и потребностью в вазопрессорной поддержке были выявлены достоверные ассоциации повышения уровня ЩФ с выраженностью симптомов системного застоя и повышением давления наполнения правых отделов сердца -периферическими отеками, асцитом, ТР, высокими значениями натрийуретических пептидов (НУП) и креатинина в плазме крови, в то время как повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) было

связано с признаками гипоперфузии - гипотонией, тахикардией, холодными конечностями.

По данным регистра Ro-AHFS (the Romanian Acute Heart Failure Syndromes) у 489 пациентов, госпитализированных с СН, повышение ТА чаще выявляли при наличии правожелудочковой СН, кардиогенного шока или ФВ <45% [59]. Было продемонстрировано, что пациенты с более высокими уровнями АЛТ (4 квартиль) имели достоверно ниже САД, пульсовое артериальное давление (АД), электрокардиографические признаки диссинхронии, большие размеры ЛЖ, сниженную ФВ ЛЖ, клапанные нарушения, чаще нуждались в инотропной/вазопрессорной поддержке. В другом исследовании также были получены ассоциации повышения ТА как с право-, так и с левожелудочковой СН [185]: пациенты с повышением АСТ имели достоверно более высокие уровня ЦВД (p=0.01) и тенденцию к более низкому сердечному индексу.

Выраженность СПС при ОСН как правило умеренная и лабораторное отклонение печеночных показателей редко превышает 3 верхние границы нормы (ВГН). В исследовании SURVIVE у более чем 80% пациентов повышение ТА было в пределах 5 ВГН [156].

Для ОКПП характерно быстрое и выраженное (в 10-20 раз выше ВГН) повышение уровней ТА и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), как правило, спустя 1-3 дней после системных гемодинамических нарушений [109]. Раннее и стремительное увеличение в сыворотке ЛДГ является отличительной чертой ОКПП, и исходное отношение АЛТ к ЛДГ <1,5 специфично для кардиогенного повреждения в отличие от гепатита другой этиологии [8, 111]. Лабораторные отклонения суммарно могут включать резкое увеличение АЛТ и АСТ, как правило, в 10 раз выше нормы, увеличение уровня ОБил в сыворотке и увеличение протромбинового времени. Показано, что как минимум 50%-ное снижение протромбиновой активности наблюдается в 79,5% и 84% пациентов ОКПП, что считается нехарактерными для вирусных гепатитов [110, 187]. Уровень ОБил как правило не превышает 4 ВГН, а ЩФ - 2 ВГН [103]. При ОКПП в случае восстановления системной гемодинамики, первые симптомы могут появиться спустя латентный период длительностью от 2

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева Анжела Евгеньевна, 2017 год

Источник кривой

•••• КДРПЖ

- - ФВЛЖ

— чсс

Опорная линия

1 - Специфичность

Рисунок 9. ЧСС, ФВ ЛЖ и КДР ПЖ в качестве предикторов развития СПС. 3.1.4. Изучение вариантов СПС.

На основании анализа повышения различных маркеров функции печени при поступлении проанализированы лабораторные фенотипы СПС. Продемонстрировано, что у пациентов с декомпенсаций СН преобладал смешанный вариант СПС (п=183 (66,8%)), реже наблюдался холестатический вариант СПС (п=90 (32,8%)), у одного пациента выявлен гепато-целлюлярный вариант (0,4%), представленный изолированным повышением АЛТ и АСТ) (рис. 10).

0,4%

■ Гепато-целлюлярный □ Холестатический □ Смешанный Рисунок 10. Распространенность вариантов СПС у пациентов с ДСН

Проанализированы различия в средних значениях лабораторных маркеров повреждения печени у пациентов без СПС и пациентов с холестатическим и смешанным вариантами СПС (таб. 21).

Таблица 21.

Различия маркеров повреждения печени в зависимости от варианта СПС

Показатель Без СПС (п=48) Холестатический вариант (п=90) Смешанный вариант(п=183) Н,р!

АЛТ, Ед/л 20,8 (13,7;32,6) 17 (12;24,6) 30 (15;53)*# 31

ACT, Ед/л 22,5 (15,2;27,5) 21 (18;27) 32 (23;49)*# 68

ОБил, мкмоль/л 9,8 (7,5;16) 18,6 (14,6;21,9)* 32,7 (25;41,2)*# 183

ПБил, мкмоль/л 2(1,8;3) 6 (4;9)* 11,7 (7;17,1)* # 157

ГГТ, Ед/л 42 (30,5;44,5) 91 (58;200)* 103,5 (64;150)* 14

ЩФ, Ед/л 68 (56,5;83) 95 (83;112)* 106 (79;156)* 48

Альбумин, г/л 36,4 (35,1;38,7) 37,7 (36;40,6) 34,2 (31;37)*# 15

ХЭ, Ед/л 5,69 (4,62;5,80) 6,18 (4,01;6,73) 3,92 (3,23;4,90)*# 14

МНО 1,06 (1,01;1,15) 1,24 (1,06;1,40)* 1,39 (1,25;1,60)*# 58

ПИ, % 87 (75,5;95) 70 (60;88)* 60 (46;71)*# 34

Примечание: Данные представлены как медиана, 25-й и 75-й процентиль;

*р <0,017 - достоверность различий группы с холестатическим (или смешанным) вариантом СПС по сравнению с группой без СПС при выполнении теста Манна-Уитни.

#р <0,017 - достоверность различий группы со смешанным вариантом СПС приведена по сравнению с группой с холестатическим СПС при выполнении теста Манна-Уитни. Достоверными считались различия с уровнем р<0,017

Н, р1 - приведены значение тестовой статистики (Н) при сравнения групп с помощью критерия Краскела -Уоллиса, достигнутый уровень статистической значимости для всех сравнений <0,001

Выявлено, что у пациентов с холестатическим СПС по сравнению с пациентами без СПС были достоверно выше уровни маркеров холестаза, ОБил, МНО и достоверно ниже - ПИ, в то время как у пациентов со смешанным СПС все печеночные показатели достоверно отличались как по сравнению с группой без СПС, так и по сравнению с пациентами с холестатическим СПС (таб. 21). Следует отметить, что по сравнению с ТА (для которых не продемонстрировано значимых отличий между пациентами без СПС и пациентами с холестатическим СПС), для

маркеров холестаза, ОБил, MHO и ПИ было характерно прогрессивное повышение средних значений от группы пациентов без СПС к группам пациентов с холестатическим и смешанным вариантами СПС, с максимальными значениями при смешанном СПС (таб. 21).

При анализе частоты отклонения показателей функции печени от нормальных значений выявлено, что у пациентов со смешанным СПС чаще наблюдалось повышение маркеров холестаза (рис. 11).

100% 75% 50% 25% 0%

р. <0,05, Х2=2.4

93,3% 97,3%

Р. <0,001, х2= 100,9

89,6%

Р. <0.01. Х2=9.1

В <0.01. Х2=10,4

31,1%

43,7%

ПБил

ОБил □ Холестатический

24,4%

ггт

Смешанный

39,3%

20%

ЩФ

Рисунок 11. Распространенность повышения маркеров холестаза при холестатическом и смешанном вариантах СПС.

При анализе выраженности СПС продемонстрировано, что при смешанном СПС отмечается более высокая степень отклонения маркеров повреждения печени отВГН (рис. 12).

ПБил

ОБил

ГГТ

11,9%

3,7%

ЩФ

□ >1ВГН 2

□ >2 ВГН >3 ВГН

8,6°/

7,3°/

9,5°/

А

4,7°/

18°/.

100°/

А

0,7°/

75,6°/

6,4°/

8,2°/

5,4°/

А

25%

35%

40%

11.1 °/

8,9°/

А

4,2% 1

3,9°/

1,9°/

Рисунок 12. Степень повышения маркеров холестаза при холестатическом (А) и смешанном (Б) вариантах СПС.

Установлено, что пациенты трех групп были сопоставимы по возрасту: средний возраст у пациентов со смешанным СПС - 69,0±10,4 лет, средний возраст у пациентов с холестатическим СПС 69Д±11,2 лет, средний возраст у пациентов

без СПС - 69,9±Ю,7 лет (р=0,31, Н=2,3). В группах с развитием СПС по сравнению с пациентами без СПС преобладали мужчины. По сравнению с пациентами без СПС и пациентами с холестатическим вариантом СПС, пациенты со смешанным СПС имели меньшую массу тела и ОТ (таб. 22).

Таблица 22.

Различия по полу и конституциональным признакам

в зависимости от наличия СПС и его варианта _

Показатель Без СПС (п=48) Холестатический вариант (п=90) Смешанный вариант(п=183) Н,р!

Мужчины, п (%) 19(39,6%) 52 (57,8%)*(1) 120(65,6%)*(2) (1)Х2=5Д (2) Х2=12,5

Вес, кг 95,2±20,8 96,3±20,5 86,2±19,3*# 14,2

ОТ, см 112±17 115±18 107±17*# 14Д

Примечание: данные представлены как М±8Б;

*р <0,017 - достоверность различий групп с холестатическим (или смешанным) вариантами СПС по сравнению с группой без СПС, # р <0,001 - достоверность различий групп с холестатическим и смешанным вариантами СПС по сравнению с группой без СПС, тест Манна-Уитни.

Н, р1 - приведены значение тестовой статистики (Н) при сравнения групп с помощью критерия Краскела -Уоллиса, достигнутый уровень статистической значимости для всех сравнений <0,001.

По сравнению с пациентами без СПС, пациенты с холестатическим СПС достоверно чаще курили, имели анамнез СД, ХОБЛ, постоянной формы ФП, предшествующего кардиального фиброза печени. Пациенты со смешанным СПС по сравнению с пациентами без СПС достоверно чаще имели анамнез постоянной ФП, кардиальный фиброз печени, ХОБЛ, реже страдали СД. По сравнению с пациентами с холестатическим СПС у пациентов со смешанным СПС реже наблюдалось курение, ожирение, СД, ХОБЛ, чаще - постоянная ФП и известный кардиальный фиброз печени в анамнезе (рис. 13).

86,7% # 75%

66,7% 62,5%

46,6%

63,4% 53,3%

Без СПС

Холестатический СПС Смешанный СПС

48,9%

25%

7,2%

42,2% *# 31,7%

116,7%

_□ I

ХОБЛ

Ожирение

СД

Постоянная ФП Курение

0%2,2%

#

9,8%

Кардиальный фиброз печени

Рисунок 13. Коморбидные состояния с зависимости от варианта СПС.

Примечание: *р <0,017 - достоверность различий групп с холестатическим (или смешанным) вариантами СПС приведена по сравнению с группой без СПС

#р <0,017 - достоверность различий группы со СПС по сравнению с группой с холестатическим СПС. Данные отсутствуют при недостоверных различиях.

Проанализированы различия между тремя группами по признакам и симптомам СН (таб. 23). Пациенты с холестатическим и смешанным вариантами СПС не отличались по частоте основных признаков и симптомов СН (р >0,05), за исключением периферических отеков - их достоверно чаще выявляли у пациентов с холестатическим СПС.

Таблица 23.

Симптомы застоя и гипоперфузии в зависимости от варианта СПС

Признак Без СПС (п=48) Холестатический вариант (п=90) Смешанный вариант (п=183) х2

Акроцианоз, п (%) 14 (29,2) 58 (64,4)*(1) 110 (60,1)*(2) (1) 16 (2) 15

Гидроторакс, п (%) 8 (16,7) 36 (40)*(1) 89 (48,6)*(2) (1) 7,8 (2) 16

Набухание шейных вен, п (%) 11 (22,9) 34 (37,8)*(1) 85 (46,4)*(2) (1) 4,1 (2) 10

Хрипы, п (%) 33 (68,8) 70 (88,9)*(1) 153 (83,6)*(2) (1) 10 (2) 6,8

Гепатомегалия, п (%) 27 (56,3) 70 (77,8)*(1) 129 (70,5)*(2) (1) 8,2 (2) 4,6

Асцит, п (%) 10 (20,8) 48 (53,3)*(1) 80 (43,7)*(2) (1) 4,1 (2) 8,4

Отеки, п (%) 44 (91,7) 88 (97,8)*(1) 168(91,8%)#(2) (1) 2,8 (2) 3,3

Воротная вена >12 мм при УЗИ, п (%) 0 (0) 8 (0,9) 37 (20,2)* 7,4

Дилатация НПВ, п (%) 2 (4,2) 46 (51,1)*(1) 97 (53)*(2) (1) 42 (2) 44

Гидроперикард, п (%) 4 (8,3) 18 (20)*(1) 56 (30,6)*(2) (1) 3,2 (2) 4,6

Примечание: *р <0,017 - достоверность различий групп с холестатическим (или санным) вариантами СПС

приведена по сравнению с группой без СПС

#р <0,017 - достоверность различий групп с холестатическим и смешанным вариантами СПС

Не получено достоверных различий в частоте СНнФВ, СНсФВ и СНсрФВ у пациентов со смешанным и холестатическим вариантами СПС, однако при смешанном СПС по сравнению с пациентами без СПС и пациентами с холестатическим СПС достоверно чаще наблюдались снижение ФВ <35%, тяжелая недостаточность митрального клапана (рис. 14), достоверно больше были размеры ЛП и ПП (таб. 24).

Нет СПС *# „

Холестатический СПС ^ 1„/61"2/° г, 1П/

* по/ 51.1% 51,4%

Смешанный СПС 46-9% I

■ 29.2о/^1Л% ■

16,7%

ФВ <35% Тяжелая ТР Тяжелая МР

Рисунок 14. Снижение ФВ и тяжелые клапанные нарушения в зависимости

наличия и варианта СПС

Примечание: *р <0,017 - достоверность различий групп с холестатическим (или смешанным) вариантами СПС приведена по сравнению с группой без СПС

#р <0,017 - достоверность различий группы со СПС приведена по сравнению с группой с холестатическим СПС. Данные отсутствуют при недостоверных различиях.

Таблица 24.

Эхокардиографические параметры в зависимости от наличия и варианта СПС__

Показатель Без СПС (п=48) Холестатический вариант (п=90) Смешанный вариант(п=183) fip1

ФВ ЛЖ, % 44,7±11,4 (20;69) 38,3±12,3 (12;62)* 35,3±12,4 (10;60)* 19,1

ИММЛЖ,г/м2 193±61 (107;347) 176±55 (65;281) 186±52 (68;276) нд

ОТС 0,50±0,10 (0,33;0,70) 0,47±0,12 (0,26;0,88) 0,44±0,12 (0,24;0,72)* 11,9

ПП, см 5,2±0,7 (4,0;6,4) 6,1±1,3 (3,9;9,3)* 6,7±1,5 (3,3;12,2)*# 58,1

ПЖ, см 2,9±0,3 (2,4;3,6) 3,5±0,7 (2,6;6,6)* 3,6±0,7 (2,4;6,8)* 49,4

ЛП, см 4,6±0,6 (3,8;6,2) 5,0±0,9 (3,7;8,3)* 5,4±1,1 (3,9;9,0)*# 39,9

КСР, см 3,9±0,8 (2,8;5,2) 4,5±1,0 (2,8;6,8)* 4,7±0,9 (2,0;6,9)* 19,1

КДР, см 5,4±0,8 (4,1;7,0) 5,7±0,9 (4,0;7,7) 5,8±0,9 (3,4;7,7)* 9,6

СДЛА, мм рт.ст. 38,6±16,1 (20;85) 54±15 (21;87)* 58±19 (18;113)* 38,7

Примечание: ИММЛЖ - индекс массы миокарда ЛЖ, ОТС - относительная толщина стенок; данные представлены как М±8Б;

*р <0,001 - достоверность различий групп с холестатическим (или смешанным) вариантами СПС по сравнению с группой без СПС при выполнении теста Манна-Уитни.

#р <0,017 - достоверность различий групп с холестатическим и смешанным вариантами СПС по сравнению с группой без СПС при выполнении теста Манна-Уитни.

Н, р1 - приведены значение тестовой статистики (Н) при сравнения групп с помощью критерия Краскела -Уоллиса, достигнутый уровень статистической значимости для всех сравнений <0,001

Установлено, что у пациентов со смешанным вариантом СПС в отличие от пациентов без СПС и с холестатическим СПС достоверно ниже были уровни САД и пульсового АД при поступлении (таб. 25).

Таблица 25.

Показатели гемодинамики и ЧДД в зависимости от варианта СПС

Показатель Без СПС (п=48) Холестатический вариант(п=90) Смешанный вариант (п=183) Н,р!

ЧСС, уд/мин 88,6±26,2 99,9±26,8* 103,6±31,0* 10,7

ЧДД, в мин 23,7±3,1 25,7±3,8* 24,0±3,9 14,8

САД, мм рт.ст. 139,8±15,6 144,1±20,8 132,3±16,6*# 22,5

ДАД, мм рт.ст. 81,1±10,3 83,9±9,0 81,6±9,3 нд

Пульсовое АД 59,3±13,1 60,2±15,4 50,9±14,2* 25,4

САД <110 мм рт.ст., п (%) 0(0) 0(0) 22 (12%)* Х2=6,4

Пульсовое АД <60 мм рт.ст., п (%) 20 (41,7) 44 (48,9) 125 (68,3)* Х2=12

Примечание: данные представлены как М±8Б;

*р <0,017- достоверность различий групп с холестатическим (или смешанным) вариантами СПС приведена по сравнению с группой без СПС при выполнении теста Манна-Уитни.

#р <0,001 - достоверность различий групп с холестатическим и смешанным вариантами СПС по сравнению с группой без СПС при выполнении теста Манна-Уитни.

Н, р1 - приведены значение тестовой статистики (Н) при сравнения групп с помощью критерия Краскела -Уоллиса, достигнутый уровень статистической значимости <0,01 для всех сравнений

В группе пациентов с холестатическим СПС частота IV ФК N УНА была выше (р<0,05) (рис. 15), хотя более высокие уровни МТ-ргоВКР были выявлены у пациентов со смешанным вариантом СПС - 9200±7985 против 7122±6572 пг/мл при холестатическом варианте, р=0,046. Группы не отличались по показателям активного и реактивного сопротивления при БИВА (231±67 и 252±63 Ом/м (р=0,14); 20±Ю и 21±8 Ом/м (р=0,29)).

Без СПС

Холестатический СПС I Смешанный СПС

6,3% 2,2% 2,2%

ОТНАII ОТНАIII ОТНАIV

Рисунок 15. Распределение ФК СН ^УНА) у пациентов без СПС и с холестатическим и смешанным вариантами СПС.

При анализе ассоциаций различных вариантов СПС с лабораторными показателями не получено значимых различий между группами.

Пациенты с холестатическим и смешанным вариантами СПС не отличались между собой по частоте стандартной терапии СН амбулаторно, однако выявлено,

что пациенты со смешанным СПС по сравнению с пациентами с холестатическим СПС и группой без СПС реже получали аспирин (р <0,05 для двух сравнений), БКК (р <0,001 для двух сравнений); по сравнению с группой без СПС - реже получали тиазидные диуретики (р <0,05), чаще получали OAK (р <0,001) (рис. 16). В отличие от пациентов без нарушения функции печени, пациенты с холестатическим СПС амбулаторно чаще принимали дигоксин и OAK, реже принимали статины; пациенты со смешанным СПС - чаще принимали петлевые диуретики, AMP, дигоксин и OAK амбулаторно, реже принимали тиазидные диуретики, аспирин, статины и БКК.

70,8%

68,9%

1,9%

49,7%

61,7% 55,6%

29,2%

22,2% 16,7%

Аспирин

3,:

БКК

1|3,3% 9,£

12'5Ъ,1о/„0/

Г! ПГ-

Статины Тиазидные AMP диуретики

□ Без СПС С Холестатический СПС

45,8°/

24,4% 12,5%

ГШ

Петлевые Дигоксин диуретики

Смешанный СПС

Г/о 24,6%

I

OAK

Рисунок 16. Различия в амбулаторной терапии в зависимости от варианта СПС.

Анализ терапии в стационаре продемонстрировал, что пациенты со смешанным СПС не отличались от пациентов с холестатическим СПС по частоте стандартной терапии СН, однако достоверно чаще получали терапию вазопрессорами (20 (10,9%) и 4 (4,4%)), р <0,05, %~=3,2), терапию дигоксином (120 (65,6%) и 48 (53,3%), р <0,05, х2=3,8) и реже принимали аспирин (147 (80,3%) и 84 (93,3%),р<0,01,х2=7,8).

В многофакторном пошаговом регрессионном анализе установлены независимые предикторы развития холестатического (таб. 26) и смешанного (таб. 27) вариантов СПС у пациентов с ДСН и наличием СПС по сравнению с пациентами без СПС, и независимые предикторы развития смешанного СПС у пациентов с ДСН и наличием лабораторных признаков повреждения печени при поступлении (таб. 28).

Таблица 26.

Предикторы развития холестатического варианта СПС_

Показатель ОШ 95% ДИ Уровень р

NYHA IV ФК 5,38 2,50-11,57 <0,05

Тяжелая ТР 24,04 5,50-105,09 <0,001

Таблица 27. Предикторы развития смешанного варианта СПС

Показатель ОШ 95% ДИ Уровень р

Тяжелая ТР 46,41 10,87-198,16 <0,001

ФВ <31% 7,25 2,69-22,66 <0,01

Постоянная форма ФП 6,58 3,08-14,05 <0,01

Гидроторакс 4,73 2,10-10,67 <0,05

Набухание шейных вен 3,30 1,55-7,01 <0,01

Таблица 28.

Предикторы смешанного варианта СПС по сравнению с холестатическим вариантом СПС_

Показатель ОШ 95% ДИ Уровень р

Предшествующий кардиальный фиброз печени 4,8 1,09-21,16 <0,05

Тяжелая МР 2,34 1,37-3,98 <0,05

Пульсовое АД <60 мм рт.ст. 2,25 1,34-3,78 <0,05

Таким образом, у пациентов с ДСН преобладал смешанный вариант СПС, характеризующийся более выраженным нарушением функции печени, ассоциациями с более высокими уровнями КТ-ргоВКР и признаками гипоперфузии (низким САД, пульсовым АД, ФВ) и тяжелой МР. Не получено существенных различий в симптомах застоя у пациентов со смешанным и холестатическим вариантами СПС. Ведущим предиктором развития как холестатического, так и смешанного вариантов СПС являлась тяжелая ТР.

3.1.5. Изучение динамики маркеров сердечно-печеночного синдрома на фоне терапии сердечной недостаточности

У большинства пациентов маркеры СПС оценивались однократно при поступлении (таб. 29). У 281 пациентов с определением печеночных показателей в в динамике проанализировано влияние терапии СН на транзиторность СПС. В среднем показатели функции печени в динамике оценивались на 5,6±3,2 сутки.

Таблица 29.

Частота оценки печеночных показателей в динамике у пациентов с ДСН

Показатель Только 1 измерение п (%) 2 измерения п (%) 3-4 измерений п (%) >5 измерений п (%)

АЛТ 165 (51,2%) 96 (29,8) 15 (4,7) 46 (14,3)

АСТ 168 (51,6%) 83 (25,8) 25 (7,8) 46 (14,3)

ПБил 83 (25,8%) 198 (61,5) 9 (2,8) 32 (9,9)

ОБил 66 (20,5%) 169 (52,5) 41 (12,7) 46 (14,3)

ГГТ 274 (85,1%) 30 (9,3) 18(5,6) 0(0)

ЩФ 187 (58,1%) 64(19,9) 25 (7,8) 46 (14,3)

В целом у пациентов с ДСН наблюдалось достоверное снижение печеночных маркеров в динамике по сравнению со значениями при поступлении, однако при проведения анализа по группам в зависимости от развития СПС выявлено, что достоверная положительная динамика всех печеночных маркеров наблюдалась лишь у пациентов с СПС (рис. 17), в то время как в группе пациентов с нормальным уровнем маркеров повреждения печени при поступлении достоверных различий не получено.

39,3

32,5

I

АЛТ

I При поступлении В динамике

37,5

В

29,8

т

26

19,9

* 5,8 ±

X 4 I е

АСТ

ПБил

ОБил

102

91

ггт

101

100

В

Т

ЩФ

Рисунок 17. Значения маркеров повреждения печени у пациентов с СПС при поступлении и в динамике.

У пациентов многократным определением уровня печеночных показателей за время госпитализации изучались как индивидуальные траектории уровней маркеров повреждения печени, так и траектории их средних значений, однако определенных трендов и динамики как во всей группе, так в подгруппах с и без развития СПС для всех печеночных маркеров не получено.

В ряде случаев, несмотря на проводимую терапию и улучшение симптомов СН, не наблюдалось изменений уровня лабораторных маркеров повреждения печени или напротив наблюдалось их повышение (таб. 30).

Таблица 30.

д инамика печеночных маркеров на фоне лечения СН

Показатель Повышение, снижение, отсутствие изменений в динамике, п (%) Нормализация, п (%) от числа пациентов с исходно патологическим значением)

АЛТ, п=157 41 (26,1), 108 (68,8), 19(12,1) 25 из 45 (55,6)

ACT, п=154 48 (32,2), 87 (56,5), 21 (13,6) 29 из 43 (67,4)

ПБил, п=239 20 (8,4), 174 (72,8), 45 (18,8) 60 из 214 (28)

ОБил, п=256 64 (25), 188 (73,4), 4 (1,6) 80 из 176 (45,5)

ГГТ,п=48 14 (29,2), 32 (66,7), 2 (4,2) 10 из 38 (26,3)

ЩФ, п=135 36 (26,7), 91 (67,4), 8 (5,9) 24 из 60 (40)

У 18 пациентов выявлено патологическое повышение печеночных

показателей при исходно нормальных значениях - у 4 пациентов без СПС и у 14 пациентов с СПС: чаще наблюдалось патологическое повышение ТА (рис. 18). В половине случаев патологическое повышение наблюдалось на 2-3 сутки госпитализации, в половине - на 4-5 и в день выписки (8-10 сутки).

6,4% 6,5%

2,3% 2,1%

I i 1,5%

IJ U Li

АЛТ, n=157 ACT, п=154 ПБил, п=239 ОБил, п=256 ГГТ, п=48 ЩФ, п=135

Рисунок 18. Частота выявления патологического повышения у пациентов с известными значениями показателя функции печени в динамике.

Не у всех пациентов уровни маркеров повреждения печени достигли нормальных значений к моменту выписки из стационара. Проанализирована частота нормализации показателей функции печени с исходно патологическими значениями. Выявлено, что повышение АЛТ и ACT чаще было транзиторным с нормализацией уровня в динамике, в то время как повышение ОБил и маркеров холестаза чаще было персистирующим (рис. 19).

0,8% I_i

72%

73,7%

60% 40% 20% 0%

44,4%

32,6%

□

54,5%

60%

АЛТ ACT ПБил ОБил ГГТ ЩФ

Рисунок 19. Частота персистирующего повышения печеночных маркеров.

3.2. Изучение клинико-лабораторных взаимосвязей между развитием сердечно-печеночного синдрома и функцией почек при декомпенсации сердечной недостаточности

Раннее и позднее ОПП было диагностировано у 60 (18,6%) и 59 (18,3%) пациентов соответственно. При анализе взаимосвязей СПС с нарушением функции почек, не обнаружено ассоциаций СПС с поздним (развившимся в стационаре) ОПП и анамнезом ХБП. СПС достоверно чаще выявляли у пациентов с ранним ОПП по сравнению с пациентами без раннего ОПП (93,3 и 83,2%, р <0,05) (таб. 31).

Таблица 31.

Параметр Частота СПС, п (%) р,х2

ХБП Без ХБП 168 (84,8) 106 (84,1) 0,7

ОПП Без ОПП 177 (83,9) 97 (86,5) 0,4

Раннее ОПП Без раннего ОПП 218 (83,2) 56 (93,3) <0,05, 3,9

Позднее ОПП Без позднего ОПП 225 (85,6) 49 (83,1) 0,6

СКФ при поступлении <60 мл/мин/1,73 м2 >60 мл/мин/1,73 м2 184 (83,6) 90 (88,2) 0,3

3.2.1. Изучение характеристик сердечно-печеночного синдрома в зависимости от наличия раннего острого повреждения почек

При раннем ОПП наблюдались более высокие уровни всех лабораторных маркеров повреждения печени, однако статистически значимые различия в группах с и без раннего ОПП получены лишь для увеличения (выше ВГН) АЛТ, ACT, ОБил и MHO (таб. 32).

Таблица 32.

Печеночные показатели в зависимости от наличия раннего ОПП_

Показатель Раннего ОПП нет (n=262) Раннее ОПП есть (n=60)

АЛТ, Ед/л 21 (13,6;35,1) 25 (15,4;57,4)*

АСТ, Ед/л 26 (19;35,6) 34 (21,8;54,5)***

Общий билирубин, мкмоль/л 23 (15,6;32,7) 31 (20,7;37)**

Прямой билирубин, мкмоль/л 7 (4;12) 13 (6,1;17)***

ГГТ, Ед/л 89 (48;136) 139 (77;201)***

ЩФ, Ед/л 92 (68;124) 101 (85;145)*

МНО 1,3 (1,1;1,4) 1,4 (1,2;1,8)**

Повышение АЛТ, n (%) 32 (12,2) 18 (30)***

Повышение ACT, n (%) 24 (9,2) 20 (33,3)***

Повышение общего билирубина, n (%) 146 (55,7) 44 (73,3)*

Повышение МНО, n (%) 76 (36,9) 28 (60,9)*

Примечание: Данные представлены как медиана, 25-й и 75-й процентиль;

* р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001 - достоверность различий при сравнении с группой пациентов без раннего ОПП.

ОПП являлось предиктором повышения АЛТ (ОШ 3,1, ДИ 1,6-5,9, р <0,001), АСТ (ОШ 4,9, ДИ 2,5-9,7, р <0,001), общего билирубина (ОШ 2,1, ДИ 1,2-4,0, р <0,05) и МНО (ОШ 2,0, ДИ 1,0-3,9, р <0,05).

3.2.2. Изучение функции почек в зависимости от развития сердечно-печеночного синдрома

При изучении функционального состояния почек выявлены более высокие уровни СКр при поступлении у пациентов с повышением АЛТ (146±68 и 114±34 мкмоль/л, р<0,001) и АСТ (140±68 и 116±36 мкмоль/л, р<0,01).

Распространенность раннего ОПП была выше у пациентов с повышением АЛТ (36 и 15,4%, х2=11,8, р <0,001), АСТ (45,5 и 14,4%, х2=24,2, р <0,001), общего билирубина (23,2 и 12,1%, %2=6,3, р <0,01), МНО (26,9 и 15,3%, %2=4,6, р <0,05). Частота раннего ОПП не зависела от предшествующего анамнеза кардиального фиброза печени.

3.2.3. Изучение функции почек в зависимости от варианта сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности

При анализе взаимосвязей различных вариантов СПС с нарушением функции почек установлена более высокая частота как раннего, так и позднего ОПП при смешанном варианте СПС (рис. 20).

р <0,05, %2=3,9

р <0,05, х2=3,0

Раннее ОПП н Позднее ОПП

13,3% 12,2%

□

Холестатический

23,5% 20^о/о

ш

Смешанный

Рисунок 20. Частота раннего и позднего вариантов ОПП у пациентов со смешанным и холестатическим сердечно-печеночным синдромом

3.2.4 Изучение сочетаний раннего острого повреждения почек и сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности

Среди пациентов с развитием СПС и/или раннего ОПП (п=278) изолированный СПС выявлен у 218 (78,4%) пациентов, у 56 пациентов (20,1%) наблюдалось сочетание раннего ОПП и СПС, в то время как изолированное раннее ОПП наблюдалось лишь у 4 (1,5%) (рис. 21).

□ Без повреждения почек и печени

□ СрОППи/или СПС

□ Только СПС ■ Только ОПП

□ СПС и ОПП

Рисунок 21. Распространенность изолированного и сочетанного повреждения почек и печени у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью.

У пациентов с сочетанным ранним ОПП и СПС по сравнению с изолированным СПС наблюдались более выраженные лабораторные признаки повреждения печени и почек (таб. 33), более низкие значения САД (130±18 и 138±19 мм рт.ст., р <0,01) и пульсового АД (48,5±16,1 и 55,7±14,7 мм рт.ст., р <0,01) при поступлении, более выраженные изменения системной гемодинамики (гипоперфузии и застоя) (рис. 22). Пациенты с сочетанием ОПП и СПС чаще нуждались в терапии вазопрессорами (17,9 и 6,3%, р <0,01).

Таблица 33.

Лабораторные параметры у пациентов с изолированным и сочетанным _нарушением функции почек и печени_

Показатель Только СПС (п=218) ОПП и СПС (п=56)

СКр, мкмоль/л (M±SD) 111±33 155±59***

СКФ, мл/мин/1,73 м2 (M±SD) 56±18 44±17***

АЛТ, Ед/л 21 (13,9;35,6) 27 (14,2;62)*

ACT, Ед/л 27 (19,3;37) 34 (22;60,8)***

Общий билирубин, мкмоль/л 25 (18,8;36,2) 31 (22,7;37,5)*

Прямой билирубин, мкмоль/л 8 (5,9;14) 13 (6,6;17,2)*

ГГТ, Ед/л 93 (58;140) 139 (77;201)*

ЩФ, Ед/л 99 (76;132) 103 (88;148)*

MHO 1,3 (1,2;1,4) 1,5 (1,2;1,8)*

Примечание: Данные представлены как медиана, 25-й и 75-й процентиль;

* - р<0.05; *** - р<0.001 - достоверность различий по сравнению с группой с изолированным ОПП или СПС

□ Изолированный СПС

Гидроперикард Гепатомегалия Набухание шейных вен Акроцианоз Пульсовое АД <60 мм рт.ст. Систолическое АД <100 мм рт.ст.

■ рОППиСПС

,22,5%

46,4%

69,7%

]85,7%

-|40,4%

57,1% 1 58,7%

73,2%

59,2%

71,4%

7,3%

21,4%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

Рисунок 22. Распространенность признаков гипоперфузии и застоя у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности в зависимости от сочетания СПС с ранним ОПП.

Примечание: достоверность различий для всех сравнений <0,05.

При сочетаииом нарушении функции почек и печени чаще встречалась известная ХБП (57,1 и 34,2%, р <0,001) и ИМ (67,9 и 53,2%, р <0,05). Пациенты с сочетанием СПС и раннего ОПП характеризовались более высокими уровнями маркеров воспаления, более низкими уровнями общего белка, холестерина, глюкозы и гликированного гемоглобина (НЬА1с), более выраженными структурно-функциональными изменениями ЛЖ (таб. 34). Существенное снижение ФВ ЛЖ

<35% и тяжелая МР чаще встречались у пациентов с сочетанием СПС с ранним ОПП (64,3 и 37,8%, р<0,001) и (64,3 и 39,6%, р<0,001) соответственно.

Таблица 34.

Характеристики пациентов в зависимости от сочетания СПС с ранним ОПП ^

Показатель Только СПС (п=218) ОПП и СПС (п=56)

ФВ, % 37,5±12,7 31,9±9,8**

КДР, см 5,6±0,9 6,2±0,6***

ИММЛЖ, г/м2) 178±52 200±50**

СРБ, Ед/л 18 (53) 18 (55)*

Лейкоциты, х109/л 7,6±2,5 8,4±3,2*

Мочевина, ммоль/л 9,2±3,2 15,2±9,3***

Общий белок, г/л 67,7±6,8 65,1±6,3**

Глюкоза, ммоль/л 6,9±2,9 5,9±1,2*

НЬА1с, % 6,7±1,6 5,7±0,7**

Холестерин, ммоль/л 3,9±1,1 3,5±0,9**

Примечание: данные представлены как Ы±8Б, для СРБ - как медиана, 25-й и 75-й процентиль;

* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой с изолированным ОПП или