Статус маркеров свободнорадикального профиля и параметров качества жизни у пациентов с сердечной недостаточностью: клинические ассоциации и возможности медикаментозной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Казахмедов Эльдар Рамидинович

• Казахмедов Эльдар Рамидинович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Казахмедов Эльдар Рамидинович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие окислительного стресса, свободнорадикальных реакций, свободнорадикального профиля в норме и патологии, основные маркеры

1.2. Роль окислительного стресса в патогенезе хронической сердечной недостаточности

1.3. Патогенез старения миокарда при окислительном стрессе

1.4. Патогенез ремоделирования миокарда при окислительном стрессе

1.5. Когнитивные нарушения, качество жизни у пациентов с ХСН и их связь с окислительным стрессом

1.6. Современные терапевтические подходы коррекции окислительного стресса

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Дизайн, критерии отбора и клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в проспективное исследование параметров свободнорадикального профиля и оценки их прогностической значимости у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности

2.3. Дизайн, критерии отбора и клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в открытое сравнительное клинико-фармакологическое исследование эффектов этилметилгидроксипиридина сукцината в течение 12 недель у пациентов с ДЭП и ХСН

2.4. Методы исследования

2.4.1. Общее клиническое обследование

2.4.2. Лабораторное исследование

2.4.3. Тест с 6 минутной ходьбой

2.4.4. Электрокардиографическое исследование

2.4.5. Эхокардиографическое исследование

2.4.6. Биоимпедансный векторный анализ (БИВА)

2.4.7. Ультразвуковое исследование легких

2.4.8. Непрямая эластометрия печени

2.4.9. Оценка качества жизни у пациентов с сердечной недостаточностью55

2.5. Специальные методы исследования: параметры свободнорадикального профиля

2.5.1. Объект исследования

2.5.2. Определение количества малонового диальдегида

2.5.3. Определение активности супероксиддисмутазы

2.5.4. Определение общей антиоксидантной активности

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изучение параметров когнитивного статуса и качества жизни, их динамики и клинических ассоциаций с маркерами свободнорадикального профиля, клинико-лабораторными, инструментальными параметрами застоя (включая УЗИ легких, данные биоимпедансометрии, фиброэластометрии печени) у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией сердечной недостаточности

3.2. Изучение маркеров свободнорадикального профиля, их динамики и клинических ассоциаций с клинико-лабораторными, инструментальными параметрами застоя (включая УЗИ легких, данные биоимпедансометрии, фиброэластометрии печени), на фоне стандартной терапии декомпенсации сердечной недостаточности

3.3. Изучение прогностического значения свободнорадикального профиля в отношении смерти и повторных госпитализаций у пациентов с СН

3.4. Изучение эффектов этилметилгидроксипиридина сукцинат на лабораторные параметры в течение 12 недель у пациентов с ДЭП и сердечной недостаточностью II—III ФК ^УНЛ) на фоне стандартной базисной терапии ХСН

3.4.1. Влияние этилметилгидроксипиридина сукцинат на уровень NT-pшBNP

3.4.2. Влияние этилметилгидроксипиридина сукцинат на выраженность окислительного стресса

3.4.3. Влияние этилметилгидроксипиридина сукцинат на маркеры воспаления

3.5. Изучение эффектов этилметилгидроксипиридина сукцинат на качество жизни и клинические параметры в течение 3 месяцев у пациентов с ДЭП и сердечной недостаточностью II—III ФК ^УНЛ) на фоне стандартной базисной

терапии ХСН

3.5.1. Влияние на качество жизни

3.5.2. Оценка переносимости физической нагрузки

3.5.3. Оценка клинического состояния больного ХСН

3.5.4. Оценка эхокардиографических показателей

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Статус маркеров свободнорадикального профиля и параметров качества жизни у пациентов с сердечной недостаточностью: клинические ассоциации и возможности медикаментозной коррекции»

Актуальность темы исследования.

Хроническую сердечную недостаточность (ХСН) можно рассматривать как комплекс симптомов, при котором зачастую затруднительно выделить ведущую причину прогрессирования и декомпенсации сердечной деятельности, поскольку сопутствующие заболевания вносят значимый вклад в их формирование. В последнее время обсуждается выделение отдельных «фенотипов» ХСН с учетом комплекса клинико-гемодинамических [105] и биомаркерных данных. Важная роль отводится показателям эхокардиографического исследования, воспалительной активности, окислительного стресса, роль которых в патогенезе ХСН до конца не изучена [3; 17; 103; 104].

Окислительный стресс (ОС) определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов (активных форм кислорода) и недостаточностью механизмов антиоксидантной защиты и является одним из ключевых звеньев ишемического каскада [63]. Вопрос о развитии окислительного стресса и его взаимодействии с другими патогенетическими механизмами ХСН остается открытым. Выраженность окислительного стресса коррелирует с клиническими проявлениями ХСН [70]. Однако работ с комплексным анализом параметров свободнорадикального профиля (СРП) и оценкой его взаимосвязей с клиническими и инструментальными данными у пациентов с ХСН недостаточно.

ХСН является значимым предиктором более раннего развития когнитивных нарушений и ухудшения качества жизни [69]. Частота встречаемости когнитивных нарушений у лиц с ХСН выше, чем без нее [8]. Причем нередко признаки ишемии мозга вследствие уменьшения ударного объёма крови возникают значительно раньше, чем явления застоя в других органах и системах. Наиболее значимой эта проблема становится в период развития острой декомпенсации СН. Обсуждается роль ОС в развитии когнитивных нарушений у пациентов с ХСН [5; 67; 82; 124]. Необходимы дальнейшие исследования для

более полного понимания роли ОС в развитии и прогрессировании когнитивных нарушений при ХСН.

Улучшение качества жизни пациента с предупреждением или замедлением когнитивных нарушений относятся к числу основных задач терапии ХСН. Положительное влияние современных лекарственных препаратов, используемых для лечения ХСН, во многом обусловлено не только их гемодинамическими эффектами, но и дополнительными плейотропными свойствами.

Воздействие на ОС представляется перспективной терапевтической мишенью в лечении СН. Показано, что некоторые лекарственные препараты обладают дополнительными антиоксидантными свойствами. А одним из препаратов, обладающий антиоксидантным и антигипоксантным действием является этилметилгидроксипиридина сукцинат. В ряде исследований было показано положительное действие этилметилгидроксипиридина сукцинат в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистой патологией, в частности с ХСН [21], которое проявлялось в виде снижения функционального класса СН, повышения толерантности к физической нагрузке, благоприятного влияния на процессы ремоделирования, улучшения диастолической функции левого желудочка и вегетативной регуляции сердца.

Степень разработанности темы:

Выраженность ОС коррелирует с клиническими проявлениями как самой ХСН, так и рядом сердечно-сосудистых заболеваний, исходом которых она является [70]. Доказано, что интенсификация процессов окислительной активности с истощением и снижением деятельности антиоксидантных систем приводит к гиперсинтезу активных форм кислорода, которые оказывают ряд патологических эффектов на сократительную функцию миокарда, запускают апоптоз кардиомиоцитов, оказывают прямой отрицательный инотропный эффект [15]. Вопрос о развитии ОС и его взаимодействии с другими патогенетическими механизмами ХСН остается открытым. Продолжается поиск маркеров развития и прогрессирования ХСН, позволяющих дать оценку выраженности данного процесса. Наиболее изученными маркерами ОС у пациентов с ХСН является

малоновый диальдегид (МДА) - продукт перекисного окисления липидов и супероксиддисмутаза (СОД) — металлоэнзимы, которые являются важнейшей частью механизма клеточной антиоксидантной защиты [2; 126]. Показано, что у пациентов с ХСН с выраженными клиническими симптомами уровень МДА в плазме выше, чем у пациентов без клинических проявлений [109]. В другом исследовании у пациентов с ХСН на фоне артериальной гипертонии (АГ) обнаружили увеличение уровня МДА и высокий уровень окисленных форм атерогенных липопротеидов низкой плотности, а также уменьшение уровня ферментов системы антиоксидантной защиты (каталаза и СОД) с наличием корреляционных связей с выраженностью эндотелиальной и миокардиальной дисфункции [6]. Наряду с маркерами ОС используют определение антиоксидантной активности плазмы (АОА). Это интегральный показатель, отражающий способность плазмы противодействовать развитию свободнорадикальных реакций. Данные по этому показателю у пациентов с ХСН отсутствуют.

К настоящему времени работ с комплексным анализом параметров свободнорадикального профиля и оценкой взаимосвязей с клиническими и инструментальными данными у пациентов с ХСН недостаточно.

Цель настоящего исследования:

Изучение статуса свободнорадикального профиля и параметров качества жизни, а также клинических ассоциаций и возможность их медикаментозной коррекции у пациентов с сердечной недостаточностью.

Задачи исследования: 1. Изучить параметры когнитивного статуса, качества жизни, их динамику и клинические ассоциации с маркерами свободнорадикального профиля, клинико-лабораторными, инструментальными признаками застоя (включая УЗИ легких, данные биомпедансометрии, фиброэластометрии печени), на фоне стандартной терапии ХСН у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией сердечной недостаточности.

2. Изучить маркеры свободнорадикального профиля (МДА, СОД, АОА), их динамику и клинические ассоциации с клинико-лабораторными, инструментальными признаками застоя на фоне стандартной терапии декомпенсации сердечной недостаточности.

3. Изучить прогностическое значение свободнорадикального профиля в отношении смертности и повторных госпитализаций у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности.

4. В клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) и сердечной недостаточностью II— III ФК ^ТНЛ) изучить эффекты этилметилгидроксипиридина сукцинат на фоне стандартной терапии ХСН в течение 12 недель на параметры свободнорадикального профиля и воспаления.

5. У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) и сердечной недостаточностью II—III ФК ^ТНЛ) изучить эффекты этилметилгидроксипиридина сукцинат на фоне стандартной терапии ХСН на качество жизни, клинические и ЭХО-КГ параметры.

Научная новизна.

Впервые изучены параметры когнитивного статуса, качества жизни, их динамика и клинические ассоциации с маркерами СРП, клинико-лабораторными, инструментальными маркерами застоя (включая УЗИ легких, данные биоимпедансометрии, фиброэластометрии печени), у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности (ОДСН). Показана высокая частота когнитивных нарушений у пациентов с ОДСН. На фоне стандартной терапии у 18% пациентов степень когнитивных нарушений улучшается, однако у большинства (82%) не изменяется, особенно в группе лиц с ФВ<50%, что требует поиска лекарственных препаратов, обладающих дополнительными плейотропными свойствами.

Продемонстрировано достоверное улучшение качества жизни у пациентов на фоне стандартной терапии через 3 месяца наблюдения. Показаны достоверные

ассоциации параметров качества жизни по Канзасскому опроснику с показателями СРП и системного застоя при поступлении.

Впервые в отечественной практике изучен статус СРП, выделены 3 фенотипа нарушений СРП и изучена частота их встречаемости у пациентов с ОДСН, а также их динамика на фоне стандартной терапии декомпенсации СН, и ассоциации СРП с лабораторными, инструментальными признаками застоя. Выявлено достоверное повышение АОА при снижении системного застоя на фоне стандартной терапии декомпенсации ХСН. Продемонстрированы достоверные ассоциации маркеров СРП с показателями системного застоя при поступлении и выписке. В работе проводилась заслепленная оценка биологических образцов параметров СРП.

Впервые изучено прогностическое значение СРП в отношении смертности и повторных госпитализаций у пациентов с ХСН после эпизода декомпенсации. Показано, что пациенты с ФВ<50% характеризуются более выраженными нарушениями когнитивного статуса, параметров качества жизни, СРП и явлениями застоя в отличие от пациентов с ФВ>50%.

Впервые в отечественной практике изучены эффекты 12-недельной терапии этилметилгидроксипиридином сукцинат у пациентов с ДЭП и ОДСН в составе базисной терапии ХСН. Показаны благоприятные эффекты препарата в отношении параметров СРП, клинико-функционального статуса и качества жизни пациентов. Продемонстрированы благоприятные эффекты в отношении улучшения морфофункционального статуса миокарда по данным ЭХО-КГ.

Практическая значимость.

У пациентов, с декомпенсацией сердечной недостаточности, в момент госпитализации установлены достоверные ассоциации параметров качества жизни по Канзасскому опроснику с показателями СРП и системного застоя.

У пациентов на фоне стандартной терапии декомпенсации ХСН установлены достоверные ассоциации маркеров СРП с показателями системного застоя при поступлении и выписке.

Установлено, что параметры СРП не ассоциированы с риском общей смертности и повторных госпитализаций у пациентов с СН.

Продемонстрирована возможность безопасного и эффективного применения этилметилгидроксипиридина сукцинат в дополнение к базисной терапии у пациентов с ДЭП и ХСН. Установлены благоприятные эффекты 12-недельной терапии этилметилгидроксипиридином сукцинат в отношении параметров СРП, клинико-функционального статуса и качества жизни.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота неудовлетворительного качества жизни в момент госпитализации у пациентов с декомпенсацией ХСН составляет 37%. На фоне стандартной терапии СН через 3 месяца наблюдения качество жизни улучшилось у 71,7%, не изменилось - у 28,3% пациентов, степень когнитивных нарушений уменьшилась - у 18%, не изменилась у 82% пациентов. Выявлены достоверные ассоциации параметров качества жизни по Канзасскому опроснику с показателями СРП и системного застоя при поступлении.

2. У пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН выявлены 3 фенотипа нарушений СРП, из которых наиболее часто встречается фенотип 3 (|МДА, СОД в норме, АОА в норме - лучший) - 61%, затем -фенотип 1 (|МДА, |СОД, |АОА - худший) - 23% и более редко фенотип 2 (|МДА, |СОД, АОА в норме - промежуточный) - 16%. На фоне стандартной терапии декомпенсации ХСН наблюдалось достоверное уменьшение числа пациентов с фенотипом 1 (3%), и увеличение количества лиц с фенотипом 2 (39%). Достоверных изменений в группе пациентов с фенотипом 3 выявлено не было. Продемонстрированы достоверные ассоциации маркеров СРП с показателями системного застоя при госпитализации и выписке.

3. Частота суммарной конечной точки у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН в течение 3 месяцев после выписки из стационара составляет 18%, из них общая смертность - 4%, повторные

госпитализации 14%. При этом в группе пациентов с ФВ<50% частота событий в 2 раза выше, чем в группе с ФВ>50%. Пациенты с ФВ<50% имели более выраженные нарушения когнитивного статуса, параметров качества жизни, СРП и явления застоя в отличие от пациентов с ФВ>50%.

4. Прием этилметилгидроксипиридина сукцинат в течение 12 недель в дозе 250 мг 3 раза в день в составе базисной терапии у пациентов ДЭП и ХСН, обладает достоверной актиоксидантной активностью, оказывает благоприятное влияние на качество жизни, функциональный статус, клинические и эхокардиографические параметры.

Внедрение в практику.

Диссертационное исследование одобрено на заседании Комитета по Этике медицинского института РУДН (Протокол №10 от 20 июня 2019 г).

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика В.С. Моисеева ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу кардиологических, терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ. Результаты исследования доложены на IV Национальном конгрессе терапевтов (2020г.)

Апробация работы проведена

Основные положения диссертации доложены 23 июня 2021 г. (протокол №22) на расширенном заседании кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ имени В.В. Виноградова ДЗМ.

Публикации.

По результатам диссертационного исследования опубликовано 4 работы, в том числе 2 работы в изданиях из перечня РУДН, 2 - в журналах, индексируемых в международных базах данных (WOS, Scopus).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 123 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 134 литературных источников, в том числе 29 отечественных и 105 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 14 рисунками.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Понятие окислительного стресса, свободнорадикальных реакций, свободнорадикального профиля в норме и патологии, основные маркеры

Свободнорадикальные реакции и окислительный стресс являются частью большого количества как физиологических, так и патофизиологических процессов. Физиологический смысл свободнорадикальных реакций заключается в образовании свободных радикалов - частиц, имеющих неспаренные электроны. Часто в качестве синонима понятия свободных радикалов используют понятие активных форм кислорода, поскольку большая часть свободнорадикальных реакций связана с образованием неспаренных электронов у атома кислорода в составе различных веществ. Примерами активных форм кислорода (АФК) могут служить: супероксиданион, гидроксильный радикал, радикалы липидов [20]. За счёт наличия неспаренных электронов данные частицы обладают высокой реакционной способностью, и их образование может приводить к запуску каскадов окислительно-восстановительных реакций. Совокупность свободнорадикальных реакций и их участников обозначают термином «свободнорадикальный гомеостаз» [64]. В данное понятие входят как катализаторы реакций, так и непосредственно радикалы, а также антиоксиданты. Антиоксиданты представляют собой ферменты, а также низкомолекулярные вещества, которые обеспечивают защиту организма от избыточного образования свободных радикалов. Основными ферментами-антиоксидантами являются супероксиддисмутазы (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза [76, 77]. В частности, СОД катализируют реакцию 2О2- + 2Н+ ^ Н2О2 + О2, то есть обеспечивают связывание одного из наиболее активных свободных радикалов О2-[18]. СОД представляют собой семейство металл-содержащих ферментов, экспрессирующихся преимущественно в лёгких. Можно выделить следующие изоформы: митохондриальная изоформа, содержащая марганец (Мп-СОД), цитоплазматическая форма, содержащая медь и цинк (Си/7п-СОД), а также СОД внеклеточного матрикса [79].

Важно отметить, что как свободные радикалы, так и антиоксиданты могут быть эндо- и экзогенными. Таким образом, свободнорадикальный гомеостаз может нарушаться как по эндогенным, так и по экзогенным причинам (при избыточном воздействии источников свободных радикалов или недостаточным поступлением антиоксидантов) [18].

Таким образом, при поддержании свободнорадикального гомеостаза реализуется физиологическое воздействие данной системы на организм, а при нарушении гомеостаза - патологическое. К физиологическим функциям свободнорадикальных реакций можно отнести неспецифическую инфекционную защиту (за счёт участия в процессе фагоцитоза), участие в различных сигнальных процессах, включая регуляцию функции иммунной системы, тонуса гладкой мускулатуры (и, как следствие, уровня артериального давления), а также участие в дыхательной цепи митохондрий во всех клетках организма. Участие АФК в процессе фагоцитоза представляет собой процесс «респираторного взрыва», в которому способны в первую очередь нейтрофилы в ответ на экспозицию антигена.

К патологическому действию свободных радикалов можно отнести повреждение различных клеточных компонентов при избыточном образовании АФК за счёт окисления белков, ДНК, липидов. Окисление липидов мембран приводит к изменению их структуры и нарушению трансмембранного транспорта, окисление ДНК - к одноцепочечным разрывам и другим окислительным модификациям, окисление белков - к нарушению их функции. Такое состояние дисбаланса в системе свободнорадикального гомеостаза, приводящее к повреждению клеточных структур, называют окислительным стрессом [68]. Роль окислительного стресса доказана в большом количестве различных заболеваний и состояний. Данные заболевания можно разделить на три группы:

• Заболевания и состояния, в которых окислительный стресс является основным патогенетическим звеном: интоксикации, болезни изменённого гомеостаза металлов;

• Заболевания и состояния, в которых окислительный стресс является одним из звеньев патогенеза: ишемия/реперфузия, воспаление, атеросклероз, старение и дегенеративные болезни, бесплодие;

• Заболевания и состояния, в которых окислительный стресс является следствием патофизиологического процесса: шизофрения, эпилепсия, преэклампсия и другие [18].

Среди маркёров выраженности окислительного стресса можно выделить малоновый диальдегид, который является конечным продуктом перикисного окисления липидов [16], а также общую антиоксидантную активность (АОА) плазмы. Основным источником малонового диальдегида являются полиненасыщенные жирные кислоты с двумя или более тройными связями [50]. Показано, что при стрессе продукция малонового диальдегида увеличивается. Важным аспектом повышения концентрации данного вещества является возможность его образования из различных простагландинов, в том числе, малоновый диальдегид может образовываться при синтезе тромбоксана А2 [133]. Малоновый диальдегид способен взаимодействовать с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот, что может приводить к генотоксичности, проявляющейся различными мутациями, в том числе сопровождающимися сдвигом рамки считывания [123]. Отдельно следует выделить генотоксичность малонового диальдегида, связанную с образованием поперечных сшивок ДНК [90]. Другим механизмом токсичности малонового диальдегида является повреждение коллагена также за счёт образования поперечных сшивок [112], что может способствовать в том числе неблагоприятному ремоделированию миокарда. Определение концентрации малонового диальдегида основано на его дериватизации с тиобарбитуровой кислотой и последующей спектрофотометрии [50]. Роль малонового диальдегида продемонстрирована для большого количества заболеваний, в том числе, для сердечно-сосудистой патологии [98].

Другим важным маркёров выраженности окислительного стресса является АОА плазмы крови. АОА представляет собой интегральный показатель,

отражающий возможность противодействия свободнорадикальным реакциям. Существуют различные способы оценки АОА плазмы, общий смысл которых заключается в добавлении свободных радикалов к плазме крови in vitro и последующем определении эффективности их превращения в нетоксичные продукты методом хемилюминесценции. Определение АОА плазмы применяется как в клинических, так и в экспериментальных исследованиях с целью определения антиоксидантного профиля, а также эффективности антиоксидантных препаратов [1]. Информативность АОА была подтверждена в различных исследованиях, так, было показано, что уровень данного показателя статистически значимо отличается между курильщиками и некурящими людьми [38]. Данный показатель был исследован также у пациентов с сердечнососудистой патологией. В исследовании Gawron-Skarbek et al. исследовалась связь АОА с ишемической болезнью сердца (ИБС) и различными факторами риска сердечно-сосудистых событий. Было показано, что показатель АОА непосредственно не ассоциирован с наличием ИБС, тем не менее, коррелирует с такими факторами риска, как избыточная масса тела, ожирение и лабораторные маркёры метаболического синдрома. Таким образом, снижение АОА может быть связано в том числе с развитием метаболического синдрома, в особенности данная корреляция выражена у пациентов с ИБС [59].

В качестве маркёра состояния антиоксидантной системы следует выделить упомянутое выше семейство СОД [16]. Измерение активности СОД представляет интерес при большом количестве состояний, так как отражает активность антиоксидантной системы в целом. В настоящее время разработан ряд методик, позволяющих определять активность СОД как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [127]. Так, в исследовании Romuk et al. активность СОД исследовалась у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. В исследование было включено 109 пациентов с неишемической дилатационной кардиомиопатией и СН, наблюдение проводилось в течение 5 лет. Определялась общая активность СОД, а также изоферментов Mn-СОД и Cu/Zn-СОД. Было показано, что активность СОД и изоферментов СОД являются независимыми

предикторами исхода в отсроченном периоде у данной группы пациентов. Таким образом, авторы исследования пишут, что определение активности СОД может применяться для стратификации риска у пациентов с СН [104].

Поскольку СОД является одним из ключевых звеньев антиоксидантной системы, в настоящее время активно изучаются её потенциальные терапевтические эффекты. Возможность применения препаратов-конъюгатов СОД рассматривается при таких патологических состояниях, как злокачественные новообразования, воспалительные заболевания, муковисцидоз, ишемия, старение, ревматоидный артрит, нейродегенеративные, диабет [132].

Важную роль в антиоксидантном гемостазе играет железо. Так, в присутствии ионов двухвалентного железа, высвобождаемых в цитоплазму при повреждении железосодержащих белков, становится возможным прохождение реакции Фентона. Реакция Фентона представляет собой расщепление пероксида водорода до гидроксильного радикала. Гидроксильный радикал представляет собой частицу с высокой реакционной способностью, и её образование может приводить к денатурации белков, перекисному окислению липидов и нарушению структуры ДНК [20].

Помимо АФК, в свободнорадикальных реакциях могут играть роль активные формы азота [62], карбонилы [64] и другие соединения. Среди активных форм азота необходимо выделить оксид азота (II) - N0, который образуется под воздействием ферментов N0-^^^ [25]. В физиологических условиях N0 действует в низких концентрациях как сигнальная молекула и участвует в таких процессах, как расслабление гладкий мышц и регуляция артериального давления, а также регуляция имммунных функций. При взаимодействии с супероксид анионом возможно образование активной формы N0, которая взаимодействует с клеточными структурами и может приводить к N0-опосредованной гибели клеток. Данный эффект возможен при локальной концентрации N0 более 1 ммоль/л, что возможно, например, в окружении активированных лейкоцитов во время респираторного взрыва [128].

Роль дефицита железа в развитии окислительного стресса

Железо является важным микроэлементом, необходимым для поддержания гомеостаза организма. Дефицит железа и развитие железодефицитной анемии часто встречается у пациентов с ХСН (более 50% среди амбулаторных пациентов) [102]. В качестве критериев дефицита железа принят уровень ферритина <100 мкг/л или уровень ферритина 100-299 мкг/л при уровне насыщения трансферрина железом <20% [65]. Факторы риска развития дефицита железа у пациентов с ХСН включают женский пол, высокую стадию СН, высокий уровень NT-proBNP и СРБ [66]. Предполагаемые механизмы развития железодефицитной анемии у пациентов с ХСН включают ишемическое повреждение костного мозга, снижение синтеза эритропоэтина в почках или снижение его захвата в костном мозге, снижение высвобождения железа из ретикуло-эндотелиальной системы, токсическое воздействие TNF« (избыток которого характерен для провоспалительного состояния, развивающегося у большинства пациентов с ХСН). Также развитию железодефицитной анемии способствует приём некоторых препаратов, которые получает существенная часть пациентов с ХСН: длительный приём иАПФ может приводить к подавлению синтеза эритропоэтина, а длительный приём аспирина - к микрокровотечениям, которые могут быть незаметны для пациента, но постепенно приводить к существенной потере железа [26].

Показано, что дефицит железа у пациентов с ХСН ассоциирован со снижением физической активности и качества жизни [59]. Кроме того, в интернациональном исследовании Klip et al, в которое было включено 1506 пациентов с ХСН, было показано, что дефицит железа является сильным независимым предиктором летального исхода в данной когорте пациентов. Кроме того, в данном исследовании было продемонстрировано, что дефицит железа имеет большую прогностическую ценность по сравнению с анемией [81]. Необходимо отметить, что метаболизм железа прямо или косвенно связан с большей частью химических реакций и процессов в клетке, в том числе, нарушения метаболизма железа могут быть ассоциированы с усугублением

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казахмедов Эльдар Рамидинович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабенкова, И.В. Определение антиоксидантной активности плазмы крови в экспериментальных и клинических исследованиях. / И.В. Бабенкова, Е.А. Буравлев, К.В. Буравлева, Ю.О. Теселкин // Евразийский Союз Ученых. -2015. - №13. - С. 4-10.

2. Баранов, А.П. Особенности вегетативной дисфункции активности системы провоспалительных цитокинов и состояния окислительного стресса у больных хронической сердечной недостаточностью и депрессивными расстройствами. / А.П. Баранов, А.В. Струтынский, Л.Ф. Панченко и др. // Патогенез. - 2016. - Т. 14. - №2. - С. 66-70.

3. Беленков, Ю.Н. Оксидативный стресс при хронической сердечной недостаточности. Возможности фармакологической коррекции. / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, Ю.А. Данилогорская и др. // Кардиол серд.-сосуд хир. - 2009. - №1. - С. 4-9.

4. Берёзкин, А.С. Окислительный стресс у пациентов с алкогольным делирием. / А.С. Берёзкин, Н.В. Говорин // Социальная и клиническая психиатрия. -2018. - №4 (28). - С. 26-30.

5. Боголепова, А.Н. Роль оксидантного стресса в развитии сосудистых когнитивных расстройств. / А.Н. Боголепова //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. - Т. 120 (8). - С. 1-7.

6. Горшунова, Н.К. Сопряженность гипертензивной эндотелиальной дисфункции с выраженностью миокардиальных поражений и хронической сердечной недостаточности у больных старшего возраста. / Н.К. Горшунова, Н.В. Медведев. // Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23. - №2. - С.112-121.

7. Зарубина, И.В. Молекулярная фармакология антигипоксантов. / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов. - Санкт-Петербург: Издательство Н-Л, 2004. - 368 с.

8. Зарудский, А.А. Прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с систолической хонической сердечной недостаточностью. / А.А. Зарудский, А.С. Воробьева, Е.А. Ященко, Е.А. Перуцкая, Д.Н. Перуцкий, В.И. Фетисова. // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №4. - C. 21-26.

9. Иванов, С.Г. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его коррекции. / С.Г. Иванов, М.Ю. Ситникова, Е.В. Шляхто. // Кардиология СНГ. - 2006. - №4. - С. 267-270.

10. Кирова, Ю.И. Влияние Мексидола на церебральный митохондриогенез в молодом возрасте и при старении. / Ю.И. Кирова, Ф.М. Шакова, Э.Л. Германова, Г.А. Романова, Т.А. Воронина. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. - №120 (1). - С. 62-69.

11. Мареев, В.Ю. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. / В.Ю. Мареев, И.В. Фомин, Ф.Т. Агеев и др. // Клинические рекомендации ОССН — РКО — РНМОТ. - 2018. - №65.

12. Мартемьянова, Е.Г. Клинические аспекты применения этилметилгидроксипиридина сукцината у пациентов старческого возраста с патологией сердечно-сосудистой системы. / Е.Г. Мартьемьянова. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - №2 (17). - C. 57-62.

13. Марцевич, С.Ю. Приверженность к лечению и качество жизни больных стабильной ишемической болезнью сердца при лечении никорандилом: взаимосвязь и взаимовлияние (по результатам наблюдательного исследования НИКЕЯ). / С.Ю. Марцевич, Ю.В. Лукина, Н.П. Кутишенко и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2018. - №14 (3). - С. 408-416.

14. Окуневич, И.В. Антиоксиданты: эффективность природных и синтетических соединений в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. / И.В. Окуневич, Н.С. Сапронов. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - №3 (3). - С. 2-17.

15. Осипова, О.А. Основные патогенетические механизмы развития хронической сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца. / О.А. Осипова, Г.Д. Петрова, Л.В. Шеховцева и др. // Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. - 2015. - №4 (201). - С. 11-13.

16. Перфилова, В.Н. Влияние ингибиторов NHE-1 зонипорида и ВМА-1321 на уровень продуктов перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной системы в митохондриях сердца животных с хронической сердечной недостаточностью. / В.Н. Перфилова, Н.А. Гурова, Т.А. Попова и др. // Вестник ВолгГМУ. - 2019. - №3 (71). - C. 62-65.

17. Полунина, Е.А. Прогностические алгоритмы прогрессирования хронической сердечной недостаточности в зависимости от клинического фенотипа. / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, Е.А. Попов, И.С. Белякова, О.С. Полунина, Д.С. Тарасочкина. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - № 18 (3). - С. 41-47.

18. Проскурнина, Е.В. Методы оценки свободнорадикального гомеостаза крови. / Е.В. Проскурнина: дис.... док. мед. наук: 14.03.10. - Москва, 2018. - 221 с.

19. Сидоренко, Г.И. Применение этилметилгидроксипиридина сукцината в лечении больных с сердечной недостаточностью. / Г.И. Сидоренко, С.М. Комиссарова, С.Ф. Золотухина, М.Е. Петровская // Кардиология. - 2011. -№6. - С. 44-48.

20. Смирнова, Е.В. Роль нарушения оксидативного статуса у больных системной красной волчанкой в развитии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. / Е.В. Смирнова: дис.. канд. мед. наук: 14.01.04. - Москва, 2018. - 101 с.

21. Стаценко, М.Е. Новые возможности Мексикора в лечении хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом. / М.Е. Стаценко, Е.Д. Евтерова, С.В. Туркина, и др. // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №6 (86). - С. 28-33.

22. Сумная, Д.Б. Изучение динамики про- и противовоспалительных гуморальных факторов в спинномозговой жидкости и периферической крови

в остром периоде черепно-мозговой травмы (экспериментально-клиническое исследование). Д.Б. Сумная: дисс.... док. мед. наук: 14.00.16. - Челябинск, 2003. - 320 с.

23. Торшин, И.Ю. Сравнительный хемореактомный анализ мексидола. / И.Ю. Торшин, О.А. Громова, И.С. Сардарян и др. // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2016. - №4. - C. 19-30.

24. Трубицына, Е.С. Применение антиоксиданта Мексидола у больных ишемической болезнью сердца при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением. / Е.С. Трубицына, Л.Г. Князькова, В.В. Ломиворотов // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2008. - №2. - C. 34-38.

25. Шеримова, А.И. Прогностическое значение изменения окислительного статуса для течения АНЦА-ассоциированных васкулитов. / А.И. Шеримова: дисс.. канд. мед. наук: 14.01.04. - Москва, 2018. - 86 с.

26. Шилов, А.М. Хроническая сердечная недостаточность и анемия: роль дефицита железа и его коррекция. / А.М. Шилов, А.О. Осия // Архивъ внутренней медицины. - 2012. - №3 (1). - C. 53-58.

27. Щулькин, А.В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro. / А.В.Щулькин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - №112 (2). - С. 35-39.

28. Щулькин, А.В. Современные представления об антигипоксическом и антиоксидантном эффектах Мексидола. / А.В. Щулькин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - №12 (2). - С. 87-93.

29. Щулькин, А.В. Эффекты Мексидола у пациентов с ХИМ и ХСН II— III функционального класса. / А.В. Щулькин, Э.Р. Казахмедов, С.А. Галочкин, В.В. Толкачева, Ж.Д. Кобалава // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2020. - №13 (5). - С. 427-434.

30. Alhaddad, I.A. Treatment adherence and quality of life in patients on antihypertensive medications in a Middle Eastern population: adherence. / I.A.

Alhaddad, O. Hamoui, A. Hammoudeh, S. Mallat // Vasc Health Risk Manag. -2016. - vol. 27 (12). - P. 407-413.

31. Alves, T.C.T.F. Localized cerebral blood flow reductions in patients with heart failure: a study using 99mTc-HMPAO SPECT. / T.C.T.F. Alves, J. Rays, R. Fraguas, M. Wajngarten, et al. // Journal of Neuroimaging: Official Journal of the American Society of Neuroimaging. - 2005. - №2 (15). - P. 150-156.

32. Asrih, M. Role of mitogen-activated protein kinase pathways in multifactorial adverse cardiac remodeling associated with metabolic syndrome. / M. Asrih, F. Mach, A. Nencioni, et al. // Mediators of Inflammation. - 2013 (2013): 367245.

33. Ballinger, S.W. Hydrogen peroxide- and peroxynitrite-induced mitochondrial DNA damage and dysfunction in vascular endothelial and smooth muscle cells. / S.W. Ballinger, C. Patterson, C. N. Yan, et al. // Circulation Research. - 2000. -№9 (86). - P. 960-966.

34. Barnoya, J. Cardiovascular effects of secondhand smoke: nearly as large as smoking. / J. Barnoya, S.A. Glantz // Circulation. - 2005. - №20 (111). - P. 26842698.

35. Bauer, L.C. Cognition in heart failure: an overview of the concepts and their measures. / L.C. Bauer, J.K. Johnson, B.J. Pozehl // Journal of the American Academy of Nurse Practitioners. - 2011. - №11 (23). - P. 577-585.

36. Borlaug, B.A. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. / B.A. Borlaug, W.J. Paulus // European Heart Journal. -2011. - № 6 (32). - P. 670-679.

37. Bresgen, N. Oxidative stress and the homeodynamics of iron metabolism. / N. Bresgen, P.M. Eckl // Biomolecules. - 2015. - №2 (5). - P. 808-847.

38. Buico, A. Oxidative stress and total antioxidant capacity in human plasma. / A. Buico, C. Cassino, M. Ravera, et al. // Redox Report: Communications in Free Radical Research. - 2009. - №3 (14). - P. 125-131.

39. Cappola, T.P. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. / T.P. Cappola, D.A. Kass, G.S. Nelson, et al. // Circulation. - 2001. - №20 (104). - P. 2407-2411.

40. Camevale, R. Acute Impact of Tobacco vs Electronic Cigarette Smoking on Oxidative Stress and Vascular Function. / R. Carnevale, S. Sciaretta, F. Violi, et al. // Chest. - 2016. - №3 (150). - P. 606-612.

41. Carson, N. A re-examination of Montreal Cognitive Assessment (MoCA) cutoff scores. / N. Carson, L. Leach, K. Murpy // Int J Geriatr Psychiatry. - 2017. - №33 (2). - P. 379-388.

42. Celik, T. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine and soluble P-selectine levels in hypertensive patients. / T. Celik, A. Iyisoy, H. Kursaklioglu, et al. // J Hypertens. -2006. - №24 (3). - P. 591-597.

43. Cohn, J.N. Cardiac remodeling--concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. / J.N. Cohn, R. Ferrari, N. Sharpe // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. - № 3 (35). - P. 569-582.

44. Cominacini, L. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species. / L. Cominacini, A. Pasini, U. Garbin, et al. // Am J Hypertens. - 2002. - №15 (10). - P. 891-895.

45. Cucoranu, I. NAD(P)H oxidase 4 mediates transforming growth factor-beta1-induced differentiation of cardiac fibroblasts into myofibroblasts. / I. Cucoranu, R. Clempus, A. Dikalova, et al. // Circulation Research. - 2005. - №9 (97). - P. 900907.

46. D'Elia, E. Role of biomarkers in cardiac structure phenotyping in heart failure with preserved ejection fraction: critical appraisal and practical use. / E. D'Elia, M. Vaduganathan, M. Gori, et al. // European Journal of Heart Failure. - 2015. - №12 (17). - P. 1231-1239.

47. D'Oria, R. The role of oxidative stress in cardiac disease: from physiological response to injury factor. / R. D'Oria, R. Schipani, A. Leonardini, et al. // Oxidative Medicine and Cellular longevity. - 2020. - P. 7-14.

48. Dai, D.-F. Overexpression of catalase targeted to mitochondria attenuates murine cardiac aging. / D.-F. Dai, L.F. Santana, M. Vermulst, et al. // Circulation. - 2009.

- №21 (119). - P. 2789-2797.

49. Dandona, P. Antioxidant activity of carvedilol in cardiovascular disease. / P. Dandona, H. Ghanim, D. Brooks. // J Hyperten. - 2007. - №4 (25). - P. 731-741.

50. Del Rio, D. A review of recent studies on malondialdehyde as toxic molecule and biological marker of oxidative stress. / D. Del Rio, A.J. Stewart, N. Pellegrini // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2005. - №4 (15). - P. 316328.

51. Dikalov, S. Tobacco smoking induces cardiovascular mitochondrial oxidative stress, promotes endothelial dysfunction, and enhances hypertension. / S. Dikalov, H. Itani, B. Richmond, et al. // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. - 2019. - №3 (316). - P. 639-646.

52. Doerries, C. Critical role of the NAD(P)H oxidase subunit p47phox for left ventricular remodeling/dysfunction and survival after myocardial infarction. / C. Doerries, K. Grote, D. Hilfiker-Kleiner, et al. // Circulation Research. - 2007. -№6 (100). - P. 894-903.

53. Doughan, A.K. Molecular mechanisms of angiotensin II-mediated mitochondrial dysfunction: linking mitochondrial oxidative damage and vascular endothelial dysfunction. / A.K. Doughan, D.G. Harrison, S.I. Dikalov // Circulation Research.

- 2008. - №4 (102). - P. 488-496.

54. Dzau, V.J. Searching for transcriptional regulators of Ang II-induced vascular pathology. / V.J. Dzau, M. Lopez-Ilasaca // The Journal of Clinical Investigation. -2005. - №9 (115). - P. 2319-2322.

55. Ebner, N. Why is Iron Deficiency Recognised as an Important Comorbidity in Heart Failure? / N. Ebner, S. Haehling // Cardiac Failure Review. - 2019. - №3 (5). - P. 173-175.

56. Ferrari, R. The role of TNF in cardiovascular disease. / R. Ferrari. // Pharmacological Research. - 1999. - №40 (2). - P. 97-105.

57. Ferreira, J.P. Natriuretic peptides, 6-min walk test, and quality-of-life questionnaires as clinically meaningful endpoints in HF trials. / J.P. Ferreira, K. Duarte, T.L. Graves, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2016. - №68 (24). - P. 26902707

58. Fukai, T. Superoxide dismutases: role in redox signaling, vascular function, and diseases. / T. Fukai, M. Ushio-Fukai // Antioxidants & Redox Signaling. - 2011. -№6 (15). - P. 1583-1606.

59. Gawron-Skarbek, A. Cardiovascular risk factors and total serum antioxidant capacity in healthy men and in men with coronary heart disease. / Gawron- A. Skarbe, J. Chrzczanowicz, J. Kostka, et al. // BioMed Research International. -2014. (2014). 216964.

60. Georgiadis, D. Cerebrovascular reactivity is impaired in patients with cardiac failure. / D. Georgiadis, M. Sievert, S. Cencetti, et al. // European Heart Journal. -2000. - №5 (21). - P. 407-413.

61. Giannitsi, S. 6-minute walking test: a useful tool in the management of heart failure patients. S. Giannitsi, M. Bougiakli, A. Bechlioulis, et al. // Ther Adv Cardiovasc Dis. - 2019. - №13. - P. 1-10.

62. Gilkeson, G. Correlation of serum measures of nitric oxide production with lupus disease activity. / G. Gilkeson, C. Cannon, J. Oates, et al. // The Journal of Rheumatology. - 1999. - №2 (26). - P. 318-324.

63. Guzik, T.J. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies. / T.J. Guzik, D.G. Harrison // Drug Discovery Today. - 2006. - №11. -P. 524-526.

64. Gunshin, H. Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter. / H. Gunshin, B. Mackenzie, U.V. Berger, et al. // Nature. - 1997. - № 6641 (388). - P. 482-488.

65. Haehling, S. Iron Deficiency in Heart Failure: An Overview. / S. Haehling, N. Ebner, R. Evertz, et al. // JACC. Heart failure. - 2019. - №1 (7). - P. 36-46.

66. Haehling, S. Prevalence and clinical impact of iron deficiency and anaemia among outpatients with chronic heart failure: The PrEP Registry. / S. Haehling, U.

Gremmler, M. Krumm, et al. // Clinical Research in Cardiology: Official Journal of the German Cardiac Society. - 2017. - №6 (106). - P. 436-443.

67. Hajjar, I. Oxidative stress predicts cognitive decline with aging in healthy adults: an observational study. / I. Hajjar, S.S. Hayek, F.C. Goldstein, et al. // Journal of Neuroinflammation. - 2018. - №1 (15). - P. 17.

68. Halyna, M. Interplay Between Oxidative and Carbonyl Stresses: Molecular Mechanisms, Biological Effects and Therapeutic Strategies of Protection. / H.M. Semchyshyn, I.L. Volodymyr. // IntechOpen. - 2012. - №2.

69. Hammond, C.A. Long-Term Cognitive Decline After Newly Diagnosed Heart Failure: Longitudinal Analysis in the CHS (Cardiovascular Health Study). / C.A. Hammond, N.J. Blades, S.I. Chaudhry, et al. // Circulation. Heart Failure. - 2018. №3 (11).

70. Hu, J. Effects of Xin-Ji-Er-Kang on heart failure induced by myocardial infarction: Role of inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction. / J. Hu, P. Cheng, G.Y. Huang, et al. // Phytomedicine. - 2018. - №42. - P. 245-257.

71. Hussein, O. Reduced susceptibility of low-density lipoprotein (LDL) to lipid peroxidation after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic effect of the drug and its binding to the LDL. / O. Hussein, S. Schlezinger, M. Rosenblat, et al. // Atherosclerosis. - 1997. - №128. - P. 11-19.

72. Huynh, Q.L. Mild cognitive impairment predicts death and readmission within 30 days of discharge for heart failure. / Q.L. Huynh, K. Negishi, L. Blizzard, et al. // International Journal of Cardiology. - 2016. - №221. - P. 212-217.

73. Ide, T. Direct evidence for increased hydroxyl radicals originating from superoxide in the failing myocardium. / T. Ide, H. Tsutsui, S. Kinugawa, et al. // Circulation Research. - 2000. - №2 (86). - P. 152-157.

74. Jefferson, A.L. Cardiac index is associated with brain aging: the Framingham Heart Study. / A.L. Jefferson, J.J. Himali, A.S. Beiser, et al. // Circulation. - 2010. №7 (122). - P. 690-697.

75. Jinawong, K. Cognitive impairment in myocardial infarction and heart failure. / K. Jinawong, N. Apaijai, N. Chattipakorn, S.C. Chattipakorn // Acta Physiologica. -2021. - №1 (232).

76. Johnson, F. Superoxide dismutases and their impact upon human health. / F. Johnson, C. Giulivi // Molecular Aspects of Medicine. - 2005. - № 4-5 (26). - P. 340-352.

77. Jones, D. P. Metabolism of hydrogen peroxide in isolated hepatocytes: relative contributions of catalase and glutathione peroxidase in decomposition of endogenously generated H2O2. / D. P. Jones, L. Eklöw, H. Thor, S. Orrenius // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1981. - №2 (210). - P. 505-516.

78. Kandlur, A. Oxidative Stress in Cognitive and Epigenetic Aging: A Retrospective Glance. / A. Kandlur, K. Satyamoorthy, G. Gangadharan // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2020. - №13. - P. 41.

79. Kinnula, V.L. Production and degradation of oxygen metabolites during inflammatory states in the human lung. / V.L. Kinnula // Current Drug Targets. Inflammation and Allergy. - 2005. - № 4 (4). - P. 465-470.

80. Kinugawa, S. A defect of neuronal nitric oxide synthase increases xanthine oxidase-derived superoxide anion and attenuates the control of myocardial oxygen consumption by nitric oxide derived from endothelial nitric oxide synthase. / S. Kinugawa, H. Huang, Z. Wang, et al. // Circulation Research. - 2005. - №3 (96). -P. 355-362.

81. Klip, I.T. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. / I.T. Klip, J. Comin-Colet, A.A. Voors, et al. // American Heart Journal. - 2013. -№4 (165). - P. 575-582.

82. Kure, C.E. Relationships Among Cognitive Function and Cerebral Blood Flow, Oxidative Stress, and Inflammation in Older Heart Failure Patients. / C.E. Kure, F.L. Rosenfeldt, A.B. Scholey, et al. // Journal of Cardiac Failure. - 2016. -№7 (22). - P. 548-559.

83. Lakshmi, S.V. Oxidative stress in cardiovascular disease. / S.V. Lakshmi, G. Padmaja, P. Kuppusamy, V.K. Kutala // Indian Journal of Biochemistry & Biophysics. - 2009. - №6 (46). - P. 421-440.

84. Li, J.-M. Mechanism of endothelial cell NADPH oxidase activation by angiotensin II. Role of the p47phox subunit. / J.-M. Li, A.M. Shah // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - №14 (278). - P. 12094-12100.

85. Luo, S. Molecular mechanisms of endothelial NO synthase uncoupling. / L. Suxin, L. Han, Q. Honghua, X. Yong // Current Pharmaceutical Design. - 2014. -№22 (20). - P. 3548-3553.

86. Mallat, Z. Elevated levels of 8-iso-prostaglandin F2alpha in pericardial fluid of patients with heart failure: a potential role for in vivo oxidant stress in ventricular dilatation and progression to heart failure. / Z. Mallat, I. Philip, M. Lebret, et al. // Circulation. - 1998. - №16 (97). - P. 1536-1539.

87. Mason, R.P. Nebivolol reduces nitroxidative stress and restores nitric oxide bioavailability in endothelium of black Americans. / R.P. Mason, L. Kalinowski, R.F. Jacob, et al. // Circulation. - 2005. - №112. - P. 3795-3801.

88. Minhas, K.M. Xanthine oxidoreductase inhibition causes reverse remodeling in rats with dilated cardiomyopathy. / K.M. Minhas, R.M. Saraiva, K.H. Schuleri, et al. // Circulation Research. - 2006. - №2 (98). - P. 271-279.

89. Murillo-Ortiz, B. Impact of Oxidative Stress in Premature Aging and Iron Overload in Hemodialysis Patients. / B. Murillo-Ortiz, J.R. Emiliano, W.I. Vázquez, et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2016. (2016). - P. 1-8.

90. Niedernhofer, L.J. Malondialdehyde, a product of lipid peroxidation, is mutagenic in human cells. / L.J. Niedernhofer, J.S. Daniels, C.A. Rouzer, et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - №33 (278). - P. 31426-31433.

91. Orino, K. Ferritin and the response to oxidative stress. / K. Orino, L. Lehman, Y. Tsuji, et al. // The Biochemical Journal. - 2001. - №1 (357). - P. 241-247.

92. Pacher, P. Role of poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) in cardiovascular diseases: the therapeutic potential of PARP inhibitors. / P. Pacher, C. Szabo // Cardiovascular Drug Reviews. - 2007. - №3 (25). - P. 235-260.

93. Pasini, A.F. Effect of sulfhydryl and non-sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors on endothelial function in essential hypertensive patients. / A.F. Pasini, U. Garbin, M.C. Nava, et al. // Am J Hypertens. - 2007. - №20 (4). - P. 443-450.

94. Paulus, W.J. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. / W.J. Paulus, C. Tschöpe // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - №4 (62). - P. 263-271.

95. Peoples, J.N. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in heart disease. / J.N. Peoples, A. Saraf, N. Ghazal, et al. // Experimental & Molecular Medicine. -2019. - №12 (51). - P. 1-13.

96. Perrelli, M.-G. Ischemia/reperfusion injury and cardioprotective mechanisms: Role of mitochondria and reactive oxygen species. / M.-G. Perrelli, P. Pagliaro, C. Penna // World Journal of Cardiology. - 2011. - № 6(3). - P. 186-200.

97. Perwitasari, D.A. Treatment Adherence and Quality of Life in Diabetes Mellitus Patients in Indonesia. / D.A. Perwitasari, S. Urbayatun // SAGE Open. - 2016. -№6 (2). - P. 1-7.

98. Polidori, M.C. Plasma lipophilic antioxidants and malondialdehyde in congestive heart failure patients: relationship to disease severity. / M.C. Polidori, K. Savino, G. Alunni, et al. // Free Radical Biology & Medicine. - 2002. - №2 (32). -P. 148-152.

99. Ponikowski, P. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. / P. Ponikowski, B.-A. Kirwan, S.D. Anker, et al. // Lancet (London, England). - 2020. - №10266 (396). - P. 1895-1904.

100. Prasad, N. Therapeutic Interventions to Block Oxidative Stress-Associated Pathologies. / N. Prasad, P. Ramteke, N. Dholia, C.S. Yadav // Elsevier. - 2018. -P. 341-362.

101. Reddy, P. The effect of beta-blockers on health-related quality of life in patients with heart failure. / P. Reddy, A.B. Dunn // Pharmacotherapy. - 2000. - №20. - P. 679-689.

102. Robson, A. Iron supplementation reduces re-hospitalization for heart failure. / A. Robson // Nature Reviews. Cardiology. - 2021. - №2 (18). - P. 72-73.

103. Romuk, E. Malondialdehyde and Uric Acid as Predictors of Adverse Outcome in Patients with Chronic Heart Failure. / E. Romuk, C. Wojciechowska, W. Jachec, et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2019. (2019). - P. 1-15.

104. Romuk, E. Superoxide dismutase activity as a predictor of adverse outcomes in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. / E. Romuk, W. Jachec, E. Kozielska-Nowalany, et al. // Cell Stress and Chaperones. - 2019. - №3 (24). - P. 661-673.

105. Rosano, M.C. Patient profiling in heart failure for tailoring medical therapy. A consensus document of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. / M.C. Rosano, B. Moura, M. Metra, et al. // European Journal of Heart Failure. - 2021. - №23. - P. 872-881.

106. Ruetten, H. Concentric left ventricular remodeling in endothelial nitric oxide synthase knockout mice by chronic pressure overload. / H. Ruetten, S. Dimmeler, D. Gehring, et al. // Cardiovascular Research. - 2005. - №3 (66). - P. 444-453.

107. Sato, Y. Serial circulating concentrations of C-reactive protein, interleukin (IL)-4, and IL-6 in patients with acute left heart decompensation. / Y. Sato, Y. Takatsu, K. Kataoka, et al. // Clinical Cardiology. - 1999. - №22. - P. 811-813.

108. Sawyer, D.B. Mitochondrial oxidative stress in heart failure: «oxygen wastage» revisited. / D.B. Sawyer, W.S. Colucci // Circulation Research. - 2000. - №2 (86). - P. 119-120.

109. Sawyer, D.B. Oxidative stress in heart failure: what are we missing? / D.B. Sawyer. // Am J MedSci. - 2011. - vol. 342(2). - P. 120-124.

110. Scherrer-Crosbie, M. Endothelial nitric oxide synthase limits left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice. / M. Scherrer-Crosbie, R. Ullrich, K.D. Bloch, et al. // Circulation. - 2001. - №11 (104). - P. 1286-1291.

111. Schoonover, L.L. Oxidative stress and the role of antioxidants in cardiovascular risk reduction. / L.L. Schoonover. // Prog Cardiovasc Nurs. - 2001. - №16 (1). - P. 30-32.

112. Shetty, S.R. Malondialdehyde levels in oral sub mucous fibrosis: a clinicopathological and biochemical study. / S.R. Shetty, S.G. Babu, S. Kumari, et al. // North American Journal of Medical Sciences. - 2012. - №3 (4). - P. 125-128.

113. Shi, Y. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. / Y. Shi, J. Massague // Cell. - 2003. - №6 (113). - P. 685-700.

114. Siotto, M. Oxidative Stress Related to Iron Metabolism in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Patients With Low Disability. / M. Siotto, M.M. Filippi, I. Simonelli, et al. // Frontiers in Neuroscience. - 2019. - №13. - P. 86.

115. Sohani, Z.N. Does depression impact cognitive impairment in patients with heart failure? / Z.N. Sohani, Z. Samaan // Cardiology Research and Practice. - 2012. (2012).

116. Takimoto, E. Role of oxidative stress in cardiac hypertrophy and remodeling. / E. Takimoto, D.A. Kass // Hypertension (Dallas, Tex.: 1979). - 2007. - №2 (49). - P. 241-248.

117. Tang, W.H.W. Prognostic value and echocardiographic determinants of plasma myeloperoxidase levels in chronic heart failure. / W.H.W. Tang, W. Tong, R.W. Troughton, et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. - №24 (49). - P. 2364-2370.

118. Toorn, M. Cigarette smoke-induced blockade of the mitochondrial respiratory chain switches lung epithelial cell apoptosis into necrosis. / M. Toorn, D-J. Slebos, H.G. Bruin, et al. // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2007. - №5 (292). - P. L1211-L1218.

119. Torti, S.V. Selective inhibition of muscle gene expression by oxidative stress in cardiac cells. / S.V. Torti, H. Akimoto, K. Lin, M.E. Billingham, F.M. Torti // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 1998. - №6 (30). - P. 1173-1180.

120. Tsutsui, H. Greater susceptibility of failing cardiac myocytes to oxygen free radical-mediated injury. / H. Tsutsui, T. Ide, S. Hayashidani, et al. // Cardiovascular Research. - 2001. - №1 (49). - P. 103-109.

121. Tsutsui, H. Oxidative stress and heart failure. / H. Tsutsui, S. Kinugawa, S. Matsushima // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. - 2011. - №6 (301). - P. 2181-2190.

122. Ukai, T. Allopurinol enhances the contractile response to dobutamine and exercise in dogs with pacing-induced heart failure. / T. Ukai, C.P. Cheng, H. Tachibana, et al. // Circulation. - 2001. - №5 (103). - P. 750-755.

123. VanderVeen, L.A. Induction of frameshift and base pair substitution mutations by the major DNA adduct of the endogenous carcinogen malondialdehyde. / L.A. VanderVeen, M.F. Hashim, Y. Shyr, L.J. Marnett // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - №24 (100). - P. 14247-14252.

124. Venkataraman, K. Oxidative stress in aging--matters of the heart and mind. / K. Venkataraman, S. Khurana, T.C. Tai // International Journal of Molecular Sciences. - 2013. - №9 (14). - P. 17897-17925.

125. Wassman, S. HMG-CoA reductase inhibitors improve endothelial dysfunction in normocholesterolemic hypertension via reduced production of reactive oxygen species. / S. Wassman, U. Laufs, A.T. Baumer, et al. // Hypertension. - 2001. -№37. - P. 1450-1457.

126. Wert, K.J. Extracellular superoxide dismutase (SOD3) regulates oxidative stress at the vitreoretinal interface. / K.J. Wert, G. Velez, M.R. Cross, et al. // Free Radic Biol Med. - 2018. - №124. - P. 408-419.

127. Weydert, C.J. Measurement of superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase in cultured cells and tissue. / C.J. Weydert, J.J. Cullen // Nature Protocols. - 2010. - №1 (5). - P. 51-66.

128. Wink, D.A. Cytotoxicity related to oxidative and nitrosative stress by nitric oxide. / D.A. Wink, K.M. Miranda, M.G. Espey // Experimental Biology and Medicine (Maywood, N.J.). - 2001. - №7 (226). - P. 621-623.

129. Yamada, Y. Therapeutic Strategies for Regulating Mitochondrial Oxidative Stress. / Y. Yamada, Y. Takano, Satrialdi // Biomolecules. - 2020. - №1 (10).

130. Yamauchi-Takihara, K. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6. / K. Yamauchi-Takihara, Y. Ihara, A. Ogata, et al // Circulation. -1995. - №91. - P. 1520-1524.

131. Yin, W.H. Independent prognostic value of elevated high-sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure. / W.H. Yin, J.W. Chen, H.L. Jen, et al. // American Heart Journal. - 2004. - №147 (5). - P. 931-938.

132. Younus, H. Therapeutic potentials of superoxide dismutase. / H. Younus // International Journal of Health Sciences. - 2018. - №3 (12). - P. 88-93.

133. Zagol-Ikapite, I. Modification of platelet proteins by malondialdehyde: prevention by dicarbonyl scavengers. / I. Zagol-Ikapite, I.R. Sosa, D. Oram, et al. // Journal of Lipid Research. - 2015. - №11 (56). - P. 2196-2205.

134. Zioga, E. Adherence and quality of life in patients with type 2 diabetes mellitus in northern Greece. / E. Zioga, K. Kazakos, E. Dimopoulos et al. // Mater Sociomed. - 2016. - №28 (4). - P. 258-262.