Роль токов, активируемых гиперполяризацией, в регуляции изолированного сердца крыс после инфаркта миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бугров Роман Кутдусович

• Бугров Роман Кутдусович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Бугров Роман Кутдусович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Инфаркт миокарда

1.2. Экспериментальные модели инфаркта миокарда

1.3. Стадии развития инфаркта миокарда в экспериментальной модели у 18 лабораторных животных

1.4. Строение HCN каналов

1.5. Экспрессия ЖК каналов

1.6. Функции НСК каналов

1.7. Модуляция НСК каналов в сердце

1.8. Заболевания сердца и НСК каналы

1.9. НСК каналы и заболевания других систем организма

ГЛАВА 2 ОБЬЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Метод воспроизведения инфаркта миокарда

2.3. Метод приготовления препарата изолированного сердца

2.4. Метод фармакологических воздействий

2.5. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ

3.1. Показатели работы изолированного сердца крыс на разных стадиях формирования инфаркта миокарда....................................................................................................^

3.2. Влияние различных концентраций блокатора токов, активируемых гиперполяризацией 7Э7288 на давление, развиваемое левым желудочком

изолированного сердца крыс в различные стадии инфаркта миокарда................................................................................. ^

3.3. Влияние различных концентраций блокатора токов, активируемых гиперполяризацией 707288 на максимальную скорость сокращения миокарда левого желудочка, изолированного сердца крыс в различные стадии инфаркта миокарда

3.4. Влияние различных концентраций блокатора токов, активируемых гиперполяризацией ZD7288 на длительность сокращения миокарда левого желудочка, изолированного сердца крыс в различные стадии инфаркта миокарда

3.5. Влияние различных концентраций блокатора токов, активируемых гиперполяризацией ZD7288 на длительность расслабления миокарда левого желудочка, изолированного сердца крыс в различные стадии инфаркта миокарда

3.6. Влияние различных концентраций блокатора токов, активируемых гиперполяризацией ZD7288 на длительность цикла сокращения миокарда левого желудочка, изолированного сердца крыс в различные стадии инфаркта миокарда

3.7. Влияние различных концентраций блокатора токов, активируемых гиперполяризацией ZD7288 на частоту сердечных сокращений миокарда левого желудочка, изолированного сердца крыс в различные стадии инфаркта миокарда

3.8. Влияние различных концентраций блокатора токов, активируемых гиперполяризацией ZD7288 на коронарный поток миокарда левого желудочка, изолированного сердца крыс в различные стадии инфаркта миокарда

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль токов, активируемых гиперполяризацией, в регуляции изолированного сердца крыс после инфаркта миокарда»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Механизмы регуляции сердца и сердечно-сосудистой системы активно изучаются уже многие десятилетия (Курмаев, О.Д. 1950; Ситдиков, Ф.Г. 1974; Удельнов М.Г., 1975; Зефиров, Т.Л. 1999; Тарасова, О.С. 2005; Абрамочкин и др., 2009; Аникина и др., 2013; Зефиров и др., 2014; Зиятдинова, Н.И. 2014; Рощевская и др., 2016; Biel et al., 2009; DiFrancesco, D. 2015; Romanelli et al., 2016; Mengesha et al., 2017; Sartiani et al., 2017; Spinelli et al., 2018; Rivolta et al., 2020). Однако, ежегодно регистрируется все большее количество случаев возникновения патологий сердечно-сосудистой системы, с летальными исходами. Одним из наиболее грозных проявлений патологии сердечно-сосудистой системы является инфаркт миокарда (Чичканов и др., 2007; Цорин и др., 2008; Джиджихия и др., 2012; Большов и др., 2015). Электрофизиологическое ремоделирование сердца - сложное явление, которое сопровождает глобальное изменение больного сердца. Анализ литературных данных выявляет все больше доказательств того, что нарушения ионных каналов не только вызывают сердечные аритмии, но также способствуют развитию структурных аномалий сердца (Yampolsky et al., 2019).

Активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотид-зависимые каналы (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels - HCN) представляют собой молекулярные корреляты «смешного» («funny») (If) - тока, активируемого гиперполяризацией (DiFrancesco, D. 2010). Данные ионные каналы могут проводить натрий и калий, их проницаемость может меняться при взаимодействии с циклическими нуклеотидами, в первую очередь с цАМФ. Известно, что блокатором тока, активируемого гиперполяризацией, могут быть ионы цезия в миллимолярных концентрациях (DiFrancesco, D. 1993). Белки, формирующие данные каналы, имеют достаточное распространение в организме. Показан существенный их вклад во многие физиологические функции, основными из которых считаются: формирование миокардиальной спонтанной электрической активности, а также модулирование межнейрональных связей в головном мозге.

Подробно изучено участие If-токов в регуляции сердечного ритма, стимуляции нейронов, интеграции дендритов, механизмах обучения и запоминания, а также в сенсорных системах. На сегодняшний день If-токи в периферических тканях остаются привлекательными объектами для исследования.

Своеобразную особенность HCN каналов впервые описал Дарио Ди Франческо (DiFrancesco, D. 1980). Эволюционный и онтогенетический подходы в изучении HCN каналов представили доказательства высоко консервативного и родового происхождения этого канала, а также его преждевременной функциональной и молекулярной экспрессии в эмбриональных стволовых клетках (Romanelli et al., 2016). Несмотря на высокий интерес к этим каналам, на сегодняшний день терапевтическая ценность специфических модуляторов была продемонстрирована только для сердечной патологии. Действительно, широкое распространение HCN каналов в разных тканях и их участие во многих физиологических процессах требуют открытия селективных веществ, дающих возможность использовать эти каналы в качестве лекарственных мишеней и разработки новых лекарственных средств.

В сердце обнаружены все четыре изоформы HCN каналов, по-разному выраженные в различных отделах (Herrmann et al., 2015). Физиологическая роль HCN каналов в рабочем здоровом миокарде по-прежнему остается предметом постоянного исследования. HCN-опосредованный ток в предсердных и желудочковых кардиомиоцитах человека подобен тому, который был получен в клетках синусного узла, однако его роль должна отличаться, поскольку здоровые предсердные и желудочковые кардиомиоциты обладают стабильным потенциалом покоя мембраны и не имеют спонтанной электрической активности (Schweizer et al., 2009).

Токи, активируемые гиперполяризацией, являются актуальными мишенями для изучения механизмов регуляции работы сердца в норме и при патологии. Разработка методов коррекции сердечной деятельности на различных этапах после инфаркта миокарда является чрезвычайной актуальной задачей. Однако, в аннотациях к препаратам блокаторов токов, активируемых гиперполяризацией,

которых в нашей стране ограниченное количество, указывается на противопоказания к их использованию у больных с острым инфарктом миокарда. Так же отсутствуют разъяснения о применении данных препаратов у пациентов на разных стадиях формирования инфаркта миокарда. В литературе не найдено экспериментальных подтверждений данных противопоказаний.

Различные экспериментальные и эпидемиологические исследования выявили многочисленные факторы риска, такие как гипертония, сахарный диабет и курение, в развитии ишемической болезни сердца (Mengesha & а!., 2017). Увеличение частоты сердечных сокращений может благоприятствовать прогрессированию ишемии миокарда (Mengesha & а!., 2017). Выявлено антиаритмическое влияние ивабрадина на снижение частоты сердечных сокращений в остром периоде ишемии, которая может быть результатом более медленного развития ишемия-индуцированного электрофизиологического изменения (^ & а!., 2013).

Таким, образом, функциональная роль токов, активируемых гиперполяризацией в сердечной мышце и в электрогенезе рабочих кардиомиоцитов, должна и может быть выявлена в исследованиях физиологических и патологических состояний сердечно-сосудистой системы.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является изучение влияния блокады токов, активируемых гиперполяризацией, на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложнооперированных крыс и крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

2. Исследовать концентрационную зависимость блокатора ^-токов ZD7288 на инотропию изолированного по Лангендорфу сердца здоровых,

ложнооперированных крыс и крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

3. Определить концентрационную зависимость блокады ^-токов на максимальную скорость сокращения изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложнооперированных крыс и крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

4. Определить концентрационную зависимость блокады ^-токов на длительность сокращения изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложнооперированных крыс и крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

5. Выявить концентрационную зависимость блокады ^-токов на длительность расслабления изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложнооперированных крыс и крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

6. Исследовать концентрационную зависимость блокады Стоков на длительность цикла сокращения, изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложнооперированных крыс и крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

7. Выявить концентрационную зависимость блокады №токов на хронотропию изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложнооперированных крыс и крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

8. Исследовать концентрационную зависимость блокады ^-токов на состояние системы коронарного кровоснабжения изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложнооперированных крыс и крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда.

Научная новизна

Впервые в работе проведен сравнительный анализ показателей работы изолированного сердца здоровых, ложнооперированных крыс и крыс на разных этапах формирования экспериментального инфаркта миокарда. Выявлены

значимые изменения кровоснабжения сердца, силы сокращения, скорости сокращения, времени сокращения и времени расслабления миокарда левого желудочка изолированного сердца крыс с моделью инфаркта миокарда на разных стадиях его формирования. Показано, что частота сердечных сокращений изменяется не значительно при моделировании инфаркта миокарда, по сравнению с контрольной группой. Проведенное исследование выявило, концентрационную зависимость динамики давления, развиваемого левым желудочком на блокаду токов, активируемых гиперполяризацией на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда. Впервые показано, что блокада ^-токов приводит к увеличению длительности расслабления и длительности цикла сокращения миокарда левого желудочка у крыс на разных стадиях формирования экспериментального инфаркта миокарда. В экспериментах блокатор ^-токов применялся в различных концентрациях. Проведено исследование влияния данного блокатора на параметры работы изолированного сердца в концентрациях 10-9 М - 10-5 М. Для дальнейших экспериментов на животных в различные стадии экспериментального инфаркта миокарда выбраны две концентрации блокатора (минимальная 10-9 М и максимальная 10-5 М). Нами выявлено, что блокада Стоков уменьшает частоту сердечных сокращений в экспериментальных группах с моделью инфаркта миокарда более выражено, по сравнению с контрольной группой здоровых крыс и группой ложнооперированных животных. Выявлено, что уменьшение коронарного кровообращения после блокады токов, активируемых гиперполяризацией наименее выражено в группе с экспериментальным инфарктом миокарда при блокаде Стоков минимальной концентрацией и наиболее выражено при блокаде токов, активируемых гиперполяризацией максимальной концентрацией.

Научно-практическая значимость

Полученные данные вносят вклад в развитие фундаментальных представлений о механизмах регуляции деятельности сердца на разных стадиях развития экспериментального инфаркта миокарда. Полученные данные следует

учитывать при назначении препаратов 2-ой линии, применяемых при тахиаритмиях, ведущих к снижению потребления кислорода миокардом при ишемии. Полученные результаты в области фундаментальных и клинических исследований приведут к разработке новых терапевтических методов лечения, основанных на модуляции активности HCN каналов атипичных и рабочих миокардиоцитов в различные стадии инфаркта миокарда.

Полученные результаты представляют практический интерес для кардиологов, анестезиологов, кардиохирургов, биохимиков, физиологов, патофизиологов, практикующих врачей, изучающих изменения в работе сердечнососудистой системы. Экспериментальные исследования могут быть использованы при прочтении лекций по профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Экспериментальный инфаркт миокарда на всех стадиях ингибирует сократимость миокарда и снижает коронарное кровоснабжение, при этом частота сердечных сокращений не меняется.

2. На всех стадиях инфаркта миокарда блокада токов, активируемых гиперполяризацией, снижает частоту сердечных сокращений и коронарный поток изолированного сердца крысы, при этом оказывает разнонаправленный эффект на показатели сократимости миокарда желудочков.

Методология и достоверность полученных данных

Эксперименты проводились на самках и самцах белых беспородных крыс, 120-дневного возраста. Экспериментальные протоколы соответствовали этическим нормам по гуманному обращению с животными, принятыми в Казанском федеральном университете и одобрены Локальным этическим комитетом КФУ (протокол №39 от 22.12.2022).

В качестве метода исследования использовали метод окклюзии коронарной артерии (экспериментальный инфаркт миокарда) и метод изолированного по

Лангендорфу сердца. Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментальных данных и статистическими методами анализа.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы доложены на: II-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной А.Ф. Самойлову «Фундаментальная и клиническая электрофизиология сердца. Актуальные вопросы аритмологии» (Казань, 2018); XIV Международной конференции «Адаптация развивающегося организма» (Казань, 2018); III Международном конгрессе, посвященном А.Ф. Самойлову «Фундаментальная и клиническая электрофизиология. Актуальные вопросы аритмологии» (Казань, 2019); VII Всероссийской с международным участием школе-конференции «Физиология и патология кровообращения» (Москва, 2020); Всероссийской конференции с международным участием «Самойловские чтения. Современные проблемы нейрофизиологии», посвященная 145-летию кафедры физиологии человека и животных (Казань, 2021); «Microbiology: yesterday, today, tomorrow», International conference devoted to the 100th anniversary of Microbiology (Казань, 2021); Научно-практической онлайн конференции «Актуальные вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Казань, 2021); V Международном конгрессе, посвященном А.Ф. Самойлову «Фундаментальная и клиническая электрофизиология. Актуальные проблемы аритмологии», к 155-летию А.Ф. Самойлова (Казань, 2022); Межрегиональной научно-практической конференции «Кардиоваскулярные заболевания в клинике и на амбулаторном этапе» (Казань, 2022); 56TH Annual scientific meeting (Bari, Italy, 2022).

Личный вклад диссертанта в исследования

Работа выполнена на кафедре охраны здоровья человека Института Фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета. Постановка цели, задач, выбор метода исследования,

анализ полученных результатов, формулировка выводов осуществляли совместно с научным руководителем. Соискатель самостоятельно провел операции по моделированию экспериментального инфаркта миокарда. Выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы по актуальной теме, все этапы исследования были выполнены автором лично.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах (из списка ВАК, Scopus и Web of Science).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, научно-литературного обзора, методик и материалов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений и списка литературы, включающего 140 источников, в том числе 25 отечественных и 115 иностранных. Диссертация изложена на 144 страницах, содержит 22 рисунка и 8 таблиц.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Инфаркт миокарда

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают лидирующее положение среди причин смертности населения Земли. По данным ВОЗ 2/3 смертельных исходов от сердечно-сосудистых болезней приходятся именно на долю ишемической болезни сердца и основным ее осложнением - инфаркт миокарда (ИМ) (рисунок 1).

Рисунок 1. Основные причины смерти в мире

(Источник: WHO Global Health Estimates, 2019; https://www.who.int).

ВОЗ справедливо считает это заболевание эпидемией века. Согласно статистическим данным, частота инфаркта миокарда среди мужского населения в возрасте старше 40 лет, в разных регионах мира составляет от 2 до 6 человек на 1000 населения.

Инфаркт миокарда - является ведущей причиной смерти в Европе и Северной Америке. Согласно статистическим данным по Российской Федерации из 100 тысяч человек только от инфаркта ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины. Среди причин общей смертности в РФ сердечно-сосудистые заболевания составляют около 50%, что является одним из самых высоких показателей в мире.

Республика Татарстан на фоне окружающих соседних республик и областей занимает умеренно лидирующее положение по заболеваемости и смертности от ИМ со значительной тенденцией к его снижению (рисунок 2; 3).

Рисунок 2. Смертность от инфаркта миокарда по отдельным регионам Российской Федерации (Источник: www.rosstat.ru)

Рисунок 3. Смертность от инфаркта миокарда в Поволжском федеральном округе (Источник: www.rosstat.ru)

Инфаркт миокарда - это острое состояние клинической формы ишемической болезни сердца, при которой в результате полной или частичной недостаточности кровоснабжения участка сердечной мышцы развивается ишемия, приводящая к его некрозу.

Основной этиологической причиной возникновения ИМ является нарушение кровоснабжения участка миокарда за счет механического сужения или тромбоза просвета сосуда, что в свою очередь запускает ряд морфологических и физиологических процессов. Тромбоз сосуда чаше происходит в месте расположения атеросклеротичекой бляшки, которая возникает вследствие системного атеросклероза.

ИМ классифицируют по следующим признакам:

Параметр Вид инфаркта миокарда

По стадиям развития 1. Острейший; 2. Острый; 3. Подострый; 4. Период рубц евания.

По глубине поражения мышцы миокарда 1. Грансмуральный; 2. Интрамуральный; 3. Субэндокарди альный; 4. Субэпикарди альный.

По объёму поражения 1. Крупноочаговый (тран смур альный) С>-инф аркт; 2. Мелкоочаговый. не 0-инфаркт.

По локализации некроза 1. ИМ левого желудочка (передний, боковой, нижний, задний); 2. Изолированный ИМ верхушки сердца; 3. ИМ межжелудочковой перегородки (септальный); 4. ИМ правого желудочка; 5. Сочетанные локализации: задненижний. передне-боковой и другие.

По течению 1. Моноциклическое; 2. Затяжное; 3. Рецидивирующий ИМ (новый очаг некроза в миокарде развивается в сроки до 2-х месяцев с начала предыдущего ИМ); 4. Повторный ИМ (новый очаг некроза в миокарде развивается в сроки более 2-х месяцев с начала предыдущего ИМ).

Таблица 1. Классификация инфаркта миокарда

С развитием общества, изменением окружающей среды и образа жизни человека в последние годы заболеваемость ИМ увеличилась. ИМ становится одной из критических причин смерти и инвалидности населения (Boateng et al., 2013). Как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое вызывает смерть от острого инфаркта миокарда (Sharashova et al., 2016; Wang et al., 2021). На фоне ИМ происходит увеличение потребления кислорода миокардом, снижение перфузии коронарных

артерий, которые вызывают ишемию миокарда, увеличение количества некротических клеток миокарда, снижение сократимости миокарда, что может в дальнейшем вызывать ремоделирование миокарда и развитие сердечной недостаточности (Wang et al., 2021). Таким образом, активный клинический контроль ЧСС в покое стал одним из наиболее важных методов лечения ИМ (Wang et al., 2021). Хотя Р-блокаторы клинически используются для замедления ЧСС, такие эффекты, как уменьшение проводимости, снижение силы сокращения и снижение артериального давления, а также побочные эффекты и противопоказания требуют учета (Wang et al., 2021), что ограничивает их применение.

Селективное снижение ЧСС путем ингибирования If-токов является разработанным фармакологическим методом сердечно-сосудистой терапии. Блокатор HCN-каналов, ивабрадин, недавно был одобрен для клинического применения при лечении хронической сердечной недостаточности (Sartiani et al., 2017). В инструкциях по применению препарата и некоторые исследователи указывают, что блокатор If-токов ивабрадин, может специфически снижать синусовый ритм и замедлять ЧСС без дополнительных эффектов, таких как снижение силы сокращения и снижение артериального давления (DiFrancesco, 2006; Swedberg et al., 2010). Кроме того, другие препараты, в частности бета-блокаторы, медленнее контролируют ЧСС, поскольку их дозировку необходимо увеличивать постепенно, в то время как ивабрадин может более быстро и эффективно контролировать ЧСС без ухудшения сердечной функции (Fang et al., 2012).

Механизмы ивабрадина, снижающие ЧСС в покое и улучшающие сердечную функцию у пациентов с ИМ, следующие:

- ивабрадин может связываться с клетками синусового узла, подавляя If-токи, уменьшая автоматию синусового узла и замедляя ЧСС (Shi et al., 2015, Li et al., 2019);

- замедление ЧСС может продлить диастолический период, увеличить снабжение миокарда кислородом и коронарную перфузию, увеличить сердечный выброс и улучшить сердечную функцию;

- ЧСС положительно коррелирует с объемом желудочков, а снижение ЧСС может снизить объемную нагрузку желудочков, уменьшить работу миокарда и потребление кислорода, а также улучшить толерантность к физической нагрузке (Каш1ге7-Саггаееёо & а!., 2020).

В то же время, несмотря на перечисленные преимущества ивабрадина, являясь привлекательным и перспективным препаратом, он противопоказан для применения при остром инфаркте миокарда, так как многоцентровых и комплексных исследований по данному направлению не проводилось.

1.2. Экспериментальные модели инфаркта миокарда

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти примерно 30% населения планеты. Чтобы понять патологические механизмы развития ИМ, активно используют экспериментальные модели лабораторных животных. Также активно используются математические и компьютерное модели, дополняющие данные экспериментальных моделей.

Обзор литературных данных выявил несколько моделей воспроизведения экспериментального ИМ на лабораторных животных. Например, окклюзионные модели (Овсепян и др., 2011; Джиджихия и др., 2012; Большов и др., 2015), диатермокоагуляция межжелудочковой артерии (Шурыгин и др., 2010, Михайличенко и др., 2016), модели с обратимой окклюзией (Ершов и др., 2014; Итогу & а!., 1989), индукция ИМ гормональными сдвигами, характерными для сахарного диабета 2 типа и стрессовых состояний - методика Панина (Панин, 1975), ИМ на сердцах, удаленных из организма животного (ретроградная перфузия по Лангендорфу) (Рутковский и др., 2008), фармакологический ИМ (Крутов и др., 2010; Kitagawa & а!., 2004). Все представленные методы являются адекватными моделями воспроизведения ИМ, подтверждаемые электрокардиографическими, гистологическими, гематологическими и биохимическими данными, а также ультразвуковым методом. Однако авторы исследований отдают предпочтение

классическому методу - перевязке коронарной артерии, которая в полной степени имитирует процессы, возникающие при данной патологии.

1.3. Стадии развития инфаркта миокарда в экспериментальной модели у лабораторных животных

Развитие инфаркта миокарда сопровождается комплексом функциональных и структурных изменений в сердце. Морфологические изменения в левом желудочке (замещение поврежденных кардиомиоцитов соединительной тканью, с истончением этой зоны и развитием аневризмы, парадоксальное выбухание участка миокарда во время систолы) зависят от площади и объёма поражения участка миокарда. Функциональные изменения связаны со значительным снижением силы сокращения и ЧСС, диссинхронией тканей (Михайличенко и др., 2016).

Динамика развития ИМ хорошо изучена в клинике и эксперименте. Однако особенности раннего постишемического ремоделирования сердца изучены недостаточно. Как известно, в силу различных обстоятельств пациенты поступают в стационар через 1-1,5 часа от момента возникновения ИМ, а в лабораторных условиях возможно провести оценку данного состояния на ранних этапах его развития с последующим наблюдением в отдаленные периоды.

Известно, что в острейшую стадию ИМ риск возникновения внезапной коронарной смерти максимальный. У человека острейшая фаза ИМ начинается практически сразу после начала нарушения кровоснабжения в миокарде и продолжается до 2-х часов, в течение которых наблюдается максимальное количество случаев внезапной смерти М. 2010). Одномоментная перевязка

коронарной артерии у крыс приводит к резкому падению систолической функции сердца, достигающего максимума к 10-20-й минуте, а к 60-й минуте ишемии стабилизируется. Через 72 часа после окклюзии коронарного сосуда состояние насосной функции остается на уровне 60-й минутной ишемии. Фракция выброса левого желудочка снижается в среднем на 40%, что возможно, приводит к развитию

острой, а затем и хронической сердечной недостаточности (Крыжановский и др., 2012). После лигирования левой коронарной артерии на стадии острейшей ишемии миокарда (в период до 7 часов от лигирования) на электрокардиограмме крысы во II отведении регистрируется подъем сегмента ST выше изолинии с дугой, обращенной выпуклостью кверху, в виде монофазной кривой. При образовании некроза формируется патологический зубец Q. Чаще всего такой патологический зубец Q появляется в первые двое суток после развития инфаркта, но может регистрироваться и позднее - через 4-6 суток (в редких случаях еще позднее) (Чазов Е.И., 2014). Согласно гистологическим данным через 30 минут после лигирования формируется коагуляционный некроз кардиомиоцитов, отек и кровоизлияния без воспалительной реакции. Через 12 часов усиливаются некротические изменения клеток миокарда (Овсепян и др., 2011).

В первые сутки, в период острого ИМ, невозможно визуально разграничить зону ишемии от прилежащих интактных отделов. Это стадия острой ишемической дистрофии миокарда продолжительностью от 7-ми до 48-ми часов с момента перевязки коронарной артерии у крыс (Никулина и др., 2020). Через сутки в миокарде крыс отмечаются хорошо выраженный некроз кардиомиоцитов и интерстициальная инфильтрация нейтрофилами. Зона повреждения уменьшается вследствие того, что некоторая часть мышечных волокон погибает (повреждение переходит в некроз), а другая, наоборот, восстанавливается (повреждение переходит в ишемию). ST - снижается, формируется отрицательный зубец Т (Овсепян и др., 2011).

На стадии формировании рубцовых изменений, часть мышечных волокон, получившие глубокие повреждения, переходят в зону некроза, остальные частично восстанавливаются и переходят в состояние ишемии. Таким образом, зона повреждения исчезает, зона некроза стабилизируется. Именно в этот период можно судить о размере инфаркта. При этом, по данным УЗИ, наблюдается выраженная гипертрофия левого желудочка за счет возросшей механической нагрузки на сохранившейся миокард, относительная масса сердца увеличивается, насосная функция сердца угнетается (Михайличенко В.Ю., 2011). На ЭКГ сохраняется

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бугров Роман Кутдусович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамочкин, и др. Механизмы функционирования и регуляции синоатриального узла млекопитающих / Д.В. Абрамочкин, Г.С. Сухова, Л.В. Розенштраух // Успехи физиологических наук. - 2009. - Т. 40. - № 4. - С. 21-41.

2. Аникина, и др. Взоимодействие адрено- и пуринорецепторов в регуляции сакратимости миокарда крыс в постнатальном онтогенезе / Т.А. Аникина, А.А. Зверев, Ф.Г. Ситдиков, И.Н. Анисимова // Онтогенез. - 2013. - Т. 44, № 6. - С. 396.

3. Большое, и др. Разработка модели инфаркта миокарда в хроническом эксперименте у крыс / П.С. Большов, А.О. Чижмак, С.В. Мульский, С.Г. Куликова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015.

- № 5-1. - С. 52-53.

4. Джиджихия, и др. Получение модели крупноочагового инфаркта миокарда в остром эксперименте на крысах / К.М. Джиджихия, А.Х. Каде, С.А. Занин, Д.А. Самоследова, З.М. Джиджихия // Фундаментальные исследования. - 2012. - №4. -С. 270-273.

5. Ершов, и др. Модификация метода ишемии/реперфузии миокарда / К.И. Ершов, А.В. Ноговицин, М.А. Галунская, А.А. Серяпина, К.В. Егорова, К.И. Бахарева // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 3. - С. 62.

6. Зефиров, и др. Влияние селективной блокады подтипов а2 -адренорецепторов на сердечнососудистую систему крыс / Т.Л. Зефиров, Л.И. Хисамиева, Н.И. Зиятдинова, А.Л. Зефиров // Бюлл экспер биол и мед. -2014. - Т. 158, № 10. - С. 406-408.

7. Зефиров, Т.Л. Нервная регуляция сердечного ритма крыс в постнатальном онтогенезе: автореферат дис... д-ра. Мед. Наук: 03.03.01 / Зефиров Тимур Львович.

- Казань, 1999. - 39 с.

8. Зиятдинова, Н.И. Рецепторно-эффекторные механизмы в развивающемся сердце крыс: дис. ... д-ра биол. наук: 03.03.01 / Зиятдинова Нафиса Ильгизовна. -Казань, 2014. - 340 с.

9. Крутов, и др. Сравнительная характеристика моделей экспериментального инфаркта миокарда у крыс / В.Г. Крутов, О.Ф. Кардаш, И.Г. Губаревич, В.В.

Шилов, Т.П. Красненкова, Е.В, Шафрановская, С.Э. Огурцов, В.Ю. Афонин, А.Ю. Кузуб, А.Г. Булгаков, Ю.П. Островский // Кардиология в Белорусии. - 2010.-№5(12). - с. 106-111.

10. Крыжановский, и др. Особенности ремоделирования миокарда в острейшую фазу экспериментального инфаркта миокарда / С.А. Крыжановский, Е.О. Ионова, В.Н. Столярук, И.Б. Цорин, М.Б. Вититнова // Физиология человека.

- 2012. - Т 38. - № 6. - С. 43-52.

11. Курмаев, О.Д. О механизме влияния экстракардиальных нервов на сердце теплокровных: дисс... д-ра биол. наук: 03.03.01 / Курмаев Осман Джамалетдинович. - Казань, 1950. - С. 235.

12. Михайличенко, и др. Патофизиологические аспекты моделирования инфаркта миокарда у крыс в эксперименте (данные ангиогенеза и ультразвукового исследования сердца) / В.Ю. Михайличенко, А.А. Пилипчук, С.А. Самарин, П.А. Татарчук // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 11. - С. 260-263

13. Михайличенко, В.Ю. Сократительная функция сердца у крыс через 1 и 3 месяца после экспериментального инфаркта миокарда и трансплантации мезенхимальных стволовых клеток / В.Ю. Михайличенко // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2011. - Т.12. - №4. - с. 435-438.

14. Никулина, и др. Экспериментальный инфаркт миокарда у крыс: особенности моделирования и течения в первые 48 часов после лигирования коронарной артерии / Н.А. Никулина, Э.А. Доценко, А.М. Неровня, Д.П. Саливончик, Э.Н. Платошкин, Н.В. Николаева, С.П. Тишков // Проблемы здоровья и экологии. 2020. № 2(64), С. 91-96

15. Овсепян, и др. Моделирование инфаркта миокарда на мышах: методология, мониторинг, патоморфология / А.А. Овсепян, Д.Н. Панченков, Е.Б. Прохорчук, Г.Б. Телегин, Н.А. Жигалова, Е.П. Голубев, Т.Е. Свиридова, С.Т. Мацкеплишвили, К.Г. Скрябин, Ю.И. Бузиашвили // ACTA NATURAE. - 2011. Т.3.

- № 1(8). - C. 114-122.

16. Панин, Л.Е. Роль гормонов гипофизо-адреналовой системы и поджелудочной железы в нарушении холестеринового обмена при некоторых чрезвычайных условиях: автореф. Дис. ... д-ра мед. Наук: 03.01.04 / Панин Лев Евгеньевич // - М., 1975. - 48 с.

17. Плечев, и др. Модель острого инфаркта миокарда / В.В. Плечев, Р.Ю. Рисберг, Т.И. Мустафин, Б.А. Олейник, А.В. Двинских, Д.В. Плечева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - Т. 7. - №1. - С. 112-115.

18. Рощевская, и др. Экспериментальное сравнительное исследование последовательности деполяризации предсердий / И.М. Рощевская, С.Л. Смирнова, М.П. Рощевский / АС:а Naturae (русскоязычная версия). - 2016. - № S1. - С. 156157.

19. Рутковский, и др. Роль аквапоринов в патогенезе ишемического-реперфузионного повреждения миокарда / А.В. Рутковский, К.О. Стенслоккен, M. Амин, M. Амири-Могаддам, О.П. Оттерсен, Г. Вален, Я. Вааге, Т.Д. Власов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008- Т.7. - №1 (25). - С. 4957.

20. Ситдиков, Ф.Г. Механизмы и возрастные особенности адаптации сердца к длительному симпатическому воздействию: дисс... д-ра биол. наук: 03.03.01 / Ситдиков Фарит Габдулхакович. - Казань. - 1974. - С. 312.

21. Тарасова, О.С. Пуринергический компонент симпатической регуляции системного артериального давления: дисс. . д-ра биол. наук / Тарасова Ольга Сергеевна. - Москва, 2005. - 205с.

22. Удельнов, М.Г. Физиология сердца. / М.Г. Удельнов. - М.: изд-во МГУ, 1975.-363с.

23. Цорин, и др. Влияние затебрадина при его длительном применении на течение экспериментального инфаркта миокарда у крыс / И.Б. Цорин, И.П. Палка. Г.Г. Чичканов, В.С. Кудрин, П.М. Клодт. А.В. Сорокина, И.А. Мирошкина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т.71. - №5. - с. 13-18.

24. Чазов, Е.И. Руководство по кардиологии (в четырех томах) / Под редакцией академика Е.И. Чазова // М., «Практика». - 2014. - 976 с.

25. Шурыгин, и др. Динамика плотности рецепторов к фактору роста фибробластов при экспериментальном инфаркте миокарда / М.Г. Шурыгин, И.А. Шурыгина, О.В. Каня // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 93. - № 2. -

C. 20-22.

26. Abramochkin, et al. Changes in electrical activity of working myocardium under condition of if current inhibition / D.V. Abramochkin, L.I. Faskhutdinov, T.S. Filatova, N.I. Ziyatdinova // Bull Exp Biol Med. - 2015. - V. 158(5). - P. 600-603.

27. Accili, et al. From funny current to HCN channels: 20 years of excitation / E.A. Accili, C. Proenza, M. Baruscotti, D. DiFrancesco // News Physiol Sci. - 2002. - V.17. -P. 32-37.

28. Acosta, et al. HCN1 and HCN2 in rat DRG neurons: levels in nociceptors and non-nociceptors, NT3-dependence and influence of CFA-induced skin inflammation on HCN2 and NT3 expression / C. Acosta, S. McMullan, L. Djouhri, L. Gao, R. Watkins, C. Berry, K. Dempsey, S.N. Lawson // PloS One. - 2012. - V.7. -P. e50442.

29. Akimoto, et al. A mechanism for the auto-inhibition of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channel opening and its relief by cAMP / M. Akimoto, Z. Zhang, S. Boulton, R. Selvaratnam, B. VanSchouwen, M. Gloyd, E.A. Accili, O.F. Lange, G. Melacini // J Biol Chem-2014. - V. 289. - P. 22205-22220.

30. Barbuti, et al. Molecular composition and functional properties of f-channels in murine embryonic stem cell-derived pacemaker cells / A. Barbuti, A. Crespi,

D. Capilupo, N. Mazzocchi, M. Baruscotti, D. DiFrancesco // J Mol Cell Cardiol. - 2009. - V. 46(3). - P. 343-351.

31. Baruscotti, et al. Deep bradycardia and heart block caused by inducible cardiac-specific knockout of the pacemaker channel gene Hcn4 / M. Baruscotti, A. Bucchi, C. Viscomi, G. Mandelli, G. Consalez, T. Gnecchi-Rusconi, N. Montano, K.R. Casali, S. Micheloni, A. Barbuti, D. DiFrancesco // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. -V. 108. - P.1705-1710.

32. Benarroch, E.E. HCN channels: function and clinical implications / E.E. Benarroch // Neurology. - 2013. - V.80. - P. 304-310.

33. Biel, et al. Hyperpolarization-activated cation channels: from genes to function / M. Biel, C. Wahl-Schott, S. Michalakis, X. Zong // Physiol Rev. - 2009. - V.89. - P. 847-885.

34. Bigger, et al. Sick sinus syndrome / J.T. Bigger, J.A. Reiffel // Annu Rev Med. - 1979. - V. 30. - P. 91-118

35. Boateng, et al. Acute myocardial infarction / S. Boateng, T. Sanborn // Dis. Mon. - 2013. - V.59. - P. 83-96.

36. Bolívar, et al. A hyperpolarization-activated, cyclic nucleotidegated, (Ih-like) cationic current and HCN gene expression in renal inner medullary collecting duct cells / J.J. Bolívar, D. Tapia, G. Arenas, M. Castañón-Arreola, H. Torres, E. Galarraga, // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2008. - 294 (4). - P. C893-C906.

37. Brandt, et al. Effects of KCNE2 on HCN isoforms: distinct modulation of membrane expression and single channel properties / M.C. Brandt, J. Endres-Becker, N. Zagidullin, LJ. Motloch, F. Er, D. Rottlaender, G. Michels, S. Herzig, U.C. Hoppe // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2009. - V.298. - P. 355-363.

38. Bucchi, et al. Funny Current and Cardiac rhythm: Insights from HCN Knockout and Transgenic Mouse Models. / A. Bucchi, A. Barbuti, D. Difrancesco, M. Baruscotti // Front Physiol. -2012. - V. (2). - P. 3 - 240.

39. Bugrov, et al. Influence of If-current blockade on rat heart contractility with a model of myocardial infarction / R.K. Bugrov, A.M. Kuptsova, I.I. Khabibrakhmanov, N.I. Ziyatdinova, T.L. Zefirov // AVFT. - 2020. - V. 39(7). - P. 817-821.

40. Cao, et al. HCN channel as therapeutic targets for heart failure and pain / Y. Cao, J. Pang, P. Zhou // Curr. Top Med. Chem. 2016. - V. 16. - P. 1855-1861.

41. Cao, et al. Inhibition of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels by ß-blocker carvedilol / Y. Cao, S. Chen, Y. Liang, T. Wu, J. Pang, S. Liu, P. Zhou// Br J Pharmacol. - 2019. - V.175. - P. 3963-3975.

42. Chan, et al. HCN channelopathy in external globus pallidus neurons in models of Parkinson's disease / C.S. Chan, K.E. Glajch, T.S. Gertler, J.N. Guzman, J.N. Mercer, A.S. Lewis, A.B. Goldberg, T. Tkatch, R. Shigemoto, S.M. Fleming, D.M. Chetkovich, P. Osten, H. Kita, D.J. Surmeier // Nat Neurosci. - 2011. - V.14. - P.85-92.

43. Chaplan, et al. Neuronal hyperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain. / S.R. Chaplan, H.-Q. Guo, D. H. Lee, L. Luo, C. Liu, C. Kuei,

A.A. Velumian, M.P. Butler, S.M. Brown, A.E. Dubin // J Neurosci. - 2003. - V. 23. -P. 1169-1178.

44. Chaudhary, et al. Ivabradine: heart failure and beyond / R. Chaudhary, J. Garg, P. Krishnamoorthy, N. Shah, G. Lanier, M.W. Martinez, R. Freudenberger // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2016. - V.21. - P.335-343.

45. D'Adamo, et al. K(+) channelepsy: progress in the neurobiology of potassium channels and epilepsy / M.C. D'Adamo, L. Catacuzzeno, G. Di Giovanni, F. Franciolini, M. Pessia // Front Cell Neurosci. - 2013. - V.7.-P.134.

46. David, et al. Suppression of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel function in thalamocortical neurons prevents genetically determined and pharmacologically induced absence seizures / F. David, N. Çarçak, S. Furdan, F. Onat, T. Gould, A. Mészáros, G. Di Giovanni, V.M. Hernández, C.S. Chan, M.L. Lörincz, V. Crunelli// J Neurosci. - 2018. - V.38. - P.6615-6627.

47. Del Lungo, et al. Novel blockers of hyperpolarization-activated current with isoform selectivity in recombinant cells and native tissue / M.D. Lungo, M. Melchiorre, L. Guandalini, L. Sartiani, A. Mugelli, I. Koncz, T. Szel, A. Varro, M.N. Romanelli, E. Cerbai// Br J Pharmacol. - 2012. - V.166. - P. 602-616.

48. DiFrancesco, et al. Direct activation of cardiac pacemaker channels by intracellular cyclic AMP / D. DiFrancesco, P. Tortora // Nature. - 1991. - V. 351. -P.145-147.

49. DiFrancesco, et al. HCN ion channels and accessory proteins in epilepsy: genetic analysis of a large cohort of patients and review of the literature / JC. DiFrancesco,

B. Castellotti, R. Milanesi, F. Ragona, E. Freri, L. Canafoglia, S. Franceschetti, C. Ferrarese, S. Magri, F. Taroni, C. Costa, A. Labate, A. Gambardella, R. Solazzi, A. Binda, I. Rivolta, G. Di Gennaro, S. Casciato, L. D'Incerti, A. Barbuti, D. DiFrancesco, T. Granata, C. Gellera // Epilepsy Res. - 2019. - V. 153. - P.49-58.

50. DiFrancesco, D. A brief history of pacemaking / D. DiFrancesco// Front Physiol. - 2019. - V.10. - P.1599.

51. DiFrancesco, D. Funny channels in the control of cardiac rhythm and mode of action of selective blocker / D. DiFrancesco // Pharmacol Res. - 2006. - V. 53. - P. 399406.

52. DiFrancesco, D. HCN4, sinus bradycardia and atrial fibrillation / D. DiFrancesco // Arrhythm Electrophysiol. - 2015. - Rev.4. - P. 9-13.

53. DiFrancesco, D. Some properties of the UL-FS 49 block of the hyperpolarization-activated current (i(f)) in sino-atrial node myocytes / D. DiFrancesco// Pflugers Arch. - 1994. - V.427. - P. 64-70.

54. DiFrancesco, D. The role of the funny current in pacemaker activity / D. DiFrancesco // Circ Res.-2010. - V.106 (3). - P. 434 - 446.

55. Dobrzynski, et al. Structure, function and clinical relevance of the cardiac conduction system, including the atrioventricular ring and outflow tract tissues / H. Dobrzynski, R.H. Anderson, A. Atkinson, Z. Borbas, A. D'Souza, J.F. Fraser, S. Inada, S.J. Logantha, O. Monfredi, G.M. Morris // Pharmacol Ther. - 2013. - V. 139. - P. 260288.

56. Dyhrfjeld-Johnsen, et al. Double trouble? Potential for hyperexcitability following both channelopathic upand downregulation of I(h) in epilepsy / J. Dyhrfjeld-Johnsen, R.J. Morgan, I. Soltesz// Front Neurosci. - 2009. - V.3. - P. 25-33.

57. El-Kholy, et al. Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels in pancreatic P-cells. / W. El-Kholy, P.E. MacDonald, J.M. Fox, A. Bhattacharjee, T. Xue, X. Gao, Y. Zhang, J. Stieber, R.A. Li, R.G. Tsushima, M.B. Wheeler // Mol. Endocrinol. - 2007. - V. 21(3). - P. 753-764.

58. Fang, et al. Heart rate reduction induced by the if current inhibitor ivabradine improves diastolic function and attenuates cardiac tissue hypoxia / Y. Fang, M. Debunne, M. Vercauteren, E. Brakenhielm, V. Richard., F. Lallemand, J.P. Henry, P. Mulder, C. Thuillez // J Cardiovasc Pharmacol. - 2012. - V. 59. - P. 260-267.

59. Faskhutdinov, et al. The influence of If-current blockade on the parameters of action potential among 1-week and 20-week-old rats / L.I. Faskhutdinov, N.I. Ziyatdinova, T.L. Zefirov // Research J of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. - 2018. - V. 9(6). - P. 472-478.

60. Fenske, et al. Sick sinus syndrome in HCN1-deficient mice / S. Fenske, S.C. Krause, S.I. Hassan, E. Becirovic, F. Auer, R. Bernard, C. Kupatt, P. Lange, T. Ziegler, C.T. Wotjak, H. Zhang, V. Hammelmann, C. Paparizos, M. Biel, C.A. Wahl-Schott // Circulation. 2013. - V. 128. - P. 2585-2594.

61. Gravante, et al. Interaction of the pacemaker channel HCN1 with filamin A / B. Gravante, A. Barbuti, R. Milanesi, I. Zappi, C. Viscomi, D. DiFrancesco // J Biol Chem. - 2004. - V.279. - P.43847-43853.

62. Guerrini, et al. Dravet syndrome and other sodium channel-related encephalopathies / R. Guerrini, H. Cross, R. Nabbout, B. Dalla Bernardina // Epilepsia. -2017. - V. 60(3). - P. S1.

63. Haechl, et al. Pharmacological profile of the bradycardic agent ivabradine on human cardiac ion channels / N. Haechl, J. Ebner, K. Hilber, H. Todt, X. Koenig // Cell Physiol Biochem. - 2019. - V.53. - P. 36-48.

64. Han, et al. The structure and function of TRIP8b, an auxiliary subunit of hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide gated channels / Y. Han, K.A. Lyman, K.M. Foote, D.M. Chetkovich // Channels (Austin). - 2020. - V.14. - P. 110-122.

65. He, et al. Identification of a hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel and its subtypes in the urinary bladder of the rat / P. He, J. Deng, X. Zhong, Z. Zhou, B. Song, L. Li // Urology. - 2012. - V. 79(6). - P. 1411.e7-1411.e13.

66. Herrmann, et al. HCN4 provides a 'depolarization reserve' and is not required for heart rate acceleration in mice / S. Herrmann, J. Stieber, G. Stöckl, F. Hofmann, A. Ludwig // EMBO. - 2007. - J.26. - P. 4423-4432.

67. Herrmann, et al. HCN channels in the heart: lessons from mouse mutants / S. Herrmann, F. Hofmann, J. Stieber, A. Ludwig // Br J Pharmacol. - 2012. - V.166. -P.501-509.

68. Herrmann, et al. HCN channels-modulators of cardiac and neuronal excitability / S. Herrmann, S. Schnorr, A. Ludwig// Int J Mol Sci. - 2015. - V. 16. - P. 1429-1447.

69. Himory, et al. A simple technique for occlusion and reperfusion of coronary artery in conscious rats / N. Himory, A. Matsuura // - Am J Physiol. - 1989. - Vol. 256.

- P. 1719-1725.

70. Huang, et al. Age-associated expression of HCN channel isoforms in rat sinoatrial node / X. Huang, P. Yang, Z. Yang, H. Zhang, A. Ma// Exp. Biol. Med. - 2016.

- V. 241. -P. 331-339.

71. Huang, et al. Reduced expression of HCN channels in the sinoatrial node of streptozotocin-induced diabetic rats / X. Huang, N. Zhong, H. Zhang, A. Ma, Z. Yuan, N. Guo// Can J Physiol Pharmacol. - 2017. - V.95. - P. 586-594.

72. Hurtado, et al. The pelvis-kidney junction contains HCN3, a hyperpolarization-activated cation channel that triggers ureter peristalsis. / R. Hurtado,

G. Bub, D. Herzlinger // Kidney Int. - 2010. - V. 77(6). - P. 500-508.

73. Janigro, et al. Preferential Inhibition of Ih in Rat Trigeminal Ganglion Neurons by an Organic Blocker. / D. Janigro, M.E. Martenson, T.K. Baumann // J. Membrane Biol.

- 1997. - V. 160. - P. 101-109.

74. Kase, et al. The role of HCN channels on membrane excitability in the nervous system. / D. Kase, K. Imoto // J Signal Transduct. - 2012. - P. 619747.

75. Kaupp, et al. Molecular diversity of pacemaker ion channels / U.B. Kaupp, R. Seifert// Annu Rev Physiol. - 2001. - V.63. - P.235-257.

76. Kawada, et al. Ivabradine preserves dynamic sympathetic control of heart rate despite inducing significant bradycardia in rats / T. Kawada, S. Shimizu, K. Uemura, Y. Hayama, H. Yamamoto, T. Shishido, T. Nishikawa, M. Sugimachi // J Physiol Sci. -2019. - V.69. - P. 211-222.

77. Kayvanpour, et al. Clinical and genetic insights into non-compaction: a metaanalysis and systematic review on 7598 individuals / E. Kayvanpour, F. Sedaghat-Hamedani, W.T. Gi, O.F. Tugrul, A. Amr, J. Haas, F. Zhu, P. Ehlermann, L. Uhlmann,

H.A. Katus, B. Meder // Clin Res Cardiol. - 2019. -V. 108. - P. 1297-1308.

78. Khisamieva, et al. If-currents are involved in heart contractility regulation of rats with acute myocardial infarction model / L. Khisamieva, R. Bugrov, A. Kuptsova, N. Ziyatdinova, T. Zefirov // Eur J Clinic Investig. - 2022. - V. 52(1). - P. 75.

79. Kitagawa, et al. Reversible effects of isoproterenol-induced hypertrophy on in situ left ventricular function in rat hearts / Y. Kitagawa, D. Yamashita, H. Ito, M. Takaki // Am J Physiol Heart CircPhysiol. - 2004. - Vol. 287(1). - P. H277-H285.

80. Kuptsova, et al. Influence of HCN channels on isolated heart functions in adult rats / A.M. Kuptsova, N.I. Ziyatdinova, L.I. Faskhutdinov, R.G. Biktemirova, T.L. Zefirov //Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki. - 2018.

- Vol. 160(4). - P. 568-578. (In Russian).

81. Kuptsova, et al. The effect of the pacemaker current blockade on the rat heart during the formation of the adrenergic innervation / A.M. Kuptsova, N.I. Ziyatdinova, T.L. Zefirov // Russian Journal of Physiology. 2019. - V. 105(10). - P. 1294-1304.

82. Kuwabara, et al. Increased expression of HCN channels in the ventricular myocardium contributes to enhanced arrhythmicity in mouse failing hearts / Y. Kuwabara, K. Kuwahara, M. Takano, H. Kinoshita, Arai Y, S. Yasuno, Y. Nakagawa, S. Igata, S. Usami, T. Minami, Y. Yamada, K. Nakao, C. Yamada, J. Shibata, T. Nishikimi, K. Ueshima // J Am Heart Assoc. - 2013. - P. 2:e000150

83. Lainez, et al. HCN3 ion channels: roles in sensory neuronal excitability and pain / S. Lainez, C. Tsantoulas, M. Biel, P.A. McNaughton // J Physiol. - 2019. - V.597.

- P.4661-4675.

84. Lee, et al. Structures of the human HCN1 hyperpolarization activated channel / C.H. Lee, R. MacKinnon // Cell. - 2017. - V.168. - P. 111-120.e11.

85. Li, et al. Association between reversal in the expression of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channel and age-related atrial fibrillation / Y.D. Li , Y.F. Hong, Y. Zhang, X.H. Zhou, Y.T. Ji , H.L. Li, G.J. Hu, J.X. Li, L. Sun, J.H. Zhang, Q. Xin, Y. Yusufuaji, J. Xiong, B.P. Tang // Med Sci Monit. - 2014. - V.20. - P. 2292-2297.

86. Li, et al. Molecular mapping of sinoatrial node HCN channel expression in the human heart / N. Li, T.A. Csepe, B.J. Hansen, H. Dobrzynski, R.S. Higgins, A. Kilic, P.J. Mohler, P.M. Janssen, M.R. Rosen, B.J. Biesiadecki, V.V. Fedorov // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2015. - V.8. - P. 1219-1227.

87. Li, et al. Study and progress of ivabradine in cardiovascular diseases / C. Li, D. Jiang // Advances in Cardiovascular Diseases. - 2019. - V. 40. - P. 143-145.

88. Ludwig, et al. Absence epilepsy and sinus dysrhythmia in mice lacking the pacemaker channel HCN2 / A. Ludwig, T. Budde, J. Stieber, S. Moosmang, C. Wahl, K. Holthoff, A. Langebartels, C. Wotjak, T. Munsch, X. Zong, S. Feil, R. Feil, M. Lancel, K.R. Chien, A. Konnerth, H.C. Pape, M. Biel, F. Hofmann // EMBO. - 2003. - J.22. - P. 216-224.

89. Lussier, et al. Disease-linked mutations alter the stoichiometries of HCN-KCNE2 complexes / Y. Lussier, O. Fürst, E. Fortea, M. Leclerc, D. Priolo, L. Moeller,

D.G. Bichet, R. Blunck, N. D'Avanzo // Sci Rep. - 2015. - V.9. - P. 9113.

90. Macri, et al. Architecture of the HCN selectivity filter and control of cation permeation / V. Macri, D. Angoli, E.A. Accili // Sci Rep. - 2012. - V.2. - P. 894.

91. Männikkö, et al. Voltage-sensing mechanism is conserved among ion channels gated by opposite voltages / R. Männikkö, F. Elinder, H.P. Larsson// Nature. -2002. - V. 419. - P. 837-841.

92. McClure, et al. Discovery of a novel series of selective HCN1 blockers / K.J. McClure, M. Maher, N. Wu, S.R. Chaplan, W.A. Eckert, D.H. Lee, A.D. Wickenden, M. Hermann, B. Allison, N. Hawryluk, J.G. Breitenbucher, C.A. Grice // Bioorg Med Chem Lett. - 2011. - V.21. - P. 5197-5201.

93. Melchiorre, et al. Design, synthesis, and preliminary biological evaluation of new isoform-selective f-current blockers / M. Melchiorre, M. Del Lungo, L. Guandalini,

E. Martini, D. Dei, D. Manetti, S. Scapecchi, E. Teodori, L. Sartiani, A. Mugelli, E. Cerbai, MN. Romanelli // Med Chem. - 2010. - V.53. - P. 6773-6777.

94. Meng, et al. Local anesthetic inhibits hyperpolarization-activated cationic currents / Q.T. Meng, Z.Y. Xia, J. Liu, D.A. Bayliss, X. Chen // Mol Pharmacol. - 2011. - V.79. - P.866-873.

95. Mengesha, et al. Channel as an emerging therapeutic target for cardiovascular diseases: a review of current evidence and controversies / H.G. Mengesha, T.B. Tafesse, M.H. Bule // Front Pharmacol. - 2017. - V.8. - P. 874.

96. Notomi, et al. Immunohistochemical localization of Ih channel subunits, HCN1-4, in the rat brain / T. Notomi, R. Shigemoto// J. Comp. Neurol. - 2004. - V. 471(3). - P. 241-276.

97. Oshita, et al. Ectopic automaticity induced in ventricular myocytes by transgenic overexpression of HCN2 / K. Oshita, M. Itoh, S. Hirashima, Y. Kuwabara, K. Ishihara, K. Kuwahara, K. Nakao, T. Kimura, K. Nakamura, K. Ushijima, M. Takano// J Mol Cell Cardiol. - 2015. - V.80. - P. 81-89.

98. Oshita, et al. Overexpression of the HCN2 channel increases the arrhythmogenicity induced by hypokalemia / K. Oshita, Y. Kozasa, Y. Nakagawa, Y. Kuwabara, K. Kuwahara, T. Nakagawa, N. Nakashima, T. Hiraki, M. Takano // J Physiol Sci. - 2019. - V.69. - P.653-660.

99. Putrenko, et al. Cation and voltage dependence of lidocaine inhibition of the hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated HCN1 channel / I. Putrenko, R. Yip, S.K.W. Schwarz, E.A. Accili// Sci Rep. - 2017. - V.7. - P.1281.

100. Ramirez-Carracedo, et al. Ivabradine-stimulated microvesicle release induces cardiac protection against acute myocardial infarction / R. Ramirez-Carracedo, L. Tesoro, I. Hernandez, J. Diez-Mata, L. Botana, M. Saura, M. Sanmartin, J.L. Zamorano, C. Zaragoza // Int J Mol Sci. - 2020. - V.21. - P. 6566.

101. Resta, et al. Kynurenic acid and zaprinast induce analgesia by modulating HCN channels through GPR35 activation / F. Resta, A. Masi, M. Sili, A. Laurino, F. Moroni, G. Mannaioni // Neuropharmacology. - 2016. - V.108. - P.136-143.

102. Resta, et al. Selective HCN1 block as a strategy to control oxaliplatin-induced neuropathy / F. Resta, L. Micheli, A. Laurino, V. Spinelli, T. Mello, L. Sartiani, M.L. Di Cesare, E. Cerbai, C. Ghelardini, M.N. Romanelli, G. Mannaioni, A. Masi // Neuropharmacology. - 2018. - V.131. - P.403-413.

103. Richard, et al. Targeted panel sequencing in adult patients with left ventricular non-compaction reveals a large genetic heterogeneity / P. Richard, F. Ader, M. Roux, E. Donal, J.C. Eicher, N. Aoutil, O. Huttin, C. Selton-Suty, D. Coisne, G. Jondeau, T. Damy, N. Mansencal, A.C. Casalta, N. Michel, J. Haentjens, L. Faivre, C. Lavoute, K. Nguyen, D.A. Tregouët, G. Habib, P. Charron // Clin Genet. - 2019. - V.95. - P. 356-367

104. Rivolta, et al. Cardiac and neuronal HCN channelopathies / I. Rivolta, A. Binda, A. Masi, J.C. DiFrancesco // European Journal of Physiology. - 2020. -V. 472. -P. 931-951

105. Robinson, et al. Hyperpolarization-activated cation currents: from molecules to physiological function / R.B. Robinson, S.A. Siegelbaum // Annu Rev Physiol. - 2003. - V.65. - P. 453-480.

106. Romanelli, et al. HCN channels modulators: the need for selectivity / M.N. Romanelli, L. Sartiani, A. Masi, G. Mannaioni, D. Manetti, A. Mugelli, E. Cerbai // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 16(16). - P. 1764-1791.

107. Saeed, et al. Structural and functional remodeling of the atrioventricular node with aging in rats: the role of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated and ryanodine 2 channels / Y. Saeed, IP. Temple, Z. Borbas, A. Atkinson, J. Yanni, M. Maczewski, U. Mackiewicz, M. Aly, S.J.R.J. Logantha, C.J. Garratt, H. Dobrzynski // Heart Rhythm. - 2018. - V.15. - P. 752-760.

108. Saito, et al. Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channels: a potential molecular link between epileptic seizures and Abeta generation in Alzheimer's disease / Y. Saito, T. Inoue, G. Zhu, N. Kimura, M. Okada, M. Nishimura, S. Murayama, S. Kaneko, R. Shigemoto, K. Imoto, T. Suzuki // Mol Neurodegener. - 2012. - V.7. -P.50.

109. Santoro, et al. Molecular and functional heterogeneity of hyperpolarization-activated pacemaker channels in the mouse CNS / B. Santoro, S. Chen, A. Luthi, P. Pavlidis, G.P. Shumyatsky, G.R. Tibbs, S.A. Siegelbaum // J Neurosci. - 2000. - V.20. -P. 5264-5275

110. Santoro, et al. Regulation of HCN channel surface expression by a novel C-terminal proteinprotein interaction / B. Santoro, B.J. Wainger, S.A. Siegelbaum//J Neurosci. - 2004. - V.24. - P. 10750-10762.

111. Saponaro, et al. Structural basis for the mutual antagonism of cAMP and TRIP8b in regulating HCN channel function / A. Saponaro, S.R. Pauleta, F. Cantini, M. Matzapetakis, C. Hammann, C. Donadoni, L. Hu, G. Thiel, L. Banci, B. Santoro // Proc Natl Acad Sci USA. - 2014. - V.111. - P. 14577-14582.

112. Sartiani, et al. Updates on HCN channels in the heart: function, dysfunction and pharmacology / L. Sartiani, M.N. Romanelli, A. Mugelli, E. Cerbai // Curr Drug Targets. - 2015. - V.16. - P.868-876.

113. Sartiani, et al. The Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Channels: from Biophysics to Pharmacology of a Unique Family of Ion Channels / L. Sartiani, G. Mannaioni, A. Masi, M. N. Romanelli, E. Cerbai // Pharmacol Rev. - 2017.

- V. 69. - P. 354-395.

114. Schnorr, et al. HCN2 channels account for mechanical (but not heat) hyperalgesia during long-standing inflammation / S. Schnorr, M. Eberhardt, K. Kistner, H. Rajab, J. Käßer, A. Hess, P. Reeh, A. Ludwig, S. Herrmann // Pain. - 2014. - V.155.

- P. 1079-1090.

115. Schweizer, P.A. Transcription profiling of HCN-channel isotypes throughout mouse cardiac development / P.A. Schweizer // Basic Res Cardiol. - 2009. - V.104. - P. 621 - 629.

116. Shah, M.M. Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channel currents in neurons / M.M. Shah // Cold Spring Harb Protoc. - 2016. -https://doi.org/10.1186/s13041-015-0103-4

117. Sharashova, et al. Resting heart rate predicts incident myocardial infarction, atrial fibrillation, ischaemic stroke and death in the general population: the Troms0 Study / E. Sharashova, T. Wilsgaard, E.B. Mathiesen // J Epidemiol Community Health. - 2016.

- V.70. - P. 902-909.

118. Shi, et al. Clinical research progress of ivabradine in cardiovascular disease / S. Shi, X. Wu // Chinese Circulation Journal. - 2015. - V. 30. - P. 613-616.

119. Spinelli, et al. Hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide-gated channels: pathophysiological, developmental, and pharmacological insights into their function in cellular excitability / V. Spinelli, L. Sartiani, A. Mugelli, M.N. Romanelli, E. Cerbai // Can J Physiol Pharmacol. - 2018. - V.96. - P. 977-984.

120. Stengl, M. Experimental models of spontaneous ventricular arrhythmias and of sudden cardiac death / M. Stengl // Physiol. Res. - 2010. - V. 59(l). - P. S25.

121. Stieber et al. The hyperpolarization-activated channel HCN4 is required for the generation of pacemaker action potentials in the embryonic heart / J. Stieber, S. Herrmann, S. Feil, J. Löster, R. Feil, M. Biel, F. Hofmann, A. Ludwig // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - V.100. - P. 15235-15240.

122. Stillitano, et al. Molecular basis of funny current (If) in normal and failing human heart / F. Stillitano, G. Lonardo, S. Zicha, A. Varro, E. Cerbai, A. Mugelli, S. Nattel // J Mol Cell Cardiol. - 2008. - V.45. - P.289-299.

123. Sungatullina, et al. Effect of HCN channel blocker in the regulation of chronotropic effects in rats with limited motor activity / M. Sungatullina; R. Zaripova; R. Shakirov; N. Ziyatdinova; T. Zefirov // EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. - 2022 - Vol.52. - P.76.

124. Sungatullina, et al. Model of an isolated rat heart during readaptation after hypokinesia / M.I. Sungatullina, R.I. Zaripova, K.L. Gainutdinov, N. Mansour, N.I. Ziiatdinova, T.L. Zefirov // J Experimental Biology and Agricultural Sciences. - 2020. -V. 8(2). - P. S303-S307.

125. Swedberg, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study / K. Swedberg., M. Komajda, M. Böhm, J.S. Borer, I. Ford, A. Dubost-Brama, G. Lerebours, L. Tavazzi // Lancet. - 2010. - V.376. - P. 875885.

126. Thon, et al. Elementary functional properties of single HCN2 channels / S. Thon, R. Schmauder, K. Benndorf// Biophys J. - 2013. - V. 105. - P.1581-1589.

127. VanSchouwen, et al. Role of dynamics in the autoinhibition and activation of the hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated (HCN) ion channels / B. VanSchouwen, M. Akimoto, M. Sayadi, F. Fogolari, G. Melacini // J Biol Chem. - 2015. - V. 290. - P. 17642-17654.

128. Wang, et al. Epilepsy-associated genes / J. Wang, Z.J. Lin, L. Liu, H.Q. Xu, Y.W. Shi, Y.H. Yi, N. He, W.P. Liao // Seizure. - 2017. - V. 44. - P.11-20.

129. Wang, et al. Effectiveness and safety of ivabradine in the treatment of acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis / B. Wang, X. Zhang, J.

Chen, S. Chen, Q. Chen, S. Yang, Q. Wang // Ann Palliat Med. - 2021. - V. 10(4). - P. 4523-4531.

130. Weng, et al. Chronic inflammatory pain is associated with increased excitability and hyperpolarization-activated current (Ih) in C- but not AS- nociceptors / X. Weng, T. Smith, J. Sathish, L. Djouhri // Pain. - 2012. - V.153. - P. 900-914.

131. Wicks, et al. Cytoplasmic cAMP sensing domain of hyperpolarization-activated cation (HCN) channels uses two structurally distinct mechanisms to regulate voltage gating / N.L. Wicks, T. Wong, J. Sun, Z. Madden, E.C. Young // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - V.108. - P. 609-614.

132. Xiao, et al. Molecular and functional analysis of hyperpolarization-activated nucleotide-gated (HCN) channels in the enteric nervous system. / J. Xiao, T.V. Nguyen, K. Ngui, P.J.L.M. Strijbos, I.S. Selmer, C.B. Neylon, J.B. Furness // Neuroscience. -2004. - V. 129 (3). - P. 603-614.

133. Yampolsky, et al. Augmentation of myocardial If dysregulates calcium homeostasis and causes adverse cardiac remodeling / P. Yampolsky, M. Koenen, M. Mosqueira, P. Geschwill, S. Nauck, M. Witzenberger, C. Seyler, T. Fink, M. Kruska, C. Bruehl, A.R. Schwoerer, H. Ehmke, RH.A. Fink, A. Draguhn, D. Thomas, H.A. Katus, P.A. Schweizer // Nat Commun. - 2019. - V.10. - P. 3295.

134. Yu, et al. Spironolactone regulates HCN protein expression through micro-RNA-1 in rats with myocardial infarction / H.D. Yu, S. Xia, C.Q. Zha, S.B Deng, J.L. Du, Q. She // J Cardiovasc Pharmacol. - 2015. - V.65. - P. 587-592.

135. Zefirov, et al. A New insight into mechanisms of age-related changes in heart rate / T.L. Zefirov, N.V. Svyatova, N.I. Ziyatdinova // Bull Exp Biol Med. - 2001. -V. 131. - P. 518-522.

136. Zefirov, et al. Effects of blockade of hyperpolarization-activated ion currents (Ih) on autonomic control of the heart in rats: Age-related peculiarities / T.L. Zefirov, N.I. Ziyatdinova, A.L. Zefirov // Neurophysiology. -2003. -V. 35(6). - P. 415-421.

137. Zefirov, et al. Age-related peculiarities of contractile activity of rat myocardium during blockade of hyperpolarization-activated currents / T.L. Zefirov, A.E.

Gibina, A.M. Sergejeva, N.I. Ziyatdinova, A.L. Zefirov // Bull Exp Biol Med - 2007. -V. 144(3). - P. 273-275.

138. Ziyatdinova, et al. Isolate rat heart: age features / N.I. Ziyatdinova, A.M. Kuptsova, A.M. Galieva, R.I. Zaripova, M.I. Syngatullina, T.L. Zefirov // Eurasia J Biosci. - 2019a. - V. 13. - P. 1375-1381.

139. Ziyatdinova, et al. Effect of If current blockade on newborn rat heart isolated according to Langendorff / N.I. Ziyatdinova, A.M. Kuptsova, L.I. Faskhutdinov, A.M. Galieva1, A.L. Zefirov, T.L. Zefirov // Bull Exp Biol Med. - 2019b. - V. 167(4). - P. 424-427.

140. Zong, et al. Regulation of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channel activity by cCMP. / X. Zong, S. Krause, C.-C. Chen, J. Krüger, C. Gruner, X. Cao-Ehlker, S. Fenske, C. Wahl-Schott, M. Biel // J. Biol. Chem. - 2012. - V. 287(32). - P. 26506-26512.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Основные причины смерти в мире 12

Рисунок 2 - Смертность от инфаркта миокарда по отдельным регионам Российской федерации 13

Рисунок 3 - Смертность от инфаркта миокарда в Поволжском федеральном округе 14

Рисунок 4 - Схематическое изображение отдельной субъединицы HCN с выделением основных структурных особенностей, регуляторных участков и взаимодействующих белков 22

Рисунок 5 - Наложение лигатуры на левую коронарную артерию 41

Рисунок 6. Сшивание раны после операции 41

Рисунок 7. Морфологические изменения сердца на стадиях экспериментального инфаркта миокарда 42

Рисунок 8. Установка Лангендорфа (А01ш1гитеПз, Австралия) 43

Рисунок 9. Изолированное сердце, фиксированное на канюле 44

Рисунок 10. Электрограмма здорового изолированного сердца (А), с моделью острейшего инфаркта миокарда (Б), острого инфаркта миокарда (В) и на стадии формирования рубцовых изменений (Г) 45

Рисунок 1 1 . Сравнительный анализ исходных значений частоты сердечных сокращений (А), давления, развиваемого левым желудочком (Б), коронарного потока (В) и длительности цикла сокращения (Г) 49

Рисунок 12. Влияние блокады токов, активириуемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б) на давление, развиваемое левым желудочком изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс в острейшую стадию экспериментального инфаркта миокарда (ИМ) 55

Рисунок 13. Влияние блокады токов, активириуемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б) на давление, развиваемое левым желудочком изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс в острую стадию экспериментального инфаркта миокарда (ИМ). 57

Рисунок 14. Влияние блокады токов, активириуемых гиперполяризацией 10-9 М (А) 10-5 М (Б) на давление, развиваемое 60

левым желудочком изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии рубцовых изменений в модели инфаркта миокарда (ИМ).

Рисунок 15. Влияние блокатора токов, активируемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б), на dP/dtmax изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии острого инфаркта миокарда (ИМ). 66

Рисунок 16. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б), на длительность сокращения изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии формирования рубцовых изменений. 77

Рисунок 17. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б), на длительность расслабления изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии подострого инфаркта миокарда (ИМ). 85

Рисунок 18. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б), на длительность цикла сокращения миокарда левого желудочка, изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии подострого инфаркта миокарда (ИМ). 93

Рисунок 1 9. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б), на частоту сердечных сокращений миокарда левого желудочка, изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии острого инфаркта миокарда (ИМ). 100

Рисунок 20. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б), на частоту сердечных сокращений миокарда левого желудочка, изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии формирования рубцовых изменений (ИМ). 103

Рисунок 21. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б), на коронарный поток изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии острейшего инфаркта миокарда (ИМ). 107

Рисунок 22. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией 10-9 М (А) и 10-5 М (Б), на коронарный поток изолированного по Лангендорфу сердца здоровых, ложно оперированных (ЛО) и крыс на стадии формирования рубцовых изменений. 112

Таблица 1 - Классификация инфаркта миокарда. 15

Таблица 2. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией, на давление, развиваемое левым желудочком изолированного по Лангендорфу сердца крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда. 53

Таблица 3. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией, на ёР/ё^ах изолированного по Лангендорфу сердца крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда. 64

Таблица 4. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией, на длительность сокращения изолированного по Лангендорфу сердца крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда. 73

Таблица 5. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией, на длительность расслабления изолированного по Лангендорфу сердца крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда. 81

Таблица 6. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией, на длительность цикла сокращения, изолированного по Лангендорфу сердца крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда. 90

Таблица 7. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией, на частоту сердечных сокращений изолированного по Лангендорфу сердца крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда. 98

Таблица 8. Влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией, на коронарный поток изолированного по Лангендорфу сердца крыс на разных стадиях экспериментального инфаркта миокарда. 109