Аминопроизводные 1,2- и 1,3-дизамещенных индолов как основа создания новых антиаритмических и антиангинальных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Богус Саида Казбековна

• Богус Саида Казбековна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Богус Саида Казбековна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ:

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ,

МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЧЕНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология фибрилляции предсердий

1.2. Классификация фибрилляции предсердий

1.3. Механизмы фибрилляции предсердий

1.4. Лечение фибрилляции предсердий

1.4.1. Снижение частоты желудочковых сокращений

1.4.2. Восстановление и поддержание синусового ритма

1.4.2.1. Кардиоверсия

1.4.2.2. Медикаментозное поддержание синусового ритма

1.4.2.3. Катетерная абляция

1.4.2.4. Электрокардиостимуляторы и кардиовертеры-дефибрилляторы

1.4.2.5. Хирургическая операция "лабиринт"

1.4.3. Антитромботическая терапия

1.4.3.1. Профилактика тромбоэмболий

1.4.3.2. Варианты антитромботической терапии

1.4.3.3. Выбор антикоагулянта

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И СКРИНИНГ

АНТИАРИТМИЧЕСКИХ И АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ 1,2- И 1,3-ДИЗАМЕЩЁННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

3.1. Острая токсичность и скрининг антиаритмических веществ среди солей производных индола (первая группа)

3.1.1. Острая токсичность при внутрибрюшинном введении мышам

3.1.2. Скрининг антиаритмических веществ

3.1.2.1. Скрининг антиаритмических веществ в

условиях аконитиновой аритмии у крыс

3.1.2.2. Скрининг антиаритмических веществ в

условиях хлоридкальциевой аритмии у 152 крыс

3.1.2.3. Скрининг антиаритмических веществ в

условиях хлоридбариевой аритмии у кроликов

3.1.2.4. Скрининг антиаритмических веществ в

условиях хлоридцезиевой аритмии у крыс

3.2. Острая токсичность и скрининг антиаритмических веществ среди производных оснований индола (вторая группа)

3.2.1. Острая токсичность при внутрижелудочном введении крысам

3.2.2. Антиаритмическая активность при внутрижелудочном введении

3.2.2.1. Антиаритмическая активность при внутрижелудочном введении в условиях аконитиновой аритмии у крыс

3.2.2.2. Антиаритмическая активность при внутрижелудочном введении в условиях хлоридкальциевой аритмии

у крыс

3.3. Скрининг антиангинальных веществ среди

производных солей индола в опытах на кошках

ГЛАВА 4. УГЛУБЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

СОЕДИНЕНИЯ

4.1. Влияние соед. 63 на нарушения сердечного ритма

кардиогенного происхождения

4.1.1. Влияния на нарушения ритма сердца,

вызванные химическими веществами

4.1.1.1. Антиаритмическая активность в условиях аконитиновой модели аритмии

в опытах на крысах

4.1.1.2. Антиаритмическая активность при хлоридкальциевой модели аритмии в опытах на бодрствующих крысах

4.1.1.3. Антиаритмическая активность в условиях хлоридбариевой модели аритмии в опытах на бодрствующих кроликах

4.1.1.4. Антиаритмическая активность при

хлоридцезиевой модели аритмии в опытах на крысах

4.1.1.5. Антиаритмическая активность в условиях адреналиновой модели аритмии в опытах на

наркотизированных крысах

4.1.1.6. Антиаритмическая активность при строфантиновой модели аритмии в опытах на наркотизированных кошках

4.1.2. Антиаритмическая активность при

желудочковых нарушениях ритма сердца

4.1.2.1. Влияние на нарушения ритма сердца, вызванные двухстепенной перевязкой коронарной артерии у

наркотизированных собак

4.1.2.2. Антифибрилляторная активность в условиях интактного и

инфарцированного миокарда у кошек

4.1.2.3. Влияние на ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии у кошек

4.1.3. Антиаритмическая активность на моделях

предсердных нарушений ритма сердца

4.1.3.1. Влияние на эффективный рефрактерный период изолированного ушка сердца морской свинки

4.1.3.2. Влияние на трепетание предсердий, вызванное механическим разрушением синусового узла и последующим электрораздражением предсердий у

собак

4.1.3.3. Влияние на фибрилляцию предсердий, вызванную их парной стимуляцией на фоне вагусной остановки сердца, инициированной тоническим

раздражением блуждающего нерва у

кошек

4.1.3.4. Влияние соед. 63 на динамику очага возбуждения в синоатриальном узле при раздражении блуждающего нерва у кошек

4.1.3.5. Влияние соед. 63 на динамику пулов очага первоначального возбуждения в синоатриальном узле у котят с идиопатическим синдромом слабости

синусового узла

4.2. Влияние соед. 63 на нарушения сердечного ритма

нейрогенного происхождения

4.2.1. Антиаритмическая активность в условиях нарушений сердечного ритма, вызванных введением аконитина в IV желудочек мозга

кошек

4.2.2. Антиаритмическая активность в условиях нарушений сердечного ритма, вызванных введением строфантина К в IV желудочек мозга кошек

4.2.3. Антиаритмическая активность в условиях нарушений сердечного ритма, вызванных введением цезия хлорида в IV желудочек мозга кошек

4.2.4. Влияние соед. 63 на биоэлектрическую активность соматосенсорной коры и нарушения ритма сердца, вызванные микроаппликацией карбахола на корковые структуры головного

мозга крыс

ГЛАВА 5. УГЛУБЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕГО И АНТИАНГИНАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ 63, ВЛИЯНИЯ ЕГО НА СЕРДЕЧНУЮ

ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ И ГЕМОДИНАМИКУ

5.1. Влияние соед. 63 на коронарное кровообращение, сократительную активность сердца и общую гемодинамику в условиях интактного миокарда

5.1.1. Влияние соед. 63 на объемную скорость коронарного кровотока в опытах на кошках

5.1.2. Влияние внутрикоронарного введения соед. 63 на фазовый коронарный кровоток в опытах на собаках

5.1.3. Влияние соед. 63 на сократительную активность миокарда и фазовую структуру сердечного

цикла у кошек

5.1.4. Влияние соед. 63 на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики в опытах

на крысах и кошках

5.2. Влияние соед. 63 на коронарное кровообращение, сократительную активность миокарда и общую гемодинамику в условиях ишемизированного

миокарда

5.2.1. Влияние соед. 63 на объемную скорость коронарного кровотока, сердечную деятельность и гемодинамику в условиях ишемизированного миокарда у собак

5.2.2. Влияние соед. 63 на коллатеральное кровообращение в очаге ишемии миокарда у

собак

5.2.3. Влияние соед. 63 на коронарное кровообращение в условиях ишемии миокарда, индуцированной питуитрином в опытах на

кошках

5.3. Исследование эндотелио- и кардиопротективного действия соед. 63 в опытах на крысах

5.4. Исследование антиангинальных свойств соед

5.4.1. Влияние соед. 63 на функциональное состояние очага ишемии миокарда у кошек

5.4.2. Влияние соед. 63 на размеры зоны некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у кошек

ГЛАВА 6. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ, ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ

И ИОННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ СОЕД

6.1. Влияние соед. 63 и его сочетания с комплексным кардиотоническим средством аденоцином на биоэнергетические процессы и активность НАДФ Н-оксидазы при предсердной аритмии у крыс

6.2. Влияние соед. 63 на а1-, р1- и р2-адренорецепторы в опытах in vivo и in vitro

6.2.1. Влияние на адренорецепторы при внутривенном введении крысам

6.2.2. Влияние на электрофизиологические эффекты адреномиметиков в изолированном правом предсердии крысы

6.2.3. Сравнительное исследование влияния соед. 63, пропранолола, амиодарона и дронедарона на

функциональную активность Pi-адренорецепторов изолированных кардиомиоцитов крысы

6.3. Исследование внутренней симпатомиметической активности соед

6.4. Влияние соед. 63 на к1-опиоидные рецепторы в экспериментах с использованием молекулярного

докинга

6.5. Влияние соед. 63 на ионный гомеостаз покоящихся и стимулированных (интактных и ишемизированных) кардиомиоцитов крыс

6.6. Влияние соед. 63 на кальциевую проводимость If/HCN-каналов покоящихся и стимулированных кардиомиоцитов крыс

6.7. Исследование отрицательного хронотропного действия соед. 63 в интактном предсердном и желудочковом миокарде и на фоне его холинергической стимуляции in vitro

6.7.1. Действие соед. 63 на электрическую активность синоатриального узла мышей

6.7.2. Действие соед. 63 на электрическую активность рабочего предсердного миокарда на фоне холинергической стимуляции

6.8. Влияние соед. 63 на эффект совместной активации М2-и М3-холинорецепторов и избирательной стимуляции М3-холинорецепторов в предсердном миокарде крыс

6.9. Влияние соед. 63 на трансмембранные ионные токи изолированных кардиомиоцитов морских свинок и мышей

6.9.1. Влияние соед. 63 на К+-токи входящего

выпрямления: базальный - 1К1 (желудочков), ацетилхолин-зависимый - 1кась и АТФ-зависимый - 1катр (предсердий) кардиомиоцитов морских свинок

6.9.2. Влияние соед. 63 на транзиторный (1ю) и

ультрабыстрый К+-ток задержанного

выпрямления (1Киг) кардиомиоцитов

желудочков мышей

6.9.3. Влияние соед. 63 на медленный (1К8) и быстрый

(1Кг) К+-токи задержанного выпрямления кардиомиоцитов желудочков морских свинок

6.9.4. Влияние соед. 63 на Са2+-ток L-типа (1саь)

кардиомиоцитов желудочков мышей

6.9.5. Влияние соед. 63 на быстрый №+-ток (1^)

кардиомиоцитов желудочков мышей

6.10. Влияния соед. 63 на функциональную активность различных типов рецепторов вентролатеральной

поверхности продолговатого мозга кошек

6.11. Влияния соед. 63 на №+, Са2+ и К+ трансмембранные ионные токи и потенциал действия изолированных неидентифицированных нейронов брюхоногого моллюска и культур нейронов гиппокампа крыс

6.11.1. Влияния соед. 63 на ионные токи и потенциал действия изолированных

неидентифицированныхнейронов брюхоногого моллюска - прудовика большого и катушки роговой

6.11.2. Влияния соед. 63 на ионные токи и потенциал

действия культур нейронов гиппокампа крыс

6.12. Влияние соед. 63 на атриовентрикулярную проводимость, биоэлектрическую активность в волокнах Пуркинье и легочных венах: оценка безопасности и риска побочных эффектов

6.12.1. Влияние соед. 63 на атриовентрикулярную проводимость в изолированном сердце крыс

6.12.2. Влияние соед. 63 на биоэлектрическую активность в волокнах Пуркинье кроликов

6.12.2.1. Влияние соед. 63 на форму потенциала действия и автоматию

6.12.2.2. Влияние соед. 63 на биоэлектрическую активность при действии норэпинефрина

6.12.2.3. Влияние соед. 63 на электрофизиологические изменения

при навязанном ритме

6.12.3. Влияние соед. 63 на биоэлектрическую активность легочных вен

6.12.4. Влияние соед. 63 на корригированный

интервал QT в экспериментах на кошках

6.13. Оценка антиангинальных свойств соед.63 и выяснение роли АТФ-чувствительных К+-каналов в их реализации в экспериментах на изолированных сердцах крыс

6.14. Влияние соед. 63 на сократительные и электрофизиологические характеристики гладких

мышц аорты крыс

6.15. Влияния соед. 63 на гладкомышечные клетки

изолированной трахеи морских свинок

ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ ПЛЕЙОТРОПНЫХ СВОЙСТВ

СОЕД

7.1. Влияние соед. 63 на агрегацию тромбоцитов

7.2. Исследование противовоспалительных и анальгезирующих свойств соед

7.3. Исследование противосудорожных свойств соед

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфорфорная кислота

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АМФ - аденозинмонофосфорная кислота

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АСК - ацетилсалициловая кислота

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АХ - ацетилхолин

АЦ - аденилатциклаза

БН - блуждающий нерв

ВЛППМ - вентролатеральная поверхность продолговатого мозга

ВСС - вагусно-сердечная синхронизация

ГМК - гладкомышечные клетки

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - длительность диастолы

ДеС - дебит сердца

ДП - двойное произведение

ДПД50 - длительность потенциала действия на уровне 50%

ДПД90 - длительность потенциала действия на уровне 90%

ДПИ - длительность периода изгнания

ДПН - длительность периода напряжения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аминопроизводные 1,2- и 1,3-дизамещенных индолов как основа создания новых антиаритмических и антиангинальных средств»

ДС - длительность систолы

ДСЦ - длительность сердечного цикла

ДФАС - длительность фазы асинхронного сокращения

ДФИС - длительность фазы изометрического сокращения

ДЦ - длительность цикла

ЗН - зона некроза

14

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИКК - индекс коронарного кровотока

ИМ - инфаркт миокарда

ИМП - интактный миокард предсердий

ИнВ - индекс Верагута

ИнР - индекс расслабления

КК - коронарный кровоток

КК уд - коронарный кровоток за удар

ККд мин - коронарный кровоток диастолический минутный

ККд уд - коронарный кровоток диастолический ударный

ККкд - коронарный кровоток в конце диастолы

ККс уд - коронарный кровоток систолический ударный

КР - кислородный резерв

КФ - креатинфосфат

КХ - карбахол

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛД50 - средняя летальная доза, вызывающая 50% гибели животных

ЛЖД - левожелудочковое давление

ЛП - латентный период

ЛС - лекарственные средства

МА - мерцательная аритмия

МДД - медленная диастолическая деполяризация

МДП -медленный диастолический потенциал

МОС - минутный объем сердца

НА - норадреналин

НАД - никотинамиддинуклеотид (окисленная форма)

НАДН - никотинамиддинуклеотид (восстановленная форма)

НАДФ - никотинамиддинуклеотидфосфат (окисленная форма)

НАДФН - никотинамиддинуклеотидфосфат (восстановленная форма)

НП - нитропруссид натрия

НПС - наиболее перспективное соединение

НРС - нарушения ритма сердца

ОПС - общее периферическое сопротивление

ОС - очаг свечения

ОСКК - объемная скорость коронарного кровообращения

ОСРК - объемная скорость ретроградного кровотока

ПД - потенциал действия

ПДКС кд - перфузионное давление в коронарных сосудах в конце диастолы

ПДКСс - перфузионное давление в коронарных сосудах систолическое

ПК - пилокарпин

ПМВЛКА - передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

ПМК -потребление миокардом кислорода

ПП - потенциал покоя

ППК - пулы пейсмекерных клеток

ПСД - противосудорожное действие

РГ - реактивная гиперемия

рД2 - концентрация вещества, необходимая для развития

полумаксимального ответа

РИЛЖ - рабочий индекс левого желудочка

РОА - ранняя окклюзионная аритмия

РПА - реперфузионная аритмия

РУИЛЖ - рабочий ударный индекс левого желудочка

САД - систолическое артериальное давление

САУ - синоатриальный узел

СИ - сердечный индекс

СиИ - систолический индекс

СКС - сопротивление коронарных сосудов

СКС кд - сопротивление в коронарных сосудах в конце диастолы

СН - сердечная недостаточность

СР - сердечный ритм

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССК - соматосенсорная кора

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТИ - терапевтический индекс

ТСК - тиосемикарбазид

ТЭЛ - тетраэтиламмоний

УОК - ударный объем крови

УОС - ударный объем сердца

УРМ - ускорение, развиваемое миокардом

ФА - функциональная активность

ФДЭ - фосфодиэстераза

ФЖ - фибрилляция желудочков

ФКК - фазовый коронарный кровоток

ФП - фибрилляция предсердий

ФФА - фоновая фокальная активность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШТД - широта терапевтического действия

ЭД50 - средняя эффективная доза, вызывающая 50%

антиаритмический эффект

ЭК15 - концентрация вещества, увеличивающая рефрактерный период на 15%

ЭК50 - концентрация 50% подавления тока

ЭКоГ - электрокортикограмма

а-АБ - а-адреноблокатор

а-АМ - а-адреномиметик

а-АР - а-адренорецептор

Р-АБ - Р-адреноблокатор

Р-АМ - Р-адреномиметик

Р-АР

IcaL

Ik

Iki

iKACh

Ikatp Ikt

Iks

IKur

INa

Iss Ito

[K ]цит.

[Na+] цит

[Са2+] цит

HCN

IC50

ICb

If (funni)

L-NAME NMDA

- Р-адренорецептор

- кальциевый ток L-типа (входящий)

- калиевый ток задержанного выпрямления (выходящий)

- калиевый ток аномального выпрямления (выходящий)

- ацетилхолинзависимый калиевый ток (выходящий)

- АТФ-чувствительный калиевый ток (выходящий)

- быстро активируемый калиевый ток задержанного выпрямления

- медленно активируемый калиевый ток задержанного выпрямления (выходящий)

- сверхбыстрый калиевый ток задержанного выпрямления (выходящий)

- быстрый натриевый ток (входящий)

- продолжительный калиевый ток

- кратковременный (транзиторный) выходящий ток

- внутриклеточная (цитоплазматическая) концентрация ионов Калия

- внутриклеточная (цитоплазматическая) концентрация ионов натрия

- внутриклеточная (цитоплазматическая) концентрация ионов кальция

- hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel

- средняя эффективная концентрация

- индекс сократимости Верагута

- входящий ток (смешанный, странный; активируется при гиперполяризации)

- ^нитро^-аргинин метиловый эфир

- ^метил^-аспартат

18

В В Е Д Е Н И Е

Актуальность темы. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сопутствующих им осложнений, в частности нарушений ритма сердца (НРС), в особенности фибрилляции предсердий (ФП), умирает более 17 млн. человек (Голицын С. П. , 2008; Карпов Ю. А., Сорокин Е. В., 2012; Моисеев В. С., Кобалава Ж. Д. , 2012; Опии Л. Х., Герш Б. Д.,2010; Roger V.et al., 2011).

Распространенность ФП как наиболее частой причины инвалидизации и снижения качества жизни в России составляет 3,2 на 1000 человек (2,8 и 3,6 у мужчин и женщин соответственно) (Родионов В. А., Курлов И. О., 2018; Serdechnaya E. et al., 2007). ФП влечет за собой снижение толерантности к физической нагрузке, развитие сердечной недостаточности, повышение (в 5 - 7 раз) риска возникновения (в 4,2 - 7,2% случаев) тромбоэмболических осложнений, в частности ишемического инсульта (Бунин Ю. А., 2018; Попылькова О. В. и соавт., 2018). Смертность больных с ФП находится в пределах от 2,9 до 4,2% (Сердечная Е. В. и соавт., 2009; Ревишвили А. Ш., Сулимов В. А., 2015; Белоусов Д. Ю., Афанасьева Е. В., 2017; Serdechnaya E. et al., 2007; Gladstone D. J. et al., 2009; Naccarelli G. V. et al., 2009).

Большинство применяемых в кардиологической практике антифибрилляторных лекарственных средств (ЛС) имеет серьезные недостатки, главными из которых являются малая широта терапевтического действия (ШТД), а также множество побочных эффектов как кардиального, так и экстракардиального характера (Каверина Н. В., Сколдинов А. П., 1990; Крыжановский С. А., Вититнова М. Б., 2008; Галенко-Ярошевский П. А. и соавт., 2012, 2012г; 2012е; Влодзяновский В. В. и соавт., 2018; DiMarco J. P. et al., 2010; Crea F. et al., 2011).

Решить проблему лечения больных с ФП в значительной мере могут помочь новые противофибрилляторные ЛС, более эффективные и менее токсичные, чем существующие (Каверина Н. В. и соавт., 1980; Галенко-Ярошевский П. А., Гацура

В. В., 2000, 2005, 2009, 2011; Галенко-Ярошевский П. А. и соавт., 2012д; Нестеренко Л. Ю. и соавт., 2014). Причем важно, чтобы вновь создаваемые антиаритмические препараты, наряду с высокой активностью, обладали еще и положительными плейотропными (множественными) свойствами (Галенко-Ярошевский П. А., Гацура В. В., 2009; Григорьева Н. Ю., 2010; Беленков Ю. Н. и соавт., 2011; Титенков И. В., 2012; Zannad F. et а1., 2011). Последнее обусловлено тем, что многокомпонентная терапия весьма важна как для лечения больных с ФП, так и для профилактики ее осложнений (Ревишвили А. Ш., Сулимов А. В., 2015; Zannad F. ^ а1., 2011).

Согласно литературным данным, производные индола могут проявлять антиаритмические, антиишемические (антиангинальные), антигипертензивные, антиагрегантные, антисклеротические, противовоспалительные, болеутоляющие и другие свойства (Мазур Н. А., 1988; Ламбич И. С., Стожинич С. П., 1990; Шварц Г. Я., 2004; Метелица В. И., 2005; Амелин А. В. и соавт., 2010; Машковский М. Д., 2010; Б1Магсо I Р. et а1., 2010; Сгеа F. et а1., 2011).

Исходя из вышеизложенного, представлялось целесообразным провести поиск и изучение веществ, обладающих высокой антиаритмической и антиангинальной активностью, а также положительными плейотропными свойствами, среди новых 1,2- и 1,3-дизамещенных аминопроизводных индола.

Цель работы. Разработать антиаритмическое и антиангинальное средство с положительными плейотропными свойствами на основе новых производных индола.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Путем направленного скрининга антиаритмических и антиангинальных веществ в рядах 1,2- и 1,3-аминопроизводных индола выявить зависимость структура-действие; отобрать соединение-лидер для углубленного фармакологического изучения.

2. Провести сравнительное изучение антиаритмической активности соединения-лидера и референтных препаратов при НРС кардиогенного

происхождения.

3. Провести сравнительное изучение антиаритмической активности соединения-лидера и референтных препаратов при НРС нейрогенного происхождения.

4. Исследовать коронарорасширяющие свойства соединения-лидера и референтных препаратов.

5. Изучить антиангинальные свойства соединения-лидера и референтных препаратов.

6. Провести сравнительное изучение влияния соединения-лидера, нового комплексного кардиотоника аденоцина (включая его основные компоненты) и их сочетания на метаболические процессы в миокарде предсердий в условиях ФП.

7. Исследовать влияние соединения-лидера на адрено- и холинорецепторы, аффинность к к-опиоидным рецепторам.

8. Изучить влияние соединения-лидера на ионный гомеостаз, а также на К+-, Са2+-, №+- и 1^каналы кардиомиоцитов и К+- и Ка+-каналы изолированных нейронов.

9. Провести оценку безопасности и риска возможных побочных эффектов вещества-лидера как противофибрилляторного средства.

10. Изучить механизмы коронарорасширяющего и антиангинального действия соединения-лидера.

11. Исследовать влияние соединения-лидера на гладкомышечные клетки аорты и трахеи.

12. Исследовать плейотропные (антиагрегантные, противовоспалительные и болеутоляющие) свойства соединения-лидера, а также другие возможные фармакологические эффекты, выявленные в процессе проводимых экспериментов.

Степень научной разработанности проблемы

Имеющийся в распоряжении практической медицины арсенал лекарственных средств, предназначенных для лечения больных с ФП, ограничен, а вызываемые ими побочные явления существенны и нередко превышают

ожидаемое лечебное действие.

Для длительного противорецидивного лечения и поддержания синусового ритма у больных с ФП могут быть использованы препараты IA (дизопирамид), 1С (пропафенон, аллапинин, флекаинид) и III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, азимелид, дронедарон, нибентан, ниферидил). С учетом того, что большинство антиаритмиков IA класса повышает смертность, а нибентан обладает токсичностью и применяется только в условиях палаты интенсивного наблюдения при мониторировании ЭКГ на протяжении 24 часов, они в настоящее время не рекомендованы для лечения больных с ФП.

В России нашли широкое клиническое применение только два антиаритмика III класса - амиодарон и соталол; к настоящему времени завершена III фаза клинических испытаний высокоэффективного препарата ниферидила (рефралона), однако длительное сохранение значений интервалов QT и Q^ после внутривенного введения этого антиаритмика (от 10 до 30 мкг/кг) и сопряженный с этим риск возникновения torsade de pointes диктует необходимость применять его в палатах интенсивного наблюдения и специализированных кардиологических отделениях с длительным телеметрическим мониторированием ЭКГ.

Как у нас в стране, так и за рубежом продолжаются интенсивные исследования по разработке более совершенных препаратов III класса. Следует отметить, что в Волгоградском государственном медицинском университете завершены доклинические исследования антиаритмика III класса "Амфедазола", а в Мордовском государственном университете продолжается изучение сочетания нибентана с L-глутаминовой кислотой. Компаниями "Cardiome Pharma" (Канада) и "Astellas Pharma" (Япония) разработан и прошел III стадию клинических испытаний препарат вернакалант (бринэвис), восстанавливающий синусовый ритм у больных с возникшей ФП до 72 ч в 70 - 80% случаев, а до 7 суток - в 50%. Однако при ФП продолжительностью от 7 до 45 суток и трепетании предсердий вернакалант оказался неэффективным. В настоящее время вернакалант зарегистрирован в Европе в качестве антиаритмика III класса, предназначенного для восстановления синусового ритма при недавнем дебюте ФП.

Фирмы Procter and Gamble, Pfizer, Sanofi-Aventis, Merck ведут активный поиск антиаритмика III класса, превосходящего по активности вернакалант, но пока эти исследования не увенчались успехом.

В этой связи создание новых более эффективных и менее токсичных антиаритмических препаратов III класса, обладающих положительными плейотропными свойствами, в особенности антиангинальными, антиагрегантными и противовоспалительными, является актуальным.

Научная новизна. Впервые направленный скрининг антиаритмических и антиангинальных веществ среди 105 новых 1,2- и 1,3-дизамещенных производных индола позволил выявить 15 соединений (под номерами 8 - 10, 14 - 17, 19 - 21, 45, 47, 49, 54 и 63), обладающих сочетанной антиаритмической и антиангинальной активностью. Показано, что производные 2-фенилиндола (62 -64) и амид индолилакриловой кислоты (13) обладают наиболее широким спектром антиаритмического действия. В структуре соединений (8 - 10, 14 - 17, 19 - 21, 45, 47, 49, 54 и 63), проявивших антиангинальные свойства, наиболее активными фармакофорами являются бензоиламидная, третичная амидная и циклоаминоалкильная группировки. Наибольшего внимания в плане дальнейшего углубленного изучения заслуживают вещества 9, 13 и 63, из которых антиаритмические свойства первого к настоящему времени широко исследованы1 соискателем кафедры фармакологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России О. А. Дольской (2010). Соед. 63, с учетом его фармакологических свойств (способности проявлять выраженную антиаритмическую, в особенности антифибрилляторную, и антиангинальную активность), технологических и экономических возможностей синтеза, определено как наиболее перспективное.

Впервые установлено, что соед. 63 при НРС кардио- (преимущественно при ФП) и нейрогенного происхождения обладает высокой антиаритмической активностью, превосходящей в первом случае соответствующий показатель амиодарона, этмозина и хинидина, но сопоставимой с лидокаином, во втором -превосходящей активность амиодарона, этацизина, этмозина и лидокаина, однако

1 Результаты доклинического исследования соед. 9 в данной работе не приводятся.

уступающей ниферидилу; также соед. 63 устраняет аритмию и эпилептиформную активность, вызванные нанесением карбахола на соматосенсорную кору головного мозга.

Впервые показано, что соед. 63 проявляет выраженные коронарорасширяющие и антиангинальные свойства, уменьшает зону некроза (ЗН) при экспериментальном инфаркте миокарда (ИМ), превосходя в той или иной степени референтные препараты - амиодарон и анаприлин - или уступая последнему.

Впервые выявлено, что в условиях фибрилляции/трепетания предсердий соед. 63, комплексный кардиотоник аденоцин и их сочетания по сравнению с контрольными данными оказывают положительное влияние на энергетические процессы в миокарде предсердий.

Впервые показано, что соед. 63 обладает а1- и Р1-адреноблокирующим и р2-адреномиметическим действием; по р1-адреноблокирующей активности превосходит амиодарон, однако уступает дронедарону и пропранололу; не обладает симпатомиметической активностью. Соед. 63 проявляет М2- и М3-холиноблокирующее и агонистическое действие в отношении к1-опиоидных рецепторов.

Впервые установлено, что соед. 63 оказывает угнетающее влияние на ионный гомеостаз в кардиомиоцитах: снижает уровень №+, Са2+ и К+. Проявляет свойства блокатора ионных токов: высокой чувствительностью к соед. 63 обладают 1кась 1саъ и 1Кг, умеренной - 1Киг и 1катр, низкой - 1о и очень низкой - 1ма, 1К1 и 1К8. Ингибирует Са2+-ток через 1^каналы, при этом по активности в этом отношении сопоставим с ивабрадином.

Впервые показано, что соед. 63 оказывает блокирующее влияние на К+- , Са2+- и Ка+-каналы изолированных нейронов.

Впервые выявлено, что соед. 63 не вызывает ранние и поздние деполяризации и полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Впервые установлено, что коронарорасширяющее и антиангинальное действие соед. 63 может быть обусловлено открытием КАТР-каналов, некоторым

урежением частоты сердечных сокращений (ЧСС), увеличением кислородного резерва (КР) сердца, снижением потребления миокардом кислорода (ПМК) и артериального давления (АД) за счет а1- и Р1-блокирующего действия.

Впервые показано, что соед. 63 оказывает релаксирующее действие на гладкомышечные клетки (ГМК) аорты и трахеи, при этом первое действие связано с влиянием на К+-проводимость, что влечет за собой гиперполяризацию клеток, последующую блокаду Са2+-потенциалуправляемых каналов, снижение входа Са2+ и, как следствие, расслабление ГМК, второе - с р2-адреномиметическим влиянием.

Впервые установлено, что соед. 63 обладает антиагрегантным, протиововспалительным, болеутоляющим, а также противосудорожным действием. При этом антиагрегантный и болеутоляющий эффекты проявляются в дозах, сопоставимых с теми, которые способны вызывать противофибрилляторное действие.

Научно-практическая значимость работы

В результате изучения антиаритмических и антиангинальных свойств новых 1,2- и 1,3-аминопроизводных индола выявлена зависимость структура-действие, определены перспективы дальнейшего направленного скрининга и синтеза веществ соответствующей направленности действия среди этого класса соединений.

Предложены методы моделирования нейрогенных аритмий (с использованием цезия хлорида и карбахола), которые могут быть использованы при поиске и разработке веществ, потенциально перспективных в плане создания антиаритмических ЛС.

Предложен экспериментальный подход для определения проводимости ионов Са2+ через УИСК-каналы кардиомиоцитов, который может быть использован при исследовании патогенетических механизмов предсердных аритмий и возможностей их фармакологической коррекции, так как присутствие Са2+-тока в УИСК-канале, как универсального клеточного мессенджера, имеет важное значение для понимания механизмов развития сердечно-сосудистых

заболеваний, а также в исследованиях аритмогенных свойств канала

Выявлено и подвергнуто углубленному доклиническому изучению соед. 63 как наиболее перспективное [наряду с высокой антиаритмической (особенно в условиях предсердных НРС) и антиангинальной активностью, обладает плейотропными свойствами, положительно дополняющими его кардиотропное действие]. По спектру фармакологического действия соед. 63 не имеет мировых аналогов.

К настоящему времени получены 2 патента РФ на изобретение № 2408579 от 10.01.2011 г. "Гидрогалогениды К-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1 -карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие

местноанестезирующей и антиаритмической активностью" и № 2408592 от 10.01.11 г. "Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенилпропеона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью". В Федеральную службу по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам готовится заявка на патентование соед. 63 как противофибрилляторного средства.

В соответствии с проводимой в РФ политикой в сфере обращения ЛС, направленной на обеспечение населения эффективными и безопасными в первую очередь отечественными ЛС, созданными на основе современных достижений биологии, медицины и фармацевтических технологий, совместно с ведущими специалистами РФ в области фармакологии кардиотропных средств подготовлены "Методические рекомендации по доклиническому изучению антиаритмических лекарственных средств", опубликованные в "Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств" (Москва, 2012), и Методические указания "Экспериментальное изучение новых антиаритмических веществ" (Галенко-ярошевский П. А. и соавт., 2012в), в которых впервые в отечественной литературе по изучению антиаритмических средств представлены примеры ЭКГ и диаграмм показателей активности и ШТД антиаритмиков, как широко используемых в кардиологии, так и тех, которые выявлены и подвергнуты углубленному изучению в данной работе.

Методология и методы диссертационного исследования

Исследование кардиотропных (антиаритмических и антиангинальных) свойств избранных нами производных индола проводили согласно общепризнанным в фармакологии принципам поиска и разработки ЛС, методологии и методам, изложенным в специальных статьях, руководствах и монографиях (Машковский М. Д., 1970; Шадурский К. С., 1977; Каверина Н. В. и соавт., 1986, 1988; Сергеев П. В. и соавт., 1996; Галенко-Ярошевский П. А. и соавт., 2012, 2012а; Головко Ю. С. и соавт., 2012), а также в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований (2012).

Учитывая особую значимость мембранных механизмов противофибрилляторного действия и возможных побочных эффектов ЛС, предназначенных для лечения больных с ФП, в работе широко использовали электрофизиологические методы исследования, в частности метод локальной фиксации потенциалов (patch clamp) (Резник А. В. и соавт., 2003; Федоров В. В. и соавт., 2004; Вислобоков А. И. и соавт., 2010; Кузьмин В. С., Розенштраух Л. В., 2010; Егоров Ю. В. и соавт., 2012; Майков Е. Б., 2012; Миронов Н. Ю., Голицын С. П., 2013; Абрамочкин Д. В. и соавт., 2014; Попова Е. П., Фисенко В. П., 2016).

Дизайн данной работы готовился в соответствии с рекомендациями по проведению доклинических исследований и одобрен Локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты проведенных исследований используются в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону) при синтезе производных индола с заданными фармакологическими свойствами, а также в допустимом объеме в учебных программах кафедр фармакологии Кубанского, Волгоградского и Ростовского государственных медицинских университетов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Среди исследованных веществ наиболее широким спектром антиаритмического действия обладают производные 2-фенилиндола (соед. 62 -64) и амид индолилакриловой кислоты (соед. 13).

2. Высокую антиангинальную активность проявляют производные индола (соед. 8 - 10, 14 - 17, 19 - 21, 45, 47, 49, 54 и 63), для которых наиболее характерно наличие в структуре бензоиламинной, третичной амидной и циклоаминоалкильной группировок.

3. Соед. 63 оказывает выраженное антиаритмическое действие в условиях кардио- и нейрогенных НРС; в зависимости от модели аритмии превосходит по активности референтные препараты амиодарон, этмозин, этацизин, хинидин и лидокаин.

4. Соед. 63 проявляет выраженные коронарорасширяющие и антиангинальные свойства, уменьшает ЗН при экспериментальном ИМ, превосходя референтные препараты амиодарон и анаприлин или уступая последнему.

5. В условиях мерцательной аритмии (МА) соед. 63, аденоцин и их сочетания обладают положительным влиянием на энергетические процессы в миокарде предсердий.

6. Соед. 63 проявляет а1- и 01-адреноблокирующее и 02-адреномиметическое действие; по р1-адреноблокирующей активности превосходит амиодарон; не обладает симпатомиметической активностью. Соед. 63 оказывает М2- и М3-холиноблокирующее и агонистическое действие в отношении к1-опиоидных рецепторов.

7. Соед. 63 обладает угнетающим влиянием на ионный гомеостаз в кардиомиоцитах: снижает уровень №+, Са2+ и К+. Проявляет свойства блокатора ионных токов, при этом высокая чувствительность к соед. 63 омечатеся у 1кась, 1саь и 1кг, умеренная - 1киг и 1катр, низкая - 1о и очень низкая - 1ка, 1к1 и Соед. 63 подавляет Са2+-ток через 1^каналы, при этом по активности в этом отношении сопоставимо с ивабрадином.

8. Соед. 63 оказывает ингибирующее влияние на К+- , Са2+- и Ка+-каналы изолированных нейронов.

9. Соед. 63 не индуцирует ранние и поздние деполяризации и полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

10. Коронарорасширяющее и антиангинальное действие соед. 63 может быть связано с открытием КАТР-каналов, некоторым урежением ЧСС, увеличением КР сердца, снижением ПМК и АД за счет а1- и в ^блокирующего действия.

11. Соед. 63 оказывает релаксирующее действие на ГМК аорты и трахеи, при этом первое действие связано с влиянием на К+-проводимость, второе - с р2-адреномиметическим влиянием.

12. Соед. 63 обладает антиагрегантным, протиововспалительным, болеутоляющим и противосудорожным действием.

Степень достоверности и апробация результатов. Диссертационные исследования проведены на современном научно-методическом уровне. В работе использованы различные методы исследования, адекватные цели и задачам. Представленные данные, полученные автором в процессе исследований, достоверны. Сформулированные в работе научные положения, выводы и рекомендации обоснованы, логично вытекают из результатов исследований. Первичные материалы проведенной работы полностью соответствуют данным, представленным в диссертации.

Материалы и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях (17.10.2012, 12.03.2013, 24.09.2014, 16.06.2015, 19.05.2016 и 10.11.2017 гг.) Краснодарского краевого отделения Российского научного общества фармакологов; IV съезде фармакологов России "Инновации в современной фармакологии" (г. Казань, 18 - 21 сентября 2012 г.); Российской научной конференции "Фармакология экстремальных состояний", посвященной 150-летию Н. П. Кравкова (г. Санкт-Петербург, 29 июня - 2 июля 2015 г.); 5-ой ежегодной научно-практической конференции "Лабораторные животные: наука, фармакология, ветеринария" (г. Белгород, 23 - 25 сентября 2015 г.), общероссийском научно-практическом мероприятии "Эстафета вузовской науки -2017" в рамках Международного медицинского форума "Вузовская наука. Инновации" (г. Москва, 6 - 7 февраля 2017 г.), XXIII съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (г. Воронеж, 18 - 22 сентября 2017 г.).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Богус Саида Казбековна, 2018 год

Е о -

О 600000

| 400000

0 200000

с О -

¡§ 600000

5 400000 § 200000

1 О-

£ 600000

£ 400000 200000

О -

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Частота, Гц

Рисунок 55. Спектры мощности электрокортикограмм до (А), спустя 1 (Б) и 5 мин (В) после микроаппликации соед. 63 (29,3 мкМ)

Обозначения: К1 и К2 - соответственно верхние (400 мкм глубина погружения) и нижние (1200 мкм) слои опытной корковой колонки, в которой осуществлялась микроаппликация (до 1 мкл) соед. 63, КЗ и К4 - соответственно верхние (400 мкм) и нижние (1500 мкм) слои контрольной колонки, находящейся на удалении 1200 мкм от опытной.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соед. 63 обладает свойствами, которые вызывают подавление развития ритмических биоэлектрических процессов в мозге. Эти свойства носят дозозависимый характер, который определяет также и временные параметры действия соед. 63.

Угнетающее влияние соед. 63 на корковый ритмогенез исследовали также с использованием карбахоловой модели эпилептиформной активности.

Для этого предварительно перед микроаппликацией соед. 63 в ту же нейронную колонку с помощью другого аппликационного микроэлектрода вводили 12,5 мМ раствора КХ, который в течение 7 - 10 мин вызывал устойчивую эпилептиформную активность (рисунок 56). Введение 29,3 мкМ раствора соед. 63 (на рисунке обозначено стрелками) подавляет эпилептиформные потенциалы через несколько секунд после артефакта микроаппликации исследуемого вещества. Однако после 10-минутного наблюдения эпилептиформные спайки восстанавливаются (на рисунке 56 эти данные не отражены), что говорит о более длительном действии КХ, чем соед. 63.

Артефакт микроаппликации

Рисунок 56. Угнетающее действие соед. 63 (29,3 мкМ) на эпилептиформную активность, вызванную предварительным воздействием КХ (12,5 мМ).

Обозначения: К1 и К2 - соответственно верхние (400 мкм глубина погружения) и нижние (1200 мкм) слои корковой колонки, в которой осуществлялась микроаппликация соед. 63 (до 1 мкл). Стрелками отмечен момент введения соед. 63.

В условиях НРС, вызванных аппликацией КХ на корковые структуры головного мозга животных, соед. 63 оказывает выраженное антиаритмическое действие (рисунок 57), что подтверждают ранее полученные нами данные относительно способности этого вещества купировать НРС центрального происхождения, индуцированные введением аконитина, строфантина и цезия хлорида в IV желудочек мозга кошек.

Рисунок 57. Антиаритмическое действие соед. 63 в условиях НРС, вызванных микроаппликацией КХ на соматосенсорную кору мозга крысы.

А - фоновая активность. Б - через 20 мин. после КХ. В - через 8 мин. после микроаппликации соед. 63 на фоне воздействия КХ.

Обозначения: К1 и К2 - верхние (400 мкм глубина погружения) и нижние (1200 мкм) слои соответственно опытной корковой колонки, в которой осуществлялась микроаппликация (до 1 мкл) КХ и соед. 63; КЗ и К4 - верхние (400 мкм) и нижние (1500 мкм) слои контрольной колонки, находящейся на удалении 1200 мкм от опытной; К5 -электрокардиограмма.

Таким образом, соед. 63 способно оказывать депримирующее влияние на фоновый фокальный ритмогенез ССК крыс, подавлять эпилептиформную активность корковых структур, вызванную КХ.

Антиэпилептиформная и антиаритмическая активность соед. 63 в условиях карбахоловой активации корковых структур головного мозга может быть обусловлена его холиноблокирующим действием.

Резюмируя результаты исследований, представленные в настоящей главе, можно отметить, что соед. 63 в условиях как кардио-, так и нейрогенных НРС способно проявлять выраженное антиаритмическое действие.

При кардиогенных аритмиях соед. 63 способно существенно устранять НРС. В зависимости от избранных моделей аритмий соед. 63 и референтные препараты по антиаритмической активности могут быть представлены в следующих рядах: при аконитиновой аритмии (крысы) -амиодарон > соед. 63 = лидокаин; при хлоридкальциевой аритмии (крысы) -верапамил > соед. 63 > амиодарон; при хлоридбариевой аритмии (кролики) -соед. 63 > хинидин > амиодарон; при хлоридцезиевой аритмии (крысы) -соед. 63 > амиодарон; при адреналиновой аритмии (крысы) - анаприлин > атенолол > соед. 63 > амиодарон; при строфантиновой аритмии (кошки) -верапамил > аймалин > соед. 63 > хинидин > лидокаин. Наиболее значимую активность соед. 63 проявляет в условиях хлоридбариевой аритмии, являющейся специфичной для антиаритмиков III класса (блокаторов К+-каналов), превосходя в этом отношении амиодарон и хинидин в 50 и 85 раз соответственно.

По способности увеличивать эффективный рефрактерный период изолированного ушка сердца (морские свинки) соед. 63 превосходит лидокаин, амиодарон и хинидин в 2,5, 2,8 и 10,4 раза соответственно, однако в 1,7 раза уступает этацизину.

При купировании предсердной формы аритмии, вызванной механическим разрушением синусового узла и последующей электростимуляцией предсердий (собаки), соед. 63 и референтные препараты по активности могут быть расположены в следующем порядке: соед. 63 > этмозин > амиодарон > хинидин.

Соед. 63 в дозах 20, 50 и 250 мкг/кг дозозависимо устраняет ФП (кошки), вызванную нанесением на эндокард 2-х электроимпульсов на фоне

стимуляции блуждающего нерва. В минимальной антиаритмической дозе (20 мкг/кг) оно в отличие от ниферидила (10 мкг/кг) не оказывает влияния на синхронизирующий компонент хронотропного эффекта БН. По противофибрилляторному действию в принятых условиях эксперимента соед. 63 уступает ниферидилу.

В экспериментах по исследованию динамики очага возбуждения в САУ, помещенном в высокочастотное электрическое поле, в условиях раздражения БН у кошек электрическими импульсами в периодическом режиме соед. 63 при внутривенном введении вызывает повышение интенсивности ОС, возвращение его к первоначальной локализации, объединение ППК, уменьшение брадикардии и купирование синусовой аритмии. В случае ВСС, вызванной стимуляцией БН залпами электрических импульсов, в САУ ОС усиливается и становится большим по площади, ППК объединяются; появляется брадикардия. Внутривенное введение соед. 63 не вызывает существенных изменений в функциональном состоянии САУ.

В экспериментах на котятах с синдромом слабости синусового узла идиопатической природы при размещении синусового узла в высокочастотном электрическом поле и раздражении периферического конца перерезанного БН электрическими импульсами, соед. 63 индуцирует объединение ППК и купирование аритмии. В условиях ВСС соед. 63 не проявляет сколько-нибудь значимого действия, тогда как ниферидил устраняет её.

В условиях желудочковой формы аритмии, вызванной экспериментальным ИМ (собаки), соед. 63 по способности полного купирования эктопических сокращений желудочков и общей длительности антиаритмического эффекта в 5 раз превосходит лидокаин.

При ФЖ сердца (кошки), индуцированной одиночным электроимпульсом по типу "Я на Т", соед. 63 в условиях как интактного, так и инфарцированного миокарда по повышению порога фибрилляции в 1,4 раза превосходит амиодарон, а по продолжительности действия в первой серии

опытов в 1,2 раза уступает ему, а во второй - в 1,2 раза превосходит его.

В условиях нейрогенных аритмий, вызванных введением в IV желудочек мозга (кошки) аконитина, строфантина К и цезия хлорида, а также аппликацией КХ на нейроны соматосенсорной области коры головного мозга (крысы), соед. 63 проявляет значимое антиаритмическое действие. По активности соед. 63 и референтные антиаритмики могут быть расположены следующим образом: при аконитиновой аритмии - анаприлин > соед. 63 > этацизин > этмозин > лидокаин > амиодарон; при строфантиновой аритмии -верапамил > этацизин > анаприлин > соед. 63 > этмозин > лидокаин > амиодарон; при хлоридцезиевой аритмии - соед. 63 > амиодарон. Соед. 63 устраняет НРС, а также эпилептиформную активность, вызванные КХ.

289 ГЛАВА 5

УГЛУБЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕГО И АНТИАНГИНАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ 63, ВЛИЯНИЯ ЕГО НА СЕРДЕЧНУЮ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ И ГЕМОДИНАМИКУ

5.1. Влияние соед. 63 на коронарное кровообращение, сократительную активность сердца и общую гемодинамику в условиях интактного миокарда

5.1.1. Влияние соед. 63 на объемную скорость коронарного кровотока в опытах на кошках

Установлено, что соед. 63 при внутривенном введении в дозе 2 мг/кг вызывало статистически достоверное увеличение (на 21,1, 46,5, 47,9 и 23,9% соответственно) ОСКК к 3, 5, 10 и 30-й мин исследования. При этом ПМК в отмеченные временные интервалы снижалось (на 8,9, 25,0, 26,1 и 14,4%), однако различия по сравнению с исходными данными были статистически значимыми только к 5 и 15-й мин эксперимента.

Соед. 63 индуцировало депрессорный эффект: АД статистически достоверно снижалось (на 26,5 и 18,6% соответственно) к 3 и 15-й мин исследования, а затем постепенно повышалось и к 30 - 45-й мин опыта практически не отличалось от исходных данных.

КР миокарда статистически значимо увеличивался, составляя (по сравнению с исходом, принятым за 1), 1,32, 1,95, 2,0 и 1,44 усл. ед. к 3, 5, 15 и 30-й мин эксперимента (таблица 186, рисунок 58).

Таким образом, соед. 63 в опытах на кошках (в условиях интактного миокарда) способно увеличивать ОСКК, снижать ПМК и создавать в миокарде КР.

Таблица 186 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК), потребность миокарда в кислороде (ПМК) и артериальное давление (АД) в опытах на кошках (М ± т, п = 5)

Показатели Исходные данные Интервалы времени (мин) после введения соед. 63

3 5 15 30 45

ОСКК, 7,1 ± 0,50 8,6 ± 1,2* 10,4 ± 1,22* 10,5 ± 1,22* 8,8 ± 1,08* 6,8 ± 1,10

мл/мин 100,0 (+21,1) (+46,5) (+47,9) (+23,9) (-4,2)

ПМК, 2,64 ± 0,15 2,42 ± 0,15 1,98 ± 0,12* 1,95 ± 0,15* 2,25 ± 0,19 2,59 ± 0,16

мл/ч 100,0 (-8,9) (-25,0) (-26,1) (-14,4) (-1,9)

АД, 102,0 ± 4,9 75,0 ± 5,4* 83,0 ± 5,6* 92,0 ± 5,5 94,4 ± 6,5 96,5 ± 6,2

мм рт. ст. 100,0 (-26,5) (-18,6) (-9,8) (-7,5) (-5,4)

Кислородный 1, 0 1,32 ± 0,21* 1,95 ± 0,24* 2,00 ± 0,15* 1,44 ± 0,15* 0,98 ± 1,14

резерв (КР)

ю 9 О

Примечание. В скобках - изменения показателей ОСКК, ПМК и АД, выраженные в %.

Рисунок 58 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на кровоснабжение

сердца у кошек.

Обозначения. Кривые сверху вниз: ОСКК - объемная скорость коронарного кровотока, КР - кислородный резерв, АД - артериальное давление, ПМК - потребность миокарда в кислороде. Звездочки - уровень значимости по сравнению с исходными данными (р < 0,05).

5.1.2. Влияние внутрикоронарного введения соед. 63 на фазовый коронарный кровоток в опытах на собаках

Для определения непосредственного действия соед. 63 на коронарные сосуды было проведено исследование влияния его на ФКК при внутрикоронарном (0,05 мг) введении.

Выявлено, что соед. 63 в принятых условиях вызывает максимальное повышение ККкд, ККд уд, ККуд и ККс уд на 125,6, 118,4, 111,7 и 163,6% соответственно. При этом расширительный резерв коронарных сосудов по сравнению с таковым резервом при РГ оказался равным для ККкд, ККд уд, ККуд и ККс уд 52,8, 73,7, 70,0 и 63,6%; ККд мин, ПДКСкд, СКСкд, ПДКСс, ИнКК и ДП существенно не изменялись. АД, ЛЖД, ЧСС, dp/dt+, dp/dt-, ИнВ, ИнР и УРМ проявляли тенденцию к снижению (таблица 187, рисунки 59 и 60).

Таблица 187 - Влияние соед. 63 (0,05 мг, внутрикоронарно) на структуру фазового коронарного кровотока и сократимость миокарда наркотизированных собак (п = 5)

Пик реактивной гиперемии (РГ) Пик действия соед. 63

Показатели и Исходные данные (Ид) абсолютные %, РГад .100 Ид расширитель абсолютные %, Сад .100 Ид расширительный резерв (абс.; %)

их размерность данные (РГад) ный резерв, РГад - Ид данные (Сад) Сад - Ид Сад " Ид .100 РГад- Ид

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Коронарный кровоток в конце диастолы (ККкд), мл/мин 22,3 ± 0,95 33,1 ± 0,60 р < 0,001 148,4 10,8 28,0 ± 1,19 р < 0,01 125,6 5, 7 52,8

Коронарный кровоток диастолический ударный (ККд уд.), мл 0,152 ± 0,005 0,190 ± 0,006 р < 0,001 125,0 0,038 0,180 ± 0,005 р < 0,001 118,4 0,028 73,7

Коронарный кровоток диастолический, минутный (ККд мин), мл/мин 20,6 ± 1,79 26,2 ± 1,19 р < 0,05 127,2 5, 6 22,1 ± 0,60 р > 0,05 107,3 1, 5 26,8

Коронарный кровоток за удар (ККуд.), мл 0,180 ± 0,005 0,210 ± 0,006 р < 0,01 116,7 0,03 0,201 ± 0,005 р < 0,02 111,7 0,021 70,0

Системное артериальное давление (АД), мм рт. ст. 115,2 ± 4,8 122,4 ± 3,6 р > 0,05 106,3 7, 2 107,1 ± 4,2 р > 0,05 93,0 -8,1 -112,5

ю 9 2

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Левожелудочковое давление (ЛЖД), мм рт. ст. 124,2 ± 5,4 119,3 ± 4,2 р > 0,05 96,1 -4 ,9 126,2 ± 4,8 р > 0,05 101,6 2,0 -40,8

Перфузионное давление в коронарных сосудах в конце диастолы (ПДКСкд), мм рт. ст. 88,8 ± 6,55 89,4 ± 5,96 р > 0,05 100,7 0,6 90,5 ± 4,76 р > 0,05 101,9 1,7 283,3

Сопротивление коронарных сосудов в конце диастолы (СКСкд), мм рт. ст. • мл/мин 4,3 ± 0,32 2,8 ± 0,25 р < 0,01 65,1 -1 ,5 3,8 ± 0,29 р > 0,05 88,4 -0 ,5 33,3

Коронарный кровоток систолический ударный (ККс уд.), мл 0,022 ± 0,002 0,044 ± 0,003 р < 0,001 200,0 0,022 0,036 ± 0,002 р < 0,01 163,6 0,014 63,6

Перфузионное давление в коронарных сосудах систолическое (ПДКСс), мм рт. ст. 109,1 ± 4,77 92,2 ± 3,57 р > 0,05 90,9 -9 ,9 112,0 ± 4,17 р > 0,05 102,7 2,9 -29,3

Индекс коронарного кровотока (ИнКК), ус. ед. 7,30 ± 0,60 4,28 ± 0,38 р < 0,001 58,6 -3, 02 5,12 ± 0,74 р > 0,05 70 ,1 -2, 18 72,2

ю 9 3

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Частота сердечных сокращений (ЧСС), уд/мин 133,4 ± 3,57 139,5 ± 5,96 р > 0,05 104,6 6,1 125,6 ± 3,57 р > 0,05 94,2 -7,8 -127,9

ёр/^тах, мм рт. ст. 2252,8 ± 131,1 2144,2 ± 119,1 р > 0,05 95,2 -108,6 2236,4 ± 95,3 р > 0,05 99,3 -16,4 15,1

ёр/ё1тт, мм рт. ст. 1704,0 ± 113,2 1596,3 ± 107,2 р > 0,05 93,7 -107,7 1641,6 ± 107,2 р > 0,05 96,3 -62,4 57,9

Индекс сократимости Верагута (ИнВ), ус. ед. 18,2 ± 0,46 18,1 ± 0,32 р > 0,05 99,5 -0,1 18,5 ± 0,24 р > 0,05 101,6 0, 3 -300,0

Индекс расслабления (ИнР), ус. ед. 14,0 ± 0,59 14,3 ± 0,60 р > 0,05 102,1 0, 3 13,2 ± 0,46 р > 0,05 94,3 -0,8 -266,7

Ускорение, развиваемое миокардом (УРМ), мм рт. ст. 98700,0 ± 4646,5 99214,5 ± 3932,0 р > 0,05 100,5 514,5 99017,1 ± 3574,2 р > 0,05 100,3 317,1 61,6

Двойное произведение (ДП), мм рт. ст. • уд/мин • 10-3 15,4 ± 1,16 17,1 ± 1,54 р > 0,05 111,0 1,7 14,2 ± 0,59 р > 0,05 92,2 -1,2 -70,6

ю 9 4

Рисунок 59 - Влияние соед. 63 (0,05 мг, внутрикоронарно) на фазовый коронарный кровоток у собак.

Столбики: 1, 2 и 3 - пик реактивной гиперемии (РГ) (в % от исходных данных), пик действия соед. 63 (в % от исходных данных) и расширительный резерв (в % к РГ) соответственно.

ККкд - коронарный кровоток (КК) в конце диастолы; ККд уд - КК диастолический ударный; ККд мин - КК диастолический за минуту; ККуд. - КК за удар; АД -артериальное давление; ЛЖД - левожелудочковое давление; ПДКСкд - перфузионное давление в коронарных сосудах в конце диастолы; СКСкд - сопротивление коронарных сосудов в конце диастолы; ККс уд. - КК систолический ударный; ПДКСс - перфузионное давление в коронарных сосудах систолическое; ИнКК - индекс КК; ЧСС - частота сердечных сокращений.

Звездочки над столбиками - различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с исходными данными.

Рисунок 60 - Влияние соед. 63 (0,05 мг, внутрикоронарно) на сократимость миокарда и потребление миокардом кислорода у собак.

Столбики: 1, 2 и 3 - пик реактивной гиперемии (РГ) (в % от исходных данных), пик действия соед. 63 (в % от исходных данных) и расширительный резерв (в % к РГ) соответственно.

ИнВ - индекс Верагута; ИнР - индекс расслабления; УРМ -ускорение, развиваемое миокардом, ДП - двойное произведение.

Таким образом, соед. 63 в экспериментах на собаках при внутрикоронарном введении способно повышать коронарный кровоток как диастолический (в конце диастолы), так и систолический. Сократительная способность миокарда несколько снижалась (тенденция).

5.1.3. Влияние соед. 63 на сократительную активность миокарда и фазовую структуру сердечного цикла у кошек

Установлено, что соед. 63 при внутривенном введении в дозе 2 мг/кг оказывает статистически достоверное повышение ДСЦ (на 12,6, 13,7, 11,5 и 10,0% к 5, 10, 15 и 30-й мин соответственно), ДФИС (на 14,2% к 5-й мин), ДПН (на 16,8% к 5-й мин), ДПИ (на 10,9 и 9,7% к 5 и 15-й мин соответственно), ДС (на 13,5, 11,3, 8,5 и 8,2% к 5, 10, 15 и 30-й мин соответственно) и снижение ЛЖД (на 27,6 и 28,0% к 5 и 10-й мин соответственно), ёр/&+ (на 34,9% к 5-й мин), УРМ (на 44,3, 33,2, 24,6, 21,7

и 15,7% к 5, 10, 15, 30 и 60-й мин соответственно); ДФАС, ДД, интервалы Р-Р и Р-Т ЭКГ проявляли тенденцию к увеличению (таблица 188, рисунки 61 и 62).

Таким образом, соед. 63 в опытах на кошках при внутривенном введении в дозе 2 мг/кг вызывает урежение ритма сердечных сокращений, незначительное уменьшение скорости распространения возбуждения в сердце и снижение сократимости миокарда, увеличение рефрактерного периода, то есть соед. 63 в первые 5 - 30 мин исследования оказывает на ряд показателей сократимости миокарда и фазовой структуры сердечного цикла в той или иной мере угнетающее действие, которое сменяется их восстановлением.

5.1.4. Влияние соед. 63 на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики в опытах на крысах и кошках

Опыты на крысах. В результате проведенных исследований установлено, что соед. 63 при внутривенном введении крысам в дозе 0,5 мг/кг вызывает статистически достоверное снижение МОК и ёР/&+ (на 21,4 и 21,9% соответственно к 5-й мин опыта), а также ЧСС (на 4,3 и 2,7% к 5 и 15-й мин соответственно). САД претерпевало тенденцию к снижению, а ОПС значительно повышалось (на 8,3%) к 5 и 60-й мин исследования, в остальные временные интервалы (к 15, 30 и 90-й мин) практически (по сравнению с фоном) не изменялось (таблица 189).

Использование соед. 63 в дозе 2,5 мг/кг приводит к статистически достоверному снижению МОК (на 29,2, 29,2, 23,6 и 19,4% к 5, 15, 30 и 60-й мин соответственно), УОК (на 15,4, 16,8 и 12,8% к 5, 15 и 30-й мин соответственно), ёР/Л+ (на 23,5, 21,7, 19,0, 17,7 и 15,6% к 5, 15, 30, 60 и 90-й мин соответственно), САД (на 31,7, 22,0, 15,4 и 12,1% к 5, 15, 30 и

Таблица 188 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг внутривенно) на сократительную активность миокарда и фазовую структуру сердечного цикла у кошек (n = 5)

Показатели и их Фон Время после введения соед. 63, мин

размерность 5 10 15 30 60

1 2 3 4 5 6 7

Длительность сердечного цикла (ДСЦ), мс 342,6 ± 12,9 (313,9 - 385,3) 100,0 393,7 ± 6,9 (374,6 - 412,8) [+12,6] p < 0,02 397,6 ± 7,9 (375,2 - 419,6) [+13,7] p < 0,02 389,8 ± 6,7 (371,3 - 408,3) [+11,5] p < 0,05 384,4 ± 8,2 (371,8 - 407,0) [+10,0] p < 0,05 382,2 ± 9,0 (357,2 - 407,2) [+9,3] p > 0,05

Длительность фазы асинхронного сокращения (ДФАС), мс 53,7 ± 4,1 (42,4 - 65,0) 100,0 64,8 ± 2,8 (57,1 - 72,5) [+20,7] p > 0,05 65,2 ± 3,9 (54,5 - 72,5) [+21,4] p > 0,05 59,3 ± 4,7 (46,2 - 72,4) [+10,4] p > 0,05 62,0 ± 5,2 (47,7 - 76,3) [+15,5] p > 0,05 58,4 ± 4,5 (45,9 - 70,9) [+8,8] p > 0,05

Длительность фазы изометрического сокращения (ДФИС), мс 47,2 ± 2,6 (40,7 - 54,9) 100,0 54,6 ± 1,7 (49,8 - 59,4) [+14,2] p < 0,05 52,8 ± 3,2 (43,9 - 61,7) [+10,5] p > 0,05 51,2 ± 5,4 (36,3 - 66,1) [+07,1] p > 0,05 47,4 ± 4,1 (36,1 - 58,7) [-0,8] p > 0,05 47,8 ± 4,3 (35,9 - 59,7) [0,0] p > 0,05

to 9 оо

1 2 3 4 5 6 7

Длительность 101,7 ± 5,8 118,8 ± 3,0 117,6 ± 6,2 110,1 ± 6,0 109,4 ± 6,4 107,2 ± 5,2

периода (85,6 - 117,,8) (110,5 - 127,1) (100,3 - 134,9) (93,4 - 127,3) (91,5 - 126,8) (92,9 - 121,5)

напряжения 100,0 [+16,8] [+15,6] [+8,3] [+7,6] [+5,4]

(ДПН), мс р < 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

Длительность 117,0 ± 3,2 129,7 ± 3,4 126,5 ± 4,3 128,4 ± 3,0 127,6 ± 3,2 121,2 ± 3,6

периода (108,1 - 125,9) (120,2 - 139,2) (114,6 - 138,4) (120,1 - 136,7) (118,7 - 136,5) (111,1 - 131,3)

изгнания 100,0 [+10,9] [+8,1] [+9,7] [+9,1] [+3,6]

(ДПИ), мс р < 0,05 р > 0,05 р < 0,05 р < 0,05 р > 0,05

Длительность 219,0 ± 4,5 248,6 ± 3,4 243,8 ± 4,7 237,6 ± 5,2 237,0 ± 5,6 228,5 ± 7,9

систолы (ДС), (206,5 - 231,5) (239,1 - 258,1) (230,7 - 256,9) (223,3 - 251,9) (221,5 - 252,5) (206,5 - 250,5)

мс 100,0 [+13,5] [+11,3] [+8,5] [+8,2] [+4,3]

р < 0,001 р < 0,01 р < 0,05 р < 0,05 р > 0,05

Длительность 133,0 ± 9,4 142,4 ± 8,2 155,3 ± 7,9 152,7 ± 6,9 144,2 ± 8,6 154,3 ± 9,7

диастолы (ДД), (106,8 - 159,2) (119,8 - 165,0) (133,3 - 177,3) (133,6 - 171,8) (120,4 - 168,0) (127,5 - 181,1)

мс 100,0 [+7,1] [+16,8] [+14,8] [+8,4] [+16,0]

р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

9 9

1 2 3 4 5 6 7

Интервал Р-Р, мс 67,0 ± 4,5 (54,5 - 79,5) 100,0 70,5 ± 5,6 (55,0 - 86,0) [+5,2] р > 0,05 69,2 ± 5,4 (54,3 - 84,1) [+3,3] р > 0,05 »8,3 ± 4,9 (54,6 - 82,0) [+1,9] р > 0,05 67,4 ± 3,9 (56,7 - 78,1) [+0,6] р > 0,05 66,2 ± 6,4 (48,3 - 84,1) [-1,2] р > 0,05

Интервал Р-Т, мс 176,0 ± 5,2 (161,7 - 190,3) 100,0 187,4 ± 4,7 (174,3 - 200,5) [+6,5] р > 0,05 192,2 ± 7,3 (171,9 - 212,5) [+9,2] р > 0,05 190,4 ± 6,9 (171,3 - 209,5) [+8,2] р > 0,05 187,6 ± 5,8 (171,5 - 203,7) [+6,6] р > 0,05 185,0 ± 6,2 (167,7 - 202,3) [+5,1] р > 0,05

Левожелу-дочковое давление (ЛЖД), мм рт. ст. 155,2 ± 12,2 (121,2 - 189,2) 100,0 112,3 ± 11,6 (80,1 - 144,5) [-27,6] р < 0,05 111,8 ± 10,9 (81,4 - 142,2) [-28,0] р < 0,05 119,4 ± 11,8 (86,6 - 152,2) [-23,1] р > 0,05 118,6± 14,4 (78,7 - 158,5) [-23,6] р > 0,05 137,3 ± 9,2 (111,7 - 162,9) [-11,5] р > 0,05

Максимальная скорость нарастания давления в левом желудочке (ёр/^+). мм рт. ст./с 2839,3 ± 324,0 (1939,8 -373838) 100,0 1849,3 ± 261,8 (1122,5 -2576,1) [-34,9] р < 0,05 1985,0 ± 272,5 (1228,5 -2741,5) [-30,1] р > 0,05 2166,2 ± 274,7 (1403,7 -2928,7) [-23,1] р > 0,05 2205,0 ± 296,1 (1382,9 -3027,1) [-22,3] р > 0,05 2407,0 ± 216,7 (1805,3 -3008,7) [-15,2] р > 0,05

и> о о

1 2 3 4 5 6 7

Ускорение, 60496,4 ± 34245,2 ± 40418,1 ± 45630,0 ± 47375,0 ± 50982,6 ±

развиваемое 8583,7 4506,4 9442,1 9871,2 9227,5 9012,9

миокардом (58113,6 - (33003,2 - (37798,0 - (42889,7 - (44813,4 - (25962,9 -

(УРМ), 62879,2) 35505,2) 43040,2) 48370,3) 49936,6) 76002,3)

мм рт. ст./с2 100,0 [-44,3] [-33,2] [-24,6] [-21,7] [-15,7]

р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р > 0,05

01

Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - изменение показателей в % к фону. 1

115 -110 -105 -100 -95 -90 -

ф

12с%

ДСЦ

1с 15 зс 6с мин

ДФИС

6 С мин

%

125

120 -

115 -

110 -

105 -

100 -

95 -

90 -

12с%

115 -110 -105 -100 -95 -90 -

ф

115%°

110 -105 -100 -95 -90

ДФАС

мин

ДПН

мин

мин

ф

мин

Рисунок 61 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на сократительную активность миокарда и фазовую структуру сердечного цикла у кошек.

Обозначения. Ф - фон, ДСЦ - длительность сердечного цикла, ДФАС -длительность фазы асинхронного сокращения, ДФИС - длительность фазы изометрического сокращения, ДПН - длительность периода напряжения, ДПИ -длительность периода изгнания и ДС - длительность систолы. Звездочки над кривой -различия статистически достоверны по сравнению с фоновыми значениями.

120%

115 -110 -105 -100 -95 -90 -

ф

115

°

110

105

100

95

90 °

100 -95 -90 -85 -80 -75 -70 -65 -60 —

1с 15 зс 6с мин

О-Т

мин

6Р/6+

°

104 -102 -100 -98 -96 -94 -92 -90 —

ф

°

105 100 95 90 85 80 75 70 65 60

°

100 -90 -80 -70 -60 -50 -40 —

Р-О

мин

ЛЖД

мин

УРМ

ф

мин

ф

мин

Рисунок 62 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на сократительную активность миокарда и фазовую структуру сердечного цикла у кошек.

Обозначения. Ф - фон, ДД - длительность диастолы, Р-О - интервал Р^ ЭКГ, ОТ - интервал Q-T ЭКГ, ЛЖД - левожелудочковое давление, бР/б1+ - максимальная скорость нарастания давления в левом желудочке и УРМ - ускорение, развиваемое миокардом. Звездочки над кривой - различия статистически достоверны по сравнению с фоновыми значениями.

Таблица 189 - Влияние соед. 63 (0,5 мг/кг, внутривенно) на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики у анестезированных крыс (п = 6)

Показатели и Фон Время после введения соед. 63, мин

их размерность 5 15 30 60 90

1 2 3 4 5 6 7

Минутный объем крови (МОК), мл/мин 70,0 ± 8,0 100,0 55,0 ± 6,0* (-21,4) 56,0 ± 8,0 (-20,0) 60,0 ± 7,0 (-14,3) 62,0 ± 6,0 (-11,4) 65,0 ± 6,0 (-7,1)

Ударный объем крови (УОК), мкл/уд 140,0 ± 12,0 100,0 129,0 ± 9,0 (-7,9) 128,0 ± 11,0 (-8,6) 134,0 ± 10,0 (-4,3) 134,0 ± 9,0 (-4,3) 137,0 ± 11,0 (-2,1)

Максимальная скорость нарастания давления в левом желудочке (ёР/Л+), мм рт. ст./с 6738,0 ± 412,0 100,0 5264,0 ± 473,0* (-21,9) 5479,0 ± 382,0* (-18,7) 5958,0 ± 433,0 (-11,6) 6143,0 ± 405,0 (-8,8) 6417,0 ± 391,0 (-4,8)

и> о 4

1 2 3 4 5 6 7

Общее периферическое сопротивление (ОПС), кРа х Б/1 12,0 ± 3,0 100,0 13,0 ± 2,0 (+8,3) 12,0 ± 2,0 (0,0) 12,0 ± 4,0 (0,0) 13,0 ± 3,0 (+8,3) 12,0 ± 2,0 (0,0)

Среднее артериальное давление (САД), мм рт. ст. 103,0 ± 11,0 100,0 88,0 ± 9,0 (-14,6) 82,0 ± 7,0 (-20,4) 89,0 ± 8,0 (-13,6) 93,0 ± 10,0 (-9,7) 96,0 ± 9,0 (-6,8)

Частота сердечных сокращений (ЧСС), уд/мин 497,0 ± 32,0 100,0 426,0 ± 25,0* (-4,3) 434,0 ± 28,0* (-2,7) 451,0 ± 36,0 (-9,3) 464,0 ± 31,0 (-6,6) 477,0 ± 33,0 (-4,0)

0

*р < 0,05 по сравнению с фоном.

Примечание. В скобках - изменения показателей в % к фону.

60-й мин соответственно) и ЧСС (на 16,3, 14,9, 12,6, 11,4 и 10,7% к 5, 15, 30, 60 и 90-й мин соответственно); при этом ОПС повышалось (на 10% во все временные интервалы исследования), однако эти изменения оказались незначимыми (таблица 190).

С увеличением дозы соед. 63 до 5 мг/кг во все временные интервалы исследования (5, 15, 30, 60 и 90-й мин) отмечалось достоверное снижение МОК (на 56,9, 52,3, 47,7, 36,9 и 40,0%), УОК (на 30,4, 29,0, 24,6, 22,5 и 23,9%), ёР/Л+ (на 29,0, 25,5, 27,9, 23,4 и 25,1%), САД (на 36,7, 30,6, 28,6, 23,5 и 20,4%) и ЧСС (на 37,8, 34,0, 17,6, 19,7 и 21,2%); ОПС статистически значимо повышалось (на 50,0, 50,0, 33,3, 25,0 и 33,3%) (таблица 191).

Таким образом, соед. 63 при внутривенном введении крысам вызывает дозозависимое снижение МОК, УОК, ёР/&+, САД, ЧСС и повышение ОПС.

Пороговой (минимальной) дозой соед. 63, оказывающей влияние на показатели деятельности сердца и гемодинамики (МОК, ёР/&+ и ЧСС), является 0,5 мг/кг, оптимальной (средней) - 2,0 - 2,5 мг/кг, максимальной - 5 мг/кг.

Опыты на кошках. Установлено, что соед. 63 при внутривенном введении в дозе 2 мг/кг вызывает статистически достоверное снижение МОК (на 21,9 и 19,8% к 5 и 10-й мин), ДС (на 26,1 и 23,9% к 5 и 10-й мин), СИ (на 22,1, 20,5 и 16,5% к 5, 10 и 15-й мин), РИЛЖ (на 35,3 и 30,5% к 5 и 10-й мин) и ЧСС (на 18,1% к 5-й мин). Остальные показатели - УОК, СиИ, РУИЛЖ и САД - проявляли тенденцию к снижению. Исключение составляло ОПС, которое несколько повышалось, однако эти изменения были статистически незначимыми (таблица 192).

Таким образом, соед. 63 в дозе 2 мг/кг вызывает статистически значимое снижение МОК, ДС, СИ, РИЛЖ и ЧСС, не оказывает существенного влияния на УОК, СиИ, РУИЛЖ, САД и ОПС, хотя первые четыре показателя проявляли тенденцию к снижению, а последний - к повышению.

Таблица 190 - Влияние соед. 63 (2,5 мг/кг, внутривенно) на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики у анестезированных крыс (п = 5)

Показатели и Фон Время после введения соед. 63, мин

их размерность 5 15 30 60 90

1 2 3 4 5 6 7

Минутный объем крови (МОК), мл/мин 72,0 ± 6,0 100,0 51,0 ± 5,0* (-29,2) 51,0 ± 6,0* (-29,2) 55,0 ± 7,0* (-23,6) 58,0 ± 6,0* (-19,4) 61,0 ± 7,0 (-15,3)

Ударный объем крови (УОК), мкл/уд 149,0 ± 8,0 100,0 126,0 ± 9,0* (-15,4) 124,0 ± 10,0* (-16,8) 130,0 ± 9,0* (-12,8) 135,0 ± 7,0 (-9,4) 139,0 ± 10,0 (-6,7)

Максимальная скорость нарастания давления в левом желудочке (ёР/Л+), мм рт. ст./с 6398,0 ± 376,0 100,0 4895,0 ± 411,0* (-23,5) 5007,0 ± 497,0* (-21,7) 5184,0 ± 385,0* (-19,0) 5266,0 ± 427,0* (-17,7) 5402,0 ± 463,0* (-15,6)

0 7

1 2 3 4 5 6 7

Общее периферическое сопротивление (ОПС), кРа х Б/1 10,0 ± 2,0 100,0 11,0 ± 3,0 (+10,0) 11,0 ± 2,0 (+10,0) 11,0 ± 2,0 (+10,0) 11,0 ± 4,0 (+10,0) 11,0 ± 3,0 (+10,0)

Среднее артериальное давление (САД), мм рт. ст. 91,0 ± 6,0 100,0 75,0 ± 7,0* (-31,7) 71,0 ± 8,0* (-22,0) 77,0 ± 6,0* (-15,4) 80,0 ± 5,0* (-12,1) 82,0 ± 7,0 (-9,9)

Частота сердечных сокращений (ЧСС), уд/мин 484,0 ± 28,0 100,0 405,0 ± 34,0* (-16,3) 412,0 ± 28,0* (-14,9) 423,0 ± 31,0* (-12,6) 429,0 ± 27,0* (-11,4) 432,0 ± 24,0* (-10,7)

0 оо

*р < 0,05 по сравнению с фоном

Примечание. В скобках - изменения показателей в % к фону.

Таблица 191 - Влияние соед. 63 (5 мг/кг, внутривенно) на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики у анестезированных крыс (п = 6)

Показатели и Фон Время после введения соед. 63, мин

их размерность 5 15 30 60 90

1 2 3 4 5 6 7

Минутный объем крови (МОК), мл/мин 65,0 ± 7,0 100,0 28,0 ± 4,0* (-56,9) 31,0 ± 5,0* (-52,3) 34,0 ± 7,0* (-47,7) 41,0 ± 5,0* (-36,9) 39,0 ± 6,0* (-40,0)

Ударный объем крови (УОК), мкл/уд 138,0± 16,0 100,0 96,0 ± 9,0* (-30,4) 98,0 ± 11,0* (-29,0) 104,0 ± 14,0* (-24,6) 107,0 ± 10,0* (-22,5) 105,0 ± 13,0* (-23,9)

Максимальная скорость нарастания давления в левом желудочке (ёР/Л+), мм рт. ст./с 7030,0 ± 492,0 100,0 4992,0 ± 517,0* (-29,0) 5236,0 ± 531,0* (-25,5) 5067,0 ± 468,0* (-27,9) 5384,0 ± 483,0* (-23,4) 5266,0 ± 524,0* (-25,1)

0 9

1 2 3 4 5 6 7

Общее периферическое сопротивление (ОПС), кРа х Б/1 12,0 ± 2,0 100,0 18,0 ± 3,0* (+50,0) 18,0 ± 3,0* (+50,0) 16,0 ± 2,0* (+33,3) 15,0 ± 4,0* (+25,0) 16,0 ± 2,0* (+33,3)

Среднее артериальное давление (САД), мм рт. ст. 98,0 ± 5,0 100,0 62,0 ± 7,0* (-36,7) 68,0 ± 6,0* (-30,6) 70,0 ± 8,0* (-28,6) 75,0 ± 9,0* (-23,5) 78,0 ± 6,0* (-20,4)

Частота сердечных сокращений (ЧСС), уд/мин 476,0 ± 31,0 100,0 296,0 ± 42,0* (-37,8) 314,0 ± 37,0* (-34,0) 392,0 ± 29,0* (-17,6) 382,0 ± 46,0* (-19,7) 375,0 ± 40,0* (-21,2)

и> 0

*р < 0,05 по сравнению с фоном

Примечание. В скобках - изменения показателей в % к фону

Таблица 192 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на сердечную деятельность и состояние общей гемодинамики у кошек (п = 5)

Показатели Время после введения соед. 63, мин

и их размерность Фон 5 10 15 30 60

1 2 3 4 5 6 7

Минутный объем крови (МОК), мл/мин/кг 101,2 ± 5,8 (85,1 - 117,3) 100,0 79,0 ± 3,9 (68,3 - 89,7) [-21,9] р < 0,02 81,2 ± 3,6 (71,1 - 91,3) [-19,8] р < 0,02 84,4 ± 5,2 (70,1 - 98,7) [-16,6] р >0,05 86,2 ± 5,6 (70,7 - 101,7) [-14,8] р > 0,05 89,1 ± 4,7 (76,0 - 102,2) [-12,0] р > 0,05

Ударный объем крови (УОК), кгм 1,4 ± 0,1 (1,1 - 1,7) 100,0 1,2 ± 0,1 (0,9 - 1,5) [-14,3] р > 0,05 1,1 ± 0,2 (0,5 - 1,7) [-21,4] р > 0,05 1,2 ± 0,1 (0,9 - 1,5) [-14,3] р > 0,05 1,3 ± 0,1 (1,0 - 1,6) [-7,1] р > 0,05 1,3 ± 0,1 1,0 - 1,6) [-7,1] р > 0,05

Дебит сердца (ДС), мл/с 4,6 ± 0,4 (3,4 - 5,8) 100,0 3,4 ± 0,2 (2,8 - 4,0) [-26,1] р < 0,05 3,5 ± 0,2 (2,9 - 4,1) [-23,9] р < 0,05 3,7 ± 0,4 (2,5 - 4,9) [-19,6] р > 0,05 3,8 ± 0,2 (3,2 - 4,4) [-17,4] р > 0,05 3,8 ± 0,2 (3,2 - 4,4) [-17,4] р > 0,05

Сердечный индекс (СИ), мл/мин/м2 1245,8 ± 40,8 (1132,6 - 1359,0) 100,0 970,2 ± 55,8 (815,3 - 1125,1) [-22,1] р < 0,01 990,4 ± 51,5 (847,4 - 1133,4) [-20,5] р < 0,01 1039,7 ± 60,1 (872,9 - 1206,5) [-16,5] р < 0,05 1062,0 ± 98,7 (788,0 - 1336,0) [-14,8] р > 0,05 1075,8 ± 79,4 (855,4 - 1296,2) [-13,6] р > 0,05

и>

1 2 3 4 6 7

Систолический 6,2 ± 0,4 5,9 ± 0,9 5,2 ± 0,4 6,0 ± 0,2 6,2 ± 0,4 5,9 ± 0,4

индекс (СиИ), (5,0 - 7,4) (3,5 - 8,3) (4,0 - 6,4) (5,4 - 6,6) (5,0 - 7,4) (4,7 - 7,1)

мл/м2 100,0 [-4.8] [-16.1] [-3.2] [0.0] [-4.8]

р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

Рабочий 2223,2 ± 195,3 1437,5 ± 141,6 1546,0 ± 158,8 1648,0 ± 167,4 1743,7 ± 195,3 1960,5 ± 182,4

индекс левого (1681,2 - 2765,2) (1044,3 - 1830,7) (1105,2 - 1986,8) (1183,3 - 2112,7) ( 1201,6 - 2285,8) (1454,1 - 2466,9)

желудочка 100,0 [-35,3] [-30,5] [-25,9] [-21,6] [-11,8]

(РИЛЖ), р < 0,02 р < 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

кгм/м2/мин

Рабочий 12,0 ± 2,1 9,1 ± 1,3 8,2 ± 1,1 9,4 ± 0,6 10,0 ± 1,1 10,5 ± 1,1

ударный (6,0 - 18,0) (5,5 - 12,7) (5,2 - 11,2) (7,6 - 11,2) (7,0 - 13,0) (7,5 - 13,5)

индекс левого 100,0 [-24,2] [-31,7] [-21,7] [-16,7] [-12,5]

желудочка р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

(РУИЛЖ),

кгм/м2

Общее 38935,6 ± 2789,0 42048,0 ± 3433,5 42312,4 ± 2360,5 41830,1 ± 2575,1 44732,6 ± 3862,7 48575,3 ± 2575,1

периферическо (31191,4 - (32516,7 - (35759,6 - (34681,6 - (34009,9 - (41426,8 -

е 44679,8) 51579,3) 48865,2) 48978,6) 55455,3) 55723,8)

сопротивление 100,0 [+8,0] [+8,7] [+7,4] [+14,9] [+24,8]

(ОПС), р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

дин/с/см-5

и> 2

1 2 3 4 5 6 7

Системное 129,8 ± 10,3 108,7 ± 9,4 114,6 ± 8,6 115,8 ± 9,3 119,7 ± 8,8 134,5 ± 7,5

артериальное (101,2 - 158,4) (82,5 - 134,9) (90,8 - 138,4) (90,2 - 141,4) (95,3 - 144,1) (113,7 - 155,3)

давление 100,0 [-16,3] [-11,7] [-10,8] [-7,8] [+3,6]

(САД), р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

мм рт. ст.

Частота 201,3 ± 10,1 164,8 ± 7,3 192,6 ± 6,9 175,9 ± 7,9 175,2 ± 8,2 186,4 ± 7,1

сердечных (173,3 - 229,3) (144,5 - 185,1) (173,5 - 212,0) (153,9 - 197,4) (152,6 - 197,8) (166,7 - 206,1)

сокращений 100,0 [-18,1] [-4,3] [-12,6] [-13,0] [-7,4]

(ЧСС), уд/мин р > 0,05 р < 0,02 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

и> 3

Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - изменение показателей в % к фоновым данным.

5.2. Влияние соед. 63 на коронарное кровообращение, сократительную активность миокарда и общую гемодинамику в условиях ишемизированного миокарда

5.2.1. Влияние соед. 63 на объемную скорость коронарного кровотока, сердечную деятельность и гемодинамику в условиях ишемизированного миокарда у собак

Установлено, что в условиях ишемического поражения миокарда, вызванного окклюзией ПМВЛКА, соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) статистически достоверно увеличивало (по сравнению с данными до и после окклюзии ПМВЛКА) ОСКК на 15,5 и 26,0, 54,2 и 68,1, 36,5 и 48,9, 17,8 и 28,5 % спустя 5, 10, 15, 30 и 45 мин соответственно. При этом МОК, УОК, АД, dp/dt+, dp/dt- и ЧСС (по сравнению с таковыми после 10 мин окклюзии ПМВЛКА) проявляли тенденцию к снижению. Некоторое исключение составляло АД, которое к 45-й мин исследования статистически значимо снижалось по сравнению с исходными данными (до ОКА) (таблица 193, рисунки 63 и 64).

Важно отметить, что ни в одном из данных экспериментов нарушений сердечного ритма не наблюдалось.

Таким образом, в условиях ишемизированного миокарда, вызванного ОКА у собак, соед. 63, наряду с увеличением ОСКК, несколько снижает (тенденция) сократительную деятельность миокарда, АД и ЧСС.

5.2.2. Влияние соед. 63 на коллатеральное кровообращение в очаге ишемии миокарда у собак

В результате проведенных исследований установлено, что соед. 63 при внутривенном введении в дозе 2 мг/кг вызывает (по сравнению с фоном) повышение (на 25,0, 33,7, 25,0 и 16,7%) ОСРК к 5, 10, 15 и 30-й мин

Таблица 193 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК), минутный (МОК) и ударный объем крови (УОК), среднее артериальное давление (АД), сократимость миокарда (dp/dt+ и dp/dt-) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) в условиях ишемии миокарда, вызванной окклюзией коронарной артерии (ОКА) у собак (n = 6)

Показатели и Исходные Через 10 мин Интервалы времени (мин) после введения соед. 63

их размерность данные после ОКА 5 10 15 30 45

1 2 3 4 5 6 7 8

ОСКК, мл/мин 61,3 ± 2,65 (58,1-68,1) [100,0] 56,2 ± 2,47 (49,8 - 62,6) [-8,3/100,0] 70,8 ± 3,01*+ (63,1 - 78,5) [+15,5/+26,0] 94,5 ± 5,83**++ (79,5 - 109,5) [+54,2/+68,1] 83,7 ± 3,89**++ (73,7 - 93,7) [+36,5/+48,9] 72,2 ± 3,18*+ (64,0 - 80,4) [+17,8/+28,5] 62,4 ± 2,83 (55,1 - 69,7) [+4,7/+11,0]

МОК, мл/мин/кг 128,9 ± 6,01 (113,5 - 144,3) [100,0] 118,1 ± 5,48 (104,0 - 132,2) [-8,4/100,0] 117,4 ± 6,71 (100,1 - 134,7) [-8,9/-0,6] 125,5 ± 5,48 (111,4 - 139,6) [-2,6/+6,3] 126,2 ± 6,36 (114,4 - 138,0) [-2,1/+6,9] 122,6 ± 6,54 (105,8 - 139,4) [-4,9/+3,8] 119,3 ± 5,83 (104,3 - 134,3) [-7,4/+1,0]

УОК, мл 18,6 ± 2,30 (12,7 - 24,5) [100,0] 17,1 ± 2,47 (10,7 - 23,5) [-8,1/100,0] 16,4 ± 2,83 (9,1 - 23,7) [-11,8/-4,1] 18,2 ± 4,07 (7,8 - 28,6) [-2,2/+6,4] 17,8 ± 3,36 (9,2 - 26,4) [-4,3/+4,1] 19,0 ± 3,71 (9,5 - 28,5) [+2,2/+11,1] 18,6 ± 4,07 (8,1 - 29,1) [0,0/+8,8]

АД, мм рт. ст. 124,2 ± 6,54 (107,4 - 141,0) [100,0] 117,2 ± 7,42 (98,1 - 136,3) [-5,6/100,0] 108,3 ± 6,72 (91,0 - 125,6) [-12,8/-7,6] 111,7 ± 7,60 (92,2 - 131,2) [-10,1/-4,7] 112,1 ± 6,36 (95,7 - 128,5) [-9,7/-4,4] 106,5 ± 6,89 (88,8 - 124,2) [-14,3/-9,1] 103,0 ± 6,01* (87,6 - 18,4) [-17,1/-12,1]

1 2 3 4 5 6 7 8

ёр/ё+, 4662,0 ± 495,0 4023,0 ± 583,3 4301,0 ± 459,6 4102,0 ± 565,7 4683,0 ± 548,0 4022,0 ± 671,7 3924,0 ± 530,3

мм рт. ст./с (3389,2 - 5934,8) (2523,2 - 5522,8) (3119,7 - 5482,3) (2647,7 - 5556,3) (3174,1 - 5991,9) (2295,0 - 5749,0) (2560,6 - 5287,4)

[100,0] [-13,7/100,0] [-7,7/+6,9] [-12,0/+2,0] [-1,7/+13,9] [-13,7/0,0] [-15,8/-2,5]

ёр/&-, 3723,0 ± 318,2 3362,0 ± 300,5 3622,0 ± 388,9 3301,0 ± 335,8 3601,0 ± 353,5 3073,0 ± 406,6 3074,0 ± 265,2

мм рт. ст./с (2908,0 - 4538,1) (2589,4 - 4134,6) (2622,2 - 4621,8) (2437,5 - 4164,5) (2692,0 - 4510,0) (2027,7 - 4118,3) (2392,3 - 3755,7)

[100,0] [-9,7/100,0] [-1,6/+7,7] [-11,3/-1,8] [-3,3/+7,1] [-17,5/-8,6] [-17,4/-8,6]

ЧСС, 127,2 ± 9,9 130,2 ± 13,8 124,5 ± 14,8 124,2 ± 11,8 126,3 ± 10,8 117,4 ± 13,6 115,3 ± 13,1

уд/мин (101,7 - 152,7) (94,8 - 165,6) (86,3 - 162,7) (93,8 - 154,6) (98,6 - 154,0) (82,4 - 152,4) (81,7 - 148,9)

[100,0] [+2,4/100,0] [-2,2/-4,4] [-2,4/-4,6] [-0,7/-3,0] [-7,7/-9,8] [-9,4/-11,4]

и> 6

*р < 0,05 и **р < 0,001 - по отношению к исходным данным. +р < 0,01 и ++ р < 0,001 - по отношению к данным через 10 мин после ОКА.

Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных: в числителе - изменения показателей в % к исходным данным, в знаменателе - к результатам, полученным через 10 мин после ОКА.

35 30 25 20 15 10 5 О

УОК, мл

-1-г

Исход 10 мин.

после ОКА

J 8,6 J7,1 16,4 18,2 >17-8 -i 19 >-О

18,6

5 10 15 30 45

Время (мин) после введения соед. 63

Рисунок 63 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК), минутный (МОК) и ударный объем крови (УОК), среднее артериальное давление (АД) в условиях ишемии миокарда, вызванной окклюзией коронарной артерии (ОКА) у собак.

Рисунок 64 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на сократимость

миокарда (йР/дХ+ и и частоту сердечных сокращений (ЧСС)

в условиях ишемии миокарда, вызванной окклюзией коронарной артерии

(ОКА) у собак.

исследования, при этом АД и ДП статистически достоверно снижались (с 5-й по 45-ю мин включительно). Исключение составляла ЧСС, которая, хотя и снижалась, но была статистически незначимой. КПК и КР миокарда существенно повышались, составляя на 5, 10, 15, 30 и 45-й мин исследования соответственно 40,0 и 60,0, 60,0 и 60,0, 40,0 и 60,0, 40,0 и 40,0, 20,0 и 20,0% (таблица 194, рисунок 65).

Таблица 194 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на объемную скорость ретроградного кровотока (ОСРК), артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), потребность миокарда в кислороде [ПМК, или двойное произведение (ДП)] и распределение кровотока в область ишемизированного участка миокарда при окклюзии коронарной артерии у собак (п = 5)

Показатели и их Фон Время (мин) после введения соед. 63

размерность 5 10 15 30 45

1 2 3 4 5 6 7

ОСРК, мл/мин 1,2 ± 0,05 100,0 1,5 ± 0,04 (+25,0) р < 0,01 1,6 ± 0,4 (+33,7) р < 0,001 1,5 ± 0,04 (-25,0) р < 0,01 1,4 ± 0,05 (+16,7) р < 0,05 1,2 ± 0,04 (0,0) р > 0,05

АД, мм рт. ст. 134,0 ± 3,9 100,0 119,0 ± 3,4 (-17,9) р < 0,02 116,0 ± 4,1 (-13,4) р < 0,02 115,0 ± 3,9 (-14,4) р < 0,01 112,0 ± 4,7 (-17,9) р < 0,01 112,0 ± 4,7 (-17,9) р < 0,01

ЧСС, уд/мин 176,5 ± 3,2 100,0 168,2 ± 4,5 (-4,7) р > 0,05 170,4 ± 3,6 (-3,5) р > 0,05 168,6 ± 3,9 (-4,5) р > 0,05 167,5 ± 3,4 (-5,1) р > 0,05 170,6 ± 2,8 (-3,3) р > 0,05

ДП, мм рт. ст. • уд/мин • 10-3 23,7 ± 0,7 100,0 20,0 ± 0,9 (-15,6) р < 0,02 19,8 ± 1,0 (-16,5) р < 0,02 19,4 ± 0,9 (-18,1) р < 0,01 18,8 ± 1,0 (-20,7) р < 0,01 19,1 ± 1,0 (-19,4) р < 0,05

и> 9

1 2 3 4 5 6 7

КПК, 1 1,4 ± 0,03 1,6 ± 0,04 1,4 ± 0,03 1,4 ± 0,03 1,2 ± 0,02

усл. ед. р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001

КР, 1 1,6 ± 0,06 1,6 ± 0,05 1,6 ± 0,04 1,4 ± 0,04 1,2 ± 0,02

усл. ед. р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001

КПК - коэффициент перераспределения крови. КР - кислородный резерв.

Примечание. В скобках - изменения показателей в процентах относительно фоновых значений.

и> 2 О

Фон 5 10 15 30 45

Рисунок 65 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на кровоснабжение

очага ишемии миокарда у собак.

Обозначения: ОСРК - объемная скорость ретроградного кровотока, ДП - двойное произведение [показатель потребности миокарда в кислороде (ПМК)], АД - артериальное давление, КР - кислородный резерв.

Звездочки - различия статистически достоверны.

Таким образом, соед. 63 при внутривенном ведении в дозе 2 мг/кг в опытах на собаках повышает коллатеральное кровообращение в очаге ишемии миокарда, уменьшает потребность миокарда в кислороде, снижает АД и ЧСС (тенденция).

5.2.3. Влияние на коронарное кровообращение в условиях ишемии миокарда, индуцированной питуитрином в опытах на кошках

В результате проведенных экспериментов установлено, что внутривенное введение контрольным животным (п = 9) питуитрина в дозе 5 ЕД/кг индуцировало (к 5-й мин) у большинства (п = 5) из них снижение (на 25,6%, р < 0,05) ОСКК и некоторое повышение (на 4,9%, р > 0,05) АД. При этом ПМК несколько возрастала (на 6,4%, р > 0,05), а КР сердца снижался (на 30%, р < 0,001). У

остальных кошек (п = 4), наоборот, отмечалось повышение (на 8 - 15%) ОСКК, при этом ПМК и АД также увеличивались (на 3,0 - 3,5 и 15 - 20% соответственно). Согласно исследованиям А. Н. Мингалева (1989), имевшее место возрастание ОСКК при питуитриновом коронароспаземе может быть связано с резким повышением АД.

Исходя из полученных нами данных относительно разнонаправленности изменений коронарного кровотока, вызываемого питуитрином, соед. 63 инъецировали (на 5-й мин опыта) животным только в тех случаях, когда ОСКК снижалась.

Установлено, что в избранных нами условиях эксперимента соед. 63 при внутривенном введении в дозе 2 мг/кг статистически достоверно повышает ОСКК (по сравнению с фоновыми показателями и с таковыми показателями спустя 5 мин после введения питуитрина соответственно на 53,5 и 106,3, 69,8 и 128,1, 52,3 и 104,7, 44,2 и 93,8% к 5, 10, 15 и 30-й мин исследования). При этом ПМК и АД (на 6,5 и 10,9, 8,1 и 12,4, 10,8 и 15,0, 10,9 и 15,1, 16,8 и 20,6%) во все периоды исследования (с 5-й по 45-ю мин включительно) снижаются (второй показатель статистически значимо), а КР (на 70,0 и 140,0, 90,0 и 180,0, 60,0 и 130,0, 50,0 и 110,0, 10,0 и 40,0%), наоборот, в отмеченные интервалы исследования достоверно повышается (таблица 195, рисунок 66).

Таким образом, соед. 63 при питуитриновом коронароспазме у кошек повышает ОСКК, увеличивает КР сердца, снижает ПМК (тенденция) и АД.

5.3. Исследование эндотелио- и кардиопротективного действия соед. 63 в опытах на крысах

Ежедневное, в течение 7 дней, внутрибрюшинное введение L-NAME (25 мг/кг) привело к выраженному повышению систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) и пятикратному увеличению коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) за счет резкого уменьшения реакции вазодилатации на ацетилхолин (таблица 196).

Таблица 195 - Влияние соед. 63 (2 мг/кг, внутривенно) на объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК), потребность миокарда в кислороде (ПМК) и артериальное давление (АД) в условиях коронароспазма, вызванного питуитрином (5 ЕД/кг, внутривенно) у кошек (п = 5)

Показатели и их размерность Через 5 мин Интервалы времени (мин) после введения соед. 63

Фон после введения питуитрина 5 10 15 30 45

1 2 3 4 5 6 7 8

ОСКК, мл/мин 8,6 ± 0,43 100,0 6,4 ± 0,64 -25,6/100,0 рф < 0,05 13,2 ± 1,07 +53,5/+106,3 РФ < 0,02 Рп < 0,001 14,6 ± 1,72 +69,8/+128,1 РФ < 0,01 Рп < 0,01 13,1 ± 1,29 +52,3/+104,7 РФ < 0,02 Рп < 0,01 12,4 ± 1,07 +44,2/+93,8 РФ < 0,02 Рп < 0,01 8,2 ± 1,50 -4,7/+28,1 РФ > 0,05 Рп > 0,05

ПМК, мл/ч 6,3 ± 0,30 100,0 6,7 ± 0,58 +38,1/100,0 рф > 0,05 5,8 ± 0,43 -7,91/-13,4 РФ > 0,05 Рп > 0,05 5,5 ± 0,21 -12,7/17,9 РФ > 0,05 Рп > 0,05 6,0 ± 0,43 -4,8/-10,4 РФ > 0,05 Рп > 0,05 6,1 ± 0,64 -3,2/-9,0 РФ > 0,05 Рп > 0,05 6,2 ± 0,43 -1,6/-7,5 РФ > 0,05 Рп > 0,05

АД, мм рт. ст. 118,2 ± 1,72 100,0 124,0 ± 2,36 +4,9/100,0 рф > 0,05 110,5 ± 1,93 -6,5/-10,9 РФ < 0,02 Рп < 0,01 108,6 ± 2,15 -8,1/-12,4 РФ < 0,01 Рп < 0,01 105,4 ± 1,72 -10,8/-15,0 РФ < 0,001 Рп < 0,001 105,3 ± 1,50 -10,9/-15,1 РФ < 0,001 Рп < 0,001 98,4 ± 2,57 -16,8/-20,6 РФ < 0,001 Рп < 0,001

и> 2 3

1 2 3 4 5 6 7 8

КР, 10,0 0,7 ± 0,02 1,7 ± 0,1 1,9 ± 0,1 1,6 ± 0,1 1,5 ± 0,1 1,0 ± 0,01

усл. ед. 1,0 2,4 ± 0,2 2,8 ± 0,1 2,3 ± 0,2 2,1 ± 0,02 1,4 ± 0,02

рф < 0,001 рф < 0,001 рф < 0,001 рф < 0,01 рф < 0,001 рф < 0,01

рп < 0,001 рп < 0,001 рп < 0,001 рп < 0,001 рп < 0,001

рф ирп - по отношению к фоновым значениям и к таковым через 5 мин после введения питуитрина.

Примечание. В числителе - изменения показателей (для ОСКК, ПМК и АД в %) по отношению к исходным данным, знаменателе результатам, полученным через 5 мин после введения питуитрина.

- к

2 4