Фармакологическое прекондиционирование и посткондиционирование рекомбинантным эритропоэтином в коррекции то-тального ишемического и реперфузионного повреждения изолированного сердца крысы. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Каплин, Антон Николаевич

• Каплин, Антон Николаевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Каплин, Антон Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы ишемического повреждения

1.2. Механизм реперфузионного повреждения миокарда

1.3. Феномен ишемического прекондиционирования

1.4. Феномен ишемического посткондиционирования

1.5. Роль рецепторов ЕРО в реализации эффектов прекондиционирования

и посткондиционирования

1.6. Фармакологическое прекондиционирование

1.7. Фармакологическое посткондиционирование

1.8. Кардиопротективные эффекты эритропоэтина

1.9. Средства, препятствующие развитию процесса

прекондиционирования

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование тотального гипоксического и реперфузионного повреждения миокарда на изолированном по

Лангендорф сердцах крыс

2.2. Эмпирический подбор доз эритропоэтина

2.3. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании тотального гипоксического и реперфузионного повреждения миокарда

2.4. Методы оценки функционального состояния миокарда при

моделировании тотального гипоксического и реперфузионного его повреждения

2.5. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента

2.6. Статистико-математические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение кардиопротективной активности ишемического прекондиционирования, ишемического посткондиционирования, фармакологического пре- и посткондиционирования при моделировании тотального гипоксического и реперфузионного повреждения миокарда с использованием результатов морфометрического исследования

3.2. Изучение кардиопротективной активности ишемического прекондиционирования, ишемического посткондиционирования, фармакологического пре- и посткондиционирования при моделировании тотального гипоксического и реперфузионного повреждения миокарда с использованием результатов оценки функционального состояния миокарда

3.3. Изучение роли АТФ-зависимых калиевых каналов в реализации эффектов различных форм пре- и посткондиционирования при моделировании тотального гипоксического и реперфузионного повреждения миокарда с использованием результатов функциональных проб и морфометрического исследования

3.4. Анализ зависимости функциональных и морфологических изменений в миокарде при тотальном ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда на модели изолированного сердца крысы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

100

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое прекондиционирование и посткондиционирование рекомбинантным эритропоэтином в коррекции то-тального ишемического и реперфузионного повреждения изолированного сердца крысы.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

По статистическим данным, приведенным некоторыми группами исследователей, в Российской Федерации смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет примерно 58% от общей структуры смертности. Ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране умирает более 1,2 миллиона человек. Главенствующую роль в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний принадлежит ишемической болезни сердца (ИБС) - 35%. Возможность профилактики и коррекции ишемических и, последующих после восстановления кровотока, реперфузионных повреждений миокарда при ишемической болезни сердца, является актуальной проблемой современной медицины. Ишемическая болезнь сердца является основной в структуре смертности и инвалидизации среди населения во всем мире. Отрицательный прогноз саногенеза тесно связан с общностью индуцированной гипоксией проапоптической активностью в кардиомиоцитах и прямой цитотоксической реперфузионной травмой. В связи с этим возникает интерес к детальному изучению ишемического прекондиционирования и посткондиционирования, суть которых состоит в активации эндогенных цитопротекторных механизмов подпороговыми периодами ишемии, которые способны снижать степень повреждения клеток в результате последующей длительной ишемии и реперфузии. В 1986 году впервые было продемонстрировано, что четыре коротких эпизода коронароокклюзии, последовательно меняющиеся пятиминутными периодами реперфузии перед длительной, сорокаминутной коронароокклюзией, уменьшали размер инфаркта миокарда в 2 раза [65, 108, 152].

Защитные свойства короткого эпизода ишемии проявляются через 5 минут реперфузии. Продолжительность защиты - 1-2 часа после кратковременного ишемического стимула. Если период времени между короткой ишемией и эпизодом продолжительной ишемии увеличивается до 2-3 часов, эффект ишемического прекондиционирования исчезает [4, 87 ,109]. Если временной промежуток между кратким ишемическим эпизодом и началом продолжительной ишемии удлиняется до 24-96 часов, наблюдается возвращение защитного эффекта. Эту позднюю фазу ишемического прекондиционирования первоначально назвали «второе окно защиты». Сейчас предпочитают называть «отсроченное» или «позднее прекондиционирование». Этот феномен менее изучен, чем классическое ИПК, но представляет большой интерес. Первоначально «второе защитное окно» было описано как период повышенной толерантности миокарда к летальному ишемическому повреждению в острых экспериментах на кроликах и собаках, возникающий через 24 часа после индукции ИПК [19, 20].

«Второе защитное окно» ИПК не только снижает объем некротической зоны, но и стимулирует процессы восстановления ишемизированных тканей.

Позднее в 2003 г. было впервые продемонстрировано ослабление реперфузионного повреждения миокарда путем использования четырех 30 - секундных циклов ишемии/реперфузии, фактически, термин «посткондиционирования» был введен в 1996 г. В этом раннем исследовании сообщалось, что использование повторяющихся циклов 5 секундной реперфузии и 35 секундной ишемии в течении первых 20 минут реперфузии миокарда, способно уменьшит частоту возникновения постреперфузионных аритмий у животных. Учитывая все обстоятельства, понятие

«посткондиционирование» дало начало интенсивному поиску механизмов реализации защитного действия данного феномена, ключевая роль которого может быть заключена в активации сигнальных путей [118, 187].

Первоначально, посткондиционирование было описано как относительно пассивный механический процесс, защиты сердца от реперфузионного повреждения путем ограничения оксидативного стресса, уменьшения накопления Са2+, поддержания эндотелиальной функции и уменьшения воспаления, подобным образом, постепенного снижения давления реперфузии в миокарде. Однако последующие исследования идентифицировали большое количество сигнальных путей реализации кардиопротективных свойств посткондиционирования [7, 92, 119].

Дальнейшее изучение эффектов ишемического прекондиционирования и ишемического посткондиционирования подтвердило предположение о том, что точки приложения реализуется не локально, а представляют систему многоуровневого иерархического дублирования, включающую нейрогенный компонент, гуморальный и внутриклеточный. Последнее привело к необходимости поиска гуморального агента, выделяющегося в ответ на ишемию и реперфузию, способного при экзогенном введении инициировать процесс без ишемии. С клинической точки зрения прекондиционирование и посткондиционирование фармакологическими средствами выглядит более предпочтительно, так как технологически проще и лишено потенциальной опасности ишемических эпизодов для патологически измененных тканей. Еще больший интерес для клинического применения представляет возможность дозировать введение фармакологических средств, что делает управляемым временной интервал периода толерантности к ишемии [11].

Наиболее перспективным для изучения с нашей точки зрения является эритропоэтин. Это гликопротеиновый гормон, главным фактором, регулирующим его продукцию, является гипоксия. Период полувыведения эритропоэтина значительно выше, чем у других гуморальных агентов прекондиционирования (аденозин, брадикинин, опиоиды), следовательно, временной интервал периода толерантности к ишемии, инициируемый им, должен быть существенно шире. Кроме того, открытие рецепторов эритропоэтина на мезангиальных клетках и в миокарде, фибробластах мышечной ткани и нейронов позволило изучать неэритропоэтические функции гормона[1, 4, 7, 11, 34, 111, 179, 195].

Наиболее изучены эффекты прекондиционирования и посткондиционирования на сердце и головной мозг. Однако предполагается изучение механизма реализации феномена прекондиционирования на изолированном органе, что исключает иные воздействия адаптационных механизмов организма, позволяя непосредственнно выявить цитопротекторные свойства изучаемого препарата в минимальных дозах для дальнейшего его универсального использования в хирургическом и терапевтическом лечении и профилактике ишемического и реперфузионного повреждения миокарда [183].

Цель исследования

повышение эффективности борьбы с ишемическими и реперфузионными повреждениями изолированного сердца крысы путем использования фармакологического пре- и посткондиционирования с помощью рекомбинантного эритропоэтина.

Задачи исследования:

- изучить влияние ишемического прекондиционирования и посткондиционирования на площадь повреждения и функциональное состояние миокарда при тотальном ишемическом и реперфузионном повреждении изолированного по Лангендорф сердца крысы;

- определить влияние фармакологического прекондиционирования и посткондиционирования рекомбинантным эритропоэтином в различных дозах на морфофункциональное состояние изолированного сердца после его ишемического и реперфузионного повреждения;

- оценить влияние циклоспорина как агента фармакологического прекондиционирования и посткондиционирования на площадь повреждения и функциональное состояние сердца крысы;

- провести оценку статистической зависимости между функциональными и морфологическими изменениями в ткани миокарда применительно к данным исследованиям;

- изучить роль АТФ-зависимых калиевых каналов в реализации цитопротекторного эффекта фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином.

Научная новизна исследования

Впервые проведено углубленное изучение дозозависимых эффектов фармакологического пре- и посткондиционирования с использованием рекомбинантного эритропоэтина на изолированном сердце крысы. Впервые установлено и подтверждено макроскопически и на основании

функциональных показателей деятельности сердца, что влияние рекомбинантного эритропоэтина в дозе 450 МЕ/л, как эффектора прекондиционирования, на площадь повреждения сердечной мышцы аналогично влиянию ишемического прекондиционирования и ишемического посткондиционирования и превосходит по эффективности фармакологическое посткондиционирование эритропоэтином и посткондиционирование циклоспорином. Показано, что АТФ-зависимые калиевые каналы являются необходимым звеном в реализации цитопротекторного эффекта ишемического прекондиционирования, ишемического посткондиционирования и прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином.

Практическая значимость

В работе экспериментально обоснована эффективность применения ишемического прекондиционирования и ишемического

посткондиционирования для профилактики и коррекции ишемических и реперфузионных повреждений ткани миокарда, развивающихся при различных состояния нарушения коронарного кровотока и последующего спонтанного, терапевтического или хирургического его восстановления, а также возможность инициации процесса прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином, а также обоснована предпочтительность применения рекомбинантного эритропоэтина в сравнении с рекомендуемым ВОЗ циклоспорином.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином в субэритростимулирующей дозе 450 МЕ/л в

течении 5 минут до наступления длительной ишемии для профилактики и коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда.

Экспериментально обоснованная возможность применения рекомбинантного эритропоэтина в дозе 450 МЕ/л, введенной за 5 минут до наступления длительной ишемии и последующей реперфузии, для фармакологического прекондиционирования позволяет проводить экспериментальное изучение временного параметра инициируемого им периода толерантности к ишемии и возможности управления им.

Внедрение результатов научных исследований

Материалы диссертации вошли в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии, кафедры патологической анатомии Курского государственного медицинского университета; кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин факультета последипломного медицинского образования Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Апробация работы

Материалы работы были представлены на 77-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012), X итоговой научно-практической конференции клинических ординаторов, интернов, молодых ученых «Актуальные вопросы современной клинической и экспериментальной медицины» (Белгород, 2012), Всероссийской научной сессии сотрудников Курского государственного медицинского университета и ЦентральноЧерноземного научного Центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78-

летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2013), 78-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2013),

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 из них - в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Зарегистрировано ноу-хау свидетельство №123 от 23 мая 2013 г. «Метод компьютерной пиксельной морфометрии».

Положения, выносимые на защиту:

1. Ишемическое прекондиционирование, ишемическое посткондиционирование, фармакологическое прекондиционирование рекомбинантным эритропоэтином и фармакологическое посткондиционирование циклоспорином снижают площадь ишемического и реперфузионного повреждения миокарда на модели изолированного по Лангендорф сердца крысы.

2. Ишемическое прекондиционирование, ишемическое посткондиционирование, фармакологическое прекондиционирование рекомбинантным эритропоэтином и фармакологическое посткондиционирование циклоспорином улучшают функциональное состояние миокарда после перенесенного тотального ишемического и реперфузионного повреждения.

3. Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом полностью нивелирует цитопротекторный эффект ишемического прекондиционирования, ишемического посткондиционирования фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином

на модели тотального ишемического и репефузионного повреждения изолированного по Лангендорф сердца крысы.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 193 источника, из которых 26 отечественных и 167 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 11 таблицы, и 24 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы ишемического повреждения

Любое заболевание сердца, сопровождающееся коронароокклюзией в той или иной степени способствует развитию локальной ишемии. При этом запускается ряд повреждающих процессов, интенсивность которых нарастает по мере того, как увеличивается продолжительность ограничения кровотока [8, 13, 29, 33]. Прекращается синтез АТФ в митохондриях, в клетках происходит быстрое снижение уровня креатинфосфата, а затем и АТФ [56, 58]. Изменение метаболизма клетки в условиях гипоксии способствуют усугублению ишемического процесса [56]. Нарушение нормального функционирования сосудистого эндотелия приводит к нарушению процессов газообмена, исчезновению адекватной вазодилатации в ответ на ишемию [6, 12, 24]. Появление агрегатов нейтрофилов/тромбоцитов в просвете сосудов далее ограничивает возможности кровотока. В процесс ишемического повреждения вовлекаются не только клетки, но также структуры внеклеточного матрикса. В

нём участвуют металлопротеиназы, макрофагальные N0 синтазы, коллагеназы, реактивные формы кислорода и окисленный глютатион [38, 46]. Последствия ишемии могут быть различными, вплоть до гибели клетки. Однако исследования механизмов воздействия её на органы и ткани выявили и защитные феномены.

1.2. Механизм реперфузионного повреждения миокарда

При постреанимационном синдроме реперфузионное повреждение миокарда может быть представлено следующими видами нарушения:

- реперфузионные аритмии, которые представлены желудочковой экстрасистолией, ускоренным идиовентрикулярным ритмом, желудочковой тахикардией и фибриляцией желудочков [34, 180, 106, 160];

- феномен «оглушения» миокарда (stunning myocardium), то есть его обратимой постишемической дисфункцией [32, 38, 143 112];

- повреждение сосудов микроциркуляторного русла и отсутствия востановления коронарного кровотока на уровне тканей (феномен no-reflow) [111,56, 172];

-ускоренное развития некроза кардиомиоцитов, функция которых была нарушена предшествующей ишемией [1, 146].

В основе развития реперфузионного повреждения миокарда лежат следующие механизмы, которые тесно взаимосвязаны и дополняют друг друга:

- неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода («кислородный пародокс») [1, 16, 29,37];

- избыточное поступления ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь КМЦ с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата, образованием контрактуры кардиомиоцитов и в последующем их гибелью («кальциевый парадокс») [32, 50, 185];

- механическое повреждение КМЦ во время восстановления кровотока [16, 142, 146].

Положительное влияние кислорода на функциональное состояние сердца в раннем периоде ишемии миокарда во многом обусловлено уменьшением размера зоны повреждения и сохранения большего количества КМЦ, способных к эффективному сокращению [16, 15, 37]. С другой стороны, реоксигенация является важным фактором, способствующим развитию повреждения [ 111, 127, 172].

В организме существуют два пути утилизации кислорода [1, 15, 31]. Превый - оксидазный, связанный с преобразованием кислорода в воду йитохромоксидазой митохондрий путем тетравалентной редукции без образования промежуточных метаболитов. В нормальных условиях он сопряжен с синтезом АТФ и является источником энергии. Второй путь -оксигеназный, при котором кислород подвергается одновалентной редукции с образованием активных форм: перекиси водорода, аниона супероксида и гидроксильного радикала [37, 91, 127].

Н2Ог обладает токсичным действием, катализируя окисление сульфгидрильных и метальных групп белков. Однако, основной повреждающий эффект этого соединения обусловлен тем, что при разложении его в реакции с металлами, обладающими переменной валентностью,

образуется гидроксильный радикал, сильный окислитель, запускающий процессы перикисного окисления липидов в биомембранах КМЦ [16, 37]. При действии Н2О2 возможной причиной нарушения функции миокарда является повреждение клеток синусо-предсердного узла и депрессия генерации в нем импульсов, то есть нарушение функции автоматизма [37].

Свободные радикалы (супероксидный анион Ог- и гидроксильный радикал ОН-) - молекулы с высокой реакционной способностью, содержащие непарный электрон, наличие которого обуславливает выраженную способность вызывать неспецифическое повреждение пости всех компонентов клетки. Особенно подвержены такому повреждению полиненасыщенные жирные кислоты, что способствует активации ПОЛ, значительно изменяющему свойства мембран [29, 31, 37, 169].

Свободные радикалы кислорода образуются как внутри КМЦ - в саркоплазматическом ретикулуме и в митохондриях, так и в эндотелии сосудов и полиморфноядерных лейкоцитах [15, 16, 37]. Их продукция значительно возрастает при ишемии/реперфузии. Цитотоксическое действие свободных радикалов кислорода, обусловлено, в первую очередь, их способностью активировать ПОЛ клеточных и субклеточных мембран, а так же окислять аминокислоты, сульфгидрильные и другие группы в составе белков, приводя к их денатурации и инактивации ферментов [15, 16, 91].

При повреждение сарколеммы КМЦ нарушается ее проницаемость с угнетением действия Ыа+/К+ насоса и повышением активности №7Са2т

обменного механизма, что в сочетании со снижением активности мембранных

2+

АТФаз влечет за собой повышенное накопление в цитоплазме Са [50, 95, 142]. Этому во многом способствует и нарушение обратного транспорта Са через

поврежденную ПОЛ мембрану саркоплазматического ретикулума. Цитотоксическим действием обладают и гидролазы, высвобождающиеся из лизосом клеток-мишений при поражении их мембранны [15, 29, 169].Повреждающее действие свободных радикалов и гидролаз касается не только клеток сократительного миокарда, но и эндотелия сосудов, где исходные процессы приводят к повышению проницаемости и возникновению отека [16, 111, 146].

Большое внимание в развитии реперфузионного повреждения отводится активированным полиморфноядерным лейкоцитам, которые способны продуцированть большое количество супероксидных анионов и являются источником протеиназ, в частности эластазы, коллагеназы и липооксигеназы, секрктирующихся во внеклеточную среду при дегрануляции и обладающих мощным альтеративным действием на клеточные мембраны [1, 15, 16, 94, 141]. Так же они способствуют высвобождению биологически активных веществ (тромбоксан, лейкотриены, активицирующий тромбацитарный фактор), которые участвуют в локальной реакции воспаления [37, 111]. Кроме того, значение нейтрофилов в патогенезе реперфузионного повреждения миокарда обусловлено их способностью закупоривать каппиляры в зоне ишемии/реперфузии, что лежит в основе феномена по-гейо\у[54, 89, 56].

Существует мнение о действии на начальном этапе восстановления кровотока дополнительного механического фактора повреждения мембран КМЦ в связи с их перерастяжением и разрывами [15, 16, 169, 142].

1.3. Феномен ишемического прекондиционирования

Ишемическое прекондиционирование впервые было описано в 1986 г. Четыре коротких эпизода окклюзии коронарной артерии, перемежающиеся

пятиминутными периодами реперфузии перед длительной (40 минут) окклюзией, уменьшали размер инфаркта миокарда на 70-80%. Исследования последних лет показали, что одного эпизода преходящей ишемии необходимо и достаточно, чтобы вызвать прекондиционирование [65, 108, 152].

Защитные свойства короткого эпизода ишемии проявляются через 5 минут реперфузии. Продолжительность защиты - 1-2 часа после кратковременного ишемического стимула. Если период времени между короткой ишемией и эпизодом продолжительной ишемии увеличивается до 2-3 часов, эффект ишемического прекондиционирования исчезает [4, 87, 109]. Если временной промежуток между кратким ишемическим эпизодом и началом продолжительной ишемии удлиняется до 24-96 часов, наблюдается возвращение защитного эффекта [10, 19, 191]. Эту позднюю фазу ишемического прекондиционирования первоначально назвали «второе окно защиты». Сейчас предпочитают называть «отсроченное» или «позднее прекондиционирование». Этот феномен менее изучен, чем классическое ИПК, но представляет большой интерес. Первоначально «второе защитное окно» было описано как период повышенной толерантности миокарда к летальному ишемическому повреждению в острых экспериментах на кроликах и собаках, возникающий через 24 часа после индукции ИПК [19, 20].

«Второе защитное окно» ИПК не только снижает объем некротической зоны, но и стимулирует процессы восстановления ишемизированных тканей.

В механизмах сигнал трансдукции для поздней фазы ИПК значение имеет активация протеинкиназ, митогенактивируемых протеинкиназ и тирозинкиназ [21, 25]. Эти ферменты опосредуют ряд эффектов позднего ИПК, в том числе

снижают степень апоптоза и меняют интенсивность воспалительной реакции через модуляцию синтеза провоспалительных факторов.

Чтобы запустить защитный эффект ИПК, требуется достижение минимального порогового времени ишемии до начала реперфузии. Слишком короткий эпизод ишемии или неполноценная реперфузия не формируют защиту от последующего ишемического воздействия [13, 22, 186, 138].

Наблюдается индивидуальная и возрастная вариабельность пороговой реакции. У пожилых пациентов эффективность ИПК снижается.

Прекондиционированная ткань дольше сохраняет АТФ, в ней замедляется развитие осмотической перегрузки и внутриклеточного ацидоза. Задержка изменений, характерных для ишемической смерти клетки, объясняет замедление перехода к необратимости [168, 173, 124]. Таким образом, прекондиционированная ткань погибает более медленно, как следствие снижения потребности в энергии [14, 17, 162]. Хотя очевидно, что сводить все к простому снижению потребности в энергии клетки без учета сложности каскадных процессов, происходящих в клетке, является как минимум упрощением.

Точные клеточные механизмы, ответственные за ИПК не прояснены до конца, несмотря на интенсивное изучение. Есть основания полагать, что ишемический стимул запускает сразу несколько параллельных биохимических каскадов, направленных на защиту клетки.

Молекулярные механизмы ИПК принято рассматривать в соответствии с концепцией последовательного трехступенчатого развертывания протекторного эффекта. Механизм ишемического прекондиционирования запускается через

триггеры. В качестве триггеров рассматривают вещества, высвобождаемые в процессе ишемии (оксид азота, ацетилхолин, брадикинин, опиоиды, аденозин, норадреналин, свободные радикалы, кальций). В процесс через вторичных биохимических «посредников» (мессенджеров) включаются сложные биохимические пути. Мессенджерами выступают внутриклеточные протеинкиназы, тирозинкиназы и митогенактивируемые протеинкиназы [21, 25, 124, 173, 139]. Конечным эффекторным элементом, наиболее вероятно являются АТФ зависимые калиевые каналы. Реализацию их защитного потенциала связывают с гиперполяризацией мембраны вследствие их открытия, активацией системы оксида азота, антиапоптическими механизмами [93, 95, 123]. Каналы этого типа располагаются на плазматической мембране нервных клеток, на внутренней мембране митохондрий, широко представлены в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Все их изоформы способны принимать участие в реализации защитного эффекта прекондиционирования. Однако в настоящее время большинство исследований направлено на изучение роли митохондриального и плазмаллельного пула [8, 138, 186, 149]. В ряде исследований в качестве эффектора так же рассматривается протеинкиназа С [30, 166]. Другие исследователи склонны рассматривать этот цитокин в качестве медиатора в каскаде передачи сигнала для открытия АТФ зависимых калиевых каналов, которые выполняют роль дистального медиатора либо эффектора [124, 173].

Триггерами рассматриваются вещества, высвобождаемые в процессе ишемии и, возможно, при реперфузии, которые индуцируют запуск цепной реакции в клетках. Последовательность специфических биохимических реакций вызывает изменения метаболизма клетки, позволяющие переживать повторный эпизод ишемии существенно дольше.

После первичного ишемического эпизода начинается фенотипический репрограмминг, вследствие которого включается индукция ферментов, признанных медиаторами отсроченной кардиопротекции. Начинается синтез белков теплового шока, которые вовлечены в стабилизацию цитоскелета. Далее, в случае наступления ишемического эпизода в период «второго окна» цитопротекции, медиаторные ферменты могут немедленно продуцировать протективные молекулы-эффекторы [107, 150, 174]. Назначение акцепторов свободных радикалов устраняет развитие поздней фазы ИПК и ухудшает переносимость ишемических эпизодов [63, 147]. В механизмах сигналтрансдукции для поздней фазы ИПК значение имеет активация протеинкиназ, митогенактивируемых протеинкиназ (МАПК) и тирозинкиназ [21, 25, 145]. Эти ферменты опосредуют ряд эффектов позднего ИПК, в том числе снижают степень апоптоза и меняют интенсивность воспалительной реакции через модуляцию синтеза провоспалительных факторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каплин, Антон Николаевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амосова E.H. Руководство по тромболитической терапии / E.H. Амосова, Я.В. Дыкун, В.Г. Мишалов. - К.: IT-студия, 1998. - С. 51-59.

2. Аргинин в медицинской практике (обзор литературы) / Ю. С. Степанов, И. Н. Кононов, А. И. Журбина, А. Ю. Филиппова // Сучаснагастроентерология. -2005.-№4.-С. 121-126.

3. Бокерия Л.А. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» / Л.А. Бокерия, И.Н. Чичерин. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007.-302 с.

4. Булгак А. А. Вовлечение дисфункции сосудистого эндотелия в патогенез необратимых реперфузионных повреждений миокарда / A.A. Булгак, А.Г. Мрочек, A.B. Турин // Новости мед. -биол. наук. - 2004. - № 3. - С. 40^5.

5. Влияние ингибирования №+/Н+-обмена на метаболизм зоны риска и размеры инфаркта миокарда у собак / О.И. Писаренко, Л.И. Серебрякова, О.В. Цкитишвили и др. // Кардиология. - 2003. - № 12. - С. 73-78.

6. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, Б.С. Суковатых // Кубанский науч. мед.вестн. - 2007. - № 1-2. - С. 19-22.

7. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, М.В. Покровский и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008. - Т. 71. № 3 - С. 23-25.

8. Гипоксическое прекондиционирование предотвращает развитие постстрессовых депрессивных состояний у крыс / Е.А. Рыбникова, В.И. Миронова, С.Г. Пивина и др. // Докл. Акад. наук. - 2006. - Т. 411, № 1. - С. 122-125.

9. Захаров Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Рос.физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2007. - Т. 93, № 6. - С. 592608.

10. Зодионченко B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // РМЖ. - 2002. - № 1. - С. 11-15.

11. Колесник, И.М. Влияние дистантного прекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина на выживаемость ишемизированных тканей и неоваскулогенез: дис. канд. мед. наук / И.М. Колесник. - Курск, 2010. - 125 с.

12. Кулинский В.И. Молекулярные механизмы действия гормонов Рецепторы. Нейромедиаторы. Системы со вторыми посредниками / В.И. Кулинский, JI.C. Колесниченко // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 1. - С. 33-50.

13. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2005. - № 4. - С. 5-9.

14. Ольбинская Л.И. Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и подходы к её терапевтической коррекции / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Найманн // Терапевт.арх. - 2005. - № 9. - С. 88-93.

15. Пархоменко А.Н. Патофизиологические механизмы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда миокарда в экспериментальных исследованиях / А.Н. Прахоменко, Ж.В. Брыль // Укр. кардюл. журн. - 2000. -№ 5-6. - С. 95-99.

16. Пархоменко А.Н. Феномен невосстановленого кровотока у больных с острым коронарным синдромом и возможные пути улучшения тканевой перфузии /А.Н. Пархоменко // Укр. кард.журн. - 2007. - № 5.

17. Патент 2301015 Российская Федерация, МПК7 А61В 5/02. Способ оценки эндотелиальной дисфункции / соавт. М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.ВПокровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров. - № 2005113243/14, заявл. 10.1.2006; опубл. 20.06.07, Бюл. № 17. - 7 с.

18. Писаренко О.И. Ингибиторы Na+/H+ обмена - новый класс кардиопротекторов / О.И. Писаренко // Рос.физиол. журн. - 2004. - № 90. - С. 1103-1112.

19. Писаренко О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике / О.И. Писаренко // Кардиология. - 2005. - № 9. - С. 62-72.

20. Полторак В.В. Блокада Катр каналов препаратами сульфонилмочевины и кардиоваскулярная безопасность у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Полторак, Н.И. Горбенко, М.Ю. Горбушинская // Украшськиймедичнийчасопис. - 2002. - Т. 32, № 6. - С. 65-68.

21. Применение внутритканевого введения препарата крови, обогащенной тромбоцитами при лечении ишемии нижних конечностей / А.Г. Драгунов, Ю.В. Александров, C.B. Поляков и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. -Т. 14, №3.-С. 64.

22. Роль свободного и депонированного оксида азота в адаптации к гипоксии сердечно-сосудистой системы / Е.Б. Манухина и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 11-17.

23. Саркисов К.Г. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах / К.Г. Саркисов, Г.В. Дужак // Методология флоуметрии. - 1999. -№4 - С. 9-14.

24. Тодосийчук В.В. Влияние дипиридамола на феномен ишемического прекондиционирования у больных ишемической болезнью сердца при проведении парных велоэргометрий / В.В. Тодосийчук, В.А. Кузнецов // Кардиология. - 2005. - № 9. - С. 23-25.

25. Чазова И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / .Е. Чазова, В.Б. Мычкина // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т. 8, № 1. - С. 710.

26. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова // Эксперим. иклинич. фармакология. - 2008. - Т. 71, № 2. - С. 2931.

27. A nonerythropoietic derivative of erythropoietin protects the myocardium from ischemia-reperfusion injury / F. Fiordaliso, S. Chimenti, L. Staszewsky et al. // ProcNatlAcadSci USA.- 2005. - Vol. 102. - P. 2046-2051.

28. A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart / C.J. Parsa, A. Matsumoto, J. Kim et al. // J Clin Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 999-1007.

29. Abuja P.M. Methods for monitoring oxidative stress, lipid peroxidation and oxidation resistance of lipoproteins / P.M. Abuja, R. Albertini // Clin. Chim.Acta. -2001.-Vol. 306.-P. 1-17.

30. Acute cardioprotective effects of erythropoietin in infant rabbits are mediated by activation of protein kinases and potassium channels / Y. Shi, P. Rafiee, J. Su et al. // Basis. Res. Cardiol. - 2004. - Vol. 99. - P. 173-182.

31. Aiello E.A. Arrhythmia and delayed recovery of cardiac action potential during reperfusion after ischemia Role of oxygen radical-induced no-reflow phenomenon / E.A. Aiello, R.I. Jabr, W.C. Cole // Circ. Res. - 1995. - Vol. 77(1). - 153-162.

32. Ambrosio G. Myocardial reperfusion injury: mechanisms and management - a review / G. Ambrosio, M. Chiariello // Am J Med. - 1991. - Vol. 91, N 3. - P. 86-88.

33. Anagnostou A. Erythropoietin receptor mRNA expression in human endothelial cells / A. Anagnostou // ProcNatlAcadSci USA.- 1994. - Vol. 91. - P. 3974-3978.

34. Aufderheide T.P. Arrhythmias associated with acute myocardial infarction and thrombolysis / T.P. Aufderheide // Emerg Med Clin North Am. - 1998. - Vol. 16, N 3.-P. 583-600

35. Biological significance of MAPK, AKT and JAK-STAT protein activation by various erythropoietic factors in normal human early erythroid cells / J. Ratajczak, M. Majka, J. Kijowski et al. // Br J Haematol. - 2001. - Vol. 115. - P. 195-204.

36. Bolli R., Becker L., Gross G., Mentzer R.M., Balshaw D., Lathrop D.A. Myocardial protection at a crossroads: the need for translation into clinical therapy. Circ Res 2004;95:125-134.

37. Bolli R. Oxygen-derived free radicals and myocardial reperfusion injury: an overview / R. Bolli // Cardiovasc. Drugs.Ther. - 1991. - Vol. 2. - P. 249-68.

38. Bolli R. Prolonged impairment of coronary vasodilation after reversible ischemia. Evidence for microvascular "stunning" / R. Bolli, J.F. Triana, M.O. Jeroudi // Circ Res. - 1990. - Vol. 67, N 2. - P. 332-343.

39. Budde J.M., Velez D.A., Zhao Z., Clark K.L., Morris C.D., Muraki S. Comparative study of AMP579 and adenosine in inhibition of neutrophilmediated vascular and myocardial injury during 24 h of reperfusion. Cardiovasc Res 2000;47:294-305.

40. Buemi M. From the oxygen to the organ protection: erythropoietin as protagonist in internal medicine / M. Buemi, L. Nostro, A. Romeo // Cardiovasc. Hematol.Agents. Med. Chem. - 2006.- Vol. 4, № 4. - P. 299-311.

41. Bullard A.J. Erythropoietin protects the myocardium against reperfusion injury in vitro and in vivo / A.J. Bullard, P. Govewalla, D.M. Yellon // Basic Res Cardiol. -2005. - Vol. 100. - P. 397^103.

42. Burley D.S. B-type natriuretic peptide at early reperfusion limits infarct size in the rat isolated heart / D.S. Burley, G.F. Baxter // Basic Res Cardiol. - 2007. - 102. -529-541.

43. Burley D.S. Cyclic GMP and protein kinase-G in myocardial ischaemia-reperfusion: opportunities and obstacles for survival signaling / D.S. Burley, P. Ferdinandy, G.F. Baxter // Br J Pharmacol. - 2007. - Vol. 152. - P. 855-869.

44. Cai Z. Phosphatidylinositol-3-kinase signaling is required for erythropoietin-mediated acute protection against myocardial ischemia/reperfusion injury / Z. Cai, G.L. Semenza // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - 2050-2053.

45. Calcitonin gene-related peptide-mediated cardioprotection of postconditioning in isolated rat hearts / D. Li, N.S. Li, Q.Q. Chen et al. // RegulPept. - 2008. - Vol. 147. _p. 4_8.

46. Cardioprotection by volatile anesthetics / M.W. Bienengraeber, D. Weihrauch, J.R. Kerslen et al. // Vascul. Pharmacol. - 2005. - Vol. 42.- P. 243-252.

47. Cardioprotection byvolatile anesthetics: new applications for old drugs? / P.F. Pratt, C.Wanga, D. Weihraucha et al.// Curr. Opin.Anesth - 2006. -Vol. 19. -P. 397403.

48. Cardioprotection induced by hydrogen sulfide preconditioning involves activation of ERK and PI3K/Akt pathways / Y. Hu, X. Chen, T.T. Pan et al. // Pflugers Arch. -2008. - Vol. 455. - P. 607-616.

49. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications / S.G. De Hert, F. Turani, S. Mathur, D.F. Stowe // Anesth. Analg. -2005.-Vol. 100.-P. 1584-1593.

50. Carmeliet E. Cardiacionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias / E. Carmeliet//Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79(3). - P. 917-1017.

51. Carnot P. Sur l'activitehemopoietique de serum au cours de la regeneration du sang / P. Carnot, C. De Flandre // C. R. Acad. Sci. (Paris). - 1906. - Vol. 143.- P. 384-386.

52. Chiari P.C., Bienengraeber M.W., Pagel P.S., Krolikowski J.G., Kersten J.R., Warltier D.C. Isoflurane protects against myocardial infarction during early reperfusion by activation of phosphatidylinositol-3-kinase signal transduction: evidence for anesthetic-induced postconditioning in rabbits. Anesthesiology 2005;102:102-109.

53. Chong Z.Z. Erythropoietin is a novel vascular protectant through activation of Aktl and mitochondrial modulation of cysteine proteases / Z.Z. Chong, J.Q. Kang, K. Maiese // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2973-2979.

54. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart / J.N. Fabiani, B. Farah, A. Vuilleminotet all. // Eur. Heart J). - 1993). - Vol. 14. - P. 12-17.

55. Clarkson A.N. Anesthetic-mediated protection/preconditioning during cerebral ischemia / A.N. Clarkson // Life Sci. - 2007. - Vol. 80. - P. 1157-1175.

56. Clinical implications of the 'no reflow' phenomenon. A predictor of complications and left ventricular remodeling in reperfused anterior wall myocardial

infarction / H. Ito, A. Maruyama, K. Iwakura et al. // Circulation. - 1996 - Vol 93, N 2.-P. 223-228.

57. Cohen M.V. Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection / M.V. Cohen, J.M. Downey // Basic. Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 103, № 3. - P. 203-215.

58. Cohen M.V. The pH hypothesis of postconditioning: staccato reperfusion reintroduces oxygen and perpetuates myocardial acidosis / M.V. Cohen, X.M. Yang, J.M. Downey // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 1895-1903.

59. Cyclophilin D-dependent mitochondrial permeability transition regulates some necrotic but not apoptotic cell death / T. Nakagawa, S. Shimizu, T. Watanabe et al. // Nature. - 2005. - Vol. 434. - P. 652-658.

60. Delayed recovery of intracellular acidosis during reperfusion prevents calpain activation and determines protection in postconditioned myocardium / J. Inserte, 1. Barba, V. Hernando et al. // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 81. - P. 116-122.

61. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic / M. Leist, P. Ghezzi, G. Grasso et al. // Science. - 2004. - Vol. 305. - P. 239-242.

62. Dinitrophenol, cyclosporin A, and trimetazidine modulate preconditioning in the isolated rat heart: support for a mitochondrial role in cardioprotection / J. Minners 1, E.J. Van Den Bos., D.M. Yellon et al. // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 47, № 1. -P. 68-73.

63. Dirnagl U. Endogenous neuroprotection: mitochondria as gateways to cerebral preconditioning? / U. Dirnagl, A. Meisel // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55. -P. 334-44.

64. Dirnagl U. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia from experimental strategies to clinical use / U. Dirnagl, K. Becker, A. Meisel // Lancet. -2009. - Vol. 8, № 4. - P. 398-412.

65. Downey J.M. Signaling pathways in ischemic preconditioning / J.M. Downey, A. M. Davis, M.V. Cohen//Heart. Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12.-P. 181-188.

66. Early haemoglobin-independent increase of plasma erythropoietin levels in patients with acute myocardial infarction / M. Ferrario, M. Massa, V. Rosti et al. // Eur. Heart. J. - 2007.-Vol. 28, № 15.-P. 1805-1813.

67. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction / C. Piot, P. Croisille, P. Staat et al. // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 473-481.

68. Endogenous hydrogen sulphide mediates the cardioprotection induced by ischaemicpostconditioning / Q.C. Yong, S.W. Lee, C.S. Foo et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 295. - P. 1330-1340.

69. Endogenousadenosine protects preconditioned heart duringearly minutes of reperfusion by activating Akt / N.V. Solenkova, V. Solodushko, M.V. Cohen et al. // AmJPhysiol Heart Circ Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P. 441-449.

70. EpoetinalfaClinical evolution of a pleiotropic cytokine / D.H. Henry, P. Bowers, M.T. Romano et al. // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol. 164. - P. 262-276.

71. Erythropoietin and the brain: from neurodevelopment to neuroprotection / M. Buemi, E. Cavallaro, F. Floccari et al. // Clinical. Science. - 2002. -Vol.103. - P. 275-282.

72. Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury / M.L. Brines, P. Ghezzi, S. Keenan et al. // ProcNatlAcadSci US A.-2000.-97.-P. 10526-10531.

73. Erythropoietin improves left ventricular function and coronary flow in an experimental model of ischemia reperfusion injury / P. van der Meer, E. Lipsic, R.H. Henning et al. // Eur J Heart Fail. - 2004. - Vol. 6. - 853-859.

74. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization / C. Helschen, A. Aicher, R. Lehmann et al. // Blood. - 2003. - Vol. 102.-P. 1340-1346.

75. Erythropoietin just before reperfusion reduces both lethal arrhythmias and infarct size via the phosphatidylinositol-3 kinase-dependent pathway in canine hearts / A. Hirata, T. Minamino, H. Asanuma et al. // Cardiovasc Drugs Ther. - 2005. - Vol. 19.-P. 33-40.

76. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor / M. Brines, G. Grasso, F. Fiordaliso et al. // ProcNatlAcadSci U S A. - 2004. - Vol. 101. - P. 14907-14912.

77. Erythropoietin modified the cardiac action of ouabain in chronically anaemic-uraemic rats / M. Wald, A. Gutnisky, E. Borda et al.// Nephron. - 1995. - Vol. 71 -P. 190-196.

78. Erythropoietin prevents the acute myocardial inflammatory response induced by ischemia/reperfiision via induction of AP-1 / T. Rui, Q. Feng, M. Lei et al. // Cardiovasc Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 719-727.

79. Erythropoietin protect neurons against chemical hypoxia and cerebral ischemic injury by up-regulating Bcl-xL expression / T.C. Wen, Y. Sadamoto, J. Tanaka et al. // J. Neur. Res. - 2002. - Vol. 67. - P. 795-803.

80. Erythropoietin receptor expression in adult rat cardiomyocytes is associated with an acute cardioprotective effect for recombinant erythropoietin during ischemia-reperfusion injury / G.L. Wright, P. Hanion, K. Amin et al. // FASEB J. - 2004. -Vol. 18.-P. 1031-1033.

81. Erythropoietin reduces myocardial infarction and left ventricular functional decline after coronary artery ligation in rats / C. Moon, M. Krawczyk, D. Ahn et al. // PNAS. - 2003. - Vol. 100. - P. 11612-11617.

82. Erythropoietin regulates endothelial progenitor cell / F.H. Bahlmann, K. de Groot, J.-M. Spandau et al. // Blood. - 2004. -Vol.103. - P. 921-926.

83. Erythropoietin stimulates atrial natriuretic peptide secretion from adult rat cardiac atrium / O. Porat, D. Neumann, O. Zamir et al. // J PharmacolExpTher. -1996. - Vol. 276. - P. 1162-1168.

84. Evidence that cardioprotection by postconditioning involves preservation of myocardial opioid content and selective opioid receptor activation / A.J. Zatta, H. Kin, D. Yoshishige et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P.

1444-1451.

85. Fantacci M., Bianciardi P., Caretti A. Carbamylated erythropoietin ameliorates the metabolic stress induced in vivo by severe chronic hypoxia / M. Fantacci, P. Bianciardi, A. Caretti //. ProcNatlAcadSci USA.- 2006. - Vol. 103, № 46. P. 17531-17536.

86. Feng J., Lucchinetti E., Ahuja P., Pasch T., Perriard J.C., Zaugg M. Isofluranepostconditioning prevents opening of the mitochondrial permeability transition pore through inhibition of glycogen synthase kinase 3b. Anesthesiology 2005;103:987-995.

87. Feng Y. Hypoxic preconditioning provides neuroprotection and increases vascular endothelial growth factor A, preserves the phosphorylation of Akt-Ser-473 and diminishes the increase in caspase-3 activity in neonatal rat hypoxic-ischemic model / Y. Feng, P.G. Rhodes, A.J. Bhatt // Brain Res. - 2010. - Vol. 1325. - P. 1-9.

88. Ficher J.M. Erythropoietin: physiology and pharmacology update / J.M. Ficher // Exp. Biol. Med. - 2003. - Vol. 228. - P. 1-4.

89. Gans H., Braunwald E. Coronary blood flow and myocardial ischemia//Heart disease. A Textbook of cardiovascular medicine/Ed. by E.Braunwald.-Phyladelphia, Toronto: Lippincott, Williams and Wilkins, 1997. - Ch.36. - P. 1161-1183.

90. Gender-specific response to isoflurane preconditioning in focal cerebral ischemia / H. Kitano, J.M. Young, J. Cheng et al. // J. Cerebr. Blood.Flow.Metab. -2007.-Vol. 27.-P. 1377-1386.

91. Glycolytic inhibition and calcium overload as consequences of exogenously generated free radicals in rabbit hearts / M.C. Corretti, Y. Koretsune, H. Kusuokaet all. // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 88(3). - P. 1014-1025.

92. Gradual reperfiisionreduces infarct size and endothelial injury butaugments neutrophil accumulation / H. Sato, J.E. Jordan, Z.Q. Zhao et al. // Ann Thorac Surg. -1997. - Vol. 64. - P. 1099-1107.

93. Haestrap A.P. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion: a target for cardioprotection / A.P. Haestrap, S.J. Clarke, S.A. Javadov // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61. - P. 372-385.

94. Hansen P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion / P.R. Hansen // Circulation. - 1995. - Vol. 91(6). - P. 1872-1885.

95. Harnessing hypoxic adaptation to prevent, treat, and repair stroke / R.R. Ratan, A. Siddiq, N. Smirnova et al. // J. Mol. Med. - 2007. - Vol. 85. - P. 1331-1338.

96. Hausenloy D.J., Yellon D.M. New directions for protecting the heart against ischaemia-reperfusion injury: targeting the reperfusion injury salvage kinase (RISK)-pathway. Cardiovasc Res 2004; 61:448-460.

97. Hausenloy D.J. Inhibiting mitochondrial penneability transition pore opening at reperfusion protects against ischaemia-reperfusion injury / D.J. Hausenloy, M.R. Duchen, D.M. Yellon // Cardiovasc Res. - 2003. - Vol. 60. - P. 617-625.

98. Hausenloy D.J. Ischaemic preconditioning targets the reperfusion phase / D.J. Hausenloy, A.M. Wynne, D.M. Yellon // Basic. Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 102. -P. 445^52.

99. Hausenloy D.J. New directions for protecting the heart against ischaemia-reperfusion injury: targeting the Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK)-pathway / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61. - P. 448-460.

100. Hausenloy D.J. Preconditioning andpostconditioning: united at reperfusion / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 116. - P. 173-191.

101. Hausenloy D.J. Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a RISK for cardioprotection / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Heart Fail Rev. - 2007. - Vol. 12. -P. 217-234.

102. Hausenloy D.J. The mitochondrial permeability transition pore: its fundamental role in mediating cell death during ischaemia and reperfusion / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // J. Mol. Cell Cardiol. - 2003. - Vol. 35. - P. 339-341.

103. Hearts from rodents exposed to intermittent hypoxia or erythropoietin are protected against ischemia-reperfusion injury / Z. Cai, D.J. Manalo, G. Wei et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 79-85.

104. HIF-1 regulates cytochrome oxidase subunits to optimize efficiency of respiration in hypoxic cells / R. Fukuda, H. Zhang, J.W. Kim et al. // Cell. - 2007. -Vol. 129.-P. 111-122.

105. HIF-l-induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal degeneration / C. Grimm, A. Wenzel, M. Groszer et al. // Nat Med. -2002.-Vol. 8.-P. 718-724.

106. Holter recording of ventricular arrhythmias during intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction / V. Gressin, Y. Louvard, M. Pezzano, H. Lardoux // Am J Cardiol.- 1992 - Vol 69, N 3. - P. 152-159.

107. Human Erythropoietin induces a pro-angiogenic phenotype in cultured endothelial cell and stimulates neovascularization in vivo / B.D. Ribatti, M. Presta, A. Vacca et al. // Blood. - 1999. - Vol. 93, № 8. - P. 2627-2636.

108. Hypoxic preconditioning enhances bone marrow mesenchymal stem cell migration via Kv2.1 channel and FAK activation / X. Hu et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol.-2011 - Vol. 301, N2.-P. 362-372.

109. Ignarro L.J. Nitric oxide donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide: an overview / L.J. Ignarro // Circulat. Res. - 2002. - Vol. 90, N 1. - P. 21-28.

110. In vivo cardioprotection by postconditioning is mediated by endogenous PAR2 activation / R. Jiang, J. Deneve, S. Eldaif et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116.— Abstract II 99

111. Incidence and clinical significance of distal embolization during primary angioplasty for acute myocardial infarction / J.P. Henriques, F. Zijlstra, J.P. Ottervanger et al. //Eur Heart J. - 2002 - Vol 23, N 14. - P. 1112-1117.

112. Increased plasma levels of interleukin-6 and myocardial stunning after coronary reperfusion therapy / Y. Seino, K. Setsuta, Y. Tomita et al. // Am J Cardiol.- 1995 - Vol 76, N 10. - P. 718-720.

113. Infarct limitation by a protein kinase G activator at reperfusion in rabbit hearts is dependent on sensitizing the heart to A2b agonists by protein kinase C / A. Kuno,

N.V. Solenkova, V. Solodushko et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. -Vol. 295.-P. 1288-1295.

114. Infarct size limitation by bradykinin receptor activation is mediated by the mitochondrial but not by the sarcolemmal K(ATP) channel / H. Kita, T. Miura, T. Miki et al. // Cardiovasc. Drugs Ther.- 2000. -Vol. 14, № 5. - P. 497-502.

115. Infarct-sparing effect of myocardial postconditioning is dependent on protein kinase C signalling / A.J. Zatta, H. Kin, G. Lee et al. // Cardiovasc. Res. - 2006. -Vol. 70.-P. 315-324.

116. Inhalational anesthetics as neuroprotectants or chemical preconditioning agents in ischemic brain / H. Kitano, J.R. Kirsch, P.D. Hum, S.J. Murphy // J. Cerebr. Blood.Flow.Metab. - 2007. - Vol. 27.-P. 1108-1128.

117. Inhibiting mitochondrial permeability transition pore opening: a new paradigm for myocardial preconditioning? / D.J. Hausenloy, H.L. Maddock, G.F. Baxter et al. // Cardiovasc Res. - 2002. - Vol. 55. - P. 534-543.

118. Inhibition ofmyocardial apoptosis reduces infarct size and improvesregional contractile dysfunction during reperfusion / Z.Q. Zhao, C.D. Morris, J.M. Budde et al. // Cardiovasc Res. - 2003. - Vol. 59. - P. 132-142.

119. Inhibitionof myocardial injury by ischaemicpostconditioningduring reperfusion: comparison with ischaemic preconditioning / Z.Q. Zhao, J.S. Corvera, M.E. Halkos et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2003. - Vol. 285. - P. 579588.

120. Insulin protects cardiomyocytes against reoxygenationinducedhypercontracture by a survival pathway targeting SR Ca2+ storage / Y. Abdallah, A. Gkatzoflia, D. Gligorievski et al. // Cardiovasc Res. - 2006. - Vol. 70. - P. 346-353.

121. Intermittent activation of bradykinin B(2) receptors and mitochondrial K(ATP) channels trigger cardiac postconditioning through redox signaling / C. Penna, D. Mancardi, R. Rastaldo et al. // Cardiovasc Res. - 2007. - Vol. 75. - P. 168-177.

122. Involvement of Ca(2+) in antiarrhythmic effect of ischemic preconditioning in isolated rat heart / K. Hong, K. F. Kusano, H. Morita et al. // Jap. J. Physiol. - 2000. -Vol. 50, №2. -P. 207-213.

123. Ischemic preconditioning does not improve myocardial preservation during off-pump multivessel coronary operation / H.J. Penttild, M.V.K. Lepojarvi, K. Paivi et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 75. - P. 1246-1252.

124. Isoflurane protects against myocardial infarction during early re perfusion by activation of phosphatidylinositol-3-kinase signal transduction: evidence for anesthetic-induced postconditioning in rabbits / P.C. Chiari, M.W. Bienengraeber, P.S. Pagel et al. // Anesthesiology. - 2005. - Vol. 102. - P. 102-109.

125. Jelkmann W. Beneficial and ominous aspects of the pleiotropic action of erythropoietin / W. Jelkmann, K. Wagner // Ann Hematol. - 2004. - Vol. 83. - P. 673-686.

126. Johnson G., Tsao P.S., Lefer A.M. Cardioprotective effects of authentic nitric oxide in myocardial ischemia with reperfusion. Crit Care Med 1991;19:244-252.

127. Kusama Y. Exacerbation of reperfusion arrhythmias by sudden oxidant stress / Y. Kusama, M. Bernier, D.J. Hearse // Circ. Res. - 1990. - Vol. 67(2). - P. 481^189.

128. Lefer A.M., Lefer D.J. Pharmacology of the endothelium in ischemia-reperfusion and circulatory shock.Annu Rev PharmacolToxicol 1993; 33:71-90.

129. Lefer D.J., Nakanishi K, Johnston W.E., Vinten-Johansen J. Anti-neutrophil and myocardial protecting action of SPM-5185, a novel nitric oxide (NO) donor, following acute myocardial ischemia and reperfusion in dogs. Circulation 1993;88:2337-2350.

130. Leung A.W. Recent progress in elucidating the molecular mechanism of the mitochondrial permeability transition pore / A.W. Leung, A.P. Halestrap // Biochim. Biophys.Acta. - 2008. - Vol. 1777. - P. 946-952.

131. Li Y.J. The cardioprotection of calcitonin gene-related peptide-mediated preconditioning / Y.J. Li, J. Peng // Eur J Pharmacol. - 2002. - Vol. 442. - P. 173177.

132. Lim S.Y., Davidson S.M., Hausenloy D.J., Yellon D.M. Preconditioning and postconditioning: the essential role of the mitochondrial permeability transition pore. Cardiovasc Res 2007;75:530-535.

133. Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death / C.P. Baines, R.A. Kaiser, N.H. Purcell, et al. // Nature. -2005. - Vol. 434. - P. 658-662.

134. Loss of myocardial ischaemicpostconditioning in adenosine Al and bradykinin B2 receptors gene knockout mice / L. Xi, A. Das, Z.Q. Zhao et al. // Circulation. -2008.-Vol. 118.-P. 32-37.

135. McGuiness J. Acute glutamine supplementation induces cardiac preconditioning through enhanced COX-2 activity / J. McGuiness, D. Boucher-Hayes, J. M. Redmond // 11th European Congress on Extracorporeal Circulation Technology. - 2005 (abstr.). - P. 27.

136. Mechanisms of erythropoietin-mediated cardioprotection during ischemia-reperfusion injury: role of protein kinase C and phosphatidylinositol 3-kinase signaling / P.R. Hanlon, P. Fu, G.L. Wright et al. // FASEB J. - 2005. - Vol. 19. -1323-1325.

137. Mitochondrial PKC(epsilon) and Mitochondrial ATP-Sensitive K+ Channel Copurify and Coreconstitute to Form a Functioning Signalling Module in Proteoliposomes / M. Jaburek, A.D. Costa, J.R. Burton et al. // Circ Res. - 2006. -Vol. 99.-P. 878-883.

138. Mitogen-activated proteinkinase pathways and cardiac surgery / T.A. Khan, C. Bianchi, M. Ruel et al. // J. Thorac. Cardiovasc.Surg. - 2004. - Vol. 127. - P. 806811.

139. Molecular evidence of late preconditioning after sevoflurane inhalation in healthy volunteers / E. Lucchinetti, J. Aguirre, J. Feng et al. // Anesth. Analg. - 2007. -Vol. 105.-P. 629-640.

140. Mudalagiri N.R., Mocanu M.M., Di Salvo C., Kolvekar S., Hayward M. Erythropoietin protects the human myocardium against hypoxia/reoxygenation injury

via phosphatidylinositol-3 kinase and ERK1/2 activation. Br J Pharmacol 2008;153:50-56.

141. Murohara T. Increased circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 in acute myocardial infarction: a possible predictor of reperfusion ventricular arrhythmias / T. Murohara, S. Kamijikkoku, T. Honda // Crit. Care. Med. - 2000. -Vol. 28(6).-P. 1861-1864.

142. Myocardial damage during ischaemia and reperfusion / R. Ferrari, C. Ceconi, S. Curelloet all. // Eur Heart J. - 1993. - Vol. 14. - P. 25-30.

143. Nitric oxide attenuates neutrophil-mediated myocardial contractile dysfunction after ischemia and reperfusion / R. Pabla, A.J. Buda, D.M. Flynn et al. //Cire Res. -1996-Vol 78, N 1. -P. 65-72.

144. NOS substrate during cardioplegic arrest and cold storage decreases stunning after heart transplantation in a rat model / T. Caus, M. Desrois, M. Izquierdo et al. // J. Heart Lung. Transplant.- 2003. - Vol. 22, №2.-P. 184-191.

145. Obrenovitch T.P. Molecular physiology of preconditioning-induced brain tolerance to ischemia / T.P. Obrenovitch // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 211247.

146. Opie L.H. Reperfusion injury and its pharmacologic modification / L.H. Opie // Circulation.- 1989 - Vol 80, N 4. - P. 1049-1062.

147. Perez-Pinzon M.A. Mechanisms of neuroprotection during ischemic preconditioning: lessons from anoxic tolerance / M.A. Perez-Pinzon // Comp. Biochem. Physiol. A. Mol. Integr. Physiol. - 2007. - Vol. 147. - P. 291-299.

148. Perrault L.P. Away from ischemic preconditioning and towards pharmacological preconditioning / L.P. Perrault, P.H. Menasche // Ischemia-reperfusion injury in cardiac surgeryed / F. FJeyersdorf, Landes F. Jiosci. - 2001. -P. 125-133.

149. Pharmacological activation of plasma-membrane Katp channels reduces reoxygenation-induced Ca(2+) overload in cardiac myocytes via modulation of the

diastolic membrane potential / I. Baczko, W. Giles, P. Light et al. // Brit. J. Pharmacol.-2004.-Vol. 141.-P. 1059-1067.

150. Pharmacological preconditioning with monophosphoryl lipid A improves post ischemic diastolic function and modifies TNF-alpha synthesis / S. Ram, E. Frolkisa, D. Froylicha et al // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2005.- Vol. 27. - P. 501-507.

151. PI 3-kinase regulates the mitochondrial transition pore in controlled reperfusion and postconditioning / J.C.Bopassa, R. Ferrera, O. Gateau-Roesch et al. // Cardiovasc Res. - 2006. - Vol. 69. - P. 178-185.

152. Post H. Ischemic preconditioning. Experimental facts and clinical perspective / H. Post, G. Heusch // Minerva Cardioangiol. - 2002. - Vol. 50, N 6. - P. 569.

153. Postconditioning inhibits mitochondrial permeability transition / L. Argaud, O. Gateau-Roesch, O. Raisky et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 194-197.

154. Post-conditioning reduces infarct size in the isolated rat heart: role of coronary flow and pressure and the nitric oxide/ cGMP pathway / C. Penna, S. Cappello, D. Mancardi et al. // Basic. Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 101. - P. 168-179.

155. Postconditioning reduces infarct size via adenosine receptor activationby endogenous adenosine / H. Kin, A.J. Zatta, M.T. Lofye et al. // Cardiovasc Res. -2005.-Vol. 67.-P. 124-133.

156. Postconditioning: a form of «modified reperfusion» protects the myocardium by activating the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway / A. Tsang, D.J. Hausenloy, M.M. Mocanu et al. // Circ Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 230-232.

157. Postconditioning sprotection is not dependent on circulatingblood factors or cells but involves adenosine receptorsand requires PI3-kinase and guanylylcyclase activation / X.M. Yang, S. Philipp, J.M. Downey et al. // Basic Res Cardiol. - 2005. -Vol. 100.-P. 57-63.

158. Preconditioning and postconditioning: the essential role of the mitochondrial permeability transition pore / S.Y. Lim, S.M. Davidson, D.J. Hausenloy et al. // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 75. - P. 530-535.

159. Preconditioning with ischemia: is the protective effect mediated by free radical-induced myocardialstunning? / C.E. Murry, V.J. Richard, R.B. Jennings et al. // Circulation. - 1988. - Vol. 78(suppl II). - P. 11-77. Abstract.

160. Predicting survival with reperfusion arrhythmias during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction / R. Ilia, D. Zahger, C Cafri et al. // Isr Med Assoc J. - 2007 - Vol 9, N 1. - P. 21-23.

161. Pretreatment with EPO reduces the injury and dysfunction caused by ischemia/reperfiision in the mouse kidney in vivo / N.S. Patel, E.J. Sharpies, S. Cuzzocrea et al. // Kidney Int. - 2004. - Vol. 66. - P. 983-989.

162. Prolonged hypoxia differentially regulates hypoxia inducible factor (HIF) la and HIF 2a expression in lung epithelial cells: implication of natural antisense HIF la / T. Uchida et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, N 15. - P. 14871-14878.

163. Protein kinase C protects preconditioned rabbit hearts by increasing sensitivity of adenosine A2b-dependent signalling during early reperfusion / A. Kuno, S.D. Critz, L. Cui et al. // J Mol Cell Cardiol. - 2007. - Vol. 43. - P. 262-271.

164. Protein Kinase G Transmits the Cardioprotective Signal From Cytosol to Mitochondria / A.D. Costa, K.D. Garlid, I.C. West et al. // Circ Res. - 2005. - Vol. 97.-P. 329-336.

165. Recombinant human erythropoietin inhibits iNOS activity and reverts vascular dysfunction in splanchnic artery occlusion shock / F. Squadrito, D. Altavilla, G. Squadrito et al. // Br J Pharmacol. - 1999. - Vol. 127. - P. 482^88.

166. Recombinant human erythropoietin pretreatment attenuates myocardial infarct size: a possible mechanism involves heat shock Protein 70 and attenuation of nuclear factor-kappa B / B. Xu, G.H. Dong, H. Liu et al. // Ann. Clin. Lab. Sei. - 2005. -Vol. 35, №2.-P. 161-168.

167. Recombinant human erythropoietin protects the myocardium from ischemia reperfusion injury and promotes beneficial remodeling / L. Calvillo, R. Latini, J. Kajstura et al. // ProcNatlAcadSci USA.- 2003. - Vol. 100. - P. 4802^1806.

168. Remote ischemic preconditioning of the recipient reduces myocardial ischemia-reperfusion injury of the denervated donor heart via a Katp channel-dependent mechanism / I.E. Konstantinov et al. // Transplantation. - 2005. - Vol. 79, N 12.-P. 1691-1695.

169. Reperfiision damage: free radicals mediate delayed membrane changes rather than early ventricular arrhythmias / W.A. Coetzee, P. Owen, S.C. Dennis et all. // Cardiovasc Res. - 1990. - Vol. 24(2). - P. 156-164.

170. Rodriguez M. Apoptosis in myocardial infarction / M. Rodriguez, B.R. Lucchesi, J. Schaper // Ann Med. - 2002. - Vol. 34. - P. 470^79.

171. Role of hydrogen sulfide in the cardioprotection caused by ischaemic preconditioning in the rat heart and cardiac myocytes / J.S. Bian, Q.C. Yong, T.T. Pan et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 316. - P. 670-678.

172. Sadanandan S. Early reperfusion, late reperfiision, and the open artery hypothesis: an overview / S. Sadanandan, J.S. Hochman //ProgCardiovasc Dis. -2000 - Vol 42, N 6. - P. 397-404.

173. Seal J.B. Vascular dysfunction in ischemia-reperfusion injury / J.B. Seal, B.L. Gewertz // Ann. Vase. Surg. - 2005. - Vol. 19, N 4. - P. 572-584.

174. Semenza G.L. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics / G.L. Semenza // Trends. Mol. Med. - 2002. - Vol. 8(Suppl. 4). - P. 62-67.

175. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial function during minimally invasive direct coronary artery bypass surgery / B. Bein, J. Renner, D. Caliebe et al. // Anesth. Analg.- 2005. - Vol. 100. - P. 610-616.

176. Sevoflurane inhalation at sedative concentrations provides endothelial protection against ischemia-reperfusion injury in humans / E. Lucchinetti, S. Ambrosio, J. Aguirre et al. // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 106. - P. 262-268.

177. Sevoflurane-induced preconditioning protects against cerebral ischemic neuronal damage in rats / R.S. Payne, O. Akca, N. Roewer et al. // Brain. Res. - 2005. -Vol. 1034.-P. 147-152.

178. Signalling via the reperfusion injury signalling kinase (RISK) pathway links closure of the mitochondrial permeability transition pore to cardioprotection / S.M. Davidson, D. Hausenloy, M.R. Duchen et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2006. -Vol. 38.-P. 414-419.

179. Snabaitis A.K. Protein kinase B/Akt phosphorylates and inhibits the cardiac Na+/H+ exchanger NHE1 / A.K. Snabaitis, F. Cuello, M. Avkiran // Circ. Res. -2008.-Vol. 103.-P. 881-890.

180. ST-segment normalization time and ventricular arrhythmias as electrocardiographic markers of reperfusion during intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction / V. Gressin, A. Gorgels, Y. Louvardet al. // Am J Cardiol. - 1993 - Vol 71, N 16. - P. 1436-1439.

181. Targeteddeletion of A2A adenosine receptors attenuates the protective effects of myocardial postconditioning / R.R. Morrison, X.L. Tan, C. Ledent et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. 2523-2529.

182. Timing of erythropoietin treatment for cardioprotection in ischemia/reperfusion / E. Lipsic, P. van der Meer, R.H. Henning et al. // J CardiovascPharmacol. - 2004. -Vol. 44-P. 473-479.

183. Toll-like receptor 9: a new target of ischemic preconditioning in the brain / T.M. Ciesielski, B.J. Marsh et al. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2008. - Vol. 28. -P. 1040-1047.

184. Tramontano A.F. Black et al. Erythropoietin protects cardiac myocytes from hypoxia-induced apoptosis through an Akt-dependent pathway / A.F. Tramontano, R. Muniyappa // BiochemBiophys Res Commun. - 2003. - Vol. 308. - P. 990-994.

185. Van Wagoner D.R. Reperfusion arrhythmias: new insights into the role of the Na(+)/Ca(2+) exchanger / D.R. Van Wagoner, M. Bond // J. Mol. Cell. Cardiol. -2001. - Vol. 33(12). - P. 2071-2074.

186. Vascular response to hypoxic preconditioning in the immature brain / M. Gustavsson, C. Mallard, S.J. Vannucci et al. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2007. -Vol. 27.-P. 928-938.

187. Ventricular prematurebeat-driven intermittent restoration of coronaryblood flow reduces the incidence of reperfusion-inducedventricular fibrillation in a cat model of regionalischaemia / H.S. Na, Y.I. Kim, Y.W. Yoon et al. // Am Heart J. -1996.-Vol. 132.-P. 78-83.

188. Volatile anesthetic-induced cardiac preconditioning / A. Stadnicka, J. Marinovic, M. Ljubkovic et al. // J. Anesth. - 2007. - Vol. 21. - Vol. 212-219.

189. Wang L. Inhalational anesthetics as preconditioning agents in ischemic brain / L. Wang, R.J. Traystman, S.J. Murphy // Curr. Opin.Pharmacol.- 2008. - Vol. 8. -P.104-110.

190. Weber N.C., Preckel B., Schlack W. The effect of anaesthetics on the myocardium-new insights into myocardial protection.Eur J Anaesthesiol 2005;22:647-657.

191. Wenger R.H. Cellular adaptation to hypoxia: 02 sensing protein hydroxylases, hypoxia inducible transcription factors, and 02 regulated gene expression / R.H. Wenger // FASEB J. - 2002. - Vol. 16. - P. 1151-1162.

192. Yellon D.M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology / D.M. Yellon, J.M. Downey // Physiol Rev. - 2003. - Vol. 83. -P. 1113-1151.

193. Yellon D.M. Reperfusion injury revisited: is there a role for growth factor signalling in limiting lethal reperfusion injury? / D.M. Yellon, G.F. Baxter // Trends Cardiovasc Med. - 1999. - Vol. 9. - P. 245-249.