Влияние блокады ионных токов на адренергическую регуляцию сердца крыс в постнатальном онтогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Дементьева, Рената Евгеньевна

• Дементьева, Рената Евгеньевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Дементьева, Рената Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Адренорецепторы сердца

1.2.Ионные каналы, активируемые гиперполяризацией 1Г

1.3.Потенциалзависимые кальциевые каналы Ь-типа (1са,ь)

1.4.Особенности механизмов регуляции сердечной деятельности в

постнатальном онтогенезе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы оперативных вмешательств

2.3. Методы фармакологического воздействия

2.4. Метод регистрации кардиоинтервалов

2.5. Метод математического анализа кардиоинтервалов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Возрастные особенности влияния введения норадреналина на

48

показатели сердечной деятельности крыс

3.2. Возрастные особенности влияния введения норадреналина на

53

фоне действия гБ-7288 на показатели сердечной деятельности крыс...

3.3. Возрастные особенности влияния введения норадреналина на фоне действия верапамила на показатели сердечной деятельности 61 крыс

3.4. Возрастные особенности влияния введения фенилэфрина на

70

показатели сердечной деятельности крыс

3.5. Возрастные особенности влияния введения фенилэфрина на фоне

74

действия на показатели сердечной деятельности крыс

3.6. Возрастные особенности влияния введения фенилэфрина на фоне

81

действия верапамила на показатели сердечной деятельности крыс

3.7. Возрастные особенности влияния введения изопротеренола на

показатели сердечной деятельности крыс

3.8. Возрастные особенности влияния введения изопротеренола на

фоне действия 70-7288 на показатели сердечной деятельности крыс

3.9. Возрастные особенности влияния введения изопротеренола на фоне действия верапамила на показатели сердечной деятельности

крыс

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние блокады ионных токов на адренергическую регуляцию сердца крыс в постнатальном онтогенезе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Механизмы, лежащие в основе регуляции функций сердца вызывают интерес исследователей на протяжении нескольких столетий [2, 18, 31, 35, 50, 60, 68, 73, 112, 126, 206, 279].

Сердце млекопитающих иннервируется вегетативными нервными волокнами, регулирующими работу сердца. Классическими являются представления о том, что симпатический отдел вегетативной нервной системы (ВНС) активирует сердечную деятельность, а парасимпатический отдел ее ингибирует. Отделы вегетативной нервной системы реализуют свои влияния через взаимодействия норадреналина с адренорецепторами и ацетилхолина с мускариновыми холинорецепторами клеточных элементов сердца [3, 23, 60, 226, 251, 256, 292]. Сердце имеет очень эффективную систему рецепторов, которая взаимодействует с медиаторами и активирует системы внутриклеточной сигнализации [9, 157, 162, 245, 246]. Два вида катехоловых аминов (адреналин, норадреналин) имеют много рецепторных мишеней. Эти адренорецепторы отличаются многообразием функциональных ответов, возникающих вследствие их активации [226, 246]. Адренорецепторы присутствуют во всех органах и тканях. Они участвуют в регуляции обмена веществ, секреции, артериального давления, мышечного сокращения [97, 141,195]. Адренорецепторы являются представителями G-белок связанных рецепторов (GPCR). Данное семейство является наиболее распространенным сообществом рецепторов в организме. Адреналин и норадреналин могут изменять сердечный ритм взаимодействуя с G-белками и модулируя активность систем биохимических каскадов в клетке, изменяя активность различных эффекторов [188, 189, 100]. Ритм сердца модулируется в основном путем изменения длительности потенциала действия атипичных кардиомиоцитов синоатриального узла. Известно, что кроме токов,

активируемых при гиперполяризации (11), играющих основную роль в

формировании процесса диастолической деполяризации, имеются и другие

2+

входящие токи, в том числе, Са -токи [206, 270].

В процессе постнатального онтогенеза происходит изменение реакции сердечных функций на воздействия со стороны отделов ВНС. Некоторые изменения проявляются простой количественной разницей или чувствительностью ответной реакции, в других случаях происходят более сложные качественные изменения [13, 252, 290, 292]. Качественные различия могут проявляться диаметрально противоположными ответами на те или иные воздействия у новорожденных и взрослых организмов [26, 27, 28, 231]. Противоположные действия агонистов рецепторов вегетативной нервной системы могут быть выявлены при тщательном изучении вопросов взаимодействия медиатора с рецептором и рецептора с эффектором [5, 252, 264, 291, 298].

Известно, что возрастные изменения претерпевают как токи активируемые

2+

гиперполяризацией, так и Ь-тип Са -токов. Имеются данные о возрастном снижении 1са,ь в желудочках, увеличении его плотности с возрастом, о сдвиге потенциал-зависмости в сторону отрицательных значений [248]. Существует предположение о том, что увеличение плотности токов Сау3.1 (аЮ) связано с развитием симпатической иннервации желудочка крысы [252]. Есть данные о том, что с возрастом изменяется плотность тока 1£ Показано, что в кардиомиоцитах желудочков новорожденных крыс ^ присутствует в физиологическом диапазоне напряжения, у взрослых животных этот ток сдвигается за пределы физиологической нормы в сторону отрицательных значений [253]. Имеются результаты исследований, в которых показано, что сдвиг потенциал-зависимости в сторону отрицательных значений может зависеть от степени зрелости симпатической иннервации развивающегося сердца. [247, 249]. Существуют данные о том, что блокада К оказывает различный эффект на сердечную деятельность крыс на разных этапах постнатального онтогенеза. Было показано влияние блокады токов, активируемых гиперполяризацией, как на хронотропию, так и на инотропию сердца крыс разного возраста [290, 292].

Полное понимание возрастных изменений требует рассмотрения типов рецепторов, с которыми агонист может взаимодействовать и, связанные с ними, сигнальные каскады, которые могут быть индивидуальными на разных стадиях развития.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение возрастных особенностей механизмов адренергической регуляции хронотропии сердца крыс.

Задачи исследования

1. Выявить возрастные особенности влияния введения норадреналина на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

2. Исследовать особенности влияния введения норадреналина на фоне действия 2Б-7288 на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

3. Изучить особенности влияния введения норадреналина на фоне действия верапамила на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

4. Выявить возрастные особенности влияния введения фенилэфрина на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

5. Изучить особенности влияния введения фенилэфрина на фоне действия 7Б-7288 на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

6. Исследовать особенности влияния введения фенилэфрина на фоне действия верапамила на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

7. Выявить возрастные особенности влияния введения изопротеренола на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

8. Исследовать возрастные особенности влияния введения изопротеренола на фоне действия ZD-7288 на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

9. Изучить особенности влияния введения изопротеренола на фоне действия верапамила на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста.

Научная новизна

Впервые установлены возрастные особенности динамики показателей сердечной деятельности крыс при введении селективных и неселективных агонистов различных адренорецепторов на фоне действия блокатора II7 20-7288. Показано, что блокада И препятствует возникновению тахикардии после введения норадреналина во всех исследованных нами возрастных группах животных, за исключением крысят 3-х недельного возраста. Впервые выявлены возрастные особенности влиния введения фенилэфрина и изопротеренола на фоне действия блокатора II7 ZD-7288. Впервые показано, что введение фенилэфрина на фоне блокады вызывает достоверное урежение сердечной деятельности у 6-ти и 20-ти недельных крыс и не приводит к изменению хронотропии сердца у 3-х и 1-но недельных крысят. Приоритетными являются данные о том, что введение

I 1

изопротеренола на фоне блокатора приводит к достоверному увеличению частоты сердечных сокращений только у взрослых крыс. Впервые установлены возрастные особенности динамики показателей сердечной деятельности крыс при введении селективных и неселективных агонистов адренорецепторов на фоне блокатора 1са,ь верапамила. Показано, что введение норадреналина на фоне блокады 1са,ь отменяет положительный хронотропный эффект неселективного агониста адренорецепторов у взрослых и 6-ти недельных крыс.

Научно-практическая значимость Полученные результаты расширяют представления о механизмах регуляторных влияний симпатического отдела вегетативной нервной системы на хронотропную функцию сердца крыс в различные периоды постнатального онтогенеза. Результаты экспериментов свидетельствуют об определяющем

значении токов, активируемых при гиперполяризации и потенциалзависимых кальциевых токов Ь-типа в адренергической регуляции ритма сердца. Результаты экспериментов с введением норадреналина до и после блокады и 1Са,г на 3-х недельных животных свидетельствуют о наличии особенностей механизмов вегетативной регуляции сердца на данном этапе постнатального онтогенеза. Полученные данные необходимо использовать для правильной трактовки результатов фармакологических и физиологических исследований на сердечнососудистой системе крыс в зависимости от их возраста.

Полученные нами результаты представляют безусловный интерес для фармакологов, изучающих влияние различных адреноблокаторов на сердечную деятельность с использованием крыс в качестве экспериментальных животных. Материал исследований представляет интерес для специалистов по возрастной и нормальной физиологии, фармакологии и кардиологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. К является важнейшим компонентом адренергической регуляции сердца даже у новорожденных крысят.

2. Са-каналы Ь-типа в качестве эффектора симпатической регуляции сердца начинают работать позже HCN каналов.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на итоговых научных конференциях молодых ученых и преподавателей Казанского (Приволжского) федерального университета (2012-2014); пятой всероссийской школе-конференции по физиологии кровообращения, Москва, 2012; XI Всероссийской с международным участием научной школе-конференции «Механизмы адаптации растущего организма к физической и умственной нагрузке», Казань-Яльчик, 2012; XXII съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова, Волгоград, 2013; XII Международной школе-конференции «Адаптация растущего организма», Казань-Яльчик, 2014.

Публикации

Автором опубликовано 12 печатных научных работ, в том числе 4 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией.

Личный вклад автора

Приведенные в работе данные, получены при личном участии соискателя на всех этапах работы включая организацию и проведение экспериментов, анализ экспериментальных данных, теоретическое обобщение результатов исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, описания методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 298 наименований, в том числе 85 отечественных и 213 зарубежных литературных источника. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 9 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Регуляция сердечной деятельности осуществляется нервными и гуморальными механизмами, а также внутрисердечными структурами. Исследованию механизмов нервной регуляции работы сердца посвящено огромное количество работ исследователей [1-9, 11, 17, 18, 23, 24, 29, 30, 32-36, 38-49, 50-74 и др.].

За рубежом вопросы нейрогуморальной регуляции сердечной деятельности изучаются не менее интенсивно. Данному вопросу посвящено значительное количество обзоров [97, 126, 226, 251].

Известно, что сердце млекопитающих иннервируется вегетативными нервными волокнами, регулирующими работу сердца. Постулатом является мнение о том, что симпатический отдел стимулирует, а парасимпатический отдел вегетативной нервной системы угнетает деятельность работы сердца. Считается, что парасимпатическая иннервация в большей степени оказывает влияние на проводящую систему сердца, а симпатические эффекты преобладают в рабочем миокарде. Однако, ранее распространенное мнение о том, что увеличение

I

симпатической активности сопровождается снижением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и, наоборот, в настоящее время, подвергается существенной ревизии. В процессе постнатального онтогенеза происходит изменение реакции сердечных функций на воздействия со стороны отделов ВНС. Некоторые изменения проявляются простой количественной разницей или чувствительностью ответной реакции, в других случаях происходят более сложные качественные изменения. В связи с этим, по-видимому, возникает необходимость пересмотра механизмов определяющих взаимосвязи эффекторов с отделами ВНС, участвующих в регуляции сердечного ритма крыс разного возраста.

1.1. Адренорецепторы сердца

Регуляция сердечной деятельности имеет жизненно важное значение для существования организма в постоянно изменяющихся условиях жизнедеятельности. Эффективные механизмы регуляции могут минимизировать потребности организма в энергии и сделать оптимальной реакцию организма на различные раздражители. По классическим представлениям в вегетативной регуляции сердца участвуют два типа рецепторов: Р-адренорецепторы ф-АР) и мускариновые холинорецепторы (МХР). Выполняя антагонистические функции, они участвуют в регуляции работы сердца [226].

Эти рецепторы отличаются многообразием функциональных ответов, появляющихся вследствие их активации. Считается, что [31- и 02-адренорецепторы участвуют в кардиостимуляции, активация [33-адренорецепторов ингибирует функции сердца, al-адренорецепторы влияют на инотропную функцию сердца. В настоящее время различают девять подтипов адренорецепторов (АР), которые определены как: ala -, alb -, aid -, а2а -, a2b -, a2c - ,р1-,|32-и(33- АР [97]. Адренорецепторы являются членами сообщества G-белок связанных рецепторов (GPCR). Данное семейство является наиболее распространенной группой рецепторов в организме. В сердце обнаружено несколько подтипов адренорецепторов [95, 153). pi-AP считается основным подтипом, около 80% Р-адренорецепторов относится к подтипу этой группы. Другие подтипы Р-адренорецепторов, такие как Р2- и РЗ-адренорецепторы также присутствуют в сердечной ткани [153, 273]. У человека РЗ-адренорецепторы по аминокислотным последовательностям на 51 % идентичны с pi-адренорецепторами и на 46 % идентичны с Р2-адренорецепторами, между первым и вторым подтипами Р-адренорецепторов имеется 54%-ная гомология аминокислотных последовательностей. Можно сказать, что pi- и РЗ-адренорецепторы генетически ближе, чем между pi- и р2-адренорецепторы. Кроме p-адренорецепторов в сердечной ткани присутствуют al- и а2-адренорецепторы. al-адренорецепторы и p-адренорецептор считаются

рецепторами, активация которых приводит к функциональным изменениям в работе кардиомиоцитов и миокарда [95]. а2-адренорецепторы расположены преимущественно пресинаптически и влияют на высвобождение катехоламинов из нервных окончаний [95]. Этих рецепторов в 30 раз меньше (по данным изучения мРНК), чем al-адренорецепторов [226].

1.1.1. p-адренорецепторы

В настоящее время у млекопитающих идентифицировано три подтипа (3-АР: pi- , Р2- и РЗ-АР [102]. В сердце человека преобладают pi-АР, в предсердиях соотношение pi- к Р2-АР около 70% к 30%, в желудочках 80% к 20% соответственно. С другой стороны, общее количество Р-АР, по-видимому, в равной степени распределено в предсердиях и в желудочках [95].

Существуют важные различия между двумя «классическими» для сердца pi-и р2-адренорецепторами, и РЗ- подтипом АР. Ген рЗ-адренорецептора человека имеет интроны, тогда как гены pi- и р2-адренорецепторов их не имеют [95]. Кроме того, рЗ-адренорецепторы не имеют сайтов фосфорилирования для протеинкиназы А (РКА), и поэтому считаются относительно нечувствительными к десенсибилизадии при действии на них агонистов адренорецепторов [153, 226].

In vitro и in vivo показано, что первый и второй подтипы Р-АР связываются с GS-белками, что приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, следствием чего являются положительный инотропный и хронотропные эффекты. В предсердиях стимуляция и pi-, и Р2-АР может вызвать максимальное увеличение силы сокращения (in vitro) и частоту сердечных сокращений (in vivo у здоровых людей). В то время как в желудочках, только стимуляция pi-AP вызывает максимальные увеличение силы сокращения, а стимуляция Р2-АР вызывает лишь субмаксимальное увеличение силы сокращений [95].

!

pi-адренорецепторы наиболее распространенный подтип адренорецепторов в сердце. Считается, что они стимулируют работу сердца, вызывают положительные инотропный, хронотропный, дромотропный и батмотропный эффекты. Данный подтип Р-адренорецепторов связывается с Gs белками

(Таблица 1), стимулирует аденилатциклазу (АС), которая впоследствии приводит к увеличению внутриклеточного уровня цАМФ (Таблица 1) (Рисунок 2). Достаточный уровень цАМФ обеспечивает активацию ПКА и фосфорилирование нескольких белков, в том числе Ь-тип Са -каналов и фосфоламбана [179]. Фосфорилирование Ь-типа Са2 +-каналов способствует притоку кальция, таким образом, повышается сократимость миокарда, вв-белок может также и напрямую активировать Ь-тип кальциевых каналов [95, 226]. Накопленные данные показывают, что у крыс и мышей стимуляция 01-АР сердца может вызывать не только положительный инотропный и хронотропные эффекты, но, также может способствовать апоптозу кардиомиоцитов [243]. Однако неизвестно, участвуют ли (31-АР в регуляции апоптоза кардиомиоцитов в сердце человека [97, 233].

Таблица 1 — Свойства адренорецепторов

Рецептор Адреналин Норадреналин С - белок Вторичный посредник

СНА 0.3 1.2-2.8 вдАлП 1Р3/Са'+; ДАГ

оив 6 10 вд/Сц 1Р3/Са"+; ДАГ

аю 0.016 0.012 ОдЛЗц 1Р3/Са"+; ДАГ

0-2А 8.3-5.6* 8.4-5.6* СД50 увелич. цАМФ

0.2В 6.2-5.2* 9.1-5.6* ол*. увелйч. цАМФ

а2с 6.2-5.8* 8.7-5.9* од}0 увелич. цАМФ

Р. 1.0 0.0027# 0.5 0.0008# Сз умен. цАМФ

Р2 0.9±0.7 0.0022# 10±6(9.7) 0.036# о5 умен. цАМФ

Рз 4.7-3.9* 3.8-5.3* О, увелич. цАМФ

0.049# 0.0063# о5 умен. цАМФ

Известно, что системы биохимических каскадов, активируемых 02-адренорецепторами, схожи 01 -АР (Таблица 1). С другой стороны, есть некоторые различия, которые должны быть упомянуты, при описании 02-адренорецепторов в сердце. Стимуляция 02-адренорецепторов, в отличие от стимуляции 01-АР,

Рисунок 1 - Бета-адренергический синапс

ИФ3/ДАГ Ч..... ц

АМФ

Рисунок 2 - Альфа-адренергический синапс

не коррелирует с увеличением внутриклеточного цАМФ и не приводит к фосфорилированию фосфоламбана в этих клетках. Следующим отличием вышеупомянутых рецепторов является более эффективная связь (32-адренорецепторов к аденилатциклазе, что объясняет идентичное увеличение силы сокращения при стимуляции Р1- и р2-адренорецепторов адреналином [95]. Кроме того, хроническая стимуляция Р1- и р2-адренорецепторов вызывает противоположное влияние на кардиомиоциты. Стимуляции р1-адренорецепторов вызывает гипертрофию и апоптоз [243], а хроническая стимуляции р2-адренорецепторов способствует выживанию клеток [296]. Другим различием между Р1- и р2-адренорецепторами является их различная роль в регуляции вегетативной сигнализации, что было продемонстрировано изменениями в вариабельности сердечного ритма Р1-АР и Р2-АР нокаутированных мышей [128]. Однако, исследования на изолированных препаратах предсердий и желудочков человека неизменно показывают, что активация Р2-АР вызывает эффекты очень похожие на стимуляцию Р1-АР - увеличение силы сокращения, ускорение релаксации и фосфорилирование фосфоламбана и тропонина I [178, 218].

Наличие рЗ-адренорецепторов в сердце подтверждается данными о присутствии мРНК РЗ-адренорецепторов в сердце [225, 273]. Показан отрицательный инотропный эффект при активации РЗ-адренорецепторов [274].

Другая группа исследователей [167] не нашла подтверждений отрицательного инотропного действия адреналина при активации РЗ-адренорецепторов. Данный тип рецепторов сердца образует пару с белками (Таблица 1), вызывает ингибирование активности аденилатциклазы и уменьшает

I

количество внутриклеточного цАМФ. В других тканях, например, в жировой ткани, рЗ-адренорецепторы образуют соединение с Об белком. Предполагается, что воздействие на хронотропию сердца опосредовано через увеличение активности синтазы оксида азота [257]. В то же время было обнаружено, что найденные в желудочковых эндокардиальных образцах после биопсии сердца у реципиентов РЗ-АР, очевидно, взаимодействуют через ^ (N0) путь и являются посредниками в реализации отрицательного инотропного эффекта [97].

В 90-х годах считалось, что еще один, как предполагалось четвертый подтип 04-АР присутствует в сердце нескольких видов животных (крыс, мышей, хорьков, человека) [220]. Было сделано заключение, что в сердце нескольких видов, в том числе и людей, дополнительный "предполагаемый р4-АР" соединяется с Gs белками, а его стимуляция вызывает положительный инотропный эффект [179]. Этот "рецептор" характеризовался нечувствительностью к классическим Р-АР антагонистам, таким как пропранолол, и сильно активировался CGP 12177 (сильным антагонистом классических pi- и Р2-АР). Но, в начале нового тысячелетия было признано, что данный подтип Р-адренорецепторов является разновидностью pi-АР [96, 158]. Соответственно, было предложено определить два различных состояния pi-AP: классический pi-AP, как "Рш" и "состояние низкой аффинности" pl-AP (в прошлом "предполагаемый Р4-АР"), как "Pil" [219].

Р2-адренорецепторы в дополнение к «классическим» каскадам с Gs белками могут также активировать Gi белки [180, 268], тем самым вызывая антиапоптозные эффекты [243]. Показано, что в сердце крысы в изолированных кардиомиоцитах желудочков, разные агонисты Р2-АР, по-видимому, могут активировать либо Gs-протениновый путь, либо Gs- и Gi-протеиновую систему. Так, например, в изолированных кардиомиоцитах желудочков спонтанно гипертензивных крыс (SHR) с сердечной недостаточностью, сократительный ответ на действие нескольких агонистов Р2-АР, таких, как тербуталин, сальбутамол, зинтерол, прокатерол может заметно усиливаться, если кардиомиоциты были предварительно обработаны коклюшным токсином (РТХ), тем самым инактивируя Gi протеин. Интересно, однако, что на сократительный ответ другого Р2-АР агониста - фенотерола предварительная обработка коклюшным токсином (РТХ) не повлияла [283]. Точно так же в кардиомиоцитах желудочков крыс, фенотерол полностью ингибирует фенилэфрин-вызванный гипертрофический ответ (при а1А-АР стимуляции) [244], в то время как тербуталин и сальбутамол вызывают лишь частичное ингибирование. РТХ-обработка кардиомиоцитов не влияет на эффекты фенотерола, при этом приводит к частичному или полному ингибированию тербуталина и сальбутамола [97].

Исследования на изолированных препаратах предсердий и желудочков человека сильно выступают за связь ßl- и ß2-AP с GS-протеиновым путем [178, 218]. Исследования показывают, что у здоровых людей, введение тербуталина и фенотерола вызывает увеличение частоты сердечных сокращений (преимущественно опосредовано стимуляцией ß2-AP) [95]. Причем, между эффектами действия этих двух ß2-AP агонистов не было значительных различий [99]. Если бы в сердце человека ß2-AP был связан с Gs- и Gi-белковыми путями, эффект учащения работы сердца при действии фенотерола должен быть значительно больше, чем у тербуталина. Поэтому, фенотерол активирует только путь ß2-AP-GS-бeлoк, увеличивая частоту сердцебиений. Тербуталин активирует как ß2-AP-Gs-, так и ß2-AP-Gi-np0TeHHH0Bbift путь, что не может не ингибировать рост ЧСС.

1.1.2. а -адренорецепторы

В миокарде человека al-адренорецепторов значительно меньше, чем ß-адренорецепторов, у грызунов (особенно крыс) сумма участков сцепления al-адренорецепторов выше, чем участков сцепления ß-адренорецепторов. Несмотря на более низкую плотность al-AP играют значительную роль в регуляции функций сердца. Считается, что эти рецепторы ответственны за регуляцию сократимости миокарда в большинстве условий, но возможен и противоположный эффект - снижения силы сокращения при активации al-AP.

Стимуляция al-адренорецепторов увеличивает чувствительность миофиламентов

2+

к Са . Наряду с перечисленными краткосрочными эффектами, длительная стимуляция внутрисердечных al-адренорецепторов может вызывать развитие гипертрофических изменений сердца у крыс [298]. Показано, что у взрослых

I ■

кардиомиоцитов крысы гипертрофический эффект опосредован через alA-AP [245]. a 1-адренорецепторы связываются с Gq/11 белком (Таблица 1). Последующие этапы внутриклеточного сигнального каскада включают активацию фосфолипазы С (PLC), увеличение концентрации внутриклеточного диацилглицерола (DAG) и инозитолтрифосфата (IP3) (Рисунок 3). Затем,

протеинкиназа С (РКС) и IP3 направляют сигнал на изменение других клеточных функций. Активация al-адренорецепторов сердца может активировать не только PLC, но и фосфолипазу D (PLD). Конечные эффекты активации al-адренорецепторов могут приводить к изменению активности различных ионных токов: Са2+-каналов L типа, К+-токов задержанного выпрямления и ацетилхолин активируемого К+-тока (IKACh) [130]. Кроме того, вследствие стимуляции al-AP могут быть активированы Na /Н - обменник и Na /К - АТФаза [130]. В настоящее время определено три подтипа al-AP: alA-, alB- и alD-AP [102]. В сердце человека плотность al-AP составляет всего 10%-15% относительно (3-АР. Предположительно, al-AP активируют Gq/11 белки, которые ведут к образованию инозитолфосфата [93], вызывают положительный инотропный эффект [95]. Максимальное положительное инотропное действие, возникающее при al-AP стимуляции, однако, значительно меньше, чем эффект, полученный при стимуляции Р-АР сердца человека. Известно, что при стимуляции сердечных al-AP крыс может развиваться гипертрофический фенотип. В настоящее время до конца неясно, может ли стимуляция al-AP в сердце человека, также как у крыс, вызывать гипертрофический ответ [95].

Ситуация с al-адренорецепторами в "состоянии с низкой аффинностью" напоминает таковую с "предполагаемыми р4-адренорецепторами». С одной

стороны, данные рецепторы были деноминированы как alL, определены

!

фармакологически и должны были быть еще одним подтипом al-адренорецепторов с низким сродством к празозину [223]. Были проведены исследования этого подтипа рецепторов на функциональном уровне. Сайты связывания с al-AP были также определены в сердце [208]. Так же, как "предполагаемые р4-АР", alL-AP были впоследствии описаны как низкоаффинное состояние al-AP [136]. С другой стороны, в последнее время были опубликованы некоторые данные [226], которые противоречат

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дементьева, Рената Евгеньевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абзалов P.A. Изменения частоты сердечных сокращений крыс, подверженных беговым тренировкам / Абзалов P.A., Рябышева С.С. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 146, № 11.-С. 570-572.

2. Абзалов, P.A. Регуляция функций сердца неполовозрелого организма при различных двигательных режимах: дис. ... д-ра. мед. наук: 03.03.01 / Абзалов Ринат Абзалович. - Казань, 1987. - 311 с.

3. Адольф, Э.Ф. Развитие физиологических регуляций / Э.Ф. Адольф. - М.: Мир, 1971.- 192 с.

4. Александрова, Л.А. Чувствительность и реактивность сердца крыс к экзогенным катехоламинам и ацетилхолину в онтогенезе и при адаптации к физическим нагрузкам: дис. ... канд. биол. наук: 03.03.01 / Александрова Людмила Анатольевна. - Казань, 1983. - 151 с.

5. Аникина, Т.А. Взаимодействие адрено- и пуринорецепторов в регуляции сократимости миокарда крыс в постнатальном онтогенезе /, A.A. Зверев, Ф.Г. Ситдиков и др. // Онтогенез. - 2013. - Т. 44, № 6. - С. 396.

6. Аршавский, И.А. Нервная регуляция сердечно-сосудистой системы в онтогенезе / И.А. Аршавский. - М.; Л.: Биомедгиз, 1936. — 76 с.

7. Аршавский, И.А. Очерки по возрастной физиологии / И.А. Аршавский. — М.: Медицина, 1967. -476 с.

8. Аршавский, И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития / И.А. Аршавский. — М.: Наука, 1982. - 270 с.

9. Аухадеев, Э.И. Вопросы взаимоотношения между симпатическими и парасимпатическими нервами сердца / Э.И. Аухадеев, О.Д. Курмаев // Механизмы нервной и гуморальной регуляции деятельности сердца. -Казань, 1971.-С. 53 -64.

Ю.Баевский, P.M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / P.M. Баевский, О.И. Кириллов, С.З. Клецкин. — М.: Наука, 1984. -211 с.

П.Дугин, С.Ф. Центральная регуляция кровообращения / С.Ф. Дугин, Е.А. Городецкая. - Киев, 1981. - С. 41 - 42.

12. Западнюк, И.П. Лабораторные животные. Развитие, содержание, использование в эксперименте: учебное пособие / И.П. Западнюк, И.В. Западнюк, Б.В. Западнюк. - Киев, 1983. - 383 с.

13. Зверев, A.A. Участие нейропептида у в сократимости миокарда крыс в раннем постнатальном онтогенезе / A.A. Зверев, Т.А. Аникина, П.М. Маслюков и др. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2014. — Т. 157, № 4. - С. 415 -417.

14. Зефиров, А.Л. Ионные каналы возбудимой клетки (структура, функция,

патология) / А.Л. Зефиров. - Казань: Арт-кафе, 2010. - 270 с.

15.Зефиров, Т.Л. Блокада каналов, активируемых гиперполяризацией, изменяет эффект стимуляции бета-адренорецепторов / Т.Л. Зефиров, Н.И. Зиятдинова, A.A. Гайнуллин, А.Л. Зефиров // Бюлл. эксп. биол. и мед. -2002. -№5.-С. 492-495. 16.Зефиров, Т.Л. Влияние ваготомии на ритм сердца интактных и десимпатизированных крыс разного возраста / Т.Л. Зефиров, Н.В. Святова // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1997. - №7. - С. 21 - 24. 17.Зефиров, Т.Л. Возрастные особенности вагусной регуляции хронотропной

функции сердца десимпатизированных и интактных крыс / Т.Л. Зефиров,

Н.В. Святова // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1997. - №6. - С. 703 - 706.

18.Зефиров Т.Л. Нервная регуляция сердечного ритма крыс в постнатальном

онтогенезе: дис... д-ра. мед. наук: 03.03.01 / Зефиров Тимур Львович. -

Казань, 1999.-535 с.

19. Зефиров, Т.Л. Возрастные особенности влияния блокады альфа-

адренорецепторов на сердечную деятельность крыс / Т.Л. Зефиров, Н.И.

Зиятдинова, А.Л. Зефиров // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 2002. - № 6. - С.

616-618.

20.Зефиров, Т.Л. МЗ-холинорецепторы участвуют в постнатальном развитии холинергической регуляции работы сердца крыс / Т.Л. Зефиров, Н.И.

Зиятдинова, А.Е. Гибина и др. // Бюлл. Эксп.и биол. Мед. - 2007. - №8. -С. 135.

21.Зефиров, Т.Д. Новый взгляд на механизмы возрастных изменений сердечного ритма / Т.Л. Зефиров, Н.И. Зиятдинова, Н.В. Святова // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 2001. - №6. - С. 612-616. 22.Зефиров, Т.Д. Парасимпатическая нервная система модулирует эффект блокады каналов, активируемых гиперполяризацией / Т.Д. Зефиров, Н.И. Зиятдинова // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 2002. - №1. - С.11 - 13.

23.Зефиров, Т.Д. Сравнительный анализ влияния блокады а 1- и а 2-адренорецепторов на сердечную деятельность крыс в постнатальном онтогенезе / T.JI. Зефиров, Н.И. Зиятдинова, Л.И. Хисамиева, А.Л. Зефиров // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2011. - Т. 151, №6. - С. 607 - 610. 24. Зефиров, Т.Д. Сравнительный анализ влияния стимуляции блуждающих нервов на сердечный ритм интактных и десимпатизированных крыс разного возраста при блокаде ß-адренорецепторов обзиданом / Т.Л. Зефиров, Н.В. Святова // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1998. - №12. - С. 612-614.

25.Зефиров, Т.Л. Стимуляция вагуса изменяет отрицательное хронотропное и гипотензивное действие аденозина / Т.Л. Зефиров, Н.И. Зиятдинова, A.A. Гайнуллин, А.У. Зиганшин // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2004. - № 5. - С. 486-488.

26. Зиятдинова, Н.И. Блокада разных подтипов al-адренорецепторов оказывает противоположный эффект на хронотропию сердца новорожденных крысят / Н.И. Зиятдинова, P.E. Дементьева, Л.И. Фасхутдинов, Т.Л. Зефиров // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2012. - Т. 154, №8.-С. 144- 146.

27.Зиятдинова, Н.И. Возрастные особенности влияния блокады If на адренергическую регуляцию хронотропии сердца крыс / Н.И. Зиятдинова, P.E. Дементьева, Л.И. Хисамиева, Т.Л. Зефиров // Бюлл. эксп. биол. и мед. -2013.-Т. 156, №7. -С. 6-8.

28.3иятдинова, Н.И. Селективная блокада а1а-адренорецепторов вызывает противоположное изменения хронотропии сердца крыс разного возраста / Н.И. Зиятдинова, A.JI. Зефиров, Т.Л. Зефиров // Бюлл. эксп. биол. и мед. -2011. - Т. 152, №7. - С. 22 - 24.

29.Косицкий, Г.И. Регуляция деятельности сердца / Г.И. Косицкий // XIV съезд Всесоюз. физиол. о-ва. - Баку, 1983. — Т. 2. — С. 27 — 28.

30.Косицкий, Г.И. Регуляция деятельности сердца / Г.И. Косицкий. - М.: МЗ РСФСР, 1980.-24 с.

31. Косицкий, Г.И. Сердце как саморегулирующаяся система: (Интрамуральная нервная система и ее роль в регуляции функции сердца) / Г.И. Косицкий, И.А. Червова. -М.: Медицина, 1968. - 131 с.

32.Кулаев, Б.С. Нервная регуляция ритма сокращений сердца у рыб / Б.С.

Кулаев // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1957. — Т. 44, №7. — С. 8 — 11.

33.Кулаев Б.С. Рефлексогенная зона сердца и саморегуляции кровообращения / Б.С. Кулаев. - Л.: Наука, 1972. - 260 с.

34.Кулаев, Б.С. Эволюция вегетативной нервной системы / Б.С. Кулаев, Л.И. Анфицерова // Физиология вегетативной нервной системы: руководство по физиологии. - Л.: Наука, 1981. - С. 496 - 532.

35.Курмаев, О.Д. О механизме влияния экстракардиальных нервов на сердце теплокровных: дис. ... д-ра. мед. наук: 03.03.01 / Курмаев Осман Джамалетдинович. - Казань, 1950. - С. 235.

36.Ланге, С.З. Пресинаптические адренорецепторы и регуляция высвобождения / С.З. Ланге // Освобождение катехоламинов из адренергических нейронов. - М.: Медицина, 1982. - С. 59 - 80.

37. Маслюков, П.М. Возрастное развитие кальбиндин-иммунопозитивных нейронов симпатических ущлов крысы / П.М. Маслюков, A.A. Коробкин, В.В. Коновалов и др. // Морфология. - 2012. - Т.141, №1. -С. 11- 80.

38.Махинько, В.И. Константы роста и функциональные периоды развития в постнатальной жизни белых крыс / В.И. Махинько, В.Н. Никитин // Молекулярные и физиологические механизмы возрастного развития. -Киев: Наукова думка, 1975. - С. 308 - 325.

39.Новиков, И.И. Нервы и сосуды сердца / И.И. Новиков. - Минск: Наука и техника, 1975. - 152 с.

40. Новиков, И.И. Сердце и сосуды: Онтогенез и восстановление нейрорегуляторной системы / И.И. Новиков. - Минск: Наука и техника, 1990.-239 с.

41.Ноздрачев, А. Д. Два взгляда на метасимпатическую нервную систему / А.Д. Ноздрачев // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1992. - Т. 78, №9. -С. 21-38.

42.Ноздрачев, А. Д. Современное состояние изучения физиологии автономной (вегетативной) нервной системы у нас в стране / А.Д. Ноздрачев // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1995. — Т. 81, № 1. — С. 3 - 18.

43.Ноздрачев, А. Д. Физиология вегетативной (автономной) нервной системы / А.Д. Ноздрачев // Успехи физиол. наук. - 1994. - Т. 25, №2. - С. 37 - 46.

44.Ноздрачев, А.Д. Анатомическая структура вегетативной нервной системы / А.Д. Ноздрачев // Физиология вегетативной нервной системы. - Л.: Наука, 1981.-С. 31-34.

45.Ноздрачев, А.Д. Физиология вегетативной нервной системы / А.Д. Ноздрачев. - Л., 1983. - 296 с.

46.0рбели, Л. А. Теория адаптационно-трофического влияния нервной системы / Л.А. Орбели. - М.: Изд-во АН СССР. - 1962. - Т. 2. - С. 227 -283.

47.0садчий, O.E. Взаимосвязь холинергических и пептидергических механизмов в реализации парасимпатических влияний на ритм сердца: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 03.03.01 / Осадчий Олег Евгеньевич. -Краснодар, 1988.-40 с.

48. Осадчий, O.E. Динамика вагусного влияния на ритм сердца и атриовентрикулярное проведение при залповом раздражении блуждающего нерва в эксперименте / O.E. Осадчий, В.М. Покровский // Кардиология. - 1997. - Т. 37, №6. - С. 38 - 44.

49.Осадчий, O.E. Особенности ваготоропного действия пептидов в условиях субтотальной блокады М-холинорецепторов сердца / O.E. Осадчий, В.М Покровский // Бюл. эксп. биол. и мед. — 1998. — Т. 125, №5. - С. 513 - 526.

50.Павлов И.П. Центробежные нервы сердца (1883) / И.П. Павлов // Полн. собр. соч. -М.Л.: 1951.-Т. 1.-С. 87-217.

51.Покровский, В.М. Нервные механизмы формирования ритма сердца / В.М. Покровский // Регуляция висцеральных функций: закономерности и механизмы. - Л., 1987. - С. 192 - 202.

52.Росин, Я.А. Физиология вегетативной нервной системы: Руководство / Я.А. Росин - М.: Наука, 1965. - 405 с.

53.Росин, Я.А. Регуляция функций / Я.А. Росин - М.: Наука, 1984. - 172 с.

54.Сигал, A.M. Ритмы сердечной деятельности и их нарушение / A.M. Сигал - М.: Медгиз, 1958. - 397 с.

5 5. Ситдиков, Ф.Г. Адренергические и холинергические факторы регуляции сердца в онтогенезе у крыс / Ф.Г. Ситдиков, Т.А. Аникина, Р.И. Гильмутдинова // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1998. - №9. - С. 318 - 320.

56.Ситдиков Ф.Г. Пуринергическая регуляция деятельности сердца крысы в онтогенезе / Ф.Г.Ситдиков, Т.А. Аникина, A.A. Зверев, Г.А. Билалова, Е.Ю. Хамзина // Онтогенез. - 2008. - Т. 39, № 5. - С. 333 - 339.

57.Ситдиков, Ф.Г. Влияние химической десимпатизации на возрастную динамику сердечного ритма и чувствительность сердца к адреналину и ацетилхолину / Ф.Г. Ситдиков, В.Ф. Савин // Физиол. журн. СССР. - 1987. -Т. 73, №1,-С. 76-82.

58.Ситдиков, Ф.Г. Изменение показателей сердечной деятельности у крыс при внутривенном введении лей-энкефалина на фоне блокады симпатической и парасимпатической систем / Ф.Г. Ситдиков, Т.Г. Макаренко // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1998. - №6. - С. 623 - 625.

59. Ситдиков, Ф.Г. К изучению адаптации сердца при длительном симпатическом воздействии: дис. ... канд. биол. наук: 03.03.01 / Ситдиков Фарит Габдулхакович. - Казань, 1966. — 271 с.

60.Ситдиков, Ф.Г. Механизмы и возрастные особенности адаптации сердца к длительному симпатическому воздействию: дис. ... д-ра биол. наук: 03.03.01 / Ситдиков Фарит Габдулхакович. - Казань, 1974. - 312 с.

61.Ситдиков Ф.Г. Лекции по возрастной физиологии сердца / Ситдиков Ф.Г. Т. Л. Зефиров. - Казань: М-во образования и науки Рос. Федерации, Тат. гос. гуманитар.- пед. ун-т., 2006. - 102 с.

62.Скок, В.И. Физиология вегетативных ганглиев / В.И. Скок. - Л.: Наука, 1970.-235 с.

63.Смиттен, H.A. Симпато-адреналовая система в филоонтогенезе позвоночных / H.A. Смиттен. - М., 1972. - 347 с.

64.Стропус, P.A. Возрастные изменения в холинергических и адренергических нервных элементах человеческого сердца и их статус в сердечно-сосудистой патологии / P.A. Стропус // Архив патологии. - 1979. -Т. 41, №11. -С. 44-51.

65.Сюткина, Е.В. Влияние блокады холинорецепторов и ß-адренорецепторов на вариабельность сердечного ритма плодов крысы / Е.В. Сюткина // Вест. АМН СССР. - 1985. - №6. - С. 31 - 35.

66.Удельнов, М.Г. Взаимоотношения между парасимпатической и симпатической иннервациями при регуляторном управлении активности сердца и других внутренних органов / М.Г. Удельнов, H.A. Соколова, Г.Н. Копылова // Успехи физиол. наук. - 1977. - Т. 8, №1. — С. 19 — 43.

67.Удельнов, М.Г. Нервная регуляция сердца / М.Г. Удельнов. — М.: Изд-во МГУ, 1961.-380 с.

68.Удельнов, М.Г. Физиология сердца / М.Г. Удельнов. - М.: Изд-во МГУ, 1975.-363 с.

69.Фогельсон, Л.И. Клиническая электрокардиография / Л.И. Фогельсон. -М„ 1957.-460 с.

70.Фролькис, В.В. Возрастные особенности нейрогуморальной регуляции /

B.В. Фролькис // Возрастная физиология. - Л.: Наука, 1975. - С. 375 - 383.

71.Хауликэ, И. Вегетативная нервная система: Анатомия и физиология / И. Хауликэ. — Бухарест: Изд-во Бухарест, 1978. - 350 с.

72. Цион, И. Курс физиологии / И. Цион. - СПб., 1873. - Т. 1. - 441 с.

73. Чинкин, A.C. Сократительная функция сердца и ее регуляция при различных режимах физических нагрузок: дис. ... д-ра биол. наук: 03.03.03 / Чинкин Ахат Сиратзетдинович. - Казань, 1988. - 346 с.

74.Шумилова, Т.Е. Роль неорганического нитрита и оксида азота в функционировании сердечно-сосудистой системы / Шумилова Т.Е., Ноздрачев А.Д., Федорова М.А. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова.-2014.-Т. 100, №3. - С. 301-317.

75. Altomare, С. Integrated allosteric model of voltage gating of HCN channels /

C. Altomare, A. Bucchi, E. Camatini et al. // J Gen Physiol. - 2001. - Vol. 117. -P. 519-532.

76. Antzelevitch, C. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death / C. Antzelevitch, G.D. Pollevick, J.M. Cordeiro et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 442 - 449.

77. Antzelevitch, C. Role of spatial dispersion of repolarization in inherited and acquired sudden cardiac death syndromes / C. Antzelevitch // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. 2024 - 2038.

78. Baillie, G.S. Beta-Arrestin-mediated PDE4 cAMP phosphodiesterase recruitment regulates betaadrenoceptor switching from Gs to Gi / G.S. Baillie, A. Sood, I. McPhee et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. - Vol. 100. -P. 940-945.

79. Balijepalli, R.C. Localization of cardiac L-type Ca(2+) channels to a caveolar macromolecular signaling complex is required for beta(2)-adrenergic regulation / R.C. Balijepalli, J.D. Foell, D.D. Hall et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. - Vol. 103. - P. 7500 - 7505.

80. Bangalore, R. Influence of L-type Ca channel alpha2 / delta-subunit on ionic and gating current in transiently transfected HEK 293 cells / R. Bangalore, G. Mehrke, K. Gingrich et al. // Am J Physiol. - 1996. - Vol. 270. - P. 1521 -1528.

81. Barbuti, A. The pacemakercurrent: frombasicstothe clinics / A. Barbutti, M. Baruscotti, D. DiFrancesco // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2001. - Vol. 18. -P. 342-347.

82. Baruscotti, M. Deep bradycardia and heartblock caused by inducible cardiac-specifick nock-out of the pacemaker channel gene Hcn4 / M. Baruscotti, A. Bucchi, C. Viscomi et al. // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 2011. - Vol. 108. -P.1705- 1710.

83. Baruscotti, M. The cardiac pacemaker current / M. Baruscotti, A. Barbuti, A. Bucchi // J Mol Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 48, №1. - P. 55 - 64.

84. Baruscotti, M. The newborn rabbit sinoatrial node expresses a neuronal type I-like Na+ channel / M. Baruscotti, R. Westenbroek, W.A. Catterall et al. // J Physiol (London). - 1997. - Vol. 498. - P. 641 - 648.

85. Bauman, A.L. Dynamic regulation of cAMP synthesis through anchored PKA-adenylyl cyclase V/VI complexes / A.L. Bauman, J. Soughayer, B.T. Nguyen et al. // Mol Cell. - 2006. - Vol. 23. - P. 925 - 931.

86. Bers, D.M. Cardiac excitation-contraction coupling / D. M. Bers // Nature. -2002.-Vol. 415.-P. 198-205.

87. Best, J.M. Different subcellular populations of L-type Ca2+ channels exhibit unique regulation andfunctional roles in cardiomyocytes / J.M. Best, T.J. Kamp // J Mol Cell Cardiol. - 2012. - Vol. 52, №2. - P. 376 - 387.

88. Biel, M. Cardiac HCN channels: structure, function, and modulation / M.Biel, A. Schneider, C. Wahl // Trends Cardiovasc. Med. - 2002. - Vol. 12. - P. 206 -212.

89. Biel, M. Function and dysfunction of CNG channels: insights from channelopathies and mouse models / M. Biel, S. Michalakis // Mol Neurobiol. - 2007. - Vol. 35. - P. 266 - 277.

90. Biel, M. Hyperpolarization-activated cation channels: from genes to function / M. Biel, C. Wahl-Schott, S. Michalakis, X. Zong // Physiol Rev. - 2009. - Vol. 89, №3,-P. 847-885.

91. Boyett, M.R. Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes / M.R. Boyett, S. Inada, S. Yoo et al. // Adv Cardiol. - 2006. - Vol. 42. - P. 175 -197.

92. Brandmayr, J. Deletion of the C-terminal phosphorylation sites in the cardiac beta-subunit does not affect the basic beta-adrenergic response of the heart and the Cavl.2 channel / J. Brandmayr, M. Poomvanicha, K. Domes et al. // J Biol Chem. - 2012. - Vol. 287. - P. 22584 - 22592.

93. Bristow, M.R. Alpha-1 adrenergic receptors in the nonfailing and failing human heart / M.R. Bristow, W. Minobe, R. Rasmussen et al. // J Pharmacol Exp Ther. - 1998. - Vol. 247. - P. 1039 - 1045.

94. Brochu. R.M. Pacemaker current in single cells and in aggregates of cells dissociated from the embryonic chick heart / R.M. Brochu, J.R. Clay, A. Shrier //J Physiol (London). - 1992. - Vol. 454. - P. 503 - 515.

95. Brodde, O.E. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart / O.E. Brodde, M.C. Michel // Pharmacol Rev. - 1999. - Vol. 51. - P. 651 - 689.

96. Brodde, O.E. Presence, distribution and physiological function of adrenergic and muscarinic receptor subtypes in the human heart / H. Bruck, K. Leineweber, T. Seyfarth // Basic Res Cardiol. - 2001. - Vol. 96. - P. 528 -538.

97. Brodde, O.E. Cardiac Adrenoceptors: Physiological and Pathophysiological Relevance / O.E. Brodde, H. Bruck, K. Leineweber // J Pharmacol Sci. - 2006. -Vol. 100.-P. 323 -337.

98. Brown, H.F. Membrane currents underlying activity in frog sinus venosus / H.F. Brown, W. Giles, S.J. Noble // J Physiol. - 1977. - Vol. 271. - P. 783 -816.

99. Bruck, H. Are there differences in p2-adrenoceptor signaling between terbutaline and fenoterol in the human heart? / H. Bruck, K. Ponicke, T. Parduhn et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2006. - Vol. 372. -P.147.

100. Buccihi, A. Funny Current and Cardie Rhyhhm: from HCN Knouckout and Transgenic Models / A. Bucchi, A. Barbuti, D Difrancesco, M. Baruscotti // Front Physiol. - 2012. - Vol. 3. - P. 240 - 250.

101. Bucchi, A. Modulation of rate by autonomic agonists in SANcells involves changes in diastolic depolarization and the pacemaker current / A. Bucchi, M. Baruscotti, R.B. Robinson, D. DiFrancesco // J. Mol.Cell.Cardiol. - 2007. -Vol. 43.-P. 39-48.

102. Bylund, D.B. Adrenoceptors. The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification / D.B. Bylund, R.A. Bond, D.E. Clarke et al. - London: IUPHAR Media, 1998. - P. 58 - 74.

103. Calaghan, S. Caveolae modulate excitation-contraction coupling and beta2-adrenergic signalling in adult rat ventricular myocytes / S. Calaghan, E. White // Cardiovasc Res. - 2006. - Vol. 69. - P. 816 - 824.

104. Calaghan, S. Compartmentalisation of cAMP-dependent signaling by caveolae in the adult cardiac myocyte / S. Calaghan, L. Kozera, E. White // J Mol Cell Cardiol. - 2008. - Vol. 45. - P. 88 - 92.

105. Carafoli, E. Calcium signaling: a tale for all seasons / E. Carafoli // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. - Vol. 99. - P. 1115 - 1122.

106. Catterall, W.A. Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels / W.A. Catterall // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2000. - Vol. 16. - P. 521 - 555.

107. Cerbai, E. Characterization of the hyperpolarization-activated current, If, in ventricular myocytes isolated from hypertensive rats / E. Cerbai, M. Barbieri, A. Mugelli // J Physiol (London). - 1994. - Vol. 481. - P. 585 - 591.

108. Cerbai, E. Influence of postnatal development on If occurrence and properties in neonatal rat ventricular myocytes / E. Cerbai, R. Pino, L. Sartiani, A. Mugelli // Cardiovasc Res. - 1999. - Vol. 42. - P. 416 - 423.

109. Cerbai, E. The properties of the pacemaker current If in human ventricular myocytes are modulated by cardiac disease / E. Cerbai, L. Sartiani, P. De Paoli, et al. // J Mol Cell Cardiol. - 2001. - Vol. 33, №3. - P. 441 - 448.

110. Chien, A.J. Post-translational modifications of beta subunits of voltage-dependent calcium channels / A.J. Chien, M.M. Hosey // J Bioenerg Biomemb. - 1998. - Vol. 30, №4. - P. 377 - 386.

111. Chien, A.J. Roles of a membrane-localized beta subunit in the formation and targeting of functional L-type Ca2+ channels / A.J. Chien , X. Zhao, R.E. Shirokov et al. // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 30036 - 30044.

112. Choate, J.K. Sympathetic control of heart rate in nNOS knockout mice / J.K. Choate, S.M. Murphy, R. Feldman, C.R. Anderson // Am J Physiology heart Circ Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. 354 - 361.

113. Chu, P.J. Molecular cloning of calcium channel alpha(2)delta-subunits from rat atria and the differential regulation of their expression by IGF-1 / P.J. Chu, P.M. Best // J Mol Cell Cardiol. - 2003. - Vol. 35. - P. 207 - 215.

114. Clapham, D.E. Calcium signaling / D.E. Clapham // Cell. - 1995. - Vol. 80.-P. 259-268.

115. Cohen, N.M. Changes in the calcium current of rat heart ventricular myocytes during development / N.M. Cohen, W.J. Lederer // J Physiol (London). - 1988. - Vol. 406. - P. 115 - 146.

116. Craven, K.B. CNG and HCN channels: two peas, one pod / K.B. Craven, W.N. Zagotta // Annu Rev Physiol. - 2006. - Vol. 68. - P. 375 - 401.

117. Dai, S. Supramolecular assemblies and localized regulation of voltage-gated ion channels / S. Dai, D.D. Hall, J.W. Hell // Physiol Rev. - 2009. - Vol. 89.-P. 411 -452.

118. Davare, M.A. A beta2 adrenergic receptor signaling complex assembled with the Ca2+ channel Cavl.2 / M.A. Davare, V. Avdonin, D.D. Hall et al. // Science. - 2001. - Vol. 293. - P. 98 - 101.

119. Davare, M.A. The A-kinase anchor protein MAP2B and cAMP-dependent protein kinase are associated with class C L-type calcium channels in neurons / M.A. Davare, F. Dong, C.S. Rubin, J.W. Hell // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274.-P. 30280-30287.

120. De Jongh, K.S. Specific phosphorylation of a site in the full-length form of the alpha 1 subunit of the cardiac L-type calcium channel by adenosine 3',5'-cyclic monophosphate-dependent protein kinase / K.S. De Jongh, B.J. Murphy, A.A. Colvin et al. // Biochemistry. - 1996. - Vol. 35. - P. 10392 - 10402.

121. De, A.V. Differential association of phosphodiesterase 4D isoforms with beta2-adrenoceptor in cardiac myocytes / A.V. De, R. Liu, D. Soto, Y. Xiang // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284. - P. 33824 - 33832.

122. DiFrancesco, D. Block and activation of the pace-maker channel in calf Purkinje fibres: effects of potassium, caesium and rubidium / D. DiFrancesco // J Physiol. - 1982. - Vol. 329. - P. 485-507.

123. DiFrancesco, D. Characterization of single pacemaker channels in cardiac sino-atrial node cells / D. DiFrancesco // Nature. - 1986. - Vol. 324. - P. 470 -473.

124. DiFrancesco, D. Dual allosteric modulation of pacemaker (f) channels by cAMP and voltage in rabbit SA node / D. DiFrancesco // J Physiol. - 1999. -Vol. 515.-P. 367-376.

125. DiFrancesco, D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue // D. DiFrancesco // Annu Rev Physiol. - 1993. - Vol. 55. - P.455 - 472.

126. DiFrancesco, D. The role of the funny current in pacemaker activity / D. DiFrancesco // Circ Res. - 2010. - Vol. 106, №3. - P. 434 - 446.

127. Dobrzynski, H. Siteoforigin and molecular substrate of atrioventricular junction rhythmin the rabbit heart / H. Dobrzynski, V.P. Nikolski, A.T. Sambelashvili et al. // Circ.Res. - 2003. - Vol. 93. - P. 1102 - 1110.

128. Ecker, P.M. Effect of targeted deletions of pi- and p2-adrenergicreceptor subtypes on heart rate variability / P.M. Ecker, C.C. Lin, J. Powers et al. // Am. J. Physiol. HeartCirc. Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P. 192 - 199.

129. Efendiev, R. AKAP79 interacts with multiple adenylyl cyclase (AC) isoforms and scaffolds AC5 and -6 to alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) receptors / R. Efendiev, B.K. Samelson, B.T. Nguyen et al. // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285. - P. 14450 -14458.

130. Endoh, M. Myocardial alpha 1-adrenoceptors mediate positive inotropic effect and changes in phosphatidylinositol metabolism: Species differences in receptor distribution and the intracellular coupling process in mammalian ventricular myocardium / M. Endoh, T. Hiramoto, A. Ishihata et al. // Circ. Res.-1991.-Vol.68.-P. 1179- 1190.

131. Fain, G.L. Contribution of a caesium-sensitive conductance increase to the rod photoresponse / F.N. Quandt, B.L. Bastian, H.M. Gerschenfeld // Nature. -1978. - Vol. 272. - P. 466 - 469.

132. Ferron, L. Angiotensin II signaling pathways mediate expression of cardiac T-type calcium channels / L. Ferron, V. Capuano, Y. Ruchon et al. // Circ Res. - 2003. - Vol. 93, №12. - P. 1241 -1248.

133. Ferron, L. Functional and molecular characterization of a T-type Ca(2+) channel during fetal and postnatal rat heart development / L. Ferron, V. Capuano, E. Deroubaix et al. // J Mol Cell Cardiol. - 2002. - Vol. 34, №5. - P. 533 -546.

134. Fischmeister, R. Compartmentation of cyclic nucleotide signaling in the heart: the role of cyclic nucleotide phosphodiesterases / R. Fischmeister, L.R. Castro, A. bi-Gerges et al. // Circ Res. - 2006. - Vol. 99. - P. 816 - 828.

135. Foell, J.D. Molecular heterogeneity of calcium channel beta-subunits in canine and human heart: evidence for differential subcellular localization / J.D. Foell, R.C. Balijepalli, B.P. Delisle et al. // Physiol Genomics. - 2004. - Vol. 17.-P. 183 -200.

136. Ford, A.P. Pharmacological pleiotropism of the human recombinant alphalA-adrenoceptor: implications for alpha 1-adrenoceptor classification / A.P. Ford, D.V. Daniels, D.J. Chang et al. // Br. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 121.-P. 1127- 1135.

137. Foster, K.A. Expression of G proteinsin rat myocytes: effect of KC1 depolarization / K.A. Foster, P.J. McDermott, J.D. Robishaw // Am J Physiol. -1990.-Vol. 259.-P. 432-441.

138. Frace, A.M. Control of the hyperpolarization- activated cation current by external anions in rabbit sino-atrial node cells / A.M. Frace, F. Maruoka, A. Noma // J Physiol. - 1992. - Vol. 453. - P. 307 - 318.

139. Frace, A.M. External K_ increases Na_ conductance of the hyperpolarization-activated current in rabbit cardiac pacemaker cells / A.M. Frace, F. Maruoka, A. Noma // Pflugers Arch. - 1992. - Vol. 421. - P. 97 - 99.

140. Frere, S.G. Pacemaker channels in mouse thalamocortical neurones are regulated by distinct pathways of cAMP synthesis / S.G. Frere, A. Luthi // J Physiol. - 2004. - Vol. 554. - P. 111 - 125.

141. Frisbee, J.C. Enhanced arteriolar alpha-adrenergic constriction impairs dilator responses and skeletal muscle perfusion in obese Zucker rats / J.C. Frisbee // J Appl Physiol. - 2004. - Vol. 97, №8. - P. 764 - 772.

142. Fu, Y. Deletion of the distal C terminus of CaV1.2 channels leads to loss of beta-adrenergic regulation and heart failure in vivo / Y. Fu, R.E. Westenbroek, F.H. Yu et al. // J Biol Chem. - 2011. - Vol. 286. - P. 12617 - 12626.

143. Fujii, S. Development of the fast sodium current in early chick embryonic heart cells / S. Fojii, R.K. Ayer Jr, R.L. De Haan // J Memb Biol. - 1988. -Vol. 101.-P. 209-223.

144. Fuller , M.D. Molecular mechanism of calcium channel regulation in the fight-or-flight response / M.D. Fuller, M.A. Emrick, M. Sadilek et al. // Sci Signal. - 2010. - Vol. 3. - P. 70.

145. Ganesan, A.N. Beta-adrenergic stimulation of L-type Ca2+ channels in cardiac myocytes requires the distal carboxyl terminus of alphalC but not serine 1928 / A.N. Ganesam, C. Maack, J. D. Cohns et al. // Circ Res. - 2006. -Vol. 98.-P. 11-18.

146. Gao, T. Identification and subcellular localization of the subunits of L-type calcium channels and adenylyl cyclase in cardiac myocytes / T. Gao, T.S. Puri, B.L. Gerhardstein, et al. // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 19401 -19407.

147. Gao, T. cAMP-dependent regulation of cardiac L-type Ca2+ channels requires membrane targeting of PKA and phosphorylation of channel subunits / T. Gao, A. Yatani, M.L. DellAcqua et al. // Neuron. - 1997. - Vol. 19. - P. 185 - 196.

148. Gao, T. C-terminal fragments of the alpha 1C (CaV1.2) subunit associate with and regulate L-type calcium channels containing C-terminal-truncated alpha 1C subunits / T. Gao, A.E. Cuadra, H. Ma et al. // J Biol Chem. - 2001. -Vol. 276.-P. 21089-21097.

149. Gao, T. C-terminal fragments of the alpha 1C (CaV1.2) subunit associate with and regulate L-type calcium channels containing C-terminal-truncated

alpha 1C subunits / T. Gao, A.E. Cuadra, H. Ma et al. // J Biol Chem. - 2001. -Vol. 276 (24). - P. 21089 - 21197.

150. Gao, T. Identification and subcellular localization of the subunits of L-type calcium channels and adenylyl cyclase in cardiac myocytes / T. Gao, T.S. Puri, B.L. Gerhardstein et al. // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272 (31). - P. 19401 -19407.

151. Gauthier, C. Functional 03-adrenoceptors in human heart / C. Gauthier, G. Tavernier, F. Charpentier et al. // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 556 -562.

152. Gauthier, C. Interspecies differences in the cardiac negative inotropic effects of beta(3)-adrenoceptor agonists / C. Gauthier, G. Tavernier, J.N. Trochu et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 290. - P. 687 - 693.

153. Gauthier, C. P3-Adrenoceptors in the cardiovascular system / C. Gauthier, D. Langin, J.L. Balligand // Trends Pharmacol Sci. - 2000. - Vol. 21. - P. 426 -431.

154. Gerhardstein, B.L. Proteolytic processing of the C terminus of the alpha(lC) subunit of L-type calcium channels and the role of a proline-rich domain in membrane tethering of proteolytic fragments / B.L. Gerhardstein, T. Gao, M. Bunemann et al. // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 8556 - 8563.

155. Glowinski, J. Physiological disposition of 3 HI-norepinephrine in the developing rat / J. Glowinski, J. Axelrod, I. Kopin, R.J. Wurtman // J Pharmacol Exp Titer. - 1964. - Vol. 146. - P. 48 - 53.

156. Golden, K.L. Norepinephrine regulates the in vivo expression of the L-type calcium channel / K.L. Golden, J. Ren, A. Dean, J.D. Marsh // Mol Cell Biochem. - 2002. - Vol. 236 (1-2). - P. 107 - 114.

157. Gong, H. Specific [32AR blocker ICI 118,551 actively decreases contraction through a Gi-coupled form of the P2AR in myocytes from failing human heart / H. Gong, H. Sun, W.J. Koch et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105.-P. 2497-2503.

158. Granneman, J.G. The putative |34-adrenergic receptor is a novel state of the pi-adrenergic receptor / J.G. Granneman // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 43. -P. 199-202.

159. Haase, H. Ahnak is critical for cardiac Ca(V)1.2 calcium channel function and its beta-adrenergic regulation / H. Haase, J. Alvarez, D. Petzhold et al. // FASEB J. - 2005. - Vol. 19. - P. 1969 - 1977.

160. Hansen, C.A. Subunit expression of signal transducting proteins in cardiac tissue: implications for phospholipase C-p regulation / C.A. Hansen, A.G. Schroering, J.D. Robishaw // J Mol Cell Cardiol. - 1995. - Vol. 27. - P. 471 -484.

161. Harvey, R.D. CaV1.2 signaling complexes in the heart / R.D. Harvey, J.W. Hell // J Mol Cell Cardiol. - 2013. - Vol. 58. - P. 143 - 152.

162. Heath, B.M. Protein kinase C enhances the rapidly activating delayed rectifier potassium current, IKr, through a reduc- tion in C-type inactivation in guinea-pig ventricular myocytes / B.M. Heath, D.A. Terrar // J Physiol. - 2000. -Vol. 522.-P. 391 -402.

163. Herfst, L.J. Trafficking and functional expression of cardiac Na(+) channels / L.J. Herfst, M.B. Rook, H.J. Jongsma // J Mol Cell Cardiol. - 2004. -Vol. 36, №2.-P. 185 - 193.

164. Herrmann, S. HCN4 providesa depolarization reserve and is not required for heart rate acceleration in mice / S. Herrmann, J. Stieber, G. Stockl et al. / EMBO J. - 2007. - Vol. 26. - P. 4423 - 4432.

165. Herrmann, S. Novel in sights in to the distribution of cardiac HCN channels: an expression study in the mouse heart / S. Herrmann, B. Layh, A. Ludwig//J.Mol.Cell.Cardiol. -2011. -Vol. 51.-P. 997- 1006.

166. Herzig, S. Effects of serine/threonine protein phosphatases on ion channels in excitable membranes / S. Herzig, J. Neumann // Physiol Rev. - 2000. - Vol. 80.-P. 173-210.

167. Heubach, J.F. Physiological antagonism between ventricular beta 1-adrenoceptors and alpha 1 -adrenoceptors but no evidence for beta 2- and beta

3-adrenoceptor function in murine heart / J.F. Heubach, T. Rau, T. Eschenhagen et al. // Br. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 136, №2. - P. 217 - 229.

168. Ho, W.K. High selectivity of the i(f) channel to Na_ and in rabbit isolated sinoatrial node cells / W.K. Ho, H.F. Brown, D. Noble // Pflugers Arch. - 1994. - Vol. 426. - P. 68 - 74.

169. Hoesl, E. Tamoxifen-inducible genedeletion in the cardiac conduction system / E. Hoesl, J. Stieber, S. Herrmann et al. // J. Mol.Cell. Cardiol. - 2008. -Vol. 45.-P. 62-69.

170. Hulme, J.T. Phosphorylation of serine 1928 in the distal C-terminal domain of cardiac CaV1.2 channels during beta 1-adrenergic regulation / J.T. Hulme, R.E. Westenbroek, T. Scheuer, W.A. Catterall // Proc Natl Acad Sei U S A. - 2006. - Vol. 103. - P. 16574 - 16579.

171. Hulme, J.T. Auto inhibitory control of the CaV1.2 channel by its proteolytically processed distal C-terminal domain / J.T. Hulme, V. Yarov-Yarovoy, T.W. Lin et al. // J Physiol. - 2006. - Vol. 576. - P. 87 - 102.

172. Iancu, R.V. Compartmentation of cAMP signaling in cardiac myocytes: a computational study / R.V. Iancu, S.W. Jones, R.D. Harvey // Biophys J. -2007.-Vol. 92.-P. 3317-3331.

173. Jay, S.D. Primary structure of the gamma subunit of the DHP-sensitive calcium channel from skeletal muscle / S.D. Jay, S.B. Ellis, A.F. McCue et al. // Science. - 1990. - Vol. 248. - P. 490 - 492.

174. Jay, S.D. Structural characterization of the dihydropyridine-sensitive calcium channel alpha 2-subunit and the associated delta peptides / S.D. Jay, A.H. Sharp, S.D. Kahl et al. // J Biol Chem. - 1991. - Vol. 266. - P. 3287 -3293

175. Kamp, T.J. Enhancement of ionic current and charge movement by coexpression of calcium channel beta 1A subunit with alpha 1C subunit in a human embryonic kidney cell line / T.J. Kamp, M.T. Perez-Garcia, E. Marban // J Physiol. - 1996. - Vol. 492. - P. 89 - 96.

176. Kamp, T.J. Regulation of cardiac L-type calcium channels by protein kinase A and protein kinase C / T.J. Kamp, J.W. Hell // Circ Res. - 2000. -Vol. 87.-P. 1095- 1102.

177. Kapiloff, M.S. An adenylyl cyclase-mAKAPbeta signaling complex regulates cAMP levels in cardiac myocytes / M.S. Kapiloff, L.A. Piggott, R. Sadana et al. // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284. - P. 23540 - 23546.

178. Kaumann, A. Activation of P2-adrenergic receptors hastens relaxation and mediates phosphorylation of phospholamban, troponin I, and C-protein in ventricular myocardium from patients with terminal heart failure / A. Kaumann, S. Bartel, P. Molenaar et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 65 -72.

179. Kaumann, A.J. Modulation of human cardiac function through 4 adrenoceptor populations / A.J. Kaumann, P. Molenaar // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1997. - Vol. 355. - P. 667 - 681.

180. Kilts, J.D. Beta(2)-adrenergic and several other G protein-coupled receptors in human atrial membranes activate both G(s) and G(i) / J.D. Kilts, M.A. Gerhardt, M.D. Richardson et al. // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 705 -709.

181. Klugbauer, N. A family of gamma-like calcium channel subunits / N. Klugbauer, S. Dai, V. Specht et al. // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 470. - P. 189 -197.

182. Klugbauer, N. Molecular diversity of the calcium channel alpha2delta subunit / N. Klugbauer, L. Lacinova, E. Marais et al. // J Neurosci. - 1999. -Vol. 19.-P. 684-691.

183. Knop, G.C. Light responses in the mouse retina are prolonged upon targeted deletion of the HCN1 channel gene / G.C. Knop, M.W. Seeliger, F. Thiel et al. // Eur J Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P. 2221 - 2230.

184. Kojima, M. Ontogenesis of transmembrane signaling systems for control of cardiac Ca2+ channels / M. Kojima, N. Sperelakis, H. Sada // J Dev Physiol. -1990.-Vol. 14.-P. 181-219.

185. Kuschel, M. Beta2-adrenergic cAMP signaling is uncoupled from phosphorylation of cytoplasmic proteins in canine heart / M. Kuschel, Y.Y. Zhou, H.A. Spurgeon et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 2458 - 2465.

186. Kuschel, M. G(i) protein-mediated functional compartmentalization of cardiac beta(2)-adrenergic signaling / M. Kuschel, Y.Y. Zhou, H. Cheng et al. // J Biol Chem - 1999. - Vol. 274. - P. 22048 - 22052.

187. Kuznetsov, V. Beta2-adrenergic receptor actions in neonatal and adult rat ventricular myocytes / V. Kuznetsov, E. Pak, R.B. Robinson, S.F. Steinberg // Circ Res. - 1995. - Vol. 76. - P. 40 - 52.

188. Lakatta, E.G. Cyclic variation of intracellular calcium: a critical factor for cardiac pacemaker cell dominance / E.G. Lakatta, V.A. Maltsev, K.Y. Bogdanov et al. // Circ Res. - 2003. - Vol. 92. - P. 45 - 50.

189. Lakatta, E.G. What keeps us ticking: a funny current, a calcium clock, or both? / E.G. Lakatta, D. DiFrancesco // J Mol Cell Cardiol. - 2009. - Vol. 47. -P. 157- 170.

190. Lehnart, S.E. Phosphodiesterase 4D deficiency in the ryanodine-receptor complex promotes heart failure and arrhythmias / S.E. Lehnart, X.H. Wehrens, S. Reiken et al. // Cell. - 2005. - Vol. 123. - P. 25 - 35.

191. Lemke, T. Unchanged beta-adrenergic stimulation of cardiac L-type calcium channels in Ca v 1.2 phosphorylation site S1928A mutant mice / T. Lemke, A. Welling, C.J. Christel et al. // J Biol Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 34738 - 34744.

192. Leroy, J. Phosphodiesterase 4B in the cardiac L-type Ca(2)(+) channel complex regulates Ca(2)(+) current and protects against ventricular arrhythmias in mice / J.Leroy, W. Richter, D. Mika et al. // J Clin Invest. -2011.-Vol. 121.-P. 2651 -2661.

193. Levitzki, A. From epinephrine to cyclic AMP / A. Levitzki // Science. -1988. - Vol. 241. - P. 800 - 805.

194. Lipp, J.A. Sympathetic nerve development in the rat and guinea-pig heart / J.A. Lipp, A.M. Rudolph // Biol Neonate. - 1982. - Vol. 21. - P. 76 - 82.

195. Liukaitis, V. Influence of adrenoreceptors on functions of the body / V. Liukaitis // Medicina (Kaunas). - 2005. - Vol. 41. - P. 713 - 23.

196. Ludwig, A. Absence epilepsy and sinus dysrhythmia in mice lacking the pacemaker channel HCN2 / A. Ludwig, T. Budde, J. Stieber et al. // EMBO J. -2003. - Vol. 22. - P. 216 - 224.

197. Ludwig, A. family of hyperpolarization-activated mammalian cation channels / A. Ludwig, X. Zong, M. Jeglitsch et al. // Nature. - 1993. - Vol. 393.-P. 587- 591.

198. Ludwig, A. Two pacemaker channels from human heart with profoundly different activation kinetics / A. Ludwig, X. Zong, J. Stieber et al. // EMBO J. - 1999. - Vol. 18. - P. 2323 - 2329.

199. Maccaferri, G. Properties of the hyperpolarization-activated current in rat hippocampal CA1 pyramidal cells / G. Maccaferri, M. Mangoni, A. Lazzari, D. DiFrancesco // J Neurophysiol. - 1993. - Vol. 69. - P. 2129 - 2136.

200. Macdougall, D.A. Caveolae compartmentalise beta2-adrenoceptor signals by curtailing cAMP production and maintaining phosphatase activity in the sarcoplasmic reticulum of the adult ventricular myocyte / D.A. Macdougall, S.R. Agarwal, E.A. Stopford et al. // J Mol Cell Cardiol. - 2012. - Vol. 52. - P. 388-400.

201. Macri, V. Structural elements of instantaneous and slow gating in hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels / V. Macri, E.A. Accili // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 16832 - 16846.

202. Magee, J.C. Dendritic integration of excitatory synaptic input / J.C. Magee //Nat Rev Neurosci. - 2000. - Vol. l.-P. 181-190.

203. Maier, S.K. An unexpected role for brain-type sodium channels in coupling of cell surface depolarization to contraction in the heart / S.K. Maier, R.E. Westenbroek, K.A. Schenkman et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. -Vol. 99, №6. - P. 4073 - 4078.

204. Maki, T. Regulation of calcium channel expression in neonatal myocytes by catecholamines / T. Maki, E.J. Gruver, A.J. Davidoff et al. // J Clin Invest. -1996. - Vol. 97. - P. 656 - 663.

205. Mangoni, M.E. Functional role of L-type Cavl.3 Ca2+ channels in cardiac pacemaker activity / M.E. Mangoni, B. Couette, E. Bourinet et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 5543 - 5548.

206. Mangoni, M.E. Genesis and regulation of the heart automaticity / M.E. Mangoni, J. Nargeot // Physiol Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 919 - 982.

207. Marti, D. Correlation between mRNA levels and functional role of alphal -adrenoceptor subtypes in arteries: evidence of alphalL as a functional isoform of the alphalA-adrenoceptor / D. Martin, R. Miquel, K. Ziani et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. 1923 - 1932.

208. Maruyama, K. Tamsulosin Assessment of Affinity of 3H-Prazosin Bindings to Two al-Adrenoceptor Subtypes (alH and alL) in Bovine Prostateand Rat Heart and Brain / K. Maruyama, T. Nakamura, T. Yoshihara et al. // Gen. Pharmac. - 1998. - Vol. 31. - P. 597 - 600.

209. Marvin, W.J. Ontogenesis of cholinergic innervation in the rat heart / W.J. Marvin, K. Hermsmeyer, R.I. McDonald et al. // Circ Res. - 1980. - Vol. 46. -P. 690-695.

210. Masuda, H. Long openings of calcium channels in fetal rat ventricular cardiomyocytes / H. Masuda, K. Sumii, N. Sperelakis // Pfluger Arch. - 1995. -Vol. 429.-P. 595 - 597.

211. Mery, A. Initiation of embryonic cardiac pacemaker activity by inositol 1,4,5-trisphosphate-dependent calcium signaling / A. Mery, F. Aimond, C. Menard et al. // Mol Biol Cell. - 2005. - Vol. 16. - P. 2414 - 2423.

212. Meuth, S.G. Membrane resting potential of thalamocortical relay neurons is shaped by the interaction among TASK3 and HCN2 channels / S.G. Meuth, T. Kanyshkova, P. Meuth et al. // J Neurophysiol. - 2006. - Vol. 96. - P. 1517 — 1529.

213. Mika, D. PDEs create local domains of cAMP signaling / D. Mika, J. Leroy, G. Vandecasteele, R. Fischmeister // J Mol Cell Cardiol. - 2012. - Vol. 52.-P. 323-932.

214. Minatoguchi, S. Modulation of noradrenaline release through presynaptic a2-adrenoceptors in congestive heart failure / S. Minatoguchi, H. Ito, K. Ishimura et al. // Am. Heart J. - 1995. - Vol. 130. - P. 516 - 521.

215. Miriyala, J. Role of CaVbeta subunits, and lack of functional reserve, in protein kinase A modulation of cardiac CaV1.2 channels / J. Miriyala, T. Nguyen, D.T. Yue, H.M. Colecraft // Circ Res. - 2008. - Vol. 102. - P. 54 -64.

216. Mitsuiye, T. Sustained inward current during pacemaker depolarization in mammalian sinoatrial node cells / T. Mitsuiye, Y. Shinagawa, A. Noma // Circ Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 88 - 91.

217. Mitterdorfer, J. Identification of PK-A phosphorylation sites in the carboxyl terminus of L-type calcium channel alpha 1 subunits / J. Mitterdorfer, M. Froschmayr, M. Grabner et al. // Biochemistry. - 1996. - Vol. 35. - P. 9400 -9406.

218. Molenaar, P. Both 02- and 01-adrenergic receptors mediate hastened relaxation and phosphorylation of phospholamban and troponin I in ventricular myocardium of Fallot infants, consistent with selective coupling of 02-adrenergic receptors to Gs-protein / P. Molenaar, S. Bartel, A. Cochrane et al. //Circulation. -2000. - Vol. 102.-P. 1814-1821.

219. Molenaar, P. Fundamental considerations of 0- adrenoceptor subtypes in human heart failure / P. Molenaar, W.A. Parsonage // Trends Pharmacol Sci. -2005.-Vol. 26.-P. 368-374.

220. Molenaar, P. Proposal for the interaction of non- conventional partial agonists and catecholamines with the "putative 04- adrenoceptor" in mammalian heart / P. Molenaar, D. Sarsero, A.J. Kaumann // Clin. Exp.Pharmacol. Physiol. - 1997. - Vol. 24. - P. 647 - 656.

221. Moosmang, S. Cellular expression and functional characterization off our hyperpolarization-activated pacemaker channel sincardiac and neuronal tissues / S. Moosmang, J. Stieber, X. Zong et al. // Eur.J.Biochem. - 2001. - Vol. 268. -P. 1646- 1652.

222. Morikawa, Y. Developmental changes in the effects of lidocaine on the electrophysiological properties of canine Purkinje fibers / Y. Morikawa, M.R. Rosen // Cire Res. - 1984. - Vol. 55. - P. 663 - 1641.

223. Muramatsu, I. A pharmacological perspective of a 1-adrenoceptors: subclassiffcation and functional aspects. In a-Adrenoceptors: Signal Transduction, Ionic Channels, and Effector Organs / I. Muramatsu, M. Fujiwara, T. Sugimoto. - Tokyo: Excerpta Medica, 1992. - P. 193 - 202.

224. Musialek, P. Nitric oxide can increase heart rate by stimulating the hyperpolarizationactivated inward current, 1(f) / P. Musialek, M. Lei, H.F. Brown et al. // Cire Res. - 1997. - Vol. 81. - P. 60 - 68.

225. Myslivecek, J. Distribution of mRNA and binding sites of adrenoceptors and muscarinic receptors in the rat heart / J. Myslivecek, M. Novakova, M. Palkovits et al. // Life Sci. - 2006. - Vol. 79. - P. 112 - 120.

226. Myslivecek, J. Receptor Subtype Abundance as a Tool for Effective Intracellular Signalling / J. Myslivecek, M. Novakova, M. Klein // Cardiovascular & Haematological Disorders-Drug Targets. - 2008. - Vol. 8. -P. 66 - 79.

227. Nichols, C.B. Rossow CF Sympathetic stimulation of adult cardiomyocytes requires association of AKAP5 with a subpopulation of L-type calcium channels / C.B. Nichols, M.F. Navedo, R.E. Westenbroek et al. // Cire Res. -2010.-Vol. 107.-P. 747-756.

228. Nikolaev, V.O. Beta2-adrenergic receptor redistribution in heart failure changes cAMP compartmentation / V.O. Nikolaev, A. Moshkov, A.R. Lyon et al. // Science. -2010. - Vol. 327. - P. 1653 - 1657.

229. Noble, D. The initiation of the heartbeat / D. Noble. - Oxford, UK: Clarendon Press, 1979.

230. Noble, D. The kinetics and rectifier properties of the slow potassium current in cardiac Purkinje fibres / D. Noble, R.W. Tsien // J Physiol. - 1968. -Vol. 195.-P. 185-214.

231. Nolan, M.F. HCN1 channels control resting and active integrative properties of stellate cells from layer II of the entorhinal cortex / M.F. Nolan, J.T. Dudman, P.D. Dodson, B. Santoro // J Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 12440- 12451.

232. Ogawa, S. Direct contact between sympathetic neurons and rat cardiac myocytes in vitro increases expression of functional calcium channels / S. Ogawa, J.V. Barnett, L. Sen et al. // J Clin Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 1085 - 1093.

233. Olivetti, G. Apoptosis in the failing human heart / G. Olivetti, R. Abbi, F. Quaini et al. //N Engl J Med. - 1997. - Vol. 336.-P. 1131-1141.

234. Osterrieder, W. Injection of subunits of cyclic AMP-dependent protein kinase into cardiac myocytes modulates Ca+2 current / W. Osterrieder, G. Brum, W. Hescheler et al. // Nature. - 1982. - Vol. 298. - P. 576 - 578.

235. Pape, H.C. Adenosine promotes burst activity in guinea-pig geniculocortical neurones through two different ionic mechanisms / H.C. Pape // J Physiol. - 1992. - Vol. 447. - P. 729 - 753.

236. Pape, H.C. Nitric oxide controls oscillatory activity in thalamocortical neurons / H.C. Pape, R. Mager // Neuron. - 1992. - Vol. 9. - P. 441 - 448.

237. Pape, H.C. Noradrenaline and serotonin selectively modulate thalamic burst firing by enhancing a hyperpolarization-activated cation current / H.C. Pape, D.A. McCormick // Nature. - 1989. - Vol. 340. - P. 715 - 718.

238. Pape, H.C. Queer current and pacemaker: the hyperpolarization-activated cation current in neurons / H.C. Pape // Annu Rev Physiol. - 1996. - Vol. 58. -P. 299 - 327.

239. Park, K.S. Potassium channel phosphorylation in excitable cells: providing dynamic functional variability to a diverse family of ion channels / K.S. Park,

J.W. Yang, E. Seikel, J.S. Trimmer // Physiology. - 2008. - Vol. 23. - P. 49 -57.

240. Parker, J.D. Functional significance of presynaptic a-adrenergic receptors in failing and nonfailing human left ventricle / J.D. Parker, G.E. Newton, J.S. Landzberg et al. // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 1793 - 1800.

241. Perry, S.J. Targeting of cyclic AMP degradation to beta 2-adrenergic receptors by beta-arrestins / S.J. Perry, G.S. Baillie, T.A. Kohout et al. // Science. - 2002. - Vol. 298. - P. 834 - 836.

242. Philipp, M. Adrenergic receptor knockout mice: distinct functions of 9 adrenergic receptor subtypes / M. Philipp, L. Hein // Pharmacol Ther. - 2004. -Vol. 101.-P. 65-74.

243. Pönicke, K. Role of ßl- and ß2-adrenoceptors in hypertrophic and apoptotic effects of noradrenaline and adrenaline in adult rat ventricular cardiomyocytes / K. Pönicke, I. Heinroth-Hoffmann, O.E. Brodde // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2003. - Vol. 367. - P. 592 - 599.

244. Pönicke, K. Noradrenaline-induced increase in protein synthesis in adult rat cardiomyocytes: involvement of alA-adrenoceptors / K. Pönicke, K.D. Schlüter, I. Heinroth-Hoffmann, T. Seyfarth et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2001. - Vol. 364. - P. 444 - 453.

245. Proenza, C. Pacemaker channels produce an instantaneous current / C. Proenza, D. Angoli, E. Agranovich et al. // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 277. -P. 5101-5109.

246. Protas, L. Neuropeptide Y is an essential in vivo developmental regulator of cardiac ICa,L / L. Protas, A. Barbuti, J. Qu et al. // Circ Res. - 2003. - Vol. 93.-P. 972-979.

247. Protas, L. Neuropeptide Y: neurotransmitter or trophic factor in the heart? / L. Protas, J. Qu, R.B. Robinson // New Physiol Sei. - 2003. - Vol. 18. - P. 181 - 185.

248. Qu, J. Cardiac ion channel expression and regulation: the role of innervations / J. Qu, R.B. Robinson // J Mol Cell Cardiol. - 2004. - Vol. 37, №2.-P. 439-448.

249. Qu, J. Sympathetic innervation alters activation of pacemaker current (If) in rat ventricles / J. Qu, I.S. Cohen, R.B. Robinson // J Physiol (London). -2000. - Vol. 526. - P. 561 - 569.

250. Reuter, H. Calcium channel modulation by neurotransmitters, enzymes and drugs / H. Reuter // Nature. - 1983. - Vol. 301. - P. 569 - 574.

251. Robinson, R.B. Autonomic modulation of Heart rate: Pitfalls of nonselective channel blockade / R.B. Robinson, M. Baruscotti, D. DiFrancesco et al. // Am. J Physiol heart circ physiol. - 2003. - Vol. 285, №12. - P. 2865 -2866.

252. Robinson, R.B. Autonomic receptor-effector coupling during postnatal development / R.B. Robinson // Cardiovasc Res. - 1996. - Vol. 31. - P. 68 -76.

253. Robinson, R.B. Developmental change in the voltage-dependence of the pacemaker current, if, in rat ventricle cells / R.B. Robinson, H. Yu, F. Chang, I.S. Cohen // Pfluger Arch. - 1997. - Vol. 33. - P. 533 - 535.

254. Rochais, F. A specific pattern of phosphodiesterases controls the cAMP signals generated by different Gs-coupled receptors in adult rat ventricular myocytes / F. Rochais, A. bi-Gerges, K. Horner et al. // Circ Res. - 2006. -Vol. 98.-P. 1081 - 1088.

255. Rosen, M.R. Age-related changes in Purkinje fiber action potentials of adult dogs / M.R. Rosen, R.F. Reder, A.J. Hordof et al. // Circ Res. - 1978. -Vol. 43.-P. 931 -938.

256. Rosen, M.R. Cardiac pacing: from biological to electronic ... to biological? / M.R. Rosen, P.R. Brink, I.S. Cohen, R.B. Robinson // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2008. - Vol. 1, №4. - P. 54 - 61.

257. Rozec, B. Beta3-adrenoceptors in the cardiovascular system: putative roles in human pathologies / B. Rozec, C. Gauthier // Pharmacol. Ther. - 2006. -Vol. 111.-P. 652-673.

258. Rump, L.C. Dopaminergic and a-adrenergic control of neurotransmission in human right atrium / L.C. Rump, G. Riera-Knorrenschild, E. Schwertfeger et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1995. - Vol. 26. - P. 462 - 470.

259. Rump, L.C. a2C-Adrenoceptor-modulated release of noradrenaline in human right atrium / L.C. Rump, C. Bohmann, U. Schaible et al. // Br J Pharmacol. - 1995. - Vol. 116. - P. 2617 - 2624.

260. Santoro, B. Identification of a gene encoding a hyperpolarization- activated pacemaker channel of brain / B. Santoro, D.T. Liu, H. Yao et al. // Cell. — 1998. - Vol. 93. - P. 717 - 729.

261. Schlüter, K.D. Regulation of growth in the adult cardiomyocytes / K.D. Schlüter, H.M. Piper // FASEB J. - 1999. - Vol. 13. - P. 17 - 22.

262. Schulz, D.J. Mechanisms of voltage-gated ion channel regulation: from gene expression to localization / D.J. Schulz, S. Temporal, D.M. Barry, M.L. Garcia // Cell Mol Life Sei. - 2008. - Vol. 65. - P. 2215 - 2231.

263. Silverman, M.E. Why does the heart beat? The discovery of the electrical system of the heart / M.E. Silverman, D. Grove, C.B.J. Upshaw // Circulation. -2006.-Vol. 113.-P. 2775-2781.

264. Sitdikov, F.G. Purinergic regulation of rat heart function in ontogeny / F.G. Sitdikov, T.A. Anikina, A.A. Zverev et al. // Russian Journal of Developmental Biology. - 2008. - Vol. 39, №5. - P. 269 - 274.

265. Skeberdis, V. ABeta-2 adrenergic activation of L-type Ca++ current in cardiac myocytes / V. Skeberdis, J. Jurevicius, R. Fischmeister // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. -Vol. 283.-P. 452-461.

266. Solomon, J.S. Hyperpolarization-activated currents in isolated superior colliculus-projecting neurons from rat visual cortex / J.C. Solomon, J.M. Nerbonne // J Physiol. - 1993. - Vol. 462. - P. 393 - 420.

267. Splawski, I. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism /1. Splawski , K.W. Timothy, L.M. Sharpe et al. // Cell. - 2004. - Vol. 119, -P. 19-31.

268. Steinberg, S.F. The molecular basis for distinct ß-adrenergic receptor subtype action in cardiomyocytes / S.F. Steinberg // Circ Res. - 1999. - Vol. 85.-P. 1101 - 1111.

269. Steinberg. S.F. The G protein dependence of al-adrenergic receptor subtype action in the heart. In: Conn PM, Roche PC, eds. Methods in Neurosciences; G Proteins / S.F. Steinberg, H.M. Han, V.O. Rybin. - Orlando: Academic Press, 1996.-P. 344-361.

270. Stieber, J. Pacemaker channels and sinus node arrhythmia / J. Stieber, F. Hofmann, A. Ludwig // Trends Cardiovasc Med. - 2004. - Vol. 14. - P. 23 -28.

271. Stillitano, F. Molecular basis of funny current (If) in normal and failing human heart / F. Stillitano, G. Lonardo, S. Zicha et al. // J. Mol.Cell. Cardiol. -2008. - Vol. 45. - P. 289 - 299.

272. Sun, L.S. An excitatory muscarmic response in neonatal rat ventricular myocytes and its modulation by sympathetic innervations / L.S. Sun, Y. Vulliemoz, F. Huber et al. //J Mol Cell Cardiol. - 1994. - Vol. 26. - P. 779 -787.

273. Tavernier, G. Norepinephrine Induces Lipolysis in ßl/ß2/ß3-adrenoceptor Knockout Mice / G. Tavernier, M. Jimenez, J.P. Giacobino et al. // Mol. Pharmacol. - 2005. - Vol. 68. - P. 793 - 739.

274. Tavernier, G. ß3-adrenergic stimulation produces a decrease of cardiac contractility ex vivo in mice overe xpressing the human ß-adrenergic receptor / G. Tavernier, G. Toumaniantz, M. Erfanian et al. // Cardiovasc. Res. - 2003. -Vol. 59.-P. 288-296.

275. Tellez, J. O. Differential expression of ionchannel transcripts in atrial muscle and sinoatrial node in rabbit / J.O. Tellez, H. Dobrzynski, I.D. Greener et al. // Circ.Res. - 2006. - Vol. 99. - P. 1384 - 1393.

276. Vinogradova, T.M. High basal protein kinase A-dependent phosphorylation drives rhythmic internal Ca2_ store oscillations and spontaneous beating cardiac pacemaker cells / T.M. Vinogradova. A.E. Lyashkov, W. Zhu et al. // Circ Res. - 2006. - Vol. 98. - P. 505 - 514.

277. Wahl-Schott, C. An arginine residue in the pore region is a key determinant of chloride dependence in cardiac pacemaker channels / C. Wahl-Schott, L. Baumann, X. Zong, M. Biel // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 13694 -13700.

278. Wainger, B.J. Molecula mechanism of cAMP modulation of HCN pacemaker channels / B.J. Wainger, M. DeGennaro, B. Santoro et al. // Nature. -2001.-Vol. 411.-P. 805-810.

279. Weber, E. Muskelbewegung / E. Weber // Handworterbuch der physiol. B. - 1846.-P. 42-95.

280. Welling, A. Alternatively spliced IS6 segments of the alpha 1C gene determine the tissue-specific dihydropyridine sensitivity of cardiac and vascular smooth muscle L-type Ca2+ channels / A. Welling, A. Ludwig, S. Zimmer et al. // Circ Res. - 1997. - Vol. 81. - P. 526 - 532.

281. Xiao, R.P. Beta 1-Adrenoceptor stimulation and beta2-adrenoceptor stimulation differ in their effects on contraction, cytosolic Ca , and Ca current in single rat ventricular cells / R.P. Xiao, E.G. Lakatta // Circ Res. -1993. - Vol. 73. - P. 286 - 300.

282. Xiao, R.P. Beta2-adrenergic receptor-stimulated increase in cAMP in rat heart cells is not coupled to changes in Ca2+ dynamics, contractility, or phospholamban phosphorylation / R.P. Xiao, C. Hohl, R. Altschuld et al. // J Biol Chem. - 1994.-Vol. 269.-P. 19151 - 19156.

283. Xiao, R.P. Enhanced Gi signaling selectively negates ß2-adrenergic receptor (AR)- but not ßl-AR-mediated positive inotropic effect in myocytes from failing rat hearts / R.P. Xiao, S.J. Zhang, K. Chakir et al. // Circulation. -2003. - Vol. 108. - P. 1633 - 1639.

284. Xiao, R.P. Subtype-specific beta-adrenoceptor signaling pathways in the heart and their potential clinical implications / R.P. Xiao, W. Zhu, M. Zheng et al // Trends Pharmacol Sci. - 2004. - Vol. 25. - P. 358 - 365.

285. Yoshida, A. Cyclic AMP-dependent phosphorylation and regulation of the cardiac dihydropyridinesensitive Ca channel / A. Yoshida, M. Takahashi , S. Nishimura et al. // FEBS Lett. - 1992. - Vol. 309. - P. 343 - 349.

286. Yu H. Pacemaker current exists in ventricular myocytes / H.Yu, F. Chang, I.S. Cohen // Circ Res. - 1993. - Vol. 72. - P. 232 - 236.

287. Yu, H. Pacemaker current if in adult cardiac ventricular myocytes / H. Yu, F. Chang, I.S. Cohen // J Physiol (London). - 1995. - Vol. 485. - P. 469 - 483.

288. Yu, X. Calcium influx through hyperpolarization-activated cation channels [1(h) channels] contributes to activity-evoked neuronal secretion / X. Yu, K.L. Duan, C.F. Shang et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 1051 - 1056.

289. Yu, X. Calcium influx through If channels in rat ventricular myocytes / X. Yu, X.W. Chen, P. Zhou et al. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2007. - Vol. 292.-P.l 147-1155.

290. Zefirov, T.L. Age-related peculiarities of contractile activity of rat myocardium during blockade of hyperpolarization-activated currents / T. L. Zefirov, A.E. Gibina, A.M. Sergejeva et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2007. - Vol. 144, № 3. - P. 273 - 275.

291. Zefirov, T.L. Cardiac activity and blood pressure in rats during selective blockade of various subtypes of muscarinic cholinoceptors / T.L. Zefirov, L.R. Saifutdinova, N.I. Ziyatdinova, A.L. Zefirov // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2006. - Vol. 141, №6. - P. 662 - 665.

292. Zefirov, T.L. Effects of blockade of hyperpolarization-activated ion currents (ih) on autonomic control of the heart in rats: age-related peculiarities / T.L. Zefirov, N.I. Ziyatdinova, A.L. Zefirov // Neurophysiology. - 2003. -Vol. 35, №6.-P. 415-421.

293. Zhang, J.F. Sympathetic neurons mediate developmental change in cardiac sodium channel gating through long-term neurotransmitter action / J.F. Zhang, R.B. Robinson, S.A. Siegelbaum // Neuron. - 1992. - Vol. 9. - P. 97 - 103.

294. Zhang, L.M. Effects of sustained b-adrenergic stimulation on ionic currents of cultured adult guinea pig cardiomyocytes / L.M. Zhang, Z. Wang, S. Nattel // Am J Physiol. - 2002. - Vol. 282, №3. - P.880 - 889.

295. Zhang, Q. Expression and roles of Cavl.3 (alD) L-type Ca2+ channel in atrioventricular node automaticity / Q. Zhang, V. Timofeyev, H. Qiu et al. // J Mol Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 50. - P. 194 - 202.

296. Zheng, M. Distinct b-adrenergic receptor subtype signaling in the heart and their pathophysiological relevance / M. Zheng, Q.D. Han, R.P. Xiao // Acta Physiol. Sinica. - 2004. - Vol. 56. - P. 1 - 15.

297. Zimmer, H. G. Catecholamine-induced cardiac hypertrophy: significance of proto-oncogene expression / H.G. Zimmer // J. Mol. Med. - 1997. - Vol. 75. -P. 849-859.

298. Ziyatdinova, N.I. Autonomic control of cardiac function involves modulation of hyperpolarization activated channels in vitro / N.I. Ziyatdinova, A.L. Zefirov, F.G. Sitdikov, T.L. Zefirov // I.M. Sechenov Physiological Journal. - 2003. - Vol. 89, №2. - P. 154 - 160.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 —Свойства адренорецепторов................................................13

Рисунок 1 - Бета-адренергический синапс.............................................14

Рисунок 2 -Альфа-адренергический синапс.............................................14

Рисунок 3 — НС№ канал.....................................................................22

2+

Рисунок 4 - Первичная структура Са - канала.......................................29

Рисунок 5 - Влияние норадреналина на работу сердца крыс на разных этапах

постнатального онтогенеза................................................................51

Таблица 2 - Влияние введения норадреналина на фоне действия ZD7288 на

показатели сердечной деятельности 20 недельных крыс............................55

Таблица 3 - Влияние введения норадреналина на фоне действия 707288 на

показатели сердечной деятельности 6 недельных крыс.............................56_

Таблица 4 - Влияние введения норадреналина на фоне действия 7Б7288 на

показатели сердечной деятельности 3 недельных крыс.............................57

Таблица 5 - Влияние введения норадреналина на фоне действия ZD^2%% на

показатели сердечной деятельности 1 недельных крыс.............................58

Таблица 6 — Влияние введения норадреналина на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 20 недельных крыс........................62

Таблица 7 — Влияние введения норадреналина на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 6 недельных крыс.................................63

Рисунок 6 - Влияние норадреналина после блокады 1Са,Ь на работу сердца на

разных этапах постнатального онтогенеза.............................................64

Таблица 8 - Влияние введения норадреналина на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 3 недельных крыс.................................65

Таблица 9 - Влияние введения норадреналина на фоне действия верапамила на показатели сердечной деятельности 1 недельных крыс.........................66

Рисунок 7 - Влияние фенилэфрина на работу сердца крыс на разных этапах

постнатального онтогенеза................................................................72

Таблица 10 - Влияние введения фенилэфрина на фоне действия 207288 на

показатели сердечной деятельности 20 недельных крыс...........................75

Таблица 11 — Влияние введения фенилэфрина на фоне действия ZD12%% на

показатели сердечной деятельности 6 недельных крыс.............................76

Таблица 12 — Влияние введения фенилэфрина на фоне действия 2Б7288 на

показатели сердечной деятельности 3 недельных крыс.............................77

Таблица 13 — Влияние введения фенилэфрина на фоне действия 207288 на

показатели сердечной деятельности 1 недельных крыс.............................78

Таблица 14 - Влияние введения фенилэфрина на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 20 недельных крыс........................82

Таблица 15 - Влияние введения фенилэфрина на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 6 недельных крыс.........................83

Таблица 16 - Влияние введения фенилэфрина на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 3 недельных крыс.................................84

Таблица 17 — Влияние введения фенилэфрина на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 1 недельных крыс.........................85

Рисунок 8 - Влияние фенилэфрина после блокады 1Са,Ь на работу сердца

крыс на разных этапах постнатального онтогенеза..................................86

Рисунок 9 - Влияние изопротеренола на работу сердца крыс на разных этапах

постнатального онтогенеза...............................................................91

Таблица 18 - Влияние введения изопротеренола на фоне действия 71) 7288 на

показатели сердечной деятельности 20 недельных крыс...........................95

Таблица 19 — Влияние введения изопротеренола на фоне действия ТЕ) 7288 на

показатели сердечной деятельности 6 недельных крыс............................96

Таблица 20 - Влияние введения изопротеренола на фоне действия ТЕ) 7288 на

показатели сердечной деятельности 3 недельных крыс............................97

Таблица 21 - Влияние введения изопротеренола на фоне действия 7Х) 7288 на показатели сердечной деятельности 1 недельных крыс............................98

Таблица 22 - Влияние введения изопротеренола на фоне действия

веррапамила на показатели сердечной деятельности 20 недельных крыс.....103

Таблица 23 - Влияние введения изопротеренола на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 6 недельных крыс........................104

Таблица 24 — Влияние введения изопротеренола на фоне действия верапамила

на показатели сердечной деятельности 3 недельных крыс........................105

Таблица 25 — Влияние введения изопротеренола на фоне действия верапамила на показатели сердечной деятельности 1 недельных крыс........................106