Ключевые механизмы защиты мозга и сердца от ишемического повреждения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, доктор наук Гаврилова Светлана Анатольевна

• Гаврилова Светлана Анатольевна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Гаврилова Светлана Анатольевна

на правах рукописи

Гаврилова Светлана Анатольевна

Ключевые механизмы защиты мозга и сердца

от ишемического повреждения

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

Цель:

Для достижения цели решались следующие задачи:

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятия: ишемический инсульт, инфаркт миокарда, ишемическая полутень (пенумбра)

1.2. Последовательность событий и ключевые факторы ишемически-реперфузионного повреждения

1.2.1. Основные события в мозге, ишемический каскад

1.2.2. Основные события в сердце

1.2.3. Реперфузионное повреждение

1.2.4. Морфофункциональные изменения ткани после ишемии и ишемии-реперфузии

1.2.4.1. Гемодинамические и клеточные события в мозге при ишемии

1.2.4.2. Морфофункциональные изменения в миокарде во время ишемии и ишемии-реперфузии

1.2.4.3. Токсический эффект гиперактивации и ремоделирование симпатического отдела вегетативной нервной системы

1.3. Ишемическое прекондиционирование

1.3.1. Общее определение феномена прекондиционирования

1.3.2. Ключевые механизмы развития прекондиционирования

1.3.3. Роль КАТФ-каналов в реализации защитного эффекта прекондиционирования

1.3.3.1. КАТФ-каналы плазматической мембраны клеток

1.3.3.2. КАТФ-каналы внутренней мембраны митохондрий

1.3.3.3. Метаболическая регуляция работы К+АТФ-каналов

1.3.3.4. Фармакологическая регуляция К+АТФ-каналов

1.3.3.5. Физиологическая роль К+АТФ-каналов в механизмах нейропротекции

1.3.3.6. Роль системы NO в реализации защитного эффекта прекондиционирования

1.4. Обоснование кардиопротекторного действия препарата Семакс, производнго AKTr(4-10)PGP

1.4.1. Краткая характеристика семейства эндогенных меланокортинов

1.4.2. Некоторые физиологические эффекты меланокортинов

Влияние на болевую чувствительность

1.4.3. Пептидный препарат Семакс

1.4.3.1. Общие свойства пептидного препарата Семакс

1.4.3.2. Механизмы действия Семакса в условиях ишемии

1.4.3.3. Семакс - возможное кардиопротекторное действие?

1.4.3.4. Физиологические свойства PGP (Pro-Gly-Pro)

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные

2.1.1. Содержание и уход

2.1.2. Применение наркозов. Выведение животных из эксперимента

2.2. Моделирование ишемического инсульта

2.2.1. Гистохимический метод оценки размера очага поражения

2.2.2. Оценка размера зоны инфаркта методом магниторезонансной томографии (МРТ)

2.2.3. Сравнение методов оценки размера области поражения левого полушария: гистохимическй метод окраски ТТХ и МРТ

2.2.4. Морфологический метод оценки нейроглиального показателя в перифокальной зоне очага поражения

2.2.5. Иммуногистохимическое окрашивание белков в мозге

2.2.6. Прямой метод детекции NO в тканях и крови

2.2.7. Моделирование прекондиционирования

2.2.8. Протоколы эксперимента по изучению механизмов ишемического прекондиционирования

2.3. Моделирование инфаркта миокарда

2.3.1. Необратимая ишемия миокарда

2.3.2. Ишемия-реперфузия миокарда

2.3.3. Оценка объема поражения миокарда

2.3.3.1. Оценка размера зоны риска и размера некроза в острый срок развития инфаркта миокарда

2.3.3.2. Оценка размера рубца в хронический период развития инфаркта миокарда

2.3.4. Микроскопическое исследование миокарда

2.3.4.1. Отбор проб миокарда

2.3.4.2. Световая микроскопия

2.3.4.3. Электронная микроскопия

2.3.4.4. Определение уровня апоптоза кардиомиоцитов

2.3.4.5. Определение плотности симпатических нервных окончаний и расчет объемной плотности

2.3.4.6. Иммуногистохимическая окраска и расчет плотности адренорецепторов в миокарде крыс

2.3.5. Определение концентрации катехоламинов в крови крыс

2.3.6. Определение нитритов и нитратов в крови и моче крыс

2.3.7. Оценка физиологического состояния сердечно-сосудистой системы у наркотизированных крыс в покое и на нагрузочный тест добутамином

2.3.8. Протоколы экспериментов по изучению кардиопротекторного действия

Семакса

2.4. Методы статистической обработки данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изучение роли К+АТФ-каналов в механизмах ишемического прекондиционирования

3.1.1. Определение вида прекондиционирования и его режим

3.1.2. Роль К+АТФ-каналов в реализации феномена ишемического

прекондиционирования

3.1.2.1. Влияние блокаторов К+АТФ-каналов на размер некроза коры головного мозга крыс при ишемическом прекондиционировании

3.1.2.2. Влияние блокаторов К+АТФ-каналов на нейроглиальный показатель в перифокальной области поражения коры головного мозга крыс при ишемическом прекондиционировании

3.1.2.3. Изучение взаимосвязи системы оксида азота и К+АТФ-каналов в реализации феномена ишемического прекондиционирования мозга

3.1.2.3.1. Влияние активации и ингибирования К+АТФ-каналов на динамику метаболитов оксида азота - NO3- и NO2 в сыворотке крови крыс и на размер ишемического поражения

3.1.2.3.2. Влияния активации и ингибирования К+АТФ-каналов на содержание NO в крови и коре головного мозга крыс с ишемическим инсультом

3.1.2.3.3. Влияние ранней и отсроченной фаз ишемического

прекондиционирования на процессы нитрозилирования и нитрирования

3.1.2.3.4. Влияние отсроченной фазы ишемического прекондиционирования на экспрессию COX1, SDHA, KCNJ1, NOS1 и NOS2

3.2. Обсуждение результатов изучения роли К+АТФ-каналов в реализации феномена ишемического прекондиционирования

3.2.1. Обсуждение дизайна исследования

3.2.2. Обсуждение результатов изучения механизмов ишемического прекондиционирования

3.3. Особенности развития ишемии и ишемии-реперфузии в сердце крыс

3.3.1 Особенности развития инфаркта миокарда у крыс с необратимой ишемией

3.3.1.1. Анализ состояния миокарда у крыс через 2,5 часа от начала ишемии

3.3.1.2. Микроскопическое исследование левого желудочка через 2,5 часа после необратимой ишемии

3.3.1.2.1. Световая микроскопия

3.3.1.2.1. Электронномикроскопическое исследование состояния зоны риска

3.3.1.3. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы через 2,5 часа после необратимой ишемии

3.3.1.3.1. Оценка гемодинамических показателей в покое

3.3.1.3.2. Оценка гемодинамических показателей в ответ на инфузию добутамина

3.3.2. Анализ состояния миокарда у крыс через 28 суток от начала ишемии

3.3.2.1 Оценка размера поражения сердца крыс через 28 суток после

моделирования необратимой ишемии

3.3.2.2. Микроскопическое исследование левого желудочка через 28 суток после необратимой ишемии

3.3.2.2.1. Световая микроскопия

3.3.2.2.2. Электронномикроскопические исследования

3.3.2.3. Оценка гемодинамических показателей в покое у наркотизированных крыс

3.3.3. Анализ состояния миокарда у крыс через 3 суток после ишемии-реперфузии (ИР) и необратимой ишемии (НИ)

3.3.3.1. Оценка размера поражения сердца крыс через трое суток и 28 суток после моделирования 2,5 часовой ишемией с последующей реперфузией и необратимой ишемии

3.3.3.2. Микроскопическое исследование левого желудочка через трое суток после ишемии-реперфузии

3.3.3.2.1. Световая микроскопия

3.3.3.2.2. Электронномикроскопическое исследование

3.3.3.3. Микроскопическое исследование левого желудочка через трое суток после необратимой ишемии

3.3.3.3.1. Световая микроскопия

3.3.3.3.2. Электронномикроскопическое исследование

3.3.3.4. Морфологическая оценка состояния сердца в областях, непосредственно не задетых ишемией, через трое суток после ишемии и ишемии-реперфузии

3.3.3.4.1. Светооптический уровень

3.3.3.4.2. Морфометрический анализ

3.3.3.4.3. Результаты исследования гибели кардиомиоцитов апоптозом: TUNEL-анализ и выявление активной каспазы-3

3.3.4. Динамика катехоламинов в крови крыс с ишемией и ишемией-реперфузией

3.3.5. Изучение плотности иннервации сердца через 28 суток после моделирования инфаркта миокарда

3.3.6. Изучение плотности адренорецепторов в сердце через 28 суток после моделирования инфаркта миокарда

3.3.7. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы через трое суток после необратимой ишемии и ишемии-реперфузии

3.3.7.1. Оценка гемодинамических показателей в покое

3.3.7.2. Оценка гемодинамических показателей в ответ на инфузию добутамина .170 3.4. Влияние Семакса на развитие инфаркта миокарда

3.4.1. Эффекты Семакса через 2,5 часа суток после моделирования необратимой ишемии

3.4.1.1. Результаты морфологического анализа через 2,5 часа после необратимой ишемии

3.4.1.2. Влияние Семакса на гемодинамические показатели в покое

3.4.1.3. Влияние Семакса на гемодинамику в ответ на инфузию добутамина

3.4.2. Эффекты Семакса через 28 суток после моделирования необратимой ишемии

3.4.2.1. Результаты морфологического анализа через 28 суток после необратимой ишемии

3.4.2.2. Влияние Семакса на гемодинамические показатели наркотизированных крыс

3.4.3. Влияние Семакса на развитие инфаркта миокарда у крыс через 3 суток после ишемии-реперфузии (ИР) и необратимой ишемии (НИ)

3.4.3.1. Влияние Семакса на размер поражения миокарда через трое суток и 28 суток после моделирования 2,5 часовой ишемией с последующей реперфузией и необратимой ишемии

3.4.3.2. Влияние Семакса на морфологию миокарда крыс через трое суток после ишемии-реперфузии

3.4.3.3. Влияние Семакса на морфологию миокарда крыс через трое суток после необратимой ишемии

3.4.3.4. Влияние Семакса на морфологию миокарда сердца в областях, непосредственно не задетых ишемией, через трое суток после ишемии и ишемии-реперфузии

3.4.3.4.1. Световая микроскопия

3.4.3.4.2. Электронномикроскопическое исследование

3.4.3.5. Результаты исследования гибели кардиомиоцитов апоптозом: TUNEL-анализ и выявление активной каспазы-3

3.4.4. Динамика катехоламинов в крови крыс с ишемией и ишемией-реперфузией, влияние Семакса

3.4.5. Изучение плотности иннервации сердца через 28 суток после моделирования инфаркта миокарда

3.4.6. Изучение плотности адренорецепторов в сердце через 28 суток после моделирования инфаркта миокарда

3.4.7. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы через трое суток после необратимой ишемии и ишемии-реперфузии

3.4.7.1. Оценка гемодинамических показателей в покое

3.4.7.2. Оценка гемодинамических показателей в ответ на инфузию добутамина

3.4.8. Влияние Семакса на концентрацию нитритов/нитратов в крови и моче крыс при моделировании инфаркта миокарда

3.4.8.1. Влияние Семакса на концентрацию нитритов/нитратов при моделировании необратимой ишемии

3.4.8.2. Влияние Семакса на концентрацию нитритов и нитратов в сыворотке крови крыс при ишемии-реперфузии

3.5. Обсуждение результатов по изучению механизмов защиты сердца от ишемического повреждения

3.5.1. Обсуждение ключевых моментов формирования стандартного протокола исследования и выбора временной точки реперфузии

3.5.2. Ложнооперированный контроль

3.5.3. Обсуждение результатов исследования

3.5.3.1. Ишемическое и репефузионное повреждение миокарда

3.5.3.2. Влияние Семакса на развитие инфаркта миокарда

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

218

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИИ - ишемический инсульт мозга

ИП - ишемическое прекондиционирование

СМА - средняя мозговая артерия

ИМ - инфаркт миокарда

ЛКА - левая коронарная артерия

ТТХ - тетразолиум хлорид

ИК - интактный контроль

ЛО - ложнооперированные животные

НИ - необратимая ишемия миокарда

ИР - ишемия-реперфузия миокарда

АДср - среднее артериальное давление

ЧСС - частота сокращений сердца

АДЛЖср - среднее артериальное давление левого желудочка АДЛЖсист - систолическое артериальное давление левого желудочка АДЛЖдиаст - диастолическое артериальное давление левого желудочка АДЛЖкдд - конечно диастолическое давление левого желудочка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ключевые механизмы защиты мозга и сердца от ишемического повреждения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Актуальность исследования определена распространенностью, высокой смертностью и инвалидизацией людей, перенесших инсульт или инфаркт миокарда. С 2005 по 2015 год в нашей стране общая заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) возросла на 13 % (Богачевская, С. А. и др., 2015). Смертность от инфаркта миокарда при первом эпизоде составляет 13-15 %, и 40 % из этих больных погибают в первые сутки заболевания. В 2014 году от сердечно-сосудистых осложнений в России умерло 64548 человек (Бунова С.С. и др., 2014). На втором месте среди всех причин смерти населения России стоят сосудистые заболевания головного мозга - 374 на 100 тысяч населения. 30-дневная летальность при остром нарушении мозгового кровообращения составляет 32-42 %, в течение года достигает 48-63 %, до 80 % выживших пациентов становятся инвалидами (Стародубцева О.С. и др., 2012). В США 795 тысяч человек в год, или каждые 40 секунд один человек, испытывали сердечный приступ или инсульт (Benjamin et al., 2017). Статистика других развитых стран показывает аналогичные проблемы.

После 60 лет возрастает риск сочетанной патологии, в которой преобладает симптоматика неврологических нарушений, маскирующая признаки инфаркта миокарда. Смертность таких больных достигает 72 %. (Чичкова М.А. и др., 2016; Фонякин, А. В., 2009). При инфаркте миокарда наблюдается выраженная гипоксия органов и тканей (Левина Е.М. и др., 2008), при инфаркте мозга - реакция Кушинга. Оба механизма приводят к взаимной стимуляции работы этих органов, к активации стресс-реакции (Zhang D.Y., Anderson A.S., 2014) и дополнительному повреждению. При возникновении одного из заболеваний и сердце, и мозг нуждаются в защите.

Еще в 1985 году Braunwald E. и Kloner R.A. задали вопрос: «Реперфузия миокарда - это палка о двух концах?», ответ на который до сих пор не получен (Braunwald E., Kloner R.A., 1985, «Myocardial reperfusion: a double-edged sword?»). Реперфузия является приоритетной стратегией борьбы против ишемического повреждения: снижает его размер, смертность и т.д., однако в то же время формирует реперфузионное повреждение.

Ишемически-реперфузионное повреждение включает в себя комплекс молекулярных изменений в клетке (Janovic A., 2018; Sprick J.D. et al., 2019; Barzic A. et al., 2020): потеря энергии, нарушение ионного транспорта в цитоплазматической мембране, накопление ионов Ca , запуск кальций-зависимых внутриклеточных каскадов (Murphy E., Steenbergen C., 2008), образование активных форм кислорода (Korge P. et al., 2017), формирование провоспалительного ответа ткани на повреждение, прежде всего, синтез цитокинов (Chen Y. et al., 2016), окислительный стресс и т.д. В конце концов, когда клетка и ее компартменты, в первую очередь митохондрии, не справляются с нарушениями, открываются митохондриальные поры, митохондрии высвобождают факторы, запускающие разные механизмы гибели клетки (Halestrap A.P. et al., 2004; Kalogeris T. et al., 2016), и качеству митохондрий отводится ключевая роль в выживаемости клеток (Eltzschig HK et al., 2020).

Есть несколько направлений дискуссии об ишемическом и реперфузионном повреждении: 1) целесообразность проведения реперфузии в связи с возможностью злокачественных, опасных для жизни осложнений или результаты реперфузии сравнимы с естественным заживлением ткани (Bath P.M. et al., 2019); 2) хороший результат в эксперименте по ключевым механизмам реперфузионного повреждения и неэффективность терапии в клинической практике (O'Collins V.E. et al., 2006; del Zoppo G.J., 2010; Shirley R. et al., 2014; Баязитова В.А., Шарфеев А.З., 2015; Wiendl H. et al., 2015; Moretti A. et al., 2015; Kanazawa M. et al., 2017; Bath P.M. et al., 2019); 3) разработка новых подходов для снижения реперфузионного повреждения клеток (Janovic A., 2018; Sprick J.D. et al., 2019; Barzic A. et al., 2020); 4) прямо не относящееся к нашему исследованию быстро развивающееся направление - использование клеточных и генных технологий для улучшения регенеративного потенциала и управляемого ремоделирования ткани при повреждении (Terzic A et al., 2015; Makarevich P.I. et al., 2017; Nimiritsky P.P et al., 2019; Suman S. Et al., 2020).

В конечном счете, авторы сходятся во мнении, что ишемическое и реперфузионное повреждение опосредуется множественными механизмами и мишенями, а попытка разработки защитных стратегий только по одному из ключевых звеньев к положительному результату не приводит, поэтому необходимо использовать подходы, влияющие на весь спектр нарушений.

Прекондиционирование - феномен повышения устойчивости мозга или сердца к ишемии или гипоксии в результате предварительного действия повреждающих стимулов около-пороговой силы разной природы: гипотермия (Маслов Л.Н. и др., 2012),

импульсное воздействие ишемией и реперфузией (Шмонин А.А., 2011) или другие неспецифические воздействия. Кажется, что прекондиционирование применимо только в условиях, когда ишемию можно прогнозировать: операции с использованием искусственного кровообращения или вскрытием грудной клетки; операции на мозге по удалению опухолей или др.; трансплантация органов и тканей; условия труда в среде с пониженным содержанием кислорода; огромные физические нагрузки - орган или организм можно подготовить к предстоящей ишемии. Однако высоко интенсивные физические тренировки повышают устойчивость сердца и мозга к ишемии и реперфузии (Sakakima H., 2019; Rames M. et al., 2020). Хочется думать, что разнообразный и активный образ жизни делает нас более толерантными к ишемии и гипоксии.

Различают гипоксическое (Агаджанян Н.А. и др., 1973, Кошелев В.Б. и др., 1987, Miller B.A. et al., 2001, Баутин А.Е. и др., 2016), ишемическое (Шляхто Е.В, и др., 2008) и дистантное (Петрищев Н.Н. и др., 2006; Rybnikova et al., 2015; Y. Wang et al., 2015) прекондиционирование. В первом случае его проводят короткими эпизодами нормобарической или барокамерной гипоксии всего организма, во втором предварительной ишемии подвергается сам орган, в третьем - орган или органы, удаленные от адресного объекта. Недавно обнаружен феномен посткондиционирования, при котором ослабление эффекта ишемии наблюдают при воздействии короткими эпизодами ишемии-реперфузии уже после свершившейся реперфузии (Zhao Z.Q. et al., 2003; Zhao H. et al., 2006; Шляхто Е.В., 2008). Импульсные воздействия - чередование ишемии или гипоксии с восстановлением нормоксии или отменой ишемии - наиболее эффективны при любом виде кондиционирования.

Во время эпизодов ишемии или гипоксии оксид азота, активные формы кислорода, недостаток О2 активируют траскрипционные факторы Nrf2 и HIF-1. Активация Nrf2 приводит к синтезу белков антиоксидантной, противовоспалительной, цитопротекторной защиты (Bouvier et al., 2017; Sprick et al., 2019). Активация HIF-1 вызывает экспрессию спектра белков, которые в совокупности обеспечивают устойчивость нервных клеток к гипоксии и ишемии (Leconte et al., 2009; Wu J. et al., 2013; Sprick et al., 2019).

Особую роль в прекондиционировании играют оксид азот и К+АТФ-каналы. Умеренная активация системы оксида азота во время прекондиционирования включена в систему ферментов антиоксидантной защиты клетки, а также продукции антиапоптотических белков. Оксид азота расширяет сосуды и улучшает кровоснабжение ткани, он может депонироваться и использоваться в условиях нехватки кислорода (Manukhina E.B. et al., 2006; Hossmann K.A., 2006; Schulz and Ferdinandy, 2013; Mallet R.T.

et al., 2018). К+АТФ-каналы на внешних мембранах клеток включены в сопряжение метаболической активности клетки и ее мембранного потенциала, они участвуют в общеорганизменных процессах, таких как регуляция уровня глюкозы в крови (Tinker A et al., 2018). К+АТФ-каналы внутренней мембраны митохондрий изучают в связи с механизмами прекондиционирования (Tinker A et al., 2018): оценивают их влияние на метаболическую активность митохондрий (Lim K.H. et al., 2002), на предотвращение кальциевой перегрузки (Murata M. et al., 2001; Kim M.Y. et al., 2006) и продукцию активных форм кислорода (O'Rourke B., 2000; Vanden Hoek T.L. et al., 1998). На внутренней мембране митохондрий локализована NO-синтаза (Ghafourifar P. et al., 1997), нитритредуктазной активностью обладает цитохром С оксидаза митохондрий (Kozlov A.V. et al., 1999; Реутов В.П. и др., 1998). Защитное действие умеренной продукции NO во время прекондиционирования может реализовываться через активацию К+АТФ-каналов. Показано, что NO через цГМФ-зависимые протеинкиназы фосфорилирует и открывает К+АТФ-каналы (Manukhina E.B. et al., 2006). По результатам исследования Sasaki N. et al., (2000 г.) активация К+АТФ-каналов оксидом азота не связана с цГМФ. В этом случае открытие К+АТФ-каналов возможно через прямое S-нитрозилирование и снижение чувствительности канала к АТФ. Вопрос взаимодействия системы оксида азота и К+АТФ-каналов не изучен и нам представляется очень интересным с фундаментальной точки зрения и перспективным в плане создания фармакологической терапии.

При внимательном рассмотрении видно, что вопрос о механизмах ишемического повреждения жизненно важных органов оказывается недостаточно изученным: в литературных источниках есть разрыв между разработкой современнейших кардио- и нейропротекторных технологий и пониманием фундаментальных механизмов развития повреждения клеток и ткани при ишемии и ишемии-реперфузии. Возможно, такая ситуация обусловлена приоритетным выбором реперфузионных мероприятий в клинике (Eltzschig H.K. et al., 2011; Kalogeris T., 2017; Barzic A., et al., 2020) и объединением всего процесса в ишемически-реперфузионное повреждение. Ишемия витальных органов сопровождается стресс реакцией, активацией симпатического отдела нервной системы в сердце или выбросом возбуждающих аминокислот и эксайтотоксичностью в мозге (Гусев Н.Б., 2001; Heusch G., 2008; Zhang D.Y., Anderson A.S., 2014), что разрушительно для ишемизированной ткани и не может не откладывать отпечаток на течение реперфузии.

В 2006 году мы впервые опубликовали работы о кардиопротекторном действии пептида Семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) - фрагмента АКТГ(4-7), стабилизированного с С-конца последовательностью Pro-Gly-Pro (Голубева А.В. и др.,

2006; Гаврилова С.А. и др., 2006). В настоящее время мы уверены, что Семакс оказывает кардиопротекторное действие через сдерживание гиперактивации симпатического отдела нервной системы. Семакс был создан в результате многолетнего направленного поиска усилиями коллектива Биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова под руководством профессора И.П. Ашмарина и коллектива Института Молекулярной генетики РАН под руководством академика Н.Ф. Мясоедова. Препарат сохранил все негормональные свойства АКТГ. В клинике его используют для лечения инсульта и для улучшения мозговой деятельности (Ашмарин и др., 1980; Ашмарин И.П. и др., 1997). Исследование изменения транскиптома при фокальной ишемии мозга показали, что Семакс влияет на транскрипцию спектра генов, определяющих иммунный ответ и меняющих функцию сердечно-сосудистой системы, на дифференцировку и миграцию эндотелиальных клеток, миграцию гладкомышечных клеток, кроветворение и васкулогенез (Медведева Е.В., 2014), т.е., на все ключевые звенья развития ишемического повреждения как в мозге, так и в сердце. В контексте настоящего исследования Семакс изучали не только как кардиопротекторный препарат, но и как возможный инструмент для анализа особенностей ишемического повреждения ткани и участие в этих процессах нервной системы.

Таким образом, актуальность исследования определена распространенностью, смертностью, инвалидизацией людей с ишемическим поражением жизненно необходимых органов - сердца и мозга, и отсутствием полноценной терапии этих заболеваний. В исследовании рассмотрены разные подходы коррекции ишемического поражения, в том числе изучение взаимодействия системы оксида азота и К+АТФ-каналов при предварительном кондиционировании и особенностейи развития ишемического поражения ткани при сдерживании гиперактивации симпатического отдела нервной системы с помощью Семакса, примененного в острую стадию ишемии. Результаты исследования важны для фундаментальной науки и для разработки новых фармакологических и терапевтических подходов лечения пациентов с ишемическими поражениями жизненно важных органов.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ Цель:

Исследовать механизмы защиты мозга и сердца от ишемического повреждения, активирующиеся эндогенно вследствие прекондиционирования или с помощью фармакологического воздействия пептидом Семакс (АКТГ4-7PGP).

Для достижения цели решались следующие задачи:

1. Оценить участие К+АТФ-каналов в развитии инфаркта мозга у крыс с использованием неселективного блокатора глибенкламида.

2. Исследовать роль плазматических и митохондриальных К+АТФ-каналов в развитии ишемического прекондиционирования с использованием активаторов и ингибиторов этих каналов.

3. Оценить экспрессию белка митохондриальных К+АТФ-каналов (KCNJ1), индуцибельной и нейрональной изоформ NO-синтаз (iNOS, nNOS), а также экспрессию белка цитохром с-оксидазы (СОХ1), сукцинатдегидрогеназы (SDHA) в отсроченную фазу ишемического прекондиционирования.

4. Охарактеризовать морфологические и функциональные изменения в миокарде крысы через 2,5 часа от начала ишемии.

5. На морфологическом и функциональном уровне исследовать особенности развития повреждения сердца в условиях необратимой ишемии и 2,5 часовой ишемии с последующей реперфузией.

6. Исследовать влияние Семакса на развитие ишемического и реперфузионного повреждения сердца.

7. Исследовать роль NO-эргической системы в условиях ишемического прекондиционирования мозга и при развитии ишемического и реперфузионного повреждения сердца.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе изучены воздействия на разные звенья ишемического каскада: активация собственных защитных механизмов клетки в результате предварительного ишемического прекондиционирования и механизмы влияния пептида Семакс, производного эндогенного регулятора АКТГ(4-10)PGP.

На модели ишемического инсульта у крыс впервые проведено комплексное многоуровневое исследование, с использованием физиологических, морфологических, молекулярно-биологических методов, роли К+АТФ-каналов и системы N0 в реализации отсроченной фазы ишемического прекондиционирования. С помощью ингибиторов и активаторов К+АТФ-каналов впервые установлена ключевая роль митохондриальной изоформы К+АТФ-каналов в этом процессе. Показано, К+АТФ-каналы не влияют на развитие ишемического инсульта, а для эффективного влияния прекондиционирования на развитие ишемического каскада необходима структурная перестройка во внутренней мембране митохондрий. Установлено, что активация К+АТФ-каналов во время предварительной ишемической тренировки мозга путем попеременного пережатия сонных артерий (пять эпизодов по пять минут) через сутки приводит к структурным изменениям на внутренней мембране митохондрий: снижается плотность К+ АТФ-каналов и увеличивается плотность цитохром с-оксидазы без изменения плотности сукцинатдегидрогеназы. Обнаружено, что плотность митохондриальной и нейрональной изоформ N0-синтаз на момент реализации защитного эффекта прекондиционирования не изменяется. Впервые методом ЭПР показано, что при ишемии продукция оксида азота уменьшается, снижается уровень нитрозилирования и нитрования белков, активация К+АТФ-каналов в режиме прекондиционирования еще больше снижает продукцию оксида азота и его эффекты. Получены оригинальные данные, указывающие на то, что структурная реорганизация внутренней мембраны митохондрий приводит к уменьшению размера некроза при ишемическом инсульте, активаторы К+АТФ-каналов повторяют, а ингибитор отменяет защитный эффект прекондиционирования, прекондиционирование оказывает защитный эффект путем снижения гибели нейронов и не влияет на глиоз. Впервые описана динамика изменения концентрации N0 в комплексе с R- и Т-конформерами гемоглобина и изменение концентрации нитритов и нитратов в крови во время развития ишемии.

На моделях ишемии и ишемии-реперфузии миокарда крысы впервые, с использованием физиологических, морфологических, биохимических методов, проведено

комплексное исследование механизмов действия нейропротекторного пептида Семакс, фрагмента природного АКТГ (4-7)PGP, на развитие ишемического каскада. Показано, что через 2,5 часа от начала ишемии нет признаков необратимой гибели клеток. Были выявлены изменения митохондриального аппарата клетки, характерные для метаболических нарушений, и состояния хроматина до характерного для начальных стадий апоптоза, причем при нарастании диастолического давления в левом желудочке сердца его функциональная активность сохранялась. Обнаружено, что Семакс оказывает кардиопротекторное действие, защищая выжившие кардиомиоциты после ишемии и ишемии-реперфузии, и не влияет на размер очага некроза или рубца. Показано, что эффекты Семакса, примененного в острый период развития инфаркта миокарда, связаны со сдерживанием повышения концентрации норадреналина в крови и роста метаболитов оксида азота (нитритов и нитратов) в крови и моче крыс. Такой эффект сопровождается снижением уровня апоптоза в клетках всех отделов левого желудочка в острый срок и уменьшением гипертрофии кардиомиоцитов в отставленный срок развития инфаркта миокарда. Впервые установлено, что основное действие Семакса заключается в его влиянии на состояние митохондрий и сократительного аппарата клетки: электронно-микроскопические исследования показали, что Семакс препятствует развитию нарушений митохондрий и ядер кардиомиоцитов в острый период, сохраняет соотношение объемных плотностей миофибрилл и митохондрий на уровне, близком к интактному контролю на стадии завершения формирования рубца, и влияет на число межмитохондриальных контактов, отражающее уровень функциональной нагрузки на кардиомиоциты. Впервые показано, что у животных, получавших Семакс, через трое суток после инфаркта в покое под наркозом снижены ЧСС, диастолическое давление в левом желудочке, а у животных с реперфузией - и индексы сократимости и расслабления; сердце таких животных эффективнее отвечает на функциональную нагрузку инфузией агониста Р1-адренорецепторов, добутамина, за счет увеличения силы сокращения на единицу здоровой ткани и большей реакцией ЧСС.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

РАБОТЫ

В настоящей работе впервые проведено комплексное многоуровневое исследование новых механизмов защиты мозга и сердца от ишемического повреждения. Впервые показано, что защитные эффекты ишемического прекондиционирования опосредованы митохондриальными К+АТФ-каналами. Открытие К+АТФ-каналов изменяет ионный состав матрикса митохондрий и запускает внутриклеточные каскады реакций, приводящих к структурным перестройкам внутренней мембраны митохондрий. Впервые обнаружено, что на момент реализации эффекта прекондиционирования в митохондрии плотность цитохром с-оксидазы возрастает, а митохондриальных К+АТФ-каналов снижается, уменьшается активность NO-эргической системы. Такая структурная перестройка способна обеспечить стабильность митохондриального потенциала, обеспечить дополнительные места акцептирования кислорода и повышение к нему чувствительности цитохром с-оксидазы, что, безусловно, расширяет наши представления о регуляции энергетического обмена клетки в условиях ишемии. Собранные нами данные создают основу дальнейших исследований, направленных на определение главных участников активации экспрессии ключевых молекул энергетического метаболизма митохондрий в ответ на усиление генерации активных форм кислорода и N0 во время ишемической интервальной тренировки - построения контуров обратной связи. Развитие этой темы может привести к созданию новых фармакологических средств и подходов, защищающих клетки от ишемического повреждения.

Нами впервые показано, что пептидный препарат Семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), фрагмент природного АКТГ(4-7), стабилизированный последовательностью Pro-Gly-Pro, успешно используемый в клинике при терапии ишемического инсульта (Гусев Н.И., Скворцова В.И., 2001), применим для защиты сердца в условиях ишемии. Семакс, примененный в острую стадию развития инфаркта миокарда, оказывает кардиопротекторное действие на области сердца, прямо не поврежденные ишемией. Как правило, пептидные препараты, созданные на основе природных регуляторов, демонстрируют множественность эффектов. Нами обнаружен один из главных механизмов действия Семакса при ишемии и ишемии-реперфузии миокарда -сдерживание гиперактивации симпатического отдела нервной системы. В этом случае действие пептида обусловлено снижением выраженности стресс-реакции, а на уровне клеток - уменьшением кальциевой перегрузки. Действие пептида проявляется увеличением сохранности энергетического баланса клеток в острой стадии развития инфаркта и характеризуется благоприятным ремоделированием: снижением гибели клеток, сдерживанием гипертрофии кардиомиоцитов за счет уменьшения гипертрофии

сократительного аппарата и увеличения кооперации митохондрий. Эти изменения способствуют лучшей сохранности функций сердца. Результаты исследования развивают новое направление, связанное с изучением тонких механизмов влияния пептида на энергетический обмен клеток при инфаркте. Невыясненным остается вопрос, почему сдерживание гиперактивации симпатического отдела нервной системы не приводит к уменьшению размера поражения. Решение этого вопрос может способствовать созданию новых лекарственных средств на основе природных регуляторов, защищающих органы от ишемического и реперфузионного повреждения.

Проведенные нами исследования показывают, как много проблем, касающихся энергетического обеспечения клеток в условиях ишемии и ишемии-реперфузии, еще предстоит решить.

Практическая значимость работы определена распространенностью сердечнососудистых заболеваний во всем мире (Богачевская, С. А. и др., 2015; Стародубцева О.С. и др., 2012; Benjamin et al., 2017), а также высоким процентом пациентов с осложнениями в виде инсульта на фоне инфаркта миокарда или наоборот (Чичкова М.А. и др., 2016; Фонякин, А. В., 2009). Инфаркт миокарда сопровождается снижение кровоснабжения органов, в том числе, мозга; ишемия мозга индуцирует гиперстимуляцию работы сердечно-сосудистой системы (Левина Е.М. и др., 2008). Многие операционные вмешательства, особенно со вскрытием грудной клетки и искусственным кровообращением, а также пересадка органов, сопровождаются ишемией, и эти ситуации можно предвидеть. Поэтому изучение механизмов прекондиционирования и защиты уже ишемизированных органов и подготовка их к реперфузии, а также разработка терапевтической стратегии и фармакологических подходов с целью одновременной защиты сердца и мозга при развитии инфаркта в одном из них, крайне важны.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе применяли стандартизированные физиологические, морфологические и биохимические, молекулярно-биологические методы. Были исследованы механизмы защиты клеток от ишемии и ишемии-реперфузии с помощью прекондиционирования и фрагмента АКТГ(4-7), стабилизированного последовательностью PGP, пептида Семакс. Тестирующей моделью для исследования

механизмов прекондиционирования являлась модель ишемического инсульта, для исследования механизмов действия Семакса ишемия и ишемия-реперфузия миокарда.

Были оценены размер поражения, морфологические изменения ткани, ультраструктурные изменения клеток, был применен морфометрический анализ. Иммуногистохимически измерили экспрессию белков, уровень нитрозилирования и нитрования белков, плотность рецепторов к катехоламинам. Плотность симпатических нервов оценили методом хемилюминисценции. Методом ЭПР в мозге и крови измерена концентрация NO, цветной реакцией Грисса оценили концентрацию нитритов и нитратов в крови и моче, в сердце измерили уровень апоптоза. У животных с инфарктом миокарда оценили функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в покое и при инфузии агониста Р1-адренорецепторов - добутамина. Методом высокочувствительной жидкостной хромотографии измерили уровень катехоламинов в крови. В некоторых сериях использовали ядерный магнитный резонанс для оценки очага некроза.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Одним из основных механизмом развития отсроченной фазы ишемического прекондиционирования является активация митохондриальных К+АТФ-каналов. Эффект связан со структурной перестройкой белков на внутренней мембране митохондрий: снижением экспрессии К+АТФ-каналов и увеличением цитохром с-оксидазы.

2. Структурная перестройка внутренней мембраны митохондрий приводит к подавлению активности NO-эргической системы в мозге и уменьшению ее вклада в прекондиционирование. На фоне сохранной экспрессии белка nNOS и ее митохондриальной изоформы существенно снижено нитрозилирование белков.

3. Через 2,5 часа от начала ишемии в зоне риска кардиомиоциты сохраняют жизнеспособность и несут начальные морфологические признаки энергетического дефицита.

4. Через 72 часа после операции морфометрические методы анализа выявили разнонаправленные изменения размера кардиомиоцитов, митохондрий и межмитохондриальных контактов при ишемии и ишемии-реперфузии, которые отражают адаптацию клеток к условиям ишемии. Снижение признаков ишемии с помощью Семакса

через 2,5 часа после операции отменяет морфометрические изменения кардиомиоцитов вдальнейшем при ишемии и ишемии-реперфузии.

5. Применение Семакса купирует гиперактивацию симпатического отдела нервной системы и снижает повреждающее действие ишемии, что улучшает состояние митохондрий, ядер клеток и кардиомиоцитов в целом вне области ишемии в острой стадии ишемии и ишемии-реперфузии и приводит к более благоприятному ремоделированию сердца. В то же время Семакс не влияет на признаки реперфузионного повреждения, размер поражения и смертность животных.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Гаврилова Светлана Анатольевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулла А. Ультраструктурная и морфометрическая характеристика хондриома кардиомиоцитов миокарда правого желудочка сердца крыс в норме и при гипобарической гипоксии: автореф. дис. канд. биол. наук: 03.00.11 - М., 1992. - 22 с.

2. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии - М.: Медицина. - 1973. - 248 с.

3. Агаджанян Н. А., Блинков С. М., Маневич А. З., Парфенов А. Л., Елфимов И. А., Арутюнова А. С. Использование адаптации к гипоксии при окклюзии магистральных сосудов головного мозга // Эксп. хирургия и анестезиология. - 1973. - №5. - С. 59-62.

4. Амченкова А. А., Бакеева Л. Е., Драчев В. А., Зоров Д. Б., Скулачев В. П. Митохондриальный электрический кабель // Вестник МГУ. Сер. биол. - 1986. - Т. 3. - С. 3-15.

5. Асташкин Е. И., Петров Е. А., Беспалова Ю. Б., Глезер М. Г., Гривенников И. А., Грачев С. В. Изучение влияния аналога АКТГ(4-10) (пептида Семакса) на дыхательный взрыв нейтрофилов человека // ДАН. - 2001. - Т. 378, № 1. - С. 121-123.

6. Ахметшина М.Р., Бердалин А.Б., Гаврилова С.А. Динамика воспалительного ответа в инфарктном миокарде крыс в модели ишемии-реперфузии. Морфометрический анализ // Технологии живых систем. — 2015. — Т. 12, № 1. — С. 24-33.

7. Ахметшина М.Р., Морозова М.П., Лукошкова Е.В., Овчинников М.В., Сидорова М.В., Красникова Т.Л., Гаврилова С.А. Замедление воспаления и снижение работоспособности миокарда пептидом х, фрагментом хемокина МСР-1, у крыс в модели ишемии-реперфузии. // Технологии живых систем. — 2019. — Т. 16, № 2. — С. 12-23.

8. Ашмарин И. П., Антонова Л. В., Титов С. А., Максимова Л. А., Каменский А. А. Возможные механизмы разнонаправленного действия АКТГ4-10 и его аналога, содержащего D-изомер фенилаланина на поведение // Журнал ВНД. - 1980. - Т. 30, № 6. -С. 1196-1202.

9. Ашмарин И. П., Королева С. В. Роль взаимодействий и функционального континиума нейропептидов (на пути к общей концепции) // Вестник Росс. Акад. Мед. Наук. - 2002. - Т. 6. - С. 40-48.

10. Ашмарин И. П., Незавибатько В. Н., Мясоедов Н. Ф., Каменский А. А., Гривенников И. А., Пономарева-Степная М. А., Андреева Л. А., Каплан А. Я., Кошелев В. Б. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 - Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) // Журнал высшей нервной деятельности. - 1997. - Т.47, №2. - С. 420-430.

11. Бадмаева С. Е., Копылова Г. Н., Самонина Г. Е., Умарова Б. А., Абушинова Н. Н. Протекторные (профилактические) эффекты интерназального введения глипролинов (Pro-Gly-Pro, Gly-Pro, Pro-Gly) в отношении срессогенных нарушений поведения крыс // Вестник московского университета. - 2005. - Т. 4, № 16. - С. 3-7.

12. Бакеева Л. Е., Скулачев В. П., Ченцов Ю. С. Межмитохондриальные контакты кардиомиоцитов // Цитология. - 1982. - №2. - С. 161-166.

13. Баутин А. Е., Галагудза М. М., Даценко С. В., Ташханов Д. М., Маричев А. О., Баканов А. Ю., Малая Е. Я., Наймушин А. В., Рубинчик В. Е., Гордеев М. Л. Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на течение периоперационного периода при изолированном протезировании аортального клапана // Клиническая анастезиология. - 2014. -№ 3. - С. 11-17.

14. Баутин А. Е., Карпова Л. И., Маричев А. О., Ташханов Д. М., Науменко В. С., Галагудза М. М. Кардиопротективные эффекты ишемического кондиционирования: современные представления о механизмах, экспериментальные подтверждения, клиническая реализация // Трансляционная медицина. - 2016. - Т. 3, № 1. - С. 50-61.

15. Баязитова В.А., Шарафеев А. З. Фармакологическая кардиопротекция при остром инфаркте миокарда // Практическая медицина. - 2015. - Т. 2. - С. 41-45.

16. Бердалин А.Б., Гаврилова С.А., Голубева А.В., Буравков С.В., Кошелев В.Б. Влияние семакса на апоптотическую гибель кардиомиоцитов крыс при необратимой ишемии и ишемии-реперфузии // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. — 2011. — № 2. — С. 13-20.

17. Бердалин А.Б., Голубева А.В., Гаврилова С.А., Буравков С.В., Черников В.П., Кошелев В.Б. Влияние семакса на ультраструктуру миокарда крыс при необратимой ишемии и ишемии-реперфузии // Технологии живых систем. — 2011. — Т. 8, № 6. — С. 51-58.

18. Богачевская С. А., Бондарь В. Ю., Капитоненко Н. А., Богачевский А. Н. Эпидемиология болезней системы кровообращения, требующих применения высокотехнологичных видов медицинской помощи, в Российской Федерации за последние 10 лет : статистические «пробелы» // Дальневосточный медицинский журнал. -2015. - № 2. - С. 112-116.

19. Бондаренко Н. С., Шнейдерман А. Н., Гусева А. А., Умарова Б. А. Пептид пролил - глицил пролин (PGP) препятствует повышению проницаемости кровеносных сосудов при воспалении // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2017. - Т. 9, № 1(32). -С. 55-59.

20. Бонь Е.И., Максимович Н.Е., Зиматкин С.М. Цитохимические нарушения в париетальной коре и гиппокампе крыс после субтотальной ишемии // Vestnik Vitebskogo Gosudarstvennogo Meditsinskogo Universiteta. - 2018. - V. 17; N1. - С. 43-49.

21. Бунова С. С., Усачева Е. В., Замахина О. В. Динамика заболеваемости инфарктом миокарда в регионах Российской Федерации за 11-летний период (2002-2012 гг.) // Социальные аспекты здоровья населения. - 2014. - № 6. - Режим доступа: http://vestnik.mednet.ru/content/view/624/30/lang,ru/, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения : 23.02.2016.

22. Ведунова М. В., Коротченко С. А., Балашова А. Н., Исакова А. О., Хаспеков Л. Г., Казанцев В. Б., Мухина И. В. Влияние кратковременной глюкозной депривации на функционирование нейронной сети первичной культуры гиппокампа на мультиэлектродной матрице // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 2. - С. 713.

23. Власов Т. Д., Коржевский Д. Э., Полякова Е. А. Ишемическая адаптация головного мозга крысы как метод защиты эндотелия от ишемического/реперфузионного повреждения // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2004. - Т. 90, № 1. - С.40-48.

24. Волков А. В., Заржецкий Ю. В., Постнов А. Ю., Болякина Г. Н., Каменский А. А., Муравьев О. Б., Мишарина Г. В., Геренко А. Н. Результаты применения регуляторных пептидов при реанимации после остановки сердца в эксперименте // Терминальные состояния и постреанимационная патология организма: патофизиология, клиника, профилактика и лечение. Сб. трудов Института общей реаниматологии РАМН. М:- 1992. - С.69-76.

25. Воронков Д.Н., Сальникова О.В., Худоерков Р.М. Иммуноцитохимическиеи морфометрические изменения астроглии в перифокальной зоне моделируемого инфаркта мозга // Анналы неврологии - 2017. - Т 11; № 1. - С. 40-47.

26. Гаврилова С.А., Голубева А.В., Липина Т.В., Фоминых Е.С., Вареник Е.Н., Шорникова М.В., Ченцов Ю.С., Кошелев В.Б. Кардиопротекторный эффект пептидного препарата семакс в условиях экспериментального ишемического и реперфузионного повреждения миокарда // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2008. — Т. 7, № 3. — С. 71-79.

27. Гаврилова С. А., Голубева А. В., Липина Т. В., Фоминых Е. С., Шорникова М. В., Постников А. Б., Андреева Л. А., Ченцов Ю. С., Кошелев В. Б. Протекторное влияние пептида семакс на процессы ремоделирования миокарда и развитие сердечной недостаточности у крыс в отставленный постинфарктный период // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. — 2006. — № 11. — С. 1305-1321.

28. Гаврилова С. А., Липина Т. В., Загидуллин Т. Р., Фоминых Е. C., Голубева А. В., Вареник Е. Н., Парнес Е. Я. Протекторное действие лорноксикама на развитие инфаркта миокарда у крыс в условиях ишемии и ишемии-реперфузии // Кардиология. — 2008. — Т. 48, № 12. — С. 42-48.

29. Гаврилова С. А., Марков М.А., Бердалин А.Б., Куренкова А.Д., Кошелев В.Б. Изменение симпатической иннервации сердца крысы при экспериментальном инфаркте миокарда; влияние пептида Семакс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2017. — Т. 163, № 5. — С. 570-574.

30. Гаврилова С.А., Самойленкова Н.С., Пирогов Ю.А., Худоерков Р.М., Кошелев

B.Б. Нейропротекторный эффект гипоксического прекондиционирования при фокальной ишемии мозга крыс // Патогенез. — 2008. — Т. 6, № 3. — С. 13-17.

31. Глебов Р. Н., Горячева Т. В. АКТГ как нейропептид. Функциональная роль в мозге // Патол. физиология и эксп. тер. - 1990. - №4. - С. 54-57.

32. Голубева А.В., Гаврилова С.А., Липина Т.В., Шорникова М.В., Постников А.Б., Андреева Л.А., Ченцов Ю.С., Кошелев В.Б. Защитное действие пептида семакс в острую стадию инфаркта миокарда крыс // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2006. - Т. 92; № 6. - С. 732-745.

33. Голубева М. Г. Нейропептид Семакс изменяет функциональную активность эритроцитов и тромбоцитов при иммобилизационном стрессе // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - Т. 2; № 42. - С. 45-49.

34. Гривенников И. А. Молекулярно-генетические подходы к пептидной фармакотерапии нейродегенеративных заболеваний. // Москва: Диссертация на правах рукописи. - 2006.

35. Григорьев В. В., Замойский В. Л., Бовина Е. В., Андреева Л. А., Мясоедов Н. Ф. Влияние новых синтетических аналогов пептидного препарата Cемакс на AMPA-рецепторы в нейронах пуркинье мозжечка крыс // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2018, - Т. 1; №3. - С. 1-3.

36. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России // Журн. неврол. и психиатр. им.

C.С.Корсакова (приложение «Инсульт»). — 2003. — №9. — С. 3-7.

37. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга // М.: Медицина. -2001. — 328 с.

38. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта // Нервные болезни. - 2002. - Т. 1. - С. 3-7.

39. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта // Consilium Medicum. - 2000. - Т. 2, № 2.

40. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Журавлева Е. Ю., Андреева Л. А., Незавибатько В. Н., Гривенников И. А., Мясоедов Н. Ф. Способ лечения ишемического инсульта. // Патент № 2124365. - 1999. - Бюлл. 1.

41. Дерягин О.Г., Гаврилова С.А., Голубева А.В., Андрианов В.В., Яфарова Г.Г., Гайнутдинов Х.Л., Кошелев В.Б. Нейропротекция при ишемическом инсульте: роль АТФ-зависимых калиевых каналов и системы оксида азота // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им.В.А.Алмазова. - 2012. - № 5. - С. 9-15.

42. Дерягин О. Г., Гаврилова С. А., Буравков С. В., Андрианов В. В., Яфарова Г. Г., Гайнутдинов Х. Л., Кошелев В. Б. Роль АТФ-чувствительных калиевых каналов и оксида азота в защитном эффекте прекондиционирования мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова - 2016. - Т. 116; № 2. - С. 16-22.

43. Дупин А.М., Лыжин А.А., Хаспеков Л.Г., Викторов И.В. Гипоксическое прекондиционирование снижает степень повреждения культивируемых нейронов при последующем оксидативном стрессе // Hypoxia Medical Journal. — 1996. — № 2. — С. 33.

44. Еремин К. О., Кудрин В.С., Гривенников И.А., Мясоедов Н.Ф., Раевский К.С. Влияние Семакса на дофамин- и серотонинэргические системы мозга // ДАН. - 2004. - Т. 394; № 1. - С. 130-132.

45. Иванов Е. В., Бердалин А.Б., Волкова Ю.Л., Марков М.А., Давыдова М.П., Гаврилова С.А.Особенности экспрессии мРНК индуцибельной no-синтазы и инфильтрации воспалительными клетками миокарда крысы в моделях необратимой ишемии и ишемии—реперфузии через 2-4 ч ишемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2017. — Т. 164, № 9. — С. 268-273.

46. Исхакова М. Р., Шарова М. В., Бердалин А. Б., Сидорова М. В., Гаврилова С. А. Влияние пептидов IX и X, фрагментов хемокина MCP-1, на изменение массы, смертности крыс и морфологии миокарда в модели ишемии-реперфузии // Технологии живых систем. - 2017. - Т. 14; № 6, - С. 48-54.

47. Кактурский Л.В. Патоморфология миокарда при ишемической болезни сердца иморфологическая оценка экспериментально фармакотерапии инфаркта миокарда антидепрессантами и препаратом ЭНКАД: Дис. д-ра мед.наук. - Москва, 1986. - 576 с.

48. Каплан А. Я., Кошелев В. Б., Незавибатько В. Н., Ашмарин И. П. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата Семакс // Физиология человека. - 1992. - Т. 18; № 5. - С. 104-107.

49. Колпакова М.Э., Власов Т.Д., Галагудза М.М., Митрейкин В.Ф. Прекондиционирующие эффекты физических факторов: роль активных форм кислорода // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2014. — Т. 100; № 12. — С. 1361-1373.

50. Колчинская А. З., Ткачук Е. Н., Закусило М. П. Изменения дыхания, кровообращения и кислородных режимов организма во время сеанса интервальной гипоксической тренировки. // Hypoxia Med. J. - 1993. - Т.1; № 2. - С. 7-12.

51. Кошелев В. Б., Крушинский А. Л., Рясина Т. В., Ложникова С. М., Сотская М.Н. Влияние кратковременной адаптации к гипоксии на развитие острых нарушений мозгового кровообращения у крыс, генетически предрасположенных к эпилепсии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1987. - Т. 103; № 3. - С. 373-376.

52. Кулага Е. А., Гаврилова С. А., Буравков С. В., Кошелев В. Б. Динамика экспрессии мозгового нейротрофического фактора (bdnf) в коре головного мозга крыс и влияние препарата "Семакс" на его продукцию при моделировании ишемического инсульта // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2013. — № 3. — С. 3946.

53. Куренкова А.Д. Влияние пролил-глицил-пролина (PGP) и его ацетилированной формы (N-AcPGP) на развитие ишемического повреждения миокарда у крыс. Москва: Диссертация на правах рукописи. - 2018. - 117 с.

54. Куренкова А. Д., Умарова Б. А., Гаврилова С.А. Влияние пролил-глицил-пролина (PGP) и его ацетилированной формы (N-AcPGP) на проницаемость сосудов кожи крыс // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2016. — Т. 102; № 9. — С. 1111- 1119.

55. Левина Е. М., Полюхина С. Н., Куренкова И. Г., Баранов В. Л., Шустов С. Б. К вопросу об острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда // Медицина XXI век - 2008. - Т. 9; № 10. - С. 60-64.

56. Левицкая Н. Г. Физиологические эффекты синтетических аналогов меланокортинов: структурно-функциональное исследование. // Москва: Диссертация на правах рукописи. — 2007.

57. Левицкая Н. Г., Глазова Н. Ю., Себенцова Е. А., Манченко Д. М., Виленский Д. А., Андреева Л. А., Каменский А. А., Мясоедов Н. Ф. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ4-10 гептапептида Семакс // Нейрохимия. -2008. - Т. 25; № 1. - С. 111-118.

58. Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Меланокортиновая система // Успехи физиологических наук. — 2009. — Т. 40; №1. — С. 44-65.

59. Манухина Е.Б., Каленчук В.У., Гаврилова С.А., Горячева А.В., Малышев И.Ю., Кошелев В.Б. Органоспецифичность депонирования оксида азота в стенках кровеносных сосудов при адаптации к гипоксии // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. — 2008. — Т. 94; № 2. — С. 198-205.

60. Манухина Е.Б., Машина С.Ю., Торшин В.И., Горячева А.В., Хоменко И.П., Круглов С.В., Покидышев Д.А., Попкова Е.А., Пшенникова М.Г., Власова М.А., Зеленина О.М., Малышев И.Ю. Может ли адаптация к гипоксии помочь в борьбе с болезнью Альцгеймера? // Hyp. Med. J. — 2004. — Т. 12; N 1-2. — С. 2-14.

61. Маслов Л.Н., Халиулин И.Г., Подоксёнов Ю.К. Нейропротекторный и кардиопротекторный эффекты гипотермического прекондиционирования // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2012. - № 1. - С. 67-72.

62. Медведева Е.В., Дмитриева В.Г., Поварова О.В., Лимборская С.А., Скворцова В.И., Мясоедов Н.Ф., Дергунова Л.В. Трипептид Pro-Gly-Pro влияет на транскриптом коры головного мозга крыс в условиях фокальной ишемии // Молекулярная биология. — 2014. — Т. 48; № 2. — С. 277.

63. Меерсон Ф. 3., Майзелис М. Д. Влияние адаптации к высотной гипоксии на функцию головного мозга и его резистентность к повреждающим факторам // Журн. невропатол. и психиатр. — 1973. — № 9. — С. 1414—1421.

64. Мирзоян Р.С. Нейропротективные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков. // Эксп. клин. фармакол. - 2003. - Т. 66; № 2. - P.53-56.

65. Миронова Г. Д., Качаева Е. В., Крылова И. Б., Родионова О.М., Балина М.И., Евдокимова Н.Р., Сапронов Н.С. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал. II. Роль канала в защите сердца от ишемии // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2007. - №2. - С. 44-50.

66. Непомнящих Л.М. Морфология важнейших общепатологических процессов в сердце. // Новосибирск: Наука. - 1991. -352 с.

67. Непомнящих Л.М. Патологическая анатомия и ультраструктура сердца. Новосибирск: Наука. -1981. - 324 с.

68. Одгаева А.В. Повреждение плазматических мембран перитонеальных макрофагов при действии разных доз гептапептида Семакс при окислительном стрессе. Действие Семакса и его аналога на культуру клеток-зерен мозжечка крыс линии Вистар при окислительном стрессе. // В сб. 10-ой всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург, 2007.

69. Пасикова Н.В., Медникова Ю.С., Воронков Д.Н., Худоерков Р.М., Копытова Ф.В. Глиальные сателлиты как источник дополнительного энергоснабжения нейронов при повышении частоты импульсной активности // Морфология - 2012. - Т. 141; № 1. - С. 3337.

70. Парнес Е.Я., Гаврилова С.А. О возможности использования лорноксикама у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Са^юСоматика. - 2011. - № 3, - С. 23-28

71. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Цырлин В.А., Власов Т.Д., Сыренский А.В., Галагудза М.М. Роль свободных радикалов кислорода в механизмах локального и дистантного ишемического прекондиционирования миокарда. // Вестник РАМН. - 2006. -№8. - C. 10-15.

72. Пономарева-Степная М.А., Незавибатько В., Антонова Л., Андреева Л., Алфеева Л., Потаман В., Каменский А.А. и Ашмарин И.П. Аналог АКТГ(4-10) стимулятор обучения пролонгированного действия. // Хим.-фарм. ж. - 1984. - Т. 18; № 7. - С. 790-795.

73. Проценко Д.Д. Межмитохондриальные контакты кардиомиоцитов в динамике различных патологических процессов в сердце: Автореф. Дис. ... канд.биол.наук. -М.: МГУ, 1996. - 23 с.

74. Пучкова Е. И., Алишев Н. В. Исследование лечебных свойств препарата «семакс» при реабилитации ветеранов подразделений особого риска // Успехи геронтологии - 2012. - Т. 25; № 3. - С. 525-531.

75. Пшенникова М.Г. Устойчивость к повреждающим воздействиям и защитные эффекты адаптации у животных разных генетических линий // Патогенез. - 2003. - Т.10.; №1. - С.20-26.

76. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. - М.: Наука, 1997. - 156 с.

77. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота // Биохимия. - 1998. - Т. 63. № 7. - С. 1029-1040.

78. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. Цикл окиси азота -новый метаболический цикл, участвующий в регуляции внутриклеточной сигнализации // Молекулярная биология. -1998. - Т. 32. № 2. - С. 377.

79. Реутов В.П., Косицын Н.С., Свинов М.М. Активация цикла окиси азота при гипоксии индуцирует перераспределение белков в клетках тканей млекопитающих из растворимого в мембранносвязанное состояние // Молекулярная биология. - 1998. - Т. 32. № 2. - С. 378.

80. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и СОД // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2004. — № 4. — С. 35.

81. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Изд-во МГУ. -1994. -384 с.

82. Романова Г.А., Силачев Д.Н., Шакова Ф.М., Квашенникова Ю.Н., Викторов И.В., Шрам С.И. и Мясоедов Н.Ф. Нейропротекторное и антиамнестическое действие Семакса при экспериментальном ишемическом инфаркте коры головного мозга. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 142; № 12. - С. 618621.

83. Самойленкова Н.С., Гаврилова С.А., Дубина А.И., Худоерков Р.М., Пирогов Ю.А., Кошелев В.Б. Роль АТФ-зависимых калиевых каналов в процессе гипоксического и ишемического прекондиционирования у крыс с фокальной ишемией мозга // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2007. — Т. 6; № 4. — С. 68-77.

84. Самойленкова Н.С., Гаврилова С.А., Кошелев В.Б. Защитный эффект гипоксического и ишемического прекондиционирования при локальной ишемии мозга крыс // Доклады Академии наук. — 2007. — Т. 14, № 2. — С. 283-285.

85. Самойленкова Н.С., Гаврилова С.А., Кошелев В.Б. Нейропротекторный и ангиопротекторный эффекты ишемического/гипоксического прекондиционирования мозга // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - T. 1; № 25. - С. 82-92.

86. Сангаджиева А.Д., Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Гусева А.А., Шаповал И.М., Осипова В.А., Мезенцева М.В., Андреева Л.А. Изменение цитокинового профиля крыс при протекторных противоязвенных эффектах глипролинов. Влияние глипролинов (PGP и NACETYL-PGP) на экспрессию генов цитокинов при этаноловом повреждении желудка // Вестник Московского университета. Серия 16 Биология. - 2013. - № 2. - С. 7-11.

87. Скворцова В.И., Насонов Е.Л., Журавлева Е.Ю., Гривенников И.А., Арсеньева Е.Л., Суханов И.И., Мясоедов Н.Ф. и Гусев Е.И. Клинико-иммунобиохимический

мониторинг факторов локального воспаления в остром периоде полушарного ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. - 1999. - Т.5. - С.27-31.

88. Ставчанский В.В., Творогова Т.В., Ботсина А., Лимборская А., Скворцова В. И., Мясоедов Н. Ф., Дергунова Л. В.. Влияние пептидов Семакс и PGP на экспрессию гена VEGFa у крыс в условиях неполной глобальной ишемии головного мозга // Молекулярная биология (Москва). - 2013. - № 47(3). - С. 461-466.

89. Стародубцева О. С., Бегичева С. В. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий // Фундаментальные исследования. - 2012.

- № 8-2. - С. 424-427.

90. Умарова Б.А., Бондаренко Н.С., Копылова Г.Н., Самонина Г.Е. Влияние пептида PGP на секрецию бета-гексозаминидазы и гистамина перитонеальными тучными клетками крыс in vitro // Биологические мембраны. - 2011. - Т. 28. - № 4. - С. 262-266.

91. Умарова Б.А., Лелекова Т.В., Копылова Г.Н., Самонина Г.Е., Бакаева З.В., Гончарова Е.Л., Бондаренко Н.С. Стабилизация тучных клеток уменьшает нарушения функций лимфатических сосудов при воспалении // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8; № 3. - С. 44-47.

92. Фадюкова О. Е., Тюрина А. Ю., Луговцов А. Е., Приезжев А. В., Андреева Л.

A., Кошелев В. Б., Мясоедов Н. Ф. Семакс увеличивает деформируемость эритроцитов в сдвиговом потоке у интактных крыс и у крыс с ишемией головного мозга // Доклады академии наук. - 2011. - Т. 439; № 5. - С. 700-703.

93. Фадюкова О.Е., Алексеев А.А., Башкатова В.Г., Толордава И.А., Кузенков

B.С., Микоян В.Д., Ванин А.Ф., Кошелев В.Б., Раевский К.С. Семакс предупреждает повышение генерации оксида азота в мозге крыс, обусловленное неполной глобальной ишемией. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64; № 2. - С. 31-34.

94. Фалалеева Т.М. Самонина Г.Е., Береговая Т.В., Дзюбенко Н.В., Андреева Л.А. Влияние пролин-содержащих пептидов pro-gly-pro и его метаболитов gly-pro и pro-gly на желудучную секрецию кислоты у крыс // мир медицины и биологии. - 2010b. - Т. 6; № 2.

- С. 189-193.

95. Фалалеева Т.М., Самонина Г.Е., Береговая Т.В., Кучеренко М.И., Андреева Л.А. Влияние глипролинов на структурно-функциональное состояние слизистой оболочки желудка и массу тела крыс в условиях длительного введения глутамата натрия // Физика живого. - 2010a. - Т. 18; № 1. - С. 154-159.

96. Фонякин А. В., Гераскина Л. А. Кардиогенные инсульты // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2009. - № 1. - С. 23-28.

97. Хейсс В. Д. Исследование пенумбры как основной мишени при терапии ишемического инсульта // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова (приложение "Инсульт"). - 2003. - Т. 9. - С. 11-15.

98. Хлыстов В.В., Слепушкин В.Д., Павленко В.С., Хавинсон В.Х. и Морозов В.Г. Ультраструктура околоинфарктной зоны при лечении кардиолином экспериментального инфаркта миокарда. // Архив патол. - 1989. - Т.51, №9. - С.27-31.

99. Холмухамедов Э.Л. Роль митохондрий в обеспечении нормальной жизнедеятельности и выживания клеток млекопитающих // диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук / Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН. Пущино. — 2009

100. Худоерков Р.М., Воронков Д.Н. Количественная оценка нейронов и нейроглии с помощью компьютерной морфометрии // Бюл. экспер. биол. - 2010. - Т. 149; № 1. - С. 109-112.

101. Худоерков Р.М., Самойленкова Н.С., Гаврилова С.А. и др. Прекондиционирование как метод нейропротекции при моделировании инфаркта мозга // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2009. — Т. 3, № 2. — С. 26-30.

102. Черкасова К.А., Ляпина Л.А. и Ашмарин И.П. Сравнительное исследование действия препарата семакс и простейших пролинсодержащих пептидов в модуляции гемостатических реакций. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т. 132; № 7. - С.20-22.

103. Чижов А.Я., Потиевская В.И. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике и лечении гипертонической болезни. // М.: Изд-во РУДН. - 2002. - 188 с.

104. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. и др. Производные 2-меркаптобензимидазола - новая группа специфических брадикардических средств. // Экспер и клин фармакология. - 1997. - Т.60, №3. - С.23-26.

105. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. и др. Противоишемические свойства новых специфических брадикардических средств, производных 2-меркаптобензимидазола // Экспер. и клин. фармакология. - 1998. - Т.61, №6. - С.20-24.

106. Чичкова М.А., Козлова О.С., Орлов Ф.В. Особенности сочетания инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения // Астраханский медицинский журнал. - 2016. - Т. 11; № 1. - С. 55-63.

107. Шаров В. Г., Иргашев Ш.Б., Мавриди Д.И. и Могилевский Г.Н. Ультраструктура поврежденного кардиомиоцита. // Ультраструктура сердца. - Ташкент: Медицина. - 1988. - Т.7. - С.53-69.

108. Шляхто Е. В., Нифонтов Е. М., Галагудза М. М. Пре- и посткондиционирование как способы кардиоцитопротекции: патофизиологические и клинические аспекты // Журнал сердечная недостаточность. - 2008. - Т. 9; № 1 (45). - С. 410.

109. Шляхто Е. В., Баранцевич Е. Р., Щербак Н. С., Галагудза М. М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 1 // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т. 67; № 6. - С. 4250.

110. Шляхто Е. В., Баранцевич Е. Р., Щербак Н. С., Галагудза М. М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга (обзор литературы. Часть 2) // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. -Т. 67; № 7. - С. 20-29.

111. Шмонин А.А., Байса А.Е., Мельникова Е.В, Вавилов В.Н., Власов Т.Д. Защитные эффекты раннего ишемического прекондиционирования при фокальной ишемии мозга у крыс: роль коллатерального кровообращения // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2011. - Т. 97; № 2. - С. 203-213.

112. Шорникова М.В. Межмитохондриальные контакты в системе митохондриома кардиомиоцитов в норме, при физиологических нагрузках и в патологии. // Онтогенез. -2000. - Т.6. - С.470-475.

113. Эдеева С.Е., Багликова К.Е., Копылова Г.Н., Самонина Г.Е.Умарова Б.А., Бакаева З.В., Платонова Р.Д. Влияние пептида Pro-Gly-Pro на устойчивость крыс к острой гипобарической гипоксии и постгипоксические нарушения поведения // Вестник московского университета. - 2008. - Т. 4; № 16. - С. 8-12.

114. Яковлева Е.В., Кузенков В.С., Федоров В.Н., Скворцова В.И., Кошелев В.Б., Гусев Е.И. и Ашмарин И.П. Исследование эффективности семакса при глобальной ишемии мозга in vivo. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - Т. 127; № 8. - С. 172-174.

115. Abbate A., Melfi R., Patti G., Baldi F., D'Ambrosio A., Manzoli A., Baldi A., Di Sciascio G. Apoptosis in recent myocardial infarction // Clin Ter. - 2000. - V. 151, № 4. - Р. 247-51.

116. Abdel-Malek Z.A. Melanocortin receptors: their functions and regulation by physiological agonists and antagonists // Cellular and Molecular Life Sciences - 2001. - V. 58; N 3. - P. 434-41.

117. Adan R.A.H., Gispen W.H. Brain melanocortin receptors: from cloning to function // Peptides. - 1997. - V. 18. - P. 1279-1287.

118. Aguilar-Bryan L, Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels // Endocr Rev. — 1999. — V. 20; N 2. — P. 101-35.

119. Akao M, O'Rourke B, Teshima Y, Seharaseyon J, Marban E. Mechanistically distinct steps in the mitochondrial death pathway triggered by oxidative stress in cardiac myocytes // Circ Res. — 2003. — V. 92; N 2. — P. 186-94.

120. Akhmetshina M.R., Morozova M.P., Gavrilova S.A., Lukoshkova E.V., Sidorova M.V., Krasnikova T.L., Koshelev V.B. Acceleration of heart function recovery by peptide ix (29-40 mcp-1) after myocardial ischemia-reperfusion in rats // Technologies of Living Systems.

— 2019. — Vol. 16, N. 3. — P. 21-37.

121. Albers G. W., Thijs V. N., Wechsler L., Kemp S., Schlaug G., Skalabrin E., Bammer R., Kakuda W., Lansberg M. G., Shuaib A., Coplin W., Hamilton S., Moseley M., Marks M. P. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study // Ann Neurol. - 2006. - V. 60. - P. 508-17.

122. Albutahi I.A.M., DeJongste M.J.L. and Foreman R.D. Angina pectoris: a neuroanatomical review of mechanisms and pathways. // Int J Pain Med Pall Care. - 2003. - V.3.

— P. 12-17.

123. Alekseev AE, Brady PA, Terzic A. Ligand-insensitive state of cardiac ATP-sensitive K+ channels. Basis for channel opening // J Gen Physiol. — 1998. — V. 111; N 2. — P. 381-94.

124. Algeciras-Schimnich A, Barnhart BC, Peter ME. Apoptosis-independent functions of killer caspases // Curr Opin Cell Biol. — 2002. — V. 14; N 6. — P. 721-6.

125. Ambrosio G., Tritto I. Myocardial reperfusion injury. // Eur Heart J Supplements. -2002. - V.4, Suppl. B. - P. 28-30.

126. Ambrosio G, Tritto I. Reperfusion injury: experimental evidence and clinical implications // Am Heart J. - 1999. - V. 138 (2 Pt 2). - P. S69-75.

127. Ambrosio G, Weisman HF, Mannisi JA, Becker LC. Progressive impairment of regional myocardial perfusion after initial restoration of postischemic blood flow // Circulation.

— 1989. — V. 80; N 6. — P. 1846-61.

128. Andrukhiv A., Costa A. D., West I. C., Garlid K. D. Opening mitoKATP increases superoxide generation from complex I of the electron transport chain // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - V. 291. - P. 2067-2074.

129. Antonawich F.J., Azmitia E.C., Kramer H.K., Strand F.L. Specificity versus redundancy of melanocortins in nerve regeneration // Ann. NY Acad. Sci. - 1994. - V. 739. - P. 60-73.

130. Antonawich F.J., Azmitia E.C., Strand F.L. Rapid neurotrophic actions of an ACH/MSH(4-9) analogue after nigrostriatal 6-OHDA lesioning // Peptides. - 1993. - V. 14 (6). - P. 1317-1324.

131. Antunes, F., Boveris, A., Cadenas, E. On the biologic role of the reaction of NO with oxidized cytochrome c oxidase // Antioxid. Redox. Signal. - 2007. -V. 9. - P. 1569-1579.

132. Anversa P., Cheng W., Liu Y. Apoptosis and myocardial infarction // Basic Res cardiol. - 1998. - V. 93; (suppl 3). - P. 8-12.

133. Anversa P., Capasso J.M., Puntillo E., Sonnenblick E.H. and Olivetti G. Morphometric analysis of the infarcted heart. // Pathol Res Pract. - 1989. - V.185. - P.544-550.

134. Arbustini E., Brega A., Narula J. Ultrastructural definition of apoptosis in heart failure // Heart Fail. Rev. - 2008. - V.13. - P. 121-135.

135. Aronowski J., Strong R., Grotta J.C. Reperfusion injury: demonstration of brain damage produced by reperfusion after transient focal ischemia in rats // J Cereb Blood Flow Metab. - 1997. - V. 17. - P. 1048-56.

136. Arthur PG, Lim SC, Meloni BP, Munns SE, Chan A, Knuckey NW. The protective effect of hypoxic preconditioning on cortical neuronal cultures is associated with increases in the activity of several antioxidant enzymes // Brain Res. — 2004. — V. 1017; N 1-2. — P. 146-54.

137. Arumugam T. V., Shiels I. A., Woodruff T. M., Granger D. N., Taylor S. M. The role of the complement system in ischemia-reperfusion injury // Shock. - 2004. - V. 21. - P. 401-9.

138. Ashcroft FM. ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion // J Clin Invest. — 2005. — V. 115; N 8. — P. 2047-58.

139. Ashmarin I.P., Nezavibat'ko V.N., Levitskaya N.G., Koshelev V.B., Kamensky A.A. Desing and investigation of ACTH(4-10) analog deprived of D-aminoacids and hydrophobic radicals. // Neuroscience Research Communications. - 1995. - V.16. - P.105-112.

140. Astrup J., Siesjo B.K., Symon L. Thresholds in cerebral ischemia - the ischemic penumbra // Stroke. - 1981. - V. 12. - P. 723-725.

141. Astashkin E.I., Prikhod'ko A.Z., Glezer S.V., Shvartz G.Yu., Krylov Yu.F. The effect of sodium nitroprusside and nitro-containing vasodilators on microsomal monooxygenases of rat liver // Экспериментальная и клиническая фармакология. —1997. — Т. 60. № 2. —С. 27-29.

142. Atochin DN, Clark J, Demchenko IT, Moskowitz MA, Huang PL. Rapid cerebral ischemic preconditioning in mice deficient in endothelial and neuronal nitric oxide synthases // Stroke. — 2003. — V. 34; N 5. — P. 1299-303.

143. Aune S. E., Herr, D. J., Kutz, C. J., Menick, D. R. Histone deacetylases exert class-specific roles in conditioning the brain and heart against acute ischemic injury // Front. Neurol. -2015. - V. 6. - e145.

144. Back T., Kohno K., Hossmann K. A. Cortical negative DC deflections following middle cerebral artery occlusion and KCl-induced spreading depression: effect on blood flow, tissue oxygenation, and electroencephalogram // J Cereb Blood Flow Metab. - 1994. - V. 14. -P. 12-19.

145. Back T., Ginsberg M. D., Dietrich D. W., Watson B. D. Induction of spreading depression in the ischemic hemisphere following experimental middle cerebral artery occlusion: effect on infarct morphology // J Cereb Blood Flow Metab. - 1996. - V. 16. - P. 202-213.

146. Baines C. P. The cardiac mitochondrion: Nexus of stress // Annu Rev Physiol. -2010. - V. 72. - P. 61-80.

147. Bajgar R., Seetharaman, S., Kowaltowski, A. J., Garlid, K. D., Paucek, P. Identification and properties of a novel intracellular (mitochondrial) ATP-sensitive potassium channel in brain // J. Biol. Chem. -2001. - V. 276. - P. 33369-33374.

148. Balligand J.L., Ungureanu-Longrois D., Simmons W.W., Kobzik L., Lowenstein C.J., Lamas S., Kelly R.A., Smith T.W. and Michel T. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-1ß and IFN-y. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 1995. - V. 268. - P. 1293-1303.

149. Barber M.J., Mueller T.M., Henry D.P., Felten S.Y. and Zipes DP. Transmural myocardial infarction in the dog produces sympathectomy in noninfarcted myocardium. // Circulation. - 1983. - V.67. - P.787-796.

150. Baroldi G. Different types of myocardial necrosis in coronary heart disease: a pathophysiologic review of their functional significance // Am Heart J. - 1975. - V. 89; N 6. - P. 742-52.

151. Barone F. C., White, R. F., Spera, P. A., Ellison, J., Currie, R. W., and Wang, X., Feuerstein GZ. Ischemic preconditioning and brain tolerance: temporal histological and

functional outcomes, protein synthesis requirement, and interleukin-1 receptor antagonist and early gene expression // Stroke - 1998. - V.29. - P. 1937-1951.

152. Bartz R. R., Suliman, H. B., Piantadosi, C. A. Redox mechanisms of cardiomyocyte mitochondrial protection // Front. Physiol. -2015. - V. 6. - e291.

153. Barzyc A., Lysik W., Slyk J., Kuszewski M, Zar^binski M., Wojciechowska M., Cudnoch-J^drzejewska A. Reperfusion injury as a target for diminishing infarct size // Med Hypotheses. - 2020. - V.137, N109558. [Epub ahead of print].

154. Basu S., Azarova, N. A., Font, M. D., King, S. B., Hogg, N., Gladwin, M. T., Shiva

5.; Kim-Shapiro D.B. Nitrite reductase activity of cytochrome c // J. Biol. Chem. -2008. - V. 283. - P. 32590-32597.

155. Bath P.M., Appleton J.P. England T. The Hazard of Negative (Not Neutral) Trials on Treatment of Acute Stroke: A Review // JAMA Neurol. - 2020. - V. 77; N 1. - P.:114-124.

156. Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, Cushman M, Das SR, Deo R, de Ferranti SD, Floyd J, Fornage M, Gillespie C, Isasi CR, Jimenez MC, Jordan LC, Judd SE, Lackland D, Lichtman JH, Lisabeth L, Liu S, Longenecker CT, Mackey RH, Matsushita K, Mozaffarian D, Mussolino ME, Nasir K, Neumar RW, Palaniappan L, Pandey DK, Thiagarajan RR, Reeves MJ, Ritchey M, Rodriguez CJ, Roth GA, Rosamond WD, Sasson C, Towfighi A, Tsao CW, Turner MB, Virani SS, Voeks JH, Willey JZ, Wilkins JT, Wu JH, Alger HM, Wong SS, Muntner P, American Heart Association Statistics C & Stroke Statistics S (2017). Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association // Circulation. - 2017. -V. 135. - e146-e603.

157. Berg J., Fellier H., Christoph T., Grarup J., Stimmeder D. The analgesic NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in vitro // Inflamm Res - 1999. - V. 48. - P. 369-79.

158. Bernaudin M., Nedelec A.S., Divoux D., MacKenzie E.T., Petit E., Schumann-Bard P. Normobaric hypoxia induces tolerance to focal permanent cerebral ischemia in association with an increased expression of hypoxia-inducible factor-1 and its target genes, erythropoietin and VEGF, in the adult mouse brain. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2002. - V.22; № 4. - P. 393-403.

159. Bialik S., Geenen D. L., Sasson I. E., Cheng R., Horner J. W., Evans S. M., Lord E. M., Koch C. J., Kitsis R. N. Myocyte apoptosis during acute myocardial infarction in the mouse localizes to hypoxic regions but occurs independently of p53 // J Clin Invest. - 1997. - V. 100; N

6. - P. 1363-72.

160. Bijlsma WA, Schotman P, Jennekens FG, Gispen WH, De Wied D. The enhanced recovery of sensorimotor function in rats is related to the melanotropic moiety of ACTH/MSH neuropeptides // Eur J Pharmacol. — 1983. — V. 92; N 3-4. — P. 231-6.

161. Bing RJ. Myocardial ischemia and infarction: growth of ideas // Cardiovasc Res. -2001. - V. 51. - P. 13-20.

162. Blondeau N, Widmann C, Lazdunski M, Heurteaux C. Activation of the nuclear factor-kappaB is a key event in brain tolerance // J Neurosci. — 2001. — V. 21; N 13. — P. 4668-77.

163. Bolanos J. P., Almeida, A. Roles of nitric oxide in brain hypoxia-ischemia // Biochim. Biophys. Acta - 1999. - V. 1411. - P. 415-436.

164. Bordet R, Pu Q, Puisieux F, Deplanque D, Jaboureck O, Leys D, Vallet B, Dupuis B. Susceptibility to provoked cerebral infarction is not increased in a rat model of pharmacologically-induced hypertension despite endothelial dysfunction // Fundam Clin Pharmacol. — 2000. — V. 14; N 3. — P. 177-86.

165. Botting JH, Johnston KM, Macleod BA, Walker MJ. The effect of modification of sympathetic activity on responses to ligation of a coronary artery in the conscious rat // Br J Pharmacol. — 1983. — V. 79; N 1. — P. 265-71.

166. Bouloumie A., Schini-Kerth V.B. and Busse R. Vascular endothelial growth factor up-regulates nitric oxide synthase expression in endothelial cells. // Cardiovasc Res. - 1999. -V.41, N.3. - P.773-780.

167. Bouvier E, Brouillard F, Molet J, Claverie D, Cabungcal JH, Cresto N, Doligez N, Rivat C, Do KQ, Bernard C, Benoliel JJ & Becker C. Nrf2-dependent persistent oxidative stress results in stress-induced vulnerability to depression // Mol Psychiatry. - 2017. - V. 22. - P. 1795.

168. Brady PA, Alekseev AE, Terzic A. Operative condition-dependent response of cardiac ATP-sensitive K+ channels toward sulfonylureas // Circ Res. — 1998. — V. 82; N 2. — P. 272-8.

169. Braunwald E., Kloner A. Myocardial reperfusion: a double-edged sword? // J Clin Invest. - 1985. - V. 76. - P. 1713-1719.

170. Bredt D.S. Nitric oxide signaling specificity - the heart of the problem. // J Cell Sci. - 2003. - V.116. - P.9-15.

171. Bredt DS, Hwang PM, Glatt CE, Lowenstein C, Reed RR, Snyder SH. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase // Nature. — 1991. — V. 351; N 6329. — P. 714-8.

172. Brierley GP. The uptake and extrusion of monovalent cations by isolated heart mitochondria // Mol Cell Biochem. — 1976. — V. 10; N 1. — P. 41-63.

173. Brodde O.E., Michel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart. // Pharmacol Rev. - 1999. - V.51, N.4. - P.651-689.

174. Brouns R, De Deyn PP. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke // Clin Neurol Neurosurg. — 2009. — V. 111; N 6. — P. 483-95.

175. Brown G.C., Cooper C.E. Nanomolar concentrations of nitric oxide reversibly inhibit synaptosomal respiration by competing with oxygen at cytochrome oxidase // FEBS Lett.

- 1994. - V. 356; № 2-3. - P. 295-298.

176. Brudvig, G. W., Stevens, T. H., Chan, S. I. Reactions of nitric oxide with cytochrome c oxidase // Biochemistry - 1980. - V. 19. - P. 5275-5285.

177. Brunori, M., Giuffre, A., Forte, E., Mastronicola, D., Barone, M. C., and Sarti, P. Control of cytochrome c oxidase activity by nitric oxide // Biochim. Biophys. Acta - 2004. - V. 1655. - P. 365-371.

178. Brustovetsky T., Shalbuyeva N., and Brustovetsky N. Lack of manifestations of diazoxide/5-hydroxydecanoate-sensitive KATP channel in rat brain nonsynaptosomal mitochondria // J. Physiol. - 2005. - V. 568. - P. 47-59.

179. Buggy JJ. Binding of alpha-melanocyte-stimulating hormone to its G-protein-coupled receptor on B-lymphocytes activates the Jak/STAT pathway // Biochem J. — 1998. — V. 331; N Pt 1. — P. 211-6.

180. Buja LM. Myocardial ischemia and reperfusion injury // Cardiovasc Pathol. - 2005.

- V. 14; N 4. - P. 170-5.

181. Buono A, Gori T. No-reflow phenomenon in acute myocardial infarction: Relieve pressure from the procedure and focus attention to the patient. // Int J Cardiol Heart Vasc. -2019. - V.24. - P.: 100417.

182. Burley D. S., Ferdinandy P., Baxter G. F. Cyclic GMP and protein kinase-G in myocardial ischaemia-reperfusion: opportunities and obstacles for survival signaling // British Journal of Pharmacology. - 2007. - V. 152. - P. 855-869.

183. Bush L.R., Shlafer M., Haaek D.W., Lucchesi B.R. Time-dependent changes in canine cardiac mitochondrial function and ultrastructure resulting from coronary occlusion and reperfusion // Basic Res. Cardiol. - 1980. - V. 75. - P. 555-571.

184. Cabrera, J. A., Ziemba, E. A., Colbert, R., Anderson, L. B., Sluiter, W., Duncker, D. J., Butterick T.A., Sikora J., Ward H.B., Kelly R.F., McFalls E.O. Altered expression of mitochondrial electron transport chain proteins and improved myocardial energetic state during

late ischemic preconditioning // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - V. 302. - P. H1974-H1982.

185. Catania A, Lipton JM. Peptide modulation of fever and inflammation within the brain // Ann N Y Acad Sci. — 1998. — V. 856. — P. 62-8.

186. Catania A., Gatti S., Colombo G., Lipton J.M. Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation // Pharmacol. Rev. - 2004. - V. 56; № 1. - P. 1-29.

187. Chagoya de Sanchez V., Hernandez-Munoz R., Lopez-Barrera F., Yanez L., Vidrio S., Suarez J., Cota-Garza M.D., Aranda-Fraustro A. and Cruz D. Sequential changes of energy metabolism and mitochondrial function in myocardial infarction induced by isoproterenol in rats: a long-term and integrative study. // Can J Physiol Pharmacol. - 1997. - V.75, N.12. - P.1300-1311.

188. Chan M.Y., Dai S. and Ko W.W. Effects of morphine on cardiovascular responses to acute myocardial ischemia in rats. // Br J Pharmacol. - 1987. - V.90, N.3. - P.537-543.

189. Chan P. H. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain // J Cereb Blood Flow Metab. - 2001. - V. 21. -P. 2-14.

190. Chen J., Nagayama T., Jin K. Induction of caspase-3- like protease may mediate delayed neuronal death in the hippocampus after transient cerebral ischemia // J Neurosci. -1998. - V. 18. - P. 4914-4928.

191. Chen J.X., Meyrick B. Hypoxia increases HSP90 binding to eNOS via PI3K-Akt in porcine coronary artery endothelium. // Lab Invest. - 2004. - V.84, N.2. - P.182-190.

192. Chen Q.M., Maltagliati A.J. Nrf2 at the heart of oxidative stress and cardiac protection // Physiol Genomics. - 2018. - V. 50; N2. - P.: 77-97.

193. Chen S.H., Fung P.C., Cheung R.T. Neuropeptide Y-Y1 receptor modulates nitric oxide level during stroke in the rat // Free Radic. Biol. Med. - 2002. - V. 32. - № 8. - P. 776784.

194. Chen S.T., Hsu C.Y., Hogan E.L., Maricq H., Balentine J.D. A model of focal ischemic stroke in the rat: reproducible extensive cortical infarction. // Stroke. - 1986. - V. 17; № 4. - P. 738-743.

195. Chen Y, Zhang L, Ni J, Wang X, Cheng J, Li Y, Zhen X, Cao T & Jia J. LLDT-8 protects against cerebral ischemia/reperfusion injury by suppressing post-stroke inflammation // J Pharmacol Sci. - 2016. - V. 131. - P. 131-137.

196. Chen Z.P., Mitchelhill K.I., Michell B.J., Stapleton D., Rodriguez-Crespo I., Witters L.A., Power D.A., Ortiz de Montellano P.R. and Kemp B.E. AMP-activated protein

kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. // FEBS Lett. - 1999. - V.443, N.3. -P.285-289

197. Cheng W., Kajstura J., Nitahara J. A., Li B., Reiss K., Liu Y., Clark W. A., Krajewski S., Reed J. C., Olivetti G., Anversa P. Programmed myocyte cell death affects the viable myocardium after infarction in rats // Exp Cell Res. - 1996. - V. 226; N 2. - P. 316-27.

198. Choate J.K., Paterson D.J. Nitric oxide inhibits the positive chronotropic and inotropic responses to sympathetic nerve stimulation in the isolated guinea-pig atria. // J Auton Nerv Syst. - 1999. - V.75. - P.100-108.

199. Chong Z. Z., Xu Q. P., Sun J. N. Effects and mechanisms of triacetylshikimic acid on platelet adhesion to neutrophils induced by thrombin and reperfusion after focal cerebral ischemia in rats // Acta Pharmacol Sin. - 2001. - V. 22. - P. 679-84.

200. Chouchani, E. T., Methner, C., Nadtochiy, S. M., Logan, A., Pell, V. R., Ding, S., James A.M., Cocheme H.M., Reinhold J., Lilley K.S., Partridge L., Fearnley I.M., Robinson A.J., Hartley R.C., Smith R.A., Krieg T., Brookes P.S., Murphy MP. Cardioprotection by S-nitrosation of a cysteine switch on mitochondrial complex I // Nat. Med. - 2013. - V.19. - P. 753-759.

201. Cleutjens JPM. The role of matrix metalloproteinases in heart disease // Cardiovasc Res. - 1996. - V. 32. - P. 816-821.

202. Cohen M.V., Downey J.M. Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection // Basic Res Cardiol. — 2008. — V. 103. — P. 203-15

203. Communal C., Singh K., Pimentel D. R., Colucci W. S. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway // Circulation. - 1998. - V. 98; N 13. - P. 1329-34.

204. Dae M.W., Herre J.M., O'Connell J.W., Botvinick E.H., Newman D. and Munoz L. Scintigraphic assessment of sympathetic innervation after transmural versus nontransmural myocardial infarction. // J Am Coll Cardiol. - 1991. - V.17. - P.1416-1423.

205. Dalkara T., Moskowitz M. A. The complex role of nitric oxide in the pathophysiology of focal cerebral ischemia // Brain Pathol. - 1994. - V. 4. - P. 49-57.

206. Dave KR, Lange-Asschenfeldt C, Raval AP, Prado R, Busto R, Saul I, Perez-Pinzon MA. Ischemic preconditioning ameliorates excitotoxicity by shifting glutamate/gamma-aminobutyric acid release and biosynthesis // J Neurosci Res. — 2005. — V. 82; N 5. — P. 66573.

207. Dave KR, Saul I, Busto R, Ginsberg MD, Sick TJ, Perez-Pinzon MA. Ischemic preconditioning preserves mitochondrial function after global cerebral ischemia in rat hippocampus // J Cereb Blood Flow Metab. — 2001. — V. 21; N 12. — P. 1401-10.

208. Davies M. J. Pathophysiology of acute coronary syndromes // Indian Heart J. — 2000. — V. 52; N 4. — P. 473-9.

209. Dawson VL, Dawson TM. Neuronal ischaemic preconditioning // Trends Pharmacol Sci. — 2000. — V. 21; N 11. — P. 423-4.

210. De Bold C.R., Schworer M.E., Connor T.B., Bird R.E., Orth D.N. Ectopic Pro-opiomelanocortin: Sequence of cDNA coding for beta-Melanocyte-Stimulating Hormone and beta-Endorphin // Science .- 1983 .- V. 220.- P.721-723.;

211. De Lima Portella, R., Lynn Bickta, J., Shiva, S. Nitrite confers preconditioning and cytoprotection after ischemia/reperfusion injury through the modulation of mitochondrial function // Antioxid. Redox. Signal. - 2015. -V. 23. - P. 307-327.

212. De Wied D, Witter A, Greven HM. Commentary: behaviourally active ACTH analogues // Biochem. Pharmacol. - 1975. - V. 24. - P. 1463-1468.

213. Dedkova E.N., Blatter L.A. Characteristics and function of cardiac mitochondrial nitric oxide synthase // J. Physiol. - 2009. - V. 587. - P. 851-872.

214. Deja M.A., Piekarska M., Malinowski M., Wiaderkiewicz R., Czekaj P., Machej L., Weglarzy A., Kowalowka A., Kolodziej T., Czech E., Plewka D., Mizia M., Latusek T., Szurlej B. Can human myocardium be remotely preconditioned? The results of a randomized controlled trial // Eur J Cardiothorac Surg. - 2019. PMID:30649238

215. Del Zoppo G. J., K. R. von, Hamann G. F. Ischaemic damage of brain microvessels: inherent risks for thrombolytic treatment in stroke // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1998. - V. 65. - P. 1-9.

216. Del Zoppo G. J. Acute anti-inflammatory approaches to ischemic stroke // Ann N Y Acad Sci. - 2010. - V. 1207. - P. 143-148.

217. Deryagin O.G., Gavrilova S.A., Gainutdinov K.L. Golubeva AV, Andrianov VV, Yafarova GG, Buravkov SV, Koshelev VB. Molecular bases of brain preconditioning // Frontiers in neuroscience. — 2017. — V. 11. — P. 1-12.

218. Desmouliere A, Redard M, Darby I, Gabbiani G. Apoptosis mediates the decrease in cellularity during the transition between granulation tissue and scar // Am J Pathol. - 1995. -V. 146. - P. 56-66.

219. DiBona G.F., Jones S.Y. and Brooks V.L. ANG II receptor blockade and arterial baroreflex regulation of renal nerve activity in cardiac failure. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 1995. - V.269. - P.1189-1196.

220. Dietrich W. D. Morphological manifestations of reperfusion injury in brain // Ann N Y Acad Sci. - 1994. - V. 723. - P. 15-24.

221. Ding, Z. M., Wu, B., Zhang, W. Q., Lu, X. J., Lin, Y. C., Geng, Y. J., Miao Y.F. Neuroprotective effects of ischemic preconditioning and postconditioning on global brain ischemia in rats through the same effect on inhibition of apoptosis // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - V. 13. - P. 6089-6101.

222. Dirnagl U., Iadecola C., Moskowitz M. A. Pathobiology of ischaemic stroke. An integrated view // Trends Neurosci. - 1999. - V. 22. - P. 391-397.

223. Dirnagl U, Simon RP, Hallenbeck JM. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection // Trends Neurosci. — 2003. — V. 26; N 5. — P. 248-54.

224. Douen AG, Akiyama K, Hogan MJ, Wang F, Dong L, Chow AK, Hakim A. Preconditioning with cortical spreading depression decreases intraischemic cerebral glutamate levels and down-regulates excitatory amino acid transporters EAAT1 and EAAT2 from rat cerebal cortex plasma membranes // J Neurochem. — 2000. — V. 75; N 2. — P. 812-8.

225. Drose S. Differential effects of complex II on mitochondrial ROS production and their relation to cardioprotective pre- and postconditioning // Biochim. Biophys. Acta - 2013. -V. 1827. - P. 578-587.

226. Duilio C, Ambrosio G, Kuppusamy P, DiPaula A, Becker LC, Zweier JL. Neutrophils are primary source of O2 radicals during reperfusion after prolonged myocardial ischemia // Am J Physiol Heart Circ Physiol. — 2001. — V. 280; N 6. — P. H2649-57.

227. Dunbar J.C., Lu H. Proopiomelanocortin (POMK) products in the central regulation of sympathetic and cardiovascular dynamics: studies on melanocortin and opioid interaction // Peptides. - 2000. - V. 21. - P. 211-217.

228. Eberle A.N. The melanotropins // Basel, Karger, - 1988.

229. Edwards P.M., Van der Zee C.E., Verhaagen J., Schotman P.; Jennekens F. G.; Gispen W .H. Evidence that the neurotrophic actions of alpha-MSH may derive from its ability to mimick the actions of a peptide formed in degenerating nerve stumps. // J. Neurological Sci. -1984. - V. 64 (3). - P. 333-340.

230. Eipper B. A., Mains R. E. Structure and biosynthesis of pro-opiomelanocortin/endorpin and related peptides. // Endocrine Reviews. - 1980. - V. 1, - P. 1-27.

231. Eisenhofer G., Friberg P., Rundqvist B., Quyyumi A.A., Lambert G., Kaye D.M., Kopin I.J., Goldstein D.S. and Esler M.D. Cardiac sympathetic nerve function in congestive heart failure. // Circulation. - 1996. - V.93. - P.1667-1676.

232. Elfering S. L., Sarkela, T. M., and Giulivi, C. Biochemistry of mitochondrial nitric-oxide synthase // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - P. 38079-38086.

233. Eliasson M. J. L., Sampei K., Mandir A. S., Hurn P. D., Traystman R. J., Bao J., Pieper A., Wang Z. Q., Dawson T. M., Snyder S. H., Dawson V. L. Poly (ADP-ribose)polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia // Nat Med. -1997. - V. 3. - P. 1089-1095.

234. Eltzschig H.K., Eckle T. Ischemia and reperfusion--from mechanism to translation // Nat Med. - 2011. - V.17; N 11. - P.: 1391-401.

235. Engler R. L., Dahlgren M. D., Peterson M. A., Dobbs A., Schmid-Schonbein G. W. Accumulation of polymorphonuclear leukocytes during 3-h experimental myocardial ischemia // Am J Physiol. - 1986. - V. 251; N 1 Pt 2. - P. H93-100.

236. Erenciska M., Silver I. A. ATP and brain function // J Cereb Blood Flow Metab. -1989. - V. 9. - P. 2-19.

237. ESC expert consensus document. Expert consensus document on P-adrenergic receptor blockers. The task force on beta-blockers of the European society of cardiology. // Eur Heart J. - 2004. - V.25. - P.1341-1362.

238. Ezzati M., Bainbridge, A., Broad, K. D., Kawano, G., Oliver-Taylor, A., Rocha-Ferreira, E., Alonso-Alconada D., Fierens I., Rostami J., Jane Hassell K., Tachtsidis I., Gressens P., Hristova M., Bennett K., Lebon S., Fleiss B., Yellon D., Hausenloy D.J., Golay X., Robertson N.J. Immediate remote ischemic postconditioning after hypoxia ischemia in piglets protects cerebral white matter but not grey matter // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2016. - V. 36. - P. 1396-1411.

239. Federico M, Valverde CA, Mattiazzi A, Palomeque J. Unbalance Between Sarcoplasmic Reticulum Ca2 + Uptake and Release: A First Step Toward Ca2 + Triggered Arrhythmias and Cardiac Damage // Front Physiol. - 2020. - V.10. - P.: 1630.

240. Feng Q, Lu X, Jones DL, Shen J, Arnold JM. Increased inducible nitric oxide synthase expression contributes to myocardial dysfunction and higher mortality after myocardial infarction in mice // Circulation. — 2001. — V. 104; N 6. — P. 700-4.

241. Ferrari R., Ceconi C., Curello S., Cargnoni A., Pasini E., De Giuli F., Albertini A. Role of oxygen free radicals in ischemic and reperfused myocardium // Am J Clin Nutr. - 1991. - V. 53; N 1 Suppl. - P. 215S-222S.

242. Fishbein MC, Maclean D, Maroko PR. Experimental myocardial infarction in the rat: qualitative and quantitative changes during pathologic evolution // Am J Pathol. - 1978. - V. 90. - P. 57-70.

243. Fishbein MC, Y-Rit J, Lando U, Kanmatsuse K, Mercier JC, Ganz W. The relationship of vascular injury and myocardial hemorrhage to necrosis after reperfusion // Circulation. - 1980. - V. 62; N 6. - P. 1274-9.

244. Fliss H., Gattinger D. Apoptosis in ischemic and reperfused rat myocardium. // Circ Res. - 1996. - V.79. - P.949-956.

245. Floras J. S. Sympathetic activation in human heart failure: diverse mechanisms, therapeutic opportunities. // Acta Physiol Scand. - 2003. - V.177. - P.391-398.

246. Foster M.N., Coetzee W.A. K+ATP Channels in the Cardiovascular System // Physiol Rev. - 2016. - V. 96; N 1.- P.:177-252.

247. Foy S.G., Crozier I. G., Richards A. M., Nicholls M. G., Turner J. G., Frampton C. M., Ikram H. Neurohormonal changes after acute myocardial infarction // European Heart Journal. - 1995. - V. 16. - P. 770-778.

248. Francis G.S., Benedict C., Johnstone D.E., Kirlin P.C., Nicklas J., Liang C.S., Kubo S.H., Rudin-Toretsky E. and Yusuf S. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). // Circulation. - 1990. - V.82. - P.1724-1729.

249. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The inflammatory response in myocardial infarction // Cardiovasc Res. - 2002. - V. 53. - P. 31-47.

250. Fratta W., Rossetti Z.L., Poggioli R., Gessa G.L. Reciprocal antagonism between ACTH 1-24 and beta-endorphin in rats // Neurosci. Lett. - 1981. - V. 24. - P. 71-74.

251. Fujimura M., Morita-Fujimura Y., Murakami K. Cytosolic redistribution of cytochrome c after transient focal cerebral ischemia in rats // J Cereb Blood Flow Metab. - 1998. - V. 18. - P. 1239-1247.

252. Fujimura M., Morita-Fujimura Y., Kawase M., Copin J. C., Calagui B., Epstein C. J., Chan P. H. Manganese superoxide dismutase mediates the early release of mitochondrial cytochrome C and subsequent DNA fragmentation after permanent focal cerebral ischemia in mice // J Neurosci. - 1999. - V. 19. - P. 3414-3422.

253. Furukawa K., Fu W., Li Y. The actin-severing protein gelsolin modulates calcium channel and NMDA receptor activities and vulnerability to excitotoxicity in hippocampal neurons // J Neurosci. - 1997. - V. 17. - P. 8178-8186.

254. Gaggar A., Jackson P. L., Noerager B. D., O'Reilly P. J., McQuaid D. B., Rowe S. M., Blalock J. E. A novel proteolytic cascade generates an extracellular matrix-derived chemoattractant in chronic neutrophilic inflammation. // J. Immunol. - 2008. - V. 180; № 8. - P. 5662-9.

255. Gainutdinov K.L., Gavrilova S.A., Iyudin V.S. Golubeva A. V., Davydova M. P., Jafarova G.G., Andrianov V.V. Epr study of the intensity of the nitric oxide production in rat brain after ischemic stroke // Applied Magnetic Resonance. — 2011. — V.40. — P. 267-278.

256. Gainutdinov Kh. L., Andrianov, V. V., Iyudin, V. S., Yurtaeva, S. V., Jafarova, G. G., Faisullina, R. I., Sitdikov, G.F. EPR study of nitric oxide production in rat tissues under hypokinesia // Biophysics - 2013. - V. 58. - P. 203-205.

257. Gao L., Laude K., Cai H. Mitochondrial Pathophysiology, Reactive Oxygen Species, and Cardiovascular Diseases // Vet Clin North Am Small Anim Pract. - 2008. - V. 38; N 1. - P. 137-55.

258. Gao Z., Sierra, A., Zhu, Z., Koganti, S. R., Subbotina, E., Maheshwari, A. Loss of ATP-sensitive potassium channel surface expression in heart failure underlies dysregulation of action potential duration and myocardial vulnerability to injury // PLoS One - 2016. - V.11. -e0151337.

259. Garcia L, O'Loghlen A, Martin ME, Burda J, Salinas M. Does phosphorylation of eukaryotic elongation factor eEF2 regulate protein synthesis in ischemic preconditioning? // J Neurosci Res. — 2004. — V. 77; N 2. — P. 292-8.

260. Garcia-Dorado D, Théroux P, Solares J, Alonso J, Fernandez-Avilés F, Elizaga J, Soriano J, Botas J, Munoz R. Determinants of hemorrhagic infarcts. Histologic observations from experiments involving coronary occlusion, coronary reperfusion, and reocclusion // Am J Pathol. - 1990. - V. 137; N 2. - P. 301-11.

261. Garlid KD. On the mechanism of regulation of the mitochondrial K+/H+ exchanger // J Biol Chem. — 1980. — V. 255; N 23. — P. 11273-9.

262. Garlid KD. Sodium/proton antiporters in the mitochondrial inner membrane // Adv Exp Med Biol. — 1988. — V. 232. — P. 37-46.

263. Garlid, A. O., Jaburek, M., Jacobs, J. P., and Garlid, K. D. Mitochondrial reactive oxygen species: which ROS signals cardioprotection? // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2013. - V. 305. - P. 960-968.

264. Garnier P, Demougeot C, Bertrand N, Prigent-Tessier A, Marie C, Beley A. Stress response to hypoxia in gerbil brain: HO-1 and Mn SOD expression and glial activation // Brain Res. — 2001. — V. 893; N 1-2. — P. 301-9.

265. Gasche Y., Fujimura M., Morita-Fujimura Y., Copin J. C., Kawase M., Massengale J., Chan P. H. Early appearance of activated MMP-9 after focal cerebral ischemia in mice: a possible role in blood-brain barrier dysfunction // J Cereb Blood Flow Metab. - 1999. - V. 19. -P. 1020-1028.

266. Gaspar T., Kis B., Snipes J.A., Lenzser G., Mayanagi K., Bari F., Busija D.W. Neuronal preconditioning with the antianginal drug, bepridil. // J. Neurochem. - 2007. - V.102; N. 3. - P.595-608.

267. Gelband GH, McCullough JR. Modulation of rabbit aortic Ca(2+)-activated K+ channels by pinacidil, cromakalim, and glibenclamide // Am J Physiol. — 1993. — V. 264; N 5 Pt 1. — P. C1119-27.

268. Gibson, Q. H., Greenwood, C. Reactions of cytochrome oxidase with oxygen and carbon monoxide // Biochem J. - 1963. - V. 86. - P. 541-554.

269. Gidday J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance // Nat Rev Neurosci.

— 2006. — V. 7; N 6. — P. 437-48.

270. Gidday J.M., Shah A.R., Maceren R.G., Wang Q., Pelligrino D.A., Holtzman D.M., Park T.S. Nitric oxide mediates cerebral ischemic tolerance in a neonatal rat model of hypoxic preconditioning // J Cereb Blood Flow Metab. — 1999. — V. 19; N 3. — P. 331-40.

271. Gillespie MN, Kojima S, Kunitomo M, Jay M. Coronary and myocardial effects of activated neutrophils in perfused rabbit hearts // J Pharmacol Exp Ther. — 1986. — V. 239; N 3.

— P. 836-40.

272. Ginsberg M. D. Adventures in the Pathophysiology of Brain Ischemia: Penumbra, Gene Expression, Neuroprotection // The 2002 Thomas Willis Lecture. Stroke. - 2003. - V. 34.

— P.214-223.

273. Ginsberg M. D., Belayev L., Zhao W., Huh P. W., Busto R. The acute ischemic penumbra: topography, life span, and therapeutic response // Acta Neurochir Suppl (Wien). -1999. - V. 73. - P. 45-50.

274. Giuffre, A., Barone, M. C., Mastronicola, D., D'ltri, E., Sarti, P., and Brunori, M. Reaction of nitric oxide with the turnover intermediates of cytochrome c oxidase: reaction pathway and functional effects // Biochemistry - 2000. - V. 39. - P. 15446-15453.

275. Ghafourifar P., Richter C. Nitric oxide synthase activity in mitochondria // FEBS Lett. — 1997. — V. 418; N 3. — P. 291-6.

276. Ghafourifar P., Schenk U., Klein S.D., Richter C. Mitochondrial nitric-oxide synthase stimulation causes cytochrome c release from isolated mitochondria. Evidence for

intramitochondrial peroxynitrite formation // J Biol Chem. — 1999. — V. 274; N 44. — P. 31185-8.

277. Glantz L, Avramovich A, Trembovler V, Gurvitz V, Kohen R, Eidelman LA, Shohami E. Ischemic preconditioning increases antioxidants in the brain and peripheral organs after cerebral ischemia // Exp Neurol. — 2005. — V. 192; N 1. — P. 117-24.

278. Gogelein H, Bruggemann A, Gerlach U, Brendel J, Busch AE. Inhibition of IKs channels by HMR 1556 // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. — 2000. — V. 362; N 6. — P. 480-8.

279. Goldspink D. F., Burniston J. G. Cateholamine-induced apoptosis and necrosis in cardiac and skeletal myocytes of the rat in vivo: the same or separate pathways? // Exp. Physiol. - 2004. -V. 89. - P. 407-416.

280. Gollasch M, Bychkov R, Ried C, Behrendt F, Scholze S, Luft FC, Haller H. Pinacidil relaxes porcine and human coronary arteries by activating ATP-dependent potassium channels in smooth muscle cells // J Pharmacol Exp Ther. — 1995. — V. 275; N 2. — P. 681-92

281. Golwala, N. H., Hodenette, C., Murthy, S. N., Nossaman, B. D., and Kadowitz, P. J. Vascular responses to nitrite are mediated by xanthine oxidoreductase and mitochondrial aldehyde dehydrogenase in the rat // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2009. - V. 87. - P. 10951101.

282. Gonzalez-Zulueta M, Feldman AB, Klesse LJ, Kalb RG, Dillman JF, Parada LF, Dawson TM, Dawson VL. Requirement for nitric oxide activation of p21(ras)/extracellular regulated kinase in neuronal ischemic preconditioning // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2000. — V. 97; N 1. — P. 436-41.

283. Gorbacheva A. M, Berdalin A. B., Stulova A. N., Nikogosova A. D., Lin M. D., Buravkov SV, Gavrilova SA, Koshelev VB. Changes in Sympathetic Innervation of Rat Caudal Artery in Experimental Myocardial Infarction. Effect of Semax Peptide // Bull Exp Biol Med. — 2016. — V. 161; N 4. — P. 476-80.

284. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kloner R.A., Babior B.M. and Engler R.L. Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes. // J Clin Invest. - 1994. - V.94, N.4. - P.1621-1628.

285. Grabb MC, Lobner D, Turetsky DM, Choi DW. Preconditioned resistance to oxygen-glucose deprivation-induced cortical neuronal death: alterations in vesicular GABA and glutamate release // Neuroscience. — 2002. — V. 115; N 1. — P. 173-83.

286. Graeber M.B., Blakemore W.F. and Kreutzberg G.W. Cellular pathology of the central nervous system // Greenfield's Neuropathology. - 2002. - Ch. 3. - P. 123- 191.

287. Graham L.N., Smith P.A., Stocker J.B., Mackintosh A.F. and Mary DA. Time course of sympathetic neural hyperactivity after uncomplicated acute myocardial infarction. // Circulation. - 2002. - V.106. - P.793-797.

288. Green D. R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science - 2004. - V. 305. - P. 626-629.

289. Gribble FM, Tucker SJ, Haug T, Ashcroft FM. MgATP activates the beta cell KATP channel by interaction with its SUR1 subunit // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1998. — V. 95; N 12. — P. 7185-90.

290. Gross GJ, Auchampach JA. Role of ATP dependent potassium channels in myocardial ischaemia // Cardiovasc Res. — 1992. — V. 26; N 11. — P. 1011-6.

291. Gross ER, Gross GJ. Ischemic Preconditioning And Myocardial Infarction: An Update and Perspective // Drug Discov Today Dis Mech. — 2007. — V.4; N 3. — P. 165-174.

292. Gross ER, Hsu AK, Gross GJ. Delayed cardioprotection afforded by the glycogen synthase kinase 3 inhibitor SB-216763 occurs via a KATP- and MPTP-dependent mechanism at reperfusion // Am J Physiol Heart Circ Physiol. — 2008. — V. 294; N 3. — P. H1497-500.

293. Gross ER, Hsu AK, Gross GJ. GSK3beta inhibition and K(ATP) channel opening mediate acute opioid-induced cardioprotection at reperfusion // Basic Res Cardiol. — 2007. — V. 102; N 4. — P. 341-9.

294. Grover GJ. Pharmacology of ATP-sensitive potassium channel (KATP) openers in models of myocardial ischemia and reperfusion // Can J Physiol Pharmacol. — 1997. — V. 75;N 4. — P. 309-15.

295. Grover GJ, D'Alonzo AJ, Garlid KD, Bajgar R, Lodge NJ, Sleph PG, Darbenzio RB, Hess TA, Smith MA, Paucek P, Atwal KS. Pharmacologic characterization of BMS-191095, a mitochondrial K(ATP) opener with no peripheral vasodilator or cardiac action potential shortening activity // J Pharmacol Exp Ther. — 2001. — V. 297; N 3. — P. 1184-92.

296. Grover GJ, Garlid KD. ATP-Sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology // J Mol Cell Cardiol. — 2000. — V. 32; N 4. — P. 677-95.

297. Gruber K.A., Callahan M.F. ACTH(4-10) through y-MSH: evidence for a new class of central autonomic nervous system-regulating peptides // Am. J. Physiol. - 1989. - V. 257. - P. 681-694.

298. Gryglewski RJ, Palmer RM, Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor // Nature. — 1986. — V. 320; N 6061. — P. 454-6.

299. Gu X.H., Kompa A.R. and Summers R.J. Regulation of ß-adrenoceptors in a rat model of heart failure: effect of perindopril. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1998. - V.32, N.1. -P.66-74.

300. Guarini S., Bazzani C., Cainazzo M.M. Mioni C, Ferrazza G, Vergoni AV, Schioth HB, Wikberg JE, Bertolini A. Evidence that melanocortin 4 receptor mediates hemorrhagic shock reversal caused by melanocortin peptides // JPET. - 1999. - V. 291 (3). - P. 1023-1027.

301. Guo, D., Nguyen, T., Ogbi, M., Tawfik, H., Ma, G., Yu, Q.,.Caldwell R.W., Johnson J.A. Protein kinase C-epsilon coimmunoprecipitates with cytochrome oxidase subunit IV and is associated with improved cytochrome-c oxidase activity and cardioprotection // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - V. 293. - P. H2219-H2230.

302. Gutierrez P. S., de Souza M. M. Heart Histopathology in Ischemia-Reperfusion Injury // Principles of Pulmonary Protection in Heart Surgery - 2010. - P. 121-127.

303. Haddox J. L., Pfister R. R., Muccio D. D., Villain M., Sommers C. I., Chaddha M., DeLucas L. J. Inhibitory effect of a complementary peptide on ulceration in the alkali-injured rabbit cornea. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - V. 42; N 12. - P. 2769-75.

304. Hahn C.S., Scott D.W., Xu X., Roda M.A., Payne G.A., Wells J.M., Viera L., Winstead C.J., Bratcher P., Sparidans R.W., Redegeld F.A., Jackson P.L., Folkerts G., Blalock J.E., Patel R.P., Gaggar A. The matrikine N- -PGP couples extracellular matrix fragmentation to endothelial permeability // Sci. Adv. - 2015. - V.1; N 3. - P. e1500175-e1500175.

305. Hale SL, Kloner RA. Left ventricular topographic alterations in the completely healed rat infarct caused by early and late coronary artery reperfusion // Am Heart J. - 1988. - V. 116. - P. 1508-1513.

306. Halestrap AP, Clarke SJ & Javadov SA. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion--a target for cardioprotection // Cardiovasc Res. - 2004. - V. 61. - P. 372-385.

307. Halestrap A. P. The regulation of oxidation of fatty acids and other substrates in rat heart mitochondria by changes in the matrix volume induced by osmotic strength, valinomycin and Ca2+ // Biochem. J. - 1987. - V. 244. - P. 159-164.

308. Halestrap AP. The regulation of the matrix volume of mammalian mitochondria in vivo and in vitro and its role in the control of mitochondrial metabolism // Biochim Biophys Acta. - 1989. - V. 973; N 3. - P. 355-82.

309. Hanley PJ, Mickel M, Loffler M, Brandt U, Daut J. K(ATP) channel-independent targets of diazoxide and 5-hydroxydecanoate in the heart // J Physiol. — 2002. — V. 542; N Pt 3. — P. 735-41.

310. Hansen A. J. Effect of anoxia on ion disturbances in the brain // Physiol Rev. -1985. - V. 65. - P. 101-148.

311. Hansen P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion. // Circulation. - 1995. - V.91. - P.1872-1885.

312. Hara T, Hamada J, Yano S, Morioka M, Kai Y, Ushio Y. CREB is required for acquisition of ischemic tolerance in gerbil hippocampal CA1 region // J Neurochem. — 2003. — V. 86; N 4. — P. 805-14.

313. Hara T, Tomiyasu S, Sungsam C, Fukusaki M, Sumikawa K. Sevoflurane protects stunned myocardium through activation of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels // Anesth Analg. — 2001. — V. 92; N 5. — P. 1139-45.

314. Hartikainen J., Kuikka J., Mantysaari M., Lansimies E. and Pyorala K. Sympathetic reinnervation after acute myocardial infarction. // Am J Cardiol. - 1996. - V.77, N.1. - P.5-9.

315. Hasan W., Jama A., Donohue T. et al. Sympathetic hyperinnervation and inflammatory cell NGF synthesis following myocardial infarction in rats. // Brain Research. -2006. - V. 1124 (1). - P. 142-154.

316. Hashiguchi A, Yano S, Morioka M, Hamada J, Ushio Y, Takeuchi Y, Fukunaga K. Up-regulation of endothelial nitric oxide synthase via phosphatidylinositol 3-kinase pathway contributes to ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus // J Cereb Blood Flow Metab. — 2004. — V. 24; N 3. — P. 271-9.

317. Hasking G.J., Esler M.D., Jennings G.L., Burton D., Johns J.A. and Korner P.I. Norepinephrine spillover to plasma in patients with congestive heart failure: evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity. // Circulation. - 1986. - V.73. -P.615-621.

318. Hassouna A., Loubani, M., Matata, B. M., Fowler, A., Standen, N. B., and Galinanes M. Mitochondrial dysfunction as the cause of the failure to precondition the diabetic human myocardium // Cardiovasc. Res. - 2006. - V. 69. - P. 450-458.

319. Hayashi T, Saito A, Okuno S, Ferrand-Drake M, Dodd RL, Nishi T, Maier CM, Kinouchi H, Chan PH.Oxidative damage to the endoplasmic reticulum is implicated in ischemic neuronal cell death // J Cereb Blood Flow Metab. — 2003. — V.23; N 10. — P. 1117-28.

320. Hegstad A.C., Ytrehus K., Lindal S., Myklebust R. and Jorgensen L. The initial phase of myocardial reperfusion is not associated with aggravation of ischemic-induced ultrastructural alterations in isolated rat hearts exposed to prolonged global ischemia. // Ultrastruct Pathol. - 1999. - V.23, N.2. - P.93-105.

321. Heo J. H., Lucero J., Abumiya T., Koziol J. A., Copeland B. R., del Zoppo G. J. Matrix metalloproteinases increase very early during experimental focal cerebral ischemia // J Cereb Blood Flow Metab. - 1999. - V. 19. - P. 624-633.

322. Heurteaux C, Lauritzen I, Widmann C, Lazdunski M. Essential role of adenosine, adenosine A1 receptors, and ATP-sensitive K+ channels in cerebral ischemic preconditioning // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1995. — V. 92; N 10. — P. 4666-70.

323. Heusch G. Heart rate in the pathophysiology of coronary blood flow and myocardial ischaemia: benefit from selective bradycardic agents // British Journal of Pharmacology - 2008. - V. 153. - P.: 1589-1601.

324. Heyndrickx G.R. Early reperfusion phenomena. // Semin Cardiothorac Vasc Anesth. - 2006. - V.10. - P.236-241.

325. Hiltunen, J.O., Laurikainen, A., Vakeva, A., Meri, S., Saarma, M. Nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor mRNAs are regulated in distinct cell populations of rat heart after ischaemia and reperfusion. // The journal of pathology. - 2001. - V. 194. - P. 247253.

326. Holmuhamedov, E. L., Jahangir, A., Oberlin, A., Komarov, A., Colombini, M., and Terzic, A. Potassium channel openers are uncoupling protonophores: implication in cardioprotection // FEBS Lett. - 2004. - V. 568. - P. 167-170.

327. Hopkins WF, Fatherazi S, Peter-Riesch B, Corkey BE, Cook DL. Two sites for adenine-nucleotide regulation of ATP-sensitive potassium channels in mouse pancreatic beta-cells and HIT cells // J Membr Biol. — 1992. — V. 129; N 3. — P. 287-95.

328. Hori M., Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodeling after myocardial infarction. // Cardiovasc Res. - 2009. - V. 81; N 3. - P.457-64.

329. Horiguchi T., Kis B., Rajapakse N,. Busija D.W. Opening of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels is a trigger of 3-nitropropionic acid-induced tolerance to transient focal cerebral ischemia in rats. // Stroke. - 2003. - V.34. - № 4. - P. 1015-1020.

330. Horn J & Limburg M. Calcium antagonists for acute ischemic stroke // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - CD001928.

331. Hossmann KA. Pathophysiology and therapy of experimental stroke // Cell Mol Neurobiol. — 2006. — V. 26(7-8). — P. 1057-83.

332. Houten, S. M., and Wanders, R. J. A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid P-oxidation // J. Inherit. Metab. Dis. - 2010. - V. 33. - P. 469-477.

333. Huda R., Chung D.H., Mathru M. Ischemic preconditioning at a distance: altered gene expression in mouse heart and other organs following brief occlusion of the mesenteric artery. // Heart Lung Circ. - 2005. - V.14; N 1. - P. 36-43.

334. Iadecola C. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury // Trends Neurosci. - 1997. - V. 20. - P. 132-139.

335. Iadecola C., Zhan F., Casey R., Nagayama M,, Ross M. E. Delayed reduction of ischemic brain injury and neurological deficits in mice lacking the inducible nitric oxide synthase gene // J Neurosci. - 1997. - V. 17. - P. 9157-9164.

336. Illi B., Colussi C., Grasselli A., Farsetti A., Capogrossi M. C., Gaetano C. NO sparks off chromatin: tales of a multifaceted epigenetic regulator // Pharmacol. Ther. - 2009. -V. 123. - P. 344-352.

337. Inoue H. and Zipes D.P. Time course of denervation of efferent sympathetic and vagal nerves after occlusion of the coronary artery in the canine heart. // Circ Res. - 1988. -V.62. - P.1111-1120.

338. Inoue I, Nagase H, Kishi K, Higuti T. ATP-sensitive K+ channel in the mitochondrial inner membrane // Nature. — 1991. — V. 352; N 6332. — P. 244-7.

339. Ishida, H., Higashijima, N., Hirota, Y., Genka, C., Nakazawa, H., Nakaya, H., Sato T. Nicorandil attenuates the mitochondrial Ca2+ overload with accompanying depolarization of the mitochondrial membrane in the heart // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2004. -V. 369. - P. 192-197.

340. Iwai T, Tanonaka K, Kasahara S, Inoue R, Takeo S. Protective effect of propranolol on mitochondrial function in the ischaemic heart // Br J Pharmacol. - 2002. - V. 136; N 3. - P. 472-80.

341. Jaburek, M., Costa, A. D., Burton, J. R., Costa, C. L., and Garlid, K. D. Mitochondrial PKC epsilon and mitochondrial ATP-sensitive K+ channel copurify and coreconstitute to form a functioning signaling module in proteoliposomes // Circ. Res. - 2006. -V. 99. - P. 878-883.

342. Jardine D.L., Charles C.J., Ashton R.K., Bennett S.I., Whitehead M., Frampton C.M. and Nicholls M.G. Increased cardiac sympathetic nerve activity following acute myocardial infarction in a sheep model. // J Physiol. - 2005. - V.565. - P.325-333.

343. Jia C., Chen H., Zhang J., Zhou K., Zhuge Y., Niu C., Qiu J., Rong X., Shi Z., Xiao J., Shi Y., Chu M. Role of pyroptosis in cardiovascular diseases // Int Immunopharmacol. -2019. - V. 67. - P. 311-318.

344. Jiang, M. T., Nakae, Y., Ljubkovic, M., Kwok, W. M., Stowe, D. F., and Bosnjak, Z. J. Isoflurane activates human cardiac mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive K+ channels reconstituted in lipid bilayers // Anesth. Analg. - 2007. - V.105 - P. 926-932.

345. Johnston K.M., MacLeod B.A., Walker M.J. Responses to ligation of a coronary artery in conscious rats and the actions of antiarrhythmics. // Can J Physiol Pharmacol. - 1983. -V.61, N.11. - P.1340-1353.

346. Jovanovic A. Cardioprotective signalling: Past, present and future // Eur J Pharmacol. - 2018. - V. 833. - P.:314-319.

347. Jugdutt BI, Amy RWM. Healing after myocardial infarction in the dog: changes in infarct hydroyproline and topography // J Am Coll Cardiol. - 1986. - V. 7. - P. 91-102.

348. Jung K. H., Chu K., Ko S. Y., Lee S. T., Sinn D. I., Park D. K., Kim J.M., Song E.C., Kim M., Roh J.K. Early intravenous infusion of sodium nitrite protects brain against in vivo ischemia-reperfusion injury // Stroke - 2006. - V. 37. - P. 2744-2750.

349. Kajstura J., Cheng W., Reiss K., Clark W.A., Sonnenblick E.H., Krajewski S., Reed J.C., Olivetti G. and Anversa P. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats. // Lab Invest. - 1996. - V.74, N.1. - P.86-107.

350. Kalogeris T, Baines CP, Krenz M & Korthuis RJ. Ischemia/Reperfusion // Compr Physiol. - 2016. - V. 7. - P. 113-170.

351. Kalogeris, T., Bao, Y., and Korthuis, R. J. Mitochondrial reactive oxygen species: a double edged sword in ischemia/reperfusion vs preconditioning // Redox Biol. - 2014. - V. 2. -P. 702-714.

352. Kanai AJ, Pearce LL, Clemens PR, Birder LA, VanBibber MM, Choi SY, de Groat WC, Peterson J. Identification of a neuronal nitric oxide synthase in isolated cardiac mitochondria using electrochemical detection // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2001. — V. 98; N 24. — P. 14126-31.

353. Kanazawa M, Ninomiya I, Hatakeyama M, Takahashi T & Shimohata T. Microglia and monocytes/macrophages polarization reveal novel therapeutic mechanism against stroke // Int J Mol Sci. - 2017. - V. 18; N 10. - P. 2135.

354. Kapinya K, Penzel R, Sommer C, Kiessling M. Temporary changes of the AP-1 transcription factor binding activity in the gerbil hippocampus after transient global ischemia, and ischemic tolerance induction // Brain Res. — 2000. — V. 872; N 1-2. — P. 282-93.

355. Kariko K, Weissman D, Welsh FA. Inhibition of toll-like receptor and cytokine signaling--a unifying theme in ischemic tolerance // J Cereb Blood Flow Metab. — 2004. — V. 24; N 11. — P. 1288-304.

356. Katakam, P. V., Dutta, S., Sure, V. N., Grovenburg, S. M., Gordon, A. O., Peterson, N. R., Rutkai I., Busija D.W. Depolarization of mitochondria in neurons promotes activation of nitric oxide synthase and generation of nitric oxide // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2016. - V. 310. - P. H1097-H1106.

357. Katakam, P. V., Jordan, J. E., Snipes, J. A., Tulbert, C. D., Miller, A. W., and Busija, D. W. Myocardial preconditioning against ischemia-reperfusion injury is abolished in Zucker obese rats with insulin resistance // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2007.

- V. 292. - P. R920-R926.

358. Katakam, P. V., Wappler, E. A., Katz, P. S., Rutkai, I., Institoris, A., Domoki, F. Gaspar T., Grovenburg S.M., Snipes J.A., Busija D.W. Depolarization of mitochondria in endothelial cells promotes cerebral artery vasodilation by activation of nitric oxide synthase // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. - V. 33. - P. 752-759.

359. Kawano T, Zoga V, McCallum JB, Wu HE, Gemes G, Liang MY, Abram S, Kwok WM, Hogan QH, Sarantopoulos CD. ATP-sensitive potassium currents in rat primary afferent neurons: biophysical, pharmacological properties, and alterations by painful nerve injury // Neuroscience. — 2009. — V. 162; N 2. — P. 431-43.

360. Kaye D.M., Lambert G.W., Lefkovits J., Morris M., Jennings G. and Esler M.D. Neurochemical evidence of cardiac sympathetic activation and increased central venous system norepinephrine turnover in severe congestive heart failure. // J Am Coll Cardiol. - 1994. - V.23.

- P.570-578.

361. Kelly R. A., Balligand J. L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function // Circ Res. - 1996. - V.79. - P.363-380.

362. Kidwell C. S., J. L. Saver, J. Mattiello, S. Starkman, F. Vinuela, G. Duckwiler, Y. P. Gobin, R. Jahan, P. Vespa, J. P. Villablanca, D. S. Liebeskind, R. P. Woods, J. R. Alger Diffusion-perfusion MRI characterization of post-recanalization hyperperfusion in humans // Neurology. - 2001. - V. 57. - P. 2015-21.

363. Kim M. Y., Kim, M. J., Yoon, I. S., Ahn, J. H., Lee, S. H., Baik, E. J., Moon CH., Jung Y.S. Diazoxide acts more as a PKC-epsilon activator, and indirectly activates the mitochondrial K(ATP) channel conferring cardioprotection against hypoxic injury // Br. J. Pharmacol. - 2006. - V. 149. - P. 1059-1070.

364. Kirino T. Ischemic tolerance // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2002. - V. 22. - P. 1283-1296.

365. Kis B, Rajapakse NC, Snipes JA, Nagy K, Horiguchi T, Busija DW. Diazoxide induces delayed pre-conditioning in cultured rat cortical neurons // J Neurochem. — 2003. — V. 87; N 4. — P. 969-80.

366. Kitagawa K., Matsumoto M., Tagaya M., Hata R., Ueda H., Niinobe M., Handa N., Fukunaga R., Kimura K., Mikoshiba K., Kamada T. "Ischemic tolerance" phenomenon found in the brain. // Brain Res. - 1990. - V.528; N 1. - P. 21-24.

367. Kitamura Y., Matsuoka, Y., Nomura, Y., and Taniguchi, T. Induction of inducible nitric oxide synthase and heme oxygenase-1 in rat glial cells // Life Sci. - 1998. - V. 62. - P. 1717-1721.

368. Kloner RA. Does reperfusion injury exist in humans? // J Am Coll Cardiol. - 1993. - V. 21; N 2. - P. 537-45.

369. Kloner RA, Ganote CE, Whalen DA Jr, Jennings RB. Effect of a transient period of ischemia on myocardial cells. II. Fine structure during the first few minutes of reflow // Am J Pathol. — 1974. — V. 74; N 3. — P. 399-422.

370. Kloner RA, Rude RE, Carlson N, Maroko PR, DeBoer LW, Braunwald E. Ultrastructural evidence of microvascular damage and myocardial cell injury after coronary artery occlusion: which comes first? // Circulation. — 1980. — V. 62; N 5. — P. 945-52.

371. Knowles RG, Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals // Biochem J. — 1994. — V. 298; N Pt 2. — P. 249-58.

372. Kocic I, Hirano Y, Hiraoka M. The effects of K+ channels modulators terikalant and glibenclamide on membrane potential changes induced by hypotonic challenge of guinea pig ventricular myocytes // J Pharmacol Sci. — 2004. — V. 95; N 1. — P. 27-32.

373. Kompa A.R., Gu X.H., Evans B.A. and Summers R.J. Desensitization of cardiac P-adrenoceptor signalling with heart failure produced by myocardial infarction in the rat. Evidence for the role of Gi but not Gs or phosphorylating proteins. // J Moll Cell Cardiol. - 1999. - V.31, N.6. - P.1185-1201.

374. Konda Y, Gantz I, DelValle J, Shimoto Y, Miwa H, Yamada T. Interaction of dual intracellular signaling pathways activated by the melanocortin-3 receptor // J Biol Chem. — 1994. — V. 269; N 18. — P. 13162-6.

375. Kondo T., A. G. Reaume, T. T. Huang, E. Carlson, K. Murakami, S. F. Chen, E. K. Hoffman, R. W. Scott, C. J. Epstein, P. H. Chan Reduction of CuZn-superoxide dismutase activity exacerbates neuronal cell injury and edema formation after transient focal cerebral ischemia // J Neurosc. - 1997. - V. 17. - P. 4180-4189.

376. Korge P, John SA, Calmettes G & Weiss JN. Reactive oxygen species production induced by pore opening in cardiac mitochondria: The role of complex II // J Biol Chem . -2017. - V. 292. - P. 9896-9905.