Роль ряда цитокинов и интегринов в генезе привычного невынашивания беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Запертова, Екатерина Юрьевна

• Запертова, Екатерина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Запертова, Екатерина Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПРИВЫЧНОГО

НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ГЛАВА И. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ

И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль ряда цитокинов и интегринов в генезе привычного невынашивания беременности»

Актуальность проблемы.

Репродуктивная результативность человека продолжает оставаться иммунологической и генетической загадкой. Важность и актуальность проблемы ПНБ обусловлена тем, что влечет за собой не только снижение рождаемости, но и оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье женщины. Самопроизвольный аборт относится к основным видам акушерской патологии. ПНБ определяется как два и более последовательных выкидыша при сроке беременности, не превышающем 22 недели, и весе плода до 500 грамм [19,52,89].

Основная масса прерываний беременностей, по данным Коллегии Минздрава РФ за 2002 г., а именно 50%, произошли в I триместре, 25% из них приходились на ПНБ.

Таким образом, проблема невынашивания является не только медицинской, но и социальной, особенно в настоящее время, когда происходит снижение естественного прироста населения. За последние 10 лет общие потери в численности новорожденных составили 6 миллионов. Ситуацию осложняет ухудшающееся общее и репродуктивное здоровье женщин фертилыюго возраста [32], которые неспособны выносить и родить здорового ребенка. По данным Министерства здравоохранения РФ за 2001 г., нормальные роды составили лишь 31,2%, а к 2004 г. и вовсе приблизились к 30%.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных данной проблеме, единого мнения об этиологии и патогенезе до настоящего времени не существует. Таким образом, все высказанное ранее вызывает необходимость поиска новых путей к изучению и решению проблемы ПНБ. Особое значение имеют прогнозирование и доклиническая диагностика нарушений развития беременности, а усилия, направленные на ее сохранение и полноценное течение, должны прилагаться еще до ее наступления.

Остается неясным, какие факторы и каким образом в каждом конкретном случае приводят к прерыванию беременности. Это указывает на важность изучения общего и семейного анамнеза как возможных основополагающих причин потери беременности. Таковыми, но нашему мнению и данным литературы, являются генетические и иммунологические механизмы [5',25,48,107,166].

Известно, что для нормального течения беременности огромное значение имеет полноценная имплантация. Для этого необходимо наличие чувствительного эндометрия, эмбриона, достигшего стадии бластоцисты, и создание локальной иммунносупрессии, чтобы в дальнейщем этот защитный барьер предотвратил отторжение наполовину чужеродного плода [52,109]. Чувствительность к имплантации обеспечивается молекулами адгезии -интегринами, часть которых функционирует постоянно, а часть появляется соответственно фазам менструального цикла [60]. Интегрины представляют собой гетеродимерные белки, молекулы которых состоят из нековалентно связанных различных аир субъединиц [93]. Создание локальной иммунносупрессии контролируется Thl и Th2, а именно количеством провоспалительных и регуляторных цитокинов.

За выработку интегринов ответственна группа родственных генов, имеющих несколько вариантов. Изучение одного из этих генов, а именно GP IIIA, имеющего аллельные формы PLAI и PLAII, видится достаточно перспективным в свете проблемы развития ПНБ, так как уже доказана связь аллеля PLAII не только с развитием инфаркта миокарда, инсульта и венозного тромбоза [139], но и с развитием гестоза и ЗРП [40,54].

Наряду с изучением генетических причин необходимым является выявление общих и местных нарушений иммунного звена, а именно изучение системы цитокинов, синтезируемых ТЫ- и ТЬ2-лейкоцитами, которая при всем многообразии представляет собой единую целостную систему. Цитокиновая сеть представлена множеством протеинов или гликопротеинов, вырабатываемых преимущественно активированными лейкоцитами, моноцитарно-макрофагальной системой, фибробластами и эндотелиальными соматическими клетками, в том числе клетками эндометрия и трофобласта.

Нарушения или изменения в данной системе могут вести к срыву саморегуляции и изменению иммунологического ответа. Выявление и по возможности устранение причин этих изменений позволит нам получить успешную имплантацию и повысить вероятность вынашивания беременности.

В изученной нами литературе четких данных о связи развития ПНБ с преобладанием какого-либо типа лейкоцитов - Thl или Th2 в крови и цервикальной слизи нет, а также нет данных о взаимосвязи уровня цитокинов с генами, ответственными за полноценное взаимодействие эндометрия и бластоцисты, что и явилось целью нашего исследования.

Цель исследования.

Изучение роли генетических и иммунологических факторов в генезе ПНБ для разработки и внедрения в практическое здравоохранение методов диагностики, прогнозирования и профилактики повторных репродуктивных потерь.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования:

1.Определить уровень репродуктивного и общего здоровья у женщин с установленным диагнозом ПНБ и их матерей.

2.Исследовать частоту носительства аллелей PLAI и PLAII гена GPIIIA у женщин с установленным диагнозом ПНБ и их матерей.

3.Изучить характер взаимосвязи между носительством разных аллелей гена GPIIIA у дочерей и матерей и развитием ПНБ у дочерей.

4,Обосновать рациональность метода определения аллельной принадлежности по гену GPIIIA у женщин для прогнозирования развития ПНБ и улучшения исходов родов.

5.0ценить диагностическое и прогностическое значение определения уровня провоспалительных цитокинов в крови и слизи цервикального канала и их связь с генетическими детерминантами в зависимости от наличия беременности. б.Разработать методы прогнозирования, диагностики и профилактики ПНБ.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении генетических и иммунологических детерминант в развитии ПНБ.

Впервые была установлена связь между носительством разных аллелей гена GPIIIA и развитием осложнений, приводящих к повторным потерям беременностей, а также подверженности некоторым соматическим заболеваниям.

Впервые установлена взаимосвязь между значениями провоспалительных цитокинов, наличием беременности и давностью ее прерывания.

Доказана возможность совместного использования определения аллелей гена GPIIIA и уровней провоспалительных цитокинов в крови и слизи цервикального канала для прогнозирования течения последующей беременности.

Практическая значимость.

Разработанный комплекс мероприятий позволил прогнозировать повторные случаи ПНБ, сохранять и пролонгировать желанные беременности.

Основные положения, выносимые на защиту: 1.Гомозиготный генотип по гену GPIIIA AIAI является фактором риска формирования эндокринопатий, АГ, заболеваний нервной системы, 'варикозной болезни, вторичного бесплодия, острых инфекционных процессов после родов, абортов и выкидышей. Носительство аллеля АН предрасполагает к формированию хронического эндометрита после родов, абортов, выкидышей и является фактором риска кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде. Женщины, носители аллеля АН, имеют постпонирующий и нерегулярный менструальный цикл. 2.Срок потерь беременности при гомозиготном генотипе чаще соответствует 6-9 неделям, а при носительстве аллеля АН прерывание беременности происходит до 5 недель. При возникновении неразвивающейся беременности у гомозигот чаще происходит гибель эмбриона, а у носителей аллеля АН формируется анэмбриония.

3.Максимальные значения провоспалительных цитокинов в крови и слизи цервикального канала у женщин с ПНБ наблюдаются в момент прерывания беременности и сразу после этого и превосходят нормальные значения в два и более раз. Вне беременности соотношение Thl/Th2 у женщин с ПНБ приближено к норме из-за высоких значений как провоспалительных, так и регуляторных цитокинов. При наступлении следующей беременности активизируются инфекционные агенты, персистирующие в эндометрии матери, и происходит сдвиг в сторону провоспалительных цитокинов, синтезируемых Thl.

4.При проведении предгравидарной подготовки и своевременном приеме препаратов прогестерона, которые не только корригируют ,гипопрогестеронемию, но и путем опосредованного влияния на Thl/Th2 блокируют воспалительный процесс, вероятность вынашивания беременности возрастает и составляет 63,6%.

5.Одной из иммуногенетических особенностей ПНБ является преимущественно выявляемое носительство аллеля АН гена GPIIIA, обладатели которого имеют более высокий уровень провоспалительных цитокинов в крови и слизи цервикального канала, что приводит к сдвигу провоспалительной реакции в сторону Thl, припятствуя развитию и вынашиванию нормальной беременности.

Апробация работы, внедрение результатов исследований в практику.

Работа выполнена в 2002-2005 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. каф. проф. В. Е. Радзинский), кафедре биологии и общей генетики (зав. каф. проф. А. В. Иткес) Российского университета дружбы народов. Основные положения доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии РУДН (2005 г).

По результатам исследования опубликованы четыре печатные работы.

Результаты внедрены в практику родильного дома №25, гинекологического отделения ГКБ №64 и родильного отделения при ГКБ №29.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 52 таблицами. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 169 источников: из них 59 - на русском и 110 - на английском языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Запертова, Екатерина Юрьевна

Выводы.

1. В современных (начало XXI века) экологических и социально-экономических условиях репродуктивное здоровье молодых женщин в РФ снижено по сравнению с их матерями. Дочери достоверно чаще страдают эндокринными заболеваниями (49% у дочерей против 21,6% у матерей), дисфункцией яичников (37,3% и 13,7%>), вторичным бесплодием (17,6% и 2,0%), острыми эндометритами (37,3%) и 13,7%) и воспалительными заболеваниями нижних отделов полового тракта (62,7% и 31,4%). Это обусловливает высокую соматическую (198%) и гинекологическую (305%) заболеваемость дочерей и ограничивает потенциальные фертильные возможности, что не способствует рождению здорового поколения.

2. Частота носительства аллеля PLAII гена GPIIIA среди женщин, страдающих ПНБ, составляет 23,5%, что превышает популяционную почти в два раза, а аллеля PLAI -76,5%). Частота носительства аллеля PLAII гена GPIIIA среди матерей этих женщин еще выше (29,4%), а аллеля PLAI -70,6%.

3. Гомозиготный генотип AIAI является фактором риска возникновения эндокринопатий, артериальной гипертензии, заболеваний нервной системы, варикозной болезни, бесплодия II и острых инфекционных процессов при неблагоприятных условиях и провоцирующих факторах, что снижает вероятность возникновения и вынашивания полноценной беременности. При возникновении неразвивающейся беременности у данного генотипа развитие ее происходит по типу гибели эмбриона, при проведении абортов и после выкидышей и родов велик риск возникновения острых инфекционных осложнений. Потери беременности чаще происходят на сроках 6-9 недель.

4. Носительство аллеля PLAII является фактором риска возникновения хронического эндометрита после выкидышей, медицинских абортов, родов, а также кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде. Женщины, носители аллеля АН, имеют постпонирующий и нерегулярный менструальный цикл. Неразвивающаяся беременность у данного генотипа происходит по типу анэмбрионии, потери беременности чаще происходят до 5 недель.

5. Максимальные значения провоспалительных цитокинов у женщин с ПНБ в крови и слизи цервикального канала наблюдаются в момент прерывания беременности и сохраняются в течение одного месяца, превосходя нормальные значения в два и более раз. Вне беременности соотношение Thl/Th2 у женщин с ПНБ приближено к норме из-за высоких значений как провоспалительных, так и регуляторных цитокинов. При наступлении следующей беременности активизируются инфекционные агенты, персистирующие в эндометрии матери, и провоспалительная реакция сдвигается в сторону Th 1.

6. При проведении предгравидарной подготовки и своевременном приеме препаратов прогестерона, которые не только корригируют гипопрогестеронэмию, но и путем опосредованного влияния на соотношение Thl и Th2 блокируют воспалительный процесс, тем самым, вызывая сдвиг провоспалительной реакции в сторону Th2, вероятность вынашивания беременности возрастает и составляет 63,6%.

7. Одной из иммуногенетических особенностей ПНБ является преимущественно выявляемое носительство аллеля АН гена GPIIIA, обладатели которого имеют более высокий уровень провоспалительных цитокинов в крови и слизи цервикального канала, что приводит к сдвигу провоспалительной реакции в сторону Thl, препятствуя развитию и вынашиванию нормальной беременности.

Ill

Практические рекомендации.

1. Определение аллельной принадлежности по гену GPIIIA у женщин с ПНБ позволяет прогнозировать: у гомозигот AIAI развитие острых инфекционных процессов после выкидышей, абортов, родов; сроки возможных потерь — 6-9 недель беременности; наличие или формирование эндокринопатий, влияющих на развитие и вынашивание беременности; бесплодие II, заболевания нервной системы, варикозную болезнь, артериальную гипертензию; у носителей аллеля АН - формирование

1 хронического эндометрита после выкидышей, абортов, родов, повышенную вероятность возникновения кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде, сроки возможных потерь — до 5 недель беременности, а также развитие анэмбрионии.

2. Определение значений провоспалительных цитокинов в крови и слизи цервикального канала позволяет не только прогнозировать развитие ПНБ, но и проводить патогенетически оправданную терапию при уже сформировавшемся ПНБ во избежание последующих потерь беременности:

- во время беременности применять препараты прогестерона, а также выявлять и проводить лечение эндокринной патологии;

- вне беременности выявлять персистирующие инфекционные агенты, после чего проводить специфическую противовоспалительную терапию и терапию, направленную на повышение функций иммунной системы с применением иммуномодуляторов и ферментативных препаратов; параллельно с этим проводить лечение сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний;

- сразу после прерывания беременности выявлять возбудителей присутствующего острого инфекционного процесса и проводить антимикробную или антивирусную специфическую терапию.

3. Наиболее благоприятным условием для лечения ПНБ является гомозиготный генотип AIAI. При сочетании носительства аллеля АН с повышенным содержанием провоспалительных цитокинов в крови и слизи цервикального канала наступление беременности без полноценной патогенетической терапии и предгравидарной подготовки до восстановления нормальных иммунологических показателей противопоказано.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Запертова, Екатерина Юрьевна, 2005 год

1. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета / Под ред. Нисвандера К. и Эванса А. Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — 360с.

2. Апресян С. В. Оптимизация восстановления фертильности у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2003.-24с.

3. Астафьева О.В. Комплексная оценка функционального состояния беременных при нормальной гестации и невынашивании: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Краснодар, 2001. - 23 с.

4. Баранов B.C., Баранов Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены "предрасположенности".- СП.-б.: Интермедика, 2000. С.95-113.

5. Беспалова О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- СП.-б., 2001.- 24 с.

6. Вабищевич Н.К. Естественные антитела к белкам ОБМ, S-100, АСВР 14/18 иi

7. МР-65 в регуляции развития эмбриона и плода: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2000. - 20с.

8. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов миометрия: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. -21с.

9. Грон Е. А. Генетические и психологические аспекты невынашивания беременности: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2004. -23с.

10. Дикке Г.Б., Агаркова Л.А., Башилова И.А. и др. Особенности состояния эндометрия по данным ультразвукового исследования, как критерий эффективности медицинского прерывания беременности // Фарматека. 2003. -Т. 74, №11. - С.75-79.

11. Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья / Под ред. Сухих Г.Т., Грифин П. Д.- М.: ТОО «Гендальф», 1995.-С.112-118.

12. Карпова Т.В. Особенности системы HLA у женщин с привычным невынашиванием и бесплодием: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1998. -25 с.

13. Кашкин К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика.-1998.-№11.-С.21-32.

14. Кира Е.Ф. Невынашивание беременности: Пособие для врачей. СП.-б., 1999. -60с.

15. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Верясов В.Н. и др. Хорионический гонадотропин человека: Способы его регуляции и влияние на гестационный процесс: Обзор // Пробл. бер. 2001. - №3. - С.6-9.

16. Кирющенков П.А. Особенности ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека // Гинекол. 2003. - Т. 5, №5. -С.222-224.I

17. Климова О. И. Наследственные аспекты невынашивания беременности: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2004. -26с.

18. Ковальчук Л. В. Новый класс биологически активных пептидов -иммуноцитокинов в клинической практике // Российский медицинский журнал.-1997.-№ 1 .-С.59-61.

19. Кошелева М.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1996. - №3. - С.45-51.

20. Кошелева Н.Г., Лужникова Т.А. Невынашивание беременности // Мир медицины. 1998. - № 11-12. - С. 43-46.

21. Кузнецова А.В., Пауков B.C., Волощук И.Н. и др. Морфологические особенности хронического эндометрита // Арх. патол. — 2001. Т. 63, №5. - С. 8-13.

22. Кузнецова А.В., Пауков B.C., Волощук И.Н. и др. Изменение компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщины с привычным невынашиванием беременности // Арх. патол. 2002. - Т. 64, №1. -С. 18-22.

23. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Акуш. и гинек. -2002. №2. - С.4-7.

24. Лобанова О.Т. Генетические и иммунологические аспекты внутреннего эндометриоза: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. - 22с.

25. Макаров А. И., Порядин Г. В., Салмаси Ж. М. Механизмы регуляции экспрессии поверхностных структур дифференцированного лимфоцита // Иммунология. 1997.-№3.-С.4-8.

26. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Полиморфизм генетической и приобретенной тромбофилии, некоторые акушерские осложнения // Мат-лы И Рос. форума «Мать и дитя». М., 2000. - С. 87-90.

27. Макацария А.Д., Гениевская М.Г. Тромбофилии и синдром потери плода // Вестн. Рос. АМН. -2001. № 1. -С.35-40.

28. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 2001. - Т 1, №3. - С. 54-55.

29. Мещерякова А.В, Демидова Е.М., Старостина Т.А. и др. Иммуно-морфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующая урогенитальная инфекция // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1999. - №2. - С.22-24.

30. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод // Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999. - 447с.

31. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области // Арх. патол. 2001. - Т.63, №5. - С.3-8.

32. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и др. Плацента регулятор гемостаза матери // Акуш. и гинек. - 2001. - №3. - С.3-5.

33. Мисник В. В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2004. -23 с.

34. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы // Клин. мед. 2001. - №6. - С.7-14.

35. Пальцев М. А. // Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях.- Арх. патол.-1996.-Т.58, №6-С.З-7.

36. Побединский Н.М., Балжуцкая О.И., Омельченко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акуш. и гинек. 2000. -№3. - С.5-8.

37. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., Мукова Б.Б. и др. Инфекционные аспекты неразвивающейся беременности // Акт. вопр. акуш. и гинек. 2002. - Т.1, №1. -С. 26-29.

38. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. М.: Изд-во РУДН, 2001. - 273с.

39. Радзинский В.Е. Контрацепция у подростков // Гинекол. 2002. - Т. 4,№6. — . С.255-261.

40. Рампадарат Ш. Некоторые генетические аспекты прогнозирования гестоза и исхода родов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2003. - 26с.

41. Ройт А. // Основы иммунологии. Пер. с англ.- М.: Мир, 1991.-328с.

42. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия // Акуш. и гинек. 2000. - №3. - С.3-5.

43. Салбиева Н.Г. Прогностическое значение наследственных факторов в развитии привычного невынашивания беременности у супружеских пар: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. - 21с.

44. Светляков А.В., Яманова М.В., Егорова А.Б. и др. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных: Обзор литературы // Пробл. репрод. 2002. - Т.8, №2. - С. 16-28.

45. Серова Л.Д., Манишкина Т.В. Иммунологический HLA- статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии // Методические рекомендации.-М., 1998.- 12 с.

46. Серова О.Ф., Федорова М.В., Полетаев А.Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1999. - №3. -С. 25-29.

47. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002. -304 с.

48. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицина,1999.-С. 157-238. •

49. Сухих Г.Т., Сафронова В.Г., Ванько JI.B. Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложнений беременности: Обзор // Бюл. экспер. биол. и мед. -2002. -Т. 134, №8. С. 124-135.

50. Т^труашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.М. и др. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов // Вестн. Рос. ассоц. акуш-гинек. 1999. - №3. - С.37-45.

51. Тетруашвили Н.К. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М.,2000.-23с.

52. Тютюнник B.JI., Алиева С.А., Серов В.Н. Антибактериальная терапия заболеваний, передающихся половым путем и лечение ее грибковых осложнений // Фарматека. 2003. - Т. 74, №11. - С.20-26.

53. Хотайт Г.Я. Генетические аспекты задержки развития плода: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2001.- 40 с.

54. Чередниченко Т.С. Беременность и роды у женщин после исскуственного прерывания первой беременности и здоровье их младенцев: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- М., 2001.-21с.

55. Шабалдин А.В., Казакова J1.M., Глушков Л.Н. и др. Влияние иммунных взаимодействий по антигенам в системе мать-плод на развитие беременности // Педиатрия. 1998. - №5. - С А-1.

56. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбозы // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №4. - С.26-29.

57. Albers A, Thie М., Hohn Н.Р. et al. Differential expression and localization of integrins and CD44 in the membrane domains of human uterine epithelial cells during the menstrual cycle // Acta. Anat. 1995. - Vol. 153, № 1. - P. 12-19.

58. Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T. et al. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage // Mol. Hum. Reprod. -2001.-Vol. 7, № 12.-P.l 167-1172.

59. Aplin J.D. Adhesion molecules in implantation // Rev. Reprod. 1997. - № 2. - P.84-93.

60. Asselin S., Breban M., Fradelizi D. Action of cytokines IL-12 and IL-4 on T helper cells. Cellular immunity or humoral immunity? // Presse Med.-1997.- Vol.26, №6 -P.278-283.

61. Backos M, Rai R, Regan L. Antiphospholipid antibodies and infertility // Hum. Fertil. (Camb.). 2002. - Vol. 5, № 1. - P. 30-34.

62. Barrenetxea G., Echanojauregui A.D., Perez C. et al. Involvment of histocompatibility and allosensitization in recurrent abortion // Med. Clin. (Bars.). -1995.-Vol. 104, № 19.-P. 721-72 7.

63. Beer A.E., Kwak J. Reproductive medicine program Finch University of Health Science // Chicago Medical School. 1999. - P. 132.

64. Bick RL. Recurrent miscarriage syndrome and infertility caused by blood coagulation protein or platelet defects // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2000. - Vol. 14, № 5.-P. 1117-1131.

65. Bloomenthal D., Delisle M.F., Tessier F. et al. Obstetric implications of the factor V leiden mutation: a review // Am. J. Perinatol. 2002. - Vol. 19, № 1. - P.37-47.

66. Bricker L., Farquharson R.G. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implications for research and clinical practice // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, № 5.- P.1345-1350.

67. Campbell S., Swann H.R., Seif M.W. et al. Cell adhesion molecules on the oocyte and peri-implantation human embryo // Mol. Hum. Reprod. 1995. -Vol. 10, № 6. -P. 1571-1578.

68. Clemens M., Grosskinsky C.M., Charles W. et al. Modulation of integrin expression in endometrial stromal cells in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, № 6. - P. 2047-2054.

69. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Fifth edition. - Editors: Sreroff L., Glass R.H., Kase N.G.-1994.-1029p.

70. Coulam C.B., Clark D.A. Controversies in diagnosis and management of recurrent spontaneous abortion // Am. J. Reprod. Immunol. 1997.-Vol.37, №4.-P.279-282.

71. Coulam C.B., Stephenson M., Stern J.J: et al. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: analysis of results from clinical trials // Am. J. Reprod. Immunol. -1996. Vol. 35, № 4. - P. 352 - 359.

72. Constant S.L., Bottomly K. Induction of Thl and Th2 CD4+ T cell responses: the alternative approaches. // Annu. Rev. Immunol.-1997. -№15. P.297-322.

73. Cristiansen O.B., Mohapeloa H.P., Pedersen B. et al. Is the expression of classical HLA class I antigens on trophoblast of importance for human pregnancy? // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40, № 3. - P. 158 - 164.

74. Cristiansen O.B. The possible role of classical human leukocyte antigens in recurrent miscarriages// Am. J. Reprod. Immunol. 1999.-Vol. 42.-P. 110-115.

75. Das C., Kumar V.S., Gupta S. et al. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 53, № 1-2. - P.257.268.i

76. Djelmis J, Radoncic E, Ivanisevic M. Antiphospholipid antibody syndrome and fetal outcome //Acta Med.Croatica. 2001. - Vol. 55, № 3. - P. 123-130.

77. Donohoe S., Kingdom J.C., Mackie I.J. et al. Ontogeny of beta 2 glycoprotein I and annexin V in villous placenta of normal and antiphospholipid syndrome pregnancies // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84, № 1. - P. 32-38.

78. Donohoe S., MacKie I.J., Isenberg D. et al . Anti-prothrombin antibodies: assay conditions and clinical associations in the anti-phospholipid syndrome // Br. J. Haematol. 2001.- Vol. 113, № 2. - P. 544-549.

79. Dubey A.K., Cruz J.R., Hartog B. et al. Expression of the alfa v integrin adhesion molecule during development of peri-implantation human embryos // Fertil. Steril. -2001.-Vol. 76, № l.-P. 153-156.

80. Dudley D.J., Edwin S.S., Dangerfield A. et al. // Regulation of decidual cell and chorion cell production of interleukin-10 by purified bacterial products. Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. - Vol.38, №4. P.246-251.

81. Dupont E., Moriaux H.P., Lambermont M. et al. Re-evaluation of immunomodulator treatments for recurrent abortions // Rev. Med. Brux. 1998. Vol. 19, № 2. - P. 6972.

82. Festin MR, Limson GM, Maruo T. Autoimmune causes of recurrent pregnancy loss // Kobe J. Med. Sci. 1997. - Vol.43(5). - P.l43-157.

83. FIGO News. // Int. J. Gynecol. Obstet. 1976. - Vol.14. - P.570-576.

84. Humpries M.J. Towards a structural model of an integrin // Biochem. Soc. Symp. 1999.-Vol. 91.-950-960.

85. Hwang J.H., Park M.I., Hwang Y.Y. et al. The characteristics of integrins expression in decidualized human endometrial stromal cell induced by 8-Br-cAMP in in vitro // Exp. Mol. Med. -2002. Vol. 34, № 3. - P. 194-200.

86. Imai Т., Takakuwa K., Ishii K. et al. HLA- class I antigens in patients with unexplained recurrent abortion // J. Perinat. Med.- 2001.- Vol. 29, № 5.- P. 427- 432.

87. Jones C.A., Finlay- Jones J.J., Hart P.H. Type-1 and Type-2 cytokines in human late-gestation decidual tissue. // Biol. Reprod. 1997. - Vol.57, №2. - P.303-311.

88. Jones D.W., MacKie I.J., Gallimore M.J. et al. Antibodies to factor XII and recurrent fetal loss in patients with the anti-phospholipid syndrome // Br. J. Haematol. 2001. -Vol. 113, №2. -P. 550-552.

89. Jones R.K., Bulmer J.N., Searle R.F. The differential effect of various cytokines on Jar cell proliferation // Biochem. Soc. Trans. 1997. - Vol.25 (2). - 294S.

90. Kaider A.S., Kaider B.D., Janowicz P.B. et al. Immunodiagnostic evaluation in women with reproductive failure // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol.42 (6). -P. 335-346.

91. Kohut K.G., Anthone M.N., Salafia C.M. Decidual and placental histologic findings in patients experiencing spontaneous abortions in relation to pregnancy order // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol.37 (3). - P. 257-261.

92. Krzysiek J., Turowski G. Immunology of early pregnancy. Immunologically competent cells in the endometrium and decidua // Ginekol. Pol. 1996. - Vol.67, №9.-P. 467-471.

93. Kumar S., Brudney A., Cheon Y.P. et al. Progesterone induces calcitonin expression in the baboon endometrium within the window of uterine receptivity // Biol. Reprod. -2003.-Vol. 68, №4. P. 1318-1323.

94. Landon M. Maternal-fetal transfer of immunoglobulins // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 1995. - Vol. 74. - P. 279-283.

95. Langman's Medical Embryology. Seventh edition - Sadler T.W. - 1995. - 460p.

96. Lapchak P.A., Araujo D.M. Therapeutic Potential of Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa Receptor Antagonists in the Management of Ischemic Stroke // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003. - Vol.3, №2. - P.87-94.

97. Lee R.H., Silver R.H. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18, № 4.- P. 433- 440.

98. Lessey B.A. The role of the endometrium during embryo implantation // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15, № 6. - P. 39-50.

99. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation // J. Reprod. Immunol. 2002. -Vol. 55, № 1-2.-P. 101-112.

100. Lessey B.A. Implantation defects in infertile women with endometriosis // Ann. N Y Acad. Sci. 2002. - № 955. - P. 265-280.

101. Lim K.J., Odukoya O.A., Li T.C. et al. Citokines and immuno-endocrine factors in recurrent miscarriage // Hum. Reprod. Update. 1998. - Vol. 2, №6. - P.469-481.

102. Macklon N.S., Geraedts J.P.M., Fauser B.C.J.M. Conception to ongoing pregnancy: the «black box» of early pregnancy loss // Hum. Reprod. Update. 2002. - Vol.8, №4. - P. 333-343.

103. Merviel P., Evain-Brion D., Chalier J.C. et al. The molecular basis of embryo implantation in humans // Zentr. Gynakol. 2001. - Vol. 123, № 6. - P. 328-339.

104. Miki A., Fujii Т., Ishikawa Y. et al. Immunotherapy prevents recurrent abortion without influencing natural killer receptor status // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. -Vol. 43, №2. -P. 98-106.

105. Mohapeloa H.P., Cristiansen O.B., Grunnet N. HLA-DR typing of women with Polymorphism s and unsuccessful cervical cerclage // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13, №4.-P. 1079-1082.

106. Monrigal C., Beurrier P., Mercier F.J. et al. Glanzmann's thrombasthenia and pregnancy: a case and review of the literature // Ann. Fr. Anesth. Reanim. — 2003. — Vol.22, №9. P.826-830.

107. Njkas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology // Sem. Reprod. Med. 2000. - Vol.18. - №3. - P.229-235.

108. Nikas G., Aghajanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation? // Reprod. Biomed. Online. 2002. - 4 Suppl 3.- P. 18-23.

109. Pennesi G., Brioli G., Lulli P. et al. HLA and complement factors alleles sharing in Italian with recurrent spontaneous abortions // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 59, № 6. -P. 382-386.

110. Piccinni M.P., Romagnani S. Regulation of fetal allograft survival by a hormone-controlled Thl-and Th2-cytokines // Immunol. Res. 1996. - Vol.15, №2. - P. 141150.

111. Pfeiffer К.A., Fimmers R., Engels G. et al. The HLA-G genotype is potentially associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion // Mol. Hum. Reprod. 2001.-Vol. 7, №4.-P. 373-378.

112. Pihusch R., Buchholz Т., Lohse P. et al. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: protrombin mutation increases the risk in the first trimester // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol.46 (2). - P. 124-131.

113. Plevyak M., Hanna N., Mayer S. et al. Deficiency of decidual IL-10 in first trimester missed abortion: a lack of correlation with the decidual immune cell profile // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47, №4. - P. 242-250.

114. Porter T.F., Scott J.R. Alloimmune causes of recurrent pregnancy loss // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18, № 4. - P. 393-400.

115. Quack K.C., Vassiliadou N., Pudney J. et al. Leukocyte activation in the decidua of chromosomally normal and abnormal fetuses from women with recurrent abortion // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16, №5.- P. 949-955.

116. Raghupathy R. Maternal anti-placental cell-mediated reactivity and spontaneous abortion // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol.37, №6. - P. 478-484.

117. Raghupathy R. Th-1 type immunity is incompatible with successful pregnancy // Immunol. Today.-1997.-Vol. 18, № 10.-P. 478-481.

118. Ramasamy I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004. - Vol.49, №1. - P. 1-35.

119. Ramhorst R., Agriello E., Zittermann S. et al. Is the paternal mononuclear cells' immunization a successful treatment for recurrent spontaneous abortion? // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 44, № 3. - P. 129-135.

120. Rand J.H. Antiphospholipid antibody- mediated disruption of the annexin- V antitrombotic shield: a trombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome // J. Autoimmun.- 2000.- Vol.- 15, № 2.- P. 107- 111.

121. Regan L., Rai R. Thrombophilia and pregnancy loss 11 J. Reprod. Immunol. 2002. -Vol. 55, № 1-2.-P. 163- 180.

122. Reinhard G., Noll A., Schlebusch H. et al. Shifts in the TH1/TH2 balance during human pregnancy correlate with apoptotic changes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol.28; 245, №3. - P. 933-938.

123. Reisenberger K., Egarter C., Knofler M. et al. Cytokine and prostaglandin production by amnion cells in response to the addition of different bacteria // Am. J. Obstet. Gynec.- 1998.-Vol. 178, № l.-P. 50-53.

124. Renner W., Winkler M., Hoffmann C. et al. The P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia is not associated with deep venous thrombosis // Int. Angiol. -2001. Vol.20, №2. - P. 148-151.

125. Ridker P.M., Miletich J.P. et al. Ethnic distribution of factor V leiden in 4047 men and women: implications for venous thromboembolism screening // JAMA.- 1997.-Vol.- 227, № 16.-P. 1305- 1307.

126. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C. et al. PL Al / A2 polymorphism of platelet Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet. -1997.-V. 349.-P. 385 -388.

127. Rossi M.L., Merlini P.A. Role of GP Ilb/IIIa blockers in clinical cardiology // Recenti. Prog. Med. 2003. - Vol.94, №10. - P.440-443.

128. Roubey S.A., Hoffman M. From antyphospholipid syndrome to antybody mediated thrombosis // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 1491 - 1493.

129. Shaarawy M., Nagui A.R. Enhanced expression of cytokines may play a fundamental role in the mechanisms of immunologically mediated recurrent spontaneous abortion // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1997. - Vol. 76, № 3. P.205-211.

130. Sharkey A. Cytokins and implantation // Rev. Reprod. 1998. - Vol. 3. - P. 52-61.

131. Simon C., Fraces A., Piquet G. et al. Embryonic implantation in mice is blocked by interleukin-1 receptor antagonist//Endocrinology. 1994.-Vol. 134.-P.521-528.

132. Simon С., Mercader A., Gimeno M.J. et al. The interleukin-1 system and human implantation // Am. J. Reprod. Immunol. -1997. Vol.37, №1. - P. 64-72.

133. Stephens L.E., Sutherland A.E., Klimanskaya I.V. et al. Deletion of pi integrins in mice results in inner cell mass failure and peri-implantation lethality // Gens and development. 1995.-Vol. 9.-P. 1883-1895.

134. Stephenson M.D., Cristiansen O.B., Bennett E.B. et al. IILA-E polymorphism in patients with recurrent spontaneous abortions // Tissue Antigens. 1998. — Vol. 52, № 6. - P. 569-572.

135. Stone S., Langford K., Nelson-Piercy C. et al. Antiphospholipid antibodies do not a syndrome make // Lupus. 2002. - Vol.11, № 2. - P. 130-133.

136. Su Z.G., Zhang S.Z., Hou Y.P. et al. Single nucleotide polymorphisms in the lipoprotein lipase gene associated with coronary heart disease in Chinese // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 3, № 3. - P. 9 -18.

137. Sulani S. Souza, Rui A. Ferriani, Cassia M.P. Santos. Immunological evaluation of patients with recurrent abortion // J. Reprod. Immunol. -2002. Vol.56. - P. 111-121.

138. Suzuki K., Satoh A., Hidaka T. et al. Adsorption of anti-annexin V using dextran sulfate bound cellulose beads // J. Clin. Apheresis. 2000. - Vol. 15, № 4. - P.262-265.

139. Szereday L., Varga P., Szekeres-Bartho J. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol.38, №6. - P. 418-422.

140. Tanaka Т., Umesaki N., Maeda K. et al. Pregnancy and neonatal outcomes in unexplained recurrent/habitual aborters treated by allogenic leukocyte immunization // Osaka City Med. J. 1997. - Vol. 43, № 1. - p. 81-87.

141. Thiagarajan P. New targets for antithrombotic drugs // Am. J. Cardiovasc. Drugs. -2002. Vol.2, №4. - P.227-235.

142. Verspyck E., Cam-Duchez V., Gravier A. Small for gestational age infant association with maternal prothrombin gene variant (nt20210A) // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. - Vol. 83, № 2. - P. 143-144.

143. Vinatier D., Dufour P., Cosson M. et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2001.- Vol. 96, № 1.- P. 3750.

144. Vojvodic S., Belie B. The HLA antigen system in married couples with recurrent spontaneous abortions // Med. Prege.- 2001.- Vol. 54, № 1-2. P.75-79.

145. Vuorela P., Carpen O., Tulppala M. et all. VEGF, its receptors and the tie receptors in recurrent miscarriage // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6, №3. - P. 276-282.

146. Wang J., Mayernik L., Armant D.R. Integrin signaling regulates blastocyst adhesion to fibronectin at implantation: intracellular calcium transients and vesicle traffickingin primary trophoblast cells // Dev. Biol. 2002. - Vol. 245, № 2. - P.270-279.i

147. Weber C., Lu C.F., Casasnovas J.M. et al. Role of alpha L beta 2 integrin avidity in transendothelial chemotaxis of mononuclear cells // J. Immunol. 1997. — Vol.15; 159 (8).-P. 3968-3975.

148. Welter H., Wollenhaupt K., Tiemann U. et al. Regulation of the VEGF-system in the endometrium during steroid-replacement and early pregnancy of pigs // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.-2003.-Vol. 111,№1.-P. 33-40.

149. Wilczynski Y., Sulowska Z., Malinowski A. et al. CD3- / HLA-DR+, CD3+ / HLA-DR+ cell levels and stimulation of lymphocytes obtained from women with recurrent1.munol. Ther. Exp.(Warsz.).- 1997.- Vol. 45, № 4.- P.289- 294.

150. Yelian F.D., Yang Y., Hirata J.D. et al. Molecular interactions between fibronectin and integrins during mouse blastocyst outgrowth // Mol. Reprod. Devel. 1995. -Vol. 41.-P. 435-448.

151. Yoshimura Y., Okamoto Т., Tamura T. Localisation of MHC class II, lymphocytes and immunoglobulins in the oviduct of laying and moulting hens // Br. Poult. Sci. -1997. Vol.38 (5). - P. 590-596.