Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Мисник, Виктория Викторовна

• Мисник, Виктория Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мисник, Виктория Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДНИЕ.

ГЛАВА I. ПРИВЫЧНОЕ НЕВЫНАШИВАНИЕ,

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ

И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ - СПОРНЫЕ АСПЕКТЫ.

ГЛАВА II. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНО - ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

ГЛАВА IV. ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН, СОСТАВЛЕННАЯ НА ОСНОВАНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЫЮЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ ПО ГЕНУ GP Ша И ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ МЕТОДОМ ЭЛИ - П - ТЕСТ.

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности»

Актуальность проблемы.

Важность и насущность проблемы привычного невынашивания беременности (ПНБ) обусловлена тем, что данная патология беременности имеет относительно высокий удельный вес. В Российской Федерации в 2002 году ПНБ составляло 3% от всех выкидышей, число которых достигло 180000. Это означает, что 20% желанных беременностей были потеряны [44]. В целом эта цифра составила 13% от числа рожденных, и характеризует собой нереализованный репродуктивный потенциал страны.

Таким образом, проблема невынашивания является не только медицинской, но и социальной, особенно в настоящее время, когда происходит снижение естественного прироста населения. По данным Госкомстата, в 2001 году общая смертность составила 15,6%о, а рождаемость лишь 9,1 %о. За последние 10 лет общие потери в численности новорожденных составили 6 миллионов. Ситуацию осложняет ухудшающееся общее и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста [55], которые неспособны выносить и родить здорового ребенка. По данным Министерства здравоохранения, в 20002001 годах 80% всех причин перинатальной заболеваемости и смертности составили заболевания матери, а нормальные роды составили лишь 31,2%.

Указанное вызывает необходимость изыскания новых путей к изучению и решению проблемы ПНБ. Особое значение имеет прогнозирование и доклиническая диагностика нарушений развития беременности, а усилия, направленные на сохранение и полноценное протекание беременности, должны прилагаться еще до ее наступления.

Остается неясным, почему одни и те же факторы в одном случае приводят к прерыванию беременности, а в другом - нет, или же вообще не оказывают влияния на ее течение. Это указывает на важность изучения общего и семейного анамнеза и основополагающих причин потери беременности.

Таковыми являются генетические и иммунологические механизмы [4,22,44,100,161].

Бесспорно, что для нормального протекания беременности фундаментальное значение имеет полноценная имплантация, которая возможна лишь при наличии чувствительного к ней эндометрия и эмбриона, достигшего стадии бластоцисты [104]. Такая чувствительность к имплантации максимальна лишь в период существования так называемого "окна имплантации", что обеспечивается наличием молекул адгезии — интегринов, часть которых функционирует постоянно, а часть появляется соответственно фазам менструального цикла [57]. Интегрины представляют собой гетеродимерные белки, молекулы которых состоят из нековалентно связанных различных а и Р субъединиц [89].

Такая периодичность и четкость появления и исчезновения этих рецепторов и обеспечивает нормальное протекание процессов имплантационного периода. За выработку интегринов ответственна группа родственных генов, имеющих несколько вариантов. Изучение одного из этих генов, а именно GP Ша, имеющего аллельные формы PL AI и PL All, видится достаточно перспективным в свете проблемы развития ПНБ, так как уже доказана связь аллеля PL АН не только с развитием инфаркта миокарда, инсульта и венозного тромбоза [132], но и с развитием гестоза и ЗРП [38,50]. Эти генетические детерминанты могут не проявлять себя, но внешние условия, перенесенные заболевания и отягощенный семейный анамнез могут послужить триггерным механизмом для их проявления.

Наряду с изучением генетических причин необходимым является выявление общих нарушений иммунного звена, а именно иммунореактивности, зависящей от экзогенных и эндогенных факторов [32]. Изменение иммунореактивности является показателем имеющегося дисбаланса в общем и репродуктивном здоровье женщины. Выявление и по возможности устранение причин этих изменений повышает наши шансы в установлении нормальной беременности.

В изученной нами литературе четких данных о связи развития ПНБ с генами, ответственными за полноценное взаимодействие эндометрия и бластоцисты, а также со степенью иммунореактивности организма нет, что и явилось целью нашего исследования.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является определение взаимосвязи между аллельной принадлежностью по гену GP Ша, иммунореактивностью организма и развитием ПНБ для разработки и внедрения в практическое здравоохранение методов прогнозирования ПНБ. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования.

1. Определить уровень репродуктивного и общего здоровья у женщин с установленным диагнозом ПНБ и их матерей.

2. Исследовать частоту носительства аллелей PL AI и PL All гена GP Ша у женщин с установленным диагнозом ПНБ и их матерей.

3. Изучить характер взаимосвязи между носительством разных аллелей гена GP Ша у дочерей и матерей и развитием ПНБ у дочерей.

4. Обосновать рациональность метода определения аллельной принадлежности по гену GP Ша у женщин для прогнозирования развития ПНБ и улучшения исходов родов.

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение определения иммунореактивности организма по содержанию ЭААТ (ЭЛИ-П-тест) и его связь с генетическими детерминантами.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении генетических детерминант в развитии ПНБ.

Впервые была установлена связь между носительством разных аллелей гена GP Ша и развитием осложнений, приводящих к повторным потерям беременностей.

Впервые установлено, что носительство аллеля АН часто сочетается с лабильной иммунной системой, что приводит к изменению активности регуляторов эмбриогенеза и ПНБ.

Доказана возможность совместного использования определения аллелей гена GP Ша и иммунореактивности методом ЭЛИ-П-тест для прогнозирования течения последующей беременности.

Практическая значимость.

Разработанный комплекс мероприятий позволит прогнозировать повторные случаи ПНБ, сохранять и пролонгировать желанные беременности.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Гомозиготный генотип по гену GP Ilia AIAI является фактором риска формирования эндокринопатий, вторичного бесплодия, острых инфекционных процессов после родов, абортов, выкидышей. Носительство аллеля АН предрасполагает к формированию хронического эндометрита после родов, абортов, выкидышей и является фактором риска кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде.

2. Срок потерь беременности при гомозиготном генотипе чаще соответствует 6-9 неделям, а при носительстве аллеля АН прерывание беременности происходит до 5 недель. При возникновении неразвивающейся беременности у гомозигот чаще происходит гибель эмбриона, а у носителей аллеля АН формируется анэмбриония.

3. Определение иммунореактивности женщин, страдающих ПНБ может быть использована для определения причин и сроков потерь беременности: у гипореактивных основной причиной являются иммуно-эндокринные нарушения; у гиперреактивных - сочетание острого инфекционного процесса и хронической соматической патологииж; у нормореактивных -изолированные эндокринные заболевания.

4. Одной из иммуногенетических особенностей ПНБ является преимущественно выявляемая гипореактивность и носительство аллеля АН гена GP Ша.

Апробация работы, внедрение результатов исследований в практику.

Работа выполнена в 2002-2004 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. каф. проф. В.Е.Радзинский), кафедре биологии и общей генетики (зав. каф. проф. А.В.Иткес) Российского университета дружбы народов. Основные положения доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии РУДН (2003 г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 164 источника: из них 55 - на русском и 109 - на английском языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Мисник, Виктория Викторовна

ВЫВОДЫ.

1. В современных (начало XXI века) экологических и социально-экономических условиях репродуктивное здоровье молодых женщин в РФ снижено по сравнению с их матерями. Дочери достоверно чаще страдают эндокринными заболеваниями (51% у дочерей, против 21% у матерей), дисфункцией яичников (41% и 18%), вторичным бесплодием (21% и 3%), острыми эндометритами (46% и 8%) и воспалительными заболеваниями нижних отделов полового тракта (77% и 36%). Заболевания дыхательной системы с одинаковой частотой (72%) встречаются как у дочерей, так и у матерей, а заболевания сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочевыделительной систем лишь незначительно чаще (соответственно на 6%, 5% и 2%) встречаются у матерей. Это обусловливает высокую соматическую (246%) и гинекологическую (335%) заболеваемость молодого поколения, что ограничивает потенциальные возможности фертильности женщин.

2. Частота носительства аллеля PL All гена GP Ша среди женщин, страдающих ПНБ, составляет 28,2%, что превышает популяционную в два раза, а аллеля PL AI - 71,8%. Частота носительства аллеля PL All гена GP Ша среди матерей этих женщин еще выше (33,3%), а аллеля PL AI - 66,7%.

3. Гомозиготный генотип AIAI является фактором риска возникновения эндокринопатий, бесплодия II и острых инфекционных процессов при неблагоприятных условиях и провоцирующих факторах, что снижает вероятность возникновения и вынашивания полноценной беременности.

4. Носительство аллеля PL All является фактором риска формирования хронического эндометрита после выкидышей, медицинских абортов, родов, а также является фактором риска возникновения кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде.

5. Потеря беременности при гомозиготном генотипе AIAI происходит чаще на сроках 6-9 недель, а при носительстве аллеля PL АН - до 5 недель.

6. Снижение иммунорезистентности (гипореактивность), оцениваемой по продукции эмбриотропных аутоантител, приводит к ПНБ, обусловленному иммуно-эндокринными нарушениями. У гиперреактивных пациенток причиной ПНБ является, как правило, острый инфекционный процесс на фоне хронических соматических и гинекологических заболеваний. У нормореактивных пациенток причиной ПНБ являются, в основном, изолированные эндокринные заболевания.

7. Носители аллеля PL АН имеют менее стабильную иммунную систему и склонны к формированию гипореактивности, препятствующей развитию и вынашиванию нормальной беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение аллельной принадлежности по гену GP Ша у женщин с ПНБ позволяет прогнозировать: у гомозигот AIAI развитие бесплодия И, острых инфекционных процессов после выкидышей, абортов, родов, сроки возможных потерь - 6 - 9 недель беременности, а также наличие или формирование эндокринопатий, влияющих на развитие и вынашивание беременности; у носителей аллеля All формирование хронического эндометрита после выкидышей, абортов, родов, повышенную вероятность возникновения кровотечений в родах и в раннем послеродовом периоде, сроки возможных потерь - до 5 недель беременности, а также развитие анэмбрионии.

2. Иммунореактивность, оцениваемая по эмбриотропным аутоантителам методом ЭЛИ-П-тест, позволяет не только прогнозировать развитие ПНБ, но и проводить патогенетически оправданную терапию при уже сформировавшемся ПНБ во избежании последующих потерь беременности: у нормореактивных пациенток выявлять и проводить лечение эндокринной патологии; у гипореактивных пациенток выявлять персистирующих инфекционных агентов, после чего проводить противовоспалительную терапию и терапию, направленную на повышение функций иммунной системы с применением иммуномодуляторов и ферментативных препаратов; у гиперреактивных пациенток проводить лечение сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, а также выявлять возбудителей присутствующего острого инфекционного процесса и проводить антимикробную или антивирусную специфическую терапию.

3. Наиболее благоприятным условием для лечения ПНБ является сочетание нормореактивности и гомозиготного генотипа AIAI. При сочетании носительства аллеля АН с измененной иммунореактивностью наступление беременности без проведения полноценной патогенетической терапии и предгравидарной подготовки до восстановления нормореактивности противопоказано.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ БЕРЕМЕННОСТЕЙ У ЖЕНЩИН С ПНБ И ОБОСНОВАНИЕ ИХ ЛЕЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЬНОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ ПО ГЕНУ GP Ша И ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ МЕТОДОМ

ЭЛИ-П-ТЕСТ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ h [ЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ. гомозиготы AIAI носители аллеля АН риск возникновения:

- острых инфекционных процессов после абортов, родов; -эндокринопатий; - вторичного бесплодия; - прерывания беременности преимущественно на сроках 6-9 недель (стадия формирования хориального кровотока); - неразвивающейся беременности по типу гибели эмбриона - хронического эндометрита после абортов, родов; - кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде; - прерывания беременности преимущественно на сроках до 5 недель (стадия имплантации); - неразвивающейся беременности по типу анэмбрионии

J141i нормо-реактивность гипо-реактивность гиперреактивность гипо-реактивность изолированная эндокринная патология сочетание иммунологических и эндокринных факторов с персистирующей инфекцией в 50% сочетание иммунологических факторов с обострением инфекционных процессов на фоне хронических соматических и гинекологических заболеваний сочетание иммунологических и эндокринных факторов с персистирующей инфекцией в 91%

Лечение лечение эндокринной патологии противовоспалительная терапия, повышение функций иммунной системы (иммуномодуляторы и ферменты), лечение эндокринной патологии антибактериальная и/или антивирусная специфическая терапия, УФО крови, иммуномодуляторы, лечение сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний противовоспалительная терапия, повышение функций иммунной системы (иммуномодуляторы и ферменты), лечение эндокринной патологии

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мисник, Виктория Викторовна, 2004 год

1. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета / Под ред. Нисвандера К. и Эванса А. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. - 360с.

2. Астафьева О.В. Комплексная оценка функционального состояния беременных при нормальной гестации и невынашивании // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Краснодар, 2001. - 23 с.

3. Баранов B.C., Баранов Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены "предрасположенности". СПб.: Интермедика, 2000. С.95-113.

4. Беспалова О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- СПб., 2001.- 24 с.

5. Вабищевич Н.К. Естественные антитела к белкам ОБМ, S-100, АСВР 14/18 и МР-65 в регуляции развития эмбриона и плода // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2000. - 20с.

6. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов миометрия: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 2003. 21с.

7. Дикке Г.Б., Агаркова Л.А., Башилова И.А. и др. Особенности состояния эндометрия по данным ультразвукового исследования, как критерий эффективности медицинского прерывания беременности // Фарматека. 2003. -том 74. -№11,- С.75-79.

8. Ефимов B.C., Цакалоф А.К. Атеротромбоз — проблема современности // Матер, юбил. науч. конф. М., 1999. - С.34-35.

9. Казачкова Э.А., Казачков Е.П., Коваленко А.А. Актуальные проблемы пато- и морфогенеза. / Системные аспекты патологии и вопросы преподавания патологической анатомии. СПб., 1999. - С. 37-38.

10. Карпова Т.В. Особенности системы HLA у женщин с привычнымневынашиванием и бесплодием: Автореф. диссканд. мед. наук. — М., 1998. —25 с.

11. Кира Е.Ф. Невынашивание беременности: пособие для врачей. СПб.,1999.-60с.

12. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Верясов В.Н. и др Хорионический гонадотропин человека: Способы его регуляции и влияние на гестационный процесс: Обзор // Пробл. бер. 2001. - №3. - С.6-9.

13. Кирющенков П.А. Особенности ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека // Гинекол. 2003. - том 5. - №5. -С.222-224.

14. Кисина В.И. Первичный и рецидивирующий кандидозный вульвовагинит: патогенез, терапия и профилактика // Гинекология. 2003. - том 5. - №5. -С. 185-187.

15. Князева Т.П. Диагностическое значение определения плацентарного лактогена при угрозе невынашивания беременности // Дальневост. мед. журн. —2000. №3. - С.61-64.

16. Кошелева М.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1996. - №3. - С.45-51.

17. Кошелева Н.Г., Лужникова Т.А. Невынашивание беременности // Мир медицины. 1998. - № 11-12. - С. 43-46.

18. Кузнецова А.В., Пауков B.C., Волощук И.Н. и др. Морфологические особенности хронического эндометрита // Арх. патол. — 2001. том 63. - №5. — С. 8-13.

19. Кузнецова А.В., Пауков B.C., Волощук И.Н. и др. Изменение компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщины спривычным невынашиванием беременности // Арх. патол. 2002. - том 64. -№1.-С. 18-22.

20. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Акуш. и гинек.- 2002. №2. - С.4-7.

21. Лобанова О.Т. Генетические и иммунологические аспекты внутреннего эндометриоза// Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2003. - 22с.

22. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Полиморфизм генетической и приобретенной тромбофилии некоторые акушерские осложнения. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». М., 2000. — С. 87-90.

23. Макацария А.Д., Гениевская М.Г. Тромбофилии и синдром потери плода // Вестн. Рос. АМН. 2001. - № 1. -С.35-40.

24. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности // Росс, вестн. акуш.- гинек. 2001. - том 1. - №3. - С. 54-55.

25. Мещерякова А.В, Демидова Е.М., Старостина Т.А. и др. Иммуно-морфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующая урогенитальная инфекция // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1999. - №2. - С.22-24.

26. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999. - 447с.

27. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области // Арх. патол. 2001. - том 63. - №5. - С.3-8.

28. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и др. Плацента -регулятор гемостаза матери // Акуш. и гинек. 2001. - №3. - С.3-5.

29. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы // Клин. Мед.- 2001. №6. - С.7-14.

30. Побединский Н.М., Балжуцкая О.И., Омельченко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акуш. и гинек. 2000. -№3. — С.5-8.

31. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., Мукова Б.Б. и др. Инфекционные аспекты неразвивающейся беременности // Акт. вопр. акуш. и гинек. 2001-2002. - том 1. -№1.-С. 26-29.

32. Программированная клеточная гибель / Под ред. B.C. Новикова. — СПб.: Наука, 1996. 276с.

33. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. -М.: Изд-во РУДН, 2001. 273с.

34. Радзинский В.Е. Контрацепция у подростков // Гинекол. 2002. — том 4. -№6. - С.255-261.

35. Рампадарат Ш. Некоторые генетические аспекты прогнозирования гестоза и исхода родов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. 2003. - 26с.

36. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия // Акуш. и гинек. — 2000. №3. — С.3-5.

37. Салбиева Н.Г. Прогностическое значение наследственных факторов в развитии привычного невынашивания беременности у супружеских пар // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2003. - 21с.

38. Светляков А.В., Яманова М.В., Егорова А.Б. и др. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных: Обзор литературы // Пробл. репрод. 2002. - том 8. - №2. - С. 16-28.

39. Серова Л.Д., Манишкина Т.В. Иммунологический HLA- статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии. Методические рекомендации.- М., 1998.- 12 с.

40. Серова О.Ф., Федорова М.В., Полетаев А.Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гинек. 1999. - №3. — С. 25-29.

41. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М.: Триада-Х, 2002.-304 с.

42. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты. М.: Знания, 2000. - С. 21-26.

43. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М.: Медицина, 1999. С. 157-238.

44. Сухих Г.Т., Сафронова В.Г., Ванько Л.В. Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложнений беременности: Обзор // Бюл. экспер. биол. и мед. 2002. - том 134. - №8. - С.124-135.

45. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.М. и др. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов // Вестн. Рос. ассоц. акуш-гинек. 1999. - №3. - С.37-45.

46. Тютюнник В.Л., Алиева С.А., Серов В.Н. Антибактериальная терапия заболеваний, передающихся половым путем, и лечение ее грибковых осложнений // Фарматека. 2003. - том 74. - №11. - С.20-26.

47. Хотайт Г.Я. Генетические аспекты задержки развития плода: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001.- 40 с.

48. Чередниченко Т.С. Беременность и роды у женщин после исскуственного прерывания первой беременности и здоровье их младенцев: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2001. - 21с.

49. Черкашин В.Н. Роль мужского фактора при привычном невынашивании беременности в супружеских парах: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Иркутск, 1999.-27с.

50. Шабалдин А.В., Казакова JT.M., Глушков Л.Н. и др. Влияние иммунных взаимодействий по антигенам в системе мать-плод на развитие беременности // Педиатрия. 1998. - №5. - С.4-7.

51. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбозы // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №4. - С.26-29.

52. Экстрагенитальная патология и беременность. Практическое руководство / Под ред. З.Ш. Гилязутдиновой. М.: МЕДпресс, 1998. - 448с.

53. Abbondanzo S.J., Cullinan е.В., Mclntyre К. et al. Reproduction in mice lacking a functional type IL-1 receptor // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - № 8. - P. 3598-3601.

54. Albers A, Thie M., Hohn H.P. et al. Differential expression and localization of integiins and CD44 in the membrane domains of human uterine epithelial cells during the menstrual cycle // Acta. Anat. 1995. - Vol. 153. - № 1. - P. 12-19.

55. Albrecht E.D., Pepe G.J. Steroid hormone regulation of angiogenesis in the primate endometrium // Front. Biosci. 2003. - Vol. 1. № 8. - P. 416-429.

56. Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T. et al. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7. № 12. - P.l 167-1172.

57. Aplin J.D. Adhesion molecules in implantation // Rev. Reprod. 1997. - № 2. -P.84-93.

58. Backos M, Rai R, Regan L. Antiphospholipid antibodies and infertility // Hum. Fertil. (Camb.). 2002. - Vol. 5. - № 1. - P. 30-34.

59. Barrenetxea G., Echanojauregui A.D., Perez C. et al. Involvment of histocompatibility and allosensitization in recurrent abortion // Med. Clin. (Bars.). -1995. Vol. 104. - № 19. - P. 721-72 7.

60. Beer A.E., Kwak J. Reproductive medicine program Finch University of Health Science Chicago Medical School. - 1999. - P. 132.

61. Bergh D.A., Navot D. The impact of embryonic development and endometrial maturity on the timing of implantation // Fertil. Steril. 1992. - Vol. 58. - P. 537542.

62. Bick R.L., Madden J. et al. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment // Medscape Women's Health. 1998. - Vol. 3. - № 3. - p. 132 - 139.

63. Bick RL. Recurrent miscarriage syndrome and infertility caused by blood coagulation protein or platelet defects // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2000. -Vol. 14.-№5.-P. 1117-1131.

64. Bloomenthal D., Delisle M.F., Tessier F. et al. Obstetric implications of the factor V leiden mutation: a review // Am. J. Perinatol. — 2002. — Vol.19. №1. — P.37-47.

65. Branch D.W, Porter T.F., Paidas M.J. et al. Obstetric uses of intravenous immunoglobulin: successes, failures, and promises // Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 108. № 4. (Suppl). - P. 133-138.

66. Bricker L., Farquharson R.G. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implications for research and clinical practice // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. № 5. P. 1345-1350.

67. Cai L., Zhang J., Duan E. Dynamic distribution of epidermal growth factor during mouse embryo peri-implantation // Cytokine. 2003. - Vol. 23. - №6. - P. 170-178.

68. Campbell S., Swann H.R., Seif M.W. et al. Cell adhesion molecules on the oocyte and peri-implantation human embryo // Mol. Hum. Reprod. 1995. -Vol. 10.- № 6. P. 1571-1578.

69. Clemens M., Grosskinsky C.M., Charles W. et al. Modulation of integrin expression in endometrial stromal cells in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996.- Vol. 81. № 6. - P. 2047-2054.

70. Coulam C.B., Stephenson M., et al. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: analysis of results from clinical trials // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35. -№4.-P. 352-359.

71. Cristiansen O.B., Mohapeloa H.P., Pedersen B. et al. Is the expression of classical HLA class I antigens on trophoblast of importance for human pregnancy? // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40. - № 3. - P. 158 - 164.

72. Cristiansen O.B. The possible role of classical human leukocyte antigens in recurrent miscarriages // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 42. - P. 110-115.

73. Das C., Kumar V.S., Gupta S. et al. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells // J. Reprod. Immunol. — 2002. Vol. 53. - № 1-2.-P. 257-268.

74. Denenberg V.H., Mobraaten L.E., Sterman G.F. et al. Effects of embryotransfer and cortical ectopias upon behavior of BXSP-Yaa and BXSP-Yaa+ mise status // Developmental Brain Res. 1996. - Vol. 93. - № 7. - P. 100-105.

75. Dimitriadis E., Robb L., Salamonsen L.A. Interleukin 11 advances progesterone-induced decidualization of human endometrial stromal cells // Mol. Hum. Reprod. -2002. Vol. 8. - №7. - P. 636-643.

76. Djelmis J, Radoncic E, Ivanisevic M. Antiphospholipid antibody syndrome and fetal outcome // Acta Med.Croatica. 2001. - Vol. 55. - № 3. - P. 123-130.

77. Donohoe S., Kingdom J.C., Mackie I.J. et al. Ontogeny of beta 2 glycoprotein I and annexin V in villous placenta of normal and antiphospholipid syndrome pregnancies // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84. - № 1. p. 32-38.

78. Donohoe S., MacKie I.J., Isenberg D. et al. Anti-prothrombin antibodies: assay conditions and clinical associations in the anti-phospholipid syndrome // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 113. - № 2. - P. 544-549.

79. Dubey A.K., Cruz J.R., Hartog B. et al. Expression of the alfa v integrin adhesion molecule during development of peri-implantation human embryos // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 76. - № 1. - P. 153-156.

80. Dupont E., Moriaux H.P., Lambermont M. et al. Re-evaluation of immunomodulator treatments for recurrent abortions // Rev. Med. Brux. — 1998. -Vol. 19. № 2. - P. 69-72.

81. Guidice L.C. Growth factors and growth modulators in human uterine endometrium: their potential relevance to reproductive medicine // Fertil. Steril. -1994. Vol. 61. - № 1. - P. 1-17.

82. Humpries M.J. Towards a structural model of an integrin // Biochem. Soc. Symp.- 1999. Vol. 91. - 950-960.

83. Hwang J.H., Park M.I., Hwang Y.Y. et al. The characteristics of integrins expression in decidualized human endometrial stromal cell induced by 8-Br-cAMP in in vitro // Exp. Mol. Med. 2002. - Vol. 34. - № 3. - P.194-200.

84. Imai Т., Takakuwa K., Ishii K. et al. HLA- class I antigens in patients with unexplained recurrent abortion // J. Perinat. Med.- 2001.- Vol. 29.- № 5.- P. 427- 432.

85. Jones D.W., MacKie I.J., Gallimore M.J. et al. Antibodies to factor XII and recurrent fetal loss in patients with the anti-phospholipid syndrome // Br. J. Haematol.- 2001. Vol. 113. - № 2. - P. 550-552.

86. Kanai Т., Fujii Т., Keicho N. et al. Polymorphism of human leukocyte antigen-E gene in the Japanese population with or without recurrent abortion // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 45. - № 3. - P. 168-173.

87. Kemp В., Kertschanska S., Kadyrov M. et al. Invasive depth of extravillous trophoblast correlates with cellular phenotype: a comparison of intra- and extrauterine implantation sites // Histochem. Cell Biol. 2002. - Vol. 117. - № 5. -P. 401-414.

88. Khan G., Heggen D. Recurrent miscarriage an updated appraisal // The Female Patient. - 1998. - № 8. - P. 70 - 76.

89. Kumar S., Brudney A., Cheon Y.P., Fazleabas A.T. et al. Progesterone induces calcitonin expression in the baboon endometrium within the window of uterine receptivity // Biol. Reprod. 2003. - Vol. 68. - №4. - P. 1318-1323.

90. Landon M. Maternal-fetal transfer of immunoglobulins // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 1995. - Vol. 74. - P. 279-283.

91. Lapchak P.A., Araujo D.M. Therapeutic Potential of Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa Receptor Antagonists in the Management of Ischemic Stroke // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003. - Vol.3. - №2. - P.87-94.

92. Lee R.H., Silver R.H. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18.- № 4.- P. 433- 440.

93. Lee R.H., Branch D.W., Silver R.M. Immunoglobulin A anti-beta2-glycoprotein antibodies in women who experience unexplained recurrent spontaneous abortion and unexplained fetal death // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 185. - № 3. P. 748753.

94. Lee S.J., Servoss S.J., Cavanagh A.C. et al. Early pregnancy factor regulates brain growth of the early postimplantation (E9) mouse embryo // Sjc. Neuroscience Abstracts. 1996. - Vol. 22. - 743 p.

95. Lessey B.A. The role of the endometrium during embryo implantation // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15. - № 6. - P. 39-50.

96. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation // J. Reprod. Immunol. -2002. Vol. 55. № 1-2. - P. 101-112.

97. Lessey B.A. Implantation defects in infertile women with endometriosis // Ann. N Y Acad. Sci. 2002. - № 955. - P. 265-280.

98. Lim K.J., Odukoya O.A., Li T.C. et al. Citokines and immuno-endocrine factors in recurrent miscarriage // Hum. Reprod. Update. 1998. - Vol. 2. - №6. - P.469-481.

99. Lokki M.L., Laitinen T. Role of major histocompatibility complex class III genes in recurrent spontaneous abortions // Front. Biosci. 2001. Vol. 1. - № 6. - P. 23-29.

100. Malinowski A., Wilczynski J., Zeman K. et al. Immunological characteristics of nonpregnant women with unexplained recurrent spontaneous abortion who underwent paternal lymphocytes immunization // Zentralbl. Gynakol. 1998. - Vol. 120.-10.-P. 493-502.

101. Merviel P., Evain-Brion D., Chalier J.C. et al. The molecular basis of embryo implantation in humans // Zentr. Gynakol. 2001. - Vol. 123. - № 6. - P. 328-339.

102. Miki A., Fujii Т., Ishikawa Y. et al. Immunotherapy prevents recurrent abortion without influencing natural killer receptor status // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. -Vol. 43.-№2.-P. 98-106.

103. Mohapeloa H.P., Cristiansen O.B., Grunnet N. HLA-DR typing of women with Polymorphism s and unsuccessful cervical cerclage // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13.-№4.-P. 1079-1082.

104. Monrigal C., Beurrier P., Mercier F.J. et al. Glanzmann's thrombasthenia and pregnancy: a case and review of the literature // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2003. -Vol.22.-№9.-P.826-830.

105. Nebert D.W., Carvan MJ. Ecogenetics: from ecology to health // Toxicol.Ind. Health. 1997. - Vol. 13. № 2-3. - P.163 - 192.

106. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology // Sem. Reprod. Med. 2000. - Vol.18. - №3. - P.229-235.

107. Pennesi G., Brioli G., Lulli P. et al. HLA and complement factors alleles sharing in Italian with recurrent spontaneous abortions // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 59. -№6.-P. 382-386.

108. Pfeiffer K.A., Fimmers R., Engels G. et al. The HLA-G genotype is potentially associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion // Mol. Hum. Reprod.2001. Vol. 7. - № 4. - P. 373-378.

109. Plevyak M., Hanna N., Mayer S. et al. Deficiency of decidual IL-10 in first trimester missed abortion: a lack of correlation with the decidual immune cell profile // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47. - №4. - P. 242-250.

110. Porter T.F., Scott J.R. Alloimmune causes of recurrent pregnancy loss // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol.18. - № 4. - P. 393-400.

111. Quack K.C., Vassiliadou N., Pudney J. et al. Leukocyte activation in the decidua of chromosomally normal and abnormal fetuses from women with recurrent abortion // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16. - №5. P. 949-955.

112. Raghupathy R. Th-1 type immunity is incompatible with successful pregnancy // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18. - № 10. - P. 478-481.

113. Ramasamy I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004. - Vol.49. - №1. - P.l-35.

114. Ramhorst R., Agriello E., Zittermann S. et al. Is the paternal mononuclear cells' immunization a successful treatment for recurrent spontaneous abortion? // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 44. - № 3. - P. 129-135.

115. Rand J.H. Antiphospholipid antibody- mediated disruption of the annexin- V antitrombotic shield: a trombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome // J. Autoimmun.- 2000.- Vol.- 15.- № 2.- P. 107- 111.

116. Regan L., Rai R. Thrombophilia and pregnancy loss // J. Reprod. Immunol.2002. Vol. 55. - № 1-2. - P. 163 - 180.

117. Reisenberger К., Egarter С., Knofler M. et al. Cytokine and prostaglandin production by amnion cells in response to the addition of different bacteria // Am. J. Obstet. Gynec. 1998. - Vol. 178. - № 1. - P. 50-53.

118. Renner W., Winkler M., Hoffmann C. et al. The P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia is not associated with deep venous thrombosis // Int. Angiol. 2001. - Vol.20. - №2. - P. 148-151.

119. Ridker P.M., Miletich J.P. et al. Ethnic distribution of factor V leiden in 4047 men and women: implications for venous thromboembolism screening // JAMA.-1997.- Vol.- 227.- № 16.- P. 1305- 1307.

120. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C. et al. PL Al / A2 polymorphism of platelet Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet. 1997. - V. 349. - P. 385 - 388.

121. Rockwell L.C., Pillai S., Olson C.E. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor action blocks estrogen-induced uterine edema and implantation in rodents // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 67. - №6. - P. 1804-1810.

122. Rossi M.L., Merlini P. A. Role of GP IIb/Ша blockers in clinical cardiology // Recenti. Prog. Med. 2003. - Vol.94. - №10. - P.440-443.

123. Roubey S.A., Hoffman M. From antyphospholipid syndrome to antybody mediated thrombosis // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 1491 - 1493.

124. Sharkey A. Cytokins and implantation // Rev. Reprod. 1998. - Vol. 3. - P. 5261.

125. Sheth J.J., Sheth F.J. Study of anticardiolipin antibodies in repeated abortions--an institutional experience // Indian J. Pathol. Microbiol. 2001. - Vol. 44. - № 2. -P. 117-121.

126. Silva В., Yamamoto-Furusho J.K., Grether P. et al. Immunogenetic study in Mexican couples with recurrent spontaneous abortions // Rev. Invest. Clin. 1997. -Vol. 49. - № 3. - P. 183-187.

127. Simon C., Fraces A., Piquet G. et al. Embryonic implantation in mice is blocked by interleukin -1 receptor antagonist // Endocrinology. 1994. - Vol. 134. p. 521528.

128. Stephens L.E., Sutherland A.E., Klimanskaya I.V. et al. Deletion of pi integrins in mice results in inner cell mass failure and peri-implantation lethality // Gens and development. 1995. - Vol. 9. - P. 1883-1895.

129. Stephenson M.D., Cristiansen O.B., Bennett E.B. et al. HLA-E polymorphism in patients with recurrent spontaneous abortions // Tissue Antigens. 1998. — Vol. 52. -№6.-P. 569-572.

130. Sterzik K., Strehler E., De Santo M. et al. Idiopathic habitual abortion: experiences with active immunotherapy // Geburst. Frauenheilkd. 1995. — Vol. 55. - № 9. - P.493-499.

131. Stewart-Akers A.M., Krasnow J.S., Brekosky J. et al. Endometrial leukocytes are altered numerically and functionally in women with implantation defects // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 39. № 1. - P.l-11.

132. Suzuki К., Satoh A., Hidaka T. et al. Adsorption of anti-annexin V using dextran sulfate bound cellulose beads // J. Clin. Apheresis. 2000. - Vol. 15. № 4. - P. 262265.

133. Tabibzadeh S., Babaknia A. The signals and molecular pathways involved in implantation, a symbiotic interaction between blastocyst and endometrium involving adhesion and tissue invasion // Mol. Hum. Reprod. 1995. -Vol. 10. - № 6. - P. 1579-1602.

134. Tanaka Т., Umesaki N., Maeda K. et al. Pregnancy and neonatal outcomes in unexplained recurrent/habitual aborters treated by allogenic leukocyte immunization // Osaka City Med. J. 1997. - Vol. 43. - № 1. - P. 81-87.

135. Tedesco F., Pausa M., Bulla R. et al. The maternal-fetal immune relationship in pregnancy // Recenti. Prog. Med. 1997. - Vol. 88. - № 9. - P. 406-414.

136. Thiagarajan P. New targets for antithrombotic drugs // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2002. - Vol.2. - №4. - P.227-235.

137. Verspyck E., Cam-Duchez V., Gravier A. Small for gestational age infant association with maternal prothrombin gene variant (nt20210A) // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. - Vol. 83. - № 2. - P. 143-144.

138. Vinatier D., Dufour P., Cosson M. et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2001.- Vol. 96.- № 1.- P. 37- 50.

139. Vince G.S., Johnson P.M. Materno-fetal immunobiology in normal pregnancy and its possible failure in recurrent spontaneous abortion? // Hum. Reprod. 1995. — Vol. 10 (Suppl 2). - P. 107-113.

140. Vojvodic S., Belie B. The HLA antigen system in married couples with recurrent spontaneous abortions // Med. Prege.- 2001.- Vol. 54. № 1-2. - P. 75- 79.

141. Vuorela P., Carpen O., Tulppala M., Halmesmaki E. VEGF, its receptors and the tie receptors in recurrent miscarriage // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. - №3. -P. 276-282.

142. Welter H., Wollenhaupt K., Tiemann U. et al. Regulation of the VEGF-system in the endometrium during steroid-replacement and early pregnancy of pigs // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003. - Vol. 111. - №1. - P. 33-40.

143. Wolf M. von, Strowitzki Т., Becker V. et al. Endometrial ostiopontin a ligand of beta3 integrin, is maximally expressed around the time of the "implantation window" // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 76. - № 4. - P. 775-781.

144. Yelian F.D., Yang Y., Hirata J.D. et al. Molecular interactions between fibronectin and integrins during mouse blastocyst outgrowth // Mol. Reprod. Devel. — 1995. Vol. 41. - P. 435-448.