Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, доктор медицинских наук Тетруашвили, Нана Картлосовна

• Тетруашвили, Нана Картлосовна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Тетруашвили, Нана Картлосовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ПРИВЫЧНЫЕ РАННИЕ ПОТЕРИ БЕРЕМЕННОСТИ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Привычный выкидыш (определение, эпидемиология).

1.2. Роль иммунной системы на ранних этапах физиологической беременности.

1.2.1. Иммунные клетки эндометрия и децидуальной ткани.

1.2.2. Роль HLA системы на ранних этапах беременности.

1.2.3. Клеточные взаимодействия при имплантации, баланс цитокинов.

1.2.4. Эндокринная регуляция иммунного ответа.

1.3. Этиологические факторы привычного раннего выкидыша.

1.4. Иммунологические нарушения, лежащие в основе привычных ранних потерь беременности.

1.4.1. Аллоиммунные механизмы повторных потерь беременности.

1.4.2. Аутоиммунные состояния при привычном выкидыше.

1.5. Основные направления иммунотерапии на ранних этапах беременности у больных с привычным выкидышем.

1.5.1. Лимфоцитоиммунотерапия (активная иммунизация).

1.5.2. Иммуноглобулинотерапия (пассивная иммунизация).

1.5.3. Антикоагулянты и антиагреганты.

1.5.4. Лечение кортикостероидами.

1.5.5. Терапия прогестинами.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СУПРУЖЕСКИХ ПАР С ПРИВЫЧНЫМ ВЫКИДЫШЕМ.

3.1. Клиническая характеристика женщин с привычным

3.2. Результаты клинико-лабораторного обследования супружеских пар с привычным выкидышем вне беременности.

3.3. Результаты исследования супружеских пар с привычным выкидышем и гистосовместимостью (аллоиммунные нарушения).

3.4. Результаты исследования аутоиммунных нарушений у женщин с привычным выкидышем.

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СУПРУЖЕСКИХ ПАР С ПРИВЫЧНЫМ ВЫКИДЫШЕМ, ОБУСЛОВЛЕННЫМ ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ, ВНЕ И ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ.

4.1. Клиническая характеристика женщин с привычным выкидышем, обусловленным иммунологическими нарушениями.

4.2. Динамика клинико-лабораторных показателей при подготовке к беременности.

4.3. Ведение первого триместра беременности у женщин с привычным выкидышем, обусловленным иммунологическими нарушениями.

4.4. Осложнения I триместра беременности у женщин исследуемых групп.

4.5.Роль HLA-G в прогнозировании исхода первого триместра беременности у пациенток с привычным выкидышем.

4.6. Течение II и III триместров беременности у женщин с привычным выкидышем, обусловленным иммунологическими нарушениями.

4.7. Анализ течения родов, послеродового периода и состояния новорожденных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии)»

Актуальность проблемы.

Проблема ранних выкидышей в течение многих лет остается актуальной, так как является наиболее частым осложнением беременности и не имеет тенденции к снижению. Согласно современным представлениям частота самопроизвольного прерывания беременности составляет 20-25%, причем до 80% гестационных потерь приходится на первый триместр.

Частота привычного невынашивания беременности составляет 3-5 % от всех супружеских пар [32, 102], причем риск потери желанной беременности возрастает с увеличением числа неудач и составляет 38% после двух предшествующих выкидышей [105]. В настоящее время известно, что около 80% ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с нераспознанными иммунологическими нарушениями [108].

Согласно данным зарубежных авторов, занимающихся проблемами иммунологии репродукции, при вовлечении иммунных механизмов в патогенез многократных ранних потерь беременности, шанс успешного вынашивания без терапии после трех выкидышей составляет 30%, после четырех 25%, после пяти - 5% [91].

В настоящее время считается общепризнанным, что нарушения процессов инвазии трофобласта в первом триместре беременности ведут к реализации поздних гестационных осложнений: задержке внутриутробного развития плода, преэклампсии, преждевременным родам, отслойкам плаценты, что повышает перинатальную, младенческую и материнскую смертность. С другой стороны, полноценная плацентация создает необходимые условия для успешного пролонгирования и завершения беременности. В этой связи обследование и предгестационная подготовка женщин с привычными ранними гестационными потерями не только предотвращает ранние выкидыши, но и способствует реабилитации репродуктивной функции женщины в целом, предупреждая акушерские осложнения во втором и третьем триместрах беременности [8, 32].

Иммунные механизмы являются ведущими в патогенезе привычных ранних потерь беременности. Генетический фактор при повторяющихся ранних неудачах играет гораздо меньшую роль, чем при спорадических потерях. Японскими коллегами, М. Ogasawara с соавт. в 2000 году показано, что чем больше число предшествующих выкидышей, тем меньше риск хромосомных аномалий плода [269]. Известно, что иммунные эффекторные механизмы, находящиеся под регуляторным воздействием гипофизарных гонадотропинов и половых гормонов на локальном уровне становятся критическими для успешной имплантации [2, 7, 13]. Необходимо координированное развитие бластоцисты и материнского эндометрия, во время которого происходит диалог между генетически и иммунологически различными тканями матери и эмбриона, осуществляющийся клетками иммунной системы [36]. У пациенток, с повторными потерями плода формируется так называемый «порочный круг», при котором иммунопатологический процесс, активируясь с самых ранних этапов развития беременности, неуклонно приводит к реализации выкидышей, после которых клеточные и гуморальные иммунные нарушения прогрессивно усугубляются [94]. Принимая во внимание изложенные данные, специалисты едины во мнении о необходимости принципиально различной лечебной тактики при спорадических и привычных ранних выкидышах. В обследовании и лечении пациенток с привычным выкидышем и «плохим прогнозом», который выражается в многократных гестационных потерях при резистентности к проводимому лечению, авторы рекомендуют использование методик иммунологического обследования и иммунокоррекции. Отмечено, что именно у таких женщин методы иммунотерапии - лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ) и внутривенное введение иммуноглобулинов дают наилучшие результаты [86, 92, 98]. В настоящее время после проведения многочисленных исследований и всестороннего обсуждения считается общепризнанным, что иммунологические нарушения, лежащие в основе ранних выкидышей, обусловлены аллоиммунными и аутоиммунными механизмами [17, 36, 351]. При аутоиммунных процессах плодное яйцо поражается в результате тромбоза сосудов трофобласта, ограничения его инвазии, а также в результате прямого повреждающего воздействия аутоантител на фосфолипиды формирующейся плаценты [1, 8, 24]. При аллоиммунных реакциях клеточный иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона отцовского происхождения, что также препятствует формированию защитной иммуномодуляции [18, 23]. Все процессы иммунологического распознавания и, как результат, защиты либо отторжения у супружеских пар с привычным невынашиванием ранних сроков происходят непосредственно в цикле зачатия, в связи с чем иммунокорригирующая терапия должна быть начата до наступления желанной беременности. Только в этом случае есть предпосылки к формированию полноценной инвазии трофобласта. Отсутствие своевременной диагностики и, как результат, лечебные мероприятия, проводимые только при установленном факте беременности, часто оказываются неэффективными, что приводит к повторяющимся ранним репродуктивным потерям. В связи с вышеизложенным, авторы едины во мнении, что при наличии привычных выкидышей необходимо начинать обследование и лечение супружеской пары, в том числе и иммунокоррекцию до наступления беременности [19, 22, 32]. Многими исследователями доказано, что необходим именно дифференцированный подход к лечению этой категории пациенток, так как только при таком иммуномодулирующем воздействии можно рассчитывать на эффективность терапевтических мероприятий [83, 120]. Однако, несмотря на неоспоримость актуальности данных вопросов многие проблемы, связанные с обоснованием целесообразности использования методов терапии, остаются нерешенными. Так, не всеми исследователями признается необходимость назначения ЛИТ, гестагенов, кортикостероидных препаратов, дискуссионными остаются вопросы начала и продолжительности курсов антитромботической терапии, дозирования иммуноглобулинов у женщин с иммунологически обусловленными ранними потерями беременности [74]. Вышеизложенное позволило сформулировать цель настоящего исследования.

Цель исследования.

Снижение частоты гестационных осложнений и перинатальной патологии путем оптимизации программы диагностики и лечения пациенток с привычным выкидышем на основании оценки выраженности аллоиммунных и аутоиммунных нарушений.

Задачи исследования.

1. Изучить соматическую, гинекологическую заболеваемость, структуру v нарушений репродуктивной функции у женщин с привычным выкидышем до наступления планируемой беременности.

2. На основании проведения клинико-лабораторного обследования определить роль различных этиологических факторов в структуре ,j i привычных ранних потерь беременности.

3. Провести исследование гистосовместимости супружеских пар, роли особенностей HLA системы, сывороточных уровней растворимой изоформы HLA-G в реализации аллоиммунного механизма привычных ранних выкидышей.

4. Изучить воздействие аутоиммунизации на формирование синдрома привычных ранних потерь плода, включая исследование как классических маркеров антифосфолипидного синдрома, так и антител к фосфолипидам, кофакторам и гормонам.

5. Оптимизировать программу предгестационной подготовки с учетом выявленных иммунологических нарушений путем использования современных методов иммуномодуляции и контроля их эффективности.

6. Провести сравнительный анализ влияния различных методов лечения на течение и исход I триместра беременности, а также всего гестационного процесса у женщин с привычным ранним выкидышем.

7. Разработать алгоритм обследования, предгравидарной подготовки и ведения беременности у супружеских пар с ранними выкидышами в зависимости от выявленных иммунологических нарушений.

Научная новизна.

Проспективное исследование, проведенное у супружеских пар с привычным выкидышем, показало, что иммунологические причины являются ведущими в реализации повторных потерь беременности в 72,2% наблюдений. На основании предложенных новых методов диагностики иммунные факторы отдифференцированы на аллоиммунные (32,2%) и аутоиммунные (40,0%), что является исключительно важным в связи с различными терапевтическими подходами к подготовке и ведению беременности.

Выявлены патогенетические звенья реализации привычных ранних потерь беременности у супружеских пар с невынашиванием, обусловленным иммунологическими нарушениями.

Впервые определены сывороточные уровни растворимой молекулы HLA-G у женщин с привычным выкидышем и физиологически протекающей беременностью. Установлен диапазон значений HLA-G, коррелирующий с оптимальным уровнем цитотоксических иммунных клеток и успешным пролонгированием беременности.

Определены особенности системы HLA, предрасполагающие к ранним гестационным потерям: выраженность гистосовместимости супругов, наличие аллелей, генотипов и гаплотипов «повышенного риска», на основании которых возможно прогнозирование неблагоприятного исхода беременности. Изучено воздействие вышеуказанных особенностей HLA системы на формирование патологического иммунного ответа и избыточной выработки интерферона.

Определена взаимосвязь между тромбофилическими состояниями и циркуляцией аутоантител к (32 - гликопротеину, аннексину, протромбину, а также снижение уровней данных маркеров под действием иммунокорригирующей терапии. Установлено, что выявление аутоантител к кофакторам способствует ранней диагностике антифосфолипидного синдрома. При помощи сравнительного клинического анализа течения и исходов беременностей у женщин с аллоиммунными и аутоиммунными нарушениями определены патогенетически обоснованные методы иммунотерапии вне и во время гестационного процесса. Выработаны иммунологические критерии оценки эффективности проводимого лечения.

Полученные данные позволили расширить понимание иммунопатологических процессов, лежащих в основе привычных ранних выкидышей и оптимизировать комплекс терапевтических мероприятий по подготовке и ведению беременности.

Практическая значимость.

Разработана оптимальная схема обследования женщин вне беременности с привычными ранними выкидышами для формирования программы предгестационной подготовки с учетом выявленных нарушений.

Обоснована необходимость своевременной диагностики и лечения инфекционно-воспалительных процессов у пар с привычным ранним выкидышем, учитывая их высокую частоту (64,3%). Установлено, что проведение терапии позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать или стабилизировать параметры иммунного и интерферонового статусов, что создает предпосылки для успешной имплантации.

Определены основные параметры, свидетельствующие о наличии аллоиммунных нарушений — гистосовместимость родителей, высокие уровни клеток с цитотоксической активностью, многократное повышение в периферической крови сывороточного интерферона. Установлены критерии формирования групп риска в зависимости от встречаемости определенных аллелей, генотипов и гаплотипов HLA системы у партнеров с ранними привычными выкидышами. Разработана схема подготовки к беременности гистосовместимых пар и оценка эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии на основании показателей субпопуляционного состава лимфоцитов и интерферонового статуса.

Оптимизирована программа лабораторной диагностики аутоиммунных состояний, лежащих в основе нарушений репродуктивной функции. Доказана роль образования аутоантител к кофакторам (к р2-гликопротеину, аннексину, протромбину), гормонам (ХГЧ, прогестерону, гормонам щитовидной железы), фосфолипидам в реализации гемостазиологических нарушений и системной аутоиммунизации, требующих корригирующей терапии вне беременности. Показана эффективность использования эфферентных методов терапии в случаях системной аутоиммунизации.

Показана значимость определения растворимой изоформы HLA-G в прогнозировании исхода первого триместра беременности. Установлено, что пониженные уровни HLA-G в сыворотке крови свидетельствуют о недостаточном распознавании антигенов плода, высокой цитотоксической активности клеток иммунной системы матери, что требует проведения дополнительной иммунокорригирующей терапии.

На основании сравнительного анализа различных лечебных мероприятий в первом триместре беременности установлено, что терапией выбора при аллоиммунных состояниях является сочетание активной и пассивной иммунизаций на фоне приема гестагенов с целью иммуномодуляции, при аутоиммунных нарушениях - проведение антитромботической терапии в непрерывном режиме на протяжении всего первого триместра беременности. Использование новых принципов дифференцированного подбора патогенетической терапии позволило снизить симптомы начавшегося выкидыша в 3,6 раза и в 3 раза сократить процент наступления неразвивающихся беременностей. Установлено, что предгестационная подготовка и рациональное ведение беременности у пациенток с привычным выкидышем являются профилактикой поздних гестационных осложнений, в частности, плацентарной недостаточности, которая отмечена в 6 раз реже при проведении терапии.

Доказано, что проведение патогенетически обоснованной иммунокорригирующей терапии на основании выявленных аллоиммунных и аутоиммунных нарушений позволяет способствовать успешному завершению беременностей в 92,3%-95,3% случаев и снижению перинатальных потерь.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Привычные ранние потери беременности являются полиэтиологичным состоянием. В этиологической структуре привычных выкидышей аллоиммунные факторы составляют 32,2%, аутоиммунные нарушения 40,0%. Среди других причин - анатомические (17,4%), особенности кариотипа супругов (10,4%), гормональные нарушения (33,0%), тромбофилии (27,8%), инфекционно-воспалительный фактор (64,3%).

2. Синдром аутоиммунизации вне беременности диагностирован у 40,0% женщин с привычным выкидышем. Верифицировать диагноз АФС позволяет определение аутоантител к кофакторам: к [32-гликопротеину-1 (51,8%), к аннексину (12,9%), к протромбину (11,8%), что подтверждает истинный аутоиммунный характер привычных потерь беременности. О системной аутоиммунизации свидетельствует одновременная циркуляция различных аутоантител: к фосфолипидам, к пероксидазе щитовидной железы, к тиреоглобулину, к ХГЧ, к прогестерону.

3. Неблагоприятными аллоиммунными факторами являются: гистосовместимость родителей, наличие аллелей, генотипов, гаплотипов «повышенного риска», а также повышение в периферической крови количества клеток с цитотоксической активностью CD16+, CD56+, CDS-CDS 6,16+, CD3+CD56,16+ и сывороточного интерферона. Низкий уровень растворимой изоформы HLA-G в первом триместре беременности свидетельствует о недостаточном распознавании антигенов плода отцовского происхождения и может быть прогностическим маркером ранних гестационных потерь.

4. В программе предгестационной подготовки и при ведении беременности пациенток с привычным выкидышем необходимо использование дифференцированного подхода в зависимости от выявленной алло - и аутоиммунной патологии. Методом выбора при аллоиммунных нарушениях является ЛИТ вне беременности и сочетание активной и пассивной иммунизации в первом триместре. При аутоиммунной патологии наиболее эффективно назначение антитромботической терапии в непрерывном режиме в течение первого триместра беременности. Данная программа ведения пациенток позволяет предотвратить развитие плацентарной недостаточности и способствовать рождению жизнеспособных детей в 92,3% - 95,3% наблюдений.

Внедрение.

Журнальные статьи, главы в руководствах, клинические рекомендации, методические рекомендации МЗ РФ, тезисы, докторская диссертация.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 376 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит 78 таблиц, 31 рисунок. Библиографический указатель включает 388 литературных источников, из них 43 отечественных и 345 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Тетруашвили, Нана Картлосовна

выводы

1. Результаты проведенного клинико-анамнестического анализа 230 пар с привычным выкидышем показали превалирование гестационных потерь в сроках 5-7 недель беременности (66,4%). В 12,2% случаев ранние выкидыши имели первичный характер. У подавляющего большинства пациенток (97,7%) отмечено от 3 до 10 самопроизвольных выкидышей в анамнезе.

2. В структуре причин ранних выкидышей анатомические факторы составили 17,4%, гормональные нарушения 33,0%, тромбофилические состояния, включая, аутоиммунные и генетически обусловленные, отмечены в 27,8%, особенности кариотипа супругов в 10,4% наблюдений. Инфекционно-воспалительный фактор, как результат многократных репродуктивных неудач и внутриматочных вмешательств диагностирован у 64,3% пациенток.

3. Иммунологически обусловленные привычные ранние потери беременности в 32,2% случаев ассоциированы с аллоиммунными нарушениями, в 40% с аутоиммунными состояниями. Включение в критерии диагностики антител к кофакторам наряду с классическими серологическими маркерами (антикардиолипиновыми антителами и пробой В А) позволяет выявить серонегативные формы АФС. Аллоиммунные состояния диагностированы на основании гистосовместимости супругов и повышения в периферической крови клеток с цитотоксической активностью.

4. Определены генотипы «повышенного риска» у пациентов с привычным выкидышем: 0501/0501, 0102/0301 по локусу DQAi и 0301/0301 по локусу DQBj. Предрасполагающими к потерям беременности в парах с привычным выкидышем у мужчин были антиген В35, аллели 0501 и 0201 по локусу DQAb аллели 0301 и 0201 по локусу DQB], у женщин гомозиготность 0301/0301 по локусу DQBi.

5. Аутоиммунные нарушения вне беременности сопровождались тромбофилическим состоянием у каждой третьей больной, что было ассоциировано с системной аутоиммуннизацией. Циркуляция аутоантител к кофакторам антифосфолипидного синдрома - к (32-гликопротеину-1 и аннексину отмечена в 12,9% наблюдений, к (32-гликопротеину-1 и к протромбину в 11,8% случаев, к пероксидазе щитовидной железы в 14,1%, к тиреоглобулину в 17,6%, к ХГЧ в 20,0%, к прогестерону в 12,9% случаев.

6. Использован дифференцированный подход в подборе иммуномодулирующей терапии в программе предгестационной подготовки: при аллоиммунных состояниях проводилась лимфоцитоиммунотерапия не менее 2 раз с интервалом 4 недели с назначением гестагенов во второй фазе менструального цикла, при аутоиммунных процессах - эфферентная, иммуномодулирующая и антитромботическая терапия.

7. Критериями эффективности проводимой предгестационной подготовки являлась нормализация показателей иммунограммы, гемостазиограммы и интерферонового статуса. Установлено достоверное изменение параметров иммунного статуса у женщин с иммунологическими нарушениями после проведения подготовки к беременности: снижение уровней цитотоксических клеток CD56+ в 1,6-2,7 раза, CD3-CD56,16+ и CD 16+ в 2 раза, CD3+CD56,16+ в 2,3 - 2,7 раза, антителопродуцирующих клеток CD5+CD19+ в 2 раза.

8. Прогностически важным критерием исхода первого триместра беременности у пациенток с привычным выкидышем является уровень растворимой изоформы HLA-G. Определен благоприятный диапазон значений HLA-G от 80 Ед/мл до 200 Ед/мл, при котором не отмечено ранних гестационных потерь. Выявлена обратная сильная корреляционная связь между снижением HLA-G в сыворотке периферической крови ниже 80,0 Ед/мл и повышением уровней клеток с цитотоксической активностью - CD 16+ (r=0,7, р<0,05), CD3-CD56,16+ (r=0,8, р<0,05), CD3+CD56,16+ (г=0,8, р<0,05). Иммунокорригирующая терапия вне и во время беременности способствует более полному распознаванию антигенов плода, что было подтверждено достоверно более высокими уровнями HLA-G у женщин после предгестационной подготовки.

9. Установлен лучший клинико-лабораторный эффект при совместном использовании методов активной (ЛИТ) и пассивной (путем внутривенного введения иммуноглобулина) иммунизаций у женщин с аллоиммунными нарушениями по сравнению с использованием только активной иммунизации: симптомы начавшегося выкидыша отмечены в 3,6 раз реже, в 3 раза реже диагностировалась неразвивающаяся беременность. У пациенток с АФС доказана эффективность назначения антитромботической терапии в непрерывном режиме в течение всего I триместра беременности по сравнению с прерывистыми курсами лечения низкомолекулярными гепаринами - гестационных потерь в I триместре не было, симптомы начавшегося выкидыша отмечены в 8 раз, плацентарная недостаточность в 6 раз реже. Относительный риск прерывания беременности в I триместре при использовании прерывистых курсов по сравнению с непрерывной антитромботической терапией до 16 недель составил 5,13.

Ю.При использовании дифференцированного подхода в программе предгестационной подготовки и при ведении беременности женщин с привычным выкидышем в зависимости от выявленной алло — и аутоиммунной патологии удается достичь рождения жизнеспособных детей в 92,3% - 95,3% наблюдений с оценкой состояния по шкале Апгар 8-9 баллов у подавляющего большинства новорожденных (88%-93%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование супружеских пар с привычными ранними выкидышами вне беременности должно быть направлено на выявление всех доступных изучению причин, включая генетические, анатомические, гормональные, инфекционно-воспалительные, тромбофилические нарушения, с обязательным определением иммунных факторов невынашивания. Иммунологическое обследование вне беременности должно включать определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, показателей интерферонового статуса, проведение тщательной диагностики, направленной на выявление аутоиммунной патологии и иммуногенетический анализ (HLA типирование). Среди методов диагностики аутоиммунных нарушений наиболее информативными являются определение аутоантител к кофакторам - Р2-гликопротеину-1, аннексину, протромбину, гемостазиологическое исследование, включая выявление маркеров внутрисосудистого тромбообразования, коагуляционные пробы на В А, исследование антикардиолипиновых антител. Определение антител к хорионическому гонадотропину, прогестерону, антитиреоидных антител помогает выработать оптимальную схему подготовки к беременности с учетом всех причинных факторов.

2. Высокая частота инфекционно-воспалительных процессов у пар с привычным ранним выкидышем (64,3%), среди которых воспалительные заболевания органов малого таза отмечены в 35,2% случаев, диктуют необходимость прегравидарной диагностики и лечения данной патологии. Своевременное проведение антибактериальной и противовоспалительной терапии позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать или стабилизировать параметры иммунного и интерферонового статусов, что создает предпосылки для успешной имплантации. Оптимальным является сочетание препаратов с антианаэробной активностью с антибиотиками из группы фторхинолонов либо макролидов. Нормализация биоценоза влагалища и санация очагов хронической инфекции позволяет предотвратить отторжение плодного яйца на ранних этапах беременности, обусловленного воспалительной реакцией с привлечением иммунных клеток эндометрия и децидуальной ткани.

3. Проведение повторного исследования, направленного на подтверждение аутоиммунной патологии, с интервалом 6 недель является патогенетически оправданным для исключения ложноположительных результатов. Подобное обследование должно включать гемостазиологический контроль, определение ВА, АКЛ, аутоантител к кофакторам АФС.

4. При высокой активности аутоиммунного процесса (тромбофилия вне беременности, АКЛ и антитела к кофакторам в высоких титрах) методом выбора предгестационной подготовки является эфферентная терапия с использованием плазмафереза.

5. У женщин с верифицированным диагнозом АФС наиболее эффективным методом является назначение терапии низкомолекулярными гепаринами в непрерывном режиме, начиная со II фазы предполагаемого фертильного цикла в течение всего первого триместра беременности. Подобная тактика ведения пациенток по сравнению с назначением лечения в прерывистом режиме на основании данных гемостазиограммы продемонстрировала достоверно более высокую эффективность.

6. При иммуногенетическом обследовании супружеских пар с привычными выкидышами прогностически неблагоприятным фактором является наличие трех и более идентичных аллелей в локусах HLA системы. Антигенами «повышенного риска» ранних потерь беременности являются у мужчин антиген В35, аллель 0501 по локусу

DQAi. Из «неблагоприятных» генотипов как у мужчин, так и у женщин можно выделить следующие: по локусу DQA] - 0501/0501, 0102/0301; по локусу DQBi - 0301/0301. При анализе результатов HLA типирования необходимо обращать внимание на гомозиготность, как на неблагоприятный фактор в плане реализации ранних гестационных потерь. К особенностям системы HLA у мужчин, повышающих риск анэмбрионии, относятся наличие аллелей 0201 по локусам DQA] и/или DQBi. Согласно нашим данным у 72,0% пар, имеющих вышеуказанные аллели, в анамнезе отмечены анэмбрионии. В проспективном исследовании, несмотря на проведение патогенетической терапии, 3 неразвивающиеся беременности отмечены в парах, где супруг был носителем аллеля 0201 по локусу DQAi.

7. Проведение лимфоцитоиммунотерапии у супружеских пар с гистосовместимостью вне беременности позволяет снизить процентное содержание лимфоцитов с цитотоксической активностью, тем самым способствуя нормализации механизмов распознавания антигенов отцовского происхождения. Показано, что достаточным является 2 курса ЛИТ, учитывая резкое снижение повышенных показателей NK клеток уже после первой процедуры. Наиболее эффективным является сочетание ЛИТ с терапией гестагенами во второй фазе предполагаемого фертильного цикла с целью иммуномодуляции.

8. На ранних этапах беременности предпочтительным является сочетание методов активной и пассивной иммунизации у пар с аллоиммунными нарушениями. Использование ЛИТ с 3-4 недельным интервалом до 1214 недель беременности в сочетании с внутривенным капельным введением средних доз иммуноглобулина (15 г в первом триместре) с момента диагностики беременности способствует успешному исходу первого триместра и снижению частоты формирования плацентарной недостаточности.

9. Определение низких уровней растворимой изоформы HLA-G (менее 80 Ед/мл) является неблагоприятным прогностическим признаком исхода беременности в первом триместре. Пониженные уровни HLA-G в сыворотке крови свидетельствуют о недостаточном распознавании антигенов плода отцовского происхождения, высокой цитотоксической активности клеток иммунной системы матери, что требует проведения дополнительной иммунокорригирующей терапии с учетом характера иммунологических нарушений.

Ю.Пациентки с привычными ранними выкидышами составляют группу риска по реализации поздних гестационных осложнений, в связи с чем необходим тщательный гемостазиологический контроль на протяжении всей беременности, мониторинг состояния плода (ультразвуковая фетометрия, допплерометрия, кардиотокография) для своевременной диагностики, лечения плацентарной недостаточности и выбора оптимальных сроков и способов родоразрешения. Подобный алгоритм подготовки и ведения беременности позволяет минимизировать осложнения гестационного процесса и предотвратить перинатальные потери.

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ СУПРУЖЕСКИХ ПАР С ПРИВЫЧНЫМ ВЫКИДЫШЕМ

Тщательный сбор и анализ анамнестических данных (выявление наследственной патологии, семейных форм тробофшши, соматических, гинекологических заболеваний, числа и характера прерывания предыдущих беременностей)

Кариотипирование супругов

Диагностика генетически обусловленных тромбофилий

Обследование, направленное на выявление аутоиммунных и аллоиммунных нарушений.

Гормональное обследование (ФСГ, ЛГ, пролактнн, ТТГ, Т4 св, ДГА-С, 17-ОП, тестостерон, прогестерон)

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ В I ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ ВЫКИДЫШЕМ,

ОБУСЛОВЛЕННЫМ ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

Внутривенное капельное введение иммуноглобулина в первом триместре беременности в суммарной дозе 15 г.

Гемостазнологический контроль с 2 недельным интервалом, коррекция нарушений

Определение прогноза беременности и адекватности проводимой терапии по уровню растворимой молекулы HLA-G

Уровень HLA-G менее 80 Ед/мл -недостаточный иммуномодулирующий эффект терапии, более 80 Ед/мл - положительный прогноз развития беременности в первом триместре

ЛИТ с интервалом 3-4 недели до 12-14 недель в сочетании с дидрогестероном под контролем эффективности по уровню клеток с питотокснческой активностью

Пациентки с аллоиммунными нарушениями

Пациентки с аутоиммунными нарушениями

Диагноз АФС верифицирован по наличию одного из следующих серологических маркеров, определенных двухкратно с интервалом 6 недель: АКЛ, ВА, аутоантнтела к р2- гликопротенну-1 наряду с клиническими критериями диагностики (не менее 2 последовательных потерь беременности)

Назначение антикоагулянтной и антиагрегантной терапии в профилактических дозах (непрерывный режим) до 16 недель беременности с момента диагностики факта беременности

Контроль гемоетазиограммы, маркеров внутрисосудистого тромбообразования, уровней тромбоцитов для подбора адекватных доз антикоагулянтов и антиагрегантов, при необходимости -увеличение доз антитромботических препаратов

Иммуноглобулинотерапня при повышенных уровнях цитотоксических клеток по результатам исследования иммунного статуса

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Тетруашвили, Нана Картлосовна, 2008 год

1. Агаджанова, А.А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности /А.А. Агаджанова // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, - №1 (173). - С. 3-6.

2. Айламазян, Э.К. Роль иммунной системы фето-плацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. -2004.- №2. С. 9-11.

3. Александрова, Ю.Н. Роль системы цитокинов в патологии перинатального периода / Ю.Н. Александрова // Педиатрия. 2007. - т.86, №1. - С. 117-118.

4. Алексеев, Л.П. HLA- совместимость и привычное невынашивание беременности / Л.П. Алексеев, И.А. Гусева, Л.И. Ульянова // Иммунология. 1986. - №2. - С. 76-77.

5. Алексеев, Л.П. Пересмотр представлений о роли HLA антигенов в физиологии и патологии репродуктивного процесса / Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - №1. — С. 44-48.

6. Амбарцумян, Э.М. Роль фактора, ингибирующего лейкемию, в репродукции человека / Э.М. Амбрацумян, Л.М. Агаджанова // Акушерство и гинекология. — 2004. №2. — С. 17-21.

7. Амирова, Ж.С. Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности /Ж.С. Амирова // Вестник новых медицинских технологий. 2006. - №4. - С. 66-67.

8. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Под ред. А.Д. Макацария. М.: «РУССО», 2001. - 344 с.

9. Болдырева, М.Н. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» / М.Н. Болдырева, Л.П. Алексеев // Иммунология. 2006. - №3. - С. 172-176.

10. Воеводин, Д.А. Цитокино-гормональные взаимодействия: положение о иммуноэндокринной регуляторной системе / Д.А. Воеводин, Г.Н. Розанова // Педиатрия. 2006. - №1. - С. 95-102.

11. Н.Говало, В.И. Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольных выкидышей / В.И. Говало, В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 1983. - №2. - С. 25-26.

12. Городничева, Ж.А. Особенности течения гестоза у беременных с патологическим уровнем антител к мембранам фосфолипидов: автореф. дис. . канд. мед. Наук: 14.00.01 / Городничева Жанна Андреевна; ИОД АГиП РАМН. — Москва, 1997.-21с.

13. Григорьева, В.В. Активность естественных киллеров при различных формах невынашивания беременности / В.В. Григорьева и др. // Акушерство и гинекология. — 1991. №4. - С. 26-28.

14. Демидова, Е.М. Применение нормальных (поливалентных) иммуноглобулинов в клинике невынашивания беременности / Е.М. Демидова и др. // Акушерство и гинекология. — 2003. — №6. — С. 44-47.

15. Иммунологический HLA статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар) / Методические рекомендации №98/195 / под руководством Л.Д. Серовой Москва. - 1998.

16. Кирющенков, П.А. Особенности ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека / П.А. Кирющенков // Гинекология. Т.5, №5. - С. 222-224.

17. Кирющенков, П.А. Хорионический гонадотропин человека: способы его регуляции и влияние на гестационный процесс / П.А. Кирющенков и др. // Проблемы беременности. 2001. - №3. - С. 6-9.

18. Кулаков В.И., Сидельникова В.М., Агаджанова А.А. Профилактика, диагностика и лечение невынашивания беременности // Информационное Письмо № 2510/3796-03-32 МЗ РФ от 11 апреля. 2003.

19. Макаров, О.В., Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О.В. Макаров, JI.B. Ковальчук, Л.В. Ганковская. М., «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 176 с.

20. Маянский, Н.А. Номенклатура и функции главного комплекса гистосовместимости человека / Н.А. Маянский, А.Н. Маянский // Иммунология. 2006. - №1. - С. 43-46.

21. Пальцев, М.А., Иммунологические аспекты материнско-плодовых взаимоотношений / М.А. Пальцев и др. // Вестник Российской АМН. -1999.-№5.-С. 32-36.

22. Ранние репродуктивные потери. Система мер по их снижению и профилактике. / Методические рекомендации МЗ и социального развития РФ №355-ПД/610 Москва. - 2006.

23. Репродуктивная эндокринология: в 2 т. / под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе, пер. с англ. М.: Медицина, 1998.

24. Репродуктивные потери (клинические и медико-социальные аспекты) /

25. B.Н.Серов и др. -М.: Триада-Х, 1997. 188 с.

26. Решетняк, Т.М. Антифосфолипидный синдром. Низкомолекулярные гепарины в терапии антифосфолипидного синдрома и новые перспективы / Т.М. Решетняк // Consilium medicum. — 2006. Т. 8, №. 2. - С.

27. Серова, О.Ф. Роль хронического эндометрита в ранних репродуктивных потерях / О.Ф. Серова, Т.Б. Добровольская, Н.В. Зароченцева // XV Международная Конференция «Репродуктивные технологии сегодня и завтра»: мат-лы конф. Чебоксары, 2005. - С. 86-87.

28. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. — М.: Триада-Х, 2002. 304 с.

29. Система HLA в медико-генетическом консультировании женщин с привычным невынашиванием и бесплодием неясного генеза: пособие для врачей / Л.Д. Серова и др. М., 1998. - 11 с.

30. Сотникова, Н.Ю. Цитокиновый профиль женщин с угрозой невынашивания беременности и его модуляция препаратом дюфастон / Н.Ю. Сотникова, Л.В. Посисеева, Ю.С. Анциферова // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. - №2. — С. 42-46.

31. Сухих, Г.Т. Апоптоз в гормонально зависимых тканях репродуктивной системы / Г.Т. Сухих и др. // Акушерство и гинекология. 1999. - №5.1. C. 12-14.

32. Сухих, Г.Т. Иммунология репродукции / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. М., 2003.-400 с.

33. Талалаев, В.Ю. Действие клеток цитотрофобласта на созревание и функцию Т лимфоцитов, продуцирующих ццтокины / В.Ю. Талалаев, М.А. Ломунова, И.Е. Заиченко // Иммунология. 2006. - Т.21, - №2. - С. 68-73. ■

34. Тихомиров, А.Л. Привычное невынашивание беременности: причины, диагностика и современные подходы к терапии / А.Л. Тихомиров, Д.М.

35. Лубнин // Фарматека. Акушерство. Гинекология. Педиатрия. — 2004. — №1(80). — С.15-18.

36. Фролова, О.Г. Перинатальная патология (дефиниции по МКБ-Х, принципы статистической классификации) / О.Г. Фролова // Вестник акушера гинеколога. - 1998. - №1.- С. 5-7.

37. Хаитов, P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология. 2001. - №3. - С. 4-11.

38. Хаитов, Р.Н. Иммунология: учеб. пособие / Р.Н. Хаитов и др.. М., -2000.- 138 с.

39. Шуршалина, А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.01 / Шуршалина Анна Владимировна; НЦ АГиП РАМН. Москва, 2006. -38 с.

40. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / Под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 393с.

41. Acien, P. Incidence of Mullerian defects in fertile and infertile women / P. Acien // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12. - P. 1372.

42. Aldrich, C.L. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage / C.L. Aldrich, T. Stephenson, R.R. Karrison // Molecular Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7, №. 12. - P. 1167-1172.

43. Amengual, O. Antiprothombin antibodies and the diagnosis of antiphospholipid syndrome / O. Amengual, T. Atsumi, T. Koike // Clinical Immunology. 2004. - Vol. 112, № 2. - P. 144-149.

44. American College of Obstetricians and Gynecologists. Anticoagulation with low-molecular-weight heparin during pregnancy. ACOG committee opinion 211. ACOG.-1998.

45. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of recurrent early pregnancy loss. ACOG practice bulletin no. 24, American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington, DC. 2001.

46. Anderson, D.G. Internet patient care applications in ambulatory care / D.G. Anderson, C. Stenzel // J. Ambulatory Care Manage. 2001. - Vol. 24. - P. 1.

47. Ansari, A.H. Recurrent pregnancy loss: an update / A.H. Ansari, B. Kirkpatrick // J. Reprod. Med. 1998. - Vol. 43. - P. 806.

48. Aoki, K. Preconceptional natural-killer-cell activity as a predictor of miscarriage / K. Aoki, S. Kajiura, Y. Matsumoto // Lancet. 1995. - Vol. 345, № 8961.-P. 1340-1342.

49. Aplin, J.D. Trophoblast-uterine interactions at implantation / J.D. Aplin, S.J. Kimber // Reprod. Biol. Endocrinol. 2004. - Vol. 5, № 2. - P. 48.

50. Arredondo, F. Endocrinology of recurrent pregnancy loss / F. Arredondo, L.S. Noble // Semin. Reprod. Med. 2006. - Vol. 24, № 1. - P. 33-39.

51. Atsumi, T. Arterial disease and thrombosis in the antiphospholipid syndrome a pathogenic role for endothelin 1 / T. Atsumi, M.A. Khamashta, R.S. Haworth // Arthritis Rheum. 1998. - Vol. 41, № 5. - P. 800-807.

52. Aukrust, P. Modulation of lymphocyte and monocyte activity after intravenous immunoglobulin administration in vivo / P. Aukrust, F. Muller, I. Nordoy // Clin. Exp. Immunol. 1997. - № 107. - P. 50-56.

53. Backos, M. Pregnancy complications in women with recurrent miscarriage associated with antiphospholipid antibodies treated with low dose aspirin and heparin / M. Backos, R. Rai, N. Baxter // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1999. -Vol. 106, №2.-P. 102-107.

54. Bainbridge, D. HLA-G remains a mystery / D. Bainbridge, S. Ellis, P. Le Bouteiller // Trends. Immunol. 2001. - Vol. 22, № 10. - P. 548-552.

55. Balasch, J. Low-dose aspirin for prevention of pregnancy losses in women with primary antiphospholipid syndrome / J. Balasch, F. Carmona, A. Lopez-Soto // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8, № 12. - P. 2234-2239.

56. Balasch, J. Intravenous immunoglobulin preceding in vitro fertilization-embryo transfer for patients with repeated failure of embryo transfer / J. Balasch, M. Creus, F. Fabregues // Fertil. Steril. 1996. - № 65. - P. 655-658.

57. Beard, R.W. Clinical associations of recurrent miscarriage / In: R.W. Beard, F. Sharp // Early pregnancy loss: mechanisms and treatment / R.W. Beard -London, UK:RCOG, 1988. P. 3-8.

58. Beer A.E. An Overview of Reproductive Immunology Immune Testing -Copyright - 2000 - University of Health Science, Chicago Medical School.

59. Beer, A.E. Host responses to intrauterine tissue, cellular and fetal allografts / A.E. Beer, R.E. Billingham // J. of Reprod. and Fertil. Supplement. 1974. -№21.-P. 59-88.

60. Beer, A.E. The biological basis of passage of fetal cellular material into the maternal circulation / A.E Beer, J.Y. Kwak, J.E. Ruiz // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1994. -№731. -P. 21-35.

61. Beer, A.E. Major histocompatibility complex antigens. Maternal and paternal immune responses and chronic habitual miscarriages / A.E. Beer, J.F Quebbman, J.W.T. Ayres // Am. J. Obstet. Gynecol. 1981. - № 141. - P. 987999.

62. Berman, J. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss / J. Berman, G. Girardi, J.E. Salmon // J. Immunol. 2005. - Vol. 174, № 1. - P. 485-490.

63. Bermas, B.L. Proliferative responses to recall antigens are associated with pregnancy outcome in women with a history of recurrent spontaneous abortion / B.L. Bermas, J.A. Hill //J. Clin. Investig. 1997. - № 100. - P. 1330-1334.

64. Beydoun, H. Association of human leucocyte antigen sharing with recurrent spontaneous abortions / H. Beydoun, A.F. Saftlas // Tissue Antigens. 2005. -Vol. 65, №2.-P. 123-135.

65. Bick, R.L. Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and treatment / R.L. Bick, J. Madden, K.B. Heller // Medscape Womens Health. 1998. - Vol. 3, № 3. - P. 2-13.

66. Blaschitz, A. HLA Class I protein expression in the human placenta / A. Blaschitz, H. Hutter, G. Dohr // Early Pregnancy. 2001. - Vol. 5, № 1. - P. 67-69.

67. Blumenfeld, Z. Thrombophilia-associated pregnancy wastage / Z. Blumenfeld, B. Brenner // Fertil. Steril. 1999. - № 72. - P. 765-774.

68. Boivin, J.F. Risk of spontaneous abortion in women occupationally exposed to anaesthetic gases: a meta-analysis / J.F. Boivin // Occup. Environ. Med. -1997.-№54.-P. 541.

69. Bolis, P.F. HLA compatibility and human reproduction / P.F. Bolis, V. Soro, B.M. Martinetti // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1985. - Vol. 12, № 1-2. - P. 9-12.

70. Branch, D.W. Antiphospholipid Syndrome: Obstetric Diagnosis, Management, and Controversies / D.W. Branch, M.A. Khamashta // Obstet. Gynecol. 2003. - № 101.-P. 1333-1344.

71. Branch, D.W. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience / D.W. Branch, R.M. Silver, J.L. Blackwell // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 80, № 4. - P. 614-620.

72. Brenner, B. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX study / B.

73. Brenner, R. Hoffman, H. Carp // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3, № 2. -P. 227-229.

74. Brook, C. G. D. Antenatal treatment of a mother bearing a fetus with congenital adrenal hyperplasia / C.G.D. Brook // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2000. - Vol. 82.-P. 176-181.

75. Bussen, S. Thyroid autoantibodies in euthyroid non-pregnant women with recurrent spontaneous abortions / S. Bussen, T. Steck // Hum. Reprod. 1995. -№ 10.-P. 29-38.

76. Carosella, E.D. HLA-G molecules: from maternal-fetal tolerance to tissue acceptance / E.D. Carosella, P. Moreau, J. Le Maoult // Adv. Immunol. 2003. -№81.-P. 199-252.

77. Carp, H.J.A. Further experience with intravenous immunoglobulin in women with recurrent miscarriage and a poor prognosis / H.J.A. Carp, V. Toder, E. Gazit // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 46, № 4. - P. 268-273.

78. Carp, H.J.A. Immunotherapy of habitual miscarriage / H.J.A. Carp, V. Toder, S. Mashiach // Am. J. Reprod. Immunol. 1993. - № 28. - P. 281-284.

79. Carp, H.J.A. Hormones, cytokines and fetal anomalies in habitual abortion / H.J.A. Carp, A. Torchinsky, A. Fein // Gynecol. Endocrinol. 2001. - Vol. 15, №6.-P. 472-483.

80. Carp, H.J.A. The Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group -Paternal leukocyte immunization after five or more miscarriages / H.J.A. Carp, A. Torchinsky, S. Portuguese // Hum. Reprod. 1997. - № 12. - P. 250-255.

81. Carp, H.M.B. Recurrent pregnancy loss: towards more accurate diagnosis and treatment / H.M.B. Carp // IMAJ. 2001. - Vol. 3. - P. 528-532.

82. Carp, HJ.A. Update on recurrent pregnancy loss / In S.S. Ratnam S.C. Ng, S. Arulkumaran // Contributions to Obstetrics and Gynaecology / HJ.A. Carp. -Singapore: Oxford University Press. 2000.

83. Carrell, D.T. Elevated sperm chromosome aneuploidy and apoptosis in patients with unexplained recurrent pregnancy loss / D.T. Carrell, A.L. Wilcox, L. Lowy // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 101. - P. 1229.

84. Chantakru, S. Coordinate regulation of lymphocyte-endothelial interactions bytpregnancy-associated hormones / S. Chantakru, W.C. Wang, M. van den Heuvel // J. Immunol. 2003. - № 171. - P. 4011-4019.

85. Chong, P. Immunology of Recurrent Spontaneous Abortion: A Review / P. Chong, W. Matzner, W.T. Ching // The Female Patient. 1995. - Vol. 20, № 2.-P. 46-53.

86. Christiansen, O.B. Intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent spontaneous abortion: the European experience / O.B. Christiansen // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 39, № 2. - P. 77-81.

87. Christiansen, O.B. Inflammation and miscarriage / O.B. Christiansen, H.S. Nielsen, A.M. Kolte // Semin. Fetal Neonatal Med. 2006. - Vol. 11, № 5. -P. 302-308.

88. Christiansen, O.B. HLA class II alleles confer susceptibility to recurrent fetal losses in Danish women / O.B. Christiansen, K.L. Rasmussen, C. Jersild // Tissue Antigens. 1994. - Vol. 44, № 4. - P. 225-233.

89. Clark, A.L. Pregnancy complicated by the antiphospholipid syndrome: outcomes with intravenous immunoglobulin therapy / A.L. Clark, D.W. Branch, R.M. Silver // Obstet. Gynecol. 1999. - № 93. - P. 437-441.

90. Clark, D.A. Shall we properly re-examine the status of allogeneic lymphocyte therapy for recurrent early pregnancy failure? / D.A. Clark // Am. J. Reprod. Immunol.-2004.-№51.-P. 7-15.

91. Clark D.A. Is there an immunological cause of recurrent pregnancy wastage? / D.A. Clark, C.B. Coulam // Adv. Obstet. Gynecol. 1996. - № 3. - P. 321342.

92. Clark, D.A. Unexplained sporadic and recurrent miscarrage in the new millennium: a critical analysis of immune mechanisms and treatments / D.A. Clark, C.B. Coulam, S. Daya // Hum. Reprod. Update. 2001. - Vol. 7, № 5. -P. 501-511.

93. Clark, D.A. Trials and tribulation in the treatment of recurrent spontaneous abortion / D.A. Clark, S. Daya // Am. J. Reprod. Immunol. — 1991.-№25.-P. 18-24.

94. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. / Editors: L. Sreroff, R.H. Glass, N.G. Kase. 1994. - 1029 p.

95. Contini, P. Soluble HLA-A,-B,-C and -G molecules induce apoptosis in T and NK CD8+ cells and inhibit cytotoxic T cell activity through CD8 ligation / P. Contini, M. Ghio, A. Poggi // Eur. J. Immunol. 2003. - № 33. -P. 125-134.

96. Cook, S.M. Absence of cytomegalovirus in gestational tissue in recurrent spontaneous abortion / S.M. Cook, K.S. Himebaugh, T.S. Frank // Diagn. Mol. Pathol.- 1993.-Vol. 2,№2.-P. 116-119.

97. Coulam, C.B. Systemic CD56+ cells can predict pregnancy outcome / C.B. Coulam, C. Goodman, R.G. Roussev // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. -Vol. 33, № l.-P. 40-46.

98. Coulam, C.B. Vascular endothelian growth factor gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss / C.B. Coulam, R.S. Jeyendran // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 57, №5. - P. 322.

99. Coulam, C.B. Intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent pregnancy loss / C.B. Coulam, L.W. Krysa, J. Stern // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. - № 34. - P. 333-337.

100. Coulam, C.B. Effect of seminal plasma on implantation rats / C.B. Coulam, J.J. Stem // Early Pregnancy. 1995. - № 1. - P. 33-36.

101. Craig, L. Increased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss / L. Craig, R. Ke, W. Kutteh // Fertil. Steril. -2002.-Vol. 78.-P. 487.

102. Cross, J.C. Implantation and the placenta: key pieces of the development puzzle / J.C. Cross, Z. Werb, S.J. Fisher // Science. 1994. - Vol. 266, № 5190.-P. 1508-1518.

103. Curran, E.M. Natural killer cells express estrogen receptor-» and estrogen receptor-B and can respond to estrogen via a non-estrogen receptor-л-mediated pathway / E.M. Curran, L.J. Berghaus, N.J. Vernetti // Cell Immunol. -2001.-№214.-P. 12-20.

104. Curry, Т.Е. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle / Т.Е. Curry, K.G. Osteen // Endocr. Rev. 2003. - Vol. 24, № 4. - P. 428-465.

105. Daya, S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials / S. Daya // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989. - Vol. 96, № 3. - P. 275-280.

106. Daya, S. The effectiveness of allogeneic leukocyte immunization in unexplained primary recurrent spontaneous abortion. Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group / S. Daya, J. Gunby // Am. J. Reprod. Immunol. 1994. - № 32. - P. 294-302.

107. De Marco, P. Management of the antiphospholipid syndrome / P. De Marco, I. Singh, A. Weinstein // Curr. Rheum. Rep. 2006. - Vol. 8, № 2. - P. 114-120.

108. Dekker, G. The partner's role in the etiology of preeclampsia / G. Dekker // J. Reprod. Immunol. 2002. - № 57. - P. 203-215.

109. Derksen, R.H. Management of the obstetric antiphospholipid syndrome / R.H. Derksen, M.A. Khamashta, D.W. Branch // Arthritis Rheum. 2004. -Vol. 50.-P. 1028-1039.

110. Di Simone, N. New damage mechanisms of antiphospholipid antibodieson trophoblast cells: inhibition of HB-EGF expression / N. Di Simone, S.D. Ippolito, P.L. Meroni // Clinical and Exp. Rheum. 2007. - Vol. 25, №2.-P. 27.

111. Di Simone, N. Pathogenic role of anti-beta-2-glycoprotein I antibodies on human placenta: functional effects related to implantation and roles of heparin / N. Di Simone, P.L. Meroni, M. D'Asta // Hum. Reprod. Update. -2007.-Vol. 13, №2.-P. 189-196.

112. Donohoe, S. Affinity purified human antiphospholipid antibodies bind normal term placenta / S. Donohoe, J.C. Kingdom, I.J. Mackie // Lupus. -1999. Vol. 8, № 7. - P. 525-531.

113. Dorling, A. HLA-G inhibits the transendothelial migration of human NK cells / A. Dorling, N.J. Monk, R.I. Lechler // Eur. J. Immunol. 2000. - № 30. -P. 586-593.

114. Dosiou, С. Natural Killer Cells in Pregnancy and Recurrent Pregnancy Loss: Endocrine and Immunologic Perspectives / C. Dosiou, L.C. Giudice // Endocrine Reviews. 2004. - Vol. 26, № 1. p. 44-62.

115. Drake, P.M. Human placental cytotrophoblasts attract monocytes and CD56(bright) natural killer cells via the actions of monocyte inflammatory protein la / P.M. Drake, M.D. Gunn, I.F. Charo // J. Exp. Med. 2001. - № 193.-P. 1199-1212.

116. Ellis, S.A. HLA-G: at the interface / S.A. Ellis // Am. J. Reprod. Immunol. 1990. - Vol. 23, № 3. - P. 84-86.

117. Ellis, S.A. Evidence for a novel HLA antigen found on human extravillous trophoblast and a choriocarcinoma cell line / S.A. Ellis, I.L. Sargent, C.W. Redman // Immunol. 1986. - № 59. - P. 595-601.

118. Emoto, K. Redistribution of phosphatidylethanolamine at the cleavage furrow of dividing cells during cytokinesis / K. Emoto, T. Kobayashi, A. Yamaji // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996. Vol. 93, № 23. - P. 1286712872.

119. Ermel, L.D. Interaction of heparin with antiphospholipid antibodies (АРА) from the sera of women with recurrent pregnancy loss (RPL) / L.D. Ermel, P.B. Marshburn, W.H. Kutteh // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. -Vol. 33, № 1/-P. 14-20.

120. Fanchin, R. Implication of HLA-G in human embryo implantation / R. Fanchin, V. Gallot, N. Rouas-Freiss // Hum. Immunol. 2007. - Vol. 68, № 4. -P. 259-263.

121. Fedele, L. Hysteroscopic metroplasty for septate uterus / L. Fedele, S. Bianchi // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1995. - Vol. 22. - P. 473.

122. Fluhr, H. Human chorionic gonadotropin inhibits insulin-like growth factor-binding protein-1 and prolactin in decidualized human endometrial stromal cells / H. Fluhr, S. Krenzer, M. Deperschmidt // Fertil. Steril. 2006. -Vol. 86, № l.-P. 236-238.

123. Fons, P. Soluble HLA-G1 inhibits angiogenesis through an apoptotic pathway and by direct binding to CD 160 receptor expressed by endothelial cells / P. Fons, S. Chabot, J.E. Cartwright // Blood. 2006. - Vol. 108, № 8. -P. 2608-2615.

124. Fournel, S. Cutting edge: soluble HLA-G 1 triggers CD95/CD95 ligand-mediated apoptosis in activated CD8+ cells by interacting with CD8 / S. Fournel, M. Aguerre-Girr, X. Hue // J. Immunol. 2000. - № 164. - P. 61006104.

125. Fox, H.S. Estrogen regulates the IFN-7 promoter / H.S. Fox, B.L. Bond, T.G. Parslow // J. Immunol. 1991. - № 146. - P. 4362-4367.

126. French, J.I. Gestational bleeding, bacterial vaginosis, and common reproductive tract infections: risk for preterm birth and benefit of treatment / J.I. French, J.A. McGregor, D. Draper // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 93. -P. 715-724.

127. Fuzzi, B. HLA-G expression in early embryos is a fundamental prerequisite for the obtainment of pregnancy / B. Fuzzi, R. Rizzo, L. Criscuoli // Eur. J. Immunol. 2002. - Vol. 32, № 2. - P. 311-315.

128. Galli, M. In vivo efficacy of intravenous gammaglobulins in patients with lupus anticoagulant is not mediated by anti-idiotypic mechanism / M. Galli, S. Cortelazzo, T. Barbui // Am. J. Hematol. 1991. - № 38. - P. 184188.

129. Gallina, G. Lack of correlation between HLA-B35 resistance against herpes labialis and antibody titers to HSV-1 / G. Gallina, V. Cumbo, P. Messina // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. 1989. - Vol. 68, № 2. - P. 167-170.

130. Garcia-Lloret, M.I. Epidermal growth factor inhibits cytokine-induced apoptosis of primary human trophoblasts / M.I. Garcia-Lloret, J. Yui, B. Winkler-Lowen // J. Cell Physiol. 1996. - Vol. 167, № 2. - P. 324-332.

131. German RSA/IVIG Group. Intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage. Br. J. Obstet. Gynecol. 1994. № 101. — P. 1072-1077.

132. Giannakopoulos, B. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome / B. Giannakopoulos, F. Passam, S. Rahgozar // Blood. 2007. - Vol. 109, № 2. - P. 422-430.

133. Girardi, G. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome / G. Girardi, J. Berman, P. Redecha // J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 112, № 11.-P. 1644-1654.

134. Glueck, C.J. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin / C.J. Glueck, P. Wang, N. Goldenberg // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - P. 2858.

135. Gopalkrishnan, K. Poor quality of sperm as it affects repeated early pregnancy loss / K. Gopalkrishnan, V. Padwal, P.K. Meherji // Arch. Androl. -2000.-Vol. 45.-P. 111.

136. Granucci, F. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis / F. Granucci, C. Vizzardelli, N. Pavelka // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2, № 9. - P. 830-831.

137. Graphou, O. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on the Thl/Th2 balance in women with recurrent spontaneous abortions / O. Graphou, A. Chioti, A. Pantazi // Am. J. Reprod. Immunol. 2003. - Vol. 49, № 1. - P. 21-29.

138. Greer, I.A. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy /1.A. Greer, C. Nelson-Piercy // Blood. 2005. - Vol. 106, №2.-P. 401-407.

139. Griffith, T.S. The role of FasL-induced apoptosis in immune privilege / T.S. Griffith, T.A. Ferguson // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18, № 5. - P. 240-244.

140. Grimbizis, G.F. Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results / G.F. Grimbizis, M. Camus, B.C. Tarlatzis // Hum. Reprod. Update. 2001. - Vol. 7, № 2. - P.l 61-174.

141. Gris, J.C. Respective evaluation of the prevalence of haemostasis abnormalities in unexplained primary early recurrent miscarriages. The Nimes

142. Obstetricians and Haematologists (NOHA) Study / J.C. Gris, S. Ripart-Neveu, C. Maugard // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 1096.

143. Gruber, С.J. The role of dydrogesterone in recurrent (habitual) abortion / C.J. Gruber, J.C. Huber // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. - Vol. 97, № 5.-P. 426-430.

144. Gubbay, O. Prolactin induces ERK phosphorylation in epithelial and CD56(+) natural killer cells of the human endometrium / O. Gubbay, H.O. Critchley, J.M. Bowen // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - № 87. - P. 2329-2335.

145. Gutsche, S. Transforming growth factor-Bl in seminal plasma might facilitate opening the window of implantation / S. Gutsche, M. von Wolff, T. Strowitzki // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - P. 6.

146. Gutsche, S. Seminal plasma induces mRNA expression of IL-1B, IL-6 and LIF in endometrial epithelial cells in vitro / S. Gutsche, M. von Wolff, T. Strowitzki // Mol. Hum. Reprod. 2003. - Vol. 9, № 12. - P. 785-791.

147. Han, Y.P. TNF-a stimulates activation of pro-MMP2 in human skin through NF-(k)B mediated induction of MT1-MMP / Y.P. Han, T.L. Tuan, H. Wu // J. Cell Sci. 2001. - № 114. - P. 131-139.

148. Harrison, R.F. Human chorionic gonadotrophin (hCG) in the management of recurrent abortion; results of a multi-centre placebo-controlled study / R.F. Harrison // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1992. - № 47. -P. 175-179.

149. Hasegawa, I. Prednisolone plus low-dose aspirin improves the implantation rate in women with autoimmune conditions who are undergoing in vitro fertilization / I. Hasegawa, Y. Yamanoto, M. Suzuki // Fertil. Steril. -1998.-Vol. 70, №6.-P. 1044-1048.

150. Hatasaka, H.H. Recurrent miscarriage: Epidemiologic factors, definitions, and incidence / H.H. Hatasaka // Clin. Obstet. Gynecol. 1994. -Vol. 37.-P. 625.

151. Heikkinen, J. Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human deciduas / J. Heikkinen, M. Mottonen, A. Alanen // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 136, № 2. - P. 373-378.

152. Hill, J.A. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure / J.A. Hill, B.C. Choi // J. of Reprod. and Fertil. Suppl. 2000. - № 55. -P. 91-97.

153. Hill, J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion / J.A. Hill, K. Polgar, D.J. Anderson // JAMA. 1995.-Vol. 273.-P. 1933-1936.

154. Hill, J.A. Recurrent pregnancy loss / In: K.J. Ryan, R.S. Berkowitz, R.L. Barbieri // Kistner's Gynecology and Women's Health. / J.A. Hill. Mosby, St Louis., 1999.-396 p.

155. Hirahara, F. Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and result of randomized bromocriptine treatment trials / F. Hirahara, N. Andoh, K. Sawai // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70. - P. 246.

156. Hohlagschwandtner, M. Combined thrombophilic polymorphisms in women with idiopathic recurrent miscarriage / M. Hohlagschwandtner, G. Untried, G. Heinze // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79. - P. 1141.

157. Homer, H.A. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome / H.A. Homer, T.C. Li, I.D. Cooke // Fertil. Steril. -2000.-Vol. 73.-P. 1.

158. Hughes, N. Obstetric outcome in women after multiple spontaneous abortions / N. Hughes, E.F. Hamilton, T. Tulandi // J. Reprod. Med. 1991. -Vol. 36, №3.-P. 165-166.

159. Hulboy, D.L. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function / D.L. Hulboy, L.A. Rudolph, L.M. Matrisian // Mol. Hum. Reprod. -1997. Vol. 3, № 1. - P. 27-45.

160. Human implantation: cell biology and immunology / Editors: Y.W. Loke, Ashley King. Cambridge University Press, 1995. - 299 p.

161. Hunt, J.S. Soluble HLA-G circulates in maternal blood during pregnancy / J.S. Hunt, L. Jadhav, W. Chu // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - № 183. - P. 682-688.

162. Hunt, J.S. The role of HLA-G in human pregnancy / J.S. Hunt, D.K. Langat, R.H. Mclntire // Reprod. Biol. Endocrinol. 2006. - № 4. - Suppl. 1:S10.

163. Hunt, J.S. HLA-G and immune tolerance in pregnancy /J.S. Hunt, M.G. Petroff, R.H. Mclntire // FASEB J. 2005. - Vol. 19, № 7. - P. 681-693.

164. Hviid, T.V. HLA-G in human reproduction: aspects of genetics, function and pregnancy complications / T.V. Hviid // Hum. Reprod. Update. 2006. -Vol. 12, №3.-P. 209-232.

165. Hviid, T.V. Association between human leukocyte antigen-G genotype and success of in vitro fertilization and pregnancy outcome / T.V. Hviid, S. Hylenius, A. Lindhard // Tissue Antigens. 2004. - № 64. - P. 66-69.

166. Ieko, M. Phosphatidylserine-dependent anti-prothrombin antibody as a new marker for the diagnosis of antiphospholipid syndrome / M. Ieko, T. Nakabayashi, T. Tarumi // Rinsho Byori. 2006. - Vol. 54, № 3. - P. 256-262.

167. Imai, T. HLA-class I antigens in patients with unexplained recurrent abortion / T. Imai, K. Takakuwa, K. Ishii // J. Perinat. Med. 2001. - Vol. 29, №5.-P. 427-432.

168. Jacob, S. Paternally inherited HLA alleles are associated with women's choice of male odor / S. Jacob, M.K. McClintock, B. Zelano // Nat. Genet. -2002. Vol. 30, № 2. - P. 175-179.

169. Jacobs, R. CD56bright cells differ in their KIR repertoire and cytotoxic features from CD56dim NK cells / R. Jacobs, G. Hintzen, A. Kemper // Eur. J. Immunol. 2001. - Vol. 31, № 10. - P. 3121 -3127.

170. Jakubowicz, D.J. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome / D.J. Jakubowicz, M.J. Iuorno, S. Jakubowicz // J Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 524.

171. James, A.H. Thromboembolism in pregnancy: recurrence and its prevention / A.H. James, C.A. Grotegut, L.R. Brancazio // Semin. Perinatol. -2007. Vol. 31, № 3. - P. 167-175.

172. Jensen, A.L. Estradiol regulates estrogen receptor expression in human monocytes / A.L. Jensen, P.M. Guyre, P.A. Pioli // Am. J. Reprod. Immunol. — 2007. Vol. 57, № 5. - P. 334-335.

173. Jivraj, S. Obstetric and neonatal outcome in women with a history of recurrent miscarriage: a cohort study / S. Jivraj, B. Anstie, Y.C. Cheong // Hum. Reprod.-2001.-Vol. 16,№ l.-P. 102-106.

174. Kanai, T. Soluble HLA-G influences the release of cytokines from allogeneic peripheral blood mononuclear cells in culture / T. Kanai, T. Fujii, S. Kozuma // Mol. Hum. Reprod. 2001. - № 7. - P. 195-200.

175. Kapasi, K. HLA-G has a concentration-dependent effect on the generation of an allo-CTL response / K. Kapasi, S.E. Albert, S. Yie // Immunology. 2000. - № 101. - P. 191-200.

176. Keltz, M.D. Sonohysterography for screening in recurrent pregnancy loss / M.D. Keltz, D.L. Olive, A.H. Kim // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 67. - P. 670.

177. Keying, M. Hight affinity binding of p2-glicoprotein I to human endothelial cells is mediated by Annexin II / M. Keying, R. Simantov, Z. Jing-Chuan // J. Biol. Chem. 2000. - № 20. - P. 15541-15548.

178. Khalil-Daher, I. Role of HLA-G versus HLA-E on NK function: HLA-G is able to inhibit NK cytolysis by itself / I. Khalil-Daher, B. Riteau, C. Menier // J. Reprod. Immunol. 1999. - № 43. - P. 175-182.

179. Kimber, S.J. Leukaemia inhibitory factor in implantation and uterine biology /S.J. Kimber//Reproduction.-2005.-Vol. 130, №2.-P. 131-145.

180. King, A. Evidence for the expression of HLAA-C class I mRNA and protein by human first trimester trophoblast / A. King, C. Boocock, A.M. Sharkey // J. Immunol. 1996. - № 156. - P. 2068-2076.

181. King, A. Recognition of trophoblast HLA class I molecules by decidual NK cell receptors / A. King, S.E. Hiby, L. Gardner // Placenta. 2000. - Vol. 21. Suppl. A.-P. 81-85.

182. King, A. Uterine NK cells and trophoblast HLA class I molecules / A. King, S.E. Hiby, S.Verma // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 37, № 6. -P. 459-462.

183. King, A. The response of human decidual leukocytes to IL-2 / A. King, R. Wheeler, N.P. Carter // Cell Immunol. 1992. - Vol. 141, № 2. - P. 409421.

184. Kiprov, D.D. The use of intravenous immunoglobulin in recurrent pregnancy loss associated with combined alloimmune and autoimmune abnormalities / D.D. Kiprov, R.D. Nachtigall, R.C. Weaver // Am. J. Reprod. Immunol. 1996, - № 36. - P. 228-234.

185. Kohut, K.G. Decidual and placental histologic findings in patients experiencing spontaneous abortions in relation to pregnancy order / K.G.

186. Kohut, M.N. Anthony, C.M. Salafia // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 37, №3.-P. 257-261.

187. Koopman, L.A. Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory potential / L.A. Koopman, H.D. Kopcow, B. Rybalov // J. Exp. Med. 2003. - № 198. - P. 1201-1212.

188. Kovatts, S. A class I antigen, HLA-G, expressed in human trophoblasts / S. Kovatts, E.K. Main, C. Libbrach // Science. 1990. - № 248. - P. 220-223.

189. Krilis, S. APL targets and mediated effects: PL-binding proteins beta2-GPI / S. Krilis // Clin. Exp. Rheum. 2007. - Vol. 25, № 2. - P. 1.

190. Kruse, C. A study of HLA-DR and -DQ alleles in 588 patients and 562 controls confirms that HLA-DRB1*03 is associated with recurrent miscarriage / C. Kruse, R. Steffensen, K. Varming // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, № 5. -P. 1215-1221.

191. Kutteh, W.H. Recurrent pregnancy loss: an update / W.H. Kutteh // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 11, № 5. - P. 435-439.

192. Kutteh, W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancyloss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-doseiaspirin alone / W.H. Kutteh // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - № 174. - P. 1584-1589.

193. Kutteh, W.H. A clinical trial for the treatment of antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss with lower dose heparin and aspirin / W.H. Kutteh, L.D. Ermel // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35, №4.-P. 402-407.

194. Kwak, J.Y. Immunopathology of the implantation site utilizing monoclonal antibodies to natural killer cells in women with recurrent pregnancy losses / J.Y. Kwak, A.E. Beer, S.H. Kim // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 41, № 1/ - p. 91-98.

195. Kwak, J.Y. Immunoglobulin G infusion treatment for women with recurrent spontaneous abortions and elevated CD56+ natural killer cells / J.Y. Kwak, F.M. Kwak, A. Gilman-Sachs // Early Pregnancy. 2000. - Vol. 4, № 2.-P. 154-164.

196. Lachapelle, M.H. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome / M.H. Lachapelle, P. Miron, R. Hemmings // J. Immunol. 1996. -№ 156. - P. 40274034.

197. Laird, S.M. Expression of nuclear factor kappa В in human endometrium; role in the control of interleukin 6 and leukaemia inhibitory factor production / S.M. Laird, E.M. Tuckerman, B.A. Cork // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6, № 1. - P. 34-40.

198. Leach, R.E. Heparin-binding EGF-like growth factor regulates human extravillous cytotrophoblast development during conversion to the invasive phenotype / R.E. Leach, B. Kilburn, J. Wang // Dev. Biol. 2004. - Vol. 266, №2.-P. 223-237.

199. Lejeune, V. Early recurrent spontaneous abortion: How to take care in 2006? / V. Lejeune // Gynecol. Obstet. Fertil. 2006. - Vol. 34, № Ю. - P. 927-937.

200. Le Maoult, J. HLA-G1-expressing antigen-presenting cells induce immunosuppressive CD4+ T cells / J. Le Maoult, I. Krawice-Radanne, J. Dausset // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - № 101. - P. 7064-7069.

201. Li, D.K. Transmission of Parentally Shared Human Leukocyte Antigen Alleles and the Risk of Preterm Delivery / D.K. Li, R. Odouli, L. Liu // Obstet. Gynecol. 2004, № 104. - P. 594-600.

202. Lila, N. Human leukocyte antigen-G expression after heart transplantation is associated with a reduced incidence of rejection / N. Lila, C. Amrein, R. Guillemain // Circulation. 2002, № 105. - P. 1949-1954.

203. Lim, K.J.H. Profile of cytokine mRNA expression in peri-implantation human endometrium / K.J.H. Lim, O.A. Odukoya, R.A. Ajjan // Mol. Hum. Reprod. 1998, № 4. - P. 77-81.

204. Lim, K.J.H. The role of T-helper cytokines in human reproduction / K.J.H. Lim, O.A. Odukoya, R.A. Ajjan // Fertil. Steril. 2000. - № 73. - P. 136-142.

205. Lindqvist, P.G. The natural course of women with recurrent fetal loss / P.G. Lindqvist, J. Merlo // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4, № 4. - P. 896-897.

206. Lubbe, W.F. Lupus anticoagulant in pregnancy / W.F. Lubbe, W.S. Butler, S.J. Palmer // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1984. - Vol. 91, № 4. - P. 357363.

207. Management of recurrent early pregnancy loss. Clinical Management Guidelines for Obstetrician Gynecologists. 2001. № 24.

208. Marai, I. Autoantibody panel screening in recurrent miscarriages / I. Marai, H. Carp, S. Shai // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51, № 3. -P. 235-240.

209. Matalon, S.T. The association between anti-thyroid antibodies and pregnancy loss / S.T. Matalon, M. Blank, A. Ornoy // Am. J. Reprod. Immunol.-2001.-Vol. 45.-P. 72.

210. McDonald, H.M. Vaginal infection and preterm labour / H.M. McDonald, J.A. O'Loughlin, P.T. Jolley // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. -Vol. 98, №5.-P. 427-435.

211. McDonald, H.M. Changes in vaginal flora during pregnancy and association with preterm birth / H.M. McDonald, J.A. O'Loughlin, P.T. Jolley // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170, № 3. - P. 724-728.

212. Mclntire, R.H. Recombinant HLA-G5 and -G6 drive U937 myelomonocytic cell production of TGF-betal / R.H. Mclntire, P.J. Morales, M.G. Petroff// J. Leukoc. Biol. 2004. - № 76. - P. 1220-1228.

213. Medawar, P.B. Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates / P.B. Medawar // Symp. Soc. Exp. Biol. 1953. - Vol. 44. - P. 320-338.

214. Meroni, P.L. Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism of the clinical manifestations of the syndrome / P.L. Meroni, E. Raschi, M. Camera // J. Autoimmun. 2000. - Vol. 15, № 2. - P. 237-240.

215. Meroni, P.L. Role of Anti-beta2 Glycoprotein I Antibodies in Antiphospholipid Syndrome: In Vitro and In Vivo Studies / P.L. Meroni, N. Ronda, V. De Angelis // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007. - Vol. 32, № 1. -P. 67-74.

216. Michimata, Т. Decrease of T-helper 2 and T-cytotoxic 2 cells at implantation sites occurs in unexplained recurrent spontaneous abortion with normal chromosomal content / T. Michimata, M. Sakai, S. Miyazaki // Hum. Reprod.-2003. -№ 18.-P. 1523-1528.

217. Miesbach, W. I. Identification of thrombin antibodies in patients with antiphospholipid syndrome / W. Miesbach, T. Matthias, I. Scharrer // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. - № 1050. - P. 250-256.

218. Miyaura, H. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids / H. Miyaura, M. Iwata // J. Immunol. -2002.-№ 168.-P. 1087-1094.

219. Miyazaki, S. Predominance of Th2-promoting dendritic cells in early human pregnancy decidua / S. Miyazaki, H. Tsuda, M. Sakai // J. Leukoc. Biol. -2003.-№74.-P. 514-522.

220. Monzon-Bordonaba, ,F. Modulation of trophoblast function by tumor necrosis factor-»: a role in pregnancy establishment and maintenance? / F. Monzon-Bordonaba, F. Vadillo-Ortega, R.F. Feinberg // Am. J. Obstet. Gynecol. -2002. № 187. - P. 1574-1580.

221. Morales, P.J. A commentary on gestational programming and functions of HLA-G in pregnancy / P.J. Morales, J.L. Pace, A.T. Fazleabas // Placenta. -2007. Vol. 28. Suppl A. - P. 57-63.

222. Morales, P.J. Placental cell expression of HLA-G2 isoforms is limited to the invasive trophoblast phenotype / P.J. Morales, J.L. Pace, J.S. Piatt // J. Immunol. 2003. - № 171. - P. 6215-6224.

223. Moreau, P. IL-10 selectively induces HLA-G expression in human trophoblasts and monocytes / P. Moreau, F. Adrian-Cabestre, C. Menier // Int. Immunol.-1999.-Vol. 11, №5. -P. 803-811.

224. Mowbray, J.F. Immunology of early pregnancy / J.F. Mowbray // Hum. Reprod. 1988. - Vol. 3, № 1. - P. 79-82.

225. Mowbray, J.F. Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortions by immunization with paternal cells / J.F. Mowbray, C. Gibbings, H. Liddell // Lancet. 1985. - P. 941- 943.

226. Murphy, K.M. The lineage decisions of helper T cells / K.M. Murphy, S.L. Reiner // Nat. Rev. Immunol. 2002. - № 2. - P. 933-944.

227. Nardo, L.G. Progesterone supplementation to prevent recurrent miscarriage and to reduce implantation failure in assisted reproduction cycles / L.G. Nardo, H.N. Sallam // Reprod. Biomed. Online. 2006. - Vol. 13, № 1. -P. 47-57.

228. Noci, I. Embryonic soluble HLA-G as a marker of developmental potential in embryos /1. Noci, B. Fuzzi, R. Rizzo // Hum. Reprod. 2005. - № 20.-P. 138-146.

229. Nordstrom, M. A prospective study of incidence of deep vein thrombosis within a defined urban population / M. Nordstrom, B. Lindblad, D. Bergqvist // J. Intern. Med. 1992. - № 232. - P. 155-160.

230. Ntrivalas, E.I. Status of peripheral blood natural killer cells in women with recurrent spontaneous abortions and infertility of unknown aetiology / E.I. Ntrivalas, J.Y. Kwak-Kim, A. Gilman-Sachs // Hum. Reprod. 2001. - № 16. -P. 855-861.

231. Nybo Andersen, A.M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study / A.M. Nybo Andersen, J. Wohlfahrt, P. Christens // BMJ. 2000. - Vol. 320. - P. 1708.

232. Oakeshott, P. Association between bacterial vaginosis or chlamydial infection and miscarriage before 16 weeks' gestation: prospective community based cohort study / P. Oakeshott, P. Hay, S. Hay // BMJ. 2002. - Vol. 325, №7376.-P. 1334.

233. Ober, C. Current topic: HLA and reproduction: lessons from studies in the Hutterites / C. Ober // Placenta. 1995. - Vol. 16, № 7. - P. 569-577.

234. Ober, C. HLA and pregnancy: the paradox of the fetal allograft / C. Ober // Am. J. Hum. Genet. 1998. - № 62. - P. 1-5.

235. Ober, C. Mononuclear-cell immunization in prevention of recurrent miscarriages: a randomised trial / C. Ober, T. Karrison, R.R. Odem // Lancet.1999.-№354.-P. 365-369.

236. Ober, C. Variation in the HLA-G Promoter Region Influences Miscarriage Rates / C. Ober, C.L. Aldrich, I. Chervoneva // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72, № 6. - P. 1425-1435.

237. Ogasawara, M. Successful uterine steroid therapy in a case with a history of ten miscarriage / M. Ogasawara, K. Aoki // Am. J. Reprod. Immunol.2000. Vol. 44, № 4. - P. 253-255.

238. Ogasawara, M.S. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages / M. Ogasawara, K. Aoki, S. Okada // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 73, № 2. - P. 300-304.

239. Ogasawara, M.S. Factor XII but not protein C, protein S, antithrombin III, or factor XIII is a predictor of recurrent miscarriage /M.S. Ogasawara, K. Aoki, K. Katano // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 75. - P. 916.

240. Okamura, H. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells / H. Okamura, H. Tsutsi, T. Komatsu // Nature. 1995. -Vol. 378, №6552.-P. 88-91.

241. Окоп, M.A. Serum androgen levels in women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of endometrial function / M.A. Okon, S.M. Laird, E.M. Tuckerman // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 69. - P. 682.

242. Ou, M.C. Antibiotic treatment for threatened abortion during the early first trimester in women with previous spontaneous abortion / M.C. Ou, C.C. Pang, F.M. Chen // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. - Vol. 80, № 8. - P. 753-756.

243. Paukku, M. Lack of association between serum antibodies to Chlamydia trachomatis and a history of recurrent pregnancy loss / M. Paukku, M. Tulppala, M. Puolakkainen // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - P. 427.

244. Penta, M. Infectious agents in tissues from spontaneous abortions in the first trimester of pregnancy / M. Penta, A. Lukic, M.P. Conte // New Microbiol. 2003. - Vol. 26, № 4. - P. 329-337.

245. Perino, A. Short-term therapy for recurrent abortion using intravenous immunoglobulins: results of a double-blind placebo-controlled Italian study / A. Perino, A. Vassiliadis, A. Vucetich // Hum. Reprod. 1997. - № 12. - P. 2388-2392.

246. Perrin, C.W. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency / C.W. Perrin, W. Phyllis // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21, №3.-P. 245-291.

247. Pfeiffer, K.A. The HLA-G genotype is potentially associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion / K.A. Pfeiffer, R. Fimmers, G. Engels // Mol. Hum. Reprod. 2001. - № 7. - P. 373-378.

248. Phillips, T.A. Cell-specific expression of В lymphocyte (APRIL, BLyS) and Th2 (CD30L/CD153) -promoting tumor necrosis factor superfamily ligands in human placentas / T.A. Phillips, J. Ni, J.S. Hunt // J. Leukoc. Biol. -2003.-№74.-P. 81-87.

249. Piccinni, M.P. T cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss / M.P. Piccinni // Reprod. Biomed. Online. 2006. - Vol. 13, № 6. - P. 840844.

250. Piccinni, M.P. Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2 T-helper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortions / M.P. Piccinni, L. Beloni, C. Livi // Nat. Med. 1998. - № 4. - P. 1020-1024.

251. Plevyak, M. Deficiency of decidual IL-10 in first trimester missed abortion: a lack of correlation with the decidual immune cell profile / M. Plevyak, N. Hanna, S. Mayer // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47, № 4.-P. 242-250.

252. Plouffe, L. Etiologic factors of recurrent abortion and subsequent reproductive performance of couples: Have we made any progress in the past 10 years / L. Plouffe, E.W. White, S.P. Tho // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. -Vol. 167.-P. 313.

253. Poehlmann, T.G. Inhibition of term decidual NK cell cytotoxicity by soluble HLA-G1 / T.G. Poehlmann, A. Schaumann, S. Busch // Am. J. Reprod.

254. Immunol. -2006. Vol. 56, № 5-6. - P. 275-285.

255. Polak de Fried, E. Improvement of clinical pregnancy rate and implantation rate of in-vitro fertilization-embryo transfer patients by using methylprednisone / E. Polak de Fried, L. Blanco, S. Lancuba // Hum. Reprod. -1993. Vol. 8, № 3. - P. 393-395.

256. Polgar, B. Molecular cloning and immunologic characterization of a novel cDNA coding for progesterone-induced blocking factor / B. Polgar, G. Kispal, M. Lachmann // J. Immunol. 2003. - № 171. - P. 5956-5963.

257. Quenby, S. Uterine natural killer cells, implantation failure and recurrent miscarriage / S. Quenby, R. Farquharson // Reprod. Biomed. Online. 2006. -Vol. 13, № 1. - P. 24-28.

258. Quenby, S. Successful pregnancy outcome following 19 consecutive miscarriages: case report / S. Quenby, R. Farquharson, M. Young // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18, № 12. - P. 2562-2564.

259. Quenby, S. Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage / S. Quenby, C. Kalumbi, M. Bates // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 84, № 4. - P. 980-984.

260. Rabreau, M. HLA-G expression in trophoblast cells is independent of embryonic development / M. Rabreau, N. Rouas-Freiss, M. Landi // Hum. Immunol. 2000. - № 60. - P. 1108-1112.

261. Raga, F. Congenital Mtillerian anomalies: diagnostic accuracy of three-dimensional ultrasound / F. Raga, F. Bonilla-Musoles, J. Blanes // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65, № 3. - P. 523-528.

262. Raghupathy, R. Pregnancy: success and failure within the Thl/Th2/Th3 paradigm / R. Raghupathy // Semin. Immunol. 2001. - Vol. 13, № 4. - P. 219-227.

263. Raghupathy, R. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage / R. Raghupathy, E. A1 Mutawa,M.Makhseed//BJOG.-2005.-Vol. 112,№8.-P. 1096-1101.

264. Ragupathi, G. The relative distribution of B35 alleles and their IEF isotypes in a HLA-B35-positive population / G. Ragupathi, N. Cereb, S.Y. Yang // Tissue Antigens. 1995. - Vol. 46, № 1. - P. 24-31.

265. Rai, R. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage a reappraisal / R. Rai, M. Backos, F. Rushworth // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15, № 3. - P. 612-615.

266. Rai, R.S. High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies / R.S. Rai, K. Clifford, H. Cohen // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 3301-3304.

267. Rajagopalan, S. Activation of NK cells by an endocytosed receptor for soluble HLA-G / S. Rajagopalan, Y.T. Bryceson, S.P. Kuppusamy // PLoS. Biol. 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 9.

268. Ralph, S.G. Influence of bacterial vaginosis on conception and miscarriage in the first trimester: cohort study / S.G. Ralph, A J. Rutherford, J.D. Wilson // BMJ. 1999. - Vol. 319, № 7204. - P. 220-223.

269. Rebmann, V. Detection of soluble HLA-G molecules in plasma and amniotic fluid / V. Rebmann, K. Pfeiffer, M. Passler // Tissue Antigens. -1999.-№53.-P. 14-22.

270. Rebmann, V. Rapid evaluation of soluble HLA-G levels in supernatants of in vitro fertilized embryos / V. Rebmann, M. Switala, I. Eue // Hum. Immunol. 2007. - Vol. 68, № 4. - P. 251-258.

271. Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialist Group. Worldwide collaborative observational study and meta-analysis on allogenic leukocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion / Am. J. Reprod. Immunol. -1994.-№32.-P. 55-72.

272. Regan, L. Hypersecretion of luteinising hormone, infertility, and miscarriage / L. Regan, E.J. Owen, H.S. Jacobs // Lancet. 1990. - Vol. 10. -P. 1141-1144.

273. Regan, L. Thrombophilia and pregnancy loss. / L Regan, R. Rai // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 55. - № 1-2. - P. 163-180.

274. Regan, L. Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Baillieres / L. Regan, R. Rai // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. -Vol. 14.-P. 839.

275. Reindollar, R.H. Contemporary issues for spontaneous abortion. Does recurrent abortion exist? / R.H. Reindollar // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. -2000.-Vol. 27.-P. 541.

276. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / E. Rey, S.R. Kahn, M. David M // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 901.

277. Riduan, J.M. Bacterial vaginosis and prematurity in Indonesia: association in early and late pregnancy / J.M. Riduan, S.L. Hillier, B. Utomo // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 169, № 1. - P. 175-178.

278. Riteau, B. HLA-G 1 coexpression boosts the HLA class I-mediated NK lysis inhibition / B. Riteau, C. Menier, I. Khalil-Daher // Int. Immunol. 2001. -№ 13.-P. 193-201.

279. Riteau, B. HLA-G2, -G3, and -G4 isoforms expressed as nonmature cell surface glycoproteins inhibit NK and antigen-specific CTL cytolysis / B. Riteau, N. Rouas-Freiss, C. Menier // J. Immunol. 2001. - № 166. - P. 50185026.

280. Rizzo, R. HLA-G expression is a fundamental prerequisite to pregnancy / R. Rizzo, L. Melchiorri, M. Stignani // Hum. Immunol. 2007. - Vol. 68, № 4.-P. 244-250.

281. Roberts, C.P. Endocrinopathies associated with recurrent pregnancy loss / C.P. Roberts, A.A. Murphy // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18, № 4. -P. 357-362.

282. Robertson, A. Effect of inbreeding avoidance on Hardy-Weinberg expectations: examples of neutral and selected loci / A. Robertson, D. Charlesworth, C. Ober // Genet. Epidemiol. 1999. - Vol. 17, № 3. - P. 165173.

283. Robertson, S.A. The role of semen in induction of maternal immune tolerance to pregnancy / S.A. Robertson, D.J. Sharkey // Seminars in Immunology. 2001, - № 13. - P. 243-254.

284. Rogenhofer, N. Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) as screening method for anti-paternal allo-antibodies in patients with recurrent pregnany loss (RPL) / N. Rogenhofer, B. Toth, S. Kiessig // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007.

285. Romero Arauz, J.F. Antiphospholipid syndrome and pregnancy / J.F. Romero Arauz, A. Garcia Alonso Lopez, A.L. Gonzalez // Ginecol. Obstet. Мех. 2006. - Vol. 74, № 7. - P. 367-375.

286. Royal College of Obstetricians and Gynecologists Guideline №17, 2003 produced by Regan L., Backos M.J., Rai R., London.

287. Rubesa, G. Expression of membrane form of the pregnancy associated protein TJ6 on decidual lymphocytes in the first trimester of pregnancy / G. Rubesa, K.D. Beaman, A.E. Beer // J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 30, № l.-P. 17-27.

288. Ruiz, J.E. Effect of intravenous immunoglobulin G on natural killer cell cytotoxicity in vitro in women with recurrent spontaneous abortion / J.E. Ruiz, J.Y. Kwak, L. Baum // J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 31, № 1-2. - P. 125-141.

289. Sageshima, N. Soluble HLA-G is absent from human embryo cultures: A reassessment of sHLA-G detection methods / N. Sageshima, T. Shobu, K. Awai // J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 75, № 1. - P. 11-22.

290. Said, P.B. Neutralization of lupus anticoagulant activity by human immunoglobulin 'in vitro' / P.B. Said, M.E. Martinuzzo, L.O. Carreras // Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1992. - № 34. - P. 37-42.

291. Salmon, J.E. Complement activation as a mediator of antiphospholipid antibody induced pregnancy loss and thrombosis / J.E. Salmon, G. Girardi, V.M. Holers // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. Suppl 2. - P. 46-50.

292. Sawai, K. Leukemia inhibitory factor (LIF) enhances trophoblast differentiation mediated by human chorionic gonadotropin (hCG) / K. Sawai, C. Azuma, M. Koyama // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 211, № i.p. 137-143.

293. Scher, J. Clinical experience with IVIg Rx in patients with prior failed IVF pregnancies: report of 30 consecutive patients / J. Scher, C. Salazar // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - № 44. - P. 121-124.

294. Schleussner, E. Impact of the antiphospholipid syndrome on complications during pregnancy / E. Schleussner // Transfus. Med. Hemother.- 2006. Vol. 33, № 6. - P. 486-492.

295. Schofield, G. Leukocyte subpopulations in the uteri of leukemia inhibitory factor knockout mice during early pregnancy / G." Schofield, S.J. Kimber // Biol. Reprod. 2005. - Vol. 72, № 4. - P. 872-878.

296. Scott, J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage. / J.R. Scott // The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews Электронный ресурс.- Б. м.: John Wiley & Sons Ltd., 2004. CD000112- Электрон, опт. диск (CD ROM).

297. Seppala, M. Glycodelin: a major lipocalin protein of the reproductive axis with diverse actions in cell recognition and differentiation / M. Seppala, R.N. Taylor, H. Koistinen // Endocr. Rev. 2002. - № 23. - P. 401-430.

298. Shakhar, K. High NK cell activity in recurrent miscarriage: what are we really measuring? / K. Shakhar, E. Rosenne, R. Loewenthal // Hum. Reprod. -2006. Vol. 21, № 9. - P. 2421-2425.

299. Sher, G. The use of combined heparin/aspirin and immunoglobulin G therapy in the treatment of in vitro fertilization patients with antithyroid antibodies / G. Sher, G. Maassarani, C. Zouves // Am. J. Reprod. Immunol. -1998.-№39.-P. 223-225.

300. Sherer, Y. Intravenous immunoglobulin therapy of antiphospholipid syndrome / Y. Sherer, Y. Levy, Y. Shoenfeld // Rheumatology. 2000. - № 39. -P. 421-426.

301. Simon, C. The interleukin-1 system and human implantation / C. Simon, A. Mercader, M.J. Gimeno // Am. J. Reprod. Immunol. 1997/ - Vol. 37, № 1. -P. 64-72.

302. Solier, C. Secretion of pro-apoptotic intron 4-retaining soluble HLA-G 1 by human villous trophoblast / C. Solier, M. Aguerre-Girr, F. Lenfant // Eur. J. Immunol. 2002. - № 32. - P. 3576-3586.

303. Steck, T. Immunotherapy for prevention of abortion and for improving implantation in extracorporeal fertilization / T. Steck // Zentralbl. Gynakol. -2001.-Vol. 123, №6.-P. 357-360.

304. Steck, T. HLA-DQA1 and HLA-DQB1 haplotypes in aborted fetuses and couples with recurrent spontaneous abortion / T. Steck, K. van der Ven, J. Kwak // J. Reprod. Immunol. 1995. - Vol. 29, № 2. - P. 95-104.

305. Steinborn, A. Preeclampsia, a pregnancy-specific disease, is associated with fetal monocyte activation / A. Steinborn, C. Sohn, C. Sayehli // Clin. Immunol.-2001.-№ 100.-P. 305-313.

306. Steinborn, A. Early detection of decreased soluble HLA-G levels in the maternal circulation predicts the occurrence of preeclampsia and intrauterine growth retardation during further course of pregnancy / A. Steinborn, T.

307. Varkonyi, A. Scharf // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 57, № 4. - P. 277-286.

308. Stephenson, M.D. Treatment of repeated unexplained in vitro fertilization failure with intravenous immunoglobulin: a randomized, placebo-controlled Canadian trial / M.D. Stephenson, M.R. Fluker // Fertil. Steril. -2000.-№74.-P. 1108-1113.

309. Stern, J J. Current status of immunologic recurrent pregnancy loss / J J. Stern, C.B. Coulam // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1993. - № 5. - P. 252259.

310. Stirrat, G.M. Recurrent miscarriage / G.M. Stirrat // Lancet. 1990. -Vol. 336. - P. 673-675.

311. Strieker, R.B. Update on treatment of immunologic abortion with low-dose intravenous immunoglobulin / R.B. Strieker, E.E. Winger // Am. J. Reprod. Immunol. 2005. - Vol. 54, № 6. - P. 390-396.

312. Strieker, R.B. Successful treatment of immunologic abortion with low-dose intravenous immunoglobulin / RB. Strieker, A. Steinleitner, C.N. Bookoff// Fertil. Steril. 2000. - Vol. 73, № 3. - P. 536-540.

313. Sugiura-Ogasawara, M. Complement as a predictor of further miscarriage in couples with recurrent miscarriages / M. Sugiura-Ogasawara, K. Nozawa, T. Nakanishi // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 21, № 1. - P. 27112714.

314. Sugiura-Ogasawara, M. Complement as a predictor of miscarriage / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, T. Nakanishi // Clin. Exp. Rheum. 2007. -Vol. 25, №2.-P. 27.

315. Sugiura-Ogasawara, M. Pregnancy outcome in recurrent aborters is not influenced by Chlamydia IgA and/or G / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, T. Nakanishi // Am. J. Reprod. Immunol. 2005. - Vol. 53, №1.-P. 50-53.

316. Szekeres-Bartho, J. The role of 7/$ T cells in progesterone-mediated immunomodulation during pregnancy: a review / J. Szekeres-Bartho, A. Barakonyi, B. Polgar // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - № 42. - P. 44-48.

317. Szekeres-Bartho, J. The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production / J. Szekeres-Bartho, Z. Faust, P. Varga // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35, № 4. -P. 348-351.

318. Szekeres-Bartho, J. Progesterone and non-specific immunologic mechanisms in pregnancy / J. Szekeres-Bartho, G. Par, L. Szereday // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38. - P. 176-182.

319. Takagi, M. Gammaglobulin infusion therapy in a patient with antiphospholipid syndrome / M. Takagi, T. Shigekiyo // Jpn. J. Clin. Hematol. 1993. - № 34. - P. 496-498.

320. Takeshita, T. Diagnosis and treatment of recurrent miscarriage associated with immunologic disorders: Is paternal lymphocyte immunization a relic of the past? / J. Takeshita // J. Nippon. Med. Sch. 2004. - Vol. 71, № 5. -P. 308-313.

321. Taniguchi, F. Results of prednisolone given to improve the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer in women with antinuclear antibodies / F. Taniguchi // J. Reprod. Med. 2005. - Vol. 50, № 6. - P. 383-388.

322. Tempfer, C.B. A combination treatment of prednisone, aspirin, folate, and progesterone in women with idiopathic recurrent miscarriage: a matched-pair study / C.B. Tempfer, C. Kurz, E.K. Bentz // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 86, № l.-P. 145-148.

323. The endometrium. Editors: S.R Glasser, J.D. Aplin, L.C. Giudice, -Taylor&Francis 2002 - 675 p.

324. Toder, V. TNF-aipha in pregnancy loss and embryo maldevelopment: a mediator of detrimental stimuli or a protector of the fetoplacental unit? / V. Toder, A. Fein, H. Carp // J. Assist. Reprod. Genet. 2003. - Vol. 20, № 2. -P. 73-81.

325. Toth, B. Differences in the expression of Glicodelin A in normal pregnancy and spontaneous abortion / B. Toth, K. Roth, C. Kuhn // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 57, №5. - P. 330.

326. Tremellen, K.P. The effect of intercourse on pregnancy rates during assisted human reproduction / K. Tremellen, D. Valbuena, J. Landeras // Hum. Reprod. 2000. - № 15. - P. 2653-2658.

327. Trout, S.W. Do women with unexplained recurrent pregnancy loss have higher day 3 serum FSH and estradiol values? / S.T. Trout, D.B. Seifer // Fertil. Steril.-2000.-№74.-P. 335. "

328. Tumbo-Oeri, A.G. Possible immunological basis for recurrent spontaneous abortions: a review / A.G. Tumbo-Oeri, C.A. Omwandho, J.M. Muchiri // East Afr. Med. J. 2001. - Vol. 78, № 11. - P. 586-589.

329. Valli, E. Hysteroscopic findings in 344 women with recurrent spontaneous abortion / E. Valli, E. Zupi, D. Marconi // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 2001. - Vol. 8, № 3. - P. 398-401.

330. Van der Meer, A. Soluble HLA-G promotes Thl-type cytokine production by cytokine-activated uterine and peripheral natural killer cells / A. Van der Meer, H.G. Lukassen, B. van Cranenbroek // Mol. Hum. Reprod. — 2007.-Vol. 13, №2.-P. 123-133.

331. Van der Meer, A. Membrane-bound HLA-G activates proliferation and interferon-gamma production by uterine natural killer cells / A. Van der Meer, H.G. Lukassen, M.J. van Lierop // Mol. Hum. Reprod. 2004. - № 10. - P. 189-195.

332. Vaquero, E. Mild thyroid abnormalities and recurrent spontaneous abortion: diagnostic and therapeutical approach / E. Vaquero, N. Lazzarin, C. De Carolis // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 43, № 4. - P. 204-208.

333. Varla-Leftherioti, M. 14th International HLA and Immunogenetics Workshop: report from the reproductive immunology component / M. Varla-Leftherioti, T. Keramitsoglou, M. Spyropoulou-Vlachou // Tissue Antigens. -2007. Vol. 69 Suppl 1. - P. 297-303.

334. Wang, X.P. Association of HLA-DQB1 coding region with unexplained recurrent spontaneous abortion / X.P. Wang, Q.D. Lin, P.H. Lu // Chin. Med. J. (Engl). 2004. - Vol. 117, № 4. - P. 492-497.

335. Wegmann, T.G. Fetal protection against abortion: is it immunosuppression or immunostimulation? / T.G. Wegmann // Ann. Immunol. (Paris). 1984. - Vol. 135D, № 3. - P. 309-312.

336. Wilson, J.D. Rates of bacterial vaginosis in women undergoing in vitro fertilisation for different types of infertility / J.D. Wilson, S.G. Ralph, A.J. Rutherford // BJOG. 2002. - Vol. 109, № 6. - P. 714-717.

337. Wilson, W. A. Classification criteria for antiphospholipid syndrome / W.A. Wilson // Arthritis Rheumatism. 1999. - Vol. 42. - P. 1309-1311.

338. Witkin, S.S. Antibodies to Chlamydia trachomatis in sera of women with recurrent spontaneous abortions / S.S. Witkin, W.J. Ledger // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 167, № 1. - P. 135-139.

339. World Health Organization. Recommended definitions; terminology and format for statistical tables related to the perinatal period. Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1977. -Vol. 56 -P.247-253.

340. Yamamoto, К. The human perforin gene is a direct target of STAT4 activated by IL-12 in NK cells / K. Yamamoto, F. Shibata, N. Miyasaka // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 297, № 5. - P. 1245-1252.

341. Yamazaki, K. Discrimination of odortypes determined by the major histocompatibility complex among outbred mice / K. Yamazaki, G.K. Beauchamp, F. Shen // Proc. Natl. Acad. Sci. 1994. - № 91. - P. 3735-3738.

342. Yasuda, M. Prospective studies of the association between anticardiolipin antibody and outcome of pregnancy / M. Yasuda, K. Takakuwa, A. Tokunaga // Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 86. - P. 555-559.

343. Ye, L.L. Relationship between the endocervical mycoplasma infection and spontaneous abortion due to early embryonic death / L.L. Ye, B.Y. Zhang, W.L. Cao // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2004. - Vol. 39, № 2. - P. 83-85.

344. Zhu, M. The human hyaloid system: cell death and vascular regression / M. Zhu, M.C. Madigan, D. van Driel // Exp. Eye Res. 2000. - Vol. 70, № 6. -P. 767-776.