Генетические и иммунологические детерминанты доброкачественных заболеваний шейки матки. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Мусаева, Карема Мугутдиновна

• Мусаева, Карема Мугутдиновна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мусаева, Карема Мугутдиновна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Современные представления о роли различных факторов в патогенезе доброкачественных заболеваний шейки матки

Глава 2. Контингент, материалы и методы исследования

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных женщин

Глава 4. Генетические особенности и иммунореактивность женщин с заболеваниями шейки матки

• 4.1. Результаты микробиологического исследования

• 4.2. Результаты исследования иммунореактивности женщин с доброкачественными заболеваниями шейки 65 матки

• 4.3. Частота аллельного полиморфизма гена GPIIIa у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки

Глава 5. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические и иммунологические детерминанты доброкачественных заболеваний шейки матки.»

Актуальность проблемы доброкачественных заболеваний ШМ обусловлена их высокой распространенностью и значительным удельным весом в структуре гинекологической заболеваемости. По данным различных авторов, частота заболеваний ШМ колеблется от 58 до 62% [33, 46].

Многочисленные исследования показали, что РШМ в 5-7 раз чаще развивается на фоне предшествующих патологических изменений на эктоцервиксе и является конечным этапом предрака ШМ [48]. Длительность стадии предрака в виде интраэпителиальных неоплазий и преинвазивной карциномы в среднем занимает 10-15 лет [35, 48]. Это позволяет считать РШМ заболеванием, возникновение которого можно предупредить путем своевременного выявления предшествующих изменений в ШМ [23].

За последние десятилетия имеются существенные достижения в проблеме изучения патогенеза, клиники и лечения заболеваний ШМ. Окончательно установлена роль вируса папилломы человека в генезе РШМ; начата вакцинация подростков вакциной против ВПЧ [56]. Вместе с тем остается дискуссионным вопрос о тактике ведения больных с выявленным носительством ВПЧ, но без структурных изменений ткани: от пассивного наблюдения до агрессивного лечения [89]. Не смотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза, клиники и лечения заболеваний ШМ, эта патология занимает второе место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире и первое место среди женской смертности от рака в развивающихся странах. Ежегодно в мире диагностируется 500 тыс. новых случаев РШМ, что составляет 14,2% от числа всех злокачественных новообразований у женщин.

Работы последних лет выявили существенную роль иммунной системы, в развитии и прогрессировании патологических процессов в ШМ. Выявлена тесная взаимосвязь между состоянием местного и системного иммунитета со степенью морфологических изменений и особенностями течения заболевания [29, 33].

При этом остается открытым вопрос о том, является ли иммунологическая реакция организма генетически детерминированной или это ответная реакция организма на воздействия факторов окружающей среды. До настоящего времени остается неизученной роль генетических детерминант в возникновении заболеваний ШМ. Потенциал, заложенный в изучении роли генетических факторов в развитии этих заболеваний, открывает большие возможности в их прогнозировании и доклинической диагностике.

Комплексное изучение различных аспектов патологических состояний ШМ позволит с новых позиций на основании полученных данных оптимизировать принципы диагностики, лечения и их профилактики.

Цель исследования: повысить эффективность лечения доброкачественных заболеваний ШМ на основе изучения патогенетической роли генных и иммунных факторов, создать алгоритм прогнозирования и диагностики их развития.

Задачи исследования: 1. Выявить факторы риска развития доброкачественных заболеваний ШМ.

2. Изучить аллельную принадлежность пациенток с доброкачественными заболеваниями ШМ по гену GPIIIa.

3. Оценить состояние иммунореактивности, определяемой по содержанию ЭААТ, пациенток с доброкачественными заболеваниями ШМ.

4. Выявить взаимосвязь ВПЧ-носительства и уровня продукции ЭААТ у пациенток с доброкачественными заболеваниями ШМ.

5. Разработать алгоритм прогнозирования и доклинической диагностики доброкачественных заболеваний ШМ.

Научная новизна

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении генетических и иммунных факторов в возникновении доброкачественных заболеваний ШМ. Установлено, что носительство аллеля PL-АН гена GPIIIa значительно повышает риск развития доброкачественных заболеваний ШМ. При CIN носительство данного аллеля достоверно ниже, чем в популяции.

Впервые методом ЭЛИ-П-Тест изучено состояние иммунореактивности организма пациенток с доброкачественными заболеваниями ШМ. В результате проведенного исследования установлено, что при заболеваниях ШМ имеются выраженные нарушения продукции ЭААТ, как в сторону повышения так и резкого снижения (гипер - гипореактивности).

Впервые оценена иммунореактивность организма женщин, инфицированных высокоонкогенными типами ВГТЧ, по содержанию ЭААТ. Показана прямая зависимость частоты ПВИ высокоонкогенных типов от низкой продукции ЭААТ

На основании полученных результатов дано научное обоснование возможности прогнозирования возникновения и доклинической диагностики доброкачественных заболеваний ШМ и ВПЧ-ассоциированных патологических изменений в ШМ. Практическая значимость

• Проведенный комплекс генетических и иммунологических исследований позволил разработать критерии ранней диагностики и прогнозирования развития доброкачественных заболеваний ШМ: этими критериями могут служить носительство аллеля PL-All гена GPIIIa и нарушение иммунореактивности организма, определяемой по содержанию ЭААТ. У пациенток с CIN прогностическими критериями развития являются носительство аллеля PL— AI и аномально низкая продукция ЭААТ.

• Подчеркнута необходимость оценки состояния иммунной системы при обследовании женщин с заболеваниями ШМ и ВПЧ.

• Разработанный алгоритм доклинической диагностики, включающий выявление аллельного полиморфизма гена GPIIIa и оценку состояния иммунореактивности организма, у женщин с анамнестическими и клиническими факторами риска, позволил обосновать дифференцированный подход к выделению групп риска по развитию доброкачественных заболеваний ШМ. Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Женщины с доброкачественными заболеваниями ШМ имеют высокую частоту экстрагенитальных заболеваний. Высокий риск развития заболеваний ШМ обуславливают следующие факторы и их сочетание: ранний половой дебют, высокая частота искусственных прерываний беременности, низкий уровень применения барьерной контрацепции, высокий инфекционный индекс, ВПЧ-носительство, нарушения менструальной функции.

2. Генетические детерминанты играют существенную роль и являются факторами риска развития доброкачественных заболеваний ШМ. Аллель PLAII гена GPIIIa повышает риск развития доброкачественных заболеваний ШМ. На основании аллельной предрасположенности по гену GPIIIa прогнозирование заболеваний ШМ возможно в 90,0% случаях.

3. Доброкачественные заболевания ШМ развиваются на фоне выраженных изменений иммунореактивности организма (гипо-или гиперреактивности). У пациенток с ИППП нарушения иммунореактивности выявляются значительно чаще.

4. Низкий уровень ЭААТ является фактором, способствующим длительному персистированию ПВИ в эпителии ШМ, и реализации онкогенных свойств вируса.

5. Определяемые в динамике тесты иммунореактивности и генетической предрасположенности могут быть использованы для прогнозирования развития доброкачественных заболеваний ШМ.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора

Работа выполнена по плану научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУВПО „Российский университет дружбы народов" «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации читались лекции и проводились практические занятия со студентами и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУВПО „Российский университет дружбы народов".

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность ГКБ№12 (акт о внедрении).

Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУВПО „Российский университет дружбы народов" (2006).

По результатам исследования опубликованы 3 печатные работы, отражающие её основные положения, в том числе, рекомендованном ВАК. Структура и объем диссертации.

Диссертация построена по классической схеме, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, программы исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 106 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 14 рисунков. Библиография включает 127 литературных источников, в том числе 81 - на русском и 46 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Мусаева, Карема Мугутдиновна

ВЫВОДЫ

1.Факторами риска развития доброкачественных заболеваний ШМ являются высокая частота эндокринных заболеваний, ранний половой дебют, низкая частота использования барьерной контрацепции, высокий инфекционный индекс, ВПЧ-носительство, большое количество искусственных абортов.

2.Присутствие аллеля PL—АН гена GPIIIa в генотипе женщин в 2,6 раза повышает риск развития доброкачественных заболеваний ШМ, кроме пациенток с CIN, которые в 100,0% являются гомозиготами по аллелю PL-AI.

3.У пациенток с доброкачественными заболеваниями ШМ в 89,4% выявляются аномалии иммунореактивности, определяемой по содержанию ЭААТ в сыворотке крови (Эли-П-Тест): 62,6% -аномально низкое содержание аутоантител, 28,5% — повышенное содержание ЭААТ. У пациенток с CIN нарушения иммунореактивности выявляются в 100,0% случаев: у 89,7% аномально низкая продукция ЭААТ.

4. Клинические проявления ПВИ зависят от уровня вирусной нагрузки и состояния иммунореактивности организма: нарушения иммунореактивности выявляются у 90,2% женщин, из них 87,6% -гипореактивность с аномально низкой продукцией ЭААТ.

5. Прогнозирование CIN с высокой степенью достоверности возможно на основании определения генетических и иммунных детерминант. Сочетание аллеля PL-AII гена GPIIIa с гиперреактивностью повышает риск развития различных доброкачественными заболеваниями ШМ, кроме CIN. Гомозиготный генотип AIAI и гипореактивность обуславливают возникновение CIN.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для прогнозирования доброкачественных заболеваний ШМ необходимо исследование аллельной принадлежности по гену GPIIIa (аллель PL-AII).

При наличии факторов риска развития доброкачественных заболеваний ШМ важно оценивать состояние иммунореактивности организма, определяемой по продукции ЭААТ в сыворотке крови методом Эли-П-Тест.

При инфицировании высокоонкогенными типами ВПЧ показано диспансерное наблюдение с повторным ВПЧ тестированием, цитологическим скринингом, контролем иммунореактивности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мусаева, Карема Мугутдиновна, 2009 год

1. Анкирская А. С. Неспецифические вагиниты // Клин, микробиол. и антимикроб, терап. 2000. №2 (17). - С.12-14.

2. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. -М.: ГЭОТАР Медиа, 2002.

3. Байрамова Г.Р., Прилепская В.Н. Кандидозная инфекция в акушерстве и гинекологии //Provisorum. 2002 - Т.1.- №3.- С. 20-21.

4. Беляков И.М. Иммунная система слизистых/УИммунология. 1997. -N4. - С.7-12.

5. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Ломнева Г.М., Маккавеев Е.В. Иммуногистохимические исследование рецепторов эстрогенов и прогестерона при неопластических поражениях шейки матки//Материалы VII форума "Мать и дитя Москва., 2005. С.ЗЗЗ.

6. Борисенко К.К. и др. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем. М.1998.

7. Брагина Е.Е., Орлова О.Е., Дмитриев Г. А. Заболевания, передаваемые половым путем 1998 - №1 - С.3-9.

8. Быковская О.В. Клинические аспекты хронических цервицитов, ассоциированных с уреа- и микоплазмами//Гинекология 2008. - Т.Ю.-№ 1.- С.11-12.

9. Бычков В. И., Рог А.И. Оценка факторов развития фоновых и предраковых заболеваний шейки матки//Акуш. и гин. — 1991. — №5. — С.53 54.

10. Василевская Л.Н., Винокур М.Л. Предраковые заболевания и начальные формы рака шейки матки. М., Медицина, 1987. - 187 с.

11. П.Волков В.Г., Захаров Т.В. Роль вируса папилломы человека ввозникновении рака шейки матки//Вестник новых мед. технологий — 1999. Т.6. -№2. - С.85 - 87.

12. Глазкова JI.K., Акилов О.Е. Практические аспекты персистируюшей хламидийной инфекции. Проблемы ИППП. 1994. С.29 - 34.

13. Гурин В.Е. Клинико-морфологическое и иммунологическое обоснование комплексного лечения осложнений папилломавирусной инфекции шейки матки: Автореф. дис. .канд.мед.наук. -Смоленск, 1999. 25с.

14. Долгушин И.И., Телешева Л.Ф., Савочкина А.Ю., Маркина О.В. Провоспалительные цитокины цервикального секрета и сыворотки крови у женщин с генитальной инфекцией // Микробиология — 2004— №4. С. 43 - 46.

15. Ершов Ф.К. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1996.-240с. ■ '

16. Кедрова А.Г., Подистов Ю. И., Кузнецов В.В, Брюзгин В.В., Козаченко

17. B.П., Никогосян С.О. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных с эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки//Гинекология 2005- T.7.N3 - С.З - 10^

18. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. СПб: ООО «Нева-Люкс», 2001.1. C. 364.

19. Киселев В.И., Ашрофян Л.А., Бударина С.О. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики //Гинекологи.- 2004. Т.6. - N4. - С. 174 - 180.

20. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. СПб.— М.: Роза мира 2003.

21. Кисина В.И., Забирова К. И. Урогенитальные инфекции у женщин: клиника, диагностика, лечение. М.: МИА, 2005 С.280.

22. Кисина В.И., Михалко О.Е., Мерзабекова М.А., Полищук Н.А. Роль бактерий и вирусов в патогенезе фоновых и диспластических процессов слизистой оболочки шейки матки и влагалища//Вестник дерматологии и венерологии. -2001.-N2. С.40-45.

23. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врачей. М. 2003.

24. Козаченко А.В., Адамян JI.B. Экспрессия К167, P16IN4A и некоторые аспекты цервикального канцерогенеза.//Материалы VII Российского форума " Мать и Дитя". 2005. - С.402 - 403.

25. Козаченко В.П. Вирусы папилломы человека и рак шейки матки//Патология шейки матики. Генитальные инфекции 2004. - №1.-С. 12-14.

26. Краснопольский В.И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондриков Н.И. Патология влагалища и шейки матки. М.: Медицина, 1997.-С.128- 135.

27. Кондратьева Е.А. Алгоритм диагностики и ведения больных е патологией шейки матки//Гинекология 2003. - Т.5.- №4 - С. 166 - 169.

28. Костава М.Н Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта//Гинекология.- 2000. Т.2. - №3. - С.89.

29. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н., Сухих Г.Т. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга шейки матки/Яинекология. 2000. - Т. 1. -№2. - С. 4-8.

30. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Клиника, диагностика и лечение генитального герпеса// Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы — М., 2000,- С.229 240.

31. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Пинегин Б.В. и др. Иммунотерапияпапилломавирусной инфекции шейки матки//Акуш. Гинекол. 1998. -N3. - С24-26.

32. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Сапрыкина О.А., Багирова М.О. Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний шейки матки. В сб.: Актуальные вопросы клинической медицины. — М.,1993. — 56 с.

33. Манухин И.Б.Минкина Г.Н., Пинегин Б.В. и др. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки// Акуш. и гинекол — 1998 — N3.- С24 26.

34. Минкина Г.Н. Предраковые заболевания шейки матки: диагностика, клиника, лечение//Болезни органов репродуктивной системы,- 2004 — №3.- С. 12- 14.

35. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М-Аэрограф — медиа. 2001.- С. 112.

36. Морозевич Г.Е., Козлова Н.И., Берман А.Е. Экспрессия интегринов в клетках карциномы кишечника человека, различающихся посубстратной зависимости апоптоза//Вопросы медицинской химии, 1998. Том 44. -№1.-С.77- 83.

37. Наумкина Н.Г. Новые подходы к диагностике и лечению фиброзно-кистозной болезни молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М.,- 1999.- 20с.

38. Новиков А.И., Редькин Ю.В., Долгих Т.И. Оппортунистические инфекции: эпидемиологические, иммунологические аспекты и качество жизни//Гинекология. 2004 — Т.6.- N4. - С. 169 — 173.

39. Новикова Е.Г. Заболевания шейки матки. Клинические лекции. М., 1997.

40. Новикова М.Ю. Лейкоплакия шейки матки: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-М.,1995.- 19с.

41. Пинегин Б.В., Минкина Г.Н., Агикова Л.А. и др. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки// Иммунология. 1997- N1. - С49 - 51.

42. Пинегин Б.В., Минкина Г.Н., Коршунова О.В. и др. Состояние местного и системного иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки и влияние на него иммуномодулятора солкотриховака// Иммунология 1997 - N4- С45 - 48.

43. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е. Экспрессия трансформирующего фактора роста-(3 при эпителиальной дисплазии и раке шейки матки//Материалы VI Российского форума «Мать и дитя».-М. 2004. - С. - 448.

44. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (Клинические лекции). М.: МЕДпресс - информ, 2005 - 432 с.

45. Прилепская В.Н., Абакарова П.Р. Урогенитальныйхламидиоз//Гинекология- 2004.Т.6. №1. С. 10 - 14.

46. Прилепская В.Н., Голубенко А. Е. Эпидемиология, этиология и факторы риска заболеваний шейки матки//Поликлиническая гинекология. М.: 2004 — 616с.

47. Прилепская В.Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции-М.: МЕДпресс, 2008.- 384с.

48. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Байрамова Г.Р., Абакарова П.Р., Быковская О.В. Урогенитальные инфекции у женщин//Здоровье. 2005. —№6 — С.4- 13.

49. Прилепская В.Н., Рудакова Е. Б., Кононов А.В. Эктопии и эрозии шейки матки. М.: МЕДпресс - информ, 2002.

50. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Радиохирургическое лечение при доброкачественных заболеваниях шейки матки//Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999-N 1-С.84-87.

51. Редькин Ю.В., Одокиенко А.Ю. Герпетическая инфекция типа 2 у женщин: клинические и иммунологические особенности//Гинекология-2004.- Т 6.- №6.- С.292 295.

52. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки М.: ГЕОТАР - Медиа, 2008. - 192 с.

53. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Новые технологии в профилактике рака шейки матки//Гинекология.- 2008 Т. 10.- №1- С.4 - 7.

54. Рудакова Е.Б. Влагалищный дисбиоз и патология шейки матки//Патология шейки матки. Генитальные инфекции.- 2006 — №1 —1. С.52-55.

55. Рудакова Е.Б., Панова О.Ю., Вотрина И.Р. Возрастные особенности патологии ШМ//Гинекология 2004.- Т.6.- N4. - С. 184 - 188.

56. Самарин Д. М. Эндометриоз как патологическая реакция иммунитета//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005.- Т.4.- №1.- С.84 87.

57. Сапрыкин В.Б. Оценка эффективности коррекции клеточного и гуморального иммунитета у больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки: Автореф. дис. .канд.мед.наук. — М., 1994.—36с.

58. Сапрыкина О.А. Состояние местного иммунитета и его коррекция у больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-М., 1994. -41с.

59. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицинское информационное агентство, 2005 — 592с.

60. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клинические лекции по акушерству и гинекологии. М.: Медицина, 2000 С.292 - 306.

61. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Механизмы иммунной защиты при острых и хронических заболеваниях органов репродуктивной системы //Акуш. и гин. 2006 - Приложение. - С. 17-24.

62. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Серов В.Н., Минкина Г.Н. Патология шейким матки и генитальные инфекции, от теории к практике//Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2007.- №З.С. 42-43.

63. Тейлор-Робинсон Д. Бактериальный вагиноз. Осложнения вне беременности// ЗППП. 1998. -N3 - С.6 - 7.

64. Телешова Л.Ф. Иммунологические факторы секретов репродуктивного1 Iтракта женщин Дис. . .канд. мед.наук. - Челябинск.,2000.

65. Тихомиров А.Д., Сарсания С.И. Комплексное лечение смешанных генитальных инфекций//Гинекология. 2004. - Т. 6. - С.21 - 26.

66. Тихомиров A.JI., Сарсания С.И. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний женских половых органов. М.: 2006. — 32с.

67. Тотолян А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний// Мед. иммунология 1999.- Т.1, N1-2.- С.75- 108.

68. Фролова И.И. Диагностика цервикальных интраэпителиальныхIнеоплазий: реальность и преспективы//Вопросы гинекологии, акушерства, и перинатологии. 2003 — Т.2, №4. - С.82 — 83.

69. Фролова И.И, Местергази Г.М., Радзинский В.Е, Бабиченко И.И. Иммуногистохимические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при гинекологической патологии//Архив патологию 2002 - N6. - С.23 - 26. 1

70. Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки- М.: Династия, 2004. 88с.

71. Харитонова Л.И., Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Бехтерова И.А. Лейкоплакия шейки матки как ВПЧ — ассоциированное заболевание //Материалы VII Российского форума "Мать и Дитя". Москва., 2005. -С.533.

72. Хахалин Л.Н. Герпесвирусные заболевания человека (этиология, патогенез, принципы диагностики и этиопатогенетической терапии) //Перинатология сегодня 1997. -N3- С.5-9.

73. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: Сотис,1999. - 336с.

74. Чистяков С.С., Габуния З.Р., Гребенникова О.П. Онкологическиеаспекты заболеваний молочных желез//Гинекология 2001 - Т.З.- №5-С.184 — 187.

75. Ширшова Н.Ю., Шипицына Е. В., Савичева A.M., Полянин А.А. Частота выявления возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, при острых и хронических цервицитах//Материалы VII форума "Мать и Дитя"- Москва., 2005.- С.546 547.

76. Явишева Т.М., Хлынина Е.Г., Богуш И.Г. К вопросу о возникновении и развитии дисплазии эпителия ШМ//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000 - Т. 129 -N3.- С.329 - 332.

77. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Хавинсон В.Х. Механизмы биорегуляции. С - Петербург: Наука, 1992. - 40с.

78. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция. Л.: Наука 1990 - 238с.

79. Adam Е., Kaufman R.H., Adler-Slorthz R. et. al. A prospective study of association of herpes simplex virus and human papillomavirus infection with cervical neoplasia in women exposed to diethylstilbestrol in utero// Int.J.Cancer. 1985. - P. 19-26.

80. Agnantis N.J., Sotiriadis A., Paraskevaidis E. The current status of HPV DNA testing// Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003.- Vol. 24.- P.351 - 603.

81. Broker T.R. The biology of the HPV life cicle / In:«Abstracts the International papillomavirus society symposium». April 13 - 14, 2007, Warsaw. - P. 14.

82. Cervical cytology screening. ACOG. Practice Bulletin No.45.American

83. College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet. Gynecol. 2003; 102: P.417 427.

84. Chen M., Popescu N., Woodworth C. et. al. Human herpesvirus 6 infects cervical epithelia cells and transactivates human papillomavirus gene expression//! Virol.- 1994. Vol. 68. - P. 1173-1178.

85. Chua K., Hjerpe A. Human papillomavirus analyses as a prognostic market following conization of the cervix uteri//Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 66(1).-P. 108-113.

86. Cox J.T. Management of women with cervical cancer precursor lesions//Obstet.Gynecol.Clin.Nort.Am. 2002. - V. 29. - №4. - P. 787 -816.

87. De Arcangelis A., Georges-Labousse E. Integrin and ECM function: roles in vertebrate development. //Trends.Genet., 2000., Vol.1, N6. P. 389-395.

88. Dexeus S., Cararah M., Dexeus D. The role of colposcopy in modern gynecology//Eur .J.Gynecol.Oncol- 2002. V. 23. - №4. - P. 269 - 277.

89. Dhanawada K.R., Garrett L., Smith P. et. al. Characterizations of human keratinocytes transformed by high rick human papillomavirus types 16 or 18 and herpes simplex virus type 2//J. Gen.Virol. 1993. - 1993 - Vol. 74. - P. 955-963.

90. Dilner J. Seroepidemiologi of HPV in high and low risk for anogenital cancers//Progr&Abstr.Int.Congr.STD,12 Meet ISSTDR & 14 TH Red MEET IUSTI.-Seville, Spain. 1997.-P.69.

91. Diosi P. Cytomegalovirus (CMV) in cervical secretion and breast milk. A thirty years perspective//Roum. Arch. Microbiol. Immunol. 1997. -Vol.56-№3- P. 165- 178.

92. DiPaola J.A., Woodworth C.D., Popescu N.C. et. al. HSV 2 indused tumorigenicity in HPV-16 immortalized human genital keratinocytes//Virology. 1990. - Vol. 177. - P. 777-779.

93. Frego A., Stentella P., Sperga G. et. al. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation of risk factors?//Eur. J. Gynaecol. Oncol. -1997. Vol. 18. -N°l. P.76 - 77.

94. Gonzalez Sanchez J.L., Chavez Brambila J., Maricela Roman A. Et al.//Ginecol. Obstet. Мех. 2001. - Vol. 69. - P. 1-5.

95. Grqham S., Rawls W.E., Swanson M. et. al. Sex partners and herpes simplex virus 2 in the epidemiologi of cancer of the cervix //Am.J.Epidemiol. -1982.-Vol.115. P. 729 -735.

96. Hall S., Lorinz A., Shah F. et. al. Human papillomavirus DNA detection in cervical specimens by Hybrid Capture: correlation with cytologic and histologic diagnoses of sqamous intraepithelial lesions of cervix. Gynecol. Oncol. 1996. - Vol 62. -P.353.

97. Humphries M.J. Towards a structural model of an integrin// Biochem. Soc. Symp. 1999. - № 65. - P. 63 - 78.

98. Kamb M.L, Cervical Cancer Screening of Women Attending Sexually Transmitted Diseases Clinics/ /Clin.Infect.Dis.- 1995. Vol. 20 (Suppl). - P. 98-103.

99. Kanai M., Shiosawa Т., Xin L. et al. Immunohistocemical detection of sex steroid receptors, cyclins, and cyclin-dependent kinases in normal andneoplastic cquamous epithelia of the uterine cervix 1998. - Vol. 82 - N9. -P. 1709-1719.

100. Kiviat N.B., Paavonen J.A., Brockway J. et. al. Cytologic manifestation of cervical and vaginal infections. Epithelia and inflammatory cellular changes. JAMA. 1985. - Vol. 253. P. 989 - 996.

101. Kutten W.H., Mestecky J., Blackwell R. E.: Mucosal immunity of the female genital tract//Am.J.Repr.Im.Microb. Vol. 16. - N2. - 1988.

102. Kuzeva V., Kostova P., Kamarashev et. al. Colposcopical, cytolo-gical and histological finding in female patients with TD//Abstr.4 TH Congr. of Eur. Acad, of DermatoliVeneral. Brussel, Belgium, 1995. -Vol.5 (Supple 1). -Pl:123.

103. Lebrun P., Baron V., Hauck C., et al. Cell adhesion and focal adhesion kinase regulate insulin receptor substrate-1 expression//J.Biol.Ghem., 2000, Vol.30, epud ahed of print.

104. Levi F., Lucchini F., Negry E. et al. Cervical cancer mortality in young women in Europe: patterns and trends//Europ.J.Cancer- 2000. V.36-№17—P.463 -468.

105. Macnab J.C. M. Herpes simplex virus and human cytomegalovirus: their role in morphological transformation and genital cancer //J.Gen.viroI.-1987-Vol.68.-P.2525-2550.

106. Mayer H.O., Girardi F., Pickel H. et. al. Vaginal and cervical flora in patients with cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus infection//The cervix and the lower female genital tract-1991- Vol.9 — №2.1. P.87 — 90.

107. Mc Chesney M.B., Collins J.R., Miller C.J., Mucosal phenotype of antiviral cytotoxic T lymphocytes in the vaginal mucosa of siv-infected rhesus macaques//AIDS.Res.Hum.Retrovirases.- 1998-suppl.l P:63 - 63.

108. Meylan P., Wietlisbach V., Buenzli D., Sahli R. Protection against HSV-2 infection dy HSV-1 :population-based transversal study//Clin: Microbiol Infect.2003; V9 №1.- P53.

109. Miller R.L., Tomai M.A., Harrison CJi, Bernstein D.L Immunomodulation as a treatment strategy for genital herpes: review of the evidence. International immunopharmacology. 2002. 2(4). - P. 443—451.

110. Nuovo J., Melnikow J., Howell L. New tests for cervical cancer screening // Am. Fam. Physician.-2001. Vol. 64. - P.780 -786.

111. Parker M.F., Zabn C.V., Vogel K.M. Disckrepancy in the interpretation of histology by gynecologic pathologists // Gynaecol. Obstet. 2002 Aug. Vol. 100. -№3- P. 277-280.

112. Russomano F., Reis A., Camargo М/ et. al. Efficacy in treatment of subcklinical cervical HPV infection without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J // Rew Paul Med. 2000. - Vol. 118. № 4. - P. 109 - 115/

113. Quade B.J., Yang A., Wang Y. et al. // Gynecol.Oncol.- 2001.-Vol. 80. -P. 24-29.

114. Sankaranarayanan R., Gaffikin L., Jacob M et al. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia.// Gynecol. 0bstet.-2005. February. Vol. 89. № 8. - P. 4 -12.

115. Sellors J.W., Karwalajtus T.L., Kaczorowski J. et al. Incidence, clearance and predictors of human papillomavirus infection in women //CMAJ.-2003/-Vol. 168. № 4. - P. 421- 425.

116. Spitzer M. Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection //Gynecologic oncology. 2007. - Vol. 107. (suppl

117. Swartz R.J., Cox D.D., Cantor S.B.A new methodology to compare clinical strategies with application in screening and diagnosis for cervical intraepithelial neoplasia (CIN). ASCO 2004., abs. 6105.

118. Werness B.A., Levine A.J., Howley P.M. Association of human papillomavirus types 16 and 18 proteins with p.53//Sciense. 1990. - P. 76 -79.

119. Whete H.D., Crassi K.M., Givan A.L. et. al. CD3+ CD8+ activity within the human female reproductive tract in fluence of stage of menstrual cycle and menopause//J.Immunol.-1997.-Vol.l58, N6,- P. 3017 3027.

120. Wright Т., Сох Т., Massad S. et al. 2001 Consensuns Guidelines for the Management of Women with cervical intraepithelial neoplasia // Am. J. Obstet.Gynecol.-2003.-Vol. 189. P. 295 - 304.

121. Wright T. et al. Use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening //J. Obstet. Gynecol. Future Table of Contents. 2004, Feb. 1. - Vol. 103 (Suppl.2).