Регуляция апоптоза в хорионе в ранние сроки беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Сохова, Залина Михайловна

• Сохова, Залина Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сохова, Залина Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы. Роль апоптоза и процессов его регуляции в формировании патологии фетоплацентарной системы.

1.1. Феноменология апоптоза.

1.2. Методы выявления апоптоза.

1.3. Регуляция процессов апоптоза.

1.4. Состояние процессов апоптоза и его регуляция при физиологически протекающей и осложненной беременности.

ГЛАВА II. Контингент, материалы и методы исследования.

2.1. Контингент обследованных.

2.2. Методы диагностики.

2.2.1. Эхографическое исследование.

2.2.2. Иммунологические методы исследования.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА III. Клиническая характаристика обследованных женщин.

ГЛАВА IV. Результаты лабораторных и функциональных исследований.

4.1. Определение апоптоза в хорионе и децидуальной ткани.

4.2. Оценка ТНФ-а и ИЛ-6 в регуляции апоптотического процесса и в формировании осложненной беременности в первом триместре.

ГЛАВА V. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция апоптоза в хорионе в ранние сроки беременности»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Гибель клеток играет важную роль в эмбриогенезе, морфогенезе, дифференцировке, поддержании клеточного и тканевого гомеостаза. Апоптоз, или запрограммированная смерть клетки, представляет собой процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы, активируя генетическую программу, приводят к гибели клетки и ее эффективному удалению из ткани - единственный механизм уничтожения клеток, ненужных для дальнейшего развития организма [8, 16, 54], -является одной из форм гибели клеток, характеризующейся специфической фрагментацией ДНК, конденсацией цитоплазмы, блеббингом цитоплазматической мембраны и митохондриальной дисфункцией. Запрограммированная смерть клетки - генетически контролируемый и энергозависимый процесс, реализация которого осуществляется при участии специфических протеаз и нуклеаз. Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития. Он наблюдается при различных морфогенетических, гистогенетических и филогенетических процессах при развитии эмбриона [4, 84].

Несмотря на большое количество экспериментальных данных, до сих пор остаются не исследованными механизмы этого явления, не до конца выяснена регуляция апоптоза отдельных клеток в целостном многоклеточном организме. Актуальность этой проблемы определяется взаимосвязью нарушения регуляции процесса запрограммированной гибели клеток с большинством заболеваний. Выявление конкретных механизмов нарушения регуляции апоптоза позволяет уточнить этиологию, патогенез заболеваний и впоследствии определить возможность коррекции нарушений регуляции запрограммированной гибели клетки.

При изучении процессов апоптоза было выявлено, что подавление материнской иммунной реакции натуральных киллеров на фетальные антигены начинается в преимплантационном периоде, когда преимплантационные эмбрионы вплоть до стадии бластоцисты секретируют ФНОа, который, не участвуя в эмбриогенезе, обеспечивает выживание эмбриона. Сами эмбрионы состоят из клеток, не имеющих к нему рецепторов [78]. Эмбрионы благополучно развиваются до 6-8-клеточной стадии лишь при достаточном количестве белков материнского происхождения с антиапоптотической активностью для подавления активности Вах и Fas, в дальнейшем у них инициируется транскрипция собственных генов, супрессирующих программу апоптоза.

Исследуя экспрессию цитокинов Thl и Th2 - типа в децидуальной ткани женщин с неразвивающейся и физиологической беременностью, исследователи выявили, что для децидуальной оболочки при нормальной беременности характерна секреция цитокинов Th2 - типа (ИЛ-4, 5, 10, 13). Цитокины Thl типа (TNFa, ИЛ-2, ИФ£Гу) нарушают развитие эмбриона и рост трофобласта [11, 50, 59]. В этих исследованиях не проводился анализ процессов апоптоза в хорионе и корреляционной зависимости апоптоза в тканях хориона и децидуальной оболочке.

При определении степени апоптоза мононуклеарных клеток периферической крови женщин в различные сроки беременности и вне беременности методом TUNEL выявлено увеличение степени апоптоза в течение беременности соответственно гестационному сроку при физиологической беременности, тогда как при беременности плодом с хромосомными аномалиями апоптоз был в 2,5 раза выше, что, возможно, связано с присутствием свободной фетальной ДНК в материнской сыворотке крови [75]. В то же время не было различий в уровне апоптоза в образцах хориона при беременности плодом с хромосомными аномалиями и физиологической беременности [55,97].

Исследуя экспрессию Fas и Fas - ligand в децидуальной оболочке и трофобласте, выявили выраженную экспрессию Fas - ligand на трофобластических клетках со стороны децидуальной оболочки, что может играть важную роль в поддержании иммунопривилегии в беременной матке, обеспечивая трофобластические клетки защитным механизмом против активированных материнских лейкоцитов [56, 121, 69], и наоборот, апоптоз, опосредованный Fas - Fas-L- системой, может быть ассоциирован с материнской иммунотолерантностью к плоду [49, 36, 88].

При исследовании Fas и Fas - ligand в децидуальной оболочке при физиологической беременности и самопроизвольном выкидыше был выявлен аномальный апоптоз в децидуальной оболочке в течение первого триместра что может быть одним из механизмов самопроизвольного аборта и Fas может играть важную роль в индукции апоптоза [46, 95]. Таким образом, можно отметить, что многие патогенетические механизмы развития осложнений в первом триместре беременности, возможно, связаны с нарушениями апоптоза.

Исходя из всего вышеизложенного, ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ стало определение физиологических изменений процессов апоптоза при неосложненной беременности и его нарушений при ранних потерях беременности (неразвивающаяся беременность, самопроизвольный аборт).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить состояние процессов апоптоза в хорионе и децидуальной оболочке в первом триместре при физиологически протекающей беременности.

2. Установить физиологические нормы соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза во время беременности (РавЯ, ПЧЕо, 1Ь-6)

3. Изучить наличие и характер корреляционной зависимости процессов апоптоза в тканях трофобласта и эндометрия при физиологически протекающей беременности.

4. Изучить влияние активации и ингибиции апоптоза на формирование осложнений в первом триместре беременности.

5. На основе полученных данных сформировать критерии факторов риска реализации акушерских осложнений в ранние сроки беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучено состояние процессов апоптоза в хорионе и децидуальной оболочке в первом триместре при физиологически протекающей беременности, самопроизвольном выкидыше, неразвивающейся беременности. С целью определения процессов апоптоза в хорионе и децидуальной ткани нами было проведено исследование экспрессии рецептора семейства фактора некроза опухоли -Раэ-Я (СБ95) и определено количество аннексин-У-связывающих клеток как клеточных маркеров процессов апоптоза. Проведен анализ наличия и характер корреляционной зависимости ряда показателей процессов апоптоза в тканях трофобласта и эндометрия.

Установлены физиологические нормы соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза во время беременности. Проведено исследование цитокинов - ФНО-о; ИЛ-6 в сыворотке крови и клетках слизистой цервикального канала. Изучены влияние активации и ингибиции апоптоза на формирование осложнений в первом триместре беременности.

Выявлено увеличение количества клеток в апоптозе при самопроизвольном выкидыше с почти десятикратным возрастанием ИЛ-6.

В противоположность этому, при неразвивающейся беременности выявлено резкое увеличение концентраций ФНО-а в цервикальном канале. Отмечено снижение данного показателя с увеличением срока задержки в матке неразвивающегося плодного яйца.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана роль процессов апоптоза как в физиологическом течении . беременности, так и при осложнениях гестации в первом триместре.

Выявлена роль воспалительного фактора в эндометрии в индукции процессов апоптоза, ведущей к самопроизвольному выкидышу, что требует своевременной диагностики и терапии на основании определения ИЛ-6 в клетках слизистой цервикального канала.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. При физиологически протекающей беременности количество апоптотических клеток прямо пропорционально уровню экспрессии БазЯ - соотношение Раэ-Ш аннексин-У-связывающих клеток ~ 1, то есть существует гомеостаз между рецепцией и элиминацией клеток РаБ-индуцированным апоптозом, тогда как при самопроизвольном выкидыше указанный показатель составляет ~ 0,8, а при неразвивающейся беременности ~ 2,3.

2. При неразвивающейся беременности вне зависимости от патогенетических причин происходит резкое увеличение концентраций ФНО-а в отделяемом цервикального канала. При этом значительный подъем РаБЯ в хорионе и децидуальной ткани, индуцируя апоптоз, сменяется последующим снижением к пяти неделям задержки неразвивающегося плодного яйца.

3. При самопроизвольном выкидыше происходит значительное увеличение ИЛ-6 в цервикальном канале, более чем в десять раз превышающее его концентрации при неосложненной беременности, что свидетельствует о персистенции латентно существующего инфекционного процесса до беременности с последующей индукцией апоптоза, ведущей к прерыванию беременности.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов (2003).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 23 источника на русском и 99 - на других языках. Работа изложена на 85 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Сохова, Залина Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Процессы апоптоза играют важную роль в иммунной регуляции физиологически протекающего гестационного процесса. Количество апоптотических клеток прямо пропорционально уровню экспрессии БазЯ - соотношение РаБ-Ы/ аннексин-У-связывающих клеток ~ 1, то есть существует гомеостаз между рецепцией и элиминацией клеток Раэ-индуцированным апоптозом, тогда как при самопроизвольном выкидыше указанный показатель составляет ~ 0,8, а при неразвивающейся беременности ~ 2,3.

2. Установлено, что для физиологически протекающей беременности показатели ИЛ-6 и ТНФ-а в сыворотке крови не превышают 70 пг/мл и 50 пг/мл, соответственно; в цервикальном канале - 75 пг/мл и 60 пг/мл.

3. При неразвивающейся беременности, вне зависимости от патогенетических причин, происходит резкое увеличение концентраций ФНО-а в отделяемом цервикального канала. При этом значительным подъемом БазЯ в хорионе и децидуальной ткани, индуцируя апоптоз, сменяется последующим снижением к пяти неделям задержки неразвивающегося плодного яйца.

4. Латентно существующий до беременности инфекционный процесс в эндометрии обусловливает с ранних сроков беременности увеличение ИЛ-6 в отделяемом и клетках слизистой цервикального канала более чем в десять раз с последующей индукцией процессов апоптоза и отторжения погибшего плодного яйца.

5. Установлена существенная роль цитокинов в реализации самопроизвольного прерывания беременности - уровень ИЛ-6 при угрожающем аборте в первом триместре беременности достигает

180±34 пг/мл, в четыре раза превышая физиологическую норму, и может служить маркером ранней диагностики указанной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение ИЛ-6 в клетках слизистой цервикального канала позволяет своевременно диагностировать внутриутробную инфекцию у беременных в первом триместре, имевших в анамнезе самопроизвольный выкидыш, неразвивающуюся беременность, хронический эндометрит, с целью своевременной терапии, направленной на предотвращение самопроизвольного прерывания беременности.

2. Всем пациенткам, имевшим в анамнезе неразвивающуюся беременность, самопроизвольный выкидыш, пороки развития плода, целесообразно определение характера реакции процессов апоптоза с последующим назначением ингибиторов апоптоза - фолиевой кислоты - 3 мг/сут., микродоз аспирина (60-80 мг), токоферолов (витамин Е) в дозах 400 МЕ/сут.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сохова, Залина Михайловна, 2004 год

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников H.H. и др. Система FAS-FASL в норме и при патологии // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 1999. № 3. С. 3-17.

2. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Росс, онкол. журнал. 1996. № 1. С. 58-61.

3. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А. Цитокины в системе мать-плод при синдроме задержки развития плода // Акушерство и гинекология. 1999. № 5. С. 15-17.

4. Белушкина H.H., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1998. № 4. С. 15-23.

5. Болдырев A.A. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса // Биох. 2000. 65. N 7. С. 981-990.

6. Ильинских Н. Н., Бочаров Е. Ф., Ильинских И. Н. Инфекционный мутагенез. Нб.: Наука. 1982. - С. 168.

7. Криворучко А.Ю., Аксененко В.А., Квочко А.Н. и др. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных поздним гестозом в условиях гипоксии // Журнал акушерства и женских болезней. 2000. № 4. С. 82-85.

8. Лушников Е. Ф., Абросимов А.Ю. Сравнительная морфология апоптоза и некроза клеток опухолей. Тезисы 1 Белорусского съезда патологоанатомов и судебных медиков. Минск. 1990-1991; № 2. С. 292-300.

9. Маянский А.Н., Маянский H.A., Абаджиди М.А. и др. Апоптоз: начало будущего // Ж. микробиол. 1997. № 2. С. 88-94.

10. Метелица И.С. Иммунологический фенотип лимфоцитов периферической крови при патологии женской репродуктивной системы. Дис. . канд. мед. наук. М. 1996. С. 95.

11. Мещерякова А. В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра. Дисс. . канд. мед. наук. М. - 1999. - С. 137.

12. Мещерякова А. В., Демидова Е. М., Старостина Т. А. и др. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующей урогенитальной хламидийной инфекции // Акуш. и гинекол. 2001. №3. С. 22-24.

13. Новиков В. С. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. С. 276.

14. Погорелов В. М., Козинец Г. И. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе // Гематол. и трансфуз. -1995. №5. С. 17-24.

15. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. М.- Издательство Российского университета дружбы народов 2001.

16. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток имунной системы // Успехи соврем, биол. 1991. 111. № 2. С. 246-259.

17. Салов И. А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение). Дис. . д.-ра. мед. наук.- М. 1998. С. 346.

18. Самуилов В. Д., Олескин А. Ф., Лагунова Е. М. Программируемая клеточная смерть // Биох. 2000. 65. № 8. С. 1029-1046.

19. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб., 2000.

20. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вестн. РАМН. 1999. № 5. С. 28-32.

21. Ярилин A.A. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1998. № 2. С. 38-48.

22. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. № 5. С. 7-14.

23. Ярыгин Н.Е., Кораблев A.B. Значение программированной гибели эндотелия в построении внутриорганного кровеносного русла в эмбриогенезе человека // Арх. патол. 1995. № 6. С. 39-44.

24. Arends М. J., Wyllie А. Н. Apoptosis. Mechanism and role in pathology // Intern. Rev. Exp. Pathol. 1991. 32. P. 223-254.

25. Aschkenazi S., Straszewski S., Verwer К. M. et al. Differential regulation and function of the Fas/Fas ligand system in human trophoblast cells // Biol. Reprod. 2002. 66. N 6. P. 1853-1861.

26. Axt R., Kordina A.C., Meyberg R. et al. Immunohistochemical evaluation of apoptosis in placentae from normal and intrauterine growth-restricted pregnancies // Clin. Exp.Obstet.Gynecol. 1999. 26 (3-4). P. 195-198.

27. Axt R., Meyberg R., Mink D. E. et al. Immunohistochemical detection of apoptosis in the human term and post-term placenta // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1999. 26. N 2. P. 56-59.

28. Bakhshi A.J., Jensen P., Goldman P. et al. Cloning the chromosomal breakpoint oft (14. 18) human lymphomas // Cell. 1985. 41. P. 889-906.

29. Bellgrau D., Gold D., Selawry H. et al. A role for CD95 ligand. in preventing graft rejection // Nature. 1995. 377. P. 630-632.

30. Boise L. H., Minn A. J., Noel P. J. et al. CD28 costimulation can promote T cell survival by enhancing the expression of Bcl-xL // Immunity. 1995. 3. P. 87-98.

31. Boldin M. P., Goncharov T. M., Goltsev Y. V., Wallach D. Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death // Cell. 1996. 85. P. 803.

32. Boldin M., Mett I.,Varfolomeew E. et al. Self-association of the "Death Domains" of the p55 tumor necrisis factor and Fas/APOl prompts signaling for TNF and Fas/APOl effects // J. biol. Chem. 1995. 270. P. 387-391.

33. Cascino I., Fiucci G., Papoff G. et al. Three functional soluble forms of the human apoptosis-inducing Fas molecule are produced by alternative splicing // J. Immunol. 1995. 154. P. 2706-2713.

34. Chan C.C., Lao T.T., Cheung A.N. Apoptotic and proliferative activities in first trimester placentae // Placenta. 1999. 20(2-3). P. 223-227.

35. Chaouat G., Zourbas S., Ostojic S. et al. A brief review of recent data on some cytokine expressions at the materno-foetal interface which might challenge the classical Thl/Th2 dichotomy // J. Reprod. Immunol. 2002. 53(1-2). P. 241-256.

36. Cheng J., Zhou T., Liu C. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the fas molecule // Science. 1994. 263. P. 1759-1762.

37. Chinnaiyan A. M., O'Rourke K., Tewari M. et al. FADD, a novel death domain-containing protein interacts with the death domain of FAS and initiates apoptosis // Cell. 1995. 81. N 4. P. 505-512.

38. Chinnaiyan A. M., Tepper C. G., Seidin M. F., O'Rouzke K., Kischkel F. C. et al. FADD/MORT1 is a common mediator of CD 95 (Fas/APO-1) and tumor necrosis factor receptor-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 1996. 271. P. 4961.

39. Chomarat P., Rissoan M. C., Banchereau J. et al. Interferon gamma inhibits interleukin 10 production by monocytes // J. Exp. Med. 1993. 1. 177. N2. P. 523-527.

40. Debatin K. M., Suss D., Krammer P. H. Differential expression of APO-1 on human thymocytes: implications for negative selection? // Eur. J. Immunol. 1994. 24. N 3. P. 753-758.

41. Devreker F., Englert Y. In vitro development and metabolism of the human embryo up to the blastocyst stage // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. 92. P. 51-56.

42. Dinarello C. A. Controlling the production of interleukin-1 and tumor necrosis factor in disease // Nutrition. 1995. 11. N 5. P. 695-697.

43. Dinarello C. A. The biological properties of interleukin-1 // Eur. Cytokine. Netw. 1994. 5. N 6. P. 517-531.

44. Ding F., Fu G. Q., Xing F. Q. et al. Effect of abnormal apoptosis in human decidual tissue during early gestation on pregnancy // Di. Yi. Jun. Yi. Da. Xue. Xue. Bao. 2002.22. N 2. P. 145-147.

45. Ellis R. E., Yuan J., Horvitz H. R. Mechanisms and functions of cell death //Annu. Rev. Cell Biol. 1991. 7. P. 663—698.

46. Fortunato S. J., Menon R., Swan K. F. et al. Interleukin-10 inhibition interleukin-6 in human amniochorionic membrane: transcriptional regulation // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996.175. N 4. P. 1057-1065.

47. Gao F., Fu G., Ding F. et al. Apoptosis during placentation // Sheng Li Xue Bao. 2001. 53. N 6. P. 409-413.

48. Goldstein J., Braverman M., Salafia C. The phenotype of human placental macrophages and its variation with gestation age // A. J. of Pathology. 1998. 133. P. 648-659.

49. Gorczyca W., Gong J., Darzynkiewicz Z. Detection of DNA strand breaks in individual apoptotic cells by the in situ terminal deoxynucleotidyl transferase and nick translation assays // Cancer Res. 1993. 53. P. 19451951.

50. Griffith T. S., Brunner T., Fletcher S. M. et al. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege // Science. 1995. 270. P. 1189-1192.

51. Gude N. M., Stevenson J. L., Moses E. K. et al. Magnesium regulates hypoxia-stimulated apoptosis in the human placenta // Clin. Sei (Colch). 2000. 98. N4. P. 375-380.

52. Haanen C., Vermes I. Apoptosis: programmed cell death in fetal development // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1996. 64. P. 129133.

53. Halperin R.} Peller S., Rotschild M. et al. Placental apoptosis in normal and abnormal pregnancies // Gynecol.Obstet. Invest. 2000. 50. N 2. P. 8487.

54. Hammer A., Blaschitz A., Daxdock C. et al. Fas and Fas-ligand are expressed in the uteroplacental unit of first-trimester pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. 41. N 1. P.41-51.

55. Hammer A., Hartmann M., Sedlmayr P. et al. Expression of functional Fas ligand in choriocarcinoma // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. 48. N 4. P. 226-234.

56. Hannun Y. A. Apoptosis and the Dilemma of Cancer Chemotherapy // Blood. 1997. 89. N 6. P. 1845-1853.

57. Head J; R., Kresge C. K., Young J. et al. NKR-P1. cells in the rat uterus granulated metal gland cells are of the natural killer cell lineage // Biol, of Reprod. 1994. 51. P. 509-523.

58. Ho S., Winkler-Lowen B., Morrish D. W. et al. The role of Bcl-2 expression in EGF inhibition of TNF-alpha/IFN-gamma-induced villous trophoblast apoptosis // Placenta. 1999.20(5-6). P. 423-430.

59. Hockenbery D. M. Defining apoptosis. Review // Amer. J. Pathol. 1995. 146. N1. P. 16-19.

60. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation // Cell. 1995. 81. N 4. P. 495-504.

61. Huang B., Eberstadt M., Olejniczak E. T. et al. NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain // Nature. 1996. 384. P. 638—641.

62. Irmler M., Thome M., Hahne M. et al. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP//Nature. 1997. 388. P. 190-195.

63. Itoh N., Nagata S. A novel protein domain required for apoptosis // J. Biol. Chem. 1993.268. P. 10932-10937.

64. Itoh N., Tsujimoto Y., Nagata S. Effect of bcl-2 on Fas antigen-mediated cell death//J. Immunol. 1993. 151. P. 621-627.

65. Itoh N., Yonehara S., Ishii A. et al. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis // Cell. 1991. 66. P. 233-243.

66. Jacobson M. D., Burne J. F., King M. P. et al. Bcl-2 blocks apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA // Nature. 1993. 361. N 6410. P. 365366.

67. Jerzak M., Bischof P. Apoptosis in the first trimester human placenta: the role in maintaining immune privilege at the maternal-foetal interface andin the trophoblast remodelling // Eur. J. Obstet-GynecoLReprocLBioL. 2002. 100. N2. P. 138-142.

68. Johnstone A., Thorpe R. Immunochemistry in Practice. 3-rd Ed. Oxford, 1998.

69. Kayagaki N., Kawasaki A., Ebata T. et al. // Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand//J. Exp. Med. 1995. 182. P. 1777-1783.

70. Kerr J. F. R., Wyllie A. N., Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Brit. J. Cancer. 1972. 26. N 2. P. 239-257.

71. Khong T. Y., Abdul Rahman H. Bcl-2 expression delays postpartum involution of pregnancy-induced vascular changes in the human placental bed // Int. J. Gynecol. Pathol. 1997. 16. N 2. P. 138-142.

72. Kim C. J., Choe Y. J., Yoon B. H. et al. Patterns of bcl-2 expression in the placenta//Pathol. Res. Pract. 1995. 191. P. 1239-1244.

73. Kolialexi A., Tsangaris G.T., Antsaklis A. et al. Apoptosis in maternal peripheral blood during pregnancy // Fetal. Diagn. Ther. 2001. 16. N 1. P. 32-37.

74. Korsmeyer S. J., Shutter J. R., Veis D. J. et al. Bcl-2/Bax: a rheostat that regulates an antioxidant pathway and cell death // Semin. Cancer Biol. 1995. 4. N6. P. 327-332.

75. Kudo T., Izutsu T., Sato T. Telomerase activity and apoptosis as indicators of ageing in placenta with and without intrauterine growth retardation // Placenta. 2000.21(5-6). P. 493-500.

76. Lachapelle M. H., Miron P., Hemming R. et al. Embryonic resistance to tumor necrosis factor-a mediated cytotoxicity: a novel mechanism underlying maternal immunological tolerance to the fetal allograft // Hum. Reprod. 1993. 8. P. 1032-1038.

77. Lam« M., Dubyak G., Chen L. et, al.- Evidence- that. Bcl-2 repressesIapoptosis by regulating endoplasmic reticulum-associated Ca fluxes // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1994. 91. N 14. P.6569-6573.

78. Lea R. G., Riley S. C., Antipatis C. et al. Cytokines and the regulation of apoptosis in reproductive tissues: a review // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. 42. №2. P. 100-109.

79. LeBrun D. P., Warnke R. A., Cleary M.L. Expression of bcl-2 in fetal tissues suggests a role in morphogenesis // Am. J. Pathol. 1993. 142. N 3. P. 743-753.

80. Lechner W., Bergant A., Marth C. et al. Effect of interleukin 6 on uterine contractility in the human in vivo // Z. Geburtshilfe Neonatol. 1998. 202. Nl.P. 10-13.

81. Lee C. S., Gogolin-Ewens K. J., Brandon M. R. Identification of a unique lymphocyte subpopulation in the sheep uterus // Immunol. 1998. 63. P. 157.

82. Liu H-C., He Z-Y., Meie C. A. et al. Expression of apoptosis-related genes in human oocytes and embryos // J. Assist. Reprod. Genetics. 2000. 17. N 9. P. 521-533.

83. Lu Q.I., Poulsom R., Hanby A. M. Bcl-2 expression in adult and embryonic nonhaemopoietic tissues // J. Pathol. 1993. 169. P. 431-437.

84. Malhotra A., Fairweather-Tait S. J., Wharton P. A. et al. Placental zinc in normal and intra-uterine growth-retarded pregnancies // Br. J. Nutr. 1990. 63. N3. P. 613-621.

85. Miyawaki T., Uehara T., Nibu R. et al. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood // J. Immunol. 1992. 149. N 11. P. 3753-3758.

86. Mor G., Gutierrez L. S., Eliza M. et al. Fas-fas ligand system-induced apoptosis in human placenta and gestational trophoblastic disease // Am. J. Reprod. Immunol. 1998.40. N 2. P. 89-94.

87. Nagafuji K., Shibuya T., Harada M. et al. Functional expression of Fas antigen (CD95) on hematopoietic progenitor cells // Blood. 1995. 86. N 3. P. 883-889.

88. Nagata S. Apoptosis regulated by a death factor and its receptor: Fas ligand and Fas // Phil. Trans. Roy. Soc. London B. Biol. Sci. 1994. 345. N 1313. P. 281-287.

89. Nicotera P., Zhivotovsky B., Orrenius S. Nuclear calcium transport and the role of calcium in apoptosis // Cell Calcium. 1994. 16. P. 279-288.

90. Nunez G., Merino R., Grillot D. et al. Bcl-2 and Bcl-x: regulatory switches for lymphoid death and survival // Immunol. Today. 1994. 15. P. 582-587.

91. Oehm A., Behrmann I., Falk W. et al. Purification and molecular cloning of the APO-1 cell surface antigen, a member of the tumor necrosis Factor/Nerve growth factor receptor superfamily // J. Biol. Chem. 1992. 267. P. 10709—10715.

92. Ortega V. F., Vergara A. M., Guerrero H. C. et al. Apoptosis in trophoblast of patients with recurrent spontaneous abortion of unidentified cause // Ginecol. Obstet. Mex. 2000. 68. P. 122-131.

93. Papoff G., Hausler P., Eramo A. et al. Identification and characterization of a ligand-independent oligomerization domain in the extracellular region of the CD95 death receptor // J. Biol. Chem. 1999. 274. N53. P. 38241-38250.

94. Qumsiyeh M. B., Kim K. R., Ahmed M. N. et al. Cytogenetics and mechanisms of spontaneous abortions: increased apoptosis and decreased cell proliferation in chromosomally abnormal villi // Cytogenet. Cell Genet. 2000. 88(3-4). P. 230-235.

95. Raff M.,.Barres B. A., Burne J. F. et al. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system // Science. 1993. 262. P. 695-697.

96. Rinkenberger J. L., Horning S., Klocke B. et al. Mcl-1 deficiency results in peri-implantation embryonic lethality // Genes Development. 2000. 14. N 1. P. 23-27.

97. Savill J., Hogg N., Ren Y. et al. Thrombospondin cooperates with CD36 and the vitronectin receptor in macrophage recognition of neutrophils undergoing apoptosis // J. Clin. Invest. 1992. 90. N 4. P. 1513-1522.

98. Schneider P., Bodmer J., Holler N. et al. Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction // J. Biol. Chem. 1997. 272. N 30. P. 1882718833.

99. Smith S. C., Baker P. N., Symonds E. M. Placental apoptosis in normal human pregnancy // Am. J. ObstetGynecol. 1997. 177. N 1. P. 57-65.

100. Smith S. C., Baker P. N., Symonds E. M. Increased placental apoptosis in intrauterine growth restriction // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. 177. N 6. P. 401.

101. Smith S. C., Leung T.N., To K. F. Apoptosis is a rare event in firsttrimester placental tissue // Am. J. Obstet.Gynecol. 2000. 183. N 3. P. 697699.

102. Smith S. C., Price E., Hewitt M. J. et al. Cellular proliferation in the placenta in normal human pregnancy and pregnancy complicated byintrauterine growth restriction // J. Soc. Gynecol. Investig. 1998. 5. N 6. P. 317-323.

103. Steegers-Theunissen R. P. M., Smith S. C., Steegers E. A. P. et al. Folate affects apoptosis in human trophoblastic cells // Brit. J. Obstet. Gynecol. 2000. 107. N12. P. 1513-1515.

104. Suda T., Nagata S. Purification and characterization of the Fas-ligand that induces apoptosis // J. Exp. Med. 1994. 179. P. 873-877.

105. Tanaka M., Itai T., Adachi M. et al. Downregulation of Fas ligand by shedding//Ibid. 1998. 4. P. 31-36.

106. Tanaka M., Suda T., Haze K. et al. Fas ligand in human serum // Nature Med. 1996.2. P. 317-322.

107. Tartaglia L. A., Ayres T. M., Wong G. H. W. et al. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death // Cell. 1993. 74. P. 845-853.

108. Tokano Y., Miyake S., Kayagaki N. et al. Soluble Fas molecule in the serum of patients with systemic lupus erythematosus // J. clin. Immunol. 1996. 16. P. 261-265.

109. Tsujimoto Y., Gorham J., Cossman J. et al. The t (14, 18) chromosome translocations involved in B-cell neoplasms result from mistakes in VDJ joining//Science. 1985.229. P. 1390-1393.

110. Walczak H., Krammer P. H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) Apoptosis Sistems //Exp. Cell Res. 2000. 256. P. 58-66.

111. White L.J., Ozanne B. W., Graber P., Aubry J.-P., Bonnefoy J.-Y., Cushley W. Inhibition of Apoptosis in a Human Pre-B-Cell Line by CD 23 is Mediated Via a Novel Receptor // Blood. 1997. 90. N 1. P. 234-243.

112. Wong S. Y., Ngan H. Y., Chan C.C. et al. Apoptosis in gestational trophoblastic disease is correlated with clinical outcome and Bcl-2 expression but not Bax expression // Mod. Pathol. 1999. 12. N 11. P. 10251033.

113. Wyllie A. N., Kerr J. F., Currie A. R. Cell death in normal neonatal rat adrenal cortex // J. Pathol. 1973.111. P. 255.

114. Xing F., Kong L., Chen S. Apoptosis of cultured human trophoblasts induced by tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma // Zhonghua Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. 1999. 34. N 8. P. 476-478.

115. Yanushpolsky E. H., Ozturk M., Polgar K. et al. The effects of cytokines on human chorionic gonadotropin (hCG) production by a trophoblast cell line // J. Reprod.Immunol.1993. 25. N 3. P. 235-247.

116. Zorzi W., Thellin O., Coumans B. et al. Demonstration of the expression of CD95 ligand transcript and protein in human placenta // Placenta. 1998. 19. N4. P. 269-277.

117. Zourbas S., Dubanchet S., Martal J. et al. Localization of proinflammatory (IL-12, IL-15) and anti-inflammatory (IL-11, IL-13) cytokines at the foetomaternal interface during murine pregnancy // Clin. Exp. Immunol. 2001. 126. N 3. P. 519-528.