Наследственные аспекты невынашивания беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Климова, Ольга Ивановна

• Климова, Ольга Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Климова, Ольга Ивановна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Обзор литературы.

Глава П. Материалы и методы исследования.

Глава П1. Клиническая характеристика обследования женщин.

Глава IV. Результаты клинико-лабораторной и функциональной диагностики.

Глава V. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наследственные аспекты невынашивания беременности»

Невынашивание беременности - главный приоритет научно-практической проблематики отечественной репродуктологии.

По данным Коллегии МЗРФ(2002), ежегодно в стране почти каждая пятая беременность завершается самопроизвольным выкидышем, что в сумме составляет 180 тыс. нерожденных желанных детей. В настоящее время нет тенденции к снижению уровня невынашивания и недонашивания беременности, что в условиях демографического кризиса («русский крест») определяет недостаточный прирост населения страны.

Частота этого основного вида акушерской патологии остается стабильной в течение многих лет и составляет 15-20%. Подобное явление, получившее название «очень ранние потери беременности», имеет место в популяции, вероятно, как фактор естественного отбора, препятствующий развитию генетически аномальных плодов.

Установлено, что риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13-17%, что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после двух предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в два раза и составляет 36-38%.

В этиологической структуре привычного выкидыша выделяют генетические, анатомические, инфекционные, эндокринные и иммунологические факторы. При исключении всех вышеперечисленных причин, ведущих к потерям беременности, остается группа больных, генез привычного выкидыша которых представляется неясным, так называемые идиопатические.

Исследования последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально-вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности, диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии.

Персистенция микроорганизмов препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с иммунологическими нарушениями.

Эндокринные нарушения в структуре причин привычного выкидыша составляют 8-20%. Наиболее значимыми из них являются гиперандрогения, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет (Сидельникова В.М., 2002).

Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 3-16%, что, вероятно, связано с различными диагностическими возможностями исследовательских центров (Агаджанова А.А., 2003; Сидельникова В.М., 2002).

Остается неясным, почему одни и те же факторы в одном случае приводят к прерыванию беременности, а в другом - нет, или же вообще не оказывают влияния на её течение? В 41- 60% случаев установить причины выкидышей не удается (Lee R.H., 2000; Сидельникова В.М., 2002; Vinatier D., 2001). Следовательно, требуют изучения более тонкие механизмы этого процесса, в том числе генетические детерминанты, отчасти уже изученные, и пока еще не известные.

Весьма существенным стало определение ряда генетических факторов (HLA) в современных зарубежных и отечественных работах (В. М. Сидельникова, 2002). Вместе с тем до настоящего времени многие исследователи считают, что доля генетических нарушений в структуре причин привычного невынашивания относительно мала и составляет не более 3-6% даже у женщин с тремя и более выкидышамив анамнезе (Lee R.H.,2000).

Известно, что половина невыношенных беременностей без патологии кариотипа, прервавшихся в первом триместре, обусловлена патологией имплантации (Aplin J., 2000). Имплантация является сложным физиологическим процессом, зависящим от функции рецепторных белков-интегринов. Интегрины определяют адгезию клеток к клеточному матриксу или к поверхности других клеток; состоят из а- и (3-субъединиц, каждая из которых представлена несколькими вариантами (Porter J.C., Hogg N., 1998). р-субъединица типа III подтипа а представлена двумя аллельными формами: PL- AI и PL-All (Humphries M.J., 1999). Отмечена связь аллеля PL-All с нарушениями имплантации - ограничением инвазии трофобласта поверхностными слоями (Zhou Y.et al., 1997).

Роль интегринов велика в репродуктологии в целом и акушерстве, в частности, и связана с нарушением процессов имплантации и формирования неполноценного плацентарного ложа, что проявляется развитием гестоза, плацентарной недостаточности и задержкой роста плода (Радзинский В.Е., 2003).

Как показали исследования сотрудников кафедры акушерства и гинекологии, проведенные совместно с кафедрой биологии РУДН (Хотайт Г.Я., 2001), при беременности, возникшей на фоне предшествующей экстрагенитальной патологии, наличие аллеля PL-All является 100% прогностическим признаком, свидетельствующим о неизбежности развития задержки роста плода, а при беременности, осложнившейся «чистым» гестозом, 75 % носителей аллеля PL -АН гена GPIIIa угрожаемы по формированию задержки развития плода.

В настоящей работе была впервые предпринята попытка определения роли интегринов в патогенезе и прогнозировании невынашивания и недонашивания беременности.

Цель исследования. Улучшить исход беременности и родов у женщин с невынашиванием и недонашиванием беременности на основе разработки прогнозирования осложнений гестации.

Задачи исследования.

1. Установить наследственные клинико-анамнестические факторы невынашивания беременности.

2. Выявить генетические детерминанты невынашивания беременности, в частности, установить наследственную роль аллельной принадлежности матерей и дочерей по GPIIIa.

3. Определить роль аллельной принадлежности в исходе беременности у женщин с угрожающим невынашиванием беременности.

4. Разработать фрагмент генетического паспорта фертильности.

Научная новизна.

В результате исследования получены новые данные о значении наследственных факторов риска в развитии невынашивания и недонашивания беременности. Впервые определена роль интегрина GPIIIa в развитии данной патологии. Установлено, что носительство аллеля PL-AII является предрасполагающим фактором к преждевременному созреванию плаценты и маловодию, коррелирующему с такой же предрасположенностью к ЗРП.

Практическая значимость работы.

На основании изучения факторов невынашивания беременности и генотипа по интегрину GPIIIa обоснован комплекс прогностических и лечебно- диагностических мероприятий в группах женщин с риском невынашивания беременности и привычным невынашиванием беременности.

Для этого предложено определение аллельной принадлежности (PL-AI; PL-AIAII; PL-AII) по интегрину GPIIIa, как беременных женщин, так и их матерей. Совокупность клинико-анамнестических факторов и носительства различных аллелей позволяет с высокой долей вероятности (более 80%) прогнозировать осложнения беременности и ее исход.

Апробация работы.

Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экологических условиях», номер гос. регистрации 01.9.70007346, шифр темы 317712.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую лечебную деятельность женской консультации №197 ЗАО г. Москвы, женской консультации роддома №25 и перинатального центра при ГКБ №29.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. По теме диссертации опубликовано пять печатных работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Существенными изменениями, произошедшими в течение жизни двух поколений женщин (матери и дочери) в начале XXI века в московском мегаполисе, можно считать:

- достоверное ухудшение соматического здоровья, выразившееся в более частой заболеваемости дочерей: болезни сердечно-сосудистой системы (50%), нервной системы (11,8%), эндокринопатии (44,1%), болезни мочеполовой системы (20,7%);

- учащение факторов риска нарушения репродуктивного здоровья: более раннее начало половой жизни (на 4 года), более частая смена половых партнеров, перенесенные венерические заболевания, высокий уровень вирусно-бактериальной обсемененности урогенитального тракта;

- ухудшение репродуктивного здоровья: дисменорея (18,6%), воспалительные заболевания органов малого таза (26,5%), дисфункции яичников (20,5%), бесплодие (22%), невынашивание и недонашивание беременности.

2. Наряду с этим репродуктивное здоровье матерей женщин, впоследствии страдавших невынашиванием беременности, было достоверно хуже, чем в популяции. Так, у этих женщин были выявлены миома матки (26,5%), эндометриоз (14,7%), недонашивание беременности (17%), ЗРП (35,2%), многоводие (17,6%), досрочное излитие околоплодных вод (41,1%), поэтому нарушения репродуктивного здоровья дочерей, в частности, невынашивание, могут прогнозироваться с учетом наследственных факторов риска, определяемых репродуктивным нездоровьем матерей.

3. Распределение женщин по аллельной принадлежности по GPIIIa позволит с большей долей вероятности прогнозировать: у гомозигот: отслойку хориона в ранние сроки, АГС, вирусно-бактериальную обсемененность урогенитального тракта. у носителей аллеля PL-AII: преждевременное созревание плаценты, маловодие, коррелирующее с ЗРП.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего источник на русском и - на других языках. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 4 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Климова, Ольга Ивановна

Выводы:

I. Клинико-анамнестическими факторами невынашивания и недонашивания беременности являются:

- отягощенный репродуктивный анамнез матерей (преждевременные роды, ЗРП при доношенной и недоношенной беременности); наследуемые по материнской линии экстр агенитальные заболевания.

Интересен факт отсутствия в анамнезе у матерей женщин с невынашиванием раннего токсикоза, истмико-цервикальной недостаточности, самопроизвольных абортов, фетоплацентарной недостаточности.

II. Аллель PL-All является предрасполагающим фактором к преждевременному созреванию плаценты(42,8%), коррелирующему с такой же предрасположенностью к ЗРП. Носители аллеля PL-AII (PL-AIAII и PL-AII) также характеризуются более частыми хорионитами (42,8%) и маловодием (14,2 %).

III. Наиболее частыми вариантами нарушения в фетоплацентарной системе у женпщн - гомозигот с невынашиванием беременности в ранние сроки были отслойка хориона (27,2%), высокая вирусно-бактериальная обсемененность урогенитального тракта (100%), многоводие (9%), ЗРП (18,1%). Осложнения беременности и родов : гестоз (36,3%), абдоминальное родоразрешение (31,8%), дородовое излитие околоплодных вод (22,7%), послеродовые осложнения (9,09%) имели место у них в 1,5 раза чаще, чем у носителей аллеля PL-AII.

IV. Наличие генотипа PL-AI коррелирует с бактериальным вагинозом и кандидозом, тогда как гетерозиготный генотип - со смешанной инфекцией (вероятно, вследствие иммунобиологических особенностей носителей аллеля PL-AII).

V. Лечение угрозы невынашивания с ранних сроков беременности как у гомозигот, так и у носителей аллеля PL-АП, позволило сохранить беременность до срока родов; у 77% женщин - гомозигот и 85,7% женщин носителей аллеля PL-All добиться стабилизации состояния плодов с задержкой развития, избежать мертворождения и ранней неонатальной смертности при среднепопуляционной частоте оперативного родоразрешения.

УГПреждевременное созревание плаценты у носителей аллеля PL-AII, достоверное увеличение отслоек хориона и АТС у гомозигот могут быть включены в генетический паспорт репродуктивного здоровья женщин.

Практические рекомендации.

1. Репродуктивный анамнез матерей следует учитывать при формировании групп риска невынашивания беременности у их дочерей, выявляя наследственную предрасположенность к невынашиванию при планировании беременности или в ее ранние сроки. В дополнение к другим методам обследования следует использовать определение аллельной принадлежности по гену GPIIIa.

2. Определение аллельной принадлежности является надежным прогностическим маркером развития невынашивания, недонашивания беременности и может быть использовано в качестве доклинической диагностики у гомозигот PL-AI отслойки хориона, многоводия, у носителей PL-All- преждевременного созревания плаценты, маловодия, ЗРП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Климова, Ольга Ивановна, 2004 год

1. Агаджанова А.А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием//РМЖ №1-2003, с.3-6

2. Агаджанова А.А. Антифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексное лечение с использованием плазмафереза): Дисс.д.м.н. М. - 1999.

3. Анкирская А.С. Условно-патогенные микроорганизмы-возбудители внутриутробной инфекции плода и новорожденного: Автореф.дис.д.м.н. -М. 1985.

4. Беспалова О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 2001.-24 с.

5. Васильева Т.П., Посисеева JI.B. Социально-гигиенические проблемы профилактики невынашивания беременности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998. - №4. - С.56-59.

6. Веропотвелян Н.П. Клинико-генетические аспекты патологии репродуктивной функции: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1989.-24 с.

7. Гинзбург Б.Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования // Проблемы репродукции. 2000. - №1. - С. 57-60.

8. Горин B.C., Серов В.Н., Жабин С.Г., Шин А.П., Горин Р.В. Пренатальная диагностика хромосомных заболеваний // Акушерство и гинекология. — 2001.-№1.-С. 5-8.

9. Гнетецкая В.А. Система HLA в медико-генетическом консультировании женщин с привычным невынашиванием и бесплодием неясного генеза. // Пособие для врачей. М. - 1997. - 23с.

10. Ю.Демидов B.C. Допплерометрия во втором триместре беременности //Акушерство и гинекология, 1993, №6, с. 14-18.

11. И.Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 1993. - 42 с.

12. Демидова Е.М. Патогенез привычного выкидыша: Дисс.д.м.н. М. -1993.

13. Живецкая-Денисова А. А. Профилактика невынашивания при индуцированной беременности // Автореф.дисс. канд. мед.наук, Киев, 1993г.

14. Земляная А.А. Профилактика преждевременных прерываний беременности у женщин с привычным выкидышем и высоким риском развития воспалительных осложнений. Дисс.к.м.н. -М. 1993.

15. Калашников С.А. Диагностическое и прогностическое значение допплерометрии кровотока в системе мать-плацента-плод у беременных с ОПГ-гестозом // Дисс.канд.мед.наук, 1994.

16. Каретникова Н.А Генетические факторы в этиологии привычного выкидыша и врожденных пороков развития неясного генеза: Дисс.к.м.н. М. - 1980.

17. Каретникова Н.А., Розовский И.С., Муравьева М.В. Генетические исследования при привычном невынашивании беременности. // Акушерство и гинекология. 1980. - №4. - с.42-46.

18. Карпова Т.В. Особенности системы HLA у женщин с привычным невынашиванием и бесплодием: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М.,1998.-25 с.

19. Кидралиева А.С. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и антифосфолипидным синдромом: Дисс.к.м.н. М. -1994.

20. Кошелева Н.Г., Аржанова Т.А., Плужникова Т.А. и др. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиникаи лечение: учебное пособие. СПб.: Н-Л, 2002.- 59 с.

21. Кузнецова А.В. Изменение компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности // Арх. Патологии. 2002. - т. 64. - № 1. - С. 18-22.

22. Кузнецова А.В. Хронические эндометриты. // Архив патологии. -2000.-т.62.-№3.-с.48-52.

23. Кулаков В.И., Сиделышкова В.М. К вопросу о патогенезе привычного невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 1996. -№4. - с.3-4.

24. Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнев Ю.И. и др. Руководство по безопасному материнству. -М.:Триада-Х, 1998. -568 с.

25. Ледина А.В. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности на фоне персистентной энтеровирусной инфекции: Дисс.к.м.н.-М. 1996.

26. Литвак О.Г.,Апресян С.В. Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия// Тез. докл.IX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва ,8-12 апреля 2002 г.) М.,2002 - с.25.

27. Лозовская Л.С., Коноплева Т.Н., Ледина А.В., Зубкова И.В. Значения хронической Коксаки-вирусной инфекции в патогенезе привычного невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 1996. -№4.-с. 18-21.

28. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Полиморфизм генетической иприобретенной тромбофилии некоторые акушерские осложнения. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя» 18-22 сентября 2000 года, М.- М., 2000. С. 87-90.

29. Манухин И.Б, Захарова Т.П. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности. // Рос. Вестник акуш.-гинекол. 2001. - т.1. - №3. -с.54-55.

30. Марченко JI.A. Генитальная герпетическая инфекция (клиника, диагностика, лечение): Дисс.д.м.н. -М. 1997.

31. Медведев М.В. Доплерометрическое исследование маточно-плацитарного и плодового кровотока. «Клиническое руководство по УЗ диагностике», Под ред. Митькова В.В., Медведева М.В., М, Видар 1996 т 11 с 256-279.

32. ЗЗ.Оразмурадова Л.Д. Роль генетических и иммунных факторов в развитии эндометриоидных кист яичников: Дисс. . канд. мед. наук. -М., 2002.- 166с.

33. Попова Т.В. Хронические эндометриты. // Акушерство и гинекология. -1990.-№8.-с.13-16.

34. Радзинский В.Е. Генетические детерминанты гиперпластических заболеваний репродуктивной системы // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя» 21-25 октября 2002 года, М. М.: МИК, 2002. -Том 2.-С. 317-322.

35. Салбиева Н.Г. Особенности кариотипа и фенотипа HLA супружескихпар с привычным невынашиванием беременности: Дис . д-ра мед. наук.- М.,2002.-130 с.

36. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002.

37. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности// Цикл клинических лекций Москва, 1999.

38. Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Калашников С.А. Многоплодие: диагностика и тактика ведения беременности и родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2002, т. 1 №2, с. 47-51.

39. Слепцова С.И. Риск, прогноз и профилактика невынашивания беременности: Дисс.к.м.н. -М. 1993.

40. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Мусаев З.М. и др. Современные методы ультразвуковой диагностики, оценка степени тяжести и выбор акушерской тактики при гестозе, М, 1998 (Метод рекомендации).

41. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике, М, Медицина, 1990, 239 с.

42. Стрижаков А.Н., Медведев М.В., Агаева М.И. Допплерометрическое и допплерографическое измерение характера и этапности нарушения гемодинамики плода при внутриутробной задержке развития //Акуш. игенекол. 1992 №1, с. 22-27.

43. Стрижаков А.Н и др соавт. Системные нарушения материнской и плодово-плацентарной гемодинамики и их значения в оценке степени тяжести гестоза и выборе акушерской тактики //Проблемы акушерства 1996г, с. 91.

44. С.С.К.Йен., Р.Б.Джаффе (перевод с англ, под редакцией академика РАМН И.И.Дедова) Репродуктивная эндокринология. // М."Медицина". 1998. - Т. 1. -с.363-364.

45. Хотайт Г.Я. Генетические аспекты задержки развития плода: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2001.- 40 с.

46. Ahmed N., Riley C., Rice G.E., Quinn M.A., Baker M.S. Alpha(v)beta(6) integrin-A marker for the malignant potential of epithelial ovarian cancer //J. Histochem. Cytochem. 2002,- Vol.50. - №10. - P. 1371-1380.

47. Albers A, Thie M., Hohn H.P. et al. Differential expression and localization of integrins and CD44 in the membrane domains of human uterine epithelial cells during the menstrual cycle // Acta. Anat. 1995. -Vol. 153.-№1.-P. 12-19.

48. Aplin J.D. Adhesion molecules in implantation // Rev. Reprod. 1997. -№ 2. - P.84-93.

49. Aplin J. Maternal influences on placental development // Cell and developmental biology. 2000.- Vol.0.- P. 1-10.

50. Babbage S.J.,Arkwright P.D., Vince G.S., Perrey C., Pravica V., Quenby S.,Bates M., Hutchinson I.V. Cytokine promoter gtnt polymorphisms and idiopatic recurrent pregnancy loss//J. Reprod. Immunol. -2001. -Vol.51,№l.-P.21-27.

51. Beard R.W., Sharp F. Early Pregnancy Loss. Mechanisms and Treatment: a prospective study of spontaneous abortion. London, Springer Verlag, 1988.

52. Bergh D.A., Navot D. The impact of embryonic development and endometrial maturity on the timing of implantation // Fertil. Steril. 1992. -Vol. 58.-P. 537-542.

53. Campbell S., Swann H.R., Seif M.W. et al. Cell adhesion molecules on the oocyte and peri-implantation human embryo // Mol. Hum. Reprod. 1995. -Vol. 10. -№6.-P. 1571-1578.

54. Carter A.M., Mansfield M.W., Grant P.J. Polymorphisms of platelet glycoproteins in relation to macrovascular disease in type 2 diabetes mellitus//Diabet Med. -1998.- Vol.15. №4. - P.315-319.

55. Clemens M., Grosskinsky C.M., Charles W. et al. Modulation of integrin expression in endometrial stromal cells in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - № 6. - P. 2047-2054.

56. Coulam C.B., Stern J.J. Endocrine factors associated with recurrent spontaneous abortion. // Clin. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol.37. - №3 -P.730-744.

57. Coulam C.B., Stephenson M., Stern J.J., Clark D.A. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: analysis of results from clinical trials. // Am. J. Reprod.Immunol. -1996. Vol.35 - №4 . p.352-359.

58. Dick R.L., Madden J., Heller K.B., Toofanian A. Reccurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment. // Medscape Women's Health. 1998. -Vol.3.-№3-P.2-13.

59. Goddijn M., Leschot N.J. Genetic aspects of miscarriage // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol.14, №5. - P.855-865.

60. Hatasaka H.H., Varner M.W. Recurrent pregnancy loss. // Curr. Opin. Obstet Gynecol. 1994. - Vol.6. - №6. - P.593-509.

61. Hefler L.A., Tempfer C.B., Unfried G., Schneeberger C., Lessl K., Nagele F., Huber J.C. A polymorphism of the interleukin-1 beta gene andidiopathic recurrent miscarriage // Fertil. Steril. 2001.- Vol.76, №2. -P.377-379.

62. Hill J.A., Polgar K., Anderson D.G. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. // JAMA -1995. Vol.273. -№24-P. 1933-1936.

63. НШ J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast: evidence for a new immunological mechanism for recurrent abortion in women. // Hum. Reprod. 1995. - Vol.10. - P.I 14-120.

64. Humphries M.J. Towards a structural model of an integrin // Biochem. Soc. Symp. 1999. - Vol.65. - P.63-78.

65. Jenkins C., Roberts J., Wilson R., MacLean M.A., Shilito J. Evidence of a Th 1 type response associated with recurrent miscarriage. // Fertil. Steril. -2000. -Jun; 73(6).-P.l206-1208.

66. Karhukorpi J., Laitinen Т., Karttunen R., Tiilikainen A.S. The functionally important EL-10 promoter polymorphism is not a major genetic regulator in recurrent spontaneous abortions // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol.7, №2.-P.201-203.

67. King A., Hidy S.E., Verma S. et al. Utrine NK cells and trophoblast HLA class I molecules // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol.37. - №6. -P.459-462.

68. King A., Jokhi P.P., Burrows T.D. Function of human decidual NK cells. //Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol.35. - P.258-260.

69. Krasnow J.S., Tollerud D.J., Naus G., DeLoia J.A. Endometrium Th2 cytokine expression throughout the menstrual cycle and early pregnancy. // Hum.Reprod. 1996 - Vol. 11 - P. 1747-1754.

70. Lee R.H., Silver R.H. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18.- № 4.- P. 433440.

71. Lessey В A Endometrial integrins and the establishment of uterine receptivity.//Hum. Reprod. -1998. Suppl 3. -P.247-258.

72. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation // J. Reprod. Immunol. -2002.-Vol. 55. №1-2.-P. 101-112.

73. Lockshin M.D. Pregnancy loss and antiphospholipid antibodies. // Lupus. -1998. -Vol.7. Suppl.2. - P.86-89.

74. Malinowski A., Szpakowski M., Zeman K. et al. Immunologic characteristics with recurrent spontaneous abortion of unknown etiology. I cellular immune response. // Gynecol. Pol. 1997. - Vol.68. - №5A. -P.232-239.

75. Merviel P., Evain-Brion D., Chalier J.C. et al. The molecular basis of embryo implantation in humans // Zentr. Gynakol. 2001. - Vol. 123. - № 6.-P. 328-339.

76. Meyer W.R., Castelbaum A.J., Somkuti S., Sagoskin A.W., Doyle M., Harris J.E., Lessey B.A. Hydrosalpinges adversely affect markers of endometrial receptivity.// Hum. Reprod. 1997. - Vol.12. - № 7. -P.1393-1398.

77. Mikkelsson J, Perola M, Kauppila LI, Laippala P, Savolainen V, Pajarinen J, Penttila A, Karhunen PJ. The GPIIIa P1(A) polymorphism in the progression of abdominal aortic atherosclerosis.// Atherosclerosis. -1999. -Vol.147.-№l.-P.55-60.

78. Mowbray JF.,Underwood J.,Gill TJ III. Familial recurrent spontaneous abortions.//Am. J. Reprod. Immunol. -1991. P. 17-26.

79. Murray M.J., Lessey В.A. Embryo implantation and tumor metastasis: common pathways of invasion and angiogenesis.// Semin. Reprod. Endocrinol. 1999,- Vol.17. -№3.-P.275-290.

80. Parazzini F., Acaia В., Faden D. Antiphospholipid antibodies in recurrent abortion. // Obstetr Gynecol. -1991. P.77-85.

81. Porter J.C., Hogg N. Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane receptors.// Trends. Cell. Biol. 1998. - Vol.8. -№10. -P.390-396.

82. Regan L. Recurrent miscarriage // BMJ. 1991. - Vol.302. - P.543-544.

83. Reiner A.P., Kumar P.N., Schwartz S.M., Longstreth W.T. Jr., Pearce R.M., Rosendaal F.R., Psaty B.M., Siscovick D.S. Genetic variants of platelet glycoprotein receptors and risk of stroke in young women // Stroke.-2000.- Vol.31, №7.- P.1628-1633.

84. Obstetr. Gynecol. -1994. Vol.37. - P.768-773.

85. Sharkey A. Cytokine and implantation // Rev. Reprod. 1998. - Vol. 3.1. P. 52-61.

86. Stephens L.E., Sutherland A.E., Klimanskaya I.V. et al. Deletion of piintegrins in mice results in inner cell mass failure and peri-implantation lethality // Gens and development. 1995. - Vol. 9. - P. 1883-1895.

87. Stuart В., Drum I., Fitzgerald D. Fetal blood flow velocity wareforms in normal pregnancy Br. Sob. Gym. 1980, Vol 87 p 780-785.

88. Tabibzadeh S., Babaknia A. The signals and molecular pathways involved in implantation, a symbiotic interaction between blastocyst and endometrium involving adhesion and tissue invasion // Mol. Hum. Reprod.- 1995. -Vol. 10. № 6. - P. 1579-1602.

89. Taylor J.A., Wilcox A.J., Bowes W.A. et al. Risk of miscarriage and a common variant of the estrogen receptor gene // Am. J. Epidemiol. 1993.- Vol. 137, №12. P.1361-1364.

90. Trikha M., Timar J., Zacharek A., Nemeth J.A., Cai Y., Dome В., Somlai В., Raso E., Ladanyi A., Honn K.V. Role for beta3 integrins in human melanoma growth and survival // Int. J. Cancer. 2002. - Vol.101. -№2. - P. 156-167.

91. Tulppala M., Huhtaniemi I., Ylikorkala O. Genetic variant of luteinizing hormone in women with a history of recurrent miscarriage // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13, №10. - P.2699-2702.

92. Wang J., Mayernik L., Armant D.R. Integrin signaling regulates blastocyst adhesion to fibronectin at implantation: intracellular calcium transients and vesicle trafficking in primary trophoblast cells // Dev. Biol.2002. Vol. 245. - № 2. - P. 270-279.

93. Yelian F.D., Yang Y., Hirata J.D. et al. Molecular interactions between fibronectin and integrins during mouse blastocyst outgrowth // Mol. Reprod. Devel. 1995. - Vol. 41. - P. 435-448.