Роль полиморфизма генов регуляции сосудистого тонуса и молекул межклеточной адгезии в формировании предрасположенности к эссенциальной гипертензии у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Имаева, Эльвира Богдановна

• Имаева, Эльвира Богдановна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Имаева, Эльвира Богдановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современная концепция этиологии и патогенеза эссенциальной гипертензии

1.2 Молекулярно-генетические аспекты эссенциальной

гипертензии

1.3 Полиморфизм генов системы эндотелиновых пептидов

1.4 Полиморфизм генов бета-адренорецепторов

1.5 Полиморфизм гена сосудистого эндотелиального фактора

роста А

1.6 Полиморфизм генов молекул клеточной адгезии 1САМ-1 и УСАМ-1

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Формирование групп испытуемых и коллекции образцов биологического материала

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико-лабораторное и инструментальное

обследование

2.2.2 Методы молекулярной генетики

2.2.2.1 Выделение тотальной геномной ДНК из цельной венозной крови

2.2.2.2 Метод полимеразной цепной реакции синтеза ДНК

2.2.2.3 Рестрикционный анализ амплифицированной ДНК

2.2.2.4 Электрофорез фрагментов ДНК

2.2.3 Статистические методы анализа результатов исследования. 84-87

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Семейный анамнез и клинические особенности 88-91 эссенциальной гипертензии у мужчин

3.2 Анализ ассоциаций полиморфных сайтов генов-кандидатов с эссенциальной гипертензией

3.3 Анализ ассоциаций полиморфных сайтов генов-кандидатов

с уровнем артериального давления

3.4 Анализ ассоциаций полиморфных сайтов генов-кандидатов с показателями внутрисердечной гемодинамики и ремоделирования сердца у пациентов с эссенциальной гипертензией

3.5 Анализ ассоциаций полиморфных сайтов генов-кандидатов с эссенциальной гипертензией с учетом наличия избыточной

массы тела и ожирения

3.6 Исследование роли межгенных взаимодействий аллельных вариантов генов-кандидатов в формировании

предрасположенности к эссенциальной гипертензии

3.7 Прогнозирование риска развития эссенциальной 137-142 гипертензии..

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК. ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ -

АД -

ГЛЖ -

ДАД -

ИБС -

ИКДР -

ИМ -

иММЛЖ -

ИМТ -ИОМ ЛЖ -

ИОТ ЛЖ -

КДД -

КДИ -

КДО ЛЖ -

КСО ЛЖ -

КДР ЛЖ -

КСР ЛЖ -

ЛП -

ЛЖ -

ЛПВП -

ЛПНП -

МЖП -

ММ ЛЖ -

МФЗ -

ОТС ЛЖ -

п.о. -

ПДРФ -

Артериальная Гипертензия

Артериальное Давление

Гипертрофия Левого Желудочка

Диастолическое АД

Ишемическая БолезньСердца

Индекс Конечного Диастолического Размера

Инфаркт Миокарда

индекс Массы Миокарда ЛевогоЖелудочка Индекс Массы Тела

Индекс Относительной Массы миокарда Левого Желудочка

Индекс Относительной Толщины Стенок Левого Желудочка

Конечно-ДиастолическоеДавление

Конечно-Диастолический Индекс

Конечно-Диастолический Объем Левого Желудочка

Конечно-Систолический Объем Левого Желудочка

Конечно-Диастолический Размер Левого Желудочка

Конечно-Систолический Размер Левого Желудочка

переднезадний размер Левого Предсердия

Левый Желудочек

ЛипоПротеиды Высокой Плотности

ЛипоПротеиды Низкой Плотности

МежЖелудочковая Перегородка

Масса Миокарда Левого Желудочка

Много Факторное Заболевание

Относительная Толщина Стенки Левого Желудочка

пара нуклеотидных оснований

Полиморфизм Длины Рестрикционных Фрагментов

ПЖ -

ПЖО -

ПЦР -

РААС -

СКФ -

ССЗ -

ТМЖП -

ТЗС ЛЖ -

УО ЛЖ -

ФВ ЛЖ -

ФУ ЛЖ -

ХС -

ТГ -

ЧСС -

ЭГ -

ECE -

ET-1 -

GWAS -

ICAM-1 -

SNP -

VCAM-1 -

VEGF-A -

VNTR -

Правый Желудочек сердца Предсердно Желудочковое Отношение Полимеразная Цепная Реакция Ренин Ангиотензин Альдостероновая Система Скорость Клубочковой Фильтрации Сердечно Сосудистые Заболевания ТолщинаМеж Желудочковой Перегородки Толщина Задней Стенки Левого Желудочка Ударный Объем Левого Желудочка Фракция Выброса Левого Желудочка Фракция Укорочения Левого Желудочка ХолеСтерин

ТриацилГлицериды (триглицериды) Частота Сердечных Сокращений Эссенциальная Гипертензия

Endothelin Converting Enzyme- эндотелин-превращающий фермент

EndoTelin-1 - эндотелин-1

Genome Wide Association Studies - полногеномные ассоциативные исследования

Inter Cellular Adhesion Molecule-1 - молекула межклеточной адгезии

SingleNucleotidePolymorphism - ОдноНуклеотидный Полиморфизм

Vascular Cell Adhesion Molecule-1 - Васкулярная Молекула Клеточной Адгезии

Vascular Endothelial Growth Factor-A - Сосудистый Эндотелиальный Фактор Роста А

Variable Number of Tandem Repeats - Вариабельное Число Тандемных Повторов

ADRB1 - Ген, кодирующий бета-1-адренергический рецептор

ADRB2 - Ген, кодирующий бета-2-адренергический рецептор

ADRB3 - Ген, кодирующий бета-3-адренергический рецептор

ECE1 - Ген, кодирующий эндотелин-превращающий фермент

EDN1 - Ген, кодирующий эндотелин

EDNRA - Ген, кодирующий рецептор к эндотелину 1 типа А

EDNRB - Ген, кодирующий рецептор к эндотелину 1 типа В

ICAM1 - Ген, кодирующий молекулу межклеточной адгезии

VCAM1 - Ген, кодирующий васкулярную молекулу межклеточной адгезии

VEGFA - Ген, кодирующий молекулу сосудистого эндотелиального

фактора роста А

M - Среднее значение показателя

SD - Standard Deviation - Стандартное Отклонение

SE - Standard Error - Стандартная Ошибка среднего значения

CI - Confidence Interval - 95% Доверительный Интервал

df - Degrees of freedom - число степеней свободы

Н - H-критерий Краскала-Уоллиса

n - Численность

N - Объем выборки

OR - Odds Ratio - соотношение шансов

Р - вероятность принятия нулевой гипотезы

X - критерий хи-квадрат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма генов регуляции сосудистого тонуса и молекул межклеточной адгезии в формировании предрасположенности к эссенциальной гипертензии у мужчин»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Эссенциальная гипертензия (ЭГ) представляет собой хронически протекающее заболевание, которое характеризуется стойким возрастанием артериального давления (АД) при отсутствии каких-либо патологических процессов в организме, вследствие которых мог бы развиться синдром повышенного АД. На долю ЭГ приходится более 90% всех случаев артериальной гипертензии (АГ) [Чазова И. Е. и др., 2010]. АГ способствует развитию ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, хронической почечной недостаточности, сосудистой деменции. Среди ведущих модифицируемых факторов риска инвалидизации и преждевременной смертности АГ занимает первое место в России и других странах мира. Распространенность ЭГ в большинстве стран мира такова, что это заболевание оценивают как величайшую неинфекционную пандемию. По состоянию на 2010 год 29.8% взрослого населения мира страдали АГ (30.7% мужчин и 28.8% женщин). Общее число больных АГ в мире в 2010 году составило 1.33 миллиарда человек [Mills K. T. et al., 2015]. В России (по данным за 2006 год) АГ обнаруживалась у 39% мужчин и 41% женщин [Шальнова С. А. и др., 2008]. Среди жителей Российской Федерации в возрасте старше 50 лет распространенность АГ достигала уже 71.7% (65.9% среди мужчин, 74.5% среди женщин) [Lloyd-Sherlock P. et al., 2014].

Несмотря на достигнутые успехи, до сих пор нет полного понимания и единой концепции этиологии и патогенеза ЭГ. Признано, что ЭГ является многофакторным полигенным заболеванием [Levy D. et al., 2009; Rafiq S. et al., 2010]. Она развивается вследствие воздействия факторов окружающей среды на генетически предрасположенный организм, характеризуется длительным латентным периодом и тяжелыми клиническими последствиями. К настоящему времени обозначены и детально исследованы отдельные патогенетические механизмы развития ЭГ, в частности, такие как

возрастание активности симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нарушение функций эндотелия, сосудистого тонуса, электролитного обмена. ЭГ характеризуют как заболевание, на ранних этапах развития которого могут быть вовлечены разные патогенетические механизмы, как заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, широким спектром патогенетических вариантов [Кушаковский М. С., 2002]. Согласно мозаичной теории, ЭГ -полиэтиологичное заболевание [Page I. H., 1967; Padmanabhan S. et al., 2015]. Этиология, патогенез и клинические проявления ЭГ могут иметь гендерные особенности [Брагина А. Е., 2016; Карпенко М. А., 2003]. Эта проблема мало изучена. Известно, что мужчины в большей мере предрасположены к развитию ЭГ в возрасте 35-50 лет, тогда как женщины в возрасте после наступления менопаузы. Дебют АГ у мужчин приходится в основном на молодые годы, заболеваемость АГ нарастает постепенно на протяжении всей жизни. Показатели, характеризующие поражение органов-мишеней и эндотелиальную дисфункцию, связаны у мужчин с гемодинамическими параметрами и курением, тогда как у женщин - с ожирением и изменениями концентраций половых гормонов и альдостерона [Брагина А. Е., 2016].

Ряд патологических изменений может обнаруживаться в организме еще до того, как происходит хронизация повышения АД [Giles T. D. et al., 2005]. Длительное воздействие повышенного внутрисосудистого давления на клетки эндотелия приводит к их активации и выработке воспалительных медиаторов и факторов свертывания, а также к адгезии нейтрофилов и тромбоцитов к их поверхности. В результате развивается дисфункция эндотелия, ведущая к нарушению вазодилатации и формированию провоспалительного и протромботического фенотипа сосудистой стенки [Landmesser U., Drexler H., 2007]. Развитие эндотелиальной дисфункции тесно связано с поражением органов-мишеней у больных ЭГ. Типичной патогенетической особенностью ЭГ является разрежение микроциркуляторного русла и нарушение ангиогенеза в органах-мишенях. Один из фундаментальных механизмов патогенеза гипертензии - нарушение сигналинга фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF является

основным фактором ангиогенеза, а также важным регулятором АД. Неудивительно, что при лечении блокаторами VEGF в качестве побочного эффекта выступает развитие АГ. Другим важным компонентом патогенеза ЭГ является активация системы эндотелина-1. Последний не только представляет собой наиболее мощный из известных на данный момент сосудосуживающих факторов, но и способствует развитию окислительного стресса, повышая выработку активных форм кислорода вследствие активации НАДФ^Н-оксидазы [Felmeden D. C. et al., 2003; Oparil S. et al., 2003].

Многие вопросы этиологии ЭГ остаются неясными. Исследование полиморфизма генов представляет собой одно из направлений научного поиска, благодаря которому открываются перспективы для понимания на молекулярно-генетическом уровне этиологии заболевания, индивидуальной подверженности индивида к заболеванию, роли наследственности в реализации эффектов средовых факторов риска. Поиск генов предрасположенности к ЭГ интенсивно ведется как отечественными, так и зарубежными исследователями. Результаты многочисленных работ обобщены в обзорных статьях [Маркель А. Л., 2008; Arora P. et al., 2010; Ehret G. B. et al., 2013; Munroe P. B. et al., 2013; Padmanabhan S. et al., 2015; Waken, R. J. et al., 2017; Zhao Q. et al., 2013; Zheng J. et al., 2015]. К настоящему времени стало очевидным, что изучение молекулярно-генетических основ регуляции АД и развития ЭГ является более сложной и трудоемкой задачей, чем это можно было прогнозировать, учитывая наличие выраженного наследственного компонента в возникновении АГ. В частности, результаты проведенных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS - Genome-Wide Association Studies) позволили выявить более ста генетических маркеров, связанных с развитием ЭГ, которые в совокупности определяют лишь 2.2% вариабельности систолического и диастолического АД [Ehret G. B. et al., 2011]. Кроме того, существует проблема воспроизводимости результатов GWAS в популяциях разных народов. Получены неоднозначные, порой противоречивые, сведения в отношении ассоциации аллельных вариантов генов с ЭГ в популяциях разных народов

мира, также выявлены гендерные особенности ассоциаций. Следует отметить, что многие исследования выполнены на выборках больных ЭГ, сформированных, главным образом, по критерию повышения АД и неоднородных по половому, этническому, географическому и другим признакам. В связи с этим высказываются предположения о том, что более многообещающим подходом в изучении наследственной предрасположенности к ЭГ может быть углубленное исследование аллельных вариантов генов, кодирующих белки, которые участвуют в известных путях регуляции АД и являются мишенями антигипертензивной терапии, в детально фенотипированных выборках, в том числе с учетом пола, этнической принадлежности и региона проживания [Padmanabhan S. et al., 2012]. Перспективным также представляется поиск предиктивных моделей, включающих независимые генетические варианты, входящие в состав различных сигнальных путей, в том числе путем анализа межгенных взаимодействий [Gerszten R. E., Wang T. J., 2008].

Население Российской Федерации этнически разнородно. Исследования по генетике многофакторных заболеваний, в том числе по генетике ЭГ, немногочисленны и выполнены, главным образом, на выборках из русского по этнической принадлежности населения [Булгакова И. В., 2014; Кривошей И. В., 2014; Матвеева В. А., 2012; Минушкина Л. О., 2008; Полоников А. В., 2006; Солодилова М. А. 2009; Тимашева Я. Р., 2008; Шестаков А. М., 2010].

В соответствии с изложенным выше, были обозначены цель и задачи исследования.

Цель исследования состояла в оценке вклада полиморфизма некоторых генов регуляции сосудистого тонуса и межклеточной адгезии в генетическую предрасположенность к эссенциальной гипертензии у мужчин, татар по этнической принадлежности.

Задачи:

1. Анализ клинических особенностей эссенциальной гипертензии у мужчин с отягощенным семейным анамнезом.

2. Генотипирование больных эссенциальной гипертензией и здоровых мужчин по полиморфным сайтам генов:

- эндотелина 1 (ЕБЫ1, гб5370),

- рецептора эндотелина А (ЕОИЯЛ, гб6842241),

- рецептора эндотелина В (ЕОИЯВ, гб5351),

- эндотелинпревращающего фермента 1 (ЕСЕ1, гб213045),

- бета-1-адренергического рецептора (ЛВЯВ1, гб1801252),

- бета-2-адренергического рецептора (ЛОЯВ2, гб1042713),

- бета-3-адренергического рецептора (ЛОЯВЗ, гб4994),

- сосудистого эндотелиального фактора роста А (УЕОБЛ, ^35569394, -2549(18)1/0),

- молекулы межклеточной адгезии 1 (1СЛМ1, гб5498),

- васкулярной молекулы межклеточной адгезии 1 (УСЛМ1, гб3917010).

3. Анализ ассоциаций полиморфных сайтов перечисленных генов с параметрами гемодинамики и клиническими показателями у больных эссенциальной гипертензией.

4. Анализ ассоциаций с эссенциальной гипертензией полиморфных сайтов перечисленных генов с учетом наличия факторов риска.

5. Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к эссенциальной гипертензии.

6. Оценка потенциальной возможности аллельных вариантов генов-кандидатов как предикторов развития эссенциальной гипертензии у мужчин.

Научная новизна полученных результатов

Впервые на выборке мужчин, однородной по этнической принадлежности (татары), проведено исследование молекулярно-генетических основ ЭГ с использованием полиморфных сайтов генов ЕОЫ1, ЕБЫЕЛ, ЕБЫКВ, ЕСЕ1, ЛБКВ1, ЛБКВ2, ЛБКВЗ, УЕОБЛ, 1СЛМ1, УСЛМ1. Обнаружены ассоциации с заболеванием полиморфных сайтов генов ЕОЫЯЛ (гб6842241), ЕЭЫКВ (гб5351) и ЛОЯВ2 (^1042713). В результате анализа межгенных взаимодействий выявлены сочетания генотипов и/или аллелей, ассоциированные с развитием ЭГ у мужчин; в составе таких сочетаний,

помимо аллельных вариантов генов ЕОЫЯЛ, ЕОЫКВ и ЛОЯВ2, представлены также аллельные варианты генов УСЛМ1, ЛОЯВ!, ЛОЯВЗ, 1СЛМ1, ЕЭЫ1, ассоциации с ЭГ каждого из которых в отдельности не были выявлены. Самые высокие шансы развития ЭГ определены для носителей сочетания ЕШКВ*ге5351 * а/а+ЛОЯВ2*гв 1042713 *А+ УСЛМ1 *гб391 7010*А.

Установлено, что полиморфизм генов ЕБЫ1 (гб5370), УСЛМ1 (гб3917010), 1СЛМ1 (гб5498) влияет на вариабельность показателей диастолического АД (ДАД), гена ЛОЯВ2 (гб1042713) на вариабельность показателей систолического АД (САД) у здоровых мужчин, тогда как полиморфизм гена 1СЛМ1 (гб5498) на вариабельность показателей ДАД, а генов УЕОЕЛ (гб35569394), ЕОИЯВ (гб5351) на вариабельность показателей САД у мужчин с ЭГ. Выявлена ассоциация полиморфного варианта ^213045 гена ЕСЕ1 с показателем функции ЛЖ сердца (ударным объемом) у мужчин с ЭГ.

В целом получены новые знания о том, что полиморфизм генов регуляции сосудистого тонуса и молекул межклеточной адгезии играет роль в формировании предрасположенности к развитию ЭГ у мужчин.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в результате проведенного исследования материалы важны для популяционно-генетической характеристики разных этнических групп населения Российской Федерации, они вносят вклад в обширный фактический материал о роли полиморфизма генов в формировании предрасположенности к многофакторным заболеваниям, способствуют более глубокому пониманию этиологии ЭГ у мужчин, открывают возможности как для детализации уже устоящихся концепций, так и для выдвижения новых гипотез. Они могут быть использованы при проведении дальнейших исследований по генетике ЭГ. Разработанная прогностическая модель может применяться в профилактической медицине для формирования групп повышенного риска развития заболевания среди мужчин-татар, проживающих в Республике Башкортостан. Данные, полученные в ходе

исследования, используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии Башкирского государственного медицинского университета.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена с использованием стандартной методологии ассоциативных исследований типа «случай-контроль»; в качестве маркеров были отобраны аллельные варианты генов-кандидатов заболевания. Формирование выборки осуществляли на основе принципов биоэтики. Проводили анализ сведений, изложенных в историях болезни и полученных в результате анкетирования, лабораторных и инструментальных исследований. В работе применяли современные методы молекулярно-генетического анализа. Геномную ДНК выделяли методом фенол-хлороформной экстракции. Геномное типирование проводили либо посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР), либо посредством ПЦР в сочетании с рестрикционным анализом. Праймеры и эндонуклеазы рестрикции подбирали с помощью стандартных программ. Статистический анализ полученного массива данных выполняли с помощью пакетов программ «SPSS V.21», «ARLEQUIN V. 3.5», «APSampler V. 3.6.0».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные сайты генов EDNRA (rs6842241), EDNRB (rs5351) и ADRB2 (rs1042713) ассоциированы с ЭГ у мужчин.

2. Сочетания аллельных вариантов генов EDNRB (rs5351), EDNRA (rs6842241), ADRB1 (rs1801252), ADRB2 (rs1042713), ADRB3 (rs4994), EDN1 (rs5370), VCAM1 (rs3917010), ICAM1 (rs5498) при высоком уровне статистической значимости ассоциированы с риском развития ЭГ у мужчин; самые высокие шансы развития ЭГ определены для носителей сочетания EDNRB*rs5351 *G/G+ADRB2*rs 1042713*A+ VCAM1 *rs3917010*A, низкие -для носителей сочетания EDNRB*rs5351 *A+EDNRA* rs6842241 *C+ADRB3* rs4994*T.

3. Полиморфизм генов EDN1 (rs5370), VCAM1 (rs3917010), ICAM1 (rs5498) ассоциирован с вариабельностью показателей ДАД, гена ADRB2 (rs1042713) с вариабельностью показателей САД у здоровых мужчин, тогда как полиморфизм гена ICAM1 (rs5498) с вариабельностью показателей ДАД, а генов VEGFA (rs35569394), EDNRB (rs5351) с вариабельностью показателей САД у мужчин с ЭГ.

4. Полиморфный локус rs213045 гена ECE1 ассоциирован с состоянием сократительной функции левого желудочка у мужчин, страдающих ЭГ.

5. Индекс массы тела и генотипы EDNRB*G/G и ADRB2*G/G являются предикторами риска развития ЭГ у мужчин, татар по этнической принадлежности.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа выполнена с использованием этнически однородных выборок пациентов с ЭГ и практически здоровых мужчин без признаков сердечнососудистых заболеваний. По возрасту манифестации заболевания группа больных сопоставима с календарным возрастом контрольной группы. Для достижения цели исследования были использованы современные молекулярно-генетические и статистические методы, адекватные поставленным задачам.

Материалы диссертационной работы были представлены на Шестой Международной школе молодых учёных по молекулярной генетике «Геномика и системная биология» (Звенигород, 2014), III Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2015), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015), 25th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection event (Milan, 2015), 5th World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (Istanbul, 2015), Всероссийской конференции «Кардиология в XXI веке: традиции и инновации» (Рязань, 2016), 26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Seoul, 2016), European society of cardiology congress (Rome, 2016), 26th European meeting on hypertension and cardiovascular protection (Paris, 2016).

Личное участие автора

Цель, задачи и дизайн исследования разработаны совместно с научными руководителями. Основные результаты получены непосредственно автором работы. Соискатель самостоятельно изучил литературу по теме диссертации, написал рукопись данной работы. Обсуждение и подготовка к опубликованию результатов исследования выполнены автором с помощью руководителей и сотрудников лаборатории физиологической генетики ИБГ УНЦ РАН.

Публикации

По итогам проведенного исследования опубликовано 13 научных работ, в числе которых три статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Роль полиморфизма генов регуляции сосудистого тонуса и молекул межклеточной адгезии в формировании предрасположенности к эссенциальной гипертензии у мужчин» соответствует формуле специальности 03.02.07-генетика. В данной диссертации исследован полиморфизм генов-гандидатов ЭГ и выявлены аллельные варианты генов, предрасполающие к развитию заболевания у мужчин, татар по этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан.

Структура и объём диссертации

В диссертационной работе представлены такие разделы, как введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, выводы и список цитируемой литературы. Текст диссертации представлен на 202-х страницах, он включает 18 таблиц и 14 рисунков. В списке литературы - 357 ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современная концепция этиологии и патогенеза эссенциальной гипертензии

Эссенциальная гипертензия (ЭГ) представляет собой хроническое заболевание сердечно-сосудистой системы, клиническая картина которого характеризуется, прежде всего, стойким повышением АД.

Величина АД значительно варьируют среди населения разных стран мира. Распределение значений АД имеет характер гауссовского рапределения в разных популяциях, а это свидетельствует о том, что данный признак является многофакторным и полигенным. Уровень АД формируется под влиянием множества незвисимых экзо- и эндогенных факторов, эффект каждого из которых невелик. Признано, что основными физиологическими факторами, определяющими уровень АД, являются величина сердечного выброса (контролируется функциональным состоянием сердца) и величина периферической артериальной резистентности. Величина сердечного выброса и величина периферической артериальной резистентности формируются в результате взаимодействия сложных физиологических механизмов, регулирующих гомеостаз объема внеклеточной жидкости, сократимость миокарда и тонус сосудов. Нарушение механизмов регуляции АД приводит к развитию гипертензии.

К настоящему времени сформировалась точка зрения, согласно которой ЭГ - многофакторное заболевание (МФЗ), развивающееся под влиянием средовых факторов в связи с генетически детерминированными особенностями конституции человека; в этиологии ЭГ значительную роль играет наследственная предрасположенность. ЭГ развивается в связи с влиянием разнообразных по природе модифицируемых и

немодифицируемых средовых экзо- и эндогенных факторов, в том числе таких как гиподинамия, избыточная масса тела, неблагоприятные особенности пищевого рациона, психоэмоциональное напряжение, возраст, пол и прочие [Кобалава Ж. Д., 2009].

Предложено множество теорий возникновения гипертензии, большинство из которых к настоящему моменту представляют преимущественно исторический интерес. В 1827 году Р. Брайт описал клинический случай, при котором у пациента отмечались отеки и гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца, положив тем самым начало учению о почечной гипертензии [Bright R., 1828]. В 1872 году У. Галл и Г. Саттон продемонстрировали развитие артериокапиллярного фиброза у пациентов с повышенным АД, отделив тем самым гипертензию от болезни почек [Gull W. W., Sutton H. G., 1872]. Термин «эссенциальная гипертензия» появился благодаря Э. Франку, назвавшему повышение АД без установленной причины «essentielle hypertonie» [Frank E., 1911]. В дальнейшем У. Г. Пикеринг ввел дифференциацию на «вторичную» и «эссенциальную» гипертензию, отнеся к первой категории все случаи симптоматических гипертензий (реноваскулярную гипертензию, первичный альдостеронизм, феохромоцитому и т.д.) [Pickering G. W., 1955].

Значительное развитие в свое время получила нейрогенная теория патогенеза ЭГ, основная идея которой состояла в признании ведущей роли психонейрогенных факторов в возникновении заболевания. В рамках такой концепции ЭГ является следствием хронического нервно-психического напряжения [Ланг Г. Ф., 1950; Мясников А. Л., 1965]. Отечественными исследователями была предложена гипотеза о роли нарушений функций клеточных мембран в этиопатогенезе ЭГ [Постнов Ю. В., Орлов С. Н., 1987]. В результате многочисленных исследований природы ЭГ и развития разных концепций сложилось представление об ЭГ как о болезни регуляции АД и получила признание точка зрения о многопричинности этого заболевания, о

том, что много разного характера причин, действующих совокупно и в разных сочетаниях, обуславливают развитие ЭГ.

Генетические

Анатомические

Рисунок 1 - Графическое отображение основных положений мозаичной теории развития эссенциальной гипертензии И. Пейджа [Page I. H., 1967].

В 1967 году И. Пейджем была сформулированна мозаичная теория, суть которой состоит в том, что природа большинства случаев гипертензии является многофакторной, то есть в основе их развития лежит сочетанное действие разнообразных генетических, анатомических, адаптивных, нервных, гуморальных, гемодинамических факторов и факторов внешней среды на организм (рисунок 1). Согласно его концепции, даже самый простой случай гипертензии представляет собой мозаику, в которой в большей или меньшей степени задействовано множество механизмов. Повышенное АД - это результант многочисленных сил, приложенных к разнообразным тканям,

образующим аппарат кровообращения; ЭГ развивается вследствии сочетанных нарушений в отдельных системах регуляции АД [Page I. H., 1967]. Однако в рамках такой мозаичной теории не рассматривались вопросы о частных причинах развития ЭГ.

Исследования, проводившиеся на рубеже XX-XXI веков, позволили прояснить некоторые из механизмов, лежащих в основе предполагаемых взаимодействий, на клеточном и молекулярном уровне. Существенно расширились представления о координированном взаимодействии головного мозга, сердечно-сосудистой системы и почек при повышении АД. В частности, было продемонстрировано, что при атеросклерозе нарушается эндотелий-зависимая вазорелаксация, и что данный эффект исчезает при нормализации уровня холестерина [Freiman P. C., 1986]. Вскоре медиатор эндотелий-зависимого расширения сосудов был идентифицирован и им оказался оксид азота [Ignarro L. J. et al., 1987]. Было обнаружено, что повышение уровня холестерина в крови, обусловленное характером питания, не нарушало синтеза оксида азота в сосудистой стенке, но приводило к его окислению с образованием неактивных форм - нитрита и нитрата [Minor Jr R. L. et al., 1990]. Под действием ангиотензина II повышалась также выработка супероксид-аниона в стенке сосудов; таким образом, было продемонстрировано, что продукция активных форм кислорода способствует развитию гипертрофии гладкой мускулатуры сосудов и развитию гипертензии [Laursen J. B. et al., 1997]. Было показано, что важным патогенетическим звеном АГ является воспаление, развитие которого тесно связано с окислительным стрессом [Harrison D. G., 2013]. Оксиданты запускают экспрессию молекул адгезии и хемокинов в клетках эндотелия, привлекая тем самым воспалительные клетки в сосуды и окружающие ткани. Ангиотензин II, альдостерон и катехоламины также активируют НАДФН-оксидазы и другие ферменты, способствующие образованию активных форм кислорода (АФК), которые повышают симпатические влияния в ЦНС, результатом чего является увеличение продукции ренина [Cai H. et al., 2003].

АФК вызывают развитие вазоконстрикции, гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов и усиление апоптоза клеток эндотелия [Ma X. et al., 2006]. АФК модулируют дифференцировку Т-лимфоцитов, изменяя синтез цитокинов, влияют на антиген-презентацию дендритными клетками; полагают также, что АФК способны превращать собственные белки организма в антигены путем окислительной модификации [Harrison, D. G., 2013]. Гемодинамические факторы, такие, как напряжение сдвига и растяжение стенок сосудов, также влияют на экспрессию молекул адгезии, прилипание лейкоцитов к сосудистой стенке и лейкодиапедез, способствуя тем самым развитию воспаления [Cuhlmann S. et al., 2011].

В целом, современная концепция патогенеза ЭГ предполагает, что в основе повышения АД лежит нарушение баланса вазоконстрикторов и вазодилататоров, обусловленное воздействием прессорных сигналов (ангиотензина II, катехоламинов) на центральную нервную систему (ЦНС), вызывающее так называемую мягкую, или прегипертензию [Peterson J. R. et al., 2006; Shi P. et al., 2010]. В результате развивающегося при этом локального воспаления происходит активация Т-лимфоцитов и повышение продукции провоспалительных факторов клетками эндотелия, приводящее к развитию эндотелиальной дисфункции, хроническому персистирующему системному воспалению и стойкому подъему АД. Последние экспериментальные данные подтверждают сложный, многофакторный характер ЭГ, в развитии которой задействованы, помимо компонентов ренин-ангиотензиновой системы и системы контроля водно-электролитного баланса, а также факторы эндотелиальной релаксации, системного воспалительного ответа и другие. Как гетерогенное заболевание, ЭГ характеризуется разнообразными клиническими вариантами, в основе которых на начальных этапах развития могут лежать разные патогенетичесие механизмы [Кушаковский М. С., 2002].

Рисунок 2 - Графическое отображение основных положений модифицированной мозаичной модели развития эссенциальной гипертензии [РаёшапаЬИап Б. й а1., 2015].

Все же, несмотря на достигнутые успехи, до сих пор нет полного понимания и единой концепции патогенеза ЭГ; остаются неясными и недостаточно разработанными вопросы о патогенетических процессах ее развития на разных уровнях организации, в частности как на молекулярном уровне, субклеточном, так и на уровне регуляторных систем всего организма.

В связи с результатами многочисленных исследований, посвященных поиску аллельных вариантов генов, обуславливающих вариабельность АД и предрасположенность к ЭГ, а также поиску мутаций редких менделеевских синдромов была предложена модифицированная мозаичная модель ЭГ

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Имаева, Эльвира Богдановна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Брагина, А. Е. Гендерные особенности механизмов становления эссенциальной артериальной гипертензии: дис-я д-ра биол. наук: 14.01.05 / А. Е. Брагина - Москва, 2016. - 311 с.

2. Булгакова, И. В. Вовлеченность полиморфизма генов сигнального каскада арилгидрокарбонового рецептора и биотрансформации ксенобиотиков в развитие гипертонической болезни и ее осложнений: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.02.07 / И. В. Булгакова. - Курск, 2014. - 17 с.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: «Практика», 1998. - 459 с.

4. Животовский Л. А. Популяционная биометрия // Л. А. Животовский. -М.: Наука, 1991. - 250 с.

5. Затейников, Д. А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейников, Л. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова [и др.] // Кардиология. - 2000. - № 6. - С. 14-17.

6. Иванов, А. Н. Адгезивные молекулы эндотелия сосудистой стенки / А. Н. Иванов, И. А. Норкин, Д. М. Пучиньян [и др.] // Успехи физиол. Наук. -2014. - Т. 45, №4. - С. 34-49.

7. Каде, А. Х. Физиологические функции сосудистого эндотелия / А. Х. Каде, С. А. Занин, Е. А. Губарева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11. - С. 611-617.

8. Карпенко, М. А. Артериальная гипертензия: возрастные, половые и генетические особенности: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.06 / М. А. Карпенко. - Санкт-Петербург, 2003. - 302 с.

9. Кобалава, Ж. Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, В. С. Моисеев. - М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2009: 864 с.

10. Кривошей, И. В. Полиморфизм генов цитокинов и его клиническое значение у больных гипертонической болезнью: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.02.07 / И. В. Кривошей. - Белгород, 2014 - 20 с.

11. Кушаковский, М. С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М. С. Кушаковский. -СПб.: «Фолиант», 2002. - 416 с.

12. Ланг, Г. Ф. Гипертоническая болезнь / Г. Ф. Ланг. - Ленинград: «Государственное издательство медицинской литературы», 1950. - 496 с.

13. Лукманова, Т. В. Распространенность артериальной гипертонии и частота ассоциированных клинических состояний и поражений органов мишеней в Республике Башкортостан / Т. В. Лукманова, И. М. Карамова, Н. Х. Шарафутдинова // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2007. - Т.3, №4. - С. 6-10.

14. Lvovs, D. Полигенный подход к исследованиям полигенных заболеваний / D. Lvovs, О. О. Фаворова, А. В. Фаворов //Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2012. - Т. 4. - С. 62-75.

15. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М.: Мир, 1984. -С. 399.

16. Маркель, А. Л. Генетика артериальной гипертонии / А. Л. Маркель // Вестник Российской академии наук. 2008. - Т. 78, № 3. - С. 235-246.

17. Матвеева, В. А. Молекулярно-генетическое исследование эссенциальной гипертензии: полиморфизм и транскрипционная активность генов воспалительного ответа: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.02.07 / В. А. Матвеева. - Уфа, 2012. - 24 с.

18. Минушкина, Л.О. Гипертрофия миокарда у больных гипертонической болезнью: роль генетического полиморфизма бета-адренореактивных

структур / Л. О. Минушкина, А. Г. Никитин, В. А. Бражник [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, №1. - С. 9-14.

19. Минушкина, Л. О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.06 / Л. О. Минушкина. - Москва, 2008. - 288 с.

20. Мордовин, В. Ф. Динамика показателей эндотелий зависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией / В. Ф. Мордовин, Т. М. Рипп, С. Е. Соколов [и др.] // Кардиология. - 2001, № 6. - С. 31-33.

21. Мясников, А. Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. А. Л. Мясников. - М.: Медицина, 1965. -515 с.

22. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 10 (приложение). - С. 1 - 64.

23. Полоников, А. В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.15 / А. В. Полоников. - Москва, 2006. - 48 с.

24. Постнов, Ю. В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю. В. Постнов, С. Н. Орлов. - М.: Медицина, 1987. - 192 с.

25. Смирнов, А. В. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / А. В. Смирнов, Е. М. Шилов, М. В. Швецов [и др.] // Клиническая нефрология. - 2012. - №4. - С. 4 - 26.

26. Солодилова, М. А. Вовлеченность полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям человека: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.15 / М. А. Солодилова. - Москва, 2009. - 48 с.

27. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. -М.: «Медиа Сфера», 2002. -312 с.

28. Рекомендации Европейского Общества Кардиологов по лечению артериальной гипертонии 2007 // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 1-2 (приложение). - С. 1-76.

29. Тимашева, Я. Р. Роль полиморфизма и уровня экспрессии генов цитокиновой сети в формировании молекулярно-генетических основ предрасположенности к эссенциальной гипертензии: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 : 03.00.15 / Я. Р. Тимашева. - Москва, 2008. -23 с.

30. Чазова, И. Е. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова, С. А. Бойцов [и др.] //Системные гипертензии.

- 2010. - Т. 3. - С. 5-26.

31. Шальнова, С. A. Эпидемиология артериальной гипертензии в России: портрет больного / С. А. Шальнова, П. Х. Джанашия, Н. Г. Потешкина // Артериальная гипертензия. - 2008. - №. 2. - С. 2.

32. Шестаков, А. М. Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья: автореф. дис. .канд. мед. наук : 03.02.07 / А. М. Шестаков. - Москва, 2010. - 19 с.

33. Abbecasis, G. R. A map of human genome variations from population-scal sequencing / G. R. Abbecasis, D. Altshuler, A. Auton [et al.] // Nature. - 2010.

- Vol. 467(7319). - P. 1061-1073.

34. Abharry, S. A systematic metaanalysis of the genetic asociation studies of diabetic retinopathies / S. Abharry, A. Hewitt, K. Burdon [et al.] // Diabetes. -2009. - Vol. 58, N 9. - P. 2137-2147.

35. Adeiyemo, A. A Genome-Wide-Asociation-Studies of Hypertension, and Bloood Pressure in Afro-Americans / A. A Adayemo, N. Gery, G. Chen [et al.] // PLoS Genet. - 2009. - Vol. 5. - P. 1-11.

36. Agrawal, S. Relationship between GSTs gene polymorphism and susceptibility to end stage renal disease among North Indians / S. Agrawal, G. Tripathi, F. Khan [et al.] // Ren Fail. - 2007. - Vol. 29, N 8. - P. 947-953.

37. Amle, D. Association of 18bp insertion/deletion polymorphism, at -2549 position of VEGF gene, with diabetic nephropathy in type 2 diabetes mellitus patients of North Indian population / D. Amle, R. Mir, A. Khaneja [et al.] // J Diabetes Metab Disord. - 2015. - Vol. 14, N 1. - P. 19.

38. Anguelova, E. Functional endothelin ET B receptors are selectively expressed in human oligodendrogliomas / E. Anguelova, Beuvon, N. Leonard [et al.] // Mol Brain Res. - 2005. - Vol. 137, N 1. - P. 77-88.

39. Arner, P. Adrenergic receptor function in fat cells / P. Arner // AJCN - 1992.

- Vol. 55, N 1. - P. 228S-236S.

40. Arora, P. Blood presure and human genetic variations in general population / P. Arora, C.Newton-Cheh // Curr. Opin. Cardiol. - 2010. - Vol. - 25, N 3. - P. 229-237.

41. Asai, T. Endotelin - 1 gene variants associate with blood pressure in obese Japanesis subjects. Ohasama study. / T. Asai, T. Onkubbo, T. Katsya [et al.] // J. Hypertens. - 2001. - Vol. 38, N 6. - P. 1321-1324.

42. Atzeni, F. TLR-4 and VEGF polymorphisms in chronic periaortitis / F. Atzeni, L. Boiardi, A. Vaglio [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 5. - P. e62330.

43. Ballouz, S. Gentrepid V2.0: a web server for candidate disease gene prediction / S. Ballouz, J. Y. Liu, R. A. George [et al.] // BMC Bioinformatics. - 2013. -Vol. 14. - P. 249.

44. Bamshad, M. J. Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery / M. J. Bamshad, S. B. Ng, A. W. Bigham [et al.] //Nat. Rev. Genet.

- 2011. - Vol. 12, N 11. - P. 745-755.

45. Banno, M. Association of genetic polymorphism of endothelinconverting enzyme 1 gene with hypertension in Japanesse populations, and rare missenses mutations in prepro-endothelin-1 in Japanese-hypertensives / M. Banno, H. Hanada, K. Kamide [et al.] // Hypertens. Res. - 2007. - Vol. 30, N 6. - P. 513-520.

46. Barbalic, M. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels / M. Barbalic, J. Dupuis, A. Dehghan [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19. - P. 1863-1872.

47. Bardenn, A. Associations betwen the endothelin-1 gene Lys198Asn polymorhism, blood presure and plasma endothelin-1 levels in normal and preeclamptic pregnancy / A. Bardenn, C. Herbison, L. Beilin [et al.] // Hypertens. J. - 2001. - Vol.19, N 10. - P. 1775-1782.

48. Bellfer, I. Haplotype structure of beta-adrenergic receptor genes in US Caucasians and Afro Americans / I. Bellfer, B. Busaz, C. Evan [et al.] // Eur. J. Human Gen. - 2004. - Vol. 13, N 3. - P. 341-351.

49. Bengtsson, K. Polymorphisms in the ß1-adrenergicreceptor gene and hypertension / K. Bengtson, O. Melandeer, M. Orrho [et al.] // Circulation. -2001. - Vol. 104, N 2. - P. 189-191.

50. Bengtsson, K. Polymorphism in a angiotensinconverting enzyme not in the angiotensinogen gene is associated with hypertension and diabetes. Skarborg Hypertension and Diabets Project / K. Bengtsson, M. Orho, U. Lindblud [et al.] // J. Hypertens. - 1999. - Vol.17, N 11. - P.1569-1575.

51. Benjafield, A. V. Association of EDNRA, but not WNK4 or FKBP1B, polymorphisms with essential hypertension / A. V. Benjafield, K. Katyk, B. J. Morris // Clin. Genet. - 2003. - Vol. 64, N 5. - P. 433-438.

52. Bielinski, S. J. ICAM1 and VCAM1 polymorphisms, coronary artery calcium, and circulating levels of soluble ICAM-1: multi- ethnic study of atherosclerosis (MESA) / S. J. Bielinski, J. S. Pankow, N. Li [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 201, N 2. - P. 339-344.

53. Bielinski, S. J. Polymorphisms in the ICAM1 gene predicts circulating soluble intercellular adhezion molecule 1 (sICAM-1) / S. J. Bielinski, A. Reiner, D. Nikerson [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 216, N 2. - P. 390-394.

54. Biolo, A. Impact of the beta-1-adrenergic receptor polymorphisms in susceptibilities to heart failures, arrhythmogenesis, prognosis, response to betablocker therapies / A. Biolo, N. Clausell, K. Santos [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 102, N 6. - P. 726-732.

55. Bland, J. M. The odds ratio / J. M. Bland, D.G. Altman // Br. Med. J. - 2000. - Vol. 320 - P. 1468.

56. Blann, A.D. Increased serum VEGF in 13 children with Wilms' tumour falls after surgery but rising levels predict poor prognosis / A. D. Blann, J. L. Li, C. Li [et al.] // Cancer Lett. - 2001. - Vol. 173, N 2. - P. 183-186.

57. Bleda, S. Vascular endotheliel growth factor polymorphisms are involved in late vasculer complicathions in Type 2 diabetik patients / S. Bleda, I. DeHarro, C. Vareila [et al.] // Diab.Vasc. Dis. Res. - 2012. - Vol. 9, N 1. - P. 69-75.

58. Bonnefond, A. Rare MTNR1B variants impairing melatonin receptor 1B function contribute to type 2 diabetes / A. Bonnefond, N. Clement, K. Fawcett [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, N 3. - P. 297-301.

59. Bright, R. Reports of medical cases, selected with a view of illustrating the symptoms and cure of diseases, by a reference to morbid anatomy / R. Bright // Am. J. Med. Sci. - 1828. - Vol. 2. - P. 402-420.

60. Brodde, O. E. ß-1- and ß-2- adrenoceptor polymorphisms: functional importance, impact on cardiovascular diseases, and drug responses /

0. E. Brodde // Pharmacol Therapeut. - 2008. - Vol. 117, N 1. - P. 1-29.

61. Buraczynska, M. Association of VEGF gene polymorphisms with diabet retinopathies in diabetes patients / M. Buraczynska, P. Ksiazek,

1. Baranowicz - Gaszczyk [et al.] // Nephrol. Dial. Transpl. - 2007. - Vol. 22, N 3. -P. 827-832.

62. Burguete-Garcia, A. I. Association of ß1 and ß3 adrenergic receptors gene polymorphisms with insulin resistance and high lipid profiles related to type 2

diabetes and metabolic syndrome / A. I. Burguete-García, G. A. Martínez-Nava, A. Valladares-Salgado [et al.] // Nutr. Hosp. - 2014. - Vol. 29, N 6. - P. 1327-1334.

63. Busiahn, A. Beta-2 adrenegic receptors genetical variations, blood pressure and heart sise in normal twins / A. Busiahn [et al.] // Hypertens. - 2000. - Vol. 35. - P. 555-603.

64. Bustamante, C. D. Genomics for the world / C. D. Bustamante, E. G. Burchard, F. M. De la Vega // Nature. - 2011. - Vol. 475, N 7355. - P. 163-165.

65. Cai, H. The vascular NAD (P) H oxidases as therapeutic targets in cardiovascular diseases / H. Cai, K. K. Griendling, D. G. Harrison // Trends Pharmacol Sci. - 2003. - Vol. 24, N 9. - P. 471-478.

66. Calabro, P. Analysis of endothelin-1 and endothelin-1 receptor A gene polymorphisms in patients with pulmonary arterial hypertension / P. Calabro, G. Limongelli, V. Maddaloni [et al.] //Intern Emerg Med. - 2012. - Vol. 7, N 5. - P. 425-430.

67. Cambien, F. Genetics of cardiovascular diseasses: from single mutations to the whol genome / F. Cambien, L. Tiret // Circulation. - 2007. - Vol. 116 - P. 1714-1724.

68. Campbell, D. J. Soluble vascular cell adhesion molecule 1 and N-terminal B-type natriuretic peptide for predict ischemic stroke in patients with cerebrovascular diseases / D. J. Campbell, M. Woodward, J.P. Chalmers [et al.] // Arch. Neurol. - 2006. - Vol. 63, N 1. - P. 60-65.

69. Cannan C. R. Enhanced coronary vasoconstriction to endothelin-B receptor activation in experimental congestive heart failure / C. R. Cannan, J. C. Burnett, A. Lerman // Circulation. - 1996. - Vol. 93, N 4. - P. 646-651.

70. Caprioli, J. Polymorphisms of the EDNRB, ATG, ACE genes in salt-sensitive hypertension / J. Caprioli, C. Mele, S. Mossaly [et al.] // Can. J. Physiol. Pharm. - 2008. - Vol. 86, 8. - P. 505-510.

71. Carter, R. A. Vascular cell adhesion molecule 1 (CD106): a multifaceted regulator of joint inflammation / R. A. Carter, I.P. Wicks //Arthritis Rheum. -2001. - Vol. 44, N 5. - P. 985-994.

72. Carty, N. C. Adeno associated viral (AAV) serotype-5 vector mediated gene delivry of endothelin-converting ensyme reduces a deposit in APP+PS1 transgen mice / N. C. Carty, C. Nash, D. Lee [et al.] // Mol. Ther. - 2008. -Vol. 16, N 9. - P. 1580-1586.

73. Caulfield, M. Genome wide mapping of human loci of essential hypertension / M. Caulfield, P. Munro, J. Pembrok [et al.] // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 2118-2123.

74. Chade, A. R. Disparate effects of single endothelin-A and-B receptor blocker therapy on the progression of renal injury in advanced renovascular disease / A. R. Chade, N. J. Stewart, P. R. Peavy //Kidney Int. - 2014. - Vol. 85, N 4. -P. 833-844.

75. Chambers, J. C. Genetic loci influencing kidney function and chronic kidney disease / J. C. Chambers, W. Zhang, G. M. Lord [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, N 5. - P. 373-375.

76. Chang, J. Loss of GSTM1, a NRF2 target, is associated with accelerated progression of hypertensive kidney disease in the AfricanAmericanStudy of Kidney Disease (AASK) / J. Chang, J. Z. Ma, Q. Zeng [et al.] //Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2013. - Vol. 304, N 4. - P. F348-F355.

77. Chang, T. J. The Arg16Gly polymorphism of human p2-adrenoreceptor is associated with type 2 diabetes in Taiwanese people / T. J. Chang, M. H. Tsai, Y. D. Jiang [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2002. - Vol. 57, N 5. - P. 685-690.

78. Chang, Y. P. Multiple genes essential-hypertension susceptibility on chromosome 1q / Y. P. Chang, X. Liu, J. D. Kim [et al.] // Am. J. Hum. Gen. -2007. - Vol. 80, N 2. - P. 253-264.

79. Chanock, S. J. Replicating genotype-phenotype associations / S.J. Chanock, T. Manolio, M. Boehnke [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 447, N 7145. - P. 655-660.

80. Charron, P. Identification of the genetic risk factors of idiopatic dilate cardiomyopathies. Involvement polymorphisms of the endothelin receptor type-A gene. / P. Charron, F. Tesson, O. Poirierr [et al.] // Eur. Heart J. -1999. - Vol. 20, N 21. - P. 1587-1591.

81. Chen, Y. Interactions between smoking and polymorphism in promoter region of VEGFA gene associated with ischemic heart disease and myocardial infarction for rheumatoid arthrritis / Y. Chen, P. T. Dawes, J. C. Packham [et al.] // J. Rheumatol. - 2011. - Vol. 38, N 5. - P. 802-809.

82. Chen, Y. Immuno-histochemical expression the vascular endothelial growth factor/ vascular permeability factor in atherosclerotic intima of human coronary artery / Y. Chen, Y. Nakashima, K. Tanaka [et al.] // Arterioscl. Thromb. Vas. - 1999. - Vol. 19, N 1. - P. 131-139.

83. Cheng, Y. Leucine deprivation decreases fat mass by stimulation of lipolysis in white adipose tissue and upregulation of uncoupling protein 1 (UCP1) in brown adipose tissue / Y. Cheng, Q. Meng, C. Wang [et al.] // Diabetes. -2010. - Vol. 59, N 1. - P. 17-25.

84. Clement, K. Genetic variations in the beta 3-adrenergicreceptor and an increased capacities to gain weight of patients with morbid obesity / K. Clement, C. Vaisse, B.S anning [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, N 6. - P. 352-354.

85. Couffinhal, T. Vascular endothelial growth factors / vascular permeability factors (VEGF/VPF) in normal and atherosclerotic human arteries / T. Couffinhal, M. Kearney, B. Witzenbichler [et al.] // Am. J. Pathol. - 1997. - Vol. 150, N 5. - P. 1673.

86. Cresci, S. Clinicals and genetics modifiers for long term survival in heart failuure / S. Cresci, R. Kelly, T. Cappola [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2009. - Vol. 54, N 5. - P. 432-444.

87. Cuhlmann, S. Disturbed blood flow induces RelA expression via c-Jun N-terminal kinase 1 a novel mode of NF-kB regulation that promotes arterial

inflammation / Cuhlmann S., Van der Heiden K., Saliba D., et al. // Circulation research. - 2011. - Vol. 108, N 8. - P. 950-959.

88. Cybulsky, M. I. Gene structure, chromosomal location, and basis for alternative mRNA splicing of the human VCAM1 gene / M. I. Cybulsky, J. W. Fries, A. J. Williams [et al.] // PNAS. - 1991. - Vol. 88. - P. 7859-7863.

89. Dagassan, P. H. Up regulations of endothelin-B receptors in atherosclerotic human coronary arteries / P. H. Dagassan, V. Breu, M. Clozel [et al.] //J. Cardiovasc. Pharm. - 1996. - Vol. 27, N 1. - P. 147-153.

90. Dai, S. Hemodynamic responses endothelin-1 and endothelin antagonists microinjected in nucleus tractus solitarius in rats / S. Dai, Z. Shaan, C. Miao [et al.] // J. Cardiovasc. Pharm. - 1997. - Vol. 30, N 4. - P. 475-480.

91. Dai, H. J. T-HOD: a literature-based candidate gene database for hypertension, obesity and diabetes / H. J. Dai, J. C. Wu, R. T. Tsai [et al.] // Database (Oxford). - 2013. - Vol. 2013, Article ID bas061, doi: 10.1093/database/bas061.

92. Das, M. Angiotensinconverting ensyme gene polymorphism (insertion-deletion) and hyperthensions in adults Asian Indians: a populations study from Calcuta, Indija / M. Das, S. Pall, A. Ghozh // Hum. Biol. - 2008. - Vol. 80, N 3. - P. 303-312.

93. Davies, M. J. The expresion of adhesion molecules ICAM1, VCAM1, PECAM, and E-selectin in human atherosclerosis / M. J. Davies, J. L. Gordon, A. J .H. Gearing [et al.] // J. Pathol. - 1993. - Vol. 171, N 3. - P. 223-229.

94. De Blasi, A. Beta-adrenergic receptors: structure, function and regulation / A. De Blasi // Drugs Exp. Clin. Res. - 1990. - Vol. 16, N 3. - P. 107-112.

95. De Grootte, P. Associations betwen beta 1 and beta 2 adrenargic receptr gene polymorphisms and respons beta-blockade of patients with stable congestive heart failurre / P. De Groote, N. Helbekque, N. Lambllin [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15, N 3. - P. 137-142.

96. Del Bo, R. VEGF gene variability and type 1 diabetes: evidence for a protective role / R. Del Bo, M. Scarlato, S. Ghezzi [et al.] // Immunogenetics.

- 2006. - Vol. 58, N 2-3. - P. 107-112.

97. Delles, C. Glutathione S-transferase variants and hypertension / C. Delles, S. Padmanabhan, W. K. Lee [et al.] // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, N 7. -P. 1343-1352.

98. Deo, R. C. A high-density admixture scan in 1,670 African Americans with hypertension / R. C. Deo, N. Patterson, A. Tandon [et al.] // PLoS Genet. -2007. - Vol. 3, N 11. - P. e196.

99. Dessy, C. Endothelial ß3-adrenoceptors mediate vasorelaxation of human coronary microarteries through nitric oxide and endothelium-dependent hyperpolarization / C. Dessy, S. Moniotte, P. Ghisdal [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 110, N 8. - P. 947-954.

100. Deverreux, R. B. Echocardiogrraphic determinations of left ventrecular mass in mens. Anatomic validations of methods / R. B. Devereux, N. Reichek // Circulation.J. - 1977. - Vol.55, N 4. - P. 613-618.

101.Dickson, S. P. Rare variants create synthetic genome-wide associations / S. P. Dickson, K. Wang, I. Krantz [et al.] //PLoS Biol. - 2010. - Vol. 8, N 1. -P. e1000294.

102. Diefenbach, K. Identification of polymorphisms in the endothelin 1 gene by use fluorescentlylabeled oligonucleotides and PCR with restriction-fragments-polymorphisms analysis / К. Diefenbach, F. Nathad, C. Misel [et al.] // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50, N 2. - P. 448-451.

103.Dimitrijevic, I. Increased expression of vascular endothelin type B and angiotensin type 1 receptors in patients with ischemic heart disease / I. Dimitrijevic, M. L. Edvinsson, Q. Chen [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord.

- 2009. - Vol. 9, N 1. - P. 40.

104. Dong, L. M. An analysis of growth, differentiation and apoptosis genes with risk of renal cancer / L. M. Dong, P. Brennan, S. Karami [et al.] // PLoS One.

- 2009. - Vol. 4, N 3. - P. e4895.

105.Doria, A. Angiotensinogen polymorphism M235T, hypertension, and nephropathy in insulin-dependent diabetes / A. Doria, T. Onuma, G. Gearin [et al.] // Hypertension. - 1996. - Vol. 27, N 5. - P. 1134-1139.

106. Du Bois, D. A formula for estimate an approximate surface areas / D. DuBois, F. DuBois // Nutrition. - 1989. - Vol. 5, N 5. - P. 303-311.

107.Duerrschmidt, N. Endothelin-1 induces NAD (P) H oxidase in human endothelial cells / N. Duerrschmidt, N. Wippich, W. Goettsch [et al.] // Biochem. Bioph. Res. Co. - 2000. - Vol. 269, N 3. - P. 713-717.

108.Dzsholdasbekova, A. U. The association between polymorphism Lys198Asn endothelin-1 gene and artherial hypertension risk in Kazakh people / A. U. Dzsholdasbekova, A. E. Gipov // EJMG. - 2010. - Vol. 7, N 2. - P. 187-191.

109. Ehret, G. B. Genetic variant in pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk / G. B. Ehret, P. B. Munroie, K. M. Rise [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 478, N 7367. - P. 103-109.

110.Ehret, G. B. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension / G. B. Ehret, M. J. Caulfield // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. -P. 951-961.

111. Eisenach, J. H. Effects of chronic sympathectomy on vascular function in the human forearm / J. H. Eisenach, E. S. Clark, N. Charkoudian [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2002. - Vol. 92, N 5. - P. 2019-2025.

112.Esser, C. Reporting Hardy-Weinberg tests in case-control studies: reasons for caution but not for panic reactions/ C. Esser, J. Tomiuk // J. Invest. Dermatol. - 2005. - T. 124, N 5. - C. 1082-1083.

113.Etienne-Grimaldi, M. C. Prospective analysis impact of VEGFA polymorphisms on the pharmacodynamics of bevacizumab based therapies in metastatic breast cancer patients / M. C. Etienne-Grimaldi, P. Forrmento, A. Degeurges [et al.] // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 71, N 6. - P. 921-928.

114. Fam, N. P. Clinician guide to angiogenesis / N. P. Fam, S. Verma, M. Kutryk [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108, N 21. - P. 2613-2618.

115. Fan, A. Z. Gene polymorphisms in association with emerging cardiovascular risk markers in adult women / A. Z. Fan, A. Yesupriya, M. H. Chang [et al.] // BMC Med. Genet. - 2010. - Vol. 11, N 1. - P. 6.

116.Favorov, A. V. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans / A. V. Favorov, T. V. Andreewski, M. A. Sudomoina [et al.] // Genetics.-2005. - Vol. 171, N 40. - P.2113-2121.

117. Felmeden, D. C. Angiogenesis: basic pathophysiology and implications for disease / D. C. Felmeden, A. D. Blann, G. Y. H. Lip // Eur. Heart J. - 2003. -Vol. 24, N 7. - P. 586-603

118. Fink, G. Chronic activation of endothelin B receptors new model of experimental hypertension / G. Fink, M. Li, Y. Lau [et al.] // Hypertens. J. -2007. - Vol. 50, N 3. - P. 512-518.

119.Flacco, N. Different ß-adrenoceptor subtypes coupling to cAMP or NO/cGMP pathways: implications in the relaxant response of rat conductance and resistance vessels / N. Flacco, V. Segura, M. Perez-Aso [et al.] // Brit. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 169, N 2. - P. 413-425.

120. Flex, A. Effect of proinflammatory gene polymorphisms on the risk of Alzheimer's disease / A. Flex, S. Giovannini, F. Biscetti [et al.] // Neurodegener Dis. - 2014. - Vol. 13, N 4. - P. 230-236.

121.Forleo, C. Association of ß-adrenergic receptor polymorphism and progression of heart failure in patients with idiopathik dilated cardiomyopathies / C. Forleo, N. Resto, S. Sorentin [et al.] // Am. J. Med. -2004. - Vol. 117, N 7. - P. 451-458.

122.Fotis, L. Intercellular cell adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 in children. Do they play a role in the progression of atherosclerosis / L. Fotis, D. Giannakopoulos, L. Stamogiannou, & M. Xatzipsalti //Hormones (Athens). - 2012. - Vol. 11, N 2. - P. 140-146.

123.Fouad, H. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene insertion-deletion polymorphism diabetic retinopathies in patients with type 2 diabethes / H. Fouad, A. Mona, H. Abdel [et al.] // J. Am. Sci. - 2011. - Vol. 7, N 3. - P. 199-205.

124. Franceschini, N. Recent findings in the genetics of blood pressure and hypertension traits / N. Franceschini, A.P. Reiner, G. Heiss // Am. J. Hypertens. - 2011.- Vol. 24, N 4. - P. 392-400.

125. Franceschini, N. Genetics of hypertension: discoveries from the bench to human populations / N. Franceschini, T.H. Le // Am. J. Physiol-Renal. - 2014.

- Vol. 306, N 1. - P. 1-11.

126. Frank, E. Bestehen Beziehungen zwischen chromaffinem System und der chronischen Hypertonie des Menschen / E. Frank // Dtsch. Arch. Klein. Med.

- 1911. - Vol. 103. - P. 397-412.

127. Frazer, K. A. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs / K.A. Frazer, D.G. Ballinger, D.R. Cox [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 449, N 7164. - P. 851-861.

128.Freedman, M. L. Assessing impact of population stratification on genetic association studies / M. L. Freedman, D. Reich, K. L. Penney [et al.] // Nat. Gen. - 2004. - Vol. 36, N 4. - P. 388-393.

129. Freiman, P. C. Atherosclerosis impairs to endothelium dependent vascular relaxations to acetyl-choline and thrombin for primates / P. C. Freiman, G. G. Mitcthell, D. D. Heictad [et al.] // Circ. Res. - 1986. - Vol. 58, N 6. - P. 783-789.

130.Funalot, B. Genes encoding endothelin-converting ensyme 1 and endothelin 1 interact to influence blod presure in womens: the E V A study / B. Funalot, D. Courbon, T. Brousseau [et al.] // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22, N 4. -P. 739-743.

131.Funke-Kaiser, H. Differential binding of transcription factor E2F-2 to the endothelin-converting enzyme-1b promoter affects blood pressure regulation /

H. Funke-Kaiser, F. Reichenberger, S. Herrman [et al.] // Hum. Mol. Genet. -2003. - Vol. 12, N 4. - P. 423-433.

132. Gao, X. M. Sex hormones and cardiomyopathic phenotype induced by cardiac beta 2-adrenergic receptor overexpression / X. M. Gao, A. Agrotis, D. J. Autelitano [et al.] // Endocrinology. - 2003.- Vol. 144, N 9. - P. 4097-4105.

133. Gao, Y. Orthostatic blood pressure dysregulation and polymorphisms of P-adrenergic receptor genes in hypertensive patients / Y. Gao, Y. Lin, K. Sun [et al.] // J. Clin. Hypertens. - 2014. - Vol. 16, N 3. - P. 207-213.

134. Garovic, V. D. 2-Adrenergic receptor polymorphism and nitric-oxidedependent fore arm blood flow responses to isoproterenol in humans / V. D. Garovic, M. Joyner, N. Dietz [et al.] // J. Physiol. - 2002. - Vol. 546, N 2. - P. 583-589.

135. Gerszten, R. E. The search for new cardiovascular biomarkers / R. E. Gerszten, T. J. Wang // Nature. - 2008. - Vol. 451, N 7181. - P. 949952.

136. Giles, T. D. Expanding the definition and classification of hypertension / T. D. Giles, B. C. Berk, H. R. Black [et al.] // J. Clin. Hypertens. - 2005. -Vol. 7, N 9. - P. 505-512.

137. Ghali, J. K. Influence left ventricular geometricpattern prognosis in patients with orwithout coronary artery diseasiase / J. K. Ghali, Y. Liaoo, R. Coper // J. Am. Col. Cardiol. - 1998. - Vol. 31, N 7. - P. 1635-1640.

138. Gjesing, A. P. No consistent effect of ADRB2 haplotypes on obesity, hypertension and quantitative traits of body fatness and blood pressure among 6,514 adult Danes / A. P. Gjesing, T. Spars0, K. Borch-Johnsen [et al.] // PloS One. - 2009. - Vol. 4, N 9. - P. e7206.

139. Green, S. A. Influence of a beta-2 adrenergic receptor genotypes on signaling transductions in human airwaay smooth muscle cells / S. A. Green, J. Turcki, P. Beijarano [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1995. - Vol. 13, N 1. -P. 25-33.

140. Gu, D. The role of kallikrein-kinin-system genes in the salt-sensitivity to blood pressure. The GenSalt Study / D. Gu, Q. Zhao, T.N. Kelly [et al.] //Am. J. Epidemiol. - 2012. - Vol. 176 (S. 7). - P. S72-S80.

141. Gu, X. X. Lack of associations between the ID-polymorphism of angiotensinconverting ensyme gene and essenthial hypertension in Belgian populations / X. X. Gu, M. Spaeppen, C. Guoo [et al.] //J. Hum. Hypertens. -1994. - Vol. 8, N 9. - P. 683-685.

142. Gull, W. W. On the pathology of the morbid state commonly called chronic Bright's disease with contracted kidney. (Arterio-capillary fibrosis) / W. W. Gull, H. G. Sutton // Med. Chir. Trans. - 1872. - Vol. 55. - P. 273-326.

143. Hamilton, G. The role of ECE1 variants in cognitive ability in old age and Alzheimer's disease risk / G. Hamilton, S. E. Harris, G. Davies [et al.] // AJMG- Neuropsychiatr. Genet. - 2012. - Vol. 159, N 6. - P. 696-709.

144.Hanada, K. Comparison of pharmacodynamics between carvedilol and metoprolol in rats with isoproterenol-induced cardiac hypertrophy: effects of carvedilol enantiomers / K. Hanada, K. Asari, M. Saito [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 589, N 1. - P. 194-200.

145. Harrison, D. G. The mosaic theory revisited: common molecular mechanisms coordinating diverse organ and cellular events in hypertension / D. G. Harrison // J. Am. Soc. Hypertens. - 2013. - Vol. 7, N 1. - P. 68-74.

146.Hasegawa, K. Endothelin-1-selective-receptor in arterial intima of patients with hyperthension / K. Hasegawa, H. Fujiwara, K. Doyama [et al.] // Hypertens. J. - 1994. - Vol. 23, N 3. - P. 288-293.

147. Hastie, C. E. Genomewide association study of hypertension: lights of end of the tunnels / C. E. Hastie, S. Padmanbhan, A. F. Dominicszak // Int. J. Hypertens. - 2010. - Vol. 2010. - Article ID 509581. - 10 p. - doi: 10.4061/2010/ 509581.

148. Havlik, R. J. Blood pressure aggregation in families / R. J. Havlik, R.J. Garrison, M. Feinleib [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1979. - Vol. 110, N 3. -P. 304-312.

149. Hawkins, G. A. Sequence, haplotype, and association analysis of ADRß2 in a multiethnic asthma case-control study / G. A. Hawkins, K. Tantisira, D. A. Meyers [et al.] // Am. J. Resp. Crit. Care. Med. - 2006. - Vol. 174, N 10. - P. 1101-1109.

150. Hawkins, G. A. Clinical consequences of ADRß2 polymorphisms / G. A. Hawkins, S. T. Weiss, E. R. Bleecker // Future Med. - 2008. - Vol. 9, N 3. - P. 349-358.

151. Heeschen, C. Prognostik significance of angiogenic growth factor levels in patients with acute coronary syndrome / C. Heeschen, S. Dimeler, C. W. Ham [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, N 4. - P. 524-530.

152. Herrmann, S. M. A polymorphisms in endothelin A receptor gene predict survival of patients with idiopathic dilatedcardiomyopathies / S. M. Herrmann, K. Schmid-Petersn, J. Pfifer [et al.] // Eur. Heart. J. - 2001. - Vol. 22, N 20. -P. 1948-1953.

153.Hindorff, L. A. Potential etiological and functional implications of genomewide association loci for human diseasesand traits / L. A. Hindorff, P. Setupathy, H. A. Junckins [et al.] // PNAS. - 2009. - Vol. 106. - P. 93629367.

154.Hoang, M. Novel activity of endothelin-converting enzyme: hydrolysis of bradykinin / M. Hoang, A. Turner //Biochem. J. - 1997. - Vol. 327(1). - P. 23-26.

155.Hojo, Y. Expressions of vascular endotelial growth factor in pathients with acute myocard infarction / y. Hojo, U. Ikeda, Y. Zhu [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35, N 4. - P. 968-973.

156. Howell, W. M. VEGF-polymorphisms and severity of atherosclerosis / W. M. Howell, S. Aly, M. J. Rose-Zerilly [et al.] // J. Med. Genet. - 2005. -Vol. 42, N 6. - P. 485-490.

157. Hubbard, A. K. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression and cell signaling cascades / A. K. Hubbard, R. Rothlein // Free Radic Biol Med. -2000. - Vol. 28, N 9. - P. 1379-1386.

158.Idelman, G. Functional profiling of uncommon VCAM1 promoter polymorphisms prevalent in African American populations / G. Idelman, J. G. Taylor, R. Tongbai [et al.] // Hum. Mutat. - 2007. - Vol. 28, N 8. - P. 824-829.

159.Iemitsu, M. Polymorphism of endothelin related genes limits exercise induced decreases of arterial stiffness for older subjects / M. Iemitsu, S. Maieda, T. Otsucki [et al.] // Hypertens. J. - 2006. - Vol. 47, N 5. - P. 928-936.

160.Iglarz, M. Preproendothelin-1 gene polymorphism is related to a change in vascular reactivity in the human mammary artery in vitro / M. Iglarz, J. Benessiano, I. Philip [et al.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 39, N 2. - P. 209-213.

161.Ignarro, L. J. Endotelium derived relaksing factor produce and release from artery and vein is nitric oxide / L. J. Ignarro, G. M. Bugca, K. S. Wod [et al.] // Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84, N 24. - P. 9265-9269.

162. Im, Yu G. Associations of VCAM-1 gene polymorphisms with obesity and inflammation markers / Yu G. Im, S. E. Jun, D. H. Shin // Inflammation Research. - 2017. - Vol. 66, N 3. - P. 217-225.

163.Innis, M. A. PCR protocols — A guide to methods and applications / M. A. Innis, D. H. Gelfand, J. J. Sninsky, T. J. White - N.Y.: Academic Press, 1990. - 482 p.

164.Inoue, I. A nucleotide substitutions in promoter of humen angiotensinogen is associated withh essenthial hypertension and affect on basal transcriptions in vitro / I. Inoue, T. Nakajma, C. Willims [et al.] //J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, N 7. - P. 1786-1797.

165. Inoue, M. VEGF-A has a critical, nonredundant role in angiogenic switching and pancreatic p cell carcinogenesis / M. Inoue, J.H. Hager, N. Ferrara [et al.] // Cancer Cell. - 2002. - Vol. 1, N 2. - P. 193-202.

166.Ioannidis, J P. Meta-research: The art of getting it wrong // Res. Synth. Methods. - 2010. Vol. 1, N 3-4. - P. 169-184.

167.Iwai, C. Suppressive effect of Gly389 allele of beta 1 adrenergic receptor gene on occurrense of ventricular takhycardia in dilathed cardiomyopathies / C. Iwai, H. Akiita, N. Shigga [et al.] // Circ. J. - 2002. - Vol. 66, N 8. - P. 723-728.

168. Iyer, R. S. Changes in the concentrations of endothelin 1 during development of hypertensive rats / R. S. Iyer, G. Sinh, S. Rebelo [et al.] // Pharmacology. -1995. - Vol. 51, N 2. - P. 96-104.

169. Jain, L. The roles of vascular-endothelial-growth factor SNPs as predictive and prognostic markers for major solid tumors / L. Jain, C. A. Vargo, R. Danesi [et al.] // Mol. Cancer. Ther. - 2009. - Vol. 8, N 9. - P. 2496-2508.

170. Jeffs, B. Applicability of a "speed" congenic strategy to dissect blood pressure quantitative trait loci on rat chromosome 2 / B. Jeffs, C. D. Negrin, D. Graham [et al.] // Hyperten. J. - 2000. - Vol. 35, N 1. - P. 179-187.

171.Jeng, A. Y. Utility of endothelin-converting enzyme inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases / A. Y. Jeng // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2003. - Vol. 4, N 9. - P. 1076-1081.

172. Ji, L. D. Associations of angiotensinogen M 235 T and angiotensinconverting enzyme gene ID polymorphisms with essenthial hypertenzion in Chinese population: a metaanalysis / L. D. Ji, L. Zhaang, P. Sheen [et al.] // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, N 3. - P. 419-428.

173. Ji, W. Rare independent mutations of renal salt handling genes contribute in blood pressure variations / W. Ji, J. N. Foo, B. J. O'Roak [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, N 5. - P. 593-598.

174. Jiang, C. Acute effects of 17-beta-estradiol on rabit coranary arteries contractile respons to endothelin-1 / C. Jiang, P. Sarrel, P. A. Pooie-Wilson [et al.] // Am. J. Phys. Heart. Circ. Physiol. - 1992. - Vol. 263, N 1. - P. H271-H275.

175. Jin, J. J. Association of endothelin 1 gene variants with hypertension / J. J. Jiin, J. Nakurra, Z. Wuu [et al.] // Hypertens. J. - 2003. - Vol. 41, N 1. - P. 163-167.

176. Jin, Z. C-338A-polymorphism of endothelin-converting-ensyme 1 gene and susceptibility to carotid atherosclerosis / Z. Jin, C. Luxiang, Z. Huadong [et al.] // Microvasc. Res. - 2009. - Vol. 77, N 1. - P. 126-131.

177. Johns, M. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase K treatment followed by phenol-chlorophorm extraction / M. Johns, J. Paulus-Thomas // Anal. Biochem. - 1989. -Vol. 180. - P. 276-278.

178. Johnsson, J. A. Beta-1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensiv responses to methoprolol / J. A. Johnsson, I. Zinneh, B. Pucket [et al.] // Clin. Pharm. Ther. - 2003. - Vol. 74 (1). - P. 44-52.

179. Johnson, J.A. Cardiovascular pharmacogenomics of adrenergic receptor signaling: clinical implications and future directions / J. A. Johnson, S. B. Liggett // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 89, N 3. - P. 366-378.

180.Juvela, S. Plasma endothelin concentration after aneurysma subarachnoidal hemorhage / S. Juvela // J. Neurosurg. - 2000. - Vol. 92, N 3. - P. 390-400.

181.Kakoki, M. The kallikrein-kinin system in health and in diseases of the kidney / M. Kakoki, O. Smithies // Kidney Int. - 2009. - Vol. 75, N 10. - P. 10191030.

182.Kanaya, A. M. Endothelin-1 and prevalent coronary heart disease in older men and women (the Rancho Bernardo Study) / A. M. Kanaya, E. Barrett-Connor, C. L. W. Fyr // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, N 4. - P. 486-490.

183.Kapahi, R. Association of -2549 insertion/deletion polymorphism of vascular endothelial growth factor with breast cancer in North Indian patients / R. Kapahi, M. Manjari, M. S. Uppal [et al.] //Genet. Test. Mol. Biomarkers. -2013. - Vol. 17, N 3. - P. 242-248.

184.Kato, N. Metaanalysis of genomewide association studies identifies common variants associated with blood pressure variation in East Asians / N. Kato, F. Takeuchi, Y. Tabara [et al.] // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, N 6. - P. 531538.

185.Kelland, N.F. Endothelial cell-specific ETB receptor knockout: autoradiographic and histological characterisation and crucial role in the

clearance of endothelin-1 / N. F. Kelland [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2010. - Vol. 88, N 6. - P. 644-651.

186. Kelly, K. A. SPARC is a VCAM-1 counter-ligand that mediates leukocyte transmigration / P. M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds [et al.] //J. Leukoc. Biol. - 2007. - Vol. 81, N 3. - P. 748-756.

187.Kent, J. W. Jr. Rare variants, common markers: synthetic association and beyond / J. W .Jr. Kent // Genet. Epidemiol. - 2011. - Vol. 35 (S1). - P. 8084.

188.Kim, H. S. Genetic control for blood pressure and angiotensinogen loci / H. S. Kim, J. Kregge, K. Klukman [et al.] // PNAS. - 1995. - Vol. 92, N 7. -P. 2735-2739.

189.Kloda, K. The impact of ICAM1 and VCAM1 gene polymorphisms on chronic allograft nephropathy and transplanted kidney function / K. Kloda, L. Domanski, L. Pawlik [et al.] // Transplant. P. - 2013. - Vol. 45, N 6. - P. 2244-2247.

190.Kohan, D. E. Regulation of blood pressure and salt homeostasis by endothelin / D. E. Kohan, N. F. Rossi, E. W. Inscho [et al.] // Physiol. Rev. - 2011. - Vol. 91, N 1. - P. 1-77.

191. Kotanko, P. Essential hypertension in African Caribbeans associates with a variant of the b-2-adrenoceptor / P. Kotanko, A. Binder, J. Tascker [et al.] // Hypertens. J. - 1997. - Vol. 30, N 4. - P. 773-776.

192.Kryukov, G. V. Most rare missense alleles are deleterious in humans: implications for complex disease and association studies / G. V. Kryukov, L. A. Pennacchio, S. R. Sunyaev // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 80, N 4. - P. 727-739.

193.Kuc, R. E. Quantification of endothelin receptor subtypes in peripheral tissues reveals downregulation of ET(A) receptors in ET(B)-deficient mice / R. E. Kuc, J. J. Maguire, A. P. Davenport // Exp. Biol. Med. - 2006. - Vol. 231, N 6 -P. 741-745/

194. Kupper, N. Heritability of daytime ambulatory blood pressure in an extended twin design / N. Kupper, G. Willemsen, H. Riese, [et al.] // Hypertens. J. -2005. - Vol. 45, N 1. - P. 80-85.

195.Kurokawa, N. The ADRB3 Trp64Arg variant and BMI: a metaanalysis of 44 833 individuals / N. Kurokawa, E. H. Young, Y. Oka [et al.] // Int. J. Obesity. - 2008. - Vol. 32, N 8. - P. 1240-1249.

196. Lai, C. Q. Genome-Wide Association Studies of Genetic Impact on Cardiovascular and Metabolic Diseases in Asians: Opportunity for Discovery / C. Q. Lai // Curr. Cardiovasc. Risk. Rep. - 2014. - Vol. 8, N 4. - P. 1-11.

197.Lajemi, M. Endotelin gene variants and aortics, and cardia structure in never treated hypertensives / M. Lajemi, S. Gautieer, O. Poirier [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2001. - Vol. 14, N 8. - P. 755-760.

198. Landmesser, U. Endothelial function and hypertension / U. Landmesser, H. Drexler // Curr. Opin. Cardiol. - 2007. - Vol. 22, N 4. - P. 316-320.

199. Lang, C. C. Attenuation of isoproterenol-mediated vasodilatation in blacks / C.C. Lang, C.M. Stein, R.M. Brown [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, N 3. - P. 155-160.

200.Laursen, J. B. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J. B. Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 95, N 3. - P. 588-593.

201.Lazzerini, P.E. Hyperhomocysteinemia, inflammation and autoimmunity / P.E. Lazzerini, P.L. Capecchi, E. Selvi [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2007. -Vol. 6, N 7. - P. 503-509.

202.Leca, G. Expression of VCAM-1 (CD106) by a subset of TCR gamma delta-bearing lymphocyte clones. Involvement of a metalloprotease in the specific hydrolytic release of the soluble isoform / G. Leca, S. E. Mansur, A. Bensussan //J. Immunol. - 1995. - Vol. 154, N 3. - P. 1069-1077.

203.Lenoir, O. Direct action of endothelin-1 on podocytes promotes diabetic glomerulosclerosis / O. Lenoir, M. Milon, A. Virsolvy [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 25, N 5. - P. 1050-1062.

204. Levin, M. C. The myocardium-protective Gly-49 variant of the a-1 adrenergic receptor exhibits constitutive activity and increased desensitisation and down-regulation / M. C. Levin, S. Marullo, O. Muntaner [et al.] // J. Biol. Chem. -2002. - Vol. 277 - P. 429-435.

205.Levy, D. FraminghamHeartStudyProject: genomewide associations of blood presure and arteria stiffness / D. Levy, M. Larsson, E. Benjmin [et al.] // BMC Medical. Genetics. - 2007. -Vol. 8 (S 3). - P. 1-11.

206. Levy, D. Genome wide association studies of blood pressure and hypertension / D. Levy, G. B. Ehret, K. Rice [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, N 6. -P. 677-687.

207.Li, Y.R. Trans-ethnic genome-wide association studies: advantages and challenges of mapping in diverse populations/ Y. R. Li, B. J. Keating // Genome. Med. 2014 - Vol. 6, N 10. - P. 91. - doi: 10.1186/s13073-014-0091-5.

208.Liggett, S. B. p2-adrenergic receptor pharmacogenetics / S. B. Liggett // Am. J. Resp Crit. Care. Med. - 2000. - Vol. 161 (S2). - P. S197-S201.

209.Liggett, S. B. A polymorphism within a conserved {beta}1-adrenergic receptor motif alters cardiac function and {beta}-blocker response in human heart failure / S. B. Liggett, J. Mialet-Perez, S. Thaneemit-Chen [et al.] // PNAS. - 2006. Vol. 103, N 30. - P. 11288-11293.

210.Litonjua, A.A. Very important pharmacogene summary ADRB2 / A. A. Litonjua, L. Gong, Q. L. Duan [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. -2010. - Vol. 20, N 1. - P. 64-69.

211.Litovkina, O. Genes involved in the regulation of vascular homeostasis determine renal survival rate in patients with chronic glomerulonephritis / O. Litovkina, E. Nekipelova, V. Dvornyk [et al.] // Gene. - 2014. - Vol. 546, N 1. - P. 112-116.

212. Liu, J. Gly389Arg polymorphism of beta-1 adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to methoprolol / J. Liu, Z. Liu, Z. Tan [et al.] // Clin. Pharm. Ther. - 2003. - Vol. 74, N 4. - P. 372-379.

213. Lloyd-Sherlock, P. Hypertension among older adults in low-and middle-income countries: prevalence, awareness and control / P. Lloyd-Sherlock, J. Beard, N. Minicuci [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 2014. - Vol. 43, N 1. -P. 116-128.

214. Lou, Y. Association study of the ß2-adrenergic receptor gene polymorphisms and hypertension in the Northern Han Chinese / Y. Lou, J. Liu, Y. Li [et al.] // PloS One. - 2011. - Vol. 6, N 4. - P. e18590. - doi:10.1371/journal.pone. 0018590.

215. Low, S. K. Genome-wide association study for intracranial aneurysm in the Japanese population identifies three candidate susceptible loci and a functional genetic variant at EDNRA / S. K. Low, A. Takahashi, P. C. Cha [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2012. - Vol. 21, N 9. - P. 2102-2110

216. Luo, L. Polymorphisms of the ß1-adrenergic receptor gene are associated with essential hypertension in Chinese / L. Luo, W. Yao, R. Li // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, N 1). - P. 1227-1231.

217.Lupski, J. R. Clan genomics and the complex architecture of human disease/ J.R. Lupski, J.W. Belmont, E. Boerwinkle & R.A. Gibbs // Cell. - 2011. -Vol. 147, N 1. - P. 32-43.

218. Ma, X. NAD (P) H oxidase-induced oxidative stress in sympathetic ganglia of apolipoprotein E deficient mice / X. Ma, H. J. Zhang, C. A. Whiteis, [et al.] // Auton. Neurosci. - 2006. - Vol. 126. - P. 285-291.

219.Maharaj, A. S. R. Roles for VEGF in the adult / A. S. R. Maharaj, P. A. D'Amore // Microvasc. Res. - 2007. - Vol. 74, N 2. - P. 100-113.

220. Marques, F. Z. Meta-analysis of genome-wide gene expression differences in onset and maintenance phases of genetic hypertension / F. Z. Marques, A. E. Campain, Y. H. J. Yang [et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol. 56, N 2. - P. 319-324.

221. Marth, G. T. The functional spectrum of low-frequency coding variation / G. T. Marth, F. Yu, A. R. Indap [et al.] // Genome Biol. - 2011. - Vol. 12, N 9. - P. R84. - doi: 10.1186/gb-2011-12-9-r84.

222. Martin, A. C. p 2-adrenoceptor polymorphisms predict response to p 2-agonists in children with acute asthma / A. C. Martin, G. Zhang, K. Rueter [et al.] // J. Asthma. - 2008. - Vol. 45, N 5. - P. 383-388.

223. Martinez-Miguel, P. Endothelin converting enzyme 1 increases in atherosclerotic mice: potential roles of oxidised low-density-lipoproteins / P. Martinez-Miguel, V. Raoch, C. Zarragosa [et al.] // J. Lipid Res. - 2009. -Vol. 50, N 3. - P. 364-375.

224.Masaoka, H. Raised plasma endothelin in aneurysmal subarachnoid haemorrhage / H. Masaoka, R. Suzuki, Y. Hirata [et al.] // Lancet. - 1989. -Vol. 334, N 8676. - P. 1402.

225. Masuo, K. p2- and p3- adrenergic receptor polymorphisms are related to onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years / K. Masuo, T. Katsuya, Y. Fu [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111, N 25. - P. 34293434.

226.Mazo, I. B. Hematopoietic progenitor cell rolling in bone marrow microvessels: parallel contributions by endothelial selectins and vascular cell adhesion molecule 1 / I. B. Mazo, J. C. Gutierrez-Ramos, P. S. Frenette [et al.] // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 188, N 3. - P. 465-474.

227. Mazzuca, M. Q. Vascular endothelin receptor type B: structure, function and dysregulation in vascular disease / M. Q. Mazzuca, R. A. Khalil // Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol. 84, N 2. - P. 147-162.

228.McBride, M. W. Reduction of Gstm1 expression in the stroke-prone spontaneously hypertension rat contributes to increased oxidative stress/ M. W. McBride, M. J. Brosnan, J. Mathers [et al.] // Hypertension. - 2005. -Vol. 45, N 4. - P. 786-792.

229.McCaffery, J. M. Genetic predictors of depressive symptoms in cardiac patients / J.M. McCaffery, Q.L. Duan, N. Frasure-Smith [et al.] // Am. J. Med. Genet. Neuropsychiatr. Genet. - 2009. - Vol. 150, N 3. - P. 381-388.

230.Mendez, M. P. Disparate mechanisms of sICAM-1 production in the peripheral lung: contrast between alveolar epithelial cells and pulmonary

microvascular endothelial cells / M. P. Mendez, S. B. Morris, S. Wilcoxen [et al.] // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 294, N 4. - P. L807-L814.

231.Miao, J. Association of 231G> A polymorphism of endothelin type A receptor gene with migraine: a metaanalysis / J. Miao, F. Wang, Y. Fang // J. Neurol. Sci. - 2012. - Vol. 323, N 1. - P. 232-235.

232. Mills, K. T. Global burden of hypertension: analysis of population-based studies from 89 countries / K. T. Mills, J. D. Bundy, T. N. Kelly [et al.] //J. Hypertens. - 2015. - Vol. 33 (S. 2). - P. e2. - doi: 10.1097/01. hjh.0000469726.59998.cc

233. Minor Jr, R. L. Diet-induced atherosclerosis increases relese of nitrogen oxids from rabit aorta / R. L. Minor Jr, P. Myers, R. Guera Jr [et al.] // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86, N 6. - P. 2109-2118.

234. Mohamed, A. A. K469E- polymorphism of the intercellular adhesion molecule 1 gene in Egyptians with coronary heart diseases / A. A. Mohamed, L. Rashed, H. Amin [et al.] // Ann. Saud.i Med. - 2010. - Vol. 30, N 6. - P. 432-436.

235.Mondry, A. Polymorphisms of the insertion-deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new finding and metaanalysis of datas / A. Mondry, M. Loth, P. Liiu [et al.] // BMCl Nephrol. - 2005. - Vol. 6, N 1. -11 p. - doi: 10.1186/1471-2369-6-1.

236. Monge, J. C. Neurogormonal markers of clinical out come in cardiovascular disease: is endothelin the best one? / J. C. Monge // J. Cardiovasc Pharmacol. - 1998. - Vol. 32 (S.2). - P. S36-S42.

237. Moore, J. D. Racial diferences in the frequencies of cardiac-ß-1-adrenergic receptor polymorpisms: analysis of c 145A3G and c 1165G3C / J. D. Moore, D. A. Mason, S. A. Green [et al.] // Hum Mutat. - 1999. -Vol. 14, N 3. - P. 271.

238. Moser, J. J. Ultrastructural characterization of primary cilia in pathologically characterized human glioblastoma multiforme (GBM) tumors / J. J. Moser,

M. J. Fritzler, J. B. Rattner // BMC Clin. Pathol. - 2014. - Vol. 14, N 1. -11 p. -doi: 10.1186/1472-6890-14-40

239.Munroe, P. B. Advances in Blood Pressure Genomics / P. B. Munroe, M. R. Barnes, M. J. Caulfield // Circulation Research. - 2013. - Vol. 112. - P. 13651379.

240.Muthumala, A. Role of p adrenergic receptor polymorphisms in heart failure: Systematic review and metaanalysis / A. Muthumala, F. Drenos, P. M. Elliott, S. E. Humphries // Eur. J. Heart. Fail. - 2008. - Vol. 10, N 1. - P. 3-13.

241.Nagy, J. A. VEGF-A and the induction of pathological angiogenesis / J. A. Nagy, A. M. Dvorak, H. F. Dvorak //Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. -2007. - Vol. 2. - P. 251-275.

242.Nasibullin, T. R. Genotype/allelic combinations as potential predictors of myocardial infarction / T. R. Nasibullin, Y. R. Timasheva, R. I. Sadikova, I. A. Tuktarova, V. V. Erdman, I. E. Nikolaeva, J. Sabo, P. Kruzliak, O. E. Mustafina // Mol. Biol. Rep. - 2016. - Vol. 43, N 1. - P. 11-16.

243.Newton-Cheh, C. Genome wide association studies identify eight loci associated with blood pressure / C. Newton-Cheh, T. Johnson, V. Gateva [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, N 6. - P. 666-676.

244. Ng, S. B. Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes / S. B. Ng, E. H. Turner, P. D. Robertson [et al.] // Nature. - 2009. -Vol. 461. - P. 271-276.

245. Oparil, S. Pathogenesis of Hypertension / S. Oparil, A. Zaman, D. A. Calhoun // Ann. Intern. Med. -2003. - Vol. 139. - P. 761-776.

246. Org, E. Genome-wide scan identifies CDH 13 as a novel susceptibility locus contributing to blod presure determination in European populations / E. Org, S. Eyheramendy, P. Juhanson [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2009. -Vol. 18, N 12. - P. 2288-2296.

247. Ormezzano, O. A polymorphism in endothelin-A-receptor gene is linked to baroreflex sensitivity / O. Ormezzano, O. Poirier, J. M. Mallion [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, N 11. - P. 2019-2026.

248.Padmanabhan, S. Genetic basis of blood pressure and hypertension / S. Padmanabhan, C. Newton-Cheh, A.F. Dominiczak // Trends Genet. - 2012. - Vol. 28, N 8. - P. 397-408.

249. Padmanabhan, S. Genetic and molecular aspects of hypertension / S. Padmanabhan, M. Caulfield, A. F. Dominiczak // Circ. Res. - 2015. - Vol. 116, N 6. - P. 937-959.

250. Page, I. H. Pathogenesis of arterial hypertension / I. H. Page // J. Am. Med. Assoc. - 1949. - Vol. 140, N 5. - P. 451-458.

251. Page, I. H. The mosaic theory of arterial hypertension: its interpretation / I. H. Page // Perspect. Biol. Med. - 1967. - Vol. 10, N 3. - P. 325-333.

252.Palmirotta, R. VEGF-A gene promoter polymorphisms and microvascular complications in patients with essential hypertension / R. Palmirotta, P. Ferroni, G. Ludovici [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43, N 13. - P. 1090-1095.

253.Papassotiriou, J. Immunoluminometric assay for measurement of the C-terminal endothelin-1 precursor fragment in human plasma / J. Papassotiriou, N. G. Morgenthaler, J. Struck [et al.] // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52, N 6. -P. 1144-1151.

254. Paré, G. Genome-wide association analysis of soluble ICAM-1 concentration reveals novel associations at the NFKBIK, PNPLA3, RELA, and SH2B3 loci / G. Paré, P. M. Ridker, L. Rose [et al.] // PLoS Genet. - 2011. - Vol. 7, N 4. -e1001374. - doi: 10.1371/journal.pgen.1001374

255.Pereira, A. C. p2-adrenoceptor functional gene variants, obesity, blod pressure level interactions in general population / A. C. Pereira, M. S. Floriano, G. F. Mota [et al.] // Hypertens. - 2003. - Vol. 42, N 4. - P. 685-692.

256. Pereira, S. B. p-adrenergic receptor polymorphisms in susceptibility, response to treatment and prognosis in heart failure: Implication of ethnicity / S. B. Pereira, M. W. M. Velloso, S. Chermont [et al.] // Mol. Med. Rep. -2013. - Vol. 7, N 1. - P. 259-265.

257. Petersen, M. Association of beta-adrenergic receptor polymorphisms mortality in carvedilol treated chronic heart failure patients / M. Petersen, J. T. Andersen, B. R. Hjelvang [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 71, N 4. - P. 556-565.

258. Peterson, J. R. Reactive oxygen species in the neuropathogenesis of hypertension / J. R. Peterson, R. V. Sharma, R. L. Davisson // Curr. Hypertens. Reps. - 2006. - Vol. 8, N 3. - P. 232-241.

259.Petrovic, D. Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphism with myocardial infarction in patients with type 2 diabetes / D. Petrovic, R. Verhovec, M. Globocnik [et al.] // Cardiology. - 2007. - Vol. 107, N 4. - P.291-295.

260. Piacentini, L. Endothelin-1 stimulates cardiac fibroblast proliferation through activation of protein kinase C / L. Piacentini, M. Gray, N. Y. Honbo [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - Vol. 32, N 4. - P. 565-576.

261. Pickering, G. W. The classification of hypertension. / G. W. Pickering // In High blood pressure. Grune and Stratton. - New York, J and A Churchill, London, 1955. - P. 122-130.

262.Ponthieux, A. Association between Gly241Arg ICAM-1 gene polymorphism and serum sICAM-1 concentration in the Stanislas cohort / A. Ponthieux, D. Lambert, B. Herbeth [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 11, N 9. - P. 679-686.

263.Postigo, A. A. The alpha 4 beta 1/VCAM-1 adhesion pathway in physiology and disease / A. A. Postigo, J. Teixido, F. Sanchez-Madrid // Res. Immunol. -1993. - Vol. 144, P. 9. - P. 723-735.

264.Prakash, S. Vascular-endothelial-growth factor gene polymorphisms for North Indian patients with end stage renal disease / S. Prakash, N. Prasad, R. K. Sharma [et al.] // Cytokine. - 2012. - Vol. 58, N 2. - P. 261-266.

265. Prey, S. Mast cells as possible targets of propranolol therapy: an immunohistological study of beta-adrenergic receptors in infantile

haemangiomas / S. Prey, C. Leaute-Labreze, C. Pain [et al.] // Histopathology.

- 2014. - Vol. 65, N 3. - P. 436-439.

266. Price, A. L. New approaches in population stratification genomewide association studies / A. L. Price, N. A. Zaitlen, D. Reich, N. Patterson // Nat. Rev. Genet. - 2010. -Vol. 11, N 7. - P. 459-463.

267.Puthothu, B. ICAM1 amino acid variant K469E is associated with pediatric bronchial asthma and elevated sICAM1 levels / B. Puthothu, M. Kruger, M. Bernhard [et al.] // Genes Immun. - 2006. - Vol. 7, N 4. - P.322-326.

268.Rafiq, S. Genome-wide association studies of hypertension: have they been fruitful? / S. Rafiq, S. Anand, R. Roberts // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2010.

- Vol. 3, N 3. - P. 189-196.

269. Rahman, T. Common genetic variation in thetype A endothelin 1 receptor is associated with ambulatory blood pressure: a family study / T. Rahman, M. Backer, D.H. Hal [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2008. - Vol. 22, N 4. - P. 282-288.

270.Rankinen, T. Effect of endothelin 1 genotype on bloodpressure is dependent onphysical activity or fitness levels / T. Rankinen, T. Church, T. Rice [et al.] // Hypertens. - 2007. - Vol. 50, N 6. - P. 1120-1125.

271.Rathz, D. A. Amino acid polymorphisms of the human ß1-adrenergic receptor affect agonist-promoted trafficking / D. A. Rathz, K. A. Brown, L. A. Kramer, S. B. Liggett // J. Cardiovascular. Pharmacol. - 2002. - Vol. 39, N 2. - P. 155160.

272.Reiterova, J. The influence of endothelin A receptor genepolymorphism on the progression of autosomal dominant polycystickidney disease and IgA nephropathy / J. Reiterova, M. Merta, J. Stekrova [et al.] // Folia Biologica-Praha. - 2007. - Vol. 53, N 4. - P. 134-137.

273.Rigat, B. An insertion-deletion polymorphism in the angiotensin I converting enzymegene accounting for half thevariance of serum enzyme levels / B. Rigat, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas [et al.] //J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86, N 4. - P. 1343-1346.

274.Robledo, O. ICAM-1 isoforms: specific activity and sensitivity to cleavage by leukocyte elastase and cathepsin G / O. Robledo, A. Papaioannou, B. Ochietti [et al.] //Eur. J. Immunol. - 2003. - Vol. 33, N 5. - P. 1351-1360.

275.Roden, D. M. Cardiovascular Pharmacogenomics / D. M. Roden, J. A. Johnson, S. Kimmel [et al.] // Circ. Res. - 2011. - Vol. 109, N 7. - P. 807-820.

276.Rouget, C. Stimulation of the ADRB3 adrenergic receptor induces relaxation of human placental arteries: influence of preeclampsia / C. Rouget, O. Barthez, F. Goirand [et al.] // Biol. Reprod. - 2006. - Vol. 74, N 1. - P. 209-216.

277. Rozec, B. Place of beta 3 adrenoceptors among other beta adrenoceptor subtypes in the regulation of the cardiovascular system / B. Rozec, J. Noireaud, J. N. Trochu, C. Gauthier // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. - 2003. -Vol. 96, N 9. - P. 905-913.

278. Rozec, B. Characterization of beta3-adrenoceptors in human internal mammary artery and putative involvement in coronary artery bypass management / B. Rozec, C. Gauthier // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46, N 2. - P. 351-359.

279. Saadi, A. V. Single nucleotide polymorphisms of ADRB2 gene and their association / A. V. Saadi, H. Gupta, A. Angural [et al.] // Infect. Genet. Evol. -2013. - Vol. 20. - P. 140-147.

280. Sakomurai, Y. Serum levels of vascular endothelial growthfactor in patients with acute myocardial infarction undergoing reperfusion therapy / Y. Sakomurai, H. Kadowakp // Clin. Sci. - 1997. - Vol. 92, N 2. - P. 452-454.

281. Sambrook, J. Molecular cloning: A Laboratory Manual / J. Sambrook, E. F. Fritsch, T. Maniatis - Cold Spring Habor Laboratory press. - New York: Green Publishing Associates and Iohn Wiley and Sons, 1989. - 1120 p.

282. Sandilands, A. J. The functional significance of genetic variation within the P1-adrenoceptor / A. J. Sandilands, K. M. O'Shaughnessy // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 60, N 3. - P. 235-243.

283. Santiago, C. Trp64Arg polymorphism in ADRB3 gene is associated with elite endurance performance / C. Santiago, J. R. Ruiz, A. Buxens [et al.] // Brit. J. Sport. Med. - 2011. - Vol. 45, N 2. - P. 147-149.

284. Scacchi, R. C-338A polymorphism of the endothelin-converting enzyme (ECE-1) gene and the susceptibility to sporadic late-onset Alzheimer's disease and coronary artery disease / R. Scacchi, G. Gambina, E. Broggio [et al.] // Dis Markers. - 2008. - Vol. 24, N 3. - P. 175-179.

285. Schneider, B. P. The role of vascular endothelial growth factor genetic variability in cancer / B. P. Schneider, M. Radovich, K. D. Miller // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, N 17. - P. 5297-5302.

286. Sedeek, M. H. Role of reactive oxygen species in endothelin-induced hypertension / M. H. Sedeek, M. T. Llinas, H. Drummond [et al.] // Hypertens. J. - 2003. - Vol. 42, N 4. - P. 806-810.

287. Sehnert, A. J. Lack of association between adrenergic receptor genotypes and survival in heart failure patients treated with carvedilol or metoprolol / A. J. Sehnert, S. E. Daniels, M. Elashoff [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2008. - Vol. 52, N 8. - P. 644-651.

288. Serneri, G. G. Selective upregulation of cardiac endothelin system in patients with ischemic but not idiopathic dilated cardiomyopathy: endothelin-1 system in the human failing heart / G. G. Serneri, I. Cecioni, S. Vanni [et al.] // Circ. Res. -2000. - Vol. 86, N 4. - P. 377-385.

289. Shah, R. Endothelins in health and disease / R. Shah // Eur. J. Intern. Med. -2007. - Vol. 18, N 4. - P. 272-282.

290. Sharif, I. Endothelin and ischaemic arhythmias-antiarhythmic or arhythmogenic? / I. Sharif, K. Kane, C. Wainwright // Cardiovasc. Res. -1998. - Vol. 39, N 3. - P. 625-632.

291. Shen, C. Endothelin B receptor expression in human astrocytoma: association with clinicopathological variables and survival outcomes / C. Shen, L. Yang, X. Yuan // Int. J. Neurosci. - 2011. - Vol. 121, N 11. - P. 626-631.

292. Shih, P. B. Hereditary determinants human hypertension: strategies in setting of genetic complexity / P. B. Shih, D. T. O'Connor // Hypertens. J. - 2008. -Vol. 51, N 6. - P. 1456-1464.

293. Shi, P. Brain cytokines as neuromodulators in cardiovascular control / P. Shi, M. K. Raizada, C. Sumners // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2010. - Vol. 37, N 2. - P. 52-57.

294. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor (V E G F) and its receptor (V E G F R) signaling in angiogenesis a crucial target for anti- and pro-angiogenic therapies / M. Shibuya // Genes. Cancer. - 2011. - Vol. 2, N 12. -P. 1097-1105.

295. Smithies, O. Targeted gene duplication and disruption for analyzing quantitative genetic traits in mice / O. Smithies, H. S. Kim //PNAS. - 1994. -Vol. 91, N 9. - P. 3612-3615.

296. Smollich, M. Selective E T A R-antagonist atrasentn inhibits hypoxia induced breast cancer cellinvasion / M. Smollich, M. Gotte, C. Kersting [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 108, N 2. - P. 175-182.

297. Sober, S. Targeting 160 candidate genes for blood pressure regulation with a genomewide genotyping array / S. Sober, E. Org, K. Kep [et al.] // PLoS One. - 2009 - Vol. 4, N 6 - P. e6034. doi: 10.1371/journal.pone.0006034.

298. Soeki, T. Serial changes in serum VEGF and HGF in patients with acute myocardial infarction / T. Soeki, Y. Tamura, H. Shinohara [et al.] // Cardiology. - 2000. - Vol. 93, N 3. - P. 168-174.

299. Soudani, N. Y. The role of genetic polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and beta2-adrenergic receptors with risk of hypertension in a sample of Lebanese people / N. Y. Soudani, R. M. Fakhoury, S. S. Kaissi [et al.] //Saudi Med. J. - 2014. - Vol. 35, N 3. - P. 255-260.

300. Stanton, T. Variation at beta-1-adrenoceptor gene locus affects leftventricular mass in renalfailure / T. Stanton, G. Inglis, S. Padmanabhann [et al.] // J. Nephrol. - 2002. - Vol. 15, N 5. - P. 512-518.

301. Stoian, A. Vascular Endothelial Growth Factor Insertion/Deletion gene polymorphism in patients with type 2 diabetes and diabetic peripheral polyneuropathy / A. Stoian, A. Bacarea, A. Mo!a|aianu [et al.] // Rev. Romana. Med. Lab. - 2014. - Vol. 22, N 2. - P. 165-172.

302. Strosberg, A. D. Structure, function, and regulation of the three beta-adrenergic receptors / A. D. Strosberg // Obes. Res. - 1995. - Vol. 3 (S.4). - P. 501S-505S.

303. Stumpf, C. Elevated VEGF-plasma levels in young patients with mild essential hypertension / C. Stumpf, J. Jukic, A. Yilmaz [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 39, N 1. - P. 31-36.

304. Su, X. Intracellular adhesion molecule-1 K469E gene polymorphism and risk of diabetic microvascular complications: a meta-analysis / X. Su, X. Chen, L. Liu [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 7. - P. e69940. - doi: 10.1371/journal.pone.0069940.

305. Sui, R. Polymorphisms of ECE1 may contribute to susceptibility to ischemic stroke in Han Chinese of Northern China / R. Sui, Z. He // Cell Biochem. Biophys. - 2014. - Vol. 69, N 2. - P. 237-246.

306. Svetkey, L. P. Prelimynary evidense of linkage of salt sensitivity of black Americans at a beta 2 adrenergic receptor locus / L. P. Svetkey, Y. T. Chen, S. P. McKeown [et al.] // Hypertens. J. - 1997. - Vol. 29, N 4. - P. 918-922.

307. Taille, C. ETB receptor polymorphism is associated with airway obstruction / C. Taille, A. Guenegou, A. Almolki [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2007. - Vol. 7, N 5. - 9 p. - doi: 10.1186/1471-2466-7-5

308.Takeuchi, F. Blood pressure and hypertension are associated with 7 loci in the Japanese population / F. Takeuchi, M. Isono, T. Katsuya [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 2302-2309.

309. Tanaka, T. Endothelin B receptor expression correlates with tumour angiogenesis and prognosis in oesophageal squamous cellcarcinoma / T. Tanaka, M. Sho, T. Takayama [et al.] // Brit. J. Cancer. - 2014. - Vol. 110, N 4. - P. 1027-1033.

310. Tang, L. Modulation of pulmonary endothelial endothelin B receptor expression and signaling: implications for experimental hepatopulmonary syndrome / L. Tang, B. Luo, R. P. Patel [et al.] //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2007. - Vol. 292, N 6. - P. L1467-L1472.

311. Tatchum-Talom, R. Gender differences in hemodynamic responses to endothelin-1 / R. Tatchum-Talom, C. Martel, C. Labrie [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - Vol. 36(S.1). - P. S102-S104.

312. Taylor, J. G. Variants in the VCAM1 gene and risk for symptomatic stroke in sickle cell disease / J. G. Taylor, D. C. Tang, S. A. Savage [et al.] // Blood. -2002. - Vol. 100, N 13. - P. 4303-4309.

313.Teichholtz, L. E. Problems in echo cardiographic volume determination / L. E. Teichholtz, T. Kruelen, M. Herman, R. Gurlin // Am. J. Cardiol. - 1976. -Vol. 37, N 1. - P. 7-11.

314. Tiret, L. The Lys198Asn polymorphism inthe endothelin 1 gene is associated with blood pressure in overweight peoples / L. Tiret, O. Poirer, V. Halet [et al.] // Hypertens. J. - 1999. - Vol. 33, N 5. - P. 1169-1174.

315.Treiber, F. A. Endothelin 1 gene Lys198Asn-polymorphism and blood pressure reactivity / F. A. Treiber, P. Barbeu, G. Harshfild [et al.] // Hypertens. J. - 2003. - Vol. 42, N 4. - P. 494-499.

316.Tuinenburg, A. E. Comparison of plasma neurohormones incongestive heart failure patients with atrialfibrillation versus patients with sinusrhythm / A. E. Tuinenburg, D. J. Van Veldhuisen, F. Boomsma [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol. 81, N 10. - P. 1207-1210.

317.Tzourio, C. Association between migraine and endothelin type A receptor (ETA- 231 A/G) gene polymorphism / C. Tzourio, M. E. Amrani, O. Poirier [et al.] // Neurology. - 2001. - Vol. 56, N 10. - P. 1273-1277.

318. Vadapalli, S. Endothelin 1 and endothelial nitricoxide polymorphisms in idiopathic pulmonary arterialhypertension / S. Vadapalli, H. Rani, B. Sastry [et al.] // Int. J. Mol. Epidemiol. Genet. - 2010. - Vol. 1, N 3. - P. 208-213.

319. van Buul, J. D. Endothelial signaling by Ig-like cell adhesion molecules / J. D. van Buul, E. Kanters, P. L. Hordijk // ATVB. - 2007. - Vol. 27, N 9. - P. 1870-1876.

320. Verdecchia, P. Asymmetric leftventricular remodeling due to isolated septal thickening in patients with systemic hypertension and normal leftventricular masses / P. Verdecchia, C. Porelati, I. Zampy [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1994. - Vol. 73, N 4. - P. 247-252.

321. Verweij, N. Genome-wide association study on plasma levels of midregional-proadrenomedullin and C-terminal-pro-endothelin-1 / N. Verweij, H. Mahmud, I. M. Leach [et al.] // Hypertension. - 2013. - Vol. 61, N 3. -P. 602-608.

322. Voraberger, G. Cloning for human of gene intercellular adhesion molecule-1 and analysis of its 5'-regulotory region. Induction bycytokines and phorbbol ester / G. Voraberger, R. Schäfer, C. Stratowa // J. Immunol. - 1991. - Vol. 147, N 8. - P. 2777-2786.

323.Wachter, S. B. Beta-adrenergic receptors, from their discovery and characterization through their manipulation to beneficial clinical application / S. B. Wachter, E. M. Gilbert // Cardiology. - 2012. - Vol. 122, N 2. - 104112.

324. Wagoner, L. E. Polymorphisms of the ß2 adrenergicreceptor determine exercise capacity in patients with heartfailure / L. E. Wagoner, L. Craft, B. Singt [et al.] // Circulation. Res. - 2000. - Vol. 86, N 8. - P. 834-840.

325. Wagoner, L. E. Polymorphisms of the beta-1-adrenergic receptor predict exercise capacity in heartfailure / L. E. Wagoner, L. L. Craft, P. Zengel [et al.] // Am. Heart. J. - 2002. - Vol. 144, N 5. - P. 840-846.

326. Wain, L. V. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure / L. V. Wain, G. C. Verwoert, P. F. O'Reilly [et al.] // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, N 10. -P. 1005-1011.

327. Waken, R. J. A Review of the Genetics of Hypertension with a Focus on Gene-Environment Interactions / R. J. Waken, L. Fuentes, D. C. Rao // Curr. Hypertens. Rep. - 2017. - Vol. 19. - P. 23.

328. Wallerstedt, S. M. Haplotype association analysis of the polymorphisms Gly16Arg and Gln27Glu of adrenergic 2-receptor in a Swedish hypertensive population / S. M. Wallerstedt [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2005. - Vol. 19. - P. 705-708.

329.Walston, J. Time of onset of noninsulindependent diabetes mellitus and genetic variation in the beta3-adrenergic-receptor gene / J. Walston, K. Silver, C. Bogardus [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, N 6. - P. 343-347.

330. Wan, X. Role of endothelin B receptor in oligodendroglioma proliferation and survival: In vitro and in vivo evidence / X. Wan, L. Zhang, B. Jiang // Mol. Med. Rep. - 2014. - Vol. 9, N 1. - P. 229-234.

331. Wang, L. Association between single-nucleotide polymorphisms in six hypertensive candidate genes and hypertension among northern Han Chinese individuals / L. Wang, B. Zhang, M. Li [et al.] // Hypertens. Res. - 2014. -Vol. 37, N 12. - P. 1068-1074.

332. Wang, Y. From the cover: wholegenome association study identifies STK 39 as a hypertension susceptibility gene / Y. Wang, J. O'Connell, P. McArdle [et al.] // PNAS. - 2009. - Vol. 106. - P. 226-231.

333.Wang, У. ECE1 polymorphisms may contribute to the susceptibility of sporadic congenital heart disease in a Chinese population / Y. Wang, Y. Liu, W. Peng [et al.] // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, N 8. - P. 1425-1430.

334. Welter, D. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations / D. Welter, J. MacArthur, J. Morales [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42(D. 1). - D1001-D1006.

335. Widen, E. Association of polymorphism in beta-3 adrenergic receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns / E. Widen, M. Leht, T. Kaninen [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, N 6. - P. 348-351.

336. Wiltshire, S. Investigating the association between K198N coding polymorphism in EDN1 and hypertension, lipoprotein levels, the metabolic syndrome and cardiovascular disease / S. Wiltshire, B. L. Powell, M. Jennens [et al.] // Hum. Genet. - 2008. - Vol. 123, N 3. - P. 307-313.

337. Witkowska, A. M. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1): an overview / A. M. Witkowska, M. H. Borawska // Eur. Cytokine Netw. - 2004. . - Vol. 15, N 2. - P. 91-98.

338.Wittwer, E. D. Beta-1 and beta-2 adrenergic receptor polymorphism and association with cardiovascular response to orthostatic screening /

E. D. Wittwer, Z. Liu, N. D. Warner [et al.] // Auton. Neurosci. - 2011. - Vol. 164, N 1. - P. 89-95.

339. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects // JAMA. - 2013 - Vol. 310, N 20. - P. 2191-2194.

340. Wu, F. T .H. A systems biology perspective on sVEGFR1: its biological function, pathogenic role and therapeutic use / F. T .H. Wu, M. O. Stefanini,

F. M. Gabhann [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2010. - Vol. 14, N 3. - P. 528552.

341. Xie, J. VEGF C(-634)G polymorphism is associated with protection from isolated ventricularseptal defect: case - control and TDT-studies/ J. Xie, L. Yi, Z. Xu [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 15, N 12. - P. 1245-1251.

342. Yamada, Y. Association of gene polymorphisms with blood pressure and the prevalence of hypertension in community-dwelling Japanese individuals./ Y. Yamada, F. Ando, H. Shimokata // Int. J. Mol. Med. - 2007. - Vol. 19, N 4. - P. 675-684.

343. Yanagisawa, M. A novel potent vaso constrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurehara, S. Kimora [et al.] // Nature. -1988. - Vol. 332, N 6163. - P. 411-415.

344. Yang, L. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow / L. Yang, R.M. Froio, T.E. Sciuto [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106, N 2. - P. 584-92.

345. Yang, M. Association between the polymorphisms inintercellular adhesionmolecule-1 and the risk of coronary atherosclerosis: a casecontrolled study / M. Yang, Z. Fu, Q. Zhang [et al.] // PloS. One. - 2014. - Vol. 9, N 10. - P. e109658. - doi.org/10.1371/journal.pone.0109658.

346. Yang, X. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene and the risk of diabetic retinopathy in Chinese patients with type2 diabetes / X. Yang, Y. Deng, H. Gu [et al.] // Mol. Vis. - 2011. - Vol. 17. - P. 30883096.

347. Yang, Y. Glutathione S-transferase- regulates vascular smooth muscle cell proliferation, migration, and oxidative stress / Y. Yang, K. K. Parsons, L. Chi [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol. 54, N 6. - P. 1360-1368.

348. Yasuda, H. Association of single nucleotide polymorphisms inendothelin family genes with the progression of atherosclerosis in patients with essential hypertension / H. Yasuda, K. Kamide, S. Takiuchi [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2007. - Vol. 21, N 11. - P. 883-892.

349. Yasuno, K. Common variant near the endothelin receptor type A (EDNRA) gene is associated with intracranial aneurysm risk / K. Yasuno, M. Bakircioqiu, S.K. Low [et al.] // PNAS. - 2011. - Vol. 108, N 49. - P. 19707-19712.

350. Yuan, Q. Association between promoter polymorphisms of vascular endothelialgrowth factor gene and sporadic Alzheimer disease among Northern Chinese Han / Q. Yuan, X. Zuo, J. Jia // Neurosci. Lett. - 2009. -Vol. 457, N 3. - P. 133-136.

351. Yu, B. Rare Exome Sequence Variants in CLCN6 Reduce Blood Pressure Levels and Hypertension Risk / B. Yu, S. L. Pulit, S. J. Hwang // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2016. - Vol. 9< N 1. - P. 64-70.

352. Zhang, H. Association of Gln27Glu and Arg16Gly Polymorphisms in Beta2-Adrenergic Receptor Gene with Obesity Susceptibility: A Meta-Analysis / H. Zhang, J. Wu, L. Yu // PloS One. - 2014. - Vol. 9, N 6. - P. e100489. -doi.org/10.1371/journal.pone.0100489.

353.Zhang, Q. The effects of exercise preconditioning on cerebral blood flow change and endothelin-1 expression after cerebral ischemia in rats / Q. Zhang, L. Zhang, X. Yang [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2014. - Vol. 23, N 6. - P. 1696-1702.

354. Zhao, Q. Progress and Future Aspects in Genetics of Human Hypertension / Q. Zhao, T.N. Kelly, C. Li, J. He // Curr. Hypertens. Rep. -2013. - Vol. 15, N 6. - P. 676-686.

355. Zheng, J. An update on genome-wide association studies of hypertension / J. Zheng, D. C. Rao, G. Shi. // Appl. Inform. - 2015. - Vol. 2. - 10 p. - doi 10.1186/s40535-015-0013-7.

356. Zhu, X. Combined admixture mapping and association analysis identifies a novel blood pressure genetic locus on 5p13: contributions from the CARe consortium / X. Zhu, J.H. Young, E. Fox [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2011. -Vol. 20, N 11. - P. 2285-2295.

357.Zolk, O. Expression of endothelin 1, endothelinconverting ensyme, and endothelin receptors in chronic heart failure / O. Zolk, J. Quatek, G. Sitsler [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, N 16. - P. 2118-2123.