Роль полиморфных вариантов гена эндотелиальной NO-синтазы в патогенезе метаболического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Фаттахов Николай Сергеевич
Фаттахов Николай Сергеевич
кандидат наук
2017
- Специальность ВАК РФ14.03.03
- Количество страниц 145
Оглавление диссертации кандидат наук Фаттахов Николай Сергеевич
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................4
ВВЕДЕНИЕ....................................................................................................................6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................13
1.1. Диагностические критерии и эпидемиологические аспекты метаболического синдрома......................................................................................13
1.2. Образование, механизм действия и биологические эффекты оксида азота 18
1.3. Характеристика гена NOS3 и его полиморфных вариантов.........................25
1.4. Структура эндотелиальной NO-синтазы.......................................................26
1.5. Механизмы развития инсулинорезистентностии и эндотелиальной дисфункции...............................................................................................................28
1.6. Нарушения продукции и активности эндотелиальной NO-синтазы при метаболическом синдроме.......................................................................................36
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................43
2.1. Объект исследования.........................................................................................43
2.2 Материал исследования.....................................................................................48
2.3. Методы исследования.......................................................................................48
2.3.1. Антропометрические методы исследования..............................................48
2.3.2. Молекулярно-генетические методы исследования....................................48
2.3.2.1. Выделение геномной ДНК....................................................................48
2.3.2.2. Аллель-специфическая полимеразная цепная реакция.......................49
2.3.3. Биохимические методы исследования.......................................................51
2.3.3.1. Исследование показателей углеводного и липидного обменов..........51
2.3.3.2. Определение содержания нитритов в сыворотке крови......................54
2.3.3.3. Определение содержания эндотелиальной NO-синтазы в сыворотке крови................................................................................................................... 54
2.3.3.4. Определение уровней эндотелина-1 в сыворотке крови.....................55
2.3.3.5. Определение уровней растворимых форм молекул адгезии в сыворотке крови................................................................................................. 56
2.3.3.6. Определение содержания фактора Виллебранда в плазме крови.......56
2.3.3.7. Определение содержания фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-
6, интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови.... 57
2.3.3.8. Определение концентрации лептина в плазме крови..........................58
2.3.3.9. Определение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови ............................................................................................................................59
2.3.3.10. Определение концентрации инсулина в плазме крови......................59
2.3.4. Методы статистического анализа данных..................................................60
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ............................62
3.1. Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена NOS3 с риском развития метаболического синдрома......................................................................62
3.2. Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена NOS3 с
антропометрическими показателями при метаболическом синдроме..................65
3.3 Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена NOS3 с маркерами
эндотелиальной дисфункции при метаболическом синдроме...............................71
3.4. Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена NOS3 с провоспалительными молекулами при метаболическом синдроме.......................78
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.................................83
ВЫВОДЫ...................................................................................................................118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................119
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АО - абдоминальное ожирение
АФА - активные формы азота
АФК - активные формы кислорода
ГЛЮТ-4 - транспортер глюкозы 4
ГМК - гладкомышечные клетки
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ИФА - иммуноферментный анализ
ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности
ЛПС - липополисахариды
МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МС - метаболический синдром
НГН - нарушенная гипергликемия натощак
НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе
ОБ - окружность бедер
ОТ - окружность талии
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СД - сахарный диабет
СЖК - свободные жирные кислоты
СРБ - C-реактивный белок
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ТГ - триглицериды
ХС-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности
ХС-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности
цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат
ЦНС - центральная нервная система
ЭД - эндотелиальная дисфункция
ЭТ-1 - эндотелин-1
ADMA - асимметричный диметиларгинин
Akt - протеинкиназа В
AP-1 - белок активатор-1
BH4 - тетрагидробиоптерин
CI - доверительный интервал
D' - коэффициент Левонтина (неравновесного сцепления)
EGIR - Европейская группа по изучению инсулинорезистентности
eNOS - эндотелиальная NO-синтаза
НЬА1с-гликированный гемоглобин
HIF-1 - индуцируемый гипоксией фактор-1
iCAM-1 - молекулы межклеточной адгезии 1-го типа
IDF - Международная федерация диабета
IL-6 - интерлейкин-6
IL-8 - интерлейкин-8
iNOS - индуцибельная NO-синтаза
IRS -инсулиновый рецептор
JNK - c-Jun-N-терминальная киназа
MAPK - митоген-активируемая киназа
MCP-1 - хемоаттрактантный протеин-1
NADPH - никотинамидадениндинуклеотидфосфат
NCEP-ATPIII - Группа экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину, создающая рекомендации по лечению взрослых NFkB - ядерный фактор транскрипции kB nNOS -нейрональная NO-синтаза NO - оксид азота OR - отношение шансов PI3K - фосфоинозитид-3-киназа PKC — протеинкиназа С PKG-1 - цГМФ-зависимая протеинкиназа G-1 sGC - растворимая гуанилатциклаза TLR - Toll-подобные рецепторы TNF-a - фактор некроза опухоли-альфа
vCAM-1 - молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа
VEGF - фактор роста эндотелия сосудов
vWF - фактор Виллебранда
WHO - Всемирная организация здравоохранения
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК
Факторы иммунного воспаления и полиморфизм генов системы гемостаза в развитии эндотелиальной дисфункции у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом2018 год, кандидат наук Исламгалеева Зульфия Марафатовна
Ишемическая болезнь сердца у больных с метаболическими нарушениями. Особенности течения, диагностики и тактики лечения2024 год, доктор наук Шуваев Игорь Петрович
Метаболические, гормональные и генетические факторы в формировании фенотипа ожирения, их значение в развитии почечной дисфункции и эффективность терапевтического воздействия2018 год, доктор наук Шулькина Софья Григорьевна
Влияние метаболического синдрома и его компонентов на тяжесть течения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и прогноз в долгосрочном периоде наблюдения.2016 год, кандидат наук Абдельлатиф Али Мохамед Абдельвахаб
Значение дисфункции эндотелия и вариабельности генов-кандидатов для прогноза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST2015 год, кандидат наук Юхно, Елена Сергеевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфных вариантов гена эндотелиальной NO-синтазы в патогенезе метаболического синдрома»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования. Метаболический синдром (МС) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины и представляет собой кластер факторов повышенного риска развития сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) 2 типа [Kaur J., 2014]. Во всём мире распространенность МС довольно высока и колеблется от 10% до 84% в зависимости от региона, среды проживания (городской или сельской), состава популяции (пола, возраста, расы и этнического происхождения) и используемых критериев МС [Moore J.X. et al., 2017; Ranasinghe P. et al., 2017]. Согласно данным многочисленных исследований, в том числе близнецовых, МС и его отдельные компоненты в определенной степени зависят от генетических факторов [Song Y.M. et al., 2015; Brown A.E., Walker M., 2016]. Особый интерес в этом отношении представляет изучение вклада аллельных вариантов в гене эндотелиальной NO-синтазы (NOS3) в патогенез МС. В исследованиях на моделях животных было показано, что инактивация гена NOS3 приводит к развитию инсулинорезистентности (ИР), артериальной гипертензии (АГ) и гипертриглицеридемии, т.е. фенотипам МС [Vecoli C. et al., 2014; Wong S.K. et al., 2016]. В связи с вышесказанным, лучшее понимание этиологических факторов и поиск молекулярно-генетических предикторов МС открывает возможности поиска новых точек воздействия в профилактике данного симптомокомплекса и лечении его компонентов.
Степень разработанности темы. Оксид азота (NO) является относительно стабильным газом, легко диффундируемым через клеточную мембрану и играющим важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, передаче нервного сигнала и различных гомеостатических процессах. NO, продуцируемый под действием eNOS в эндотелиальных клетках, обеспечивает вазодилатацию, препятствует агрегации тромбоцитов, а также модулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [Sansbury B.E., Hill B.G., 2014]. Нарушение метаболизма NO и функционирования eNOS при МС может способствовать эндотелиальной дисфункции (ЭД), формирование которой, вероятно, происходит на ранней стадии развития ИР и играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза
[Li H., Forstermann U., 2013; Li M. et al., 2017; Sipahioglu N.T. et al., 2017]. Учитывая тот факт, что все компоненты МС оказывают неблагоприятное воздействие на эндотелий, дизрегуляция функционирования эндотелия выявляется у таких больных не всегда и в определенной степени обусловлена генетическими факторами [El Assar M. et al., 2013; Kaur J., 2014]. В последнее время научным сообществом ведется активный поиск генотипов и аллелей в различных генах, ассоциированных с компонентами МС. Известно более 100 полиморфных вариантов гена NOS3, локализованных в хромосоме 7q35-36. Единственным, наиболее распространенным однонуклеотидным полиморфизмом в кодирующей области гена NOS3 является G894T (Glu298Asp, или rs1799983). Данные, касающиеся ассоциаций полиморфизма G894T гена NOS3 с активностью eNOS носят весьма неоднозначный характер [Fairchild T.A.et al., 2011]. Полиморфный вариант T-786C (rs2070744) в промоторной области гена NOS3 является наиболее важным в отношении регуляции скорости транскрипции данного гена [Elakkad A.M. et al., 2017]. Сравнительно недавно также стали появляться работы по изучению роли синонимичного полиморфного варианта C774T (rs1549758) в 6-м экзоне гена NOS3 в развитии кардиоваскулярных патологий, однако данные также неоднозначны [Levinsson A. et al., 2014]. Результаты исследований продемонстрировали, что синонимичные мутации также могут быть причастны к развитию заболеваний, изменяя структуру, функции и экспрессию белков [Fernández-Calero T. et al., 2016]. Ранее для полиморфизмов T-786C и G894T в гене NOS3 было показано наличие ассоциаций с риском формирования МС и его компонентов в некоторых популяциях [Alkharfy K.M. et al., 2012; Sladowska-Kozlowska J. et al., 2015; Nasr H.B. et al., 2016; Shahid S.U. et al., 2017], однако полученные данные могли варьироваться в пределах одной популяции. Разночтения в результатах разных популяционных исследований типа «случай-контроль», по-видимому, связаны с клиническими характеристиками пациентов, размерами и этническими особенностями выборок, а также наличием анализа гаплотипных блоков. Оба полиморфных варианта гена NOS3 не были изучены в отношении развития МС в восточнославянской популяции, а полиморфизм C774T гена NOS3 не был ни в одном ассоциативном исследовании, связанном с данным
симптомокомплексом. Механизмы реализации эффектов всех вышеуказанных полиморфизмов, включая их сочетанное влияние на развитие МС, до сих пор остаются неясными. В связи с вышесказанным, целью исследования явилось изучение патогенетического значения полиморфных вариантов гена NOS3 (Т-786С, G894T и С774Т) в развитии метаболического синдрома.
Задачи исследования:
1. Изучить распределение аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфных вариантов гена NOS3 (Т-786С, G894T и С774Т) в выборках пациентов с метаболическим синдромом и условно здоровых доноров, относящихся к восточнославянской популяции Северо-Западного региона России.
2. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов гена NOS3 (Т-786С, G894T и С774Т) с риском развития метаболического синдрома в восточнославянской популяции Северо-Западного региона России.
3. Оценить содержание маркеров эндотелиальной дисфункции (нитритов, eNOS, ЭТ-1, ЮЛМ-1, vCAM-1, VEGF, vWF) и медиаторов воспаления (1Ь-6, TNF-а, IL-8, СРБ, лептина) в сыворотке/плазме крови у больных метаболическим синдромом, ранжированных по степени ожирения.
4. Установить взаимосвязь полиморфных вариантов гена NOS3 (Т-786С, G894T и С774Т) с антропометрическими показателями, маркерами эндотелиальной дисфункции, липидного и углеводного обменов и медиаторами воспаления у пациентов с метаболическим синдромом.
Научная новизна
В настоящей работе представлены результаты впервые осуществленного в восточнославянской популяции комплексного анализа ассоциаций полиморфных вариантов гена NOS3 (Т-786С, G894T и С774Т) с риском развития МС. Оценка неравновесия по сцеплению изученных полиморфных вариантов гена NOS3 позволила впервые выявить гаплотип 894Т/774Т, ассоциированный с риском развития МС в восточнославянской популяции Северо-Западного региона России. Продемонстрирована высокая информативность гаплотипического подхода в анализе ассоциаций методом «случай - контроль». Впервые показано
парадоксальное повышение продукции eNOS при МС на системном уровне, имеющее компенсаторный характер, вследствие ингибирующего воздействия провоспалительных и окислительных факторов.
Впервые описаны механизмы реализации эффектов для полиморфных вариантов G894T и С774Т гена NOS3 в развитии МС, связанные как с модулированием синтеза самой eNOS, так и взаимосвязанным повышением продукции отдельных медиаторов воспаления (^-8) и маркеров ЭД (уСАМ-1).
Убедительно продемонстрировано, что ЭД начинает формироваться у пациентов с МС на стадии морбидного ожирения. Показано, что ЭД у пациентов с МС (независимо от степени ожирения) не ассоциирована с изменениями синтеза N0, главного вазодилатирующего медиатора эндотелия, а связана с преобладанием вазоконстрикторного звена (повышение продукции ЭТ-1).
Теоретическая и практическая значимость результатов.
Найденные в диссертационной работе ассоциации полиморфизмов и гаплотипов гена эндотелиальной N0-синтазы с риском развития МС и показанные для них механизмы реализации эффектов расширяют понимание процессов патогенеза МС и существующие в научной литературе представления о его генетических детерминантах. Выявленные в работе особенности параметров ЭД при МС и их взаимосвязь с полиморфными вариантами гена N0S3 могут представлять интерес для практического здравоохранения и быть использованы для разработки новых патогенетических подходов к профилактике, диагностике, терапии и мониторингу лечения при МС.
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фундаментальной медицины медицинского института и Институте живых систем БФУ им. И. Канта г. Калининграда.
Методология и методы исследования
Согласно поставленным задачам, выбраны современные высокоинформативные методы исследования, выполнение которых
осуществлялось на базе научно-исследовательской лаборатории иммунологии и клеточных биотехнологий БФУ им. И. Канта.
В исследовании принимали участие 128 пациентов с МС, проходивших лечение в Областной клинической больнице Калининградской области, и 100 условно здоровых доноров, имеющих нормальные антропометрические и биохимические показатели углеводного и липидного обменов. Обе выборки принадлежали к восточнославянской популяции. Наличие МС устанавливали согласно критериям Международной федерации диабета (IDF).
В качестве материала исследования использовали периферическую венозную кровь, из которой были выделены образцы геномной ДНК для молекулярно-генетического анализа и получены образцы сыворотки и плазмы (с ЭДТА и цитратной) для определения биохимических показателей.
Основные методы исследования:
1. Молекулярно-генетические методы исследования (выделение геномной ДНК; аллель-специфическая полимеразная цепная реакция в режиме реального времени).
2. Определение антропометрических показателей (индекс массы тела, объем талии, объем бедер, соотношение «ОТ/ОБ»).
3. Оценка показателей липидного и углеводного обменов (глюкоза, ТГ, ХС-ЛПВП, общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности), уровней инсулина.
4. Определение содержания показателей эндотелиальной дисфункции в сыворотке/плазме плазме крови (нитритов, eNOS, ЭТ-1, iCAM-1, vCAM-1, VEGF, vWF).
5. Оценка содержания медиаторов воспаления в сыворотке/плазме крови (IL-6, TNF-a, IL-8, СРБ, лептина).
6. Статистический анализ результатов.
Положения, выносимые на защиту
1. Минорные аллели полиморфных вариантов G894T и С774Т в кодирующей области гена N0S3 как в составе генотипов, так и в виде образуемого ими гаплотипа, ассоциированы с риском развития метаболического синдрома. При метаболическом синдроме не происходит изменений в сывороточных уровнях эндогенных нитритов на фоне повышенной продукции эндотелиальной N0-синтазы, которая зависит от носительства генотипов несинонимичного полиморфизма G894T гена N0S3.
2. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом характеризуется увеличением сывороточных уровней вазоконстриктора эндотелина-1, которые зависят от генотипов полиморфизмов G894T и С774Т гена N0S3. Наиболее выраженный характер эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом приобретает при третьей степени ожирения и наличии инсулинорезистентности, что проявляется повышенной системной продукцией молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа и фактора Виллебранда.
3. У пациентов с метаболическим синдромом отмечается повышенное содержание в сыворотке крови медиаторов воспаления: С-реактивного белка, лептина и интерлейкина-8. Полиморфный вариант G894T гена N0S3 вносит вклад в рост сывороточного содержания интерлейкина-8 при метаболическом синдроме.
Степень достоверности и апробация результатов
Высокая степень достоверности полученных данных обеспечивается достаточным объемом выборок (общее количество пациентов с МС и условно здоровых доноров, включенных в исследование - 228), использованием современных современными молекулярно-генетических, биохимических и статистических методов исследования.
Основные результаты исследования по теме выполненной диссертационной работы были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Трансляционные исследования в инновационном развитии здравоохранения» (Санкт Петербург, 2014); Международной конференции молодых ученых биотехнологов, вирусологов и
молекулярных биологов в рамках площадки открытых коммуникаций ОрепВю (наукоград Кольцово, 2014); X научной конференции «Генетика человека и патология: проблемы эволюционной медицины» (Томск, 2014); Всероссийской конференции с международным участием «Командный подход в современной эндокринологии» (Санкт Петербург, 2016), 12-ом Гёттингенском заседании немецкого нейронаучного общества (Гёттинген, Германия, 2017). Выполненная научно-исследовательская работа получила высокую оценку экспертной комиссии по присуждению премии Калининградской области «Эврика», вручаемой за достижения в области науки, технологий и инновационной деятельности (Калининград, 2014). В работе приводятся фрагменты научно-исследовательской работы «Исследование молекулярных и клеточных механизмов формирования хронического воспаления при метаболических нарушениях» (Соглашение № 14.A18.21.0206 от 23 июля 2012 г.), выполненной в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 5 статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, и 6 тезисов в материалах российских и зарубежных конференций.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 25 таблицами. Библиографический указатель включает 283 источника (3 - отечественных и 280 - иностранных).
Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна и планировании исследования. Результаты получены, проанализированы и обобщены в выводах и положениях автором лично.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Диагностические критерии и эпидемиологические аспекты
метаболического синдрома
МС является одной из основных проблем общественного здравоохранения во всем мире и имеет тесную связь с урбанизацией, увеличением распространенности ожирения, дисбалансом потребления и расходования энергии, вследствие сидячего образа жизни [Kaur J., 2014]. МС представляет собой кластер взаимосвязанных метаболических и клинических нарушений, приводящих к 5-кратному увеличению риска развития сахарного диабета 2 типа (СД) и 2-кратному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в течение последующих 510 лет. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) представлены диагнозы «ожирение» (код E 66.9) и «артериальная гипертензия» (АГ) (код I 10), тогда как диагноз «МС» отсутствует. При выявлении МС могут использоваться оба кода и, в зависимости от превалирования, тот или иной код ставится на первое место. В диагностических заключениях должны быть описаны все составляющие МС.
Концепция МС разрабатывалась различными экспертными и клиническими группами ученых на протяжении длительного времени. Так, еще в 1923 году шведский врач E. Kylin впервые описал синдром, характеризующийся сочетанием АГ, гипергликемии и гиперурикемии. В 1947 году Vague указал, что висцеральное ожирение обычно ассоциируется с метаболическими нарушениями, обнаруживаемыми при ССЗ и СД 2 типа. Позднее, в 1965 г. на ежегодном собрании Европейской ассоциации по изучению диабета, ученые Avogaro and Crepaldi представили реферат, в котором полиметаболический синдром включал АГ, гипергликемию и ожирение. Затем в 1980 году немецкие ученые M. Hanefeld и W. Leonardt выдвинули гипотезу, что СД 2 типа, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и атеросклероз имеют общие факторы риска. В 1988 году американский ученый Reaven в своей Бантигтонской лекции поставил на первый план инсулинорезистентность (ИР) в качестве основного патогенетического звена МС, присвоив ему название «синдром X». В 1989 году Kaplan переименовал его в
«Смертельный квартет», сочетающий ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию и АГ.
Первые диагностические критерии МС были утверждены Всемирной организацией здравоохранения (WHO) в 1998 году, в которых ИР признавалась главным критерием. Помимо ИР, критерии WHO включали в себя нарушенную НТГ или нарушенную гипергликемию натощак (НГН), СД 2 типа и два или более из четырех критериев: отношение «окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ)» > 0,9 у мужчин и > 0,85 у женщин и/или индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м , артериальное давление (АД) > 140/90 мм рт. ст., уровень триглицеридов (ТГ) > 1,7 ммоль/л или сниженный холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (менее 0,9 ммоль/л у мужчин и менее 1,0 ммоль/л у женщин), микроальбуминурия (более 20 мкг/мин или отношение уровня альбумина к креатинину > 3,3 мг/ммоль).
В 1999 году были сформирулированы критерии Европейской группы по изучению ИР (EGIR), которые, в первую очередь, были ориентированы на ИР, диагностируемую на основании гиперинсулинемии. Принципиальным моментом такого подхода стало исключение из списка предлагаемых критериев для диагностики МС наличие СД 2 типа. Позднее, в 2001 году Группой экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину, создающей рекомендации по лечению взрослых, были представлены критерии NCEP-ATPIII: ОТ > 102 см у мужчин и >88 см у женщин, уровень ТГ > 1,7 ммоль/л, АД > 130/85 мм рт.ст., уровень глюкозы (ГЛ) натощак > 6,1 ммоль/л, ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин. Для выявления МС необходимо наличие трёх из пяти перечисленных факторов [Cleeman J.I., 2001]. Данные критерии были сформулированы, прежде всего, с целью выявления пациентов высокого кардиоваскулярного риска, нуждающихся в изменении физической активности образа жизни.
В настоящее время критерии МС определяются рекомендациями Международной федерации диабета (IDF), предложенными в 2005 году [Alberti K.G. et al., 2005]. Согласно данному определению МС, его обязательным критерием является абдоминальное ожирение (АО) (ОТ у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см
(для лиц европеоидной расы)), которое должно сочетаться, по крайней мере, с двумя признаками: концентрация ТГ > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение по поводу данного нарушения липидного обмена, концентрация ХС-ЛПВП в сыворотке крови < 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) для мужчин и < 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) для женщин или специфическое лечение по поводу данного нарушения липидного обмена, АД > 130/85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной АГ, уровень ГЛ натощак >100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный СД 2 типа.
Хотя каждое определение МС обладает общими признаками, существует несколько параметров, которые отличаются друг от друга, что приводит к трудностям с точки зрения применимости, единообразия и положительного прогностического значения перечисленных определений. Определения WHO и EGIR, в основном, сосредоточены на ИР, определяемой с помощью теста на толерантность к глюкозе и гиперинсулинемического эугликемического клэмпа. Однако этот трудоемкий метод в основном используется в научно-исследовательской сфере. Определение NCEP-ATPIII, напротив, включает лабораторные измерения, которые легкодоступны для врачей и облегчают клиническое и эпидемиологическое применение разработанных критериев,
U 1 U гр U
послуживших основой для последующих классификаций. Тем не менее, одной из основных проблем критериев WHO и NCEP-ATPIII является сложность в их применимости к различным этническим группам, поскольку разные популяции, этнические группы и национальности имеют различные распределения нормальных значений веса и ОТ. В частности, для азиатских популяций характерно наличие ИР при меньших показателях ИМТ и ОТ и относительно повышенной генетической предрасположенности к СД. IDF, признав трудности в применении единых критериев МС, которые подходили бы ко всем этническим группам, предложила новый набор пороговых значений ОТ с учетом этнических/расовых специфических различий.
Во всём мире распространенность МС варьируется от <10% до 84% в зависимости от региона, городской или сельской среды, состава популяции (пола, возраста, расы и этнического происхождения) и применяемых критериев МС
[Moore J.X. et al., 2017; Ranasinghe P. et al., 2017]. В целом, по оценкам IDF, четверть взрослого населения мира имеет МС [Alberti K.G. et al., 2005]. Распространенность МС, согласно критериям NCEP-ATPIII, составляет во всем мире от 8% до 43% у мужчин и от 7% до 56% у женщин во всем мире [Cameron A.J. et al., 2004]. Наблюдаемая распространенность МС с использованием критериев NCEP-ATPIII в III национальном обследовании состояния здоровья и питания, проводимого в США с 1988 по 1994, составила 5% среди лиц с нормальным весом, 22% среди лиц с избыточным весом и 60% среди людей, страдающих ожирением [Park Y.W. et al., 2003]. В рамках этой же программы было проведено исследование по сравнению распространенности МС с использованием двух групп критериев: NCEP-ATPIII и WHO. Среди 8608 участников в возрасте 20 лет и более, распространенность МС при использовании критериев NCEP-ATPIII составила 23,9%, и 25,1%, согласно определению WHO. После появления критериев IDF, распространенность МС была оценена в США в течение 1999-2002 годов для выборки, включающей 3601 человека в возрасте 20 лет и более, с помощью критериев NCEP-ATPIII и IDF [Ford E.S., 2005]. На основании критериев NCEP-ATPIII распространенность МС составила 34,5±0,9% в общей группе, 33,7±1,6% среди мужчин и 35,4±1,2% среди женщин. На основании критериев IDF, суммарная распространенность синдрома составила 39±1,1% при 39,9±1,7% среди мужчин и 38,1±1,2% среди женщин. Авторами исследования был сделан вывод о том, что критерии IDF завышали распространенность МС по сравнению с критериями NCEP-ATPIII в США. Более того, применение критериев IDF в Германии также увеличивало распространенность МС по сравнению с критериями NCEP-ATPIII, однако критерии IDF обладали меньшей информативностью в отношении развития ССЗ [Assmann G. et al., 2007].
В популяции потомков участников Фрамингемского исследования в 2007 году было проведено исследование, целью которого было определить, имеет ли МС прогностическую ценность без сопутствующей ИР [Meigs J.B. et al., 2007]. Среди 2803 лиц, принимавших участие в исследовании и наблюдавшихся 11 лет, было зарегистрировано 135 случаев СД 2 типа и 240 СС3. ИР была выявлена у 56 % пациентов с МС, определяемым по критериям NCEP-ATPIII, 52 % больных с
применением IDF критериев и у 100% согласно критериям EGIR. Было установлено, что МС, определяемый любыми из перечисленных критериев, без ИР повышал риск СД 2 типа примерно в 3 раза. Риск ССЗ был повышен в 1,6 раз у больных с МС без ИР при использовании критериев IDF, чего не наблюдалось при применении критериев NCEP-ATPIII. Таким образом, было показано, что МС является фактором риска ССЗ и СД 2 типа независимо от наличия ИР, за исключением критериев NCEP-ATPIII. Сочетание МС и ИР существенно повышает степень риска развития данных осложнений.
Более высокий социально-экономический статус, сидячий образ жизни и повышенные значения ИМТ в большой степени ассоциированы с МС. Более того, Cameron et al. пришли к заключению, что различия в генетическом фоне, рационе питания, уровнях физической активности, курении, семейной истории СД 2 типа и образовании влияют на распространенность МС и его компонентов [Cameron A.J. et al., 2004]. Распространенность АО и избыточной массы тела настолько велика, что приобрела характер неинфекционной эпидемии. По данным ВОЗ, примерно 1,6 миллиарда человек на планете имеют избыточную массу тела и более 400 миллионов страдают ожирением. «Эпидемия ожирения», главным образом, обусловлена значительным увеличением потребления высококалорийной пищи и заметным снижением физической активности.
Распространенность ожирения в США, по данным одного из наиболее крупных по оценке эпидемиологии ожирения исследований, проведенного в 2000 году, составила 19,8%, СД - 7,3%, а их сочетания - 2,9%. В Европе среди мужчин распространенность ожирения составила в среднем 10-25%, среди женщин -1030% [Tsigos C. et al., 2008]. В странах Азии различия в распространенности ожирения и МС выражены больше, чем среди европейских стран. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что не менее 33-35% трудоспособного населения имеет избыточную массу тела и 25-27% - ожирение [Ройтберг Г.Е., 2007]. Рост числа больных с ожирением и избыточной массой тела усиливает вероятность перехода НГН и НТГ в рамках МС в СД 2 типа, ускоряющий возникновение и более агрессивное течение ассоциированных с ним осложнений.
Распространенность МС увеличивается с возрастом. В своем исследовании Ford и коллеги отметили следующую встречаемость МС в зависимости от возраста: 10% у лиц в возрасте 20-29 лет, 20% у лиц в возрасте 40-49 лет и 45% у лиц в возрасте 60-69 лет). Park et al. отметили, что у обоих полов встречаемость МС резко увеличивалась после третьего десятилетия и достигала пика у мужчин в возрасте от 50 до 70 лет, а у женщин в возрасте от 60 до 80 лет [Park Y.W. et al., 2003]. Ponholzer et al. сообщили также о высокой распространенности МС у женщин в постменопаузе, которая варьировала от 32,6% до 41,5% [Ponholzer A. et al., 2008]. В другом исследовании было установлено, что увеличение ОТ на 11 см связано с 80%-ным повышением риска развития МС в течение 5 лет. Стоит отметить, что риск развития ССЗ возрастает с увеличением количества компонентов МС.
1.2. Образование, механизм действия и биологические эффекты оксида азота
Оксид азота (NO) является одновременно и относительно стабильным газом, легко диффундируемым через клеточную мембрану и свободным радикалом с довольно ограниченной биологической реактивностью. Установлено, что период полураспада эндогенного NO находится в диапазоне от 2 мс до >2 с и, по-
видимому, зависит от наличия реагирующих с ним молекул.
2+
NO, в основном, реагирует с ионами железа (Fe ) и различными радикалами. Такие реакции составляют основу почти всех биологических эффектов NO. Наибольшие аффинные взаимодействия NO связаны с такими металлопротеинами, как растворимая гуанилатциклаза (sGC), цитохром с-оксидаза и гемоглобин. В центральной нервной системе связывание NO с гемным фрагментом sGC ассоциировано с активацией N-метил-D-аспартат(NMDA)-рецепторов. Аналогично, NO, вырабатываемый в качестве нейротрансмиттера в вегетативной нервной системе, иннервирующей желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути и дыхательные пути, опосредует релаксацию гладких мышц в этих тканях за счет увеличения продукции циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ).
Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК
Роль генетических и провоспалительных факторов в эффективности терапии артериальной гипертензии у пациентов молодого возраста2020 год, кандидат наук Вьюн Олег Геннадьевич
Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в сибирских популяциях и их функциональное значение2002 год, кандидат биологических наук Косянкова, Татьяна Владимировна
Роль полиморфизма генов NO-синтаз в структуре подверженности развитию рестенозов после стентирования коронарных артерий2020 год, кандидат наук Рукин Константин Юрьевич
Полиморфизм генов АCE (I/D), AGTR1 (А1166С) и FGA (Thr312Ala) у больных метаболическим синдромом и их связь с лабораторными факторами риска атеросклероза2014 год, кандидат наук Барбина, Анастасия Алексеевна
Функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертензии у детей с ожирением2015 год, кандидат наук Иванова, Светлана Владимировна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фаттахов Николай Сергеевич, 2017 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гены синтаз оксида азота (NOS1, NOS3) в развитии предрасположенности к сахарному диабету 1 типа / Е.И. Кондратьева и др. // Сахарный диабет. - 2007. - №. 2. - С. 9-13.
2. Косянкова, Т.В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией / Т.В. Косянкова, В.П. Пузырев // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2003. - № 1. - С. 6.
3. Ройтберг, Г.Е. Метаболический синдром / Г.Е. Ройтберг. - М.: МЕДпресс-информ. - 2007. 224 с.
4. A genome scan for serum triglyceride in obese nuclear families / W.D. Li et al. // J Lipid Res. - 2004. - Vol. 46. - P. 432-438.
5. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis / M.I. Cybulsky et al. // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 107(10). - P. 1255-1262.
6. A polymorphism (G894T) in eNOS increases the risk of coronary atherosclerosis rather than intracranial atherosclerosis in Koreans / B.W. Min et al. // Acta Neurol Belg. - 2010. - Vol. 110(3). - P. 255-262.
7. A T-786/Cmutationinthe50-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene and coronary arterial vasomotility / M. Yoshimura et al. // American Journal of Cardiology. - 2000. - Vol. 85. - P. 710-714.
8. Acute glucosamine-induced insulin resistance in muscle in vivo is associated with impaired capillary recruitment / M.G. Wallis // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48(10). -P. 2131-2139.
9. Acute, short-term hyperglycemia enhances shear stress-induced platelet activation in patients with type II diabetes mellitus / P. Gresele et al. // J Am Coll Cardiol. -2003. - Vol. 41(6). - P. 1013-1020.
10. Adiponectin associates positively with nitrite levels in children and adolescents / V.A. Belo et al. // Int J Obes (Lond). - 2013. - Vol. 37(5). - P. 740-743.
11. Adipose tissue gene expression of adiponectin, tumor necrosis factor-a and leptin in metabolic syndrome patients with coronary artery disease / S. Gormez et al. // Intern Med. - 2011. - Vol. 50(8). - P. 805-810.
12. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation / N. Hosogai et al. // Diabetes. - 2007. - Vol. 56(4). - P. 901-911.
13. Adya, R. Differential effects of leptin and adiponectin in endothelial angiogenesis [Electronic resource] / R. Adya, B.K. Tan, H.S. Randeva. // J Diabetes Res. -2015. Mode of access: - https://www.hindawi.com/journals/jdr/2015/648239/
14. Agapitov, A.V. Role of endothelin in cardiovascular disease / A.V. Agapitov, W.G. Haynes // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2002. - Vol. 3. - P. 1- 15.
15. Age and gender differences in the influences of eNOS T-786C polymorphism on arteriosclerotic parameters in general population in Japan / M. Hashimoto et al. // Environ Health Prev Med. - 2016. - Vol. 21(4). - P. 274-282.
16. Alberti, K.G. The metabolic syndrome—a new worldwide definition / K.G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // The Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1059-1062.
17. Al-Shorman, A. Markers of subclinical atherosclerosis in schoolchildren with obesity and metabolic syndrome / A. Al-Shorman, H. Al-Domi, A. Faqih // Swiss Med Wkly. - 2017. - Vol. 147. - w14446.
18. Alterations in cell adhesion molecules and other biomarkers of cardiovascular disease in patients with metabolic syndrome / L. Gómez Rosso et al. // Atherosclerosis. -2008. - Vol. 199(2). - P. 415-423.
19. Angiogenesis and biomarkers of cardiovascular risk in adults with metabolic syndrome / M. Siervo et al. // J Intern Med. - 2010. - Vol. 268(4). - P. 338-347.
20. Animal models of metabolic syndrome: a review / S.K. Wong et al. // Nutrition & Metabolism. - 2016. - Vol. 13. - P. 65.
21. Association between 894G>T endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and metabolic syndrome / J.C. Piccoli et al. // Arq Bras Endocrinol Metabol. - 2008. - Vol. 52(8). - P. 1367-1373.
22. Association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (T-786C) and ischemic stroke susceptibility: a meta-analysis / R. Liu et al. // Int J Neurosci. -2014. - Vol. 124(9). - P. 642-651.
23. Association between endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and risk of metabolic syndrome / C.S. Liu et al. // Dis Markers. - 2013. - Vol. 34(3). - P. 187-197.
24. Association between measures of insulin sensitivity and circulating levels of interleukin-8, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha. Effect of weight loss in obese men / J.M. Bruun et al. // Eur J Endocrinol. - 2003. - Vol. 148. - P. 535 - 542.
25. Association between metabolic syndrome and vascular endothelium dysfunction in children and adolescents / Y. Wei et al. // Genet Mol Res. - 2014. - Vol. 13(4). - P. 8671-8678.
26. Association of (-)786T-C mutation of endothelial nitric oxide synthase gene with insulin resistance / K. Ohtoshi et al. // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45(11). - P. 15941601.
27. Association of a Vascular Endothelial Growth Factor genetic variant with Serum VEGF level in subjects with Metabolic Syndrome / H. Ghazizadeh et al. // Gene. -2017. - Vol. 598. - P. 27-31.
28. Association of Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms with Coronary Artery Disease: An Updated Meta-Analysis and Systematic Review / H. Rai et al. // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9(11). - e113363.
29. Association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis / Z. Jia et al. // Endocr J. - 2013. - Vol. 60(7). - P. 893901.
30. Association of endothelin-1 and matrix metallopeptidase-9 with metabolic syndrome in middle-aged and older adults / A.P. Yu et al. // Diabetol Metab Syndr. -2015. -Vol. 7. - P. 111.
31. Association of Nitric Oxide Levels and Endothelial Nitric Oxide Synthase G894T Polymorphism with Coronary Artery Disease in the Iranian Population / K. Mahmoodi et al. // Vascular Specialist International. - 2016. - Vol. 32(3). - P. 105-112.
32. Association of NOS3 gene with metabolic syndrome in hypertensive patients / M.L. Fernandez et al. // Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 92(2). - P. 413-418.
33. Association of plasma nitric oxide concentration and endothelial nitric oxide synthase T-786C gene polymorphism in coronary artery disease / S. Salimi et al. // Pathophysiology. - 2012. - Vol. 19(3). - P. 157-162.
34. Association of serum NOx level with clustering of metabolic syndrome components in middle-aged and elderly general populations in Japan / J. Ueyama et al. // Environmental Health and Preventive Medicine. - 2008. - Vol. 13(1). - P. 36-42.
35. Association of systemic chemokine concentrations with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes: results from the Cooperative Health Research in the Region of Augsburg Survey S4 (KORA S4) / C. Herder et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. S11-17.
36. Associations of vascular endothelial growth factor (VEGF) with adhesion and inflammation molecules in a healthy population / M. Azimi-Nezhad et al. // Cytokine. - 2013. - Vol. 61. - P. 602-607.
37. Associations between Nitric Oxide Synthase Genes and Exhaled NO-Related Phenotypes according to Asthma Status / E. Bouzigon et al. // PLoS ONE. -2012. - Vol. 7(5). - e36672.
38. Associations of the eNOS G894T gene polymorphism with target organ damage in children with newly diagnosed primary hypertension / J. Sladowska-Kozlowska et al. // Pediatr Nephrol. - 2015. - Vol. 30(12). - P. 2189-2197.
39. Atochin, D.N. Endothelial nitric oxide synthase transgenic models of endothelial dysfunction / D.N. Atochin, P.L. Huang // Pflugers ArchivD: European journal of physiology. - 2010. - Vol. 460(6). - P. 965-974.
40. Basal endothelial nitric oxide release is preserved in overweight and obese adults / C.A. DeSouza et al. // Obesity research. - 2005. - Vol. 13(8). - P. 1303-1306.
41. Beleznai, T. Activation of hexosamine pathway impairs nitric oxide (NO)-dependent arteriolar dilations by increased protein O-GlcNAcylation / T. Beleznai, Z. Bagi // Vascul Pharmacol. - 2012. - Vol. 56(3-4). - P. 115-121.
42. Biochemical consequences of the NOS3 Glu298Asp variation in human endothelium: altered caveolar localization and impaired response to shear / M.S. Joshi et al. // FASEB J. - 2007. - Vol. 21(11). - P. 2655-2663.
43. Bremer, A.A. Adipose tissue dysfunction in nascent metabolic syndrome [Electronic resource] / A.A. Bremer, I. Jialal // J Obes. - 2013. - Mode of access: -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23653857.
44. Brown, A.E. Genetics of Insulin Resistance and the Metabolic Syndrome / A.E. Brown, M. Walker // Current Cardiology Reports. - 2016. Vol. 18. - P. 75.
45. Cameron, A.J., Shaw J.E., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations / A.J. Cameron, J.E Shaw., P.Z. Zimmet // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2004. - Vol. 33(2). P. 351-375.
46. Cardiovascular actions of insulin / R. Muniyappa et al. // Endocr Rev. - 2007. -Vol. 28(5). - P. 463-491.
47. cGMP-dependent protein kinases and cGMP phosphodiesterases in nitric oxide and cGMP action / S.H. Francis et al. // Pharmacol Rev. - 2010. - Vol. 62. P. 525563.
48. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability / P.D. Cani et al. // Gut. - 2009. - Vol. 58(8). - P. 1091-1103.
49. Channon, K.M. Tetrahydrobiopterin: a vascular redox target to improve endothelial function / K.M. Channon // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2012. - Vol. 10. P. - 705708.
50. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy / V. Primeau et al. // Int J Obes. - 2011. - Vol. 35. - P. 971-981.
51. Chronic blockade of nitric oxide synthesis reduces adiposity and improves insulin resistance in high fat-induced obese mice / K. Tsuchiya et al. // Endocrinology. -2007. - Vol. 148(10). - P. 4548-4556.
52. Circulating IL-8 levels in heart failure patients with and without metabolic syndrome / M.J. Shin et al. // Clin Chim Acta. - 2009. - Vol. 405(1-2). - P. 139-142.
53. Circulating levels of endothelial adhesion molecules and risk of diabetes in an ethnically diverse cohort of women / Y. Song et al. // Diabetes. - 2007. - Vol. 56(7). - P. 1898-1904.
54. Cleeman, J.I. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III) / J.I. Cleeman // Journal of the American Medical Association. - 2001. - Vol. 285(19). P. 2486-2497.
55. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans / J.N. Fain et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145(5). - P. 2273-2282.
56. Cooper, C.E. Nitric oxide regulation of mitochondrial oxygen consumption. II. Molecular mechanism and tissue physiology / C.E. Cooper, C. Giulivi // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2007. - Vol. 292. P. C1993-2003.
57. Corvera, S. Adipose tissue angiogenesis: impact on obesity and type-2 diabetes / S. Corvera, O. Gealekman // Biochim Biophys Acta. - 2014. - V. 1842. - P. 463-472.
58. C-reactive protein decreases endothelial nitric oxide synthase activity via uncoupling / U. Singh et al. // J Mol Cell Cardiol. - 2007. - Vol. 43(6). - P. 780-791.
59. C-reactive protein downregulates endothelial NO synthase and attenuates reendothelialization in vivo in mice / Schwartz R. et al. // Circ Res. - 2007. - Vol. 25. -P.1452-1459.
60. C-reactive protein induces phosphorylation of insulin receptor substrate-1 on Ser307 and Ser 612 in L6 myocytes, thereby impairing the insulin signalling pathway that promotes glucose transport / C. D'Alessandris et al. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50(4). -P. 840-849.
61. C-reactive protein induces VCAM-1 gene expression through NF-kappaB activation in vascular endothelial cells / D. Kawanami et al. // Atherosclerosis. - 2006. -Vol. 185(1). - P. 39-46.
62. C-reactive protein stimulates superoxide anion release and tissue factor activity in vivo / S. Devaraj et al. // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 203(1). - P. 67-74.
63. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus / A.D. Pradhan et al. // Journal of the American Medical Association. - 2001. - Vol. 286(3). - P. 327-334.
64. Cytokine and growth factor profiling in patients with the metabolic syndrome / S.R. Mirhafez et al. // Br J Nutr. - 2015. - Vol. 113(12). - P. 1911-1919.
65. Deacon, K. Endothelin-1 (ET-1) increases the expression of remodeling genes in vascular smooth muscle through linked calcium and cAMP pathways: role of a phospholipase A(2)(cPLA(2))/cyclooxygenase-2 (COX-2)/prostacyclin receptor-dependent
autocrine loop / K. Deacon, A.J. Knox // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285(34). - P. 2591325927.
66. Defects of vascular nitric oxide bioavailability in subjects with impaired glucose tolerance: a potential link to insulin resistance / M. Shimabukuro et al. // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 167(1). - P. 298-300.
67. Differentiation between obesity and insulin resistance in the association with C-reactive protein / T. McLaughlin et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106(23). - P. 29082912.
68. Effect of physical activity and t-786C polymorphism in blood pressure and blood flow in the elderly / A.S. Zago et al. // Arq Bras Cardiol. - 2010. - Vol. 95(4). - P. 510-516.
69. Effects of atorvastatin on vascular intimal hyperplasia: an experimental rodent model / U. Aydin et al. // Angiology. - 2009. - Vol. 60(3). - P. 370-377.
70. Elevated serum vascular endothelial growth factor is associated with visceral fat accumulation in human obese subjects / S. Miyazawa-Hoshimoto et al. // Diabetologia. -2003. - Vol. 46. - P. 1483-1488.
71. Elevated Type II Secretory Phospholipase A2 Increases the Risk of Early Atherosclerosis in Patients with Newly Diagnosed Metabolic Syndrome / C.-Q. Sun et al. // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 34929.
72. Endothelial and antithrombotic actions of HDL / C. Mineo et al. // Circ Res. -2006. - Vol. 98(11). - P. 1352-1364.
73. Endothelial and leukocyte adhesion molecules in primary hypertriglyceridemia / M.B. Benitez et al. // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 197(2). - P. 679-687.
74. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression and localization in healthy and diabetic rat hearts / M. Felaco et al. // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2001. - Vol. 31. -P. 179186.
75. Endothelial nitric oxide synthase (enos) knockout mice have defective mitochondrial beta-oxidation / E. Le Gouill et al. // Diabetes. - 2007. - Vol. 56(11). - P. 2690-2696.
76. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review / J.P. Casas et al. // Am J Epidemiol. - 2006. - Vol. 164(10). - P. 921-935.
77. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism influences body composition and biochemical parameters but not the nitric oxide response to eccentric resistance exercise in elderly obese women / T.G. Teixeira et al. // Clin Physiol Funct Imaging. - 2016. - Vol. 36(6). - P. 482-489.
78. Endothelial Nitric Oxide Synthase Haplotypes Are Associated with Features of Metabolic Syndrome / J.L. González-Sánchez et al. // Clin Chem. - 2007. - Vol. 53(1). - P. 91-97.
79. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms are associated with type 2 diabetes and insulin resistance syndrome / L.D. Monti et al. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. -P. 1270-1275.
80. Endothelin mediates superoxide production and vasoconstriction through activation of NADPH oxidase and uncoupled nitric-oxide synthase in the rat aorta / E.D. Loomis et al. // J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - Vol. 315(3). - P. 1058-1064.
81. Endothelin receptor antagonists in congestive heart failure: a new therapeutic principle for the future / L.E. Spieker et al. // J Am Coll Cardiol. - 2001. - Vol 37. - P. 1493-1505.
82. Endothelin-1 activates endothelial cell nitric-oxide synthase via heterotrimeric G-protein betagamma subunit signaling to protein jinase B/Akt / S. Liu et al. // J Biol Chem.
- 2003. - Vol. 278(50). - P. 49929-49935.
83. Endothelin-1 induces VCAM-1 expression-mediated inflammation via receptor tyrosine kinases and Elk/p300 in human tracheal smooth muscle cells / C.C. Lin et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2015. - Vol. 309(3). - L211-225.
84. Endothelin-1 stimulates arterial VCAM-1 expression via NADPH oxidase-derived superoxide in mineralocorticoid hypertension / L. Li et al. // Hypertension. - 2003.
- Vol. 42(5). - P. 997-1003.
85. Endothelin-1 stimulates small artery VCAM-1 expression through p38MAPK-dependent neutral sphingomyelinase / J. Ohanian et al. // J Vasc Res. - 2012. - Vol. 49(4). -P. 353-362.
86. eNOS activation and NO function: structural motifs responsible for the posttranslational control of endothelial nitric oxide synthase activity / R. Rafikov et al. // J Endocrinol. - 2011. - Vol. 210. P. 271-284.
87. eNOS genotype is without effect on circulatingnitrite/nitrate level in healthy male population / S. Nagassaki et al. // Thromb Res. - 2005. - Vol. 115. - P. 375-379.
88. eNOS genotype modifies the effect of leisure-time physical activity on serum triglyceride levels in a Japanese population / T. Higashibata et al. // Lipids Health Dis. -2012. - Vol. 11. - P. 150.
89. eNOS haplotype associated with hypertension in obese children and adolescents / D.C. Souza-Costa et al. // Int J Obes (Lond). - 2011. - Vol. 35(3). - P. 387-392.
90. eNOS polymorphism associated with metabolic syndrome in children and adolescents / J.A. Miranda et al. // Mol Cell Biochem. -2013. - Vol. 372(1-2). - P. 155160.
91. ET-1 Stimulates Superoxide Production by eNOS Following Exposure of Vascular Endothelial Cells to Endotoxin / D. Gopalakrishna et al. // Shock. - 2016. - Vol. 46(1). - P. 60-66.
92. Evaluation of nitric oxide metabolites in a group of subjects with metabolic syndrome / G. Caimi et al. // Diabetes Metab Syndr. - 2012. - Vol. 6(3). - P. 132-135.
93. Evaluation of total adiponectin, adipocyte fatty acid binding protein and fibroblast growth factor 21 levels in individuals with metabolic syndrome / D. Novotny et al. // Physiol Res. - 2014. - Vol. 63(2). - P. 219-228.
94. Ex vivo pretreatment of bone marrow mononuclear cells with endothelial NO synthase enhancer AVE9488 enhances their functional activity for cell therapy / K. Sasaki et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. - P. 14537-14541.
95. Exercise reduces plasma levels of the chemokines MCP-1 and IL-8 in subjects with the metabolic syndrome / Treseid M. et al. // Eur Heart J. - 2004. - Vol. 25(4). - P. 349-355.
96. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase by vascular endothelial growth factor in ECV 304 cells / J. S. Park et al. // J Korean Med Sci. - 2002. -Vol. 17(2). - P.161-167.
97. Fairchild, T.A. Acidic hydrolysis as a mechanism for the cleavage of the Glu298Asp variant of human endothelial nitric oxide synthase / T.A. Fairchild, D. Fulton, J.T. Fontana // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. P. 26674-26679.
98. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-KB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity / A. Schaeffler et al. // Immunology. - 2009. - P. 126(2). - P. 233-245.
99. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.-P. Gerber, J. LeCouter // Nat Med. - 2003. - Vol. (6). - P. 669-676.
100. Fleming, I. Molecular mechanisms underlying the activation of eNOS / I. Fleming // Pflugers Arch 2010. - Vol. 459(6). - P. 793-806.
101. Ford, E.S. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care / E.S. Ford // 2005. - Vol. 28(11). P. 2745-2749.
102. Free fatty acids inhibit insulin signaling-stimulated endothelial nitric oxide synthase activation through upregulating pten or inhibiting akt kinase / X.L. Wang et al. // Diabetes. - 2006. - Vol. 55(8). - P. 2301-2310.
103. Functional G894T (rs1799983) polymorphism and intron-4 VNTR variant of nitric oxide synthase (NOS3) gene are susceptibility biomarkers of obesity among Tunisians / H.B.Nasr et al. // Obes Res Clin Pract. - 2016. - Vol. 10(4). - P. 465-475.
104. Genetic determinants of obesity-related lipid traits / G.E. Sonnenberg et al. // J Lipid Res. - 2004. - Vol. 45(4). - P. 610-615.
105. Genome-wide Linkage Scans for Fasting Glucose, Insulin, and Insulin Resistance in the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Blood Pressure Program: Evidence of Linkages to Chromosome 7q36 and 19q13 From Meta-Analysis / P. An et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 909-914.
106. Ghrelin restores the endothelin 1/nitric oxide balance in patients with obesity-related metabolic syndrome / M. Tesauro et al. // Hypertension. - 2009. - Vol. 54(5). - P. 995-1000.
107. Glucose-induced endothelin-1 expression is regulated by ERK5 in the endothelial cells and retina of diabetic rats / Y. Wu et al. // Can J Physiol Pharmacol. -2010. - Vol. 88(6). - P. 607-615.
108. Halberg, N. The adipocyte as an endocrine cell / N.mHalberg, I. Wernstedt-Asterholm, P.E. Scherer // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. -2008. - Vol. 37(3). - P. 753-768.
109. Han, R.N., Stewart D.J. Defective lung vascular development in endothelial nitric oxide synthase-deficient mice / R.N. Han, D.J. Stewart // Trends Cardiovasc Med. -2006. - Vol. 16. P. 29-34.
110. Haplotype analysis of the endothelial nitric oxide synthase gene in asthma / L.I. Holla et al. // Hum Immunol. - 2008. - Vol. 69(4-5). - P. 306-313.
111. Harmonizing the definition of the metabolic syndrome: comparison of the criteria of the Adult Treatment Panel III and the International Diabetes Federation in United States American and European populations / G. Assmann et al. // Am J Cardiol. - 2007. -Vol. 99(4). - P. 541-548.
112. Hemostasis alterations in metabolic syndrome / I. Palomo et al. // International Journal of Molecular Medicine. - 2006. - Vol.18. - P. 969-974.
113. High density lipoprotein-induced endothelial nitric-oxide synthase activation is mediated by Akt and MAP kinases / C. Mineo et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278(11).
- P. 9142-9149.
114. High-density lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial nitric oxide synthase / I.S. Yuhanna et al. // Nat Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 853-857.
115. High-density lipoprotein increases the abundance of eNOS protein in human vascular endothelial cells by increasing its half-life / M.E. Rämet et al. // J Am Coll Cardiol.
- 2003. - Vol. 41(12). - P. 2288-2297.
116. Higher production of IL-8 in visceral vs. subcutaneous adipose tissue. Implication of nonadipose cells in adipose tissue [Electronic resource] / J.M. Bruun et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2004. - Mode of access: http://ajpendo.physiology. org/content/286/1/E8.long.
117. High-fat diet up-regulates caveolin-1 expression in aorta of diet-induced obese but not in diet-resistant rats / N. Yang et al. // Cardiovascular research. - 2007. - Vol. 76. -P. 167-174.
118. High-resolution haplotype structure in the human genome / M.J. Daly et al. // Nat Genet. - 2001. - Vol. 29. - P. 229-232.
119. Huang, P.L. eNOS, metabolic syndrome and cardiovascular disease / P.L. Huang // Trends Endocrin Met. - 2009. Vol. 20. - P. 295-302.
120. Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at the Akt site / X.L. Du et al. // J Clin Invest. - 2001. -Vol. 108(9). - P. 1341-1348.
121. Identification of an interaction between VWF rs7965413 and platelet count as a novel risk marker for metabolic syndrome: an extensive search of candidate polymorphisms in a case-control study / M. Nakatochi et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10(2). - P. e0117591.
122. IL-8 induces imbalances between nitric oxide and endothelin-1, and also between plasminogen activator inhibitor-1 and tissue-type plasminogen activator in cultured endothelial cells / M. Cheng et al. // Cytokine. - 2008. - Vol. 41(1). - P. 9-15.
123. Immunocytochemical detection of phosphatidylinositol 3-kinase activation by insulin and leptin / K.D. Niswender et al. // J. Histochem. Cytochem. - 2003. - Vol. 51. - P. 275-283.
124. Immunosenescence induced by plasma from individuals with obesity caused cell signaling dysfunction and inflammation / M.M. Parisi et al. // Obesity (Silver Spring). -2017. - Vol. 25 (9). - P. 1523-1531.
125. Impact of insulin resistance on risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in people with metabolic syndrome / J.B. Meigs et al. // Diabetes Care. - 2007. -Vol. 30(5). - P. 1219-1225.
126. Impact of obesity and nitric oxide synthase gene G894T polymorphism on essential hypertension / M. Wrzosek et al. // J Physiol Pharmacol. - 2015. - Vol. 66(5). P. 681-689.
127. Increased toll-like receptor activity in patients with metabolic syndrome / I. Jialal et al. // Diabetes Care. - 2012. - V. 35(4). - P. 900-904.
128. Increases in nitric oxide concentrations correlate strongly with body fat in obese humans / J.W. Choi et al. // Clin Chem. - 2001. - Vol. 47(6). - P. 1106-1109.
129. Independent association between plasma leptin and C-reactive protein in healthy humans / A.S. Shamsuzzaman et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 21812185.
130. Inducible nitric oxide synthase has divergent effects on vascular and metabolic function in obesity / B.T. Noronha et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54(4). - P. 1082-1089.
131. Indulekha, K. High sensitivity C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and vascular cell adhesion molecule-1 levels in Asian Indians with metabolic syndrome and insulin resistance (CURES-105) / K. Indulekha, J. Surendar, V. Mohan // Journal of diabetes science and technology. - 2011. - Vol. 5. - P. 982-988.
132. Inflammatory Cytokine Profile Associated with Metabolic Syndrome in Adult Patients with Type 1 Diabetes [Electronic resource] / A. Ferreira-Hermosillo et al. // J Diabetes Res. - 2015. - Mode of access: doi: https://www.hindawi.com/journals/jdr/2015/972073/
133. Influence of eNOS haplotypes on the plasma nitric oxide products concentrations in hypertensive and type 2 diabetes mellitus patients / V.C. Sandrim et al. // Nitric Oxide. 2007. - Vol. 16(3). - P. 348-355.
134. Influence of fat intake and BMI on the association of rs1799983 NOS3 polymorphism with blood pressure levels in an Iberian population / L. Goni et al. // Eur J Nutr. - 2017. - Vol. 56 (4). - P. 1589-1596.
135. Influence of training status and eNOS haplotypes on plasma nitrite concentrations in normotensive older adults: a hypothesis-generating study / R.F. da Silva // Aging Clin Exp Res. - 2014. - Vol. 26(6). - 591-598.
136. Ingelsson, E. Inflammatory markers in relation to insulin resistance and the metabolic syndrome / E. Ingelsson, J. Hulthe, L. Lind // Eur J Clin Invest. - 2008. - Vol. 38(7). - P. 502-509.
137. Insulin resistance does not diminish eNOS expression, phosphorylation, or binding to HSP-90 / D. Fulton et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2004. -Vol. 287(6). - H2384-2393.
138. Insulin resistance is associated with impaired nitric oxide synthase activity in skeletal muscle of type 2 diabetic subjects / S.R. Kashyap et al. // J Clin Endocrinol Metab.
- 2005. - Vol. 90(2). - P. 1100-1105.
139. Insulin-induced cytokine production in macrophages causes insulin resistance in hepatocytes / J. Manowsky et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2016. - Vol. 310(11).
- E. 938-946.
140. Interaction between the NOS3 gene and obesity as a determinant of risk of type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study / J. Bressler et al. // PLoS One. -2013. - Vol. 8(11). - e79466.
141. Intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 and vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 at the early stages of atherosclerosis in a rat model / L. Fotis et al. // In Vivo. -2012. - Vol. 26(2). - P. 243-250.
142. Interleukin 8 and cardiovascular disease / S. Apostolakis et al. // Cardiovasc Res. - 2009. - Vol. 84(3). - P. 353-360.
143. Interplay between polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene and metabolic syndrome in determining the risk of ischemic stroke in Koreans / M.K. Kang et al. // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 344(1-2). - P. 55-59.
144. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298 / M. Tesauro et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Vol. 97(6). - P. 2832-2835.
145. Is the metabolic syndrome a risk factor for female sexual dysfunction in sexually active women? / A. Ponholzer et al. // International Journal of Impotence Research. - 2008. - Vol. 20(1). P. 100-104.
146. Jagroop, I.A. Endothelin-1 and human platelets / I.A. Jagroop, S.S. Daskalopoulou, D.P. Mikhailidis // Curr Vasc Pharmacol. - 2005. - Vol. 3. - P. 393-399.
147. Kaur, J. A comprehensive review on metabolic syndrome / J. Kaur // Cardiol Res Pract. - 2014. Vol. 2014. - P. 943162. doi: 10.1155/2014/943162.
148. Kim, Y.R. Promoter polymorphisms of the vascular endothelial growth factor gene are associated with metabolic syndrome susceptibility in Koreans / Y.R. Kim, S.H. Hong // Biomed Rep. - 2017. - Vol. 6(5). - P.555-560.
149. Knockout of endothelin-1 in vascular endothelial cells protects against insulin resistance induced by high-salt diet in mice / N. Iwasa et al. // Kobe J Med Sci. -2010. -Vol. 56(2). - E85-91.
150. L-4F, an apolipoprotein A-1 mimetic, restores nitric oxide and superoxide anion balance in low-density lipoprotein-treated endothelial cells / Z. Ou et al. // Circulation. -2003. - Vol. 107(11). - P. 1520-1524.
151. Leptin effect on endothelial nitric oxide is mediated through Akt-endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway / C. Vecchione et al. // Diabetes. - 2002. -Vol. 51. - P. 168-173.
152. Leptin Induces Hypertension and Endothelial Dysfunction via Aldosterone-Dependent Mechanisms in Obese Female Mice / A.C. Huby et al. // Hypertension. - 2016. -Vol. 67(5). - P. 1020-1028.
153. Leptin induces IL-8 expression via leptin receptor, IRS-1, PI3K, Akt cascade and promotion of NF-kappaB/p300 binding in human synovial fibroblasts / K.M. Tong et al. // Cell Signal. - 2008. - Vol. 20(8). - P. 1478-1488.
154. Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase A / S.I. Yamagishi et al. // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. -P. 25096-25100.
155. Leptin is associated with vascular endothelial function in overweight patients with type 2 diabetes/ Morioka T. et al. // Cardiovasc Diabetol. - 2014. - Vol. 13. - P. 10.
156. Leptin stimulates both endothelin-1 and nitric oxide activity in lean subjects but not in patients with obesity-related metabolic syndrome / F. Schinzari et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98(3). - P. 1235-1241.
157. Leptin-induced endothelial dysfunction in obesity / M. Korda et al. // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. - 2008. - V. 295(4). - P.1514-1521.
158. Leptin-induced endothelial dysfunction is mediated by sympathetic nervous system activity / J. Wang et al. // J Am Heart Assoc. - 2013. - Vol. 16. - P. 2-5.
159. Leptin-stimulated endothelial nitric-oxide synthase via an adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase/Akt signaling pathway is attenuated by interaction with C-reactive protein / C. Procopio et al. // Endocrinology. - 2009. -Vol. 150. - P. 35843593.
160. Li, H. Uncoupling of endothelial NO synthase in atherosclerosis and vascular disease / H. Li, U. Forstermann // Curr Opin Pharmacol. - 2013. - Vol. 13. - P. 161-167.
161. Li, M. Vascular Endothelial Regulation of Obesity-Associated Insulin Resistance / M. Li, M. Qian, J. Xu // Front Cardiovasc Med. - 2017. Vol. 4. - P. 51.
162. Lim, H.S. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 in diabetes mellitus: relationship to VEGF, glycaemic control, endothelial damage dysfunction and atherosclerosis / H.S. Lim, G.Y. Lip, A.D. Blann // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 180. -P. 113-118.
163. Link between adipose tissue angiogenesis and fat accumulation in severely obese subjects / A.Y. et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97. - P. E775-780.
164. Lipid and carbohydrate metabolism in mice with a targeted mutation in the IL-6 gene: absence of development of age-related obesity / G.B. Di Gregorio et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 287(1). - P. 182-187.
165. Manea, S.A. High glucose-induced increased expression of endothelin-1 in human endothelial cells is mediated by activated CCAAT/enhancer-binding proteins / S.A. Manea, A. Todirita, A. Manea // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(12). - e84170.
166. Manna, S.K. Interleukin-8 induces nuclear transcription factor-kappaB through a TRAF6-dependent pathway / S.K. Manna, G.T. Ramesh // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 25. - P. 7010-7021.
167. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus / U. Hink et al. // Circ Res. - 2001. - Vol. 88(2). - E14-22.
168. Metabolic and endothelial effects of trimetazidine on forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and ischemic cardiomyopathy / L.D. Monti et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2006. - Vol. 290(1). - P. E54-E59.
169. Metabolic syndrome and endothelin-1 mediated vasoconstrictor tone in overweight/obese adults / N.G. Rocha et al. // Metabolism. - 2014. - Vol. 63(7). - P. 951956.
170. Metabolic syndrome, endothelial function and lifestyle modification / K. Aizawa et al. // Diab Vasc Dis Res. - 2009. - Vol. 6(3). - P. 181-189.
171. Metabolic syndrome, insulin resistance and the inflammation markers C-reactive protein and ferritin. European Journal of Clinical Nutrition / A. Soto González et al. // 2006. - Vol. 60(6). - P. 802-809.
172. Metzger, I.F. Modulation of nitric oxide formation by endothelial nitric oxide synthase gene haplotypes / I.F. Metzger, J.T. Sertório, J.E. Tanus-Santos // Free Radic Biol Med. - 2007. - Vol. 43(6). - P. 987-992.
173. Microvascular function, metabolic syndrome, and novel risk factor status in women with cardiac syndrome X / S.T. Jadhav et al. // Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 97(12). - P. 1727-1731.
174. Molecular mechanisms of endothelial NO synthase uncoupling / H. Lei et al. // Curr. Pharm. Des. - 2013. - Vol. 20. P. 3548-3553.
175. Monocyte chemoattractant protein-1 is related to metabolic syndrome and homocysteine in subjects without clinically significant atherosclerotic cardiovascular disease / S.H. Kim et al. // J Clin Lab Invest. - 2011. - Vol. 71(1). - P. 1-6.
176. Moore, J.X. Chaudhary N., Akinyemiju T. Metabolic Syndrome Prevalence by Race/Ethnicity and Sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-2012 / J.X. Moore, N. Chaudhary, T. Akinyemiju // Prev Chronic Dis. - 2017. Vol. 14. - E24.
177. Neovascular deterioration, impaired NADPH oxidase and inflammatory cytokine expression in adipose-derived multipotent cells from subjects with metabolic syndrome / W. Oliva-Olivera et al. // Metabolism - 2017. - Vol. 71. - P. 132-143.
178. Neuronal nitric oxide synthase and human vascular regulation / N. Melikian et al. // Trends Cardiovasc. Med. - 2009. - Vol. 19. P. 256-262.
179. Nitric oxide synthase (NOS) single nucleotide polymorphisms are associated with coronary heart disease and hypertension in the INTERGENE study / A. Levinsson et al. // Nitric Oxide. - 2014. - 39. P. 1-7.
180. Nitric oxide synthases and cardiovascular diseases. Insights from genetically modified mice / M. Tsutsui et al. // Circ J. - 2009. - Vol. 73. - P. 986-993.
181. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation / H. Moshage et al. // Clin Chem. - 1995. - Vol. 41(6). - P. 892-896.
182. Niu, W. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension / W. Niu, Y. Qi // PLoS One. -2011. - Vol. 6(9). - e24266.
183. Non-synonymous and synonymous coding SNPs show similar likelihood and effect size of human disease association / R. Chen et al. // PLoS One. - 2010. - Vol. 5(10). -e13574.
184. Obesity blunts insulin-mediated microvascular recruitment in human forearm muscle / L.H. Clerk et al. // Diabetes. - 2006. Vol. 55(5). - P. 1436-1442.
185. Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of obesity in adults: European clinical practice guidelines / C. Tsigos et al. // Obes Facts. - 2008. - Vol. 1(2). P. 106-116.
186. Obesity reduces the bioavailability of nitric oxide in juveniles / H.J. Gruber et al. // Int J Obes. - 2008. - Vol. 32. P. 826-831.
187. Obesity, insulin resistance, and skeletal muscle nitric oxide synthase / R.M. Kraus et al. // J Appl Physiol (1985). - 2012. - Vol. 113. - P. 758-765.
188. Olufadi, R. Effects of VLDL and remnant particles on platelets/ R. Olufadi, C.D. Byrne // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2006. - Vol. 35(3-4). - P. 281-291.
189. Overweight and obese humans demonstrate increased vascular endothelial NAD(P)H oxidase-p47(phox) expression and evidence of endothelial oxidative stress / A.E. Silver et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 115(5). - P. 627-637.
190. Oxidative status imbalance in patients with metabolic syndrome: role of the myeloperoxidase/hydrogen peroxide axis / L.J. da Fonseca et al. // Oxid Med Cell Longev. -2014. - 2014. - P. 898501.
191. Oxidative stress is associated with the number of components of metabolic syndrome: LIPGENE study / E.M. Yubero-Serrano et al. // Exp Mol Med. - 2013. - Vol. 45. - e28.
192. Pacher, P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P. Pacher, J.S. Beckman, L. Liaudet // Physiol Rev. - 2007. - Vol. 87(1). - P. 315-424.
193. Pahwa, R. The effect of increasing body mass index on cardio-metabolic risk and biomarkers of oxidative stress and inflammation in nascent metabolic syndrome/ R. Pahwa, B. Adams-Huet, I. Jialal // J Diabetes Complications. - 2017. - Vol. 31(5). - P. 810-813.
194. Paradoxical preservation of vascular function in severe obesity / L.M. Biasucci et al. // Am J Med. - 2010. - Vol. 123(8). - P. 727-734.
195. Park, K. Serine phosphorylation sites on IRS2 activated by angiotensin II and protein kinase C to induce selective insulin resistance in endothelial cells / K. Park et al. // Mol Cell Biol. - 2013. - Vol. 33. - P. 3227-3241.
196. Partial Deletion of eNOS Gene Causes Hyperinsulinemic State, Unbalance of Cardiac Insulin Signaling Pathways and Coronary Dysfunction Independently of High Fat Diet / C. Vecoli et al. // PLoS ONE. - 2014. Vol. 9(8). - e104156.
197. Peroxynitrite disrupts endothelial caveolae leading to eNOS uncoupling and diminished flow-mediated dilation in coronary arterioles of diabetic patients / J. Cassuto et al. // Diabetes. - 2014. - Vol. 63. P. 1381-1393.
198. Peroxynitrite mediates cytokine-induced IL-8 gene expression and production by human leukocytes / C. Zouki et al. // J Leukoc Biol. - 2001. - Vol. 69(5). - P.815-824.
199. Plasma nitric oxide concentrations and nitric oxide synthase gene polymorphisms in coronary artery disease / Y. Yoon et al. // Clin Chem. - 2000. - Vol. 46(10). - P. 1626-1630.
200. Plasma nitrite reflects constitutive nitric oxide synthase activity in mammals / P. Kleinbongard et al. // Free Radic Biol Med. - 2003. - Vol. 35(7). - P. 790-796.
201. Plasma von Willebrand factor and the development of the metabolic syndrome in patients with hypertension / H.S. Lim et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89(11). - P. 5377-5381.
202. Preserved endothelial function in human obesity in the absence of insulin resistance / M.J. El Assar et al. // Transl. Med. - 2013. - Vol. 11. - P. 263.
203. Prevalence and trends of metabolic syndrome among adults in the asia-pacific region: a systematic review / P. Ranasinghe et al. // BMC Public Health. - 2017. - Vol.17. -P. 101.
204. Prevalence of insulin resistance syndrome in southwestern France and its relationship with inflammatory and hemostatic markers / P. Marques-Vidal et al. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25(8). - P. 1371-1377.
205. Protein kinase G phosphorylates Cav1.2 alpha1c and beta2 subunits / L. Yang et al. // Circ Res. - 2007. - Vol. 101. P. 465-474.
206. P-selectin, endocan, and some adhesion molecules in obese children and adolescents with non-alcoholic fatty liver disease / A. Ustyol et al. // Scand J Clin Lab Invest. - 2017. - Vol. 77(3). - P. 205-209.
207. Qian, J. Post-translational regulation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelium / J. Qian, D. Fulton // Front Physiol. - 2013. - Vol. 4. P. 347.
208. Quinapril treatment increases insulin-stimulated endothelial function and adiponectin gene expression in patients with type 2 diabetes / T.S. Hermann et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. Vol. 91(3). P. 1001-1008.
209. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms / J.A. Kim et al. // Circulation. - 2006. -Vol. 113(15). P. 1888-1904.
210. Reduction in endotoxemia, oxidative and inflammatory stress, and insulin resistance after Roux-en-Y gastric bypass surgery in patients with morbid obesity and type 2 diabetes mellitus / S.V. Monte et al. // Surgery. - 2012. - Vol. 151(4). - P. 587-593.
211. Relation of Biochemical Parameters with Flow-mediated Dilatation in Patients with Metabolic Syndrome / N.T. Sipahioglu et al. // Chin Med J. - 2017. Vol. 130. - P. 1564-1569.
212. Relation of Biochemical Parameters with Flow-mediated Dilatation in Patients with Metabolic Syndrome / N.T. Sipahioglu et al. // Chin Med J (Engl). - 2017. - Vol. 130(13). - P. 1564-1569.
213. Relationship between brachial artery flow-mediated dilatation, hyperemic shear stress, and the metabolic syndrome / L.M. Title et al. // Vasc Med. - 2008. - Vol. 13(4). - P. 263-270.
214. Relationship between endothelial nitric oxide synthase, insulin resistance and macrovascular disease in patients with acute myocardial infarction / J.L. Li et al. // J Int Med Res. - 2012. - Vol. 40(2). - P. 687-693.
215. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor / M.C. Stühlinger et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 287(11). - P. 1420-1426.
216. Relationship between insulin resistance and some coagulation and fibrinolytic parameters in patients with metabolic syndrome / A. Ragab et al. // Lab Hematol. -2008. -Vol. 14(1). - P. 1-6.
217. Replication protein A1 reduces transcription of the endothelial nitric oxide synthase gene containing a _786T>C mutation associated with coronary spastic angina / Y. Miyamoto et al. // Human Molecular Genetics. - 2000. - Vol. 9. - P. 2629-2637.
218. Research Group for the Omega Women's Health Project. Angiogenesis, inflammation and endothelial function in postmenopausal women screened for the metabolic syndrome / P. Chedraui et al. // Maturitas. - 2014. - Vol. 77(4). - P. 370-374.
219. Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction / S. Verma et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 108(6). - P. 736-740.
220. Role for endothelin-1-induced superoxide and peroxynitrite production in rebound pulmonary hypertension associated with inhaled nitric oxide therapy / S. Wedgwood et al. // Circ Res. - 2001. - Vol. 89(4). - P. 357-364.
221. Role of C Reactive Protein (CRP) in Leptin Resistance / M.L. Hribal et al. // Pharmaceutical Design. - 2014. - Vol. 20(4). - P. 609-615.
222. Role of endothelial nitric oxide synthase in the regulation of SREBP activation by oxidized phospholipids / N.M. Gharavi et al. // J Circ Res. - 2006. - Vol. 98(6). -768776.
223. Role of endothelin-1 in blood pressure regulation in a rat model of visceral obesity and hypertension / A.A. da Silva et al. // Hypertension. - 2004. - Vol. 43(2). - P. 383-387.
224. Saini, V. Association of endothelial dysfunction with endothelin, nitric oxide and eNOS Glu298Asp gene polymorphism in coronary artery disease / V. Saini, M.K. Bhatnagar, J. Bhattacharjee // Dis Markers. - 2011. - Vol. 31(4). P. 215-222.
225. Sansbury, B.E. Regulation of obesity and insulin resistance by nitric oxide / B.E. Sansbury, B.G. Hill // Free radical biology & medicine. - 2014. - Vol. 73. - P. 383399.
226. Schäffler, A. Innate immunity and adipose tissue biology / A. Schäffler, J. Schölmerich // Trends in Immunology. 2010. - Vol. 31(6). - P. 228-235.
227. Schram, M.T. Endothelial dysfunction, cellular adhesion molecules and the metabolic syndrome / M.T. Schram, C.D. Stehouwer // Horm Metab Res. - 2005. - Vol. 37(l). - P. 49-55.
228. Serum concentrations of MCP-1 and IL-6 in combination predict the presence of coronary artery disease and mortality in subjects undergoing coronary angiography [Electronic resource] / M. Tajfard et al. // Mol Cell Biochem. - 2017. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28534120.
229. Serum leptin is associated with cardiometabolic risk and predicts metabolic syndrome in Taiwanese adults / W.C. Li et al. // Cardiovasc Diabetol. - 2011. -Vol. 28. - P. 10-36.
230. Serum leptin is associated with metabolic syndrome in obese and nonobese Korean populations / J.E. Yun et al. // Metabolism. - 2010. - Vol. 59(3). - P. 424-429.
231. Serum levels of interleukin 6, C-reactive protein, vascular cell adhesion molecule 1, and monocyte chemotactic protein 1 in relation to insulin resistance and glucose intolerance—the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES) / R. Deepa et al. // Metabolism. - 2006. - Vol. 55(9). - P. 1232-1238.
232. Serum nitric oxide status in patients with type 2 diabetes mellitus in Sikkim / A. Ghosh et al. // International Journal of Applied and Basic Medical Research. -2011. - Vol. 1(1). - P. 31-35.
233. Serum VEGF-as a prognostic factor of atherosclerosis / K. Kimura et al. // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 194 (1). - P. 182-188.
234. Shahid, S.U. Association Patterns of Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene (NOS3) Variant Glu298Asp with Blood Pressure and Serum Lipid Levels in Subjects with Coronary Artery Disease from Pakistan / S.U. Shahid, Shabana, A. Rehman // Ann Hum Genet. - 2017. Vol. 81(4). - P. 129-134.
235. Shear stress insensitivity of endothelial nitric oxide synthase expression as a genetic risk factor for coronary heart disease / M. Cattaruzza et al. // Circ Res. - 2004. -Vol. 95. - P. 841-847.
236. Siervo, M. In vivo nitric oxide synthesis, insulin sensitivity, and asymmetric dimethylarginine in obese subjects without and with metabolic syndrome / M. Siervo, L.J. Bluck // Metabolism. - 2012. - Vol. 61(5). - P. 680-688.
237. Significance of chemokines and activated platelets in patients with diabetes/ S. Nomura et al. // Clin Exp Immunol. - 2000. - Vol. 121. - P. 437-443.
238. Silent (synonymous) SNPs: should we care about them? / R. Hunt et al. // Methods Mol Biol. - 2009. - Vol. 578. - P. 23-39.
239. Silent Polymorphisms: Can the tRNA Population Explain Changes in Protein Properties? / T. Fernández-Calero et al. // Life. - 2016. - Vol. 6(1). - P. 9.
240. Simvastatin treatment increases nitrite levels in obese women: modulation by T(-786)C polymorphism of eNOS / V.L. Andrade et al. // Nitric Oxide. - 2013. - Vol. 33. -P. 83-87.
241. Soluble CD40 ligand, soluble P-selectin and von Willebrand factor levels in subjects with prediabetes: the impact of metabolic syndrome / H. Genc et al. // Clin Biochem. - 2012. - Vol. 45(1-2). - P. 92-95.
242. Soluble thrombomodulin and vascular adhesion molecule-1 are associated to leptin plasma levels in obese women / E. Porreca et al. // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 172. - P. 175-180.
243. Song, Y.M. Genetic and environmental relationships of metabolic and weight phenotypes to metabolic syndrome and diabetes: the healthy twin study / Y.M. Song, J. Sung, K. Lee // Metab Syndr Relat Disord. - 2015. Vol. 13(1). - P. 36-44.
244. Symons, J.D. Contribution of insulin and Akt1 signaling to endothelial nitric oxide synthase in the regulation of endothelial function and blood pressure / J.D. Symons et al. // Circ Res. - 2009. - Vol. 104. - P. 1085-1094.
245. T(-786)^C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with insulin resistance in patients with ischemic or non ischemic cardiomyopathy / C. Vecoli et al. // BMC Med Genet. - 2012. -Vol. 13. - P. 92.
246. T-786C polymorphism of the NOS-3 gene and the endothelial cell response to fluid shear stress-a proteome analysis / A.R. Asif et al. // J Proteome Res. - 2009. - Vol. 8(6). - P. 3161-3168.
247. T-786C variation in the promoter sequence of human eNOS gene markedly influences its expression level. A.M. Elakkad et al. // Drug Discov Ther. - 2017. - Vol. 11(4). - P. 193-197.
248. The association of endothelial nitric oxide synthase G894T polymorphism with C-reactive protein level and metabolic syndrome in a Chinese study group / M.C. Hsieh et al. // Metabolism. - 2008. - Vol. 57(8). - P. 1125-1129.
249. The association of eNOS G894T polymorphism with metabolic syndrome and erectile dysfunction / Y.C. Lee et al. // J Sex Med. - 2012. - Vol. 9(3). - P. 837-843.
250. The association of vascular endothelial growth factor, metalloproteinases and their tissue inhibitors with cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome / H. Erman et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016. - Vol. 20(6). - P. 1015-1022.
251. The effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on endothelial function and metabolic risk factors in healthy subjects: the significance of plasma adiponectin levels / A. Imamura et al. // Eur J Endocrinol. - 2008. - Vol. 158(2). -P. 189-195.
252. The effects of endothelial nitric oxide synthase tagSNPs on nitrite levels and risk of hypertension and obesity in children and adolescents / J.A. de Miranda et al. // J Hum Hypertens. - 2014. - Vol. 29. - P. 109-114.
253. The emerging biology of the nitrite anion / M.T. Gladwin et al // Nat Chem Biol. - 2005. - Vol. 1(6). - P. 308-314.
254. The Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene T-786C Polymorphism Increases Myocardial Infarction Risk: A Meta-Analysis / X.Z. Kong et al. // Med Sci Monit. - 2017. -Vol. 11(23). - P. 759-766.
255. The Glu298Asp polymorphism of the NOS 3 gene as a determinant of the baseline production of nitric oxide / B.A. Veldman et al. // J Hypertens. - 2002. - Vol. 20(10). - P. 2023-2027.
256. The impact of metabolic syndrome and CRP on vascular phenotype in type 2 diabetes mellitus / D. R. Alizadeh et al. // Eur J Intern Med. - 2008. - Vol. 19(2). -P. 115121.
257. The levels of circulating markers of atherosclerosis and inflammation in subjects with different degrees of body mass index: soluble CD40 ligand and high-sensitivity C-reactive protein / S. Guldiken et al. // Thrombosis Research. - 2007. - Vol. 119(1). - P. 79-84.
258. The metabolic syndrome and insulin resistance: relationship to haemostatic and inflammatory markers in older non-diabetic men / S.G. Wannamethee et al. // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 181(1). - P. 101-108.
259. The metabolic syndrome and the risk of arterial and venous thrombosis / M. Franchini et al. // Thromb Res. - 2008. - Vol. 122(6). - P. 727-735.
260. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 19881994 / Y.W. Park et al. // Archives of Internal Medicine. - 2003. - Vol. 163(4). P. 427-436.
261. The Role of -786T/C Polymorphism in the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene in Males with Clinical and Biochemical Features of the Metabolic Syndrome / B. Misiak et al. // Int J Endocrinol. - 2011. - Vol. 2011. - P. 458750.
262. The structure of haplotype blocks in the human genome / S.B. Gabriel et al. // Science. - 2002. - Vol. 296. - P. 2225-2229.
263. The T-786C and C774T endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms independently affect the onset pattern of severe diabetic retinopathy / M.J. Taverna et al. // Nitric Oxide. - 2005. - Vol. 13(1). - P. 88-92.
264. Toda, N. Control of systemic and pulmonary blood pressure by nitric oxide formed through neuronal nitric oxide synthase /N. Toda, K. Ayajiki, T. Okamura // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. P. 1929-1940.
265. Tsikas, D. Methods of quantitative analysis of the nitric oxide metabolites nitrite and nitrate in human biological fluids / D. Tsikas // Free Radic Res. - 2005. - Vol. 39(8). - P. 797-815.
266. Tumor necrosis factor-alpha downregulates endothelial nitric oxide synthase mRNA stability via translation elongation factor 1-alpha 1 / G. Yan et al. // Circ Res. -2008. - Vol. 103. P. 591-597.
267. Upregulation of Nox1 in vascular smooth muscle leads to impaired endothelium-dependent relaxation via eNOS uncoupling / A.E. Dikalova et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299. - P. H673-679.
268. Variants of endothelial nitric oxide synthase gene are associated with components of metabolic syndrome in an Arab population / K.M. Alkharfy et al. // Endocr J. - 2012. - Vol. 59(3). - P. 253-263.
269. Variants of endothelial nitric oxide synthase gene are associated with components of metabolic syndrome in an Arab population / K.M. Alkharfy et al. // Endocr J. - 2012. - Vol. 59(3). - P. 253-263.
270. Vascular inflammation, insulin resistance, and reduced nitric oxide production precede the onset of peripheral insulin resistance / F. Kim et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 1982-1988.
271. Vascular peptide endothelin-1 links fat accumulation with alterations of visceral adipocyte lipolysis / V. van Harmelen et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57(2). - P. 378-386.
272. Vascular, metabolic, and inflammatory abnormalities in normoglycemic offspring of patients with type 2 diabetes mellitus / M. Tesauro et al. // Metabolism. - 2007. - Vol. 56(3). - P. 413-419.
273. Vasoconstrictor effects of insulin in skeletal muscle arterioles are mediated by ERK1/2 activation in endothelium / E.C. Eringa et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2004. - Vol. 287. - P. H2043-H2048.
274. Vasodilator responses and endothelin-dependent vasoconstriction in metabolically healthy obesity and the metabolic syndrome / F. Schinzari et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 309(9). - P.787-792.
275. VEGF regulation of endothelial nitric oxide synthase in glomerular endothelial cells / D. Feliers et al. // Kidney Int. - 2005. - Vol. 68(4). - P. 1648-1659.
276. Visfatin enhances ICAM-1 and VCAM-1 expression through ROS-dependent NF-kappaB activation in endothelial cells / S.R. Kim et al. // Biochim Biophys Acta. -2008. - Vol. 1783(5). - P. 886-895.
277. Vitturi, D.A. Current perspectives and challenges in understanding the role of nitrite as an integral player in nitric oxide biology and therapy / D.A. Vitturi, R.P. Patel // Free Radic Biol Med. - 2011. - Vol. 51(4). P. 805-812.
278. Von Willebrand factor in type 1 diabetes: its production and coronary artery calcification / N.N. Chan et al. // Med Sci Monit. - 2003. - Vol. 9(7). - P. 297-303.
279. Wang, B. Acute and prolonged effects of TNF-alpha on the expression and secretion of inflammation-related adipokines by human adipocytes differentiated in culture / B. Wang, P. Trayhurn // Pflugers Arch. - 2006. - Vol. 452(4). P. 418-427.
280. Wang, X.L. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease / X.L. Wang, J. Wang // Mol Genet Metab. - 2000. - Vol. 70(4). - P. 241251.
281. Weiss, T.W. Components of the interleukin-6 transsignalling system are associated with the metabolic syndrome, endothelial dysfunction and arterial stiffness / T.W. Weiss, H. Arnesen, I. Seljeflot // Metabolism. - 2013. - Vol. 62(7). - P. 1008-10013.
282. Zahedi, Asl.S. Serum nitric oxide metabolites in subjects with metabolic syndrome / Asl.S. Zahedi, A. Ghasemi, F. Azizi // Clin Biochem. - 2008. - Vol. 41(16-17). - P. 1342-1347.
283. Zhang, K. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response / K. Zhang, R.J. Kaufman // Nature. - 2008. - Vol. 454(7203). - P. 455-462.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.