Генетические полиморфизмы у больных эссенциальной артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Арапханова Танзила Беслановна

• Арапханова Танзила Беслановна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Арапханова Танзила Беслановна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эссенциальная артериальная гипертензия как пример мультифакториальных заболеваний

1.2. Патогенетическое значение изменений регуляторных систем

при артериальной гипертензии

1.3. Полиморфизмы генов регуляторных систем при артериальной гипертензии

1.4. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с гипертрофией левого желудочка при артериальной гипертензии

1.5. Этнические и гендерные различия генетических полиморфизмов

при эссенциальной артериальной гипертензии

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Лабораторно-инструментальные методы исследования

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Общая клиническая характеристика исследованных больных

3.2. Полиморфизмы генов РААС и в2-адренорецепторов при эссенциальной артериальной гипертензии 1, 2 и 3 степени у жителей Дагестана

3.3. Уровни эндотелина 1-21, ангиотензина II, альдостерона и ангиотензин-превращающего фермента и полиморфизмы генов РААС и в2-адренорецепторов при эссенциальной артериальной гипертензии

у жителей Дагестана

3.4. Корреляционные взаимосвязи между частотой полиморфизмов генов РААС и в2-адренорецепторов и сывороточными уровнями вазопрессоров при эссенциальной артериальной гипертензии

3.5. Частота полиморфизмов генов РААС и в2-адренорецепторов у больных

эссенциальной артериальной гипертензией с гипертрофией и без

гипертрофии левого желудочка

3.6. Этнические и гендерные различия полиморфизмов генов РААС и в2-адренорецепторов при эссенциальной артериальной гипертензии

у жителей Дагестана

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АС - альдостерон

АТ II - ангиотензин II

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия ЭТ 1-21 - эндотелин1-21 AGT - ген ангиотензиногена AGTR1 - ген рецептора 1 типа ангиотензина II ADRB2 - ген в2-адренорецептора A1166C - полиморфизм гена AGTR1 Arg16Gly и Gln27Glu - полиморфизмы гена ADRB2 Тhr174Мet и Мet235Тhr - полиморфизмы гена AGT г - коэффициент корреляции Спирмена

Введение

Актуальность темы исследования

Клинико-патогенетическая гетерогенность эссенциальной

артериальной гипертензии (ЭАГ), недостаточная изученность поломок механизмов регуляции артериального давления (АД) и, как следствие, продолжающееся усовершенствование схем комплексной терапии ЭАГ, обуславливают неослабевающий поток работ по дальнейшему изучению патогенетических механизмов стойкого повышения АД. Уникальной особенностью ЭАГ является доминирование нарушений функциональных механизмов регуляции АД (нервных и гуморальных), охватывающих основные гомеостатические системы организма, формирование на этой основе порочных кругов и т. н. сердечно-сосудистого континуума [105]. Функциональные регуляторные системы АД генетически детерминированы. С учётом этого факта сочетание генетической предрасположенности с условиями жизни и факторами внешней среды позволило отнести ЭАГ к категории мультифакториальной патологии.

Стратификация факторов риска ЭАГ вывела в число наиболее значимых мутационные изменения в генах, ответственных на баланс прессорного (тканевая и почечная РААС, вазоконстрикторы - эндотелины 1,2,3, вазопрессин, альдостерон, ПГ-Б2, лейкотриены С и D и др.) и депрессорного (NO, Na-уретические пептиды, калликреин-кининовая система, ПГ-Е2, простациклин, аденозин и др.) контуров длительного действия [10]. Реализация патофизиологических эффектов указанных "медиаторов" артериальной гипертензии возможна только в случаях экспрессии соответствующих рецепторов на клетках- и органах-мишенях. Кроме этого, непептидные составляющие прессорного и депрессорного контуров реализуют свои физиологические и патофизиологические эффекты исключительно в случаях активности соответствующих ферментов. Мутационные процессы, затрагивающие синтез, продукцию и рецепцию указанных медиаторов ЭАГ являются важной составляющей генетики этого

заболевания. Идентификация и картирование конкретных полиморфизмов, ассоциированных с ЭАГ, их участие в патогенетических схемах нарушений регуляции уровня АД, дали основание определить эти гены, как гены-кандидаты ЭАГ. В настоящее время их насчитывается более 80 [62].

Наиболее актуальными полиморфизмами при ЭАГ считаются: полиморфизмы гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), полиморфизмы гена ангиотензиногена (AGT), полиморфизмы гена рецепторов ангиотензина II (AGTR), полиморфизмы гена 02-адренорецептора (ADRB2), полиморфизмы гена NO-синтазы (NOS) [90,94,102]. Различные полиморфные состояния указанных генов в различной степени ассоциированы с ЭАГ и эти ассоциации носят достаточно автономный характер.

Хорошо известно, что подавляющее большинство случаев ЭАГ носит семейный характер. Многочисленные популяционно-генетические и молекулярно-генетические исследования ЭАГ подтвердили концепцию полигенных нарушений, касающихся систем регуляции уровня АД и показали несомненное значение экспрессии полиморфных вариантов указанных выше генов в возникновении, течении и клиническом исходе ЭАГ.

В частности, метаанализ ассоциаций полиморфизмов промоторных регионов гена ангиотензиногена - A-6G и A-20C при ЭАГ в китайской популяции (24 исследования, включающих 5932 пациентов с ЭАГ и 5231 случай в контроле) показал достоверное уменьшение риска АГ у носителей генотипов АА и AG, а генотип A-20C достоверно ассоциирован со снижением риска повышения АД [184]. Данные другого масштабного метаанализа (2188 случаев ЭАГ, контроль - 2459 здоровых доноров) свидетельствуют о том, что ассоциация генотипов ТТ, ТМ и ММ полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена с ЭАГ не носит статистически достоверный характер в Азиатской и Европейской популяциях [142].

Генотип СС полиморфизма A1166C рецептора I типа ангиотензина II в 2,4 раза повышал риск АГ по сравнению с носителями генотипов АА и АС в

популяции населения Северной Индии [173]. Экспрессия гена 02-адренорецептора (ADRB2) по уровню соответствующей м-РНК у больных ЭАГ показало снижение этого генетического показателя по сравнению с контролем. Однако это снижение статистически было незначимым в отношении расовой, гендерной принадлежности, а также по клиническому эффекту применяемой гипотензивной терапии [104]. У русских мужчин с ЭАГ, проживающих в Центральном регионе России, чаще встречается полиморфизм ББ гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ). Однако достоверной взаимосвязи между присутствием в изученной когорте больных полиморфизмов ТИг174Ме1 и Ме1235ТИг гена ангиотензиногена с риском развития АГ получено не было [68]. В польской популяции показано достоверное увеличение частоты встречаемости генотипа ТТ полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена у больных ЭАГ по сравнению с контрольной группой [106].

Изучение ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) показало, что экспрессия определённых генотипов и аллелей указанных выше генов АГ может рассматриваться в качестве факторов риска развития ГЛЖ при АГ. В частности, среди больных АГ китайской популяции показано, что гомозиготы по Т-аллелю полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена имеют значительно больший индекс массы миокарда ЛЖ, чем гетерозиготы и гомозиготы по М-аллелю этого же полиморфизма[127]. У мужчин корейской национальности генотип М/М и аллель М полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена является фактором риска развития АГ и ГЛЖ, но полиморфизмы гена рецептора 1 типа ангиотензина II (АОТЮ) не имели статистически доказанной связи с ГЛЖ [132]. Исследование Т174М полиморфизма гена ангиотензиногена показало более высокую распространенность М-аллеля в гомозиготном состоянии у больных АГ с ГЛЖ [31]. Выраженность ГЛЖ у женщин с АГ ассоциирована с присутствием аллеля Б гена ангиотензин-превращающего фермента. Кроме

того, обнаружено, что присутствие данного аллеля связано с концентрическим типом ГЛЖ и его диастолической дисфункцией [34].

Наряду с оценкой патогенетической значимости экспрессии указанных полиморфизмов, эти и другие популяционно-генетические исследования ЭАГ подчёркивают необходимость учёта этнической, гендерной принадлежности, а также географического района проживания исследуемых пациентов.

Таким образом, очевидна важная роль полиморфизмов генов РААС и в2-адренорецепторов при ЭАГ. Не менее очевидна крайняя неоднозначность и разнообразие патофизиологических следствий экспрессии конкретных полиморфизмов указанных генов, недостаточная изученность этого аспекта ЭАГ и обоснованность рекомендаций по учёту генетического паспорта пациентов при назначении гипотензивной терапии.

Работа выполнена по плану НИР ФГБОУ ВО «ДГМУ» МЗ РФ. Номер госрегистрации тем ы диссертации АААА - А17- 117051860157-6. Цель исследования:

Изучение полиморфизмов генов РААС и ^2-адренорецепторов и определение связи с сывороточными уровнями вазопрессоров при эссенциальной артериальной гипертензии 1, 2 и 3 степени у жителей Дагестана.

Задачи исследования:

1. Представить клиническую характеристику обследованных больных.

2. Изучить частоту полиморфизмов генов РААС и в2-адренорецепторов при эссенциальной артериальной гипертензии 1, 2 и 3 степени у жителей Дагестана.

3. Исследовать уровни ЭТ1-21, АТ4, АС и АПФ у носителей полиморфизмов генов РААС и ^2-адренорецепторов при эссенциальной артериальной гипертензии 1, 2 и 3 степени у жителей Дагестана.

4. Выявить достоверные корреляционные связи между частотой полиморфизмов генов РААС и ^2-адренорецепторов и уровнями сывороточных ЭТ1-21, АТ4, АС и АПФ у исследуемых больных.

5. Определить ассоциации полиморфизмов генов РААС и 02-адренорецепторов с гипертрофией левого желудочка и без гипертрофии левого желудочка при эссенциальной артериальной гипертензии у жителей Дагестана.

6. Оценить этнические и гендерные различия полиморфизмов генов РААС и в2-адренорецепторов при эссенциальной артериальной гипертензии у жителей Дагестана.

Научная новизна результатов исследования Впервые показано, что у жителей Дагестана:

• При ЭАГ 1 степени чаще встречается генотип АА полиморфизма A1166C гена рецептора 1 типа ангиотензина II, а также генотип Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена в2-адренорецептора; при этом у носителей первого генотипа повышен уровень эндотелина 1-21;

• При ЭАГ 2 степени чаще встречается генотип Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена в2-адренорецептора, а у носителей генотипа ММ полиморфизма Thr174Met гена ангиотензиногена и генотипа СС полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II повышается риск развития ЭАГ; при этом у носителей первого генотипа повышается уровень эндотелина1-21, а у носителей второго генотипа снижается уровень ангиотензина II;

• При ЭАГ 3 степени увеличивается частота встречаемости генотипа Gln/Gln полиморфизма Gln27Glu и генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена в2-адренорецептора; при этом у носителей первого генотипа уровень ангиотензина II и альдостерона снижается, а у носителей второго генотипа активность ангиотензин-превращающего фермента повышается;

• У больных ЭАГ с гипертрофией левого желудочка - носителей генотипа АС полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II

увеличен уровень эндотелина1-21, а генотипы АА и СС этого же полиморфизма ассоциированы со снижением уровня эндотелина1-21 и альдостерона;

- у этих же больных генотип Arg/Arg полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора ассоциирован с повышением эндотелина1-21, а генотипы Arg/Gly и Gly/Gly - со снижением эндотелина1-21;

• У больных ЭАГ без гипертрофии левого желудочка - носителей генотипа АА полиморфизма A1166C гена рецептора 1 типа ангиотензина II повышен уровень эндотелина1-21;

- у этих же больных - носителей генотипов АА и АС полиморфизма A1166C гена рецептора 1 типа ангиотензина II и всех генотипов полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора снижены уровни ангиотензина II и альдостерона;

• Этнические и гендерные различия полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ в дагестанской популяции заключались в следующем:

- увеличении частоты генотипа ТТ полиморфизма Met235Thr гена ангиотензиногена у женщин по сравнению с мужчинами;

- генотип ТТ полиморфизма Met235Thr гена ангиотензиногена чаще встречался у кумыков и даргинцев;

- снижение частоты генотипа АС полиморфизма A1166C гена рецептора 1 типа ангиотензина II у лезгин и лакцев;

- генотип Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора чаще встречается у кумыков и даргинцев;

- снижение частоты генотипа Arg/Arg полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора у даргинцев.

Практическая значимость результатов исследования

Определение конкретных полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ у жителей Дагестана, с учётом гендерных и этнических различий, позволит внести в генетический паспорт пациента важную информацию о степени риска возникновения ЭАГ.

Исследование полиморфизмов генов РААС и ß2-адренорецепторов при ЭАГ является важным аспектом индивидуализации схем лечения пациентов с ЭАГ и доз применяемых препаратов.

Использование результатов кардиогенетических исследований в клинической практике является реализацией принципов персонифицированной медицины.

Основные положения, выносимые на защиту:

У жителей Дагестана:

• Риск развития ЭАГ 1 степени повышается у носителей генотипа АА полиморфизма A1166C гена рецептора 1 типа ангиотензина II, а также генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора;

• Риск развития ЭАГ 2 степени повышается у носителей генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора, генотипа ММ полиморфизма Thr174Met гена ангиотензиногена и генотипа СС полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II;

• Риск развития ЭАГ 3 степени повышается у носителей генотипа Gln/Gln полиморфизма Gln27Glu и генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора;

• Экспрессия вышеуказанных полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ ассоциирована с повышением уровня эндотелина1-21 и с тенденцией к снижению уровня ангиотензина II и альдостерона;

• ЭАГ с гипертрофией левого желудочка ассоциирована со всеми генотипами полиморфизма A1166C гена рецептора 1 типа ангиотензина II и со всеми генотипами полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора;

• ЭАГ без гипертрофии левого желудочка ассоциирована с генотипами АА и АС полиморфизма A1166C гена рецептора 1 типа ангиотензина II и всеми генотипами полиморфизма Arg16Gly гена ß2-адренорецептора;

• У женщин-дагестанок увеличивается частота генотипа ТТ полиморфизма Met235Thr гена ангиотензиногена по сравнению с мужчинами-дагестанцами;

• Генотип ТТ полиморфизма Met235Thr гена ангиотензиногена генотип Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена в2-адренорецептора чаще встречался у кумыков и даргинцев;

• Напротив, у лезгин и лакцев определялось снижение частоты генотипа АС полиморфизма A1166C гена рецептора 1 типа ангиотензина II.

Личное участие автора в получении результатов исследования, изложенных в диссертации

Планирование диссертационной работы, отбор профильных больных, ведение историй болезни, заполнение карт стационарного больного, получение информированного согласия пациентов на обследование, лечение и участие в исследовании осуществлялось лично автором.

В процессе выполнения работы автор освоил принципы методов RealTime PCR и ИФА и применил эти навыки при наборе материала. Анализ полученных данных, их обобщение, работа с литературой, статистическая обработка материала, данных лабораторно-инструментальных методов исследования, написание статей и диссертации проведены лично автором.

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс

Исследования полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ применяются в работе медико-генетического центра Минздрава Республики Дагестан, Махачкала. Результаты кардиогенетических исследований вносятся в амбулаторные карты наблюдаемых больных ЭАГ.

Полученные в настоящей работе данные используются при чтении лекций, в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии, кардиологии и общей врачебной практики ПК и ППС ДГМУ и кафедре патофизиологии ДГМУ и рекомендуются для использования в учебном процессе в других медицинских ВУЗах страны.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические полиморфизмы у больных эссенциальной артериальной гипертензией»

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 2017 года на совместном

заседании кафедры поликлинической терапии, кардиологии и общей врачебной практики ПК и ППС ДГМУ и кафедры патофизиологии ДГМУ, протокол № от

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 в рецензируемых журналах, входящих в бюллетень ВАК.

Список публикаций:

1. Саидов М.З., Маммаев С.Н., Абдуллаев А.А., Арапханова Т. Б., Израйлова Г.Р. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и связь с вазопрессорами при эссенциальной артериальной гипертензии в дагестанской популяции "Российский кардиологический журнал", 2017; 4: 61-69.

2. Саидов М.З., Маммаев С.Н., Абдуллаев А.А., Арапханова Т. Б., Израйлова Г.Р. Анализ полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и связь с вазопрессорами при эссенциальной артериальной гипертензии с гипертрофией левого желудочка в дагестанской популяции "Российский кардиологический журнал", 2017; 10: 76-84.

3. Саидов М.З., Арапханова Т.Б., Маммаев С.Н., Абдуллаев А.А., Израйлова Г.Р., Ахлакова А.И. Этнические и гендерные различия полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и 02-адренорецепторов при эссенциальной артериальной гипертензии в дагестанской популяции "Вестник Дагестанской государственной медицинской академии", 2017; 1(22): 10-18.

4. Арапханова Т. Б. Гендерные различия полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и 02-адренорецепторов при эссенциальной артериальной гипертензии у лиц среднего и пожилого возраста. Материалы Республиканской научно-практической конференции

«Актуальные вопросы профилактики и лечения в гериатрии», Махачкала, 2 марта 2017, с.87-89.

5. Арапханова Т. Б. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при эссенциальной артериальной гипертензии в дагестанской популяции. Материалы Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии и ревматологии в терапевтической практике», Махачкала, 2017, с.119-124.

6. Арапханова Т. Б. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при эссенциальной артериальной гипертензии с гипертрофией левого желудочка в дагестанской популяции.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах компьютерного текста, состоит из "Введения", "Обзора литературы", главы "Материалы и методы исследования", главы "Результаты собственных исследований", состоящей из 6 подглав, "Заключения", "Выводов" и "Практических рекомендаций". Работа иллюстрирована 31 таблицами и 21 рисунками. Список литературы включает 192 источников, из них 78 отечественных и 114 иностранных.

Глава 1 Обзор литературы 1.1. Эссенциальная артериальная гипертензия как пример мультифакториальных заболеваний

Среди всех заболеваний сердца и сосудов эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) занимает доминирующее положение. Широкая распространённость, патогенетическая уникальность, вариабельность клинического течения и высокий риск осложнений возводит это заболевание в ранг социально значимых. Выделение ЭАГ в качестве отдельной нозологической единицы основывается на том факте, что определить более или менее достоверные причины этого заболевания достаточно затруднительно.

Под АГ понимают стойкое повышение систолического АД (САД) выше 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) выше 90 мм рт. ст. при трёх различных измерениях АД. Этиологическая гетерогенность ЭАГ определяет разнообразие клинических фенотипов ЭАГ, включающих в себя соль-чувствительные и соль-резистентные формы ЭАГ, изменённую реактивность сосудов сопротивления, формы ЭАГ, обусловленные активацией РААС и адренергической системы [10,24,30,40]. Патогенетическим базисом ЭАГ является нарушение функционирования регуляторных систем, достигающее максимальной степени выраженности в области резистивных сосудов [10,18]. И именно этот "функциональный" патогенетический базис обеспечивает высокую вероятность возникновения ЭАГ в условиях хронического стресса, малоподвижного образа жизни, ожирения, избыточного потребления поваренной соли, алкоголя, курения.

Распространённость ЭАГ широкая. По данным ВОЗ среди лиц старше 65 лет АГ встречается в 70% случаев. [163]. В нашей стране распространённость АГ примерно такая же. От осложнений ЭАГ ежегодно умирают около 17 млн. человек в мире и около 4,3 млн. человек в Европе.

Согласно прогнозу этой же организации к 2025 году число заболевших АГ составит 1,5 млрд. человек [161]

ЭАГ страдают около 24% всех американцев, причём среди афроамериканцев эта цифра повышается до 28% [153]. Эти же авторы утверждают, что темпы роста числа пациентов ЭАГ достигают 4% в год. В странах Латинской Америки и Карибского бассейна ЭАГ страдает от 35 до 41% мужчин и от 37 до 39% женщин [87,131,139].

Однако необходимо учитывать, что в указанные показатели не включены многочисленные случаи начальных этапов ЭАГ, когда симптомы повышения АД выражены незначительно, пациенты не обращаются к врачам и они не включаются в состав соответствующих регистров и иных форм эпидемиологического учёта. Другой немаловажной особенностью ЭАГ является ярко выраженный семейный характер этого заболевания. В подавляющем большинстве случаев родословные обследуемых пациентов включают в себя более или менее определённые пути передачи предрасположенности к повышению АД, включая и неродственные браки [2,6,16,21,89,133,161].

Патогенез АГ уникален. И эту уникальность определяют взаимосвязь и взаимовлияние фундаментальных гомеостатических механизмов регуляции уровня АГ. Прежде всего, речь идёт о нервных и гуморальных механизмах регуляции АД, которые, в свою очередь, объединяются в две группы функциональных систем - кратковременного и длительного действия. К кратковременным функциональным системам относятся, в частности, барорецепторый рефлекс и симпатоадреналовая система. Место, где происходят основные морфологические и функциональные изменения при АГ - это резистивные сосуды (артериолы), или сосуды сопротивления. В миоцитах этих сосудов богато представлены все варианты симпато-парасимпатической иннервации и молекулярно-клеточных механизмов регуляции сосудистого тонуса и соответствующие нарушения этих механизмов составляют патогенетическую основу ЭАГ [10,18,107,108,176].

Функциональная система длительного действия представлена, в основном, активацией тканевой и почечной РААС, избыточной продукцией эндотелинов 1,2 и 3, стимуляцией продукции вазопрессина, потенцированием эффектов катехоламинов (адреналина и норадреналина) через а- и в-адренергические рецепторы, богато представленные на эндотелии резистивных сосудов. Патофизиологические эффекты указанных механизмов реализуются в виде вазоспазма (прессорный контур) и кроме этого способствуют постепенному ремоделированию сосудов, обусловленному избыточным синтезом коллагена в стенке сосудов и труднообратимыми функциональными и морфологическими изменениями в них [10,66,67,139,189,192].

Вторая сторона функциональной системы длительного действия регуляции АГ связана с превалированием депрессорных эффектов. Речь идёт о продукции и рецепции предсердных натрий-уретических гормонов, оксида азота (NO), активации калликреин-кининовой системы, продукции простагландинов классов A2, Е2 и ^ и др. Реализация эффектов указанных биологически активных веществ сопровождается вазодилятацией резистивных сосудов. Необходимо отметить, что помимо влияния на сосудистый тонус указанные системы имеют прямое отношение к изменению проницаемости эпителия канальцев почечных нефронов, экскреции воды и №+ и усилению почечного кровотока [10,39,43].

Представленные принципиальные патогенетические механизмы ЭАГ явились основой для формирования концепции ассоциированных болезней и сердечно-сосудистого континуума. По определению сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе от воздействия факторов риска через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [18,29,30,39,43,105]. Принципиально важным является то, что непрерывная цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе основывается на общности

патофизиологических механизмах, а также течении и исходе заболевания. Артериальной гипертензии, как триггера сердечно-сосудистого континуума, отводится центральная роль [18,105].

Актуальность дальнейшего изучения ЭАГ подчёркивает и тот факт, что функциональная лабильность регуляторных систем, обеспечивающих адекватный тонус резистивных сосудов, интенсификация воздействия факторов риска обуславливает повышенную вероятность срыва регуляции уровня АД и прогрессирование этих нарушений. Стойкое повышение АД, нарушение кровоснабжения, гипоксия со временем неизбежно влечёт за собой соответствующие изменения внутренних органов и систем с последующим формированием полиорганной патологии, что подчёркивает системный характер ЭАГ [1,2,33,105,108,153].

Патогенетическая многовекторность ЭАГ, влияние на возникновение ЭАГ метаболических нарушений, условий жизни пациента, характера питания, физической активности, а также семейного анамнеза, отражающего генетическую предрасположенность, позволило отнести ЭАГ к категории мультифакториальных заболеваний [2,10,62,63]. Мультифакториальные заболевания, как известно, являются особой группой заболеваний внутренних органов, при которых факторы риска могут проявить себя только в случаях неблагоприятных социально-бытовых условий и образа жизни пациента. Из всех факторов риска наследственный (генетический) фактор является, пожалуй, наиболее важным при ЭАГ [62].

Необходимо отметить, что отнесение ЭАГ к категории мультифакториальной патологии означает комплексность алгоритма диагностики, лечения и последующих рекомендаций для конкретного пациента. Мультифакториальность ЭАГ обуславливает, одновременно, и персонифицированный подход к лечебно-диагностической тактике со стороны врача. У каждого пациента своя "картина" ЭАГ. И в этом отношении тестирование конкретных генетических полиморфизмов отражает уникальные патогенетические качества ЭАГ у конкретного пациента

[69,73,115,117,143,149,153]. По сути дела персонификация заболевания или патологического процесса подразумевает учёт комбинаторики патогенетически значимых генов и их патофизиологических эффектов. Сказанное в полной мере относится и к ЭАГ.

Принципиально важно разграничить ЭАГ (гипертоническую болезнь по Г.Ф.Лангу) от симптоматических (вторичных) АГ, поскольку этиология первых многовекторна с доминированием генетического фактора, а вторые являются следствием основного заболевания или состояния (нейрогенные, почечные, эндокринные, алкогольные и др. гипертонии). Однако принципиальные механизмы изменений сосудистого тонуса являются идентичными, что обуславливают общность лечебной тактики. В этом отношении важно упомянуть, что по уровню АД все виды артериальной гипертензии делятся на три степени. I степень АГ диагносцируется при повышении АД в диапазоне 140-159/90-99 мм рт. ст., II степень АГ диагносцируется при повышении АД в диапазоне 160-179/100-109 мм рт. ст. и III степень диагносцируется при повышении АД в диапазоне 180 и более /110 и более мм рт. ст.[25,30,40]. Именно на основе представленной классификации АГ был построен дизайн настоящего исследования.

Таким образом, ЭАГ с полным правом относится к мультифакториальным заболеваниям, развивающейся вследствие нарушения регуляторных механизмов, нарушения адаптивных процессов к условиям внешней среды, наличия генетических полиморфизмов предрасположенности к АГ. Всё перечисленное является триггером патофизиологических механизмов, закономерно приводящих к стойкому повышению АД той или иной степени, ремоделированию сердца и сосудов с последующей полиорганной патологией.

1.2. Патогенетическое значение изменений регуляторных систем при

артериальной гипертензии Клиническая гетерогенность ЭАГ, недостаточная изученность поломок механизмов регуляции АД и, как следствие, продолжающееся

усовершенствование схем комплексной терапии ЭАГ, обуславливают неослабевающий поток работ по дальнейшему изучению патогенетических механизмов стойкого повышения АД. Как указывалось выше уникальной особенностью ЭАГ является доминирование нарушений функциональных механизмов регуляции АД (нервных и гуморальных), охватывающих основные гомеостатические системы организма, формирование на этой основе порочных кругов и т. н. сердечно-сосудистого континуума [10,105].

Из всех регуляторных систем, нарушения которых являются патогенетическим звеном ЭАГ, к наиболее актуальным относятся ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), а также вегетативная нервная система, представленная в миоцитах резистивных сосудов а- и 0-адренорецепторами и их разновидностями. Нарушения этих систем лежит в основе дисбаланса прессорного (тканевая и почечная РААС, вазоконстрикторы - эндотелины 1,2,3, вазопрессин, альдостерон, ПГ-Г2, лейкотриены С и Б и др.) и депрессорного (N0, Ка-уретические пептиды, калликреин-кининовая система, ПГ-Е2, простациклин, аденозин и др.) контуров длительного действия [2,10,18]. Необходимо учитывать, что реализация патофизиологических эффектов указанных "медиаторов" артериальной гипертензии возможна только в случаях экспрессии соответствующих рецепторов на клетках и органах-мишенях. Значимость указанных систем регуляции уровня АД обусловлена в т. ч. и тем, что генетические нарушения именно этих систем являются наиболее часто встречающимися и патогенетически значимыми.

РААС представляет собой уникальную регуляторную систему, активация которой, в конечном счёте, приводит к продукции наиболее мощного вазопрессора - ангиотензина II (АТ II). Инициатором активации РААС является ренин, синтезируемый в клетках юкстагломерулярного аппарата почек в области афферентных артериол. Ренин относится к классу кислых пептидаз и синтезируется в виде прогормона - проренина. Именно проренин является предшественником 70-90% функционально активного

ренина в плазме крови. Уровень ренина в плазме при взятии крови в горизонтальном положении (лежа) в норме 2,1—4,3 нг/мл в 1 ч; при вертикальном положении (стоя) 5,0—13,6 нг/мл в 1 ч.[32,38,39,80,98,140].

Субстратом для ренина является ангиотензиноген - полипептид, синтезируемый в печени. Ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием неактивного декапептида, состоящего из 10 аминокислотных остатков -ангиотензина I. В свою очередь, ангиотензин I в результате ограниченного протеолиза со стороны ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) теряет 2 аминокислоты (гистидин и лейцин) и превращается в активный октапептид - АТ II. Циркулируя в системе кровообращения, АТ II оказывает свое действие в различных органах и тканях: в ЦНС, почках, надпочечниках, сердце, сосудах. Реализация вазопрессорных эффектов АТ II происходит, в основном, через два типа рецепторов к нему - рецепторов 1 типа (АТР1) и рецепторов 2 типа (АТР2). В дальнейшем АТ II метаболизируется в неактивные пептиды [110,111,124,136,140,154,162,172,179]. Концентрация ангиотензиногена в плазме крови более чем в 1000 раз превышает концентрацию АТ I и АТ II. Подобная разница в уровне ангиотензиногена и его производных объясняется кумуляцией АТ I и АТ II в ткани почек. Соответственно, в условиях ишемии это депо АТ I и АТ II срабатывает, происходит выброс указанных вазоконстрикторов в циркуляцию с последующими патофизиологическими эффектами этих медиаторов. Описанный механизм является патогенетическим звеном как ЭАГ, так и всех форм почечной АГ [114] Уровень АТ I в норме —88 пг/мл; АТ II: артериальная кровь 12—36 пг/мл; венозная кровь — 50—75 % концентрации в артериальной крови.

Упомянутый ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), синтезирующийся в печени и играющий ключевую патогенетическую роль при ЭАГ, представляет собой экзопептидазу, локализованную на мембранах различных клеток (эндотелиоцитах, эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев, нейроэпителиоцитов) и в некотором количестве в

плазме крови. Активность АПФ прямо пропорциональна уровню системного артериального давления. В этом отношении основной плацдарм реализации эффектов АПФ - это резистивные сосуды (сосуды сопротивления, артериолы). Кроме того, АПФ метаболизирует брадикинин и калликреин до неактивных метаболитов [17]. Модуляция активности АПФ и его производных препаратами, относящимися в группе ингибиторов АПФ, является одним из наиболее эффективных способов контроля уровня АД у больных ЭАГ [55,61].

90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% - на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС играет большую роль в развитии эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция является важным звеном патогенеза практически всех заболеваний сердца и сосудов [20,26,47,77,108]. Отражением степени эндотелиальной дисфункции является сывороточный уровень эндотелинов. В норме содержание эндотелина составляет 7,2±4,0 пг/мл.

Выделение компонентов РААС из циркулирующей крови и различных тканей (сердца, почек, головного мозга, надпочечников, жировой ткани и др.) позволило сформировать концепцию о наличии двух звеньев системы -циркулирующей РААС и тканевой РААС [39,50,56,65]. Активация РААС в пределах физиологических норм сопровождается поддержанием системного АД и достаточного кровотока в таких жизненно важных органах, как головной мозг, сердце, почки и печень. РААС играет роль "скорой помощи" при кровотечении, падении АД, инфаркте миокарда и других острых состояниях.

Патофизиологические эффекты длительной активации РААС сводятся к спазму и повышению общего периферического сопротивления резистивных сосудов, гипоперфузии и ишемии органов и тканей, задержке Н2О и Ка+, увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК), повышение чувствительности миокарда к токсическому влиянию катехоламинов,

ремоделирование миокарда и сосудов, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), уменьшению отношения просвета сосуда к толщине его стенки, развитию миокардиального и периваскулярного фиброза [65,67,72,78,86,90].

Значение РААС не ограничивается только всеми видами АГ. РААС играет важную роль в широком спектре патологических процессов в различных тканях и органах человека. Выраженные изменения активности РААС (как активация, так и подавление) выявлены при более чем 30 нозологиях и синдромах.

Следующий компонент РААС - это альдостерон (АС), важный регулятор баланса Ка+, К+ и Н2О в организме. АС - стероидный гормон (минералокортикоид), синтезирующийся клубочковой зоной коркового вещества надпочечников под влиянием специфического фермента альдостеронсинтазы. Регуляцию синтеза АС осуществляет АТ II. Реализация физиологических эффектов АС производится через АС-рецепторы, находящиеся в дистальных отделах почечных канальцев и кроме этого на кардиомиоцитах, эндотелиальных клетках и фибробластах сердца человека [65,79,101,157,176,189]. АС связывается с минералокортикоидными внутриклеточными рецепторами (кортикоидные рецепторы 1 -го типа), затем взаимодействует с гормон-чувствительными компонентами ДНК и регулирует транскрипцию специфических белков [79,86,]. В результате этих

процессов возрастает реабсорбция Ка+ и Н2О в почечных канальцах, а также

2+

снижается реабсорбция К+ и М^ . Одновременно АС увеличивает всасывание ионов Ка+ и Н2О из просвета кишечника в кровь и уменьшает выведение Ка+ из организма с потом и слюной. В условиях продолжительной гиперактивации РААС, наблюдающейся, в частности, при АГ, значение АС в задержке Ка+ и Н2О возрастает многократно, способствуя возрастанию ОЦК [190]. Уровень альдостерона в плазме у новорожденных в норме 1060—5480 пмоль/л (38—200 нг/дл); у младенцев до6 мес500—4450 пмоль/л (18—160 нг/дл); у взрослых100—400 пмоль/л (4—15 нг/дл). Интересно, что при активации рецепторов к АС увеличивается синтез

коллагена, снижается его деградация и усиливается пролиферация фибробластов [86]. Это способствует ремоделированию сосудов при АГ и миокардиальному фиброзу [99,118,189].

Вторая система регуляции уровня системного АД - это рецепция катехоламинов а- и в-адренорецепторами. Поскольку в настоящей работе изучены полиморфизмы генов в2-адренорецепторов, остановимся на них. Эти рецепторы определяют эффекты системы РААС, и их гены являются генами-кандидатами, определяющими развитие АГ. вг-адренорецепторы находятся на мембранах клеток органов-мишеней АГ, т.е. в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, почечных сосудов, клетках мезангия, надпочечников, головного мозга. Сывороточный уровень катехоламинов является лимитирующим по отношению к функциональной активности рецепторов этой группы. Изменения этого уровня, в частности при ЭАГ, влияет на активность этих рецепторов, что сопровождается вазоспастическими эффектами и повышением АД. Регуляция активности этих рецепторов также является точкой приложения лечебных мероприятий при ЭАГ [100,104,145,148].

С учётом вышеизложенного можно заключить, что роль РААС и адренегрической иннервации прослеживается на всех этапах сердечнососудистого и почечного континуумов и эти факторы определяют патофизиологический базис ЭАГ. Все основные компоненты упомянутых континуумов генетически детерминированы. Это означает, что изучение полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ, с учётом региональных и этнических особенностей, является крайне актуальным и перспективным, что и обусловило цель и задачи настоящей работы.

1.3. Полиморфизмы генов регуляторных систем при артериальной

гипертензии

ЭАГ является ярким примером заболеваний сердца и сосудов, при которых генетический (наследственный) компонент имеет доминирующее значение. Функциональные регуляторные системы АД генетически

детерминированы. На рис.1 представлена принципиальная схема метаболических превращений РААС и подчёркнуты генетически детерминированные продукты активации этой системы. Это ангиотензиноген (AGT), это рецептор I типа к АТ II (AGTR1), это ß2-адренорецепторы (ADRB2) и некоторые другие. Мутации в генах указанных "метаболитов" РААС имеют достоверную ассоциацию с ЭАГ [106,109,117,125,128,136]. Полиморфизмы именно этих генов были изучены при ЭАГ в настоящей работе.

Многочисленными работами доказано, что мутационные процессы, затрагивающие синтез, продукцию и рецепцию указанных медиаторов ЭАГ являются важной составляющей генетики этого заболевания. Идентификация и картирование конкретных полиморфизмов, ассоциированных с ЭАГ, их участие в патогенетических схемах нарушений регуляции уровня АД, дали основание определить эти гены, как гены-кандидаты ЭАГ. В отношении ЭАГ в настоящее время их насчитывается более 80 [62].

Angiotensinogen

Renin

Angiotensin I Bradykinin

ACE

-I Bradykinin ß 2 receptor

eNOS

N

nitric oxide (NO)

Angiotensin II

Inactive Metabolites

Angiotensin type II receptor (ATRi)

Aldosterone synthase

Aldosterone

+

Direct effect on Na reabsorption in renal proximal tubule (implication of a-adducin)

1. Facilitation of sympathetic tone

2. Enhanced noradrenergic neurotransmission

3. Adrenal catecholamine release

NE

i

ß2 receptor

Рис.1

Метаболитические пути PAAC (M. Zakrzewski-Jakubiak et al., 2008)

Наиболее актуальными полиморфизмами при ЭАГ считаются: полиморфизмы гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), полиморфизмы гена ангиотензиногена (AGT), полиморфизмы гена рецепторов ангиотензина II (AGTR), полиморфизмы гена 02-адренорецептора (ADRB2), полиморфизмы гена NO-синтазы (NOS) [65,68]. Различные полиморфные состояния указанных генов в различной степени ассоциированы с ЭАГ и эти ассоциации носят достаточно автономный характер. Таким образом, стратификация факторов риска ЭАГ, в целом, вывела в число наиболее значимых мутационные изменения в генах, ответственных на баланс прессорного (тканевая и почечная РААС) и депрессорного (NO-синтаза) контуров длительного действия, а также р2-адренорецепторов [10]. Отметим, что реализация патофизиологических эффектов указанных "медиаторов" артериальной гипертензии возможна только в случаях экспрессии соответствующих рецепторов на клетках и органах-мишенях, которые также генетически детерминированы.

Ген ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) локализован на хромосоме - 17q23.3. Из всех полиморфизмов этого гена наиболее важным при ЭАГ является инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов в 16-м интроне этого гена. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена АПФ и связанным с этим гипертензивным эффектом. Возможные генотипы указанного полиморфизма АПФ - это I/I, I/D и D/D. [64,68,102,121,136]. Лица, гомозиготные по делеционному полиморфизму (DD) АПФ, имеют более высокий плазменный уровень АПФ, высокую активность превращения ангиотензина I в ангиотензин II и разрушения вазопротекторного пептида брадикинина [17]. В связи с этим было высказано предположение, что аллель D, у носителей которого наблюдается повышенный уровень АСЕ, является фактором риска артериальной гипертензии [68]. При этом у носителей генотипа DD отмечен более высокий уровень альдостерона [64]. Кроме этого

генотип DD имеет большее значение в развитии АГ у лиц молодого возраста. Однако в некоторых исследованиях отрицается вклад — полиморфизма гена АСЕ в развитии АГ [68].

Ген ангиотензиногена (АОТ) человека локализуется на 1 хромосоме человека в области ^42-43 в том же регионе, что и ген ренина и состоит из 5 экзонов. При изучении гена АОТ было выявлено более 15 однонуклеотидных полиморфизмов, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам [132,142]. Наиболее широко исследовались варианты, связанные с заменой метионина на треонин в 235 кодоне (М235Т) и треонина на метионин в 174 кодоне (Т174М). Недавно был выявлен полиморфизм промоторной области гена - замена гуанина на аденин в положении -6 (-6G/A). Данный полиморфизм сцеплен с М235Т полиморфизмом, что объясняет возможное значение последнего в изменении уровня экспрессии ангиотензиногена и его концентрации в плазме крови [106,137,142,151,153 ]. При исследовании М235Т полиморфизма было обнаружено, что наличие одного или двух Т аллелей приводило к существенному повышению уровня АОТ в плазме, что ведет к увеличению содержания ангиотензина II, чем многие авторы объясняют ассоциацию этого полиморфизма с ЭАГ [106,118,137,166,188]. При анализе М235Т полиморфизма гена ангиотензиногена была обнаружена корреляция между Т аллелем и разнообразными формами гипертонии, преимущественно в европейских популяциях и у японцев [106,113,117,133,177]. В японской популяции вариант Т235 ассоциирован с ЭАГ и служит маркером для соль-чувствительной формы АГ [133]. Исследования авторов из Малайзии показали ассоциацию Т235 варианта полиморфизма М235Т гена АОТ и достоверную прямую корреляцию этого полиморфизма с уровнем сывороточного ангиотензиногена [166].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арапханова Танзила Беслановна, 2018 год

Литература

1. Аксютина Н.В., Шульман В.А., Никулина С.Ю. и др. Клинико-генетический рискометр расчета развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. Российский кардиологический журнал. 2015;(10):42-45. DOI:10.15829/1560-4071-2015-10-42-45.

2. Алмазов В.А., Шварц Е.И., Шляхто Е.В., Нефедова Ю.Б. Патогенез гипертонической болезни. Первые результаты молекулярно-генетических исследований: Обзор литературы и собственные данные. Артериальная гипертензия. 2000; 6(1):7—15.

3. Ашканова Т.М., Муженя Д.В., Пшидаток А.Р. и др. Прогностическая роль A1166C полиморфизмов гена рецептора 1 типа ангиотензина II (AGT2r1) при коронарном атеросклерозе у жителей республики Адыгея. Российский кардиологический журнал. 2015;(10):19-23. DOI: 10.15829/1560-4071 -201510-19-23.

4. Багмет А.Д., Шестопал Н.С. I/D-полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента, морфофункциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией. Тер. Архив. 2005;77(9):16-20.

5. Баранов В.С. Геномика на пути к предиктивной медицине. Acta Naturae. 2009; 3:77-88.

6. Баранов В.С., Баранова Е.В. Геном человека, эпигенетика многофакторных болезней и персонифицированная медицина. Биосфера. 2012; 4(1):76-85.

7. Барышникова Г.А., Аверин Е.Е. Альдостерон при артериальной гипертензии: новые терапевтические возможности. CONSILIUM MEDICUM. 2013;15(10):18-23.

8. Беркович О.А, Рябова Т.С., Баженова Е.А. и др. Влияние ингибитора ангиотеннзин-превращающего фермента на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангиотензин-превращающего фермента. Международный медицинский журнал. 2003; 6(2): 152-55.

9. Богданов Д. В., Самышкина Н. Е. Исследование полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы при гипертрофической кардиомиопатии и артериальной гипертензии. Вестник уральской медицинской академической науки. 2015;3:56-59.

10. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии. Consilium medicum. 2011; 6(5): 315-319.

11. Бойцов С.А., Линчак Р.М. Молекулярная организация генов ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов 1-го типа ангиотензина II и состояние регионарной гемодинамики при артериальной гипертензии 1-й степени у молодых мужчин. Кардиология. 2003; 43(5): 3741.

12. Бражник В.А., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка. Кардиология. 2003; 1:78-88.

13. Бражников В.А. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин I, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2003; 2: 44-49.

14. Василос Л.В., Арамэ М.Г., Кожокару А.Н. и др. Атерогенный потенциал крови как предиктор развития артериальной гипертензии у детей, проживающих на экологически неблагополучных территориях Молдовы. Российский кардиологический журнал. 2013;3(101):29-34.

15. Гафаров В.В., Громова Е.А., Гагулин И.В. и др. Гендерные особенности риска развития артериальной гипертензии у населения с депрессией в России/Сибири (программа ВОЗ «monica-psychosocial») Артериальная гипертензия. 2016; 22(1): 61-72.

16. Глотов А.С., Вашукова Е.С., Канаева М.Д. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и риск развития сосудистой патологии у беременных женщин с гестозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2012;56(3):61-68.

17. Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Образцова Г.И. и др. Зависимость между возникновением стабильной артериальной гипертензией у детей и

полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем. Молекулярная биология. 2007; 41: 18-25.

18. Гогин Е. Учение о гипертонии в трудах отечественных клиницистов. Врач. 2005; 8:3-9.

19. Гомазков О.А. Васкулярные ростовые факторы в патогенезе гипертензивных состояний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4(3) ч. I: 93-103.

20. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты. Кардиология. 2001; 2: 50-58.

21. Гончарова Л. Н., Бирлюкова Д. В.,. Федоткина Л. К и др. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у лиц с семейной артериальной гипертензией коренного населения республики Мордовия. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2009; Сер. 11. Вып. 1: 26-29.

22. Гончарова Л.Н., Снеговской В.А., Кузовенкова О.Н. и др. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у лиц с эссенциальной артериальной гипертензией. Казанский медицинский журнал. 2009; 90(4): 564-566.

23. Гудкова А.Я., Шляхто Е.В. Клеточные механизмы гипертрофии миокарда при гипертрофической кардиомиопатии и эссенциальной артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2008;14(4):373-80.

24. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (4 пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3:5-33.

25. Долгалёв И.В., Карпов Р.С. Естественная динамика показателей артериального давления, индекса массы тела и липидов крови у лиц пожилого возраста (результаты 17-летнего наблюдения). Кардиология. 2014;4:16-20.

26. Загидулин Н.Ш., Валеева К.Ф., Гасанов Н.В. и др. Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы её медикаментозной коррекции. Кардиология. 2010; 5:54-60.

27. Зайкина А.А., Савинецкая Г.А., Герок Д.В. и др. Генетический полиморфизм при ишемической болезни сердца. Кардиология. 2008; 48(1): 62-65.

28. Замотаев Ю.Н. Медико-социальные факторы, влияющие на течение артериальной гипертонии и качество жизни. Клиническая медицина. 2012;4:25-31.

29. Иванова С.В., Васюк Ю.А., Школьник Е.Л. и др. Прогностическое значение ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2016;(12):39-44. ёо1:10.15829/1560-4071-2016-12-39-44.

30. Кардиология. Национальное руководство. Всероссийское научное общество кардиологов. Москва, Артериальная гипертензия, гл.10. «ГЭОТАР-Медиа», 2012.

31. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Чистяков Д.А. и др. Клинико-генетические детерминанты гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией. Кардиология. 2001;41(7):39—44.

32. Комиссарова С. М., Ниязова С. С., Чакова Н. Н., Красько О. В. Влияние полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фенотипические проявления у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Сердечная недостаточность. 2015; 16(2):100-105.

33. Конради А.О. Эпигенетические механизмы в становлении и прогрессировании артериальной гипертензии и ее осложнений. Артериальная гипертензия. 2015;21(6): 559-566.

34. Конради А.Щ., Рудоманов О.Г., Захаров Д.В. Ассоциация полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с гипертрофией левого желудочка при артериальной гипертензии, влияние пола. Проблемы женского здоровья. 2008;3(3):12-18.

35. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Константинова О.С. и др. Сравнительная характеристика распространенности артериальной

гипертонии в связи с основными факторами риска ИБС у мужчин и женщин 20-69 лет. Терапевтический архив. 1988; 60(1):7-14.

36. Котловский М.Ю., Котловская О.С., Кириченко Д.А. и др. Гендерные отличия влияния полиморфизма ЛОТ 174 (с>1;) на функции органов и систем организма больных гипертонической болезнью и хронической формой ИБС. Фундаментальные исследования. 2012; 7:88-91.

37. Котовская Ю.В., Кравцова О.А., Павлова Е.А. Определение активности ренина плазмы как стратегия выбора и изменения антигипертензивной терапии. Артериальная гипертензия. 2013;19(5): 380-388.

38. Кузнецова Т.Ю. Генетические механизмы артериальной гипертензии: состояние проблемы. Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2006; 5(4): 75-89.

39. Кушаковский М. С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение. СПб., 2002.

40. Кэмм Д. "Болезни сердца и сосудов", руководство Европейского общества кардиологов. Москва, "ГЭОТАР-Медиа", 2012, С. 1174-85.

41. Майданник В.Г., Хайтович Н.В., Досенко В.Е. Делеционный полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у детей и подростков с артериальной гипертензией. Педиатрия.2007; 86(2): 24-27.

42. Макеева О.А., Пузырев К.В, Павлюкова Е.Н и др. Полиморфизм гена АПФ и АТ2Р1 в патогенеза гипертрофии левого желудочка. Молекулярная биология. 2004; 38(6): 990-996.

43. Маколкин В.И, Подзолков В.И.. Гипертоническая болезнь Издательский дом «Русский врач», 2000, стр.14-16.

44. Максимов В.Н., Иванова А.А., Орлов П.С. и др. Проверка ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов генов КШ6, PALLD, SNX19, MYH15, УЛМР8 генетического рискометра ишемической болезни сердца с внезапной сердечной смертью. Российский кардиологический журнал. 2015;(10):12-18. 001:10.15829/1560-4071-2015-10-12-18.

45. Максимов В.Н., Орлов П.С., Малютина С.К. и др. Ассоциация генетических маркёров с артериальной гипертензией в сибирской популяции. Российский кардиологический журнал. 2014;10(114):73-76.

46. Милосердова О.В, Сломинский П.А, Тарская Л.А и др. Полиморфные маркеры ангиотензиногена и ангиотензин-превращающего фермента у якутов. Отсутствие ассоциации с уровнем артериального давления. Генетика. 2001; 37(5): 712-715.

47. Минушкина Л., Затейщиков Д., Сидоренко Б. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии. Кардиология. 2000; 3: 68-76.

48. Минушкина Л.О. Гены ангиотензин-превращающего фермента, N0-синтетазы и эндотелина-1 и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии. Кардиология. 2005; 1: 41-45.

49. Мозговая Е.В., Малышева О.В., Иващенко Т.Э. и др. Полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия и его связь с развитием гестоза. Медицинская генетика. 2003; 2(7): 324-330.

50. Москаленко М.И., Миланова С.Н., Якунченко Т.И. Исследование вклада полиморфизма генов-кандидатов в развитие гипертонической болезни. Медицинская генетика. 2015;2:48.

51. Муженя Д.В., Тугуз А.Р., Ашканова Т.М. и др. Прогностическая роль MET235/235THR полиморфизмов гена AGT в развитии сердечнососудистых заболеваний у квалифицированных спортсменов. Российский кардиологический журнал. 2016;(10):48-52. Б01:10.15829/1560-4071-2016-10-48-52.

52. Мустафина О.Е, Туктарова И.А., Бикмеева А.М. и др. Исследование инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента в популяциях Волго-Уральского региона. Генетика.2001;37(3):426—430.

53. Мустафина О.Е. Насибуллин Т.Р. Хуснутдинов Э.К. Ассоциация Т174М полиморфизма ангиотензиногена и эссенциальной гипертензии в русской и татарской популяции Башкортастана. Молекулярная биология. 2002; 36(4): 599-604.

54. Насибуллин Т.Р. Мустафина О.Е., Туктарова В.В. Исследование полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в популяциях Волго_Уральского региона. Генетика. 2004; 40(10):1410—1416.

55. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В., Лыкова Д.А. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста. Consilium medicum. Артериальная гипертензия. 2004;1(10):21-23.

56. Нефедова Ю.Б., Жукова А.В., Винник Т.А. и др. Структурные полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и аддуцина в формировании наследственной предрасположенности к развитию АГ. Артериальная гипертензия 1999; 5 (1): 23-27.

57. Образцова Г.И. Юрьев В.В. Глотов А.С. и др. Генетические аспекты формирования артериальной гипертензии у детей. Молекулярная медицина. 2013; 3:32-35.

58. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине ХХ столетия: тенденции, возможные причины, перспективы. Кардиология. 2000; 40(4):4—8.

59. Панкрашова К.А., Топчиева Л.В., Малышева И.Е. и др. Анализ распределения частот 627С>А полиморфного маркёра гена ИЛ10 у здоровых доноров и больных эссенциальной артериальной гипертензией (на примере жителей Карелии). Медицинская генетика. 2015;2:61.

60. Плотникова И.В., Ковалёв И.А., Суслова Т.Е., Безляк В.В. Взаимосвязь дисфункции эндотелия с развитием эссенциальной артериальной гипертонии в подростковом возрасте. Кардиология. 2015; 55(3):21-26.

61. Потешкина Н.Г., Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии:

перспективы клинического применения. Артериальная гипертензия. 2013;19(2): 117-124.

62. Пузырёв В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы). Клиническая медицина. 2003; 1: 12-18.

63. Пузырев В.П. Феномно-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний. Вестн. РАМН. 2011; 9:17-27.

64. Савинецкая Г.А., Голубева А.А., Погода Т.В., Генерозов Э.В. Влияние генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена К0-синтазы на развитие артериальной гипертонии. Клин. медицина. 2008; 86(8):12-17.

65. Савинкова Е.А., Заварин В.В., Мазур Е.С. Генетический полиморфизм в патогенезе артериальной гипертензии и гипертрофии левого желудочка (обзор литературы). Всеволжский медицинский журнал 2012;10(2): 16-21.

66. Самородская И.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых событий в Российской Федерации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005;4(3):94-100.

67. Сасонко М.Л., Атьков О.Ю., Гурфинкель Ю.И. Взаимосвязь между гипертрофией миокарда левого желудочка и ремоделированием микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 2014; 20(5): 433-441.

68. Сильвестрова Г.А, Голубева А.А., Сыркин А.Л. и др. Полиморфные маркеры генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена N0-синтазы в диагностике артериальной гипертонии у мужчин Центрального региона России. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2008;1(5):40-45.

69. Спивак И.М., Сейлиева Н.А., Смирнова Т.Ю. и др. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и их корреляция с психологическими проявлениями родового стресса. Цитология. 2008;50(10):899-906.

70. Фендрикова А.В., Скибицкий В.В., Гаркуша Е. С. Гендерные различия антигипертензивной эффективности комбинированной фармакотерапии у

пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением с учетом солечувствительности. Артериальная гипертензия. 2016; 22(4): 370-381.

71. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В. и др. Распространённость факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 10:4-12.

72. Чернова И.М., Заирова А.Р., Лукьянов М.М. и др. Особенности системной и локальной жёсткости артерий у больных артериальной гипертонией молодого возраста. Клиническая медицина. 2014;6:56-61.

73. Чернова И.М., Лукьянов М.М., Сердюк С.Е., Бойцов С.А. Оценка клинико-генетических факторов риска развития артериальной гипертензии у лиц до 35 лет. Российский кардиологический журнал. 2015;4(120):32-37.

74. Чистяков Д.А. Туракулов Р.И., Моисеев В.С. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции связан с гипертонической болезнью. Молекулярная биология. 1999; 33(4):592-594.

75. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 2: 3-7.

76. Шевченко О.В., Свистунов А.А., Бычков Е.Н., Бородулин В.Б. Молекулярно-генетические исследования больных эссенциальной артериальной гипертензией. Медицинский альманах. 2011; 3(16): 88-90.

77. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия. 2008; 14(4): 315319.

78. Шляхто Е.В, Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни. Артериальная гипертезия: научно-практический рецензируемый

журнал. Санкт-Петербургский медицинский университет им. И.П.Павлова. 2002; 4(3): 22-26.

79. Adebiyi А., Akinosun О., Nwafor С., FalaseA. Relationship between Plasma Aldosterone Levels and Left Ventricular Mass in Hypertensive Africans. International Journal of Hypertension; 2013, Article ID 762597, 6 pages http://dx.doi.org/10.1155/2013/762597.

80. Al-Hazzani A., Daoud M., Ataya F. Renin-angiotensin system gene polymorphisms among Saudi patients with coronary artery disease. Journal of Biol. Research-Thessaloniki. 2014, 21:8. http://www.jbiolres.com/content/21/1/8.

81. Arnett D.K., Davis B.R., Ford C.E. et all. Pharmacogenetic association of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment: the Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) study. Circulation 2005;111(25):3374-83.

82. Ayada C., Torn U., Gen5 O. et al. Angiotensinogen gene M235T and angiotensin Il-type 1 receptor gene A/C1166 polymorphisms in chronic obtructive pulmonary disease. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(3):4521-4526.

83. Balam-Ortiz E., Esquivel-Villarreal A., Alfaro-Ruiz L. et al. Variants and Haplotypes in Angiotensinogen Gene Are Associated With Plasmatic Angiotensinogen Level in Mexican Population. Am. J. Med. Sci. 2011; 342(3): 205-211. doi:10.1097/MAJ.0b013e3182121020.

84. Bao H., Hao J., Yang Y. et al. Angiotensinogen polymorphism and ischemic stroke risk. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(8):12914-12920.

85. Benetos A., Cambien F., Gautier S. Influence of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals. Hypertension. 1996; 28(6):1081-4.

86. Brilla C.G., Zhou G., Weber K.T. Aldosterone-mediated stimulation of collagen synthesis in cultured cardiac fibroblasts. J Hyperten.1992;10: 7-10.

87. Burt V., Whelton P., Roccella E.J., et al. Prevalence of hypertension in the US adult population: results from the third NHANES survey, 1988— 1991. Hypertension. 1995; 25:305-313.

88. Cai SY, Yu F, Shi YP. Association of angiotensinogen gene M235T variant with essential hypertension Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2004; 33(2):151-4.

89. Campbell C.Y., Fang B.F., Guo X. et al. Associations between Genetic Variants in the ACE , AGT , AGTR1 and AGTR2 Genes and Renal Function in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis Am. J. Nephrol. 2010;32:156-162. DOI: 10.1159/000315866.

90. Castellano M, Glorioso N, Cusi D et all Genetic polymorphism of the renin-angiotensin-aldosterone system and arterial hypertension in the Italian population: the GENIPER Project. J Hypertens. 200; 21(10):1853-1860.

91. Castellano M, Muiesan M, Beschi M. et al. Angiotensin II type 1 receptor A/C 1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure. Hypertension 1996; 28 (6): 1076-1080.

92. Caulfield M, Lavender P,Newell-Price J, Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans. J. Clin. Invest. 1995; 96(2):687-692.

93. Chalmers J, Chapman N, Challengers for the prevention of primary and secondary stroke. The importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk. Blood pressure 2001; 10:344-351.

94. Chandra S., Narang R., Sreenivas V. et al. Association of Angiotensin II Type 1 Receptor (A1166C)Gene Polymorphism and Its Increased Expression in Essential Hypertension: A Case-Control Study (2014). PLoS ONE 9(7): e101502. doi:10.1371/journal.pone.0101502.

95. Cheng J., Wang A., Wan J. Association between the M235T polymorphism of the AGT gene and cytokines in patients with hypertension. Experimental and therapeutic medicine. 2012;3: 509-512.

96. Chiang F.T., Chern T.H., Lai Z.P. et al. Age- and gender-dependent association of the angiotensin-converting enzyme gene with essential hypertension in a Chinese population. J. Hum. Hypertens. 1996;10(12):823-826

97. Companioni N.O, Sautie C. M., Leal L. et al. ACE I/D polymorphism study in a Cuban hypertensive population. Clin. Chim. Acta. 2007; 378(1-2):112-126.

98. Czarnecka D, Kawecka-Jaszcz K, Stolarz K et al. Genetic factors in hypertension. Angiotensin-converting enzyme polymorphism. Kardiol Pol. 2004; 61(7):1-10.

99. Danser A.H., Schalekamp M.A., Bax W.A. et al. Angiotensin-converting enzyme in the human heart: Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation. 1995; 92: 1387-1388.

100. de Paiva A., de Lima Marson F., Ribeiro J., Bertuzzo C. Asthma: Gln27Glu and Arg16Gly polymorphisms of the beta 2-adrenergic receptor gene as risk factors. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2014, 10:8 http://www.aacijournal.com/content/10/1/8.

101. Delles C., Erdmann J., Jacobi J. et al. Aldosterone Synthase (CyP11B2) -344 C/T Polymorphism is Associated With Left Ventricular Structure in Human Arterial Hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 37(3): 878-884.

102. Di Pasquale P, Cannizzaro S, Paterna S. Does angiotensin-converting enzyme gene polymorphism affect blood pressure? Findings after 6 years of follow-up in healthy subjects. Eur. J. Heart Fail. 2004; 6(1):11-16.

103. Dias R., Gowdak M., Pereira A. Genetics and cardiovascular system: influence of human genetic variants on vascular function. Genes Nutr. (2011) 6:55-62. DOI 10.1007/s12263-010-0193-7.

104. Dungan J.R., Conley Y.P., Langaee T.Y. et al. Altered beta2 adrenergic receptor gene expression in human clinical hypertension. Biol Res Nurs. 2009; 11(1): 17-26. doi:10.1177/1099800409332538.

105. Dzau V., Antman E., Black H. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I:

Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006;114(25):2850-2870.

106. Dzida G, Buraczynska K, Sobstyl J, M235T polymorphism of human angiotensinogen gene in essential hypertension in Polish population. Pol. Arch. Med. Wewn. 1999;102(6):1033-1037.

107. Elton T., Sansom S., Martin M. Cardiovascular Disease, Single Nucleotide Polymorphisms; and the Renin Angiotensin System: Is There aMicroRNA Connection? International Journal of Hypertension. Volume 2010, Article ID 281692, 13 pages. doi:10.4061/2010/281692.

108. Endemann D.H, Schiffrin E.L. Endothelial Dysfunction. J. Am. Soc. Nephrol. 2004;15:1983-1992.

109. Fan H, Li S, Gu S. et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene and human essential hypertension. Chung Hua I Hsuen I Chuan Hsueh Tsa-ccih. 1998; 15 (2): 101-103.

110. Fang Y., Deng H., Thomas G. et al. Linkage of Angiotensinogen Gene Polymorphisms with Hypertension in a Sibling Study of Hong Kong Chinese J Hypertens. 2010; 28(6): 1203-1209. doi:10.1097/HJH.0b013e3283384b07.

111. Fatini C, Guazelli R, Manetti P. et al. RAS genes influence exercise-induced left ventricular hypertrophy: an elite athletes study. Med. Sci. Sports Exerc. 2000; 32(11):1868-1872.

112. Ferro C. J., Webb D. J. Endothelial dysfunction and hypertension. Drugs 1997;53(Suppl. 1):30-41.

113. Freitas A., Mendonça I., Brion M. et al. RAS gene polymorphisms, classical risk factors and the advent of coronary artery disease in the Portuguese population BMC Cardiovascular Disorders. 2008, 8:15 doi:10.1186/1471-2261-8-15.

114. Gabriel Navar, Kenneth D Mitchell, Lisa M Harrison-Bernard et al. Intrarenal angiotensin II levels in normal and hypertensive states J. Renin Angiotensin Aldoster. Syst. 2001; 2: S176-S184. doi:10.1177/14703203010020013001

115. Gardier S, Vincent M, Lantelme P. et al. A1166C polymorphism of angiotensin II type 1 receptor, blood pressure and arterial stiffness in hypertension. J Hypertens. 2004; 22(11):2135-2142.

116. Geisterfer-Lowrance A.A., Kass S., Tanigawa G. et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell. 1990; 62: 999-1006.

117. Giner V, Corella D, Chaves FJ, et all. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and essential hypertension in the Spanish population. Med. Clin. (Barc). 2001; 117(14):525-529.

118. Glavnik N., Petrovic D. M235T polymorphism of the angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-1 converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians. Folia Biol. (Praha). 2007; 53(2): 69-70.

119. Gomez-Angelats E, Enjuto M, Oriola J. et al. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. J Hum Hypertens. 2000;14(1): 47-49.

120. Halcox J.P., Shenke W.H. Zalos G. et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106(6):653-658.

121. He H., Li L.M., Cao W.H. et al. A study of the relationships between angiotensin- converting enzyme gene, chymase gene polymorphisms, pharmacological treatment with ACE inhibitor and regression of left ventricular hypertrophy in essential hypertension patients treated with benazepril. Ann. Hum. Biol. 2005;32(1):30-43.

122. Hindawi Publishing Corporation. Scientific World Journal. Volume 2014, Article ID 169798, 9 pages http://dx.doi.org/10.1155/2014/169798.

123. Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension. Curr. Hypertens. Rep. 2003; 5(1): 19-25.

124. Hulyam K., Aysegul B., Veysi G. et al. Frequency of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in Turkish acute stroke patients. J. Cell. Mol. Med. 2013; 17(4): 475-481.

125. Hyndman M.E., Parsons H.G., Verma S. et al. The T-786->C mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension. Hypertension. 2002;39(4):919-922.

126. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90 (6): 2622-8.

127. Jeng J.-R. Left ventricular mass, carotid wall thickness, and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension. Am. J. Hypertens. 1999; 12(5): 443-50.

128. Jones A, Dhamrait S.S, Payne J.R, et al. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension. Hypertension. 2003;42(4):500-506.

129. Kaplan I., Sancaktar E., Ece A. et al. Gene Polymorphisms of Adducin GLY460TRP, ACE I/D, and AGT M235T in Pediatric Hypertension Patients. Med. Sci. Monit. 2014; 20: 1745-1750.

130. Karvonen J., Kauma H., Kervinen K. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and blood pressure, left ventricular mass and carotid artery atherosclerosis in a population-based cohort. J. Intern. Med. 2002; 251(2):102-111.

131. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005; 365:217-223. [PubMed: 15652604]

132. Kim H., Lee H., Kwon J. et al. A polymorphism in AGT and AGTR1gene is associated with lead-related high blood pressure. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2015;16(4): 712-719.

133. Kimura M., Yokota M., Fujimura T. et al. Association of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with left-ventricular hypertrophy in Japanese women with essential hypertension; multicenter study of 1,919 subjects. Cardiology, 1997, 88(4): 309-314.

134. Knox S.S, Guo X, Zhang Y, Weidner G, Williams S, et al. (2010) AGT M235T Genotype/Anxiety Interaction and Gender in the HyperGEN Study. PLoS ONE 5(10): e13353. doi:10.1371/journal.pone.0013353.

135. Kohli S., Kumar R., Gupta M. et al. Impact of interactions between risk alleles on clinical endpoints in hypertension. Heart Asia 2016;8:83-89. doi:10.1136/heartasia-2016-010723.

136. Kohno M, Yokokawa K, Minami M. et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am. J. Med. 1999; 106: 544-549.

137. Kolovou V., Lagou E., Mihas C. et al. Angiotensinogen (AGT) M235T, AGT T174M and Angiotensin-1-Converting Enzyme (ACE) I/D Gene Polymorphisms in Essential Hypertension: Effects on Ramipril Efficacy. The Open Cardiovascular Medicine Journal. 2015; 9:118-126.

138. Kuznetsova T, Staessen J.A, Thijs L. et al. Left ventricular mass in relation to genetic variation in angiotensin II receptors, renin system genes, and sodium excretion. Circulation. 2004;110(17):2644-2650.

139. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Law M.R. et al. Blood pressure and the global burden of disease 2000. Part 1: estimates of blood pressure levels. J Hypertens. 2006; 24:413-422. [PubMed: 16467639].

140. Lesage S., Velho G., Vionnet N. et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension associated with non-insulin-dependent diabetes melletus. J. Hypertens 1997; 15 (6): 601-603.

141. Li Y, Chen F., Zhang X. et al. Angiotensin type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with endothelial dysfunction and in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8(6):7350-7357.

142. Liao X., Yang Z., Peng D. et al. Association of T174M polymorphism of angiotensinogen gene with essential hypertension: A meta-analysis Genetics and Molecular Biology.2014; 37(2): 473-479.

143. Lin J., Hu F., Qi K., Curhan C. Genetic polymorphisms of angiotensin-2 type 1 receptor and angiotensinogen and risk of renal dysfunction and coronary heart disease in type 2 diabetes mellitus. BMC Nephrology. 2009;10:9 doi:10.1186/1471-2369-10-9.

144. Lip G.Y., Felmeden D.C., Hee F.L. et al. Hypertensive heart disease. A complex syndrome or a hypertensive "cardiomyopathy"? Eur. Heart J. 2000; 21: 1653-1665.

145. Lou Y., Liu J.., Li Y, Association Study of the ß2-Adrenergic Receptor Gene Polymorphisms and Hypertension in the Northern Han Chinese. PLoS ONE | www.plosone.org 8 April 2011 | Volume 6 | Issue 4 | e18590.

146. Lu H., Cassis L., Koo C., Daugherty A. Structure and functions of angiotensinogen. Hypertension Research. 2016; 39: 492-500.

147. Lynch A., Tang W., Shi G. et al. Epistatic effects of ACE I/D and AGT gene variants on left ventricular mass in hypertensive patients: The HyperGEN Study. J. Hum. Hypertens. 2012; 26(2): 133-140.

148. Mansur A.J., Seleri R., FontesS. et al. Beta-2 adrenergic receptor gene polymorphisms Gln27Glu, Arg16Gly in patients with heart failure BMC Cardiovascular Disorders 2009, 9:50 doi:10.1186/1471-2261-9-50.

149. Marian A.J. Pathogenesis of diverse clinical and pathological phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2000; 355:58-60.

150. Mishra A., Srivastava A., Kumar S. et al. Role of angiotensin II type I (AT1 A1166C) receptor polymorphism in susceptibility of left ventricular dysfunction. Indian Heart Journal. 2015; 167: 214 - 221.

151. Mondry A., Loh M., Liu P. et al. Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data. BMC Nephrology. 2005;6(1):1-12.

152. Mottl A. K., Shoham D. A., North K.E. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms and susceptibility to hypertension: A HuGE review. Genet Med. 2008; 10(8): 560-574.

153. Niu T, Chen C, Yang J, Blood pressure and the T174M and M235T polymorphisms of the angiotensinogen gene. Ann. Epidemiol. 1999; 9(4):245

154. O'Donnell C.J., Lindpaintner K., Larson M.G., et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study. Circulation. 1998; 97:1766-1772.

155. Olcay A, Ekmekci C.G, Ozbek U et al. Negative association of endothelial nitric oxide gene polymorphism with hypertension in Turkish patients: effect of ecNOS polymorphism on left ventricular hypertrophy. Cardiovasc. Ultrasound. 2006; 21(4):33.

156. Osterop A.P., Kofflard M.J., Sandkuiji L.A.et al. AT1 receptor gene A/C polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension 1998; 32: 825-830.

157. Pardo Mindan F.J., Panizo A. Alterations in the extracellular matrix of the myocardium in essential hypertension. Eur. Heart J. 1993;14:12-14.

158. Penesova A, Cizmarova E, Kvetnansky R et al. Insertion/Deletion Polymorphism on ACE Gene is Associated with Endothelial Dysfunction in Young Patients with Hypertension. Horm. Metab. Res. 2006;38(9):592-597.

159. Perticone F. Raffaele M., Carmela C. et al. Hypertensive left ventricular remodeling and ACE-gene polymorphism. Cardiovascular research. 1999; 43:192-199.

160. Pousada G., Baloira A., Valverde D. Molecular and clinical analysis of TRPC6 and AGTR1 genes in patients with pulmonary arterial hypertension. Orphanet J. of Rare Diseases (2015) 10:1 DOI 10.1186/s13023-014-0216-3.

161. Powels J., Shroufi A., Mathes C. et al. National cardiovascular prevention should be based on absolute disease risk, not levels of risk factor. Eur. J. Publ. Health. 2010; 20: 103-106.

162. Ribeiro-Oliveira A., Nogueira A.,Pereira R. et al. The renin-angiotensin system and diabetes: an update. Vascular Health and Risk Management. 2008;4(4): 787-803.

163. Roger V.L., Go A.S. Lloyd-Jones et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005; 365: 217-223.

164. Salimi S., Mokhtari M., Yaghmaei M. Association of Angiotensin-Converting Enzyme Intron 16 Insertion/Deletion and Angiotensin II Type 1 Receptor A1166C Gene Polymorphisms with Preeclampsia in South East of Iran. Hindawi Publishing Corporation Journal of Biomedicine and Biotechnology Volume 2011, Article ID 941515, 6 pages doi:10.1155/2011/941515.

165. Sasaki M, Oki T, Iuchi A. Relationship between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension: M-mode and pulsed Doppler echocardiographic studies. J. Hypertens. 1996;14(12):1403-1408.

166. Say Y.H., Ling K.H., Duraisamy G. et al. Angiotensinogen M235T gene variants and its association with essential hypertension and plasma renin activity in Malaysian subjects: a case control study. BMC Cardiovasc. Disord. 2005; 5(1):7-10.

167. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R. et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N Engl. J. Med. 1994;330(23):1634-1638.

168. Sethi A.A., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. (2003) Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: A meta-analysis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23(1): 269-275.

169. Shoji M., Tsutaya S., Saito R., et al. Positive association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with hypertension in northern Japan. Life Sci. 2000; 66(26):2557-2562.

170. Singh K.D., Jajodia A., Kaur H., et al. Gender Specific Association of RAS Gene Polymorphism with Essential Hypertension: A Case-Control Study.

Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International. Volume 2014, Article ID 538053, 10 pages http://dx.doi.org/10.1155/2014/538053.

171. Staessen J.A., Fagard R.,Thijs L. et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet.1997;350:757-764.

172. Su S., Yang H., Wu C. et al. Gene-Gene Interactions in Renin-Angiotensin-Aldosterone System Contributes to End-Stage Renal Disease Susceptibility in a Han Chinese Population. (2015) 10:1 DOI 10.1186/s13023-014-0216-3.

173. Sudhir C., Rajiv N., Vishnubhatla S. et al. Association of Angiotensin II Type 1 Receptor (A1166C) Gene Polymorphism and Its Increased Expression in Essential Hypertension: A Case-Control Study PLoS ONE 2014; 9(7):e101502.doi:10.1371/journal.pone.0101502

174. Szombathy T., Szalai C., Katalin B. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor polymorphism with resistant essential hypertension. Clin. Chim. Acta 1998; 269 (1): 91-100.

175. Tang W, Devereux R.B., Rao D.C. Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study. Am Heart J. 2002;143(5):854-860.

176. Tiago A.D., Badenhorst D., Nkeh B. et al. Impact of renin-angiotensin -aldosterone system gene variants on the severity of hypertension in patients with newly diagnosed hypertension. Am. J. Hypertens. 2003;16(12):1006-1010.

177. Tsujita Y., Baba S., Yamauchi R. et al. Association analyses between genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension in Japanese: The Suita Study. J. Hypertens. 2001;19(11):1941-1948.

178. Ueda S., Meredith P.A., Morton J.J. et al. ACE (I/D) genotype as a predictor of the magnitude and duration of the response to an ACE inhibitor drug (enalaprilat) in humans. Circulation. 1998; 98(20):2148-2153.

179. van Ittersum FJ, de Man AM, Thijssen S, et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and complications of insulin-dependent diabetes mellitus. Nephrol. Dial Transplant. 2000;15(7):1000-1007.

180. Wang D., Liu M., Wang P. et al. ADRB2 polymorphisms predict the risk of myocardial infarction and coronary artery disease. Genetics and Molecular Biology. 2015; 38(4): 433-443.

181. Wang W.Y., Zee R.Y., Morris B.J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension. Clin. Genet. 1997; 51(1): 31-34.

182. Wang X, Zhu H, Dong Y, et all, Effects of angiotensinogen and angiotensin II type I receptor genes on blood pressure and left ventricular mass trajectories in multiethnic youth. Twin Res. Hum. Genet. 2006;9(3):393-400.

183. Watkins H., McKenna W.J., Thierfelder L. et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N. Engl. J. Med. 1995; 332:1058-1064.

184. Wei G., Jielin L., Qiuli N. et al. A-6G and A-20C Polymorphisms in the Angiotensinogen Promoter and Hypertension Risk in Chinese: A Meta-Analysis. PLoS ONE 2011; 6(12): e29489. doi:10.1371/journal.pone.0029489.

185. Wendy K., Chung M.D., Deng L. et al. Polymorphism in the Angiotensin II Type 1 Receptor (AGTR1) is Associated with Age at Diagnosis in Pulmonary Arterial Hypertension. J. Heart Lung Transplant. 2009; 28(4): 373-379.

186. Wu C., Lee J., Lin L. et al. Renin-Angiotensin System Genes Polymorphisms and Long-Term Prognosis in Taiwanese Patients with Hypertension and Coronary Artery Disease. Acta Cardiol. Sin. 2013;29:28-36.

187. Xiaoyang L., Zhiyi Y., Daqing P., et al. Association of T174M polymorphism of angiotensinogen gene with essential hypertension: A meta-analysis Genetics and Molecular Biology. 2014; 37(2): 473-479.

188. Yao J., Sun S., Zhou Y. et al. Association between angiotensinogen M235T polymorphism and hypertrophic cardiomyopathy. Int. J. Clin. Exp. Med 2015; 8(6):8767-8775.

189. Young M.J., Lam E.Y., Rickard A.J. Mineralocorticoid receptor activator and cardiac fibrosis. Clin Sci (Lond.) 2007; 112 (9): 467-475.

190. Zakrzewski-Jakubiak M., de Denus S., Dubé M. et al. Ten renin-angiotensin system-related gene polymorphisms in maximally treated Canadian Caucasian patients with heart failure. British J.of Cl. Pharmacology. 2008; 65(5):742-751.

191. Zee R.Y., Lou Y.K. Griffiths L.R. et al. Association of a polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene with essential hypertension. Biochem. Biopphys. Res. Commun. 1992;184(1):9-15.

192. Zhu H., Wang X., Dong Y. et al. Influence of the eNOS gene on development of blood pressure and left ventricular mass: longitudinal findings in multiethnic youth. Pharmacogenet. Genomics. 2005;15(9):669-675.