Эссенциальная артериальная гипертензия у детей: персонализированный подход к прогнозированию раннего дебюта заболевания и назначению лекарственной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Самарина, Ольга Вячеславовна

• Самарина, Ольга Вячеславовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Самарина, Ольга Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Эссенциальная артериальная гипертензия у детей: современное состояние проблемы (обзор литературы)

1.1. Факторы риска развития эссенциальной артериальной гипертензии

у детей

1.2. Генетические детерминанты артериальной гипертензии у детей

1.3. Подходы к обоснованию лечения артериальной гипертензии у детей 39 ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Объем и структура материалов исследования

2.2. Методы статистического анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3. Анализ факторов риска развития артериальной гипертензии у детей

3.1. Оценка факторов риска развития артериальной гипертензии у детей

3.2. Индивидуальное накопление факторов риска и оценка их влияния

на развитие АГ у детей

3.3. Характеристика факторов риска развития АГ у детей в зависимости

от возраста дебюта заболевания

ГЛАВА 4. Клинико-функциональные особенности поражения сердца при АГ

4.1. Клиническая характеристика обследованных детей с АГ

4.2. Функциональные особенности поражения сердца у детей с АГ

4.2.1. Анализ показателей суточного мониторирования артериального давления

4.2.2. Структурно-функциональные изменения камер сердца у детей

4.2.3. Данные катамнестического наблюдения структурно-функциональных изменений камер сердца у детей с АГ

4.2.4. Характеристика показателей велоэргометрического

исследования

ГЛАВА 5. Генетические аспекты артериальной гипертензии у детей

и членов их семей

5.1. Полиморфизмы кандидатных генов у детей артериальной гипертензией

5.2. Ген-генные сочетания полиморфизмов кандидатных генов и оценка

их влияния на развитие АГ у детей

5.3. Взаимосвязь частоты встречаемости полиморфизмов кандидатных генов с факторами риска артериальной гипертензии

5.4. Выявление частоты встречаемости генетических полиморфизмов в семьях с синдромом артериальной гипертензии

5.5. Прогнозирование риска развития артериальной гипертензии в

детском и подростковом возрасте

ГЛАВА 6. Подход к лечению артериальной гипертензии на основе

молекулярно-генетического исследования

6.1. Оценка эффективности лечения артериальной гипертензии у детей

6.2. Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

ВЭМ велоэргометрия

ДАД диастолическое артериальное давление

ЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

ИВ ДАД индекс времени диастолического АД

ИВ САД индекс времени систолического АД

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

КДО конечно-диастолический объем левого желудочка

КДР конечно-диастолический размер левого желудочка

КСО конечно-систолический объем левого желудочка

КСР конечно-систолический размер левого желудочка

ЛЖ левый желудочек

МЖП толщина межжелудочковой перегородки

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

ОАА отягощенный акушерский анамнез

ОТС относительная толщина стенок левого желудочка

ППЦНС перинатальное поражение центральной нервной системы

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

СМАД суточное мониторирование артериального давления

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

УЗДГ ультразвуковая допплерография

УЗИ ультразвуковое исследование

ХМ-ЭКГ холтеровское мониторирование электрокардиограммы

ХФПН хроническая фетоплацентарная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

Эхо-КГ эхокардиография

ADD1 ген а-аддуктина

AGT ген ангиотензиногена

AGTR1 ген рецептора ангиотензина II 1-го типа

AGTR2 ген рецептора ангиотензина II 2-го типа

а доверительный интервал

CYP11B2 ген альдостеронсинтетазы

GNB3 ген G-протеин бета-3 субъединицы

NOS3 ген нитрооксидсинтетазы-3

OR отношение шансов

RR относительный риск

SD стандартное отклонение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эссенциальная артериальная гипертензия у детей: персонализированный подход к прогнозированию раннего дебюта заболевания и назначению лекарственной терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертензия (АГ) и связанные с ней осложнения являются одной из наиболее значимых медико-социальных проблем во всем мире. По причине АГ преждевременная смерть была зарегистрирована у 9,4 миллионов людей в 2010 году по данным Всемирной организации здравоохранения (WHO, Global status report on noncommunicable diseases, 2014). Проведенные исследования по эпидемиологии и контролю АГ в России продемонстрировали высокую распространенность данного заболевания среди населения (до 40,8%) [И.Е. Чазова, 2013].

До недавнего времени доминировала точка зрения о том, что у детей преимущественно встречается вторичная АГ, а первичная (эссенциальная) не характерна. Вместе с тем, по опубликованным данным, если в 70-80 гг. прошлого века эссенциальная АГ регистрировалась только у 0,3-1,2 % детей (Fixler D.E., 1979; Sinaiko A.R., 1989), то в настоящее время частота встречаемости данного заболевания в мире достигает 3,5-5 % среди детского населения (B. Falkner, 2013; A. Chirita-Emandi, 2013). По данным российских эпидемиологических исследований эссенциальная АГ выявляется у 7 - 18 % детей (И.В. Леонтьева, 2005; О.А. Кисляк, 2007; Л.В. Козлова, 2007).

Артериальная гипертензия может дебютировать в любой период детства, причем число случаев заболевания достигает своего максимума именно в подростковом возрасте (О.А. Кисляк, 2007). Общеизвестно, что с возрастом частота встречаемости первичной АГ увеличивается.

Риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с АГ, не вызывает сомнений и подтвержден многочисленными крупными эпидемиологическими исследованиями. До недавнего времени доминировала точка зрения о том, что факторы сердечно-сосудистого риска в основном влияют на смертность в пожилом возрасте, при этом лиц молодого возраста

относили к группе низкого риска. Однако, тяжелая форма первичной АГ у детей в отсутствие адекватного лечения имеет худший прогноз, чем у взрослых (B. Falkner, 2013). Убедительно показано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ прямо пропорционален степени гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), причем данное осложнение встречается в детском и подростковом возрасте чаще, чем предполагали ранее, составляя от 17 до 41 % (R.B. Devereux, 1995; И.В. Плотникова, 2012; K.L. McNiece, 2007; C. Hanevold, 2004; J.M. Sorof, 2003).

Необходимо отметить, что повышение АД в детском возрасте, как правило, не сопровождается специфическими клиническими проявлениями, характеризуется выраженным полиморфизмом симптомов и в 75% случаев АГ у детей и подростков выявляется случайно. Следовательно, раннее выяснение факторов, участвующих в развитии АГ у детей и подростков, позволило бы выделять группы лиц с высоким риском формирования заболевания и проводить целенаправленные профилактические мероприятия. Своевременная профилактика и лечение АГ у детей имеют большое значение для предупреждения заболевания и развития тяжелых осложнений у взрослых. Вместе с тем, данная проблема у детей и подростков остается недостаточно изученной.

Особое значение в последние годы придается поиску генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе АГ. В настоящее время установлено 93 гена-кандидата, контролирующие уровень АД и развитие АГ, а также более 200 аллельных вариантов (полиморфизмов) данных генов. Между тем, работы уточняющие роль генетических полиморфизмов, принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса при первичной АГ в детском возрасте, немногочисленны и фрагментарны. В настоящее время в мировой практике имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению комплекса генетических факторов при АГ у детей. К тому же существуют этнические различия генетических

полиморфизмов, поэтому важно проводить исследование генов-кандидатов, ассоциированных с гипертензией, в каждой этнической группе.

Выполненные исследования по эпидемиологии и контролю АГ в России продемонстрировали, что принимают антигипертензивные препараты (АГП) 69,5% больных АГ, при этом контролируют АД на целевом уровне только 23,2% пациентов (по материалам обследования, проведенного в рамках Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации» (Постановление Правительства РФ от 17 июля 2001 г. №540). К сожалению, эффективность проводимой гипотензивной терапии у детей представлена в единичных исследованиях.

В связи с низкой эффективностью проводимой терапии, основное значение фармакогенетических исследований в области изучения АГ связано с поиском новых возможностей для оптимизации лечения: от эмпирического подхода к назначению антигипертензивных препаратов - к обоснованному, дифференцированному и персонализированному выбору для каждого пациента. Уже установлено, что полиморфизм фармакодинамических локусов (ангиотензиногена, ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), рецепторов ангиотензина II) является предиктором эффективности специфического антигипертензивного лечения с применением ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Исследование генетических детерминант ответа на прием лекарственных средств, в частности, на фармакодинамическом уровне (мишень для лекарства -рецептор и пострецепторный уровень) с большой долей вероятности позволит четко «адресовать» терапию каждому пациенту. К сожалению, фармакогенетические исследования в области персонализированного подбора лекарственных препаратов при АГ у детей не представлены.

Все перечисленное свидетельствует о том, что проблема АГ остается актуальной для педиатров, продолжается поиск факторов риска раннего дебюта заболевания. Выяснение таких факторов могло бы послужить

основой для создания системы первичной профилактики АГ и, таким образом, способствовать уменьшению распространенности эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний, которая наблюдается в большинстве стран мира. Фармакогеномика обладает существенным потенциалом в изменении подходов к лечению АГ в детском возрасте.

Все вышеизложенное и определило необходимость выполнения настоящей работы.

Цель исследования

На основе комплексного анализа факторов риска и выявленных генетических особенностей эссенциальной АГ у детей, разработать научно-обоснованный способ прогноза дебюта АГ в детском возрасте и внедрить принципы персонализированного подбора медикаментозной терапии.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту, сочетание и индивидуальное накопление наследственных, перинатальных и средовых факторов риска АГ у детей.

2. Изучить клинико-функциональные особенности АГ, провести динамическое наблюдение за данной группой пациентов в течение 36 месяцев.

3. Определить частоту, сочетание и индивидуальное накопление генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием АГ у детей и родителей.

4. Установить прогностическую значимость факторов риска в реализации АГ в различные возрастные периоды, разработать способ прогнозирования дебюта заболевания в детском возрасте.

5. Обосновать способ персонализированного подбора медикаментозной терапии у детей с АГ с учетом выявленных генетических полиморфизмов.

Научная новизна

В отличие от ранее выполненных работ, нами впервые установлено, что ранний дебют АГ сопряжен с накоплением факторов риска (ЯЯ, 11,9; 95%С1: 1,6-88,2; р=0,01): избыточная масса тела ребенка, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) в семье, патологическое течение беременности у матери (отягощенный акушерский анамнез (ОАА), угрозы прерывания, гестоз, повышение АД, хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН)) и курение родителей.

На основании выполненных исследований доказано, что увеличение числа индивидуального накопления факторов риска у ребенка коррелируют с увеличением показателей среднего систолического АД (САД), что может способствовать нарастанию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и развитию гипертрофии сердца.

Нами установлены достоверные взаимосвязи между представительством ряда полиморфных аллелей и развитием АГ, а также возрастом дебюта заболевания. К генетическим детерминантам формирования АГ в детском возрасте относятся: АА-генотип полиморфизма G1675А гена рецепторов ангиотензина II 2-го типа (АОТЯ2), полиморфизм С-344Т гена альдостеронсинтетазы (СУР11Б2), а также носительство ТТ-генотипа полиморфизма С825Т гена ОМБ3.

По результатам проведенного исследования нам впервые удалось показать значимый вклад сцепленного носительства генетических полиморфизмов в развитии АГ у детей: наличие сочетанного носительства полиморфизмов генов, контролирующих работу ренин-ангиотензиновой системы (ADD1/AGT/AGTR1/AGTR2) и гена, отвечающего за выработку альдостерона (СТР11В2) регистрировалось у 76% пациентов, что достоверно чаще, чем в группе контроля; р<0,05. Риск развития АГ повышается в 1,6 раза при сочетании полиморфизмов генов, отвечающих за солевой обмен в организме (ADD1, СТР11В2) с полиморфизмами генов, участвующих в

регуляции ренин-ангиотензинового каскада (AGT, AGTR1, AGTR2) и полиморфизмами генов, регулирующих липолиз и вазодилятацию NOS3); RR, 1,6; 95%С1, 1,1-2,3; р=0,01.

Выделенная совокупность генетических, перинатальных и средовых факторов и их сочетаний послужила основой для разработки способа прогнозирования индивидуального риска развития АГ у детей с валидностью решающего правила 97%.

Нами предложен способ оптимизации гипотензивной медикаментозной терапии АГ у детей, основанный на назначении патогенетических препаратов после проведения медико-генетического тестирования с учетом выявленных полиморфизмов генов-кандидатов.

Практическая ценность

Предложенный способ прогноза раннего дебюта АГ позволяет выделить среди детей группу высокого риска, что дает основание педиатрам и детским кардиологам составлять индивидуальную программу профилактики и лечения данной группы пациентов. Таким образом, полученные сведения являются основой для создания системы первичной профилактики эссенциальной АГ.

Важное практическое значение в группе детей с резистентной АГ имеет разработанная схема назначения гипотензивных препаратов с учетом выделенных полиморфизмов кандидатных генов. Внедрение персонализированного подхода к назначению препаратов позволит значительно улучшить приверженность к лечению и, следовательно, повысить эффективность проводимой гипотензивной терапии у детей.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие первичной АГ у детей определяется сочетанием наследственных, перинатальных и средовых факторов риска. С увеличением

числа индивидуального накопления факторов риска возрастает вероятность развития раннего дебюта АГ.

2. У детей с эссенциальной артериальной гипертензией регистрируется преимущественно изолированное стабильное повышение систолического АД, при этом у половины из них выявляется тяжелая форма болезни. Стойкая артериальная гипертензия независимо от степени повышения АД приводит у трети пациентов к ремоделированию сердца.

3. Артериальная гипертензия у детей ассоциирована с полиморфизмами генов, контролирующих работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ^1675А гена рецепторов ангиотензина II 2-го типа (AGTR2), С-344Т гена альдостеронсинтетазы (CYP11B2)) и липидный обмен (С825Т гена G-протеин бета-3 субъединицы (GNB3)), и их ген-генными сочетаниями.

4. Прогнозирование развития заболевания в детском возрасте основано на комплексной оценке генетических, средовых, перинатальных и биологических факторов риска, позволяющих с вероятностью 97% определить ранний дебют артериальной гипертензии.

5. Персонализированный подбор гипотензивной терапии у детей с АГ возможен с учетом выявленных полиморфизмов кандидатных генов, что значительно повышает эффективность лечебных и профилактических мероприятий.

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на конгрессах, конференциях, совещаниях: втором конгрессе педиатров Урала с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Екатеринбург, 2012 ); Уральском медицинском форуме «Здоровая семья - здоровая Россия» (Екатеринбург, 2012); семинаре по детской кардиологии в г. Зальцбург: CHOP/ Salzburg Medical Seminars Pediatric Series, Seminar in Pediatric Cardiology

(Австрия, Зальцбург, 2012); XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013); второй международной конференции по прегипертензии и кардиометаболическому синдрому: The 2nd International Conference on PreHypertension & CardioMetabolic Syndrome (Испания, Барселона, 2013); 47-м ежегодном конгрессе европейской ассоциации детских кардиологов и кардиохирургов: AEPC 2013 (47th Annual Meeting of the Association for European Pediatric and Congenital Cardiology, Великобритания, Лондон, 2013); 48-м ежегодном конгрессе европейской ассоциации детских кардиологов и кардиохирургов: AEPC 2014 (48th Annual Meeting of the Association for European Pediatric and Congenital Cardiology, Финляндия, Хельсинки, 2014); 49-м ежегодном конгрессе европейской ассоциации детских кардиологов и кардиохирургов: AEPC 2015 (49th Annual Meeting of the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, Чехия, Прага, 2015); 7-м международном симпозиуме по атеросклерозу: ISA 2015 (7th International Symposium on Aterosclerosis, Нидерланды, Амстердам, 2015); Всемирном конгрессе по артериальной гипертензии: Hypertension Seoul 2016 Meeting (Южная Корея, Сеул, 2016); Четвертом Уральском Медицинском форуме «Здоровая семья - здоровая Россия» (Екатеринбург, 2016 г).

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них: 5 - в журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации; 7 - в иностранных печатных изданиях.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую деятельность педиатров и детских кардиологов МАУ «Детская городская клиническая больница № 11» г. Екатеринбурга; используются в учебном процессе кафедры поликлинической педиатрии и педиатрии ФПК и ПП ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России. Все результаты внедрения подтверждены соответствующими актами.

Способы прогнозирования риска развития АГ могут быть использованы врачами первичного звена, детскими кардиологами, эндокринологами, спортивными врачами, неврологами и врачами общей практики для выделения группы риска по раннему дебюту АГ и проведению превентивных мероприятий.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эссенциальная артериальная гипертензия у детей: современное

состояние проблемы

1.1. Факторы риска развития эссенциальной артериальной гипертензии

у детей

Данные эпидемиологических исследований АД у детей и подростков, которые проводились в течение последнего десятилетия, демонстрируют значительное увеличение распространенности АГ [162]. Эссенциальная АГ представляет собой многофакторное заболевание, которое возникает в результате взаимодействия наследственных факторов и многочисленных нарушений в процессе жизни человека. К основным факторам, определяющим возникновение эссенциальной АГ в детском возрасте, относятся наследственность, перинатальное программирование, избыточная масса тела, вегетативная дисфункция. Дополнительное влияние на уровень АД оказывает образ жизни [14]. В последние десятилетия широко обсуждают роль серотониновой системы как звена в патогенезе атеросклероза, АГ у детей [31].

Семейная предрасположенность к повышению АД. Существует множество исследований, подтверждающих факт наследственной предрасположенности к развитию артериальной гипертензии в детском возрасте. В ряде исследований было показано семейное сходство уровня АД у родственников первой линии родства с коэффициентом корреляции г = 0,20 [131, 181]. Установлена связь между уровнем АД у сибсов, а также между уровнем АД у матери и ребенка: для систолического АД корреляционная связь составила г=0,34 и г=0,16, соответственно; для диастолического АД

г=0,32 и г=0,17, соответственно [264]. Но ряд вопросов остается без ответа до настоящего времени. Например, остается неясным, каким образом сопоставляется влияние генетики и факторов окружающей среды в пределах одной семьи. Более того, значение генетики и факторов среды в регуляции АД может значительно варьировать в зависимости от возраста ребенка [242]. Например, гены, регулирующие АД могут «включаться» или «выключаться» в определенном периоде жизни - это возраст-зависимая экспрессия генов.

Роль генетической предрасположенности к развитию артериальной гипертензии стала очевидной в результате проведения многочисленных исследований общин родственников, семей и близнецов. Установлено, что наследуется не только генетическая предрасположенность к АГ, но и средовые факторы, общие для всех членов семьи (семейные привычки, образ жизни семьи). Например, от родителей к ребенку переходят такие факторы как диетические пристрастия, уровень двигательной активности, количество потребления соли и т.д. Во взрослой популяции выявлено, что генетические факторы определяют уровень АД приблизительно на 40-50%, остальное приходится на средовые факторы, общие для всех членов семьи [41, 135]. Удивительно, но для детей установлено, что общие для семьи средовые факторы имеют незначительное влияние на уровень АД и составляет около 20% [262].

Существуют половые различия в силе влияния генетических и средовых факторов на фенотип. И хотя наследование аутосомных генов не различается в зависимости от пола, возможно, что некоторые гены (факторы среды) имеют больший вклад у женщин, чем у мужчин (и наоборот) в регуляцию АД [192].

Непосредственные механизмы наследственной предрасположенности к АГ в настоящее время активно изучаются. Ведется интенсивный поиск генов-кандидатов, ответственных за развитие АГ, накапливается все больше данных о наличии связи некоторых генетических полиморфизмов с

развитием заболевания. Однако существуют единичные работы, посвященные анализу влияния генетических факторов в возрастном аспекте.

Перинатальное программирование и вес при рождении. Важную роль в развитии АГ в детском возрасте играет перинатальное программирование. Большое количество исследований свидетельствуют о том, что уровень АД, функция почек и общие характеристики здоровья ребенка и взрослого во многом зависят от особенностей течения перинатального периода. Впервые это было показано в работах D.J. Barker и др., которые получили данные о том, что вес при рождении взрослых продемонстрировал обратную зависимость с частотой выявления АГ и ССЗ [96]. Подтверждение этому положению было получено и при эпидемиологических исследованиях. В проведенном мета-анализе C.M. Law и др., который обобщил результаты 34 исследований (включавших суммарно более 66 тыс. пациентов от 0 до 60 лет), было выявлено: АД снижается на 1-2 мм.рт.ст при повышении веса при рождении на каждый килограмм у детей и на 5 мм.рт.ст - у взрослых [188]. У детей из развивающихся странах эта закономерность более выражена [101].

Вес при рождении является категорией, во многом характеризующей общее развитие новорожденного, так как он отражает длину тела, мышечную массу, массу жира и размер головы. Нарушение развития плода может происходить по самым разным причинам, которые ассоциированы с различным риском развития болезней в последующей жизни.

Важнейшей из этих причин признано недостаточное питание матери во время беременности. Показано, что диета с низким содержанием белка у беременных женщин, особенно в третьем триместре беременности, приводит не только к рождению детей с низким весом, но и к развитию у них АГ во взрослой жизни [196]. Ответственность за это в первую очередь возлагается на снижение массы почек и уменьшение количества нефронов. Важно также учитывать, что, так как нефрогенез завершается у человека на 32-34 неделе

внутриутробного развития, дефицит нефронов при рождении будет сохраняться всю последующую жизнь [14].

Недостаточное употребление белка матерью во время беременности влияет и на состояние РААС: снижается внутрипочечный ангиотензин II, уровень ренина в плазме [229]. Перинатальное программирование оказывает неодинаковое влияние на потомство разного пола. Brawley и др. выявили, что АГ развивается преимущественно у мужского потомства матерей с белковым дефицитом в рационе, причем именно у них определяется большое снижение уровней внутрипочечного ренина и ангиотензина II [107].

К другим механизмам, участвующим в перинатальном программировании АГ и сердечно-сосудистой патологии, относится снижение уровня плацентарной 11 в-гидростероид-дегидрогеназы, фермента в норме инактивирующего материнский кортизол и кортикостерон [140]. Кандидатами для участия в перинатальном программировании считаются и инсулиноподобный фактор роста, и связывающие его протеины, а также целый ряд медикаментозных препаратов, влияющих на РААС и нефрогенез. К ним относят ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, петлевые диуретики, индометацин, аминогликозиды и в-лактамные антибиотики. Однако эти данные противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

Избыточная масса тела и ожирение. Одной из важнейших детерминант эссенциальной АГ в детском возрасте является избыточная масса тела, которая выявляется у 35-50% детей с повышенным АД [35, 139]. Ассоциации между ожирением и АГ хорошо известны во всех возрастных группах, однако в детском возрасте ожирение особенно тесно связано с повышением АД. Связь между избыточной массой тела и АГ прослеживается уже в раннем детстве и впервые начинает выявляться в возрасте 5 лет [183].

Механизмы, с помощью которых ожирение приводит к развитию АГ, сложны и мультифакториальны. Прослеживается тесная связь между

ожирением и повышением активности РААС [208]. У лиц с ожирением, особенно с висцеральной формой, часто присутствует от легкой до умеренной степени увеличение активности ренина плазмы,

ангиотензиногена, активности АПФ, ангиотензина II и альдостерона [137, 244]. Повышение активности альдостерона в крови коррелирует со средним АД, при этом при снижении веса наблюдается падение уровня альдостерона в плазме [38].

Существуют работы, свидетельствующие о том, что лептин, продукт гена ожирения, повышающийся у пациентов с ожирением, играет существенную роль в активации симпатической нервной системы и повышении АД у данной группы лиц [208].

Хотя механизмы АГ, вызванной ожирением, по-прежнему интенсивно изучаются, исследования в области экспериментальных животных и человека предполагают важную роль в развитии нарушений функции почек за счет сдавления почек жировой тканью снаружи, избыточной активации РААС и симпатической нервной системы. Хотя потеря веса является важным компонентом лечения АГ, многие пациенты с ожирением не в состоянии поддерживать адекватную потерю веса за счет изменения образа жизни. В педиатрии не существует доступных лекарств, которые безопасно и эффективно позволяют добиться адекватного долгосрочного снижения веса, что значительно затрудняет лечение данной группы детей. Поэтому современные терапевтические подходы направлены в основном на лечение АГ и метаболических последствий ожирения, в том числе сахарного диабета, дислипидемии и эндотелиальной дисфункции. Конкретное руководство для лечения ожирения и АГ, в дополнение к рекомендации снижения веса, актуально и необходимо для практического здравоохранения.

Избыточное потребление соли. Предполагается, что с палеолита, среднее потребление соли в рационе человека увеличилось почти в пять раз: приблизительно до 3400 мг в сутки, и этого уровня достаточно, чтобы

привести к развитию АГ у людей с повышенной чувствительностью к соли [183]. Приблизительно 25-50% взрослого населения считается солечувствительными и демонстрируют повышенное колебание уровня АД в связи с небольшим увеличением потребления соли [85]. Чувствительность к солевой нагрузке относится к генетически детерминированным признакам. Существуют данные, что в возрасте от 4 до 18 лет происходит увеличение потребления соли почти на 50% [169]. Снижение потребления соли рекомендуется во всех руководствах (национальных и международных) в качестве компонента немедикаментозного лечения гипертензии. У детей с первичной АГ вопрос необходимого количества потребления соли для нормального роста и развития остается до конца не изученным.

Гиподинамия и особенности двигательной активности. Физические упражнения обладают рядом положительных качеств: увеличивают расход калорий, подавляют аппетит и повышают толерантность к физической нагрузке. Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке обратно пропорционален уровню физической активности. U. Ekelund и др. [199] в своем исследовании, включавшем почти 21 000 детей, выявили, что на фоне умеренной и интенсивной физической нагрузки отмечается снижение таких показателей, как окружность талии, уровень инсулина натощак, уровень триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и САД в покое. Улучшение данных показателей наблюдалось независимо от пола и возраста детей. Согласно последним рекомендациям ВОЗ, рекомендуется минимум 60 минут умеренной физической нагрузки в дополнение к повседневной физической деятельности [213]. L.B. Andersen и др. при исследовании физической активности и сердечно-сосудистых факторов риска у детей установили, что физической активности продолжительностью минимум 30 минут в день три раза в неделю и средней интенсивности достаточно для того, чтобы уменьшить уровень АД у детей с эссенциальной АГ [213]. D. Gopinath и др. [231] недавно сообщили, что различные виды сидячей

деятельности по-разному сказываются на уровне АД. По их данным, каждый час, проведенный за просмотром телевизора или за компьютерной игрой, ассоциировался с увеличением диастолического АД, в то время как такой же промежуток времени, проведенный за чтением, был связан со снижением систолического и диастолического АД.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самарина, Ольга Вячеславовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритм диагностики, лечения и профилактики стресса и стресс-связанных расстройств у детей и подростков / Е.С. Акарачкова, С.В. Вершинина, О.В. Котова [и др.] // Вопросы практической педиатрии.-2014.- Т.9, №6.- С.24-31.

2. Артериальная гипертензия в молодом возрасте / И.И. Шапошник, С.П. Синицын, В.С. Бубнова [и др.].- М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2011. -140 с.

3. Атьков О.Ю. Ультразвуковое исследование сердца и сосудов. / О.Ю. Атьков, Т.В. Балахонова, С.Г. Горохова - 2-е изд.- Москва: Эксмо, 2015.456 с.

4. Баранов Е.А. Функциональная адаптация сердечно-сосудистой системы у спортсменов, тренирующихся в циклических видах спорта / Е.А. Баранов, Л.В. Капилевич // Вестник томского государственного университета.-2014.- № 383.- С.176-179.

5. Взаимосвязь альбуминурии и маркеров эндотелиальной дисфункции у подростков с избытком массы тела и ожирением и повышенным артериальным давлением / С.А. Ушакова, А.Д. Петрушина, С.М. Кляшев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2016.- Т. 61.-№ 3.- С. 217.

6. Генетические детерминанты ремоделирования сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертензии у узбеков / М.Р. Елисеева, Н.З. Срожидинова, Г.А. Хамидуллаева [и др.] // Терапевтический архив.-2009.- №1.- С.64-69.

7. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (обзор) / О.В. Шевченко, А.А. Свистунов, В.Б. Бородулин [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2011.- Т. 7, № 1.- С. 83-87.

8. Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Российского респираторного общества) / И.Е. Чазова, А.Г. Чучалин, К.А. Зыков [и др.] // Системные гипертензии.- 2013.- №10.- С. 5-34.

9. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение к журналу.-2009.- Т.8, №4.- С.253-288.

10. Жаркова Л.П. Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии артериальной гипертензии у детей и подростков: автореф. дис. ... докт.мед.наук: 14.00.25/ Жаркова Людмила Павловна -Смоленск, 2008. - 40с.

11. Зависимость между возникновением стабильной артериальной гипертензией у детей и полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем / А.С. Глотов, Т.Э. Иващенко, Г.И. Образцова [и др.] // Молекулярная биология.- 2007.- Т. 41, № 1.- С.18-25.

12. Защитный эффект полиморфизма ОЬУ2728БЯ гена ОМБ3 в развитии гипертонической болезни и его взаимосвязь со средовыми факторами риска заболевания / А.В. Полоников, М.А. Солодилова, В.П. Иванов [и др.] // Терапевтический архив.- 2011.- Т.83, №4.- С.55-60.

13. Калев О.Ф. Ранняя диагностика и профилактика артериальной гипертонии / О.Ф. Калев, В.С. Строева, Н.Г. Калева. - М.: «Практика», 2011. - 216 с.

14. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте / О.А. Кисляк. - М.: Миклош, 2007. - 288 с.

15. Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков / Г.И. Образцова, А.С.

Глотов, Т.В. Степанова [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета.- 2008.- Т.11, №1.- С.127-133.

16. Коноплева Л.Ф. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе сердечнососудистых заболеваний и методы ее коррекции / Л.Ф. Коноплева // Терапия.- 2011.- Т. 3, №56.- С.26-30.

17. Кузьмина С.В. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей и подростков с артериальной гипертензией / С.В. Кузьмина, О.А. Мутафьян, В.И. Ларионова // Артериальная гипертензия.-2009.- Т. 15, № 4.- С.475-480.

18. Леонова М.В. Фармакогенетика артериальной гипертонии: особенности фармакогенетики торасемида / М.В. Леонова // Фармакогенетика и Фармакогеномика.- 2016.- №1.- С.4-8.

19. Леонтьева И.В. Артериальная гипертензия / И.В. Леонтьева // Педиатрия: национальное руководство: в 2 т. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. -Т.2.-С.280-317.

20. Молекулярно-генетические исследования больных эссенциальной артериальной гипертензией / О.В. Шевченко, А.А. Свистунов, Е.Н. Бычков [и др.] // Медицинский альманах.- 2011.- Т.3, №16.- С.88-91.

21. Образцова Г.И. Факторы, влияющие на развитие первичной артериальной гипертензии у детей и подростков: автореф. дис. ... докт.мед.наук: 14.00.09/ Образцова Галина Игоревна - Санкт-Петербург, 2009. - 39с.

22. Особенности клинического значения полиморфных вариантов генов ENOS и AGTR2 у пациентов с ИБС / А.Л. Хохлов, Н.О. Поздняков, А.Е. Мирошников [и др.] // Архивъ внутренней медицины.- 2016.- Т.3, №29.-С.53-58.

23. Особенности структурно-геометрической перестройки миокарда левого желудочка на ранних этапах формирования эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте / И.В. Плотникова, А.А. Соколов, И.А. Ковалев [и др.] // Кардиология.- 2012.- Т. 52, № 12.- С.28-33.

24. Плотникова И.В. Закономерности и факторы риска формирования эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте: автореф. дис. ... докт.мед.наук: 14.00.06; 14.00.09/ Плотникова Ирина Владимировна - Томск, 2009. - 46с.

25. Полиморфизм Gly460Trp гена а-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции / А.В. Полоников, Д.В. Ушачев, А.М. Шестаков [и др.] // Кардиология.- 2011.- Т.51, №10.- С.33-39.

26. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и рецептора брадикинина у детей и подростков с первичной артериальной гипертензией / Г. И. Образцова, Т. В. Степанова, А. С. Глотов [и др.] // Артериальная гипертензия.- 2006.- Т. 12, № 2.- С.156-160.

27. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) / В.П. Пузырев // Клиническая медицина. -2003.- № 1.- С.12-18.

28. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского Общества Гипертонии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского Общества Кардиологов (European Society of Cardiology, ESC). Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал.- 2014.- Т.1, №105.- С.7-94.

29. Результаты второго этапа мониторинга эпидемиологической ситуации по артериальной гипертонии в Российской Федерации (2005-2007 гг.), проведенного в рамках федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» / Информационно-статистический сборник. под ред. Шальновой С.А.Москва.- 2008.- 224 с.

30. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца / Под ред. Ю.А. Васюка // Российский кардиологический журнал. -2012.- Т.3, №95.- С.1-28.

31. Садыкова Д.И. Вазоактивные медиаторы эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии у детей и подростков / Д.И. Садыкова, Е.В. Сергеева, Г.Н. Афлятумова // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2015.- Т. 60.- № 5.- С. 193-197.

32. Садыкова Д.И. Клинико-функциональные и нейрометаболические маркеры формирования эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков: автореф. дис. ... докт.мед.наук: 14.00.09/ Садыкова Динара Ильгизаровна - Москва, 2009. - 46с.

33. Садыкова Д.И. Роль серотонинергической системы в развитии заболеваний сердца и сосудов у детей / Д.И. Садыкова, Р.Р. Нигматуллина, Г.Н. Афлятумова // Казанский медицинский журнал.-2015.- №4.- С. 665-669.

34. Смолянинов А.Б. Клеточные и генные технологии в кардиологии: Руководство для врачей / А.Б. Смолянинов. - СПб.: СпецЛит, 2009.- 175с.

35. Тавровская Т.В. Велоэргометрия / Тавровская Т.В. Пособие для врачей. -Санкт-петербург, 2007. - 134 с.

36. Факторы риска и прогнозирование ранней манифестации эссенциальной артериальной гипертензии в региональных условиях ХМАО-Югры / В. В. Мещеряков, Я. В. Гирш, Т. М. Сомова [и др.] // Медицина и образование в Сибири.- 2014.- № 5.- С. 26.

37. a-Adducin gene G614T polymorphisms in essential hypertension patients with high low density lipoprotein (LDL) levels / L. Wang, B. Zheng, H. Zhao // Indian J Med Res.- 2014.- Vol.139, №2.- Р.273-278.

38. A DNA polymorphism at the angiotensin II type 1 receptor (AT1R) locus and myocardial infarction / K.E. Berge, A. Bakken, M. B0hn [et al.] // Clin Genet.- 1997.- Vol.52, №2.- Р.71-76.

39. A polymorphism in the gene for the angiotensin II type 1 receptor is not associated with hypertension / S. Schmidt, J. Beige, M. Walla-Friedel M [et al.] // J Hypertens.- 1997.- Vol.15.- P.1385-1388.

40. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension / X. Jeunemaitre, R.P. Lifton, S.C. Hunt [et al.] // Nat.Genet.- 1992.- №1.- P.72-75.

41. Acelajado M.C. Pathogenesis of hypertension / M.C. Acelajado, O.A. Calhoun, S. Oparil // Hypertension: A Companion (a Braunwafd's Heart Disease / Editors: Black HA, Elliott WJ [et al.].- 2st ed.- Philadelphia, PA: WB Saunders, 2013.- P.12-26.

42. Adducin 1 (alpha) Gly460Trp variant is associated with left ventricular geometry in Caucasians and African Americans: The HyperGEN Study / K. Chauhan, R.B. Devereux, D. Rao [et al.] // Int J Mol Epidemiol Genet.- 2010.-Vol.1, №4. P.367-376.

43. Adducin polymorphisms and the treatment of hypertension / P. Manunta, L. Citterio, C. Lanzani [et al.] // Pharmacogenomics.- 2007.- Vol.8, №5.- P.465-472.

44. Adipocytes, aldosterone and obesity-related hypertension / A.N. Dinh Cat, M. Friederich-Persson, A. White [et al.] // J Mol Endocrinol.- 2016.- Vol.57, №1.-P.7-21.

45. Al-Asadi N. Type A behaviour pattern: is it a risk factor for hypertension? / Al-N. Asadi // East Mediterr Health J.- 2010 .- Vol.16, №7.- P.740-745.

46. Ali Q. Angiotensin AT2 receptor agonist prevents salt-sensitive hypertension in obese Zucker rats / Q. Ali, S. Patel, T. Hussain // Am J Physiol Renal Physiol.- 2015.- Vol.308, №12.- P.1379-1385.

47. Alpha-adducin G460T variant is a risk factor for hypertension in Tunisian population / H. Soualmia, A. Ben Romdhane, F. Midani [et al.] // Clin Lab.-2016.- Vol.62, №5.- P.765-770.

48. Alpha-Adducin gene and essential hypertensionin in China / X. He, D.L. Zhu, S.L. Chu [et al.] // Clin Exp Hypertens.- 2001.- №23.- P.579-589.

49. Alpha-adducin gene polymorphism is associated with essential hypertension in Chinese: a casecontrol and family-based study / Z. Ju, H. Zhang, K. Sun [et al.] // J Hypertens.- 2003.- №21.- P.1861-1868.

50. Alpha-adducin Gly460Trp polymorphism and hypertension risk: a metaanalysis of 22 studies including 14303 cases and 15961 controls / K. Liu, J. Liu, Y. Huang [et al.] // PLoS One.- 2010.- Vol.5, №9.- P.1-9.

51. Alpha-adducin polymorphism associated with increased risk of adverse cardiovascular outcomes: results from GENEtic Substudy of the INternational VErapamil SR-trandolapril STudy (INVEST-GENES) / T. Gerhard, Y. Gong, A.L. Beitelshees [et al.] // Am Heart J.- 2008.- Vol.156, №2.- P.397-404.

52. Alpha-adducin polymorphism in hypertensives of South African ancestry / C. Barlassina, G.R. Norton, N.J. Samani [et al.] // Am J Hypertens.- 2000.- №13.-P.719-723.

53. Alpha-adducin polymorphism, atherosclerosis, and cardiovascular and cerebrovascular risk / M.J. van Rijn, M.J. Bos, M. Yazdanpanah [et al.] // Stroke.- 2006.- Vol.37, №12.- P.2930-2944.

54. Alpha-adducin Gly460Trp polymorphism and essential hypertension in Korea / M.H. Shin, E.K. Chung, H.N. Kim [et al.] // J Korean Med Sci.- 2004.- №19.-P.812-814.

55. Alpha-adducin gene and essential hypertension in China / X. He, D.L. Zhu, S.L. Chu [et al.] // Clin Exp Hypertens.- 2001.- №23.- P.579-589.

56. Ambulatory Blood Pressure and Left Ventricular Mass Index in Hypertensive Children / J.M. Sorof, G. Cardwell, K. Franco [et al.] // Hypertension.- 2002.-Vol.39.- P.903-909.

57. Amrani A. Association study between some renin-angiotensin system gene variants and essential hypertension in a sample of Algerian population: case

control study / A. Amrani, M.B. Baba Hamed, F. Mesli Talebbendiab // Ann Biol Clin (Paris).- 2015.- Vol.73, №5.- P.557-563.

58. Analysis of Met235 to Thr variant of the angiotensinogen gene in relation to the blood pressure and family history of essential hypertension in Japanese children / S. Kataoka, N. Hashimoto, T. Kakihara [et al.] // Acta Paediatr. Jpn.- 1996.- Vol.38, №4.- P.312-316.

59. Analysis of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with cardiovascular diseases in eastern Taiwan / N.T. Lin, M.J. Lee, R.P. Lee [et al.] // Chin J Physiol.- 2008.- Vol.51, №1.- P.42-47.

60. Angiotensin converting enzyme I/D, angiotensinogen T174M-M235T and angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphisms in Turkish hypertensive patients / B. Agachan, T. Isbir, H. Yilmaz [et al.] // Exp Mol Med.- 2003.- Vol.35.- P.545-549.

61. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in Serbian population / A. Stankovic , M. Zivkovic M, S. Glisic [et al.] // Clin Chim Acta.- 2003.- Vol.327.- P.181-185.

62. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms in the cardiovascular health study: relation to blood pressure, ethnicity, and cardiovascular events / L.A. Hindorff, S.R. Heckbert, R. Tracy [et al.] // Am J Hypertens.- 2002.- Vol.15, №12.- P.1050-1056.

63. Angiotensin receptor gene polymorphisms and 2-year change in hyperintense lesion volume in men / W.D. Taylor, D.C. Steffens, A. Ashley-Koch [et al.] // Mol Psychiatry.- 2010.- Vol.15, №8.- P.816-822.

64. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system or blood pressure in normotensive subjects / M.L. Lachurie, M. Azizi, T.T. Guyene [et al.] // Circulation.- 1995.- Vol. 91.- P.1579-1592.

65. Angiotensinogen (AGT) M235T, AGT T174M and Angiotensin-1-Converting Enzyme (ACE) I/D Gene Polymorphisms in Essential Hypertension: Effects on

Ramipril Efficacy/ V. Kolovou, E. Lagou, C. Mihas [et al.] // Open Cardiovasc Med J.- 2015.- Vol.9.- P. 118-126.

66. Angiotensinogen 235T allele «dosage» is associated with blood pressure phenotypes / A.C. Pereira, G.F. Mota, R.S. Cunha [et al.] // Hypertension.-2003.- Vol. 41, № 1.- P.25-30.

67. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele / C.T. Tsai, D. Fallin, F.T. Chiang [et al.] // Hypertension.- 2003.-Vol.41.- P.9-15.

68. Angiotensinogen gene polymorphisms: relationship to blood pressure response to antihypertensive treatment. Results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs Atenolol (SILVHIA) trial / L. Kurland, U. Liljedahl, J. Karlsson [et al.] // Am J Hypertens.- 2004.- Vol.17, №1.- P.8-13.

69. Angiotensinogen T174M and M235T variants and hypertension in the Hani and Yi minority groups of China / J. Yuan, W. Tang, Y. Chun [et al.] // Biochem Genet.- 2009.- Vol.47, №5-6.- P.344-350.

70. Are personality traits associated with white coat and masked hypertension? / A. Terracciano, A. Scuteri, J. Strait [et al.] // J Hypertens.- 2014.- Vol.32, №10.-P.1987-1992.

71. Association analysis of the essential hypertension susceptibility genes in adolescents: Kangwha study / I. Suh, C.M. Nam, S.J. Kim [et al.] // J Prev Med Public Health.- 2006.- Vol.39, №2.- P.177-183.

72. Association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension: the Ohasama Study / K. Sugimoto, T. Katsuya, T. Ohkubo [et al.] // Hypertens Res.- 2004.- Vol.27.- P.551-556.

73. Association between angiotensinogen 235T-variant and essential hypertension in whites: a systematic review and methodological appraisal / R. Kunz, R. Kreutz, J. Beige [et al.] // Hypertension.- 1997.- Vol.30.- P.1331-1337.

74. Association between angiotensinogen, angiotensin II receptor genes, and blood pressure response to an angiotensin-converting enzyme inhibitor / X. Su, L. Lee, X. Li [et al.] // Circulation.- 2007.- Vol.115, №6.- P.725-732.

75. Association between polymorphisms of ACE, B2AR, ANP and ENOS and cardiovascular diseases: a community-based study in the Matsu area / C.J. Hu, C.H. Wang, J.H. Lee [et al.] // Clin Chem Lab Med.- 2007.- Vol.45, №1.-P.20-25.

76. Association between renin-angiotensin system gene polymorphism and essential hypertension: a community-based study / X. Jiang, H. Sheng, J. Li [et al.] // J Hum Hypertens.- 2009.- Vol.23, №3. P.176-181.

77. Association between -T786C NOS3 polymorphism and resistant hypertension: a prospective cohort study / I. Cruz-González, E. Corral, M. Sánchez-Ledesma [et al.] // BMC Cardiovasc Disord.- 2009.- Vol.9.- P.35.

78. Association between the G-protein ß3 subunit C825T polymorphism with essential hypertension: a meta-analysis in Han Chinese population / J. Lu, Q. Guo, L. Zhang [et al.] // Mol Biol Rep.- 2012.- Vol.39, №9.- P.8937-9844.

79. Association of eNOS gene polymorphisms with essential hypertension in the Han population in southwestern China / J. Li, Y. Cun, W.R. Tang, Y. Wang [et al.] // Genet Mol Res.- 2011.- Vol.10, №3.- P.2202-2212

80. Association of Insulin Sensitivity and Glucose Tolerance with the c.825C>T Variant of the G Protein Beta-3 Subunit Gene / D. Kopf, L. Cheng, P. Blandau [et al.] // J.Diabetes.Complications.-2008.-Vol. 22 №3.-P.205-209.

81. Association of NOS3 Glu298Asp SNP with hypertension and possible effect modification of dietary fat intake in the ARIC study / P.L. Kingah, H.N. Luu, K.A. Volcik [et al.] // Hypertens Res.- 2010.- Vol.33, №2.- P.165-169.

82. Association of a human G-protein beta3 subunit variant with hypertension / W. Siffert, D. Rosskopf, G. Siffert [et al.] // Nat Genet.- 1998.- Vol.18, №1.- P.45-48.

83. Association of aldosterone synthase (CYP11B2 C-344T) gene polymorphism & susceptibility to essential hypertension in a south Indian Tamil population / S. Rajan, P. Ramu , G. Umamaheswaran [et al.] // Indian J Med Res.- 2010.-Vol.132.- P.379-385.

84. Association of alpha adducin gene and G-protein beta3-subunit gene with essential hypertension in Chinese / X.H. Huang, K. Sun, Y. Song [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2007.- №87.- P.1682-1684.

85. Association of alpha-ADD1 Gene and Hypertension Risk: A Meta-Analysis / X. Liao, W. Wang, Z. Zeng [et al.] // Med Sci Monit.- 2015.- Vol.21.- P.1634-1641.

86. Association of alpha-adducin Gly460Trp polymorphism with coronary artery disease in a Korean population / S.H. Cha, H.T. Kim, Y. Jang [et al.] // J Hypertens.- 2007.- Vol.25, №12.- P.2413-2420.

87. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension / Z. Jiang, W. Zhao, F. Yu F [et al.] // Chin Med J (Engl).- 2001.-Vol.114.- P.1249-1251.

88. Association of angiotensinogen gene M235T and angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphisms with essential hypertension in Han Chinese population: a meta-analysis / L.D. Ji, L.N. Zhang, P. Shen [et al.] // J Hypertens.- 2010.- Vol.28, №3.- P.419-28.

89. Association of GNB3 C825T polymorphism with plasma electrolyte balance and susceptibility to hypertension / A. Nejatizadeh, R. Kumar, T. Stobdan [et al.] // Genet Mol Biol.- 2011.- Vol.34, №4.- P.553-556.

90. Association of the C-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis / S. Sookoian, T.F. Gianotti, C.D. González [et al.] // J Hypertens.- 2007.- Vol.25, №1.- P.5-13.

91. Association of the C-344T polymorphism of CYP11B2 gene with essential hypertension in Hani and Yi minorities of China / W. Tang, H. Wu, X. Zhou [et al.] // Clin Chim Acta.- 2006.- Vol.364, №1-2.- P.222-225.

92. Association of the human CYP11B2 gene and essential hypertension in southwest Han Chinese population: a haplotype-based case-control study / B. Chen, S. Nie, S. Luo [et al.] // Clin Exp Hypertens.- 2011.- Vol.33, №2.-P.106-112.

93. Association of the renin gene polymorphism, three angiotensinogen gene polymorphisms and the haplotypes with essential hypertension in the Mongolian population / C.Q. Ying, Y.H. Wang, Z.L. Wu [et al.] // Clin Exp Hypertens.- 2010.- Vol.32, №5.- P.293-300.

94. Associations between CYP11B2 gene polymorphisms and the response to angiotensin-converting enzyme inhibitors / H.M. Yu, S.G. Lin, G.Z. Liu [et al.] // Clin Pharmacol Ther.- 2006.- Vol.79, №6.- P.581-589.

95. Associations between human aldosterone synthase CYP11B2 (-344T/C) gene polymorphism and antihypertensive response to valsartan in Chinese patients with essential hypertension / X. Ji, H. Qi, D.B. Li [et al.] // Int J Clin Exp Med.- 2015.- Vol.8, №1.- P. 1173-1177.

96. Barker D.J. Birth weight and hypertension / D.J. Barker // Hypertension. 2006.- Vol.48, №3.- P.357-358.

97. Barnоуа J. Cardiovascular effects of secondhand smoke: nearly as large as smoking / J. Barnoya, S.A. Gjantz // Circulation.- 2005.- Vol.111, №20.-P.2684-2698.

98. Baudin В. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension / B. Baudin. // Exp.Physiol.- 2004.- Vol.90, №3.- P.277-282.

99. Berenson G.S. Cardiovascular risk factors in children: the early natural history of atherosclerosis and essential hypertension / G.S. Berenson, C.A. Mcmann, A.W. Voors.- New York: Oxford University Press, 1980.- 321 p.

100. Blood pressure, arterial stiffness and endogenous lithium clearance in relation to AGTR1 A1166C and AGTR2 G1675A gene polymorphisms / M. Cwynar, J. G^sowski, A. Gluszewska [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2016.- Vol.17, №2.- P. 106-212.

101. Body size at birth and blood pressure among children in developing countries / C.M. Law, P. Egger, O. Dada [et al.] // Int J Epidemiol.- 2001.-Vol.30, №1.- p.52-57.

102. C3123A polymorphism of the angiotensin II type 2 receptor gene and salt sensitivity in healthy Japanese men / K. Miyaki, A. Hara, J. Araki [et al.] // J Hum Hypertens.- 2006.- Vol.20, №6.- P.467-469.

103. Carrive P. Orexin, Stress and Central Cardiovascular Control. A Link with Hypertension? / P. Carrive // Neurosci Biobehav Rev.- 2016.- Vol. S0149-7634, №16.- P.30159-30162.

104. Clinical variables, not RAAS polymorphisms, predict blood pressure response to ACE inhibitors in Sardinians / F. Filigheddu, G. Argiolas, E. Bulla [et al.] // Pharmacogenomics.- 2008.- Vol.9, №10.- P.1419-1427.

105. Combination of renin-angiotensin system polymorphisms is associated with altered renal sodium handling and hypertension / A. Siani, P. Russo, F. Paolo Cappuccio [et al.] // Hypertension.- 2004.- Vol.43, №3.- P.598-602.

106. Combined analysis of genetic and environmental factors on essential hypertension in a brazilian rural population in the Amazon region / S.R. Freitas, P.H. Cabello, R.S. Moura-Neto [et al.] // Arq Bras Cardiol.- 2007.-Vol.88.- P.447-451.

107. Common genetic variations of the renin-angiotensin-aldosterone system and response to acute angiotensin I-converting enzyme inhibition to essential hypertension / T.Hannila-Handelberg, K.K. Kontula, K.Paukku [et al.] // J.Hypertens.- 2010.- Vol. 28, №4.- P.771-779.

108. Correlation between renin-angiotensin system gene polymorphisms and essential hypertension in the Chinese Yi ethnic group / Y.L. Yang, Y.P. Mo, Y.S. He [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.- 2015.- Vol.16, №4.- P.975-981.

109. CYP11B2 gene polymorphism and essential hypertension among Tibetan, Dongxiang and Han populations from northwest of China / X. Li, P. Xie, J. He [et al.] // Clin Exp Hypertens.- 2016.- Vol.38, №4.- P.375-380.

110. Determinants of blood pressure in preschool children: the role of parental smoking / G.D. Simonetti, R. Schwertz, M. Klett [et al.] // Circulation. - 2011.-Vol.123, №3.- P.292-298.

111. Devereux R.B. Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis // R.B. Devereux // J Am Coll Cardiol.- 1995.- Vol.15, №25(4).- P.885-887.

112. Diagnosis and Medication Treatment of Pediatric Hypertension: A Retrospective Cohort Study / D.C. Kaelber, W. Liu, M. Ross [et al.] // Pediatrics.- 2016.- Vol.138, №6.

113. Dietary protein restriction in pregnancy induces hypertension and vascular defects in rat male offspring / L. Brawley, S. Itoh, C. Torrens [et al.] // Pediatr Res.- 2003.- Vol.54, №1.-P.83-90.

114. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R. Devereux, D. Alonso, E. Lutas [et al.] // Am J Cardiol.- 1986.- Vol.57.- P.450-458.

115. Echocardiography definition of left ventricular hypertrophy in the hypertensive: which method of indexation of left ventricular mass? / P. Gosse, V. Jullien, P. Jarnier [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 1999. - Vol.13. - P.505-509.

116. Effect of ACE insertion/deletion and 12 other polymorphisms on clinical outcomes and response to treatment in the LIFE study / B.G. Nordestgaard, K. Kontula, M. Benn [et al.] // Pharmacogenet Genomics.- 2010.- Vol.20, №2.-P.77-85.

117. Effect of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms on blood pressure response to antihypertensive treatment / X. Jiang, H.H. Sheng, G. Lin [et al.] // Chin Med J (Engl).- 2007.- Vol.120, №9.- P.782-786.

118. Effect of the angiotensin II type 2-receptor gene (+1675 G/A) on left ventricular structure in humans / R.E. Schmieder, J. Erdmann, C. Delles [et al.] // J Am Coll Cardiol.- 2001.- Vol.37, №1.- P.175-182.

119. Effects of ACE and ADD1 gene polymorphisms on blood pressure response to hydrochlorothiazide: a meta-analysis / H.D. Choi, J.H. Suh, J.Y. Lee [et al.] // Int J Clin Pharmacol Ther.- 2013.- Vol.51, №9.- P.718-724.

120. El Din Hemimi N.S. Prediction of the Risk for Essential Hypertension among Carriers of C825T Genetic Polymorphism of G Protein ß3 (GNB3) Gene / N.S. El Din Hemimi, A.A. Mansour, M.M. Abdelsalam // Biomark Insights.- 2016.-Vol.11.- P.69-75.

121. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and the risk of hypertension in an Indian population / P. Shankarishan, P.K. Borah, G. Ahmed [et al.] // Biomed Res Int.- 2014.- Vol.2

122. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample / B. Wolff, H.J. Grabe, C. Schlüter [et al.] // J Hypertens.- 2005.- Vol.23, №7.- P.1361-1366.

123. Endothelial nitric oxide synthase haplotypes associated with hypertension do not predispose to cardiac hypertrophy / V. Vasconcellos, R. Lacchini, A.L. Jacob-Ferreira [et al.] // DNA Cell Biol.- 2010.- Vol.29, №4.- P.171-176.

124. Endothelin-1 gene and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in adolescents with juvenile and obesity-associated hypertension / A. Barath, E. Endreffy, C. Bereczki [et al.] // Acta Physiol Hung.- 2007.- Vol.94, №1-2.-P.49-66.

125. eNOS and BDKRB2 genotypes affect the antihypertensive responses to enalapril / P.S. Silva, V. Fontana, M.R. Luizon [et al.] // Eur J Clin Pharmacol.- 2013.- Vol.69, №2.- P.167-177.

126. Estimation of risk and interaction of single nucleotide polymorphisms at angiotensinogen locus causing susceptibility to essential hypertension: a case

control study / B. Charita, G. Padma, P. Sushma [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.- 2012.- Vol.13, №4.- P.461-471.

127. European Project On Genes in Hypertension (EPOGH) Investigators. Left ventricular mass in relation to genetic variation in angiotensin II receptors, renin system genes, and sodium excretion / T. Kuznetsova, J.A. Staessen, L. Thijs [et al.] // Circulation.- 2004.- Vol.110, №17.- P.2644-2650.

128. Evaluation of the angiotensinogen locus in human essential hypertension: a European study / E. Brand, N. Chatelain, B. Keavney [et al.] // Hypertension.-1998.- Vol.31.- P.725-729.

129. Evaluation of white coat hypertension in children: importance of the defirtitions of normal ambulatory blood pressure and the severity of casual hypertension / J.M. Sorof, T. Poffenbarger, K Franco [et al.] // Am J Hypertens.- 2001.- Vol.14, №9 pt 1.- P.855-860.

130. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study / C.J. O'Donnel, K. Lindpaintner, M.G. Larson [et al.] // Circulation.- 1998.- Vol. 97.- P.1766-1772.

131. Factors influencing the degree of resemblance in arterial pressure of close relatives / W.E. Maill, P. Heneage, T. Khosla [et al.] // Clin Sci. - 1967.- №33. - P.127-183.

132. Falkner B. Hypertension in children and adolescents / B. Falkner. Hypertension: a companion to Braunwald's heart disease // Edited by Black H.R., Elliott W.J.- 2nd edition.- Elsevier 2013.- P.336-348.

133. Falkner B. Recent clinical and translational advances in pediatric hypertension / B. Falkner // Hypertension.- 2015.- Vol.65, №5.- P.926-931.

134. Falkner B. What childhood blood pressure studies reveal about genetics and environment / B. Falkner // Am J Hypertens.- 2013.- Vol.26, №8.- P.949-950.

135. Familial aggregation and childhood blood pressure / X. Wang, X. Xu, S. Su [et al.] // Curr Hypertens Rep.- 2015.- Vol.17, №1.- P.509.

136. Fcanco V. Pathophysiology of hypertension / V. Fcanco, O.A. Calhoun, S. Oparil // Hypertension: A Companion (a Braunwafd's Heart Disease / Editors: Black H.A., Elliott W.J. [et al.].- 2st ed.- Philadelphia, PA: WB Saunders, 2013.- P.25-46.

137. Flynn C. Increased aldosterone: mechanism of hypertension in obesity / C. Flynn // Semin Nephrol.- 2014.- Vol.34, №3.- P.340-348.

138. Flynn J. Pediatric hypertension / Flynn J, Ingelfinger J, Portman R. Third edition. Humana press, 2013. - P. 600.

139. Flynn J.T. Adiposity, the sympathetic nervous system, and childhood primary hypertension / J.T. Flynn // Hypertension.- 2013.- Vol.62, №4.-P.689-690.

140. Foetal and placental 11ß-HSD2: a hub for developmental programming / E.C. Cottrell, J.R. Seckl, M.C. Holmes [et al.] // Acta Physiol (Oxf).- 2014.-Vol.210, №2.- P.288-295.

141. G protein beta3 subunit gene C825T and angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphisms in hypertensive Tunisian population / I.A. Kabadou, H. Soualmia, R. Jemaa [et al.] // Clin Lab.- 2013.- Vol.59, №12.- P.85-92.

142. Gender-related association of AGT gene variants (M235T and T174M) with essential hypertension--a case-control study / V.U. Mohana, N. Swapna, R.S. Surender [et al.] // Clin Exp Hypertens.- 2012.- Vol.34, №1.- P.38-44.

143. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system and early development of hypertension / M. Barbalic, T. Skaric-Juric, F. Cambien [et al.] // Am J Hypertens.- 2006.- Vol.19, №8.- P.837-842.

144. Genetic analysis of angiotensinogen gene polymorphisms (M235T and T174M) in Romanian patients with essential arterial hypertension / L.M. Procopciuc, D. Pop, D. Zdrenghea [et al.] // Rom J Intern Med. - 2005.- Vol.43, №1-2.- P.61-71.

145. Genetic and functional analyses of aldosterone synthase gene C-344T polymorphism with essential hypertension / W.Q. Niu, S.J. Guo, Y. Zhang [et al.] // J Hum Hypertens.- 2010.- Vol.24, №6.- P.427-429.

146. Genetic and pharmacogenetic associations between NOS3 polymorphisms, blood pressure, and cardiovascular events in hypertension / M.A. Pacanowski, I. Zineh, R.M. Cooper-Dehoff [et al.] // Am J Hypertens.- 2009.- Vol.22, №7.-P.748-753.

147. Genetic and shared environmental factors do not confound the association between birth weight and hypertension: a study among Swedish twins / N. Bergvall, A. Iliadou, S. Johansson [et al.] // Circulation.- 2007.- Vol.115, №23.- P.2931-2938.

148. Genetic predisposition to left ventricular hypertrophy and the potential involvement of cystatin-C in untreated hypertension / Tousoulis D, Androulakis E, Papageorgiou N [et al.] // Am J Hypertens.- 2013.- Vol.26, №5.- P.683-690.

149. Genetic variation-optimized treatment benefit of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with stable coronary artery disease: a 12-year follow-up study / J.K. Lee, C.K. Wu, C.T. Tsai [et al.] // Pharmacogenet Genomics.- 2013.- Vol.23, №4.- P.181-189.

150. Genomewide Linkage Analysis of Weight Change in the Framingham Heart Study / C.S. Fox, N.L. Heard-Costa, R.S. Vasan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2005.- Vol. 15.- P.3197-3201.

151. Genomic organization of the human alpha-adducin gene and its alternately spliced isoforms / B. Lin, J. Nasir, H. McDonald [et al.] // Genomics.- 1995.-№25.- P.93-99.

152. Ghazali D.M. Candidate gene polymorphisms and their association with hypertension in Malays / D.M. Ghazali, A. Rehman, A.R. Rahman // Clin Chim Acta.- 2008.- Vol.388, №1-2.- P.46-50.

153. Gluszek J. Is there relationship between the A1166C polymorphism of the angiotensin II receptor AT1 and plasma renin activity, insulin resistance and reduction of blood pressure after angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy? / J. Gluszek, K. Jankowska // Pol Arch Med Wewn.- 2008.- Vol.118, №4.- P.194-200.

154. Gly460Trp polymorphism of the ADD1 gene and essential hypertension in an Indian population: A meta-analysis on hypertension risk / P. Ramu, G. Umamaheswaran, D.G. Shewade [et al.] // Indian J Hum Genet.- 2010.-Vol.16, №1.- P.8-15.

155. G-protein beta 3 subunit polymorphisms and essential hypertension: a case-control association study in northern Han Chinese / M. Li, B. Zhang, C. Li [et al.] // J Geriatr Cardiol.- 2015.- Vol.12, №2.- P.127-134.

156. G-Protein ß3-Subunit Gene C825T Polymorphism and Cardiovascular Risk: An Updated Review / A. Semplicini, T. Grandi, C. Sandonà [et al.] // High Blood Press Cardiovasc Prev.- 2015.- Vol.22, №3.-P.225-232.

157. Haplotype-based association of the renin-angiotensin-aldosterone system genes polymorphisms with essential hypertension among Han Chinese: the Fangshan study/ W. Niu, Y. Qi, S. Hou [et al.] // J Hypertens.- 2009.- Vol.27.-P.1384-1391.

158. Haplotype-based case-control study of the human AGTR1 gene and essential hypertension in Han Chinese subjects / S.J. Nie, T. Wen-ru, C. Bi-feng [et al.] // Clin Biochem.- 2010.- Vol.43.- P.253-258.

159. Haplotypes of the adrenergic system predict the blood pressure response to beta-blockers in women with essential hypertension / F. Filigheddu, G. Argiolas, S. Degortes [et al.] // Pharmacogenomics.- 2010.- Vol.11, №3.-P.319-325.

160. Heart Disease and Stroke Statistics-2013 Update: A Report From the American Heart Association / A.S. Go, D. Mozaffarian, V.L. Roger [et al.] // Circulation.- 2013.- Vol.127.- P.e6-e245.

161. Hegele R.A. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in a genetic isolate / R.A. Hegele, J.H. Brunt, P.W. Connelly // Circulation.- 1994.- Vol.90, №5.- P.2207-2212.

162. High blood pressure trends in children and adolescents in national surveys, 1963 to 2002 / R. Din-Dzietham, Y. Liu, M.V. Bielo [et al.] // Circulation.-2007.- Vol. 116, №13. - P.1488-1496.

163. High risk blood pressure and obesity increase the risk for left ventricular hypertrophy in African-American adolescents / B. Falkner, S. DeLoach, S.W. Keith [et al.] // J Pediatr.- 2013.- Vol.162, №1.- P.94-100.

164. High sodium intake strengthens the association between angiotensinogen T174M polymorphism and blood pressure levels among lean men and women: a community-based study / K. Yamagishi , H. Iso , T. Tanigawa [et al.] // Hypertens Res.- 2004.- Vol.27, №1.- P.53-60.

165. Human pharmacogenomic variation of antihypertensive drugs: from population genetics to personalized medicine / R. Polimanti, A. Iorio, S. Piacentini [et al.] // Pharmacogenomics.- 2014.- Vol.15, №2.- P.157-167.

166. Hypertension screening in schools: results of the Dallas study / D.E. Fixler, W.P. Laird, V. Fitzgerald [et al.] // Pediatrics.- 1979.- Vol.63, №1.- P.32-36.

167. Hypertension-associated C825T polymorphism impairs the function of Gß3 to target GRK2 ubiquitination / Z. Zha, X.R. Han, M.D. Smith [et al.] // Cell Discov.- 2016.- Vol.2.- P.16005.

168. Hypertension-associated point mutations in the adducin alpha and beta subunits affect actin cytoskeleton and ion transport / G. Tripodi, F. Valtorta, L. Torielli [et al.] // J Clin Invest.- 1996.- №97.- P.2815-2822.

169. H F.J. Salt and blood pressure in children and adolescents / F.J. He, N.M. Marrero, G.A. Macgregor // J Hum Hypertens.- 2008.- Vol.22, №1.- P.4-11.

170. Impact of interactions between risk alleles on clinical endpoints in hypertension / S. Kohli, R. Kumar, M. Gupta [et al.] // Heart Asia.- 2016.-Vol.8, №1.- P.83-89.

171. Influence of autoantibodies against AT1 receptor and AGTR1 polymorphisms on candesartan-based antihypertensive regimen: results from the study of optimal treatment in hypertensive patients with anti-AT1-receptor autoantibodies trial / Y. Sun, Y. Liao, Y. Yuan [et al.] // J Am Soc Hypertens.-2014.- Vol.8, №1.- P.21-27.

172. Influence of G-protein ß-Polypeptide 3 C825T Polymorphism on Antihypertensive Response to Telmisartan and Amlodipine in Chinese Patients / Z.L. Zhang, H.L. Li, Z.P. Wen [et al.] // Chin Med J (Engl).- 2016.- Vol.129, №1.- P.8-14.

173. Interacting effect of genetic variants of angiotensin II type 1 receptor on susceptibility to essential hypertension in Northern Han Chinese / W.Q. Niu, H.Y. Zhao, L. Zhou [et al.] // J Hum Hypertens.- 2009.- Vol.23.- P.68-71.

174. Interaction between the Gly460Trp alpha-adducin gene variant and diuretics on the risk of myocardial infarction / D.B. van Wieren-de Wijer, A.H. Maitland-van der Zee, A. de Boer [et al.] // J Hypertens.- 2009.- Vol.27, №1.-P.61-68.

175. Interaction of ACE and CYP11B2 genes on blood pressure response to hydrochlorothiazide in Han Chinese hypertensive patients / Y. Li, Y. Zhou, P. Yang [et al.] // Clin Exp Hypertens.- 2011.- Vol.33, №3.- P.141-146.

176. Interaction of six candidate genes in essential hypertension / D.C. Hu, X.L. Zhao, J.C. Shao [et al.] // Genet Mol Res. 2014.- Vol.13, №4.- P.8385-8395.

177. Interactions between five candidate genes and antihypertensive drug therapy on blood pressure / H. Schelleman, B.H. Stricker, W.M. Verschuren [et al.] // Pharmacogenomics J.- 2006.- Vol.6, №1.- P.22-26.

178. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCIX. Angiotensin Receptors: Interpreters of Pathophysiological Angiotensinergic Stimuli / S.S. Karnik, H. Unal, J.R. Kemp [et al.] // Pharmacol Rev.- 2015.-Vol.67.- P.754-819.

179. Is daytime systolic load an important risk factor for target organ damage in pediatric hypertension? / S. ConRar, E. Yilmaz, S. Hacikara [et al.] // J Clin Hyperts.- 2015.- Vol.17.- P.760-766.

180. Jin J.J. Association of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension / J.J. Jin, J. Nakura, Z. Wu // Hypertens. Res.- 2003.- Vol. 26, № 7.- P.547-552.

181. Johnson B.D. Distributions and family studies of blood pressure and serum cholesterol levels in a total community - Tecumseh, Michigan / B.D. Johnson, F.H. Epstein, M.O. Kjelsberg // J Chronic Dis.- 1965.- №18.- P.147-160.

182. Kamide K. Pharmacogenomic approaches to study the effects of antihypertensive drugs / K. Kamide, Y. Kawano, H. Rakugi // Hypertension Research.- 2012.- Vol.35.- P.796-799.

183. Kapur G. Primary hypertension in children / G. Kapur, T.K. Mattoo // Pediatric Hypertension, Clinical Hypertension and Vascular Diseases / Editors: J.T. Flynn [et al.].- 3rd ed.- New York: Springer Science + Business Media, 2013.- P.195-210.

184. Kittel F. Evaluation of Type A personality / F. Kittel, M. Kornitzer, M. Dramaix // Postgrad Med J.- 1986.- Vol.62, №730.- P. 781-783.

185. Lack of association between C3123A polymorphism of the angiotensin II type 2 receptor gene and hypertension in Tunisian population / I. Ayadi Kabadou, H. Soualmiaa, R. Jemaa [et al.] // Tunis Med.- 2012.- Vol.90, №8-9.-P.619-624.

186. Lack of association between the alpha-adducin locus and essential hypertension in the Japanese population / N. Kato, T. Sugiyama, T. Nabika [et al.] // Hypertension.- 1998.- №31.- P.730-733.

187. Larson N. Lack of association of 3 functional gene variants with hypertension in African Americans / N. Larson, R. Hutchinson, E. Boerwinkle // Hypertension.- 2000.- №35.- P.1297-1300.

188. Law C.M. Is blood pressure inversely related to birth weight? The strength of evidence from a systematic review of the literature / C.M. Law, A.W. Shiell // J Hypertens.- 1996.- Vol.14, №8.- P.935-941.

189. Left ventricular hypertrophy in hypertensive adolescents: analysis of risk by 2004 National High Blood Pressure Education Program Working Group staging criteria / K.L. McNiece, M. Gupta-Malhotra, J. Samuels [et al.] // Hypertension.- 2007.- Vol.50, №2.- P.392-395.

190. Left ventricular mass and geometry in adolescence: early childhood determinants / H. Hietalampi, K. Pahkala, E. Jokinen [et al.] // Hypertension.-2012.- Vol.60, №5.- P.1266-1272.

191. Lovallo W.R. Psychophysiological reactivity: mechanisms and pathways to cardiovascular disease / W.R. Lovallo, W. Gerin // Psychosom Med.- 2003.-Vol. 65, №1.- P.36-45.

192. Luft F.C. Geneticism of essential hypertension / F.C. Luft // Hypertension.-2004.- Vol.43, №6.- 1155-1159.

193. Lys173 and -344T/C Variants of CYP11B2 in Japanese Patiens with Low-Renin Hypertension / I. Komiya, T. Yamada, M. Takara [et al.] // Hypertension. -2000.-Vol. 35.-P.699-703.

194. Manunta P. Pharmacogenomics and pharmacogenetics of hypertension: update and perspectives--the adducin paradigm / P. Manunta, G. Bianchi // J Am Soc Nephrol.- 2006.- Vol.17, №4, Suppl 2.- P.S30-S35.

195. Matsuoka Y. Adducin: structure, function and regulation / Y. Matsuoka, X. Li, V. Bennett // Cell Mol Life.- 2000.- №57.- P.884-895.

196. Mesquita F.F. Maternal undernutrition and the offspring kidney: from fetal to adult life / F.F. Mesquita, J.A. Gontijo, P.A. Boer // Braz J Med Biol Res.-2010.- Vol.43, №11.- P.1010-1018.

197. Meta-analysis of the association of 4 angiotensinogen polymorphisms with essential hypertension: a role beyond M235T? / T.V. Pereira, A.C. Nunes, M. Rudnicki [et al.] // Hypertension.- 2008.- Vol.51, №3.- P.778-783.

198. Miller J.A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts response to losartan and angiotensin II / J.A. Miller, K. Thai, J.W. Scholey // Kidney Int.- 1999.- Vol.56, №6.- P.2173-2180.

199. Moderate to vigorous physical activity and sedentary time and cardiometabolic risk factors in children and adolescents / U. Ekelund, J. Luan, L.B. Sherar [et al.] // JAMA.- 2012.- Vol.307, №7.-P.704-712.

200. Modulation of aldosterone levels by -344 C/T CYP11B2 polymorphism and spironolactone use in resistant hypertension / V. Fontana, A.P. de Faria, N.R. Barbaro [et al.] // J Am Soc Hypertens.- 2014.- Vol.8, №3.- P.146-151.

201. Molecular Basis of Human Hypertension: role of angiotensinogen / X. Jeunemaitre, F. Soubrier, Y.V. Kotelevtsev [et al.] // Cell.- 1992.- Vol.71.-P.169-180.

202. Neuronal nitric oxide synthase modulates rat renal microvascular function / A. Ichihara, E.W. Inscho, J.D. Imig [et al.] // Am J Physiol.- 1998.- Vol.274.-P. F516-F524.

203. Niu W. An Updated Meta-Analysis of Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene: Three Well-Characterized Polymorphisms with Hypertension / W. Niu, Y. Qi. // PLoS ONE.- 2011.-Vol. 6, №9.-E24266.

204. Niu W. Association of the angiotensin II type I receptor gene +1166 A>C polymorphism with hypertension risk: evidence from a meta-analysis of 16474 subjects / W. Niu, Y. Qi // Hypertens Res.- 2010.- Vol.33, №11.- P.1137-1143.

205. Niu W. Association of a-adducin and G-protein ß3 genetic polymorphisms with hypertension: a meta-analysis of Chinese populations / W. Niu, Y. Qi // PLoS One.- 2011.- Vol.6, №2.- e17052.

206. No association between alpha-adducin 460 polymorphism and essential hypertension in a Japanese population / K. Ishikawa, T. Katsuya, N. Sato [et al.] // Am J Hypertens.- 1998.- №11.- P.502-506.

207. NOS3 Glu298Asp Genotype and Blood Pressure Response to Endurance Training: The HERITAGE Family Study / T. Rankinen, T. Rice, L. Perusse [et al.] // Hypertension.-200.-Vol.36.-P.885-889.

208. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms / J.E. Hall, J.M. do Carmo, A.A. da Silva [et al.] // Circ Res.-2015.- Vol.116, №6.-P.991-1006.

209. Park M. Park's pediatric cardiology for practitioners / Park M. Myung. Sixth edition. Elsevier saunders, 2014. - P. 676.

210. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau, R.B. Devereux, M.J. Roman [et al.] // J Am Coll Cardiol.- 1992.- Vol.19, №7.- P.1550-1558.

211. Petrovic D. Gene polymorphisms of the rennin-angiotensin-aldosterone system and essential arterial hypertension in childhood / D. Petrovic, M. Bidovec, B. Peterlin // Folia. Biol. (Krakow).- 2002.- Vol.50.- P.53-56.

212. Pharmacogenetic association of NOS3 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension: the GenHAT study / X. Zhang, A.I. Lynch, B.R. Davis [et al.] // PLoS One.- 2012.- Vol.7, №3.- P.e34217.

213. Physical activity and cardiovascular risk factors in children / L.B. Andersen, C. Riddoch, S. Kriemler [et al.] // Br J Sports Med.- 2011.- Vol.45, №11.-P.871-876.

214. Physical, behavioural and genetic predictors of adult hypertension: the findings of the Kaunas Cardiovascular Risk Cohort study / J. Petkeviciene, J. Klumbiene, S. Simonyte [et al.] // PLoS One.- 2014.- Vol.9, №10.- e109974.

215. Physiological interaction between alpha-adducin and WNK1-NEDD4L pathways on sodium-related blood pressure regulation / P. Manunta, G. Lavery, C. Lanzani [et al.] // Hypertension.- 2008.- Vol.52, №2.- P.366-372.

216. Polymorphism of alpha-adducin in Japanese patients with essential hypertension / S. Tamaki, N. Iwai, Y. Tsujita [et al.] // Hypertens Res.- 1998.-№21.- P.29-32.

217. Polymorphism of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and metaanalysis of data / A. Mondry, M. Loh, P. Lui [et al.] // M. BMC. Nephrol.- 2005.- Vol. 6.- P. 11.

218. Polymorphisms of EDNRB, ATG, and ACE genes in salt-sensitive hypertension / J. Caprioli, C. Mele, C. Mossali [et al.] // Can.J.Physol.Pharmacol.- 2008.- Vol.86, №8.- P.505-510.

219. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension / D. Cusi, C. Barlassina, T. Azzani [et al.] // Lancet.-1997.- №349.- P.1353-1357.

220. Polymorphisms of renin-angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans, and African Americans / C. Rotimi, A. Puras, R. Cooper [et al.] // Hypertension.-1996.- Vol.27, №3 Pt 2.- P.558-563.

221. Polymorphisms of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data / A. Mondry, M. Loh, P. Liu [et al.] // BMC Nephrol.- 2005.- Vol.6.- P.1-5.

222. Population-based case-control study of renin-angiotensin system genes polymorphisms and hypertension among Hispanics/ L.E. Bautista, C.I. Vargas, M. Orostegui [et al.] // Hypertens Res.- 2008.- Vol.31.- P.401-408.

223. Possible mechanism of development of salt sensitive essential hypertension / N. Kantaria, I. Pantsulaia, I. Andronikashvili [et al.] // Georgian Med News.-2016.- Vol.258.- P.28-32.

224. Prediction of Genetic Risk for Hypertension / H. Izawa, Y. Yamada, T. Okada [et al.] // Hypertension.- 2003.- № 41.- P.1035-1040.

225. Prevalence of "significant" hypertension in junior high school-aged children: the Children and Adolescent Blood Pressure Program / A.R. Sinaiko, O. Gomez-Marin, R.J. Prineas // J Pediatr.- 1989.- Vol.114, №4 Pt 1.- P.664-669.

226. Prevalence of the edotelial nitric oxide synthase (eNOS) gene exon7 Glu298Asp variant in North Eastern India / P. Shankarihan, P.K. Borah, G. Ahmed [et al.] // Indian J.Med.Res.-2011.-Vol. 133.-P.487-491.

227. Problems in echocardiographic volume determinations: echocardiographic-angiographic correlations in the presence or absence of asynergy / L.E. Teicholz, T. Kreulen, M.V. Herman [et al.] // Am J Cardiol.- 1976.- Vol.37.-P.7-11.

228. Psychological Distress and Hypertension: Results from the National Health Interview Survey for 2004-2013 / N. Ojike, J.R. Sowers, A. Seixas [et al.] // Cardiorenal Med.- 2016.- Vol.6, №3.- P.198-208.

229. Rasch R. The role of the RAS in programming of adult hypertension / R. Rasch, E . Skriver, L.L. Woods // Acta Physiol Scand.- 2004.- Vol.181, №4.-P.537-542.

230. Reevaluation of the association of seven candidate genes with blood pressure and hypertension: a replication study and meta-analysis with a larger sample size / F. Takeuchi, K. Yamamoto, T. Katsuya [et al.] // Hypertens Res.- 2012.-Vol.35, №8.- P.825-831.

231. Relationship between a range of sedentary behaviours and blood pressure during early adolescence / B. Gopinath, L.A. Baur, L.L. Hardy [et al.] // J Hum Hypertens.- 2012.- Vol.26, №6.- P.350-356.

232. Renin angiotensin system polymorphisms in patients with metabolic syndrome (MetS) / L.M. Procopciuc, A. Sitar-Täut, D. Pop [et al.] // Eur J Intern Med.- 2010.- Vol.21, №5.- P.414-418.

233. Renin-angiotensin gene polymorphism in children with uremia and essential hypertension / F. Papp, A.L. Friedman, C. Bereczki [et al.] // Pediatr. Nephrol.- 2003.- Vol. 18.- P.150-154.

234. Renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms and antihypertensive response to irbesartan in Chinese hypertensives / H. Liu, S. Zhang, S. Jiang [et al.] // Methods Find Exp Clin Pharmacol.- 2008.- Vol.30, №4.- P.307-312.

235. Renin-angiotensin-aldosterone system loci and multilocus interactions in young-onset essential hypertension / P.I. Porto, S.I. Garcia, G. Dieuzeide [et al.] // Clin Exp Hypertens.- 2003.- Vol.25, №2.- P.117-130.

236. Role of the Gly460Trp polymorphism of the alpha- adducin gene in primary hypertension in Scandinavians / O. Melander, K. Bengtsson, M. Orho-Melander [et al.] // J Hum Hypertens.- 2000.- №14.- P.43-46.

237. Saab Y.B. The association of hypertension with renin-angiotensin system gene polymorphisms in the Lebanese population / Y.B. Saab, P.R. Gard, A.D. Overall // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.- 2011.- Vol.12, №4.- P.588-594.

238. Saidi S. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) promoter polymorphism as a risk factor for ischaemic stroke in Tunisian Arabs / S. Saidi, T. Mahjoub, W.Y. Almawi // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.- 2010.- Vol.11, №3.-P.180-186.

239. Schunkert H. Lack of association between polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure / H. Schunkert, C. Hengstenberg, S.R. Holmer // Circulation.- 1999.- Vol. 99.- P.2225-2260.

240. Schwartz G.L. Pharmacogenetics of antihypertensive drug responses / G.L. Schwartz, S.T. Turner // Am J Pharmacogenomics.- 2004.- Vol.4, №3.- P.151-160.

241. Singh K.D. Angiotensin Receptors: Structure, Function, Signaling and Clinical Applications / K.D. Singh, S.S. Karnik // J Cell Signal.- 2016.- Vol.1, №2.

242. Snieder H. Path analysis of age-related disease traits / H. Snieder // Advanced in twin and Sib-pair analyses / Editors: T.D. Spector, H. Snieder, A.J. MacGregor.- London, Greenwich Medical Media, 2000.- P.119-129.

243. Tagging SNPs in REN, AGTR1 and AGTR2 genes and response of renin activity, angiotensin II and aldosterone concentrations to antihypertensive

treatment in Kazakans / W. Yan, Y. Zhang, Z. Shan [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.- 2011.- Vol.12, №4.- P.581-587.

244. Taplin C.E. Hypertension in children with the metabolic syndrome or type 2 diabetes / C.E. Taplin, J.T Flynn // Pediatric Hypertension, Clinical Hypertension and Vascular Diseases / Editors: J.T. Flynn [et al.].- 3rd ed.-New York: Springer Science + Business Media, 2013.- P.195-210.

245. The 460Trp polymorphism of the human alpha-adducin gene is not associated with isolated systolic hypertension in elderly Australian Caucasians / S. Alam, N. Liyou, D. Davis [et al.] // J Hum Hypertens.- 2000.- №14.-P.199-203.

246. The ACE gene I/D polymorphism is not associated with the blood pressure and cardiovascular benefits with ACE inhibition / S.B. Harrap, C. Tzourio, F. Cambien [et al.] // Hypertension.- 2003.- Vol. 42.- P.297-303.

247. The C825T polymorphism of the G-protein ß3 subunit gene and its association with hypertension and stroke: an updated meta-analysis / L. Guo, L.L. Zhang, B. Zheng [et al.] // PLoS One.- 2013.- Vol.8, №6.- P.e65863.

248. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk / J.A. Staessent, J.G. Wang, G. Ginocchio [et al.] // J.Hypertens.- 1997.- Vol. 15.- P.1579-1592.

249. The effects of Obesity, Gender, and Ethnic Group on Left Ventricular Hypertrophy and Geometry in Hypertensive Children: A Collaborative Study of the International Pediatric Hypertension Association / C. Hanevold, J. Waller, S. Daniels [et al.] // Pediatrics.- 2004.- Vol.113.- P.328-333.

250. The effects of the renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms on insulin resistance in hypertensive families / C.F. Hsiao, W.W. Sheu, Y.J. Hung [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.- 2012.- Vol.13, №4.-P.446-454.

251. The endothelial nitric oxide synthase -786 T>C polymorphism and the exercise-induced blood pressure and nitric oxide responses among men with

elevated blood pressure / A.L. Augeri, G.J. Tsongalis, J.L. Van Heest [et al.] // Atherosclerosis.- 2009.- Vol.204, №2.- P.28-34.

252. The glu298asp polymorphism in the nitric oxide synthase 3 gene is associated with the risk of ischemic stroke in two large independent case-control studies / K. Berger, F. Stögbauer, M. Stoll [et al.] // Hum Genet.-2007.- Vol.121, №2.- P169-178.

253. The Gly460Trp variant of alpha adducin is not associated with hypertension in white Anglo-Australians / W.Y. Wang, D.J. Adams, C.L. Glenn [et al.] // Am J Hypertens.- 1999.- №12.- P.632-636.

254. The GNB3 C825Tpolymorphism and essential hypertension: a meta-analysis of 34 studies including 14,094 cases and 17,760 controls / P.G. Bagos, A.L. Elefsinioti, G.K. Nikolopoulos [et al.] // J Hypertens.- 2007.- Vol.25, №3.-P.487-500.

255. The impact of mood and anxiety disorders on incident hypertension at one year / S.L. Bacon, T.S. Campbell, A. Arsenault [et al.] // Int J Hypertens.-2014.- №2014:953094.- P.1-7.

256. The interaction of AGT and NOS3 gene polymorphisms with conventional risk factors increases predisposition to hypertension / R.R. Gatti, P.S. Santos, A.A. Sena [et al.] // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.- 2013.- Vol.14, №4.- P.360-368.

257. The M235Tpolymorphism in the angiotensinogen gene is associated with the risk of malignant hypertension in white patients/ B.J. van den Born, G.A. van Montfrans, A.G. Uitterlinden [et al.] // J Hypertens.- 2007.- Vol.25.- P.2227-2233.

258. The T-786-->C mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension / M.E. Hyndman, H.G. Parsons, S. Verma [et al.] // Hypertension.- 2002.- Vol.39, №4.- P.919-922.

259. Three endothelial nitric oxide (NOS3) gene polymorphisms in hypertensive and normotensive individuals: meta-analysis of 53 studies reveals evidence of

publication bias / T.V. Pereira, M. Rudnicki, B.M. Cheung [et al.] // J Hypertens.- 2007.- Vol.25, №9.- P.1763-1774.

260. Wang T. Nitric oxide regulates HCO3- and Na+ transport by a cGMP-mediated mechanism in proximal tubule / T. Wang // Am J Physiol.- 1997.-Vol.272, №2.- P.F242-F248.

261. Wang W.Y. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension / W.Y. Wang, R.Y. Zee, B.J. Morris // Clin Genet.-1997.- Vol.51.- P.31-34.

262. Wang X. Familial aggregation of blood pressure / X. Wang, H. Snieder // Pediatric Hypertension, Clinical Hypertension and Vascular Diseases / Editors: J.T. Flynn [et al.].- 3rd ed.- New York: Springer Science + Business Media, 2013.- P.195-210.

263. Yoo Y.S. Maternal distress influences young children's family representations through maternal view of child behavior and parent-child interactions / Y.S. Yoo, J. Popp, J. Robinson // Child Psychiatry Hum. Dev.- 2013.- http://www. ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/

264. Zinner S.H. Familial aggregation of blood pressure in childhood / S.H. Zinner, P.S. Levy, E.H. Kass // N Eng J Med.- 1971.- №284.-P.401-404.