Полиморфизм генов АCE (I/D), AGTR1 (А1166С) и FGA (Thr312Ala) у больных метаболическим синдромом и их связь с лабораторными факторами риска атеросклероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Барбина, Анастасия Алексеевна

• Барбина, Анастасия Алексеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Барбина, Анастасия Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ПОНЯТИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

1.2. АРТЕРИАЛЬНАЯГИПЕРТЕНЗИЯКАК СОСТАВЛЯЮЩАЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

1.3. ОСОБЕННОСТИ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. КЛИНИЧЕСКИЙ МА ТЕРИАЛ

2.2. ЛАБОРА ТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. РЕАКТИВЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

2.2.2. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

2.2.3. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ 3

2.3. МЕТОДЫ СТА ТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА ОБЪЕКТИВНОГО СТАТУСА И

АНАМНЕСТИЧЕСКИХ ДАННЫХ

ГЛАВА 4. ЛАБОРАТОРНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА У

БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

4.1. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИПИДНОГО ПРОФИЛЯ

4.2 ИССЛЕДОВАНИЕ УЛЬТРАЧУВСТВИТЕЛЬНОГО С-РЕАКТИВНОГО

БЕЛКА У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

4.3. ИЗУЧЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ИНСУЛИНА У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

4.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯГОМОЦИСТЕНИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

4.5. АНАЛИЗ ФИБРИНООБРАЗОВАНИЯ И ФИБРИНОЛИЗА У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ В ИССЛЕДУЕМЫХ

ГЕНАХ

5.1. МЕТОД ИДЕНТИФИКАЦИИ ГЕНА а-ФИБРИНОГЕНА (FGA) ПО

ПОЛИМОРФНОМУ САЙТУ THR312ALA

5.2. МЕТОД ИДЕНТИФИКАЦИИ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНА РЕЦЕПТОРА 1-ГО ТИПА К АНГИОТЕНЗИНОГЕНУII (АвТЫ) ПО ПОЛИМОРФНОМУ

САЙТУ Al 166С

ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ВЫБОРОК БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И

ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ

ГЛАВА 7. АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АТЕРОСКЛЕРОЗА ОТ ГЕНОТИПА АСЕ (I/D), AGTR1

(А1166С) И FGA (Т312А)

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

ПРИЛОЖЕНИЕ 4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ATII - ангиотензин II

ДД - диастолическое давление

ДИ - доверительный интервал

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности

МС - метаболический синдром

ОБ - объем бедер

ОТ - объем талии

ПАИ -1 - ингибитора активатора плазминогена

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдестероновая система

СД - систолическое давление

СЖК - свободные жирные кислоты

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

ХС-ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ХС-ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ХС-ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности АСЕ - ген ангитензин-превращающего фермента AGT - ген ангиотензиногена

AGTR1 - ген рецептора 1-го типа к ангиотензину II CRP - C-reactive protein (С-реактивный белок) FGA - ген фибриногена Аа-цепи HCY - гомоцистеин

hs-CRP - high-sensitivity C-reactive protein (С-реактивный белок определенный ультра чувствительным методом)

1С AM-1 - (intercellular adhesion molecule-1) - молекула межклеточной адгезии 1 типа,

SAH - S-аденозингомоцистеин

UTR - untranslated region (нетранслируемая область)

VCAM-1 - vascular cellular adhesion molecule-1 - молекула адгезии

сосудистого эндотелия 1 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов АCE (I/D), AGTR1 (А1166С) и FGA (Thr312Ala) у больных метаболическим синдромом и их связь с лабораторными факторами риска атеросклероза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В последние десятилетия массовыми видами патологии стали гипертоническая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа и ожирение, вошедшие в группу так называемых «болезней цивилизации». Существенно, что этот комплекс заболеваний обнаруживает взаимосвязь и часто возникает у одного и того же больного. В связи с этим предполагается существование единой этиологии, обуславливающей все вышеуказанные виды патологии. Этот комплекс взаимоотягощающих друг друга заболеваний был объединен под названием метаболический синдром (МС) [3,33, 119].

Анализ литературных источников показывает, что, несмотря на очевидные успехи в изучении МС, до сих пор существуют значительные разногласия во взглядах на возможные причины и механизмы формирования этого феномена. Изначально понятие МС объединяло комплекс заболеваний с единой этиологией, связанных с инсулинорезистентностью - и объяснялось двумя гипотезами. По одной из них первопричиной возникновения невосприимчивости к инсулину могли быть индивидуальные особенности углеводного обмена, по другой - топографические и метаболические особенности висцеральной жировой ткани [9, 78]. В последнее время МС рассматривают, как мультифакторное заболевание с множественной этиологией. Считается, что в развитии МС могут принимать участие такие факторы, как воспаление, нарушение деятельности эндокринной и кровеносной систем и др. [113, 125, 146]. Кроме того, предполагается, что большинство компонентов синдрома генетически детерминированы, хотя генов, ответственных за возникновение данного симптомокомплекса, пока не выявлено [99].

Нарушения системы гемостаза часто встречаются при МС, что делает диагностику патологий подобного рода чрезвычайно актуальной. Одним из ключевых событий в процессе гемостаза является фибринообразование — конечный этап всего каскада свертывания крови. Именно фибриноген и его

концентрация в крови является одним из наиболее доказанных факторов риска осложнений атеросклероза, в том числе острый инфаркт миокарда. Не менее важным является и процесс лизиса фибрина (фибринолиз) под действием плазмина, который обеспечивает восстановление проходимости сосуда и локализацию процессов свертывания. Свойства фибринового сгустка, его молекулярная архитектура является одним из важнейших факторов, определяющих эффективность фибринолиза. Однако в литературе практически не встречается данных о концентрации плазминогена в крови и его функциональной активности. Трудности диагностики нарушений гемостаза обусловлены многочисленностью его компонентов, а также их сложными взаимосвязями. На сегодняшний день не существует общепринятых методов, позволяющих оценить свойства фибринового сгустка и его доступность лизису плазмином. Так же неоднозначна роль генетических полиморфизмов в гене фибриногена Аа-цепи (БОА), ассоциированных с особенностями молекулярной организации сгустка [45, 58, 130].

Наряду с повышением коагулирующего потенциала крови при МС наблюдается увеличение артериального давления. Установлено, что ключевую роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы и почек занимает ренин-ангиотензин-альдестероновая система (РААС). Активация РААС приводит к повышению артериального давления за счет возрастания объема циркулирующей крови и увеличения активности других вазоконстрикторных факторов. В функционировании РААС важнейшая роль принадлежит ангиотензин-превращающему ферменту (АПФ). Он в значительной степени контролирует функциональное состояние сосудов, воздействуя на их тонус через генерацию ангиотензина II (АТII) и разрушая активные компоненты калликреин-кининовой системы, обладающей сосудорасширяющим действием. Известно, что ген, кодирующий АПФ (АСЕ), имеет структурный инсерционно-делеционный полиморфизм, который ассоциирован с более высоким уровнем циркулирующего АПФ и

более высокой активностью фермента в крови. [98]. Несмотря на то, что в ряде работ встречается множество данных об ассоциации этого полиморфизма с инфарктом миокарда, гипертонией, гипертрофией левого желудочка, гипертрофической кардиомиопатией, заболеваниями почек и другими роль его остается не однозначной [112, 143, 107].

Другим не менее важным компонентом РААС является АТ II, образующийся из ангиотензиногена последовательно под действием ферментов ренина и АПФ. АТ II воздействует на специфические рецепторы в сосудах и надпочечниках, приводя к повышению артериального давления. Большинство известных эффектов АТН реализуются через рецепторы 1-го типа. Ген АвТЮ, кодирующий рецепторы этого типа, также характеризуется наличием структурного полиморфизма, который сказывается на функциональной активности рецептора и осуществлении эффектов АТ II в клетке [46, 47, 140, 142]. Роль всех упомянутых полиморфизмов в развитии МС, а также их связь с лабораторными факторами риска развития атеросклероза (концентрация гомоцистеина, липидов, фибриногена и т.д.) достаточно неоднозначна. Кроме того в рутинной практике клинических лабораторных исследований не существует доступных методов их идентификации.

Степень разработанности темы

В последнее время всё больше внимания исследователи уделяют изучению молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Выявленные этнические особенности предрасположенности к развитию МС подтверждают роль генетических факторов. Имеются данные об ассоциации МС с полиморфизмом некоторых генов, продукты которых контролируют различные аспекты гемостаза и артериального давления, но вклад их в возникновение МС требует дальнейшего изучения [10, 11]. Вероятно, механизмы возникновения МС разнородны, и в основе генетической составляющей синдрома лежит

сочетанный характер полиморфизма целого ряда генов [99]. Более того, мутации генов в сочетании с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Кроме того, в рутинной практике клинических лабораторий используют методы идентификации указанных генов, которые достаточно трудоемки и дорогостоящи, что существенно сдерживает их клиническое применение. Использование молекулярно-генетических, клинико-биохимических подходов позволит оценить функциональную значимость полиморфных вариантов генов и полученных ассоциаций между генотипами и проявлениями МС.

Цель исследования.

Разработать методы определения аллельных вариантов полиморфных генов АвТЮ (А1166С), БвА (ТЬг312А1а) на основе аллельспецифической ПЦР, и изучить ассоциации полиморфизма указанных генов, а также гена АСЕ (1ЛЗ) с лабораторными факторами риска атеросклероза у пациентов с метаболическим синдромом для установления их диагностической и прогностической ценности.

Задачи исследования.

• Разработать методику выявления полиморфизма А/С в промотерной области гена АОТШ в положении 1166 п. н. от точки начала транскрипции.

• Разработать методику выявления полиморфизма гена БОА, приводящего на уровне полипептида к замене в 312 положении треонина на аланин (ТЪг312А1а).

• Изучить лабораторные факторы риска атеросклероза и некоторые компоненты плазменного звена гемостаза у пациентов с метаболическим синдромом.

• Проанализировать возможную связь лабораторных риск-факторов атеросклероза с аллельными вариантами полиморфных генов АСЕ (1Я)), АвТЮ (А1166С) и ¥вА (ТЗ12А) у пациентов с МС и в контроле.

Научная новизна исследования. Разработанные методики определения полиморфизма АОТЮ (А1166С) и БвА (Т11г312А1а) обеспечивают надежное, быстрое и точное получение результатов генотипирования пациентов.

Показана зависимость факторов риска тромбозов (концентрации фибриногена и активности системы фибринолиза) от генотипа БОА (ТЬг312А1а). Выявлено существенное повышение концентрации инсулина на фоне гипергликемии у больных метаболическим синдромом с генотипом II гена АСЕ по сравнению с генотипом БЭ.

Обнаружена зависимость индекса массы тела и концентрации ХС ЛПВП от генотипа АОТШ (А1166С), что говорит о влиянии генетического полиморфизма данного гена на риск возникновения МС.

Впервые среди пациентов с МС показано превалирование особого типа дислипидемии - повышение уровня холестерина низкой плотности в сочетании с гипо-а-холестеринемией. Для этих же пациентов характерно повышение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка и инсулина в плазме крови.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Полученные результаты расширяют научные представления о функциональной значимости полиморфизма генов АСТШ (А1166С) и БОА (ТЬг312А1а). Выявление аллельных вариантов полиморфных маркёров генов-кандидатов, обусловливающих повышенный генетический риск развития метаболического синдрома, создаёт базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания. Результаты медико-генетического исследования позволяют разработать мероприятия по профилактике метаболического синдрома, являющегося состоянием высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

Разработанные в ходе работы новые методы ПЦР-диагностики двух ключевых полиморфизмов генов фибриногена и рецептора ангиотезиногена II, могут быть использованы в работе клинико-диагностических лабораторий.

Определение генетических вариантов может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического критерия вероятности возникновения МС и его осложнений.

Турбидиметрический анализ фибринообразования и фибринолиза может применяться в клинической практике для диагностики нарушений заключительных стадий свертывания крови и фибринолиза, особенно для динамического наблюдения пациентов с нестабильным состоянием системы гемостаза. Простота и быстрота выполнения анализа позволяет использовать его для экспресс-диагностики.

Методология и методы исследования. Для реализации цели исследования и обоснования основных положений были использованы анализ литературы, лабораторные, молекулярно-генетические методы и методы статистической обработки данных.

Основные положения, выносимые на защиту.

• Разработаны новые методики идентификации аллельных вариантов генов АвТЕИ (А1166С) и БвА (ТЬгЗ 12А1а)

• У пациентов с МС обнаружена связь генотипов АвТЮ (А1166С) с концентрацией холестерина ЛПВП и коэффициентом атерогенности. Носители генотипа СС АвТШ (А1166С) характеризовались самыми низкими значениями ИМТ, тогда как носителя генотипа АА АОТШ (А1166С) имели пониженную концентрацию ЛПВП и повышенный индекс атерогенности.

• Достоверно более высокая концентрация инсулина обнаружена у больных МС с генотипом II АСЕ (1/Е>) по сравнению с гомозиготами ББ АСЕ (Щ).

• В группе здоровых людей представители с генотипом АА БОА (ТЬг312А1а) имеют достоверно более низкую концентрацию фибриногена плазмы крови по сравнению с генотипами АТ и ТТ.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов обеспечена теоретическим анализом

проблемы, репрезентативным объёмом выборок обследованных пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием современных методов исследования и адекватным статистическим анализом данных.

Результаты диссертационного исследования были представлены в виде докладов на XI Пущинской школе-конференции молодых ученых "Биология - наука XXI века". Пущино, Москва 2007 г, II и III Ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург 2010-2011 гг. По результатам исследований получен патент Российской Федерации №2331671 «Способ определения аллелей гена а-фибриногена (FGA) по полиморфному сайту Thr312Ala» и подана заявка на Изобретение «Способ определения аллелей гена рецептора 1 типа к ангиотензиногену II (AGTR1) по полиморфному сайту AI 166С» № 2011153122 с приоритетом от 23.12.2011г.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования используются в практической работе ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова», а также в Межрайонной Централизованной клинико-диагностической лаборатории (СПб ГБУЗ "Николаевская больница").

Личный вклад соискателя. Диссертант самостоятельно разработал новые методики диагностики аллельных вариантов интересующих генов и выполнил все молекулярно-генетические исследования, участвовал в проведении биохимических исследований. Автором обоснованы цель, задачи, научная новизна и практическая значимость исследования, сформулированы основные положения, выносимые на защиту и выводы, проведена статистическая обработка.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, в их числе 6 - в научных изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 21 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы содержит 147 наименования (35 отечественных и 112 зарубежных авторов).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ПОНЯТИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Согласно общепринятым представлениям, МС - комплексное понятие и представляет из себя специфическое сочетание кардиоваскулярных факторов риска (ожирения, нарушений углеводного обмена, дислипидемии, артериальной гипертензии) [3, 9, 78, 99, 113, 125, 146,].

Существует несколько классификаций МС, учитывающих различные критерии диагностики МС. Наиболее ранние критерии диагностики МС были предложены Всемирной Организацией Здравоохранения в 1998 году и включали в себя инсулинорезистентность, определяемую при наличии нарушения углеводного обмена (сахарный диабет - СД, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии натощак), либо при снижении поглощения глюкозы тканями, в сочетании с любыми 2 признаками -повышение артериального давления (АД) и/или антигипертензивная терапия, повышение уровня триглицеридов (> 1,7 ммоль/л) и/или снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) < 0,9 ммоль/л у мужчин, < 1,0 ммоль/л у женщин, повышение индекса массы тела (>30 кг/м2) или повышение соотношения окружность талии/обьём бёдер (>0,9 у мужчин, >0,85 у женщин), повышение концентрации альбумина в моче > 20 мкг/мин или соотношения альбумин/креатинин в моче >30 мг/г [78].

В клинических условиях наиболее часто используются критерии диагностики МС Adult Treatment Panel III, обновленные Американской Ассоциацией Кардиологов совместно с Национальным Институтом Сердца, Лёгких и Крови (2005) и критерии Международной Федерации Диабета (2005). Согласно Adult Treatment Panel III (2001), Adult Treatment Panel III, в редакции Американской Ассоциации Кардиологов и Национального Института Сердца и Крови (2005), Международной Федерации Диабета (2005) для диагностики МС оценивают 5 показателей: окружность талии > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин), уровень триглицеридов крови >1,7

ммоль/л (или специфическая терапия гипертриглицеридемии), уровень ХС-ЛПВП < 1,03 ммоль/л у мужчин и < 1,29 ммоль/л у женщин (либо специфическая терапия дислипидемии), АД систолическое >130 mm Hg или диастолическое > 85 mm Hg, глюкоза натощак > 5,6 ммол/л или лекарственная терапия гипергликемии [78].

Наличие трех любых признаков из пяти расценивают как верифицированный МС (Adult Treatment Panel III, 2001; Adult Treatment Panel III обновленные Американской Ассоциацией Кардиологов и Национальным Институтом Сердца, Лёгких и Крови, 2005). По представлению Международной Федерации Диабета (2005) для диагностики МС обязательным признаком является наличие абдоминального ожирения в сочетании с любыми двумя другими признаками.

Рядом исследователей было показано, что МС, диагностированный согласно критериям Всемирной Организации Здравоохранения, не является достоверным прогностическим маркёром общей смертности, тогда как применение Adult Treatment Panel III критериев позволяло МС расценивать как фактор риска общей смертности. При проведении сравнения различных критериев диагностики МС установлено, что использование Adult Treatment Panel III критериев по сравнению с диагностикой МС на основании критериев Международной Федерации Диабета, более информативно для выделения МС, как предиктора неблагоприятного исхода [78].

В течение последних лет эпидемиология МС у взрослых широко изучена во множестве проспективных исследований, в том числе многоцентровых. Согласно полученным к настоящему моменту данным, распространённость МС среди взрослых составляет от 7 до 36% [1, 32, 119]. По данным исследования Ноогп, в котором для диагностики МС использовали критерии Adult Treatment Panel III (2001), распространённость МС составила 19% у мужчин и 26 % у женщин [130]. По результатам метаанализа 11 крупных европейских проспективных исследований, включавшем 6156 мужчин и 5356 женщин, м • использованием критериев

Всемирной Организации Здравоохранения, частота выявления МС составила 15,7% у мужчин и 14,2 % у женщин [72]. Наиболее длительное проспективное исследование, посвященное проблеме МС - París Prospective Study I (срок проспективного наблюдения составил 21 год), куда было включено 6678 пациентов мужского пола, которые не имели СД или ИБС на момент включения в исследование. В этом исследовании частота выявления МС была 14,4% при использовании критериев Adult Treatment Panel III и 16,7% - при использовании критериев Международной Федерации Диабета [59]. У больных с острыми формами ИБС, в частности у пациентов с ИМ, частота выявления МС колеблется в пределах 25-46% [91].

Высокий риск развития кардиоваскулярных заболеваний (в том числе различных форм ИБС) у пациентов МС подтвержден многочисленными, в том числе международными многоцентровыми, исследованиями [59, 72, 131]. В исследовании "Third National Health and Nutrición Examínation Survey" выявлена связь МС с ИМ, острым нарушением мозгового кровообращения [49]. Многочисленные исследования продемонстрировали высокую частоту внезапной смерти у больных с МС [1, 32, 59, 72, 91, 119, 131].

Высокая распространенность МС, высокий риск развития кардиоваскулярных осложнений, и большая частота внезапной смерти у больных с МС определяют социальную значимость проблемы МС.

1.2. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ КАК СОСТАВЛЯЮЩАЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Практически все составляющие метаболического синдрома являются установленными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а их сочетание многократно ускоряет их развитие. Зачастую сочетания отдельных компонентов этого комплексного заболевания рассматривают в рамках метаболического синдрома только при наличии инсулинорезистентности.

Нарушения, объединенные рамками метаболического синдрома, длительное время протекают бессимптомно, нередко начинают формироваться в подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и атеросклеротических поражений сосудов. Наиболее ранними проявлениями метаболического синдрома являются дислипидемия и артериальная гипертензия. Разумеется, не все компоненты метаболического синдрома встречаются одновременно. Фенотипическое проявление МС зависит от взаимодействия факторов генетических и факторов внешней среды.

Артериальная гипертензия часто является одним из первых клинических проявлений метаболического синдрома. Взаимосвязь между артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией при метаболическом синдроме до сих пор продолжает активно обсуждаться. Предположительно, ведущую роль в развитии артериальной гипертензии при синдроме инсулинорезистентности играет гиперинсулинемия и сопутствующие ей метаболические нарушения [9].

Возможными механизмами воздействия хронической

гиперинсулинемии на артериальное давление являются:

• блокировка трансмембранных ионообменных механизмов (7Ча+,

+ 9+

К и Са -зависимой АТФазы), которые повышают содержание внутриклеточного и Са2+, уменьшают содержание К+, что приводит к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям.

• повышение реабсорбции Иа+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, что способствует задержке жидкости и развитию гиперволемии, а также повышению содержания и Са2+ в стенках сосудов.

• стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влекущее за собой сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления.

• стимуляция активности симпатической нервной системы с последующим увеличением сосудистого тонуса.

• стимуляция активности РА АС.

Все эти эффекты в совокупности способствуют повышению артериального давления.

Артериальная гипертензия и резистентность тканей к инсулину -наиболее важные компоненты метаболического синдрома. В клинической практике сочетание артериальной гипертензии и инсулинорезистентности (или сахарного диабета) встречается гораздо чаще, чем это могло бы наблюдаться, исходя из распространенности каждого из факторов в отдельности. Так, артериальная гипертензия выявляется у больных сахарным диабетом 2 типа в два раза чаще, чем у лиц без сахарного диабета. Анализ распространенности этих заболеваний показывает, что взаимосвязь сахарного диабета и артериальной гипертензии не зависит от возраста или массы тела больного. Инсулиновая резистентность способствует повышению артериального давления, влияя на ряд патогенетических механизмов артериальной гипертензии. Одним из них является устранение вазодилатирующего эффекта инсулина. Гиперинсулинемия вызывает увеличение активности симпатической нервной системы и ряда других гипертензивных факторов, однако у лиц с нормальной чувствительностью к инсулину гипертензивная реакция отсутствует благодаря вазодилатирующему эффекту инсулина. Активация симпатоадреналовой системы и РААС, вызванная гиперинсулинемией, в условиях резистентности к инсулину сопровождается увеличением сердечного выброса, общего периферического сосудистого сопротивления и, соответственно, повышением артериального давления.

Важную роль в развитии артериальной гипертензии при инсулиновой резистентности, вероятно, играет дисфункция эндотелия. На фоне гиперинсулинемии повышается продукция эндотелием вазоконстрикторных

веществ, в частности, эндотелина-1, тромбоксана А2, снижается образование оксида азота и простациклина, оказывающих вазодилатирующие эффекты.

Уровень артериального давления определяется тремя основными параметрами: минутным объемом кровообращения, общим периферическим сосудистым сопротивлением и объемом циркулирующей крови [49]. В регуляции артериального давления играют роль почечные и внепочечные механизмы: РААС, предсердный и мозговой натрийуретический пептид, антидиуретический гормон, калликреин-кининовая и простагландиновая системы, симпатическая нервная система, гормоны эндотелия - эндотелии и оксид азота [20].

Установлено, что РААС занимает ключевую роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы и почек. Активация этой системы приводит к повышению артериального давления за счет возрастания объема циркулирующей крови и увеличения активности других вазоконстрикторных факторов. Плазменная, общая для организма РААС играет роль «скорой» помощи, например, при кровотечении, падении артериального давления, остром инфаркте миокарда и др. острых ситуациях. Локальная РААС, функционирующая в органах-мишенях, прежде всего в сердце, почках, мозге, сосудах, периферической мускулатуре, стимулирует пролиферацию клеток и процессы, получившие название ремоделирования органов и тканей, что выражается, например, в гипертрофии левого желудочка сердца или почечной недостаточности [31].

Основными компонентами РААС являются: фермент ренин, ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), ангиотензин I, II и III. Под действием ренина из ангиотензиногена образуется неактивный ангиотензин I, переходящий под влиянием АПФ в ангиотензин II (AT II). AT II вызывает системный и локально-почечный спазм артериол с повышением общего периферического сопротивления и сопротивления внутрипочечных сосудов, а также вызывает усиление реабсорбции натрия, действуя непосредственно на почечные канальцы и усиливая секрецию альдостерона. Из AT II

образуется его метаболит АТ III, который обладает слабовыраженным прессорным действием, но в значительной степени стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников [17, 21].

Основным органом, в котором осуществляется синтез ангиотензиногена, является печень. Небольшие количества его синтезируются в почках, сосудистой стенке, мозге, сердце [59]. Стимулируют синтез и освобождение ангиотензиногена эстрогены, глюкокортикоиды, тироксин, АТ И. Все разновидности ангиотензиногена являются биологически неактивными соединениями, превращающимися под воздействием ренина в ангиотензин I.

Ген ангиотензиногена (АвТ) располагается в коротком плече 1-й хромосомы в локусе Ц42. В настоящее время описано несколько физиологически значимых мутаций этого гена: мутация в 235-м ко доне, приводящая к замене кодируемой аминокислоты метионин на треонин (М235Т-полиморфизм), и в 174-м кодоне с соответствующей заменой треонина на метионин (Т174М-полиморфизм). Обе замены происходят во втором экзоне [85, 94]. Наличие одного или двух мутантных Т-аллелей по 235-й позиции приводит к существенному повышению уровня ангиотензиногена в плазме, что ведет к увеличению содержания АТ-П. В связи с этим полиморфизмом отмечают повышенный риск возникновения гипертонии в некоторых европейских и азиатских популяциях, при этом данная связь проявляется с возрастом [122]. Указанные варианты гена АОТ влияют на повышенный риск возникновения преэклампсии, которая возникает иногда во время беременности [74]. Также существуют однонуклеотидные замены в промоторе гена (С-152А, А-20С, О-бА), которые могут оказывать регуляторное воздействие на экспрессию гена АвТ. Найдена связь этого полиморфизма с повышенным риском возникновения хронической гипертонии [96]. Кроме того, проводятся работы по изучению совместного влияния разных вариантов гена АОТ на предрасположенность к заболеваниям, при этом найдены определённые сочетания

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Барбина, Анастасия Алексеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром — основы патогенетической терапии // Лечащий Врач. 2003. №.10. С. 11-7.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Я.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. // СПб. Изд-во СПб. ГМУ. 1999. 204 С.

3. Аметов A.C., Сокарева Е.В. Статины в управлении сахарным диабетом 2 типа. // Русский Медицинский Журнал. 2006. Т14. №26. С.1901 -1904

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. // М.: Медицина. 2005. 512 С.

5. Баркаган З.С., Мамонт А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // М.: «Ньюдиамед». 2001. 296 С.

6. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорезистентности. // Русский Медицинский Журнал. 2003. Т. 11. С. 1299-1302.

7. Белоконь H.A., Кубергер М.Б. Артериальная гипертензия и гипотензия. // Болезни сердца и сосудов у детей. Под ред. H.A. Белоконь и М.Б. Кубергер. М.: Медицина, 1987. Т. 2. С. 136-156.

8. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А. Ю. Эндокринология. СПб.: СпецЛит. 2004. 398 С.

9. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // Русский Медицинский Журнал. 2001. Т. 9. №2. С. 56-60.

Ю.Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. // Международный Медицинский Журнал. 2001. Т.З. С. 136-156.

И.Глотов О.С., Глотов A.C., Иващенко Т.Э., Петров М.Г. Генетическая предрасположенность к физической работоспособности у гребцов.

//Всероссийская научная конференция "Современные проблемы физической культуры и спорта" 23-24 апреля 2003г.: Тез. докл. СПб., 2003. С. 275-277.

12.Давиденкова Е.Ф., Колосова H.H., Либерман И.С. Медико-генетическое консультирование в системе профилактики ишемической болезни сердца и инсультов. // Л.: Медицина. 1979. 200 С.

13.Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. // М.: «Универсум Паблишинг». 2003.-С.58-60, 220-222, 285.

14.Диденко В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез. // Лабораторная медицина. 1999. №2. С.32-36

15.Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения). // СПб.: «ЭЛБИ-СПб». 2007.-С.332 -333.

16.3илва Дж.Ф., Пэппелл П.Р. Регуляция секреции гормонов в передней доле гипофиза. // Клиническая химия в диагностике и лечении. М.: Медицина, 1998; С. 140-154.

17.Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. // М: «Миклош». 1998; 158 С.

18.Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева O.A. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. // Сердце. 2003. №4. С.190-193.

19.Кишкун А.А Руководство по лабораторным методам диагностики. // М.: «ГЕОТАР-Медиа» 2007. -С.405

20.Кутырина И.М., Михайлов A.A. Почки и артериальная гипертензия // Нефрология (руководство для врачей), Под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина. 2000. С. 164-187.

21.Кутырина И.М. Патогенез артериальной гипертонии при почечных паренхиматозных заболеваниях. // Сборник материалов французско-

русской 4-й школы-семинара по нефрологии «Артериальная гипертония и почки», 20-22 октября 1999, Москва, 21-23.

22.Либерман И.С., Иванов С.Н., Виноградова Т.В., Авенирова Е.Л. Сравнительное исследование периферического кровообращения, липидного обмена и гемокоагуляции в семьях больных атеросклерозом и сахарным диабетом. // Тер. архив. 1998. N10. С. 1015.

23.Лупинская З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока. // Вестник Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2003. Т. 3. С.69-75.

24.Мамедов М.Н. Особенности липидных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа: в каких случаях следует применять статины. // Кардиология 2006. №3.-С. 90-95.

25.Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю., Чистяков Д.А., Носиков В.В., Цимбалова Т.Е., Баринов В.Г., Носенко Е.М., Седов В.П., Сидоренко Б.А. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 2000. N1. С. 20-24

26.Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз. // Усп. совр. Биол. - 1996 - Т.11, №3. - С.48-59.

27.Обзор по исследованиям LIFE: Влияние уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на сердечно-сосудистые события по результатам исследования LIFE. // Кардиология. 2005. Т. 7. С 10-43.

28.Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет -коварный тандем. // Сердце. 2004, ТЗ, №1 (13). -С.9-12.

29.Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. // М.: «МЕДпресс-информ» 2007. -С.105-110, 112-116

30.Скоробогатова Ю.В., Чивикова Н.В., Иванов В.И., Казеннова Н.И., Дорофейков В.В. Сравнение результатов определения содержания холестерина в липопротеинах высокой и низкой плотности прямым

и непрямым методами. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова. - 2003- т. I - стр. 180

31.Соколов Е.И. Диабетическое сердце. М.: Медицина 2002. С 64-65, 68, 183,330-354,416

32.Чазова И.Е. и Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия. // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2003. Т. 2. №3, С. 102-144

33.Чазова И.Е. и Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004. 144 С.

34.Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии. // Лабораторная медицина. 2003. №6. С.35-41.

35.Шляхто Е.В. Клиническая и экспериментальная кардиология. Под ред. Шляхто. СПб: Академический медицинский центр. 2005. 46С.

36.Abdollahi M.R, Gaunt T.R., Syddall Н.Е., Cooper С., Phillips D.I. W., Ye S., Day I.N. Angiotensin II type I receptor gene polymorphism: anthropometric and metabolic syndrome traits. // J. Med. Genet. 2005. V. 42. P. 396-401

37.Antonellis A., Rogus J.J., Canani L.H., Makita Y., Pezzolesi M.G., Nam M., Ng D., Moczulski D., Warram J.H., Krolewski A.S. A method for developing highdensity SNP maps and its application at the type 1 angiotensin II receptor (AGTR1) locus. // Genomics. 2002. V. 79. P. 326-332.

38.Azurna H., Ishikawa M., Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. //Brit. J. Pharmacol. 1986. V.88. P.411-415.

39.Balahonova T.V., Pogorelova O.A., Laguta P.S., Panchenko E.P., Atkov O.Y. Effect of fluvastatin on endothelial function in patients with peripheral atherosclerosis. // Atherosclerosis vol. 151 № 1 2000 P. 228

40.Benetos A., Gautier S., Ricard S., Topouchian J., Asmar R., Poirier O., Larosa E., Guize L., Safar M., Soubrier F., Cambien F. Influence of

angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. // Circulation. 1996. V. 94. P.698-703.

41.Bjorntorp P. Metabolic implications of body fat distribution. // Diabetes care. - 1991.-Vol. 14.-P. 1132-43.

42.Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charru A., Clauser E., TiretL., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. // Hypertension. 1994. V.24. P.63-69.

43.Brooks V.L., Reid I.A. Interaction between angiotensin II and the baroreceptor reflex in the control of adrenocorticotropic hormone secretion and heart rate in conscious dogs. // Circ. Res. 1998. V. 58. P. 816-828.

44.Bruna R.D., Pinet F., Corvol R., Kurtz A. Calmodulin antagonists stimulate renin secretion and inhibit renin synthesis in vitro. // Am J. Physiology. 1992. V. 262. P.397-402.

45.Carter A.M., Catto A.J., Kohler H.P., Ariens R.A., Stickland M.H., Grant P.J. Alpha-fibrinogen Thr312Ala polymorphism and venous thromboembolism. // Blood. 2000. V. 96. P. 1177-1179.

46.Castellano M., Muiesan M.L., Beschi M., Rizzoni D., Cinelli A., Salvetti M., Pasini G., Porteri E., Bettoni G., Zulli R., Agabiti-Rosei E. Angiotensin II type 1 receptor A/C1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure. // Hypertension. 1996. V. 28. P.1076-1080

47.Chistiakov D.A., Kobalova Z.D., Tereshchenko S.N., Moiseev S.V., Nosikov V.V. Polymorphism of vascular angiotensin II receptor gene and cardiovascular disorders. // Ter Arkh. 2000. V. 72. P.27-30.

48.Choi H.K, Ford E.S., Li C., Curhan G. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout: the Third National Health and Nutrition

Examination Survey. // Arthritis Care and Research, vol. 57, no. 1, P. 109-115,2007.

49.Choi H.K., Ford E.S., Li C.Y. et al. Prevalence of the Metabolic syndrome in patients with gout: The Third National Health and Nutrition Examination Survey Arthr Rheum. 2007. 57(1). P.109—15.

50.Chou H.T., Shi Y.R., Wu J.Y., Tsai F.J. Angiotensin II type 1 receptor gene adenine/cytosinell66 polymorphism is not associated with mitral valve prolapse syndrome in Taiwan Chinese. // Circ J. 2002. V. 66. P.163-166.

51.Cornow K., Pascoe L., White P.C. Genetic analysis of the human type 1 angiotensin II receptor //Mol.Endocronol. 1992. V. 6. P. 1113-1118.

52.Costa L.A., Canani L.H., Maia A.L., Gross J.L. The ACE insertion/deletion polymorphism is not associated with the metabolic syndrome (WHO Definition) in Brazilian type 2 diabetic patients. // Diabetes Care. 2002. V.25. P.2365-2366.

53.Criscione L., de Gasparo M., Buhlmayer P. Valsartan: pre-clinical and clinical profile of an antihypertensive angiotensin-II antagonist. // Cardiovasc. Drug Rev. 1995. V. 13. P. 230-250.

54.Daae L.N., Kierulf P., Landaas S., Urdal P. Cardiovascular risk factors interaktive of lipids, coagulation and fibrinolysis [review] // Scandinavian J. of clinical and laboratory investigation. - Suppl 1993. V.215. P. 19-27.

55.Davi G., Gresele P., Violi F. Diabetes mellitus, hypercholesterolemia, and hypertension but not vascular disease per se are associated with persistent platelet activation in vivo. // Circulation. - 1997.-Vol.96.-P.69-75

56.De Graaf J.C., Banga J.D., Moncada S. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. // Circulation. 1992. V.85. P.2284-2290.

57.De Fronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia

and atherosclerotic cardiovascular disease. // Diabetes Care. - 1991. -14(№3). - P. 173-194.

58.Dunn E. J., Ariens R.A.S. Fibrinogen and fibrin clot structure in diabetes. // Herz, 2004 v.29, p. 470-479

59.Empana JP, Duciemetiere P, Balkau B, Jouven X. Contribution of the metabolic syndrome to sudden death risk in asymptomatic men: the Paris Prospective Study I. // Eur Heart J. 2007. May. 28(9). P. 1149-54.

60.Fisher N.D.L., Allan D.R. Intrarenal angiotensin II formation in humans: evidence from renin inhibition. // Am J. Hypertension., 1995; V. 8. P. 152.

61.France L., Pahor M., Di Bari M. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Eldery Program (SHEP). // Hypertension. 2000. № 18. P. 1149-54.

62.Frenais R., Nazih H., Ouguerram K. In vivo evidence for the role of lipoprotein lipase activity in the regulation of apolipoprotein AI metabolism: a kinetic study in control subjects and patients with type II diabetes mellitus. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. №86. P. 1962 -1967.

63.Fujisawa T, Ikegami H, Kawaguchi Y, Hamada Y, Ueda H, Shintani M, Fukuda M, Ogihara T. Meta-analysis of association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme gene with diabetic nephropathy and retinopathy. // Diabetologia. 1998. Jan 41(1). P.47-53.

64.Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G., Jarrett R.J., Keen H. Coronaiy-heart-disease risk and impaired glucose tolerance. The Whitehall study // Lancet. 1980. V. 28. P.1373-1376.

65.Global Guidelines for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005

66.Golden S.H., Folsom A.R., Coresh J., Sharrett A.R., Szklo M., Brancati F. Risk factor groupings related to insulin resistance and their synergistic effects on subclinical atherosclerosis: the atherosclerosis risk in communities study // Diabetes. 2002. V. 51. P. 3069-3076.

67.Goldsmith S.R. Angiotensin II potentials the arterial pressure response to volume loading in human // Am J. Hypertension. 1994. V. 7. P. 767-771.

68.Gomez-Angelats E., de la Sierra A., Enjuto M. et al. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension // J. Hum. Hypertension. 2000. Vol. 14, № l.P. 47-49.

69.Guo D.F., Furuta H., Mizukoshi M., Inagami T. The genomic organization of human angiotensin II type 1 receptor // Biochem Biophys Res Commun. 1994. V. 200. P. 313-319.

70.Hall J.E., Guyton A.C., Mizelle H.L. Role of the renin-angiotensin system in control of sodium excretion and arterial pressure // Acta Physiol. Scand. 1990. V. 139. P. 48-62.

71.Herrick S., Blanc-Brude O., Gray A., Laurent G. Fibrinogen // Int J Biochem Cell Biol. 1999. V. 31. P. 741-746.

72.Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, Balkau B, Borch-Johnsen K, Pyorala K; DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women // Arch Intern Med. 2004 May 24; 164(10). P. 1066-76.

73.Hunt K.J., Resendez R.G., Williams K., Haffner S.M., Stern M.P.; San Antonio Heart Study. National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study // Circulation. 2004. V. 110. P. 1251-1257.

74.Hyunah Choi, Ja Young Kang, Hong Sun Yoon, Seung Suk Han, Chang Sun Whang, In Gul Moon, Hyun-Ho Shin, Jeong Bae Park. Association of Angiotensin-Converting Enzyme and Angiotensinogen Gene Polymorphisms with Preeclampsia. // J Korean Med Sci. 2004. V. 19. P. 253-257.

75.Jackson E.K. and Garrison J.C. Renin and angiotensin. In: Hardman J.G., Molinoff P.V. et al., eds. - Goodman & Oilman's. The pharmacological basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: Me Grau Hill. 1996. P.733-758.

76.Jastrzebska M., Widecka K., Ciechanowicz A., Goracy I., Wesolowska T., Torbus-Lisiecka B., Foltynska-Nowakowska A., Naruszewicz M. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G and angiotensin converting enzyme {ACE) I/D gene polymorphisms and fibrinolytic activity in patients with essential hypertension and dyslipidemia // Pol Arch Med Wewn. 2005. V. 113. P.7-20.

77.Jenkins T.A., Alien A.M. Interaction of angiotensin II with central catecholamines // Clin. Exper. Hypertens. 1995. V. 17. P. 267-280.

78.Kahn R., Buse J., Ferrannini, Stern M. The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005. V.28. P. 2289-2304.

79.Kannel WB and McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study // Circulation. 1979. V. 59. P. 8-13.

80.Kekalainen P., Sarlund H., Pyorala K., Laakso M. Hyperinsulinemia cluster predicts the development of type 2 diabetes independently of family history of diabetes // Diabetes Care. 1999. V. 22. P. 86-92.

81.Kikuya M., Sugimoto K., Katsuya T., Suzuki M., Sato T., Funahashi J., Katoh R., Kazama I., Michimata M., Araki T., Hozawa A., Tsuji I., Ogihara T., Yanagisawa T., Imai Y., Matsubara M. A/C1166 gene polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor (ATI) and ambulatory blood pressure: the Ohasama Study // Hypertens Res. 2003. V. 26. P. 141-145.

82.Kislauskis E.H., Zhu X., Singer R.H. Sequences responsible for intracellular localization of beta-actin messenger RNA also affect cell phenotype // J Cell Biol. 1994. V.127. P.441^51.

83.Kusnetsova T., Staessen J.A., Wang J. et al. D/I polymorphism of the ACE gene and left ventricular hypertrophy // J. Hypertension. - 1999. -Suppl. 3.-P. 250.

84.Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A., Niskanen L.K., Kumpusalo E., Tuomilehto J., Salonen J.T. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. 2002. V. 288. P. 2709-2716.

85.Laura Fejerman, Nourdine Bouzekri, Xiaodong Wu, Adebowale Adeyemo, Amy Luke, Xiaofeng Zhu, Ryk Ward, Richard S. Cooper. Association between evolutionary history of angiotensinogen haplotypes and plasma levels. // Hum Genet. 2004. V. 115. P. 310-318.

86.Lee K.B., Kim U.K. Angiotensinogen and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: effect on hypertension and ESRD // Yonsei Med J. 2003. V. 44. P. 641-647.

87.Lee Y.J., Tsai J.C. ACE gene insertion/deletion polymorphism associated with 1998 World Health Organization definition of metabolic syndrome in Chinese type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2002. V. 25. P. 10021008.

88.Lei H, Day IN, Vorechovsky I. Exonization of AluYa5 in the human ACE gene requires mutations in both 3' and 5' splice sites and is facilitated by a conserved splicing enhancer. // Nucleic Acids Res. 2005. Jul 14. 33(12) P.3897-906.

89.Lempiainen P., Mykkanen L., Pyorala K., Laakso M., Kuusisto J. Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease events in elderly nondiabetic men // Circulation. 1999. V. 100. P. 123-128.

90.Levantesi G, Macchia A, Marfisi R, Franzosi MG, Maggioni AP, Nicolosi GL, Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G, Valagussa F, Marchioli R; GISSI-Prevenzione Investigators. Metabolic syndrome and

risk of cardiovascular events after myocardial infarction. // J Am Coll Cardiol. 2005. Jul 19. 46(2). P.277-83.

91.Levantesi Giacomo, Alejandro Macchia, RosaMaria Marfisi, Maria G. Franzosi, Aldo P. Maggioni, Gian L. Nicolosi; Carlo Schweiger, Luigi Tavazzi, Gianni Tognoni, Franco Valagussa, Roberto Marchioli. Metabolic Syndrome and Risk of Cardiovascular Events After Myocardial Infarction FREE // The Journal of the American College of Cardiology 2005. 46(2). P.277-283

92.Lewis A., Carpentier A., Adeli K., Giacca A. Disorderet fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes// Endicrinol. Rew. - 2002.-Vol.23, №2. P.201-229

93.Liao Y. and Husian A. The chymase-angiotensin system in humans: biochemistry, molecular biology and potencial role in cardiovascular disease // Can. J. Cardiol. 1995. V. 11. P. 13-19.

94.Lim B.C., Ariens R.A., Carter A.M., Weisel J.W., Grant P.J. Genetic regulation of fibrin structure and function: complex gene-environment interactions may modulate vascular risk // Lancet. 2003. V. 361. P. 14241431.

95.Lippel K., Tyroler H., Eder H., Gotto A. Jr, Vahouny G. Relationship of hypertriglyceridemia to atherosclerosis // Arteriosclerosis. 1981. V.l. P. 406-417.

96.Liu Y., Jin W., Jiang Z.W., Zhang K.X., Sheng H.H., Jin L., Sheng Y.Y., Huang W., Yu J.D. Relationship between six single nucleotide polymorphisms of angiotensinogen gene and essential hypertension. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2004. V. 21. P. 116-119.

97.Marie C., Aldred G.P. et al Angiotensin II inhibits growth of cultured embryonic renomedullary interstinal cells through the AT 2 receptor // Kidney Int. 1998. V. 53. P. 92-99.

98.Marre M., Bernadet P., Gallois Y., Savagner F., Guyene T-T, Hallab M., et al. Relationships between angiotensin I-converting enzyme gene

polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications //Diabetes. 1994. V. 43. P. 384-388.

99.McCarthy JJ. Advances in pharmacogenomic research and development. // Mol Biotechnol. 2003. Nov. V.25(3). P.275-82.

100. Milionis HJ, Kostapanos MS, Vakalis K, Theodorou I, Bouba I, Kalaitzidis R, Georgiou I, Elisaf MS, Siamopoulos KC. Impact of renin-angiotensin-aldosterone system genes on the treatment response of patients with hypertension and metabolic syndrome. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007. V.8(4). P. 181-9.

101. Mogensen C.E. Hypertension and diabetes: Vol. 2. - Lippincott Williams & Wilkins, 2003 88P.

102. Moleda P., Majkowska L., Safranow K., Adler G., Goracy I., Pilarska K. I/D polymorphism of angiotensin I converting enzyme gene and insulin resistance and some parameters of metabolic syndrome in patients with type 2 diabetes // Pol Arch Med Wewn. 2005. V. 114. P. 1172-1179.

103. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Relationship between baseline risk factors and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial// Prev. Med. -1986.-№ 15. -P.254-73.

104. National Cholesterol Education Program. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). NIH Publication No.93-3095, 1995.

105. Niu T., Chen X., Xu X. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease: therapeutic implications // Drugs. 2002. V. 62. P. 977-993.

106. Nowakowska A. The influence of I/D polymorphism of the angiotensin I converting enzyme (.ACE) gene and 4G/5G polymorphism of plasminogen activator inhibitor (PAI-1) gene promoter on the hemostatic system in patients with essential hypertension and dyslipidemia // Ann Acad Med Stetin. 2005. V. 51. P. 95-105.

107. O'Donnell C.J., Lindpaintner K., Larson M.G., Rao V.S., Ordovas J.M., Schaefer E.J., Myers R.H., Levy D. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study // Circulation. 1998. V. 97. P. 1766-1772.

108. Oliver M. Fibrinogen and coronary diseases - what does it mean? // Europe. Heart. J. 1998. V. 19. P. 8-9.

109. Osterop A.P., Kofflard M.J., Sandkuiji L.A., Cate F.J., Krams R., Schalekamp M.A., Danser A.H. ATI receptor gene A/C polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // Hypertension. 1998. V. 32. P. 825-830.

110. Parsonage W., Hetmanski D., Cowley A. Differentiation of the metabolic and vascular effects of insulin in insulin resistance in patients with chronic heart failure// Am. J. Cardiol. - 2002.-Vol.89.-P.696-703

111. Pasceri V., Chang J., Willwrson J.T. Modulation of C-reactive protein-medilated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endotelialcells by anti-atherosclerosis drugs. // Circulation. 2001. Vol.103. P.2531-5134.

112. Passaro A, Dalla Nora E, Marcello C, Di Vece F, Morieri ML, Sanz JM, Bosi C, Fellin R, Zuliani G. PPARy Prol2Ala and ACE ID polymorphisms are associated with BMI and fat distribution, but not metabolic syndrome. // Cardiovasc Diabetol. 2011 Dec 14; 10 P. 112.

113. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W., Anderson J.L., Cannon R.O. 3rd, Criqui M., Fadl Y.Y., Fortmann S.P., Hong Y., Myers G.L., Rif ai N., Smith S.C. Jr, Taubert K., Tracy R.P., Vinicor F.. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. // Circulation. 2003. V.107. P.499-511,

114. Peason T.A., Mensah G.A., Wayne A.R. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease. Application to clinical and public health practice. A statement for health-care professionals from the centers for disease control and prevention and American Heart Association. // Circulation. 2003. Vol.107. P.499-511.

115. Pyorala M., Miettinen H., Halonen P., Laakso M., Pyorala K. Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. V. 20. P. 538544.

116. Rallidis L.S., Papageorgakis N.H., Megalou A.A., Exadactylos N.J., Tsitouris G.K., Papasteriadis E.G. High incidence of dyslipidaemia in the offspring of Greek men with premature coronary artery disease // Eur Heart J. 1998. V. 19. P. 395-401.

117. Reaven G. Role of insulin resistancein human disease: syndrom X// 4th Int. Symp. On Multiple Risk Factors in Cardiovascular. Dis. -Washington, 1997.-P. 11 (Abstr.)

118. Reiner A.P., Carty C.L., Carlson C.S., Wan J.Y., Rieder M.J., Smith J.D., Rice K., Fornage M., Jaquish C.E., Williams O.D., Tracy R.P., Lewis C.E., Siscovick D.S., Boerwinkle E., Nickerson D.A. Association between patterns of nucleotide variation across the three fibrinogen genes and plasma fibrinogen levels: the Coronary Artery RiskDevelopment in Young Adults (CARDIA) study // J Thromb Haemost. 2006. V. 4. P.1279-1287.

119. Rett K., Wiesbaden, Germany, The aging male, Vol 9 (1), March 2006, p24.

120. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Braunwald E, for the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Inflammation, pravaststin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in

patients with average cholesterol levels// Circulation. 1998. V.98 P.839 -844.

121. Rigat B., Hybert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism of angiotensin I converting enzyme accounting for half of the variance of the serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. V. 86. P.1343-1346

122. Robinson M., S.M. Williams. Role of two angiotensinogen polymorphisms in blood pressure variation. // J Human Hypertension. 2004. P. 1-5.

123. Rosatto N., Pontremoli R., De Ferrari G., Ravazzolo R. Intron 16 insertion of the angiotensin converting enzyme gene and transcriptional regulation //Nephrol Dial Transplant. 1999. V. 14. P.868-871.

124. Rosengren A., Welin L., Tsipogianni A., Wilhelmsen L. Impact of cardiovascular risk factors on coronary heart disease and mortality among middle aged diabetic men: a general population study // BMJ. 1989. V. 299. P. 1127-1131.

125. Ross R: Atherosclerosis: an inflammatory disease. // N Engl J Med, 1999. P.115-126

126. Scuteri A., Najjar S.S., Morrell C.H., Lakatta E.G.; Cardiovascular Health Study. The metabolic syndrome in older individuals: prevalence and prediction of cardiovascular events: the Cardiovascular Health Study // Diabetes Care. 2005. V. 28. P. 882-887.

127. Seidelin P.H., McMurray J.J., Struthers A.D. Mechanisms of the antinatriuretic action of Physiological doses of angiotensin II in man // Clin. Sci. 1989. V. 76. P. 653-658.

128. Shyh-Jong Wu, Fu-Tien Chiang, Wei J. Chen, Pi-Hua Liu, Kwan-Lih Hsu, Juey-Jen Hwang, Ling-Ping Lai, Jiunn-Lee Lin, Chuen-Den Tseng, and Yung-Zu Tseng. Three single-nucleotide polymorphisms of the angiotensinogen gene and susceptibility to hypertension: single locus

genotype vs. haplotype analysis. // Physiol Genomics. 2004. V. 17. P. 79-86.

129. Stamler J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions on nitric oxide // Cell. 1994. V.74. P.931-938.

130. Standeven Kristina F., Peter J. Grant, Angele M. Carter, Thomas Scheiner, John W. Weisel, Robert .S. Ariens. Functional Analysis of the Fibrinogen Aa Thr312Ala Polymorphism. Effects on Fibrin Structure and Function//Circulation. 2003. V. 107. P. 2326-2330.

131. Stehouwer CD, Henry RM, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, Bouter LM. Microalbuminuria is associated with impaired brachial artery, flow-mediated vasodilation in elderly individuals without and with diabetes: further evidence for a link between microalbuminuria and endothelial dysfunction-the Hoorn Study. // Kidney Int Suppl. 2004 Nov. (92) P42-43.

132. Takanashi M., Funahashi T., Shimomura I. et al. Plasma leptin levels and body fat distribution // Horm Metab Res. 1996. V. 28. P. 751-752.

133. Tallant E.A. and Ferrario C.M. Biology of angiotensin II receptor inhibition with a focus on losartan: a new drug for the treatment of hypertension // Expert. Opin. Invest. Drug. 1996. V. 5. P. 1201-1214.

134. Thekkumkara T.J., Thomas W.G., Motel T.J., Baker K.M. Functional role for the angiotensin II receptor (ATIA) 39-untranslated region in determining cellular responses to agonist: evidence for recognition by RNA binding proteins // Biochem J. 1998. V. 329. P. 255-264.

135. Thekkumkara T.J., Thomas W.G., Motel T.J., Baker K.M. Functional role for the angiotensin II receptor (ATIA) 39-untranslated region in determining cellular responses to agonist: evidence for recognition by RNA binding proteins // Biochem J. 1998. V. 329. P. 255-264.

136. Tiret L., Rigat B., Visvikis S., Breda C., Corvol P., Cambien F., Soubrier F. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene

controls plasma ACE levels // Am J Hum Genet. 1992. V. 51. P. 197205.

137. Tschope D. Diabetes // In: 4th Int. Symp. on Multipal Risk Factors in Cardiovascular. Dis. Washington. 1997. P. 25.

138. Tsurumi Y., Nagashima H., Ichikawa K., Sumiyoshi T., Hosoda S. Influence of plasma lipoprotein (a) levels on coronary vasomotor response to acetylcholine // J Am Coll Cardiol. 1995. V. 26. P. 12421250.

139. Valmadrid C.T., Klein R., Moss S.E. et al. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus// Arch. Int. Med. 2000. № 160. P. 1093-100.

140. Van Geel P.P., Pinto Y.M., Voors A.A., Buikema H., Oosterga M., Crijns H.J., van Gilst W.H. Angiotensin II type 1 receptor Al 166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries // Hypertension. 2000. V. 35. P.717-721.

141. Wang W.Y., Zee R.Y., Morris B.J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension // Clin Genet. 1997. V. 51. P.31-34.

142. Wierzbicki A.S., Lambert-Hammill M., Lumb P.J., Crook M.A. Renin-angiotensin system polymorphisms and coronary events in familial hypercholesterolemia // Hypertension. 2000. V. 36. P. 808-812.

143. Xi B, Ruiter R, Chen J, Pan H, Wang Y, Mi J. The ACE insertion/deletion polymorphism and its association with metabolic syndrome. // Metabolism. 2012. Jun. P.891-897.

144. Yamada T., Horichi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 156-160.

145. Yarnell J.W., Patterson C.C., Bainton D., Sweetnam P.M. Is metabolic syndrome a discrete entity in the general population? Evidence from the

Caerphilly and Speedwell population studies // Heart. 1998. V. 79. P. 248-252.

146. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed-Ali V: Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? // Atherosclerosis. 2000. P.209-214.

147. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Priventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real wond: a realistic view. // Diabet Med 2003. V.20. P.93- 100.

Используемые буфера для выделения ДНК Буфер! (хранить при 4°С)

Конц. Сток 100 ш1

Сахароза 320шМ 10.95 g

Тгкоп Х-100 1% 10% 10 т\

Тпэ С1 РИ 7.6 5тМ 1М 0.5 ш1

МёС12 5тМ 1М 0.5 ш1

н2о мо До 100 т1

Буфер 2 (хранить при 4°С)

Конц. Сток 100 ш1

ЕОТА рН 8.0 25тМ 500тМ 5ш1

ИаС1 75тМ 5М 1.5т1

Н20 мо До 100 ш.1

Классификация гиперлипидемий, принятая ВОЗ

Тип ОХС ХС-ЛПНП ТГ Нарушение липопротеинов Риск развития атеросклероза

I Повышен Понижен или в норме Повышены Избыток хиломикронов Не повышен

ПА Повышен или в норме Повышен В норме Избыток ЛПНП Резко повышен, особенно коронарных артерий

ИВ Повышен Повышен Повышены Избыток ЛПНП и ЛПОНП То же

III Повышен Понижен или в норме Повышены Избыток ремнантов хиломикронов и ЛППП Значительно повышен, особенно для коронарных и периферических артерий

IV Повышен или в норме В норме Повышены Избыток ЛПОНП Вероятно, повышен для коронарного атеросклероза

V Повышен В норме Повышены Избыток хиломикронов и ЛПОНП Не ясно

Критерии диагностики основных типов дислипидемий

Тип дислипидемии ХС ТГ

ПА >5,2 ммоль/л < 2,0 ммоль/л

ПБ >5,2 ммоль/л > 2,0 ммоль/л

IV <5,2 ммоль/л >2,0 ммоль/л