Роль периферических лимфоцитов в формировании терапевтического эффекта облучения нижней половины тела при комбинированном лечении первичных больных распространенным раком яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, кандидат биологических наук Лыткина, Ирина Юрьевна

• Лыткина, Ирина Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лыткина, Ирина Юрьевна

Введение.4

Глава I. Обзор литературы.9

Глава II. Материалы и методы исследования.24

Глава III. Изучение кинетических особенностей смертности больных распространенным раком яичников.27

Глава IV. Изучение связи показателей периферических лимфоцитов до начала лечения с его результатами.44

Глава V. Изучение зависимости темпа смертности от различных субпопуляций периферических лимфоцитов крови до и в процессе лечения.64

Глава VI. Обсуждение результатов исследования.76

Выводы .84

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль периферических лимфоцитов в формировании терапевтического эффекта облучения нижней половины тела при комбинированном лечении первичных больных распространенным раком яичников»

Актуальность проблемы.

Системная лучевая терапия (СЛТ) онкологических больных в виде тотального или субтотального облучения тела не встречает принципиальных возражений применительно к системной патологии {лимфомы, лейкозы). Однако использование СЛТ при солидных новообразованиях днекутабельно. Имеющийся сравнительна небольшой клинический опыт в этой области, свидетельствует, о перспективности СЛТ при использовании в качестве компонента комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, яичников, почки, прямой кишки, матки (Аихгарн X И., 1985, 1988; Мус В. Ф., 2000; Юркова Л, Е„ 2000; Ebcrhardt cl all. 1981; Sakamoto К,, 1987].

Для объяснения позитивного терапевтического воздействия системной лучевой терапии на организм опухоленоентеля используется ее аналогия с химиотерапией (XT), сущностью которой является системный характер действия на организм, а также общность механизмов цитотоксического действия XT разных типов и продуктов радиолнза (антимстаболическне, ал кодирующие, антимитотическне и антнре парацнон ные эффекты) [Айхгорн Х,И,, 1985]. Важно при этом отметить и то обстоятельство, что так называемые осложнения комбинированной XT (гемодепрессия, похудание, облысение, утрата половой функции) по выраженности признаков вполне соответствуют, проявлениям лучевой болезни I степейн. возникающей у человека после тотального облучения в дозах 1,5-2,5Гр на фоне доминирующего повреждения системы кроветворения (костно-мотговой синдром) [Гемпельман Л. с соавт., 1954; Раевский Б., 1959; Ярмоненко С. П., 1988; Бутомо Н. В, с соаат., 2004; Seidel Н. }., 1989].

Тем не менее, с точки зрения радиологии и радиобиологнн даже предельные суммарные дозы СЛТ (8-9Гр), являются совершенно недостаточными для инактивации опухолевых клеток в объеме, необходимом для получения клинически приемлемых результатов лечения. Такие дозы оцениваются, по крайней мере, как >25Гр даже для образований ~3мм в диаметре [Холин В. В., 1979]. Таким образом, понимание механизма действия CJIT затруднено с одной стороны его повреждающим кроветворение действием, а с другой стороны - явной недостаточностью дозы для ощутимого цитолитического эффекта на уровне ткани солидных новообразований.

Специально проведенное сопоставление эффективности двух вариантов комбинированного лечения, распространенного рака яичников в условиях применения в качестве лучевого компонента традиционной локорегионарной терапии (JIPT) в дозах 40-60Гр и CJ1T, показало ощутимое преимущество последней по критерию прямой пятилетней и десятилетней выживаемости больных [Юркова JI. Е. с соавт., 2005]. Указанное преимущество СЛТ было реализовано в результате использования разных суммарных доз (1 и 9Гр), выбираемых в соответствии с прогностическим статусом кроветворной системы пациентов, в частности, лимфопоэза до начала лечения [Юркова Л.Е., 2000]. Результаты данного исследования послужили существенным основанием для рассмотрения именно лимфопоэтического звена кроветворения в качестве системы, опосредующей терапевтический эффект нетуморицидных доз СЛТ.

В то же время общепринято расценивать посттерапевтические нарушения данной системы как нежелательные осложнения любого цитотоксического лечения, независимо от его вида, и обозначать их термином иммунодепрессия. Вышеуказанное противоречие ранее находило отражение в ряде дискуссий по поводу существующей положительной связи между уровнем осложнений и результативностью лечения [Воробьев А. И., 1981; Propert К et all, 1988; Melle V et all, 1991.]. Эта связь продолжает обнаруживаться в современных исследованиях [Арзуманов А.С., 2002; Буйнякова А. И., 2003], однако углубленному анализу не подвергается.

Если принять во внимание существование позитивного морфообразующего влияния одного из звеньев кроветворения лимфопоэтического) на опухолевую ткань в организме носителя [Гранов А. М. с соавт., 2002], противоречие разрешается. В этом случае умеренное радиационное повреждение кроветворения ведет к нарушению морфообразовательной связи «лимфоцит-опухоль», и, таким образом, выступает не как нежелательное осложнение, а как инструмент, опосредующий терапевтическое воздействие нетуморицидных доз цитостатических агентов.

Однако в настоящее время остаются не ясными многие существенные аспекты терапевтического действия CJIT. Требует анализа роль повреждений нормальных тканей, возникших при CJ1T, и их последующей регенерации в реализации терапевтического эффекта. Не определены промежутки времени после CJ1T, когда ее эффекты проявляются в наибольшей степени. Остается недостаточно выясненным вопрос о связи характеристик лимфоидных клеток с летальными исходами.

Цель работы

Целью настоящего исследования, явилось ретроспективное изучение роли лимфоцитов в формировании терапевтического эффекта при использовании облучения нижней половины тела (ОНПТ) в комбинированном лечении первичных больных распространенным раком яичников и выявление новых, иммунологических показателей, пригодных для прогноза эффективности лечения по критерию продолжительности жизни больных.

Соответственно цели в исследовании были поставлены и решены следующие задачи:

1. Изучены показатели темпа смертности больных распространенным раком яичников в зависимости от времени начала лечения.

2. Изучены зависимость показателей субпопуляционного состава лимфоцитов крови и их функции до начала лечения от продолжительности жизни больных распространенным раком яичников.

3. Изучены показатели субпопуляционного состава лимфоцитов крови и их функции после облучения нижней половины тела (ОНПТ) в зависимости от продолжительности жизни больных распространенным раком яичников.

4. Исследованы взаимосвязь исходных показателей периферических лимфоцитов и темпа смертности больных распространенным раком яичников путем сопоставления показателей при различных значениях продолжительности жизни.

5. Изучены особенности взаимосвязи темпа смертности больных распространенным раком яичников с показателями периферических лимфоцитов после ОНПТ в дозах 1 и 9Гр.

6. Обоснована значимость исходных значений субпопуляций ранних лимфоцитов для прогноза эффективности лечения по критериям продолжительности жизни и темпа смертности больных.

Новизна исследования.

1. Впервые установлена прямая зависимость продолжительности жизни больных распространенным раком яичников при комбинированном лечении с применением облучения нижней половины тела от среднего содержания недифференцированных клеток Т-ряда с фенотипом CD4+Leu8+ до начала лечения.

2. Впервые показано, что темп смертности больных изменяется периодически, и его количественные изменения коррелируют с быстрыми флюктуациями процентного содержания клеток CD4+Leu8+.

3. Впервые установлено, что после облучения нижней половины тела в дозах 1Гр и 9Гр происходит ослабление связи темпа смертности с содержанием CD4*Leu8+ клеток на фоне увеличения их среднего содержания.

Научно-практическое значение.

Обнаруженная периодичность изменений показателя темпа смертности больных распространенным раком яичников, подвергнутых

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Лыткина, Ирина Юрьевна

Выводы t. Темп смертности, измеренный с интервалом 3 месяца, у первичных больных распространенным раком яичников на протяжении трех лет с момента начала комбинированной терапии изменяется не равномерно, а циклически, путем чередования временных участков с максимальными и минимальными значениями со средней длительностью периода - месяцев независимо от дозы и вида лучевого компонента лечения локорегнонального облучения, облучения нижней половины тела (ОНПТ) в суммарной дозе 1 Гр или 9Гр.

2. Положение пиков темпа смертности статистически не совпадает со временем проведения терапевтических курсов (р»0,05),

3. В периферической крови первичных больных распространенным раком яичников среднее содержание ранних клеток Т-ряда (РКТР) с фенотипом CD4'Leu8 до начала лечения уменьшается по мерс сокращения продолжительности жизни в диапазоне 53-3 месяцев (р£0,05). Для показателей CD2\ CD35\ CD 19*. CD4\ CD8\ CD8*,llb+, CD2\35*, спонтанного (CC) и индуцированного (РБТ) синтезов клеточной ДНК, лейкоцитов, такая связь отсутствует (р»0,05).

4. Прямая связь среднего содержания в периферической крови больных распространенным раком яичников клеток CD4'Leu8' с продолжительностью жизни исчезает при регистрации этого показателя через 2-3 недели после ОНПТ (р»0,05).

5. По мере сокращения продолжительности жизни больных распространенным раком яичников снижение среднего содержания ранних клеток Т-ряда в периферической крови происходит не монотонно, а путем периодического чередования относительно низких стабильных значений и экстремально высоких, но нестабильных значений на шкаче индивидуальной продолжительности жизни при средней продолжительности периода "стабильность-нестабильность" месяцев.

6. В пределе 8-9-месячных циклов наблюдаемых в течении последних 2-3-х лет жизни больных распространенным раком янчннков, выявлена прямая линейиая корреляционная связь темпа смертности с максимальными величинами флюктуаиий РКТР до начала лечения (р<0,004).

7. Прямая связь темпа смертности с максимальными величинами флюктуаиий РКТР утрачивается при измерении содержания клеточных показателей через 2-3 недели после начала цикла ОНПТ в суммарных дозах I или 9Гр, При этом среднее содержание клеток с фенотипом CD4*Lcu8* увеличено по сравнению с величиной полученной до начала ОНГГГ в 2,5 (р<0,001) и 1(р=0,002) раза соответственно дозам (р»0,05).

8. Утрата связи РКТР с темпом смертности на фоне увеличения их среднего содержания после ОНПТ указывает на то, что механизм реализации терапевтического действия ОНПТ при распространенном раке янчннков может состоять в отвлечении морфогенетнческой активности РКТР от опухолевой ткани за счет мобилизации их на репарацию радиационных сублстальных повреждений в нормальных тканях.

9. Продолжительность жизни и темп смертности больных распространенным раком янчннков при комбинированном лечении находятся в прямой связи с количеством в периферической крови ранних клеток Т-ряда, что определяет нх прогностическую значимость,

И ра ктические рекомеида ци и

Для прогноза эффективности лечения по критерию продолжительности жизни целесообразно в период обследования больного на протяжении 10-14 дней производить 3-4 измерения содержания в периферической крови C'D4T.eu8 лимфоцитов с целью получения среднего значення.

2.Начинать лечение предпочтительно при минимальных значениях содержания CD4Tcu8* в крови с целью снижения риска смертности в ближайший 1,5-2 месячный период.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лыткина, Ирина Юрьевна, 2006 год

1. Александрой С. К Регуляторные системы организма в процессе лучевой терапии опухолей. // Госуд. мед. кз-во УССР. Кнсвг - 1959 -С. 1034 05.

2. Арзуманок А. С. Современная лучевая диагностика н комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессировання. // Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, СПб. 2002,- 40с,

3. Айхгорн X. И. Системная лучевая терапия как альтернатива химиотерапии опухолей, // Мед радиология.-1985.- 106.- с.38-39.

4. Бабаева А. Г, Регенерация и система иммуногенеза. М. Медицина, 1985,-25бс.

5. Бабаева А, Г., Шутхо А. Н,, Шагннина II. И. и др. Кинетика субпопуляпий лимфоидных хтегок в селезенке мышей в ранние сроки после односторонней иефрэктомнн. // Арх. патол. 1993. - № I - С. 63 -65.

6. Богатырева Т. И. Системная лучевая терапия: современное состояние н перспективы. // Мед. радиология. 1989, - № 9,- С. 67-71.

7. Богатырева Т.Н. Системная лучевая терапия при химнореэнстентном и рецидивирующем лимфогранулематозе, II Мед радиология.-1990. 9.-С.43,

8. Буй и якова А, И. Сравнительная оценка различных вариантов комбинированного лечения распространенного рака яичников. // Автор, дне. на сонск. учен, степени канд. мед. наук. СПб., 2003.-22с.

9. Бутомо II. В. Гребенюк А. Н, Легеза В. И-, Малаховский В. Н., Ушаков И. Б. Основы медицинской радиобиологии.- СПб. Иэд-во Фолиант. - 2004.- 381с,

10. Ю.Бырзу И„ Грнгореску Ш. Радиотерапия в клинике. // Мед. нзд-во,-Бухарест -1981 -789с,

11. Важенин А. В, Очерки радиационной онкологи» Н Челябинск.- 1998.-7бс.

12. Виноградов В. М. Субтотальное облучение онкологических больных. // Пособие для врачей СПб. 1993.-24с.

13. Виноградов В. М. Клинико-дозиметрическое обоснование методик интенсивной лучевой терапии он кобол ьиых с неблагоприятным прогнозом. // Ааторсф. днес. иа сонск. учен. ст. докт. мед. наук. СПб., 1993.-221с,

14. Волчков В- А. Неопуходевая отдален нзя патология кроветворения у животных, СПб.: ЦНИРРИ Ш РФ - 1992, - 48с,

15. Волчков В. А. Краткое практическое руководство по биометрии для врачей. СПб,, 1998.-63с.

16. Воробьев А. И. Результаты и перспективы терапии некоторых опухолей системы крови П Терап.архив. 1981. - №1. - С- 23-29.

17. Гсмпельман Л, Диско Г, Гофман Д. Острый лучевой синдром. // Изд-ао иностр. литературы. М. 1954,- 292 с.

18. Гольштейн Л. М. Значение местного и общего действия рентгеновских лучей при лечении опухолей. I! Л.- 1941.- 125 с.

19. Гранов А,М,, Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости. //СПб.- Иэд-во Гиппократ, -2002,-224с,

20. Ильин П.В., Гумеиецкая Ю. В., Важснин А. В. Опыт применения еубтотапьного облучения тела первичных больных ЛГМ III IV стадии. И Матер, научи, коиф. "Современная лучевая диагностика и лучевая терапия" - Челябинск, - 1997,- с. 73-76,

21. Корн Ж., Корн Т. Справочник по математике. И М., "Наука". -1984,-832с.

22. Краевский Н. А., Соловьев Ю, Н., Ольховская И, Г., Покровская Н. Н-Патоморфоэ опухолей.// Архив патологии.-1980.-T.62.-N.В.- 38 с.

23. Мус В, Ф. Лучевая терапия неоперабельного рака легкого. // Автор, дис. на сомсх. учен. степ. докт. мед. наук. СПб.- 1997. ■ 4tc.

24. Мус В. Ф. Лучевая терапия неоперабельного рака легкого. СПб.: нзд-во СПб ун-та-2000- 170с.

25. Муравская Г, Б., Артсмова Н- А. Жаврид Э. А-, Безручко В. И. Олыт прнменення субтотального (тотального) облучения онкологических больных с помощью ускорителей излучений высоких энергий (20-42 МэВ) // Здравоохр. Белоруссии.-!99l.-N L-c.52-55.

26. Панфиленко В. И. Благоприятный эффект малых доз нхзучеинй. // В кн.: Радиология 2000. Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетня. М. 2000.- с 456-458.

27. Плохинскнй I I. А. Биометрия // Новосибирск. Изд-во СО АН СССР.-1961-364с.31 .Раевский Б- Дозы раднактнвыых излучений и их действие на организм. // М. Медиа. - 1959. - С. 201.

28. Симбирцева Л,П., Виноградов В.М. Лечение больных лимфогранулематозом по программам, И В кн.: Лимфогранулематоз. -М,-Медицина.- 1985.-С249-272.

29. Симбирцева Л.П., Шуст В. Ф., Виноградов В. М. "Опыт применения субтотального облучения тела на разных этапах лечения лимфогранулематоза". // Мед. радиол ОГНЯ. ) 990,- X?4. - С, 14-16.

30. Урбах В, Ю, Математическая статистика, // Для биологов и медиков. Изд-во акад/ наук СССР М,- 1963.- 324с

31. Холин В. В, Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей,-Л.: Медицина,-1979, 223с,

32. Шэтинина Н, Н. Гомеостаз лимфоцитов периферической крови при радиационных воздействиях на организм человека. // Автор, дис. на соиск, учен, степени докт. мед, наук. С.-Петербург.-1998. - 41с.

33. Юркова Л. Е. Системная лучевая терапия в комбинированном лечении больных распространенным раком яичников. Ц Автор, на соиск. учен, степ, докт, мед. наук. СПб. -2000 - 44с.

34. Ярмоиенко С. П., Конопляников А. Г., Вайнсон А. А. Клиническая радиобиология, // М.: Медицина. -1992. 320с.

35. Ярмоненко С. П. Радиобиология человека и животных. // М : Высшая юкола. 1988. -236с.

36. Algara М,,Vails A., Ruiz V, Irradiation heirucorporal, Eftcacia palrauva у factorcs predictivos de la rc&pucsta en 78 procedimientos И Med. Clin,' 1994.-103.-N3,-p.85-88.

37. Cottenot R., Sluys F. La Tcleroentgcntherapte totale, S. De Radiologic.-1935,-Jfe 7.- p. 347.

38. Dessauer F. A new design for radiotherapy (German) ii Arch. Phys. Med. Tech. 1907. - v,2.- p. 218-223.

39. Eichhorn H. Pilotversucbe гит systemishcn Strahlcnthcrapie bcj Organtumoren {Secquemietle obcrc und untcre Halbcorpcrbcstrahlung) U Strahlenther und Oncol. 1988. - 164. - №8. - S. 457 - 465.

40. Eichhom H. J. Strahlcnlhcmpic als Ganzkorpcrbcchandlung bci Organ tumorcn // Radiobiol. Radiothcr-1981 -22.-p.391 -399.

41. Eichhorn H-r HuttQCr J., Dal luge K, Wclkcr K,; Preliminary report on "onetime" and high dose irradiation of the upper and lower hald-body in patients with small cell lung cancer, //Int. J, Radiat. Oncol, Biol. Phys.- 1983,- v. 9,-p, 1459-1465.

42. Ftdlcr I. Lymphocytes are not only immunocytes // Biomedictne.- 1980.- v. 32,- p. 1-3.

43. Fuzpatnck P, J., Rider W. D. Half-body Radiotherapy. InL J. Radiat. Oncol. Biol, Phys.-v.l.- 1976 -p. 176-207.

44. Hoskin P. J., Ford H. Т., Наттпег C. L. Hemibody irradiation for metastatic bone pain in two histologically distict groups of patients // Clin. OncoK-1989.-1,- N2.» p.67-69.

45. Huttner J.Der Weg zur sequcntiellcn obcren und untcren hochdosicrtcn Halbkorpetbestrahlung, Abstr. Eur, Sump,; Half Body and Total Body Irradiate Dresden, Sept. 30-Oct.3,l987//'Radiobiok-Radiother-. 988.-29,-№3.-8.321-325.

46. Karasawa K., Kaneyasu Y., Tanaka M. Et al. Tlie effectiveness of halt body irradiation for painful multiple bone metastases. H Nihon gan chiryo gakkaishi-J. Jap. Soc. Cancer Therapy.-1994.-29.-N2.-243.

47. Kok F., Forlaender K. Biologische Versuche uber die Wirkung der Bestrahlung auf das Karscinom И Strahlcnthcr, 1923. - N, 14, -s,31.

48. Lescbe A-, Herrmann Th. Eberhardt H-J„ Voigmann L., Barke S, Eizcitige Habbkorperbcstrahlung bcim Bronchusfearanom crstc Ergcbnissc lines Klinisch Kontrolliertcn VersuchesV/ Tradiotaol. Radiothcr-1981.-V. 22-N4-P.433-437,

49. Mendenhall N. P., Noyes W, D., Million Rodney R Total body irradiation for stage II-IV non-Hodgkms lymphoma; Ten-year follow-up // J. Clin, Oncol.-1989-7,-N I -p.67-74.

50. Mechthild. A. Fractionated partial body irradiation in systemic treatment of malignant lymphoma. // Radiobiol. Radiotherap. 1984. -Bd-25, - №4. -$563-565.

51. Metle V., Palamni L, Sgrcccia F,. Quality of life and neoplastic disease // Europ. J. Gynecological Oncology 1991. - VOL. 12. - P, 156.

52. Murphy J., Husser R., Nakahara W„ Sturm E, Studies on X-rays effect of the ccllular reaction induced by ray on cancer grafts // J. Exp. Med. 1921. 33 - N4 -p,423.

53. Salay.ar О. M., Rubin, B. Keller u, Ch. Scaratino: Systemic (half-Body) radiation therapy; Response and toxicity, И Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys, v, 4 - 1978 - p.937-950.

54. Salazar О. M., u. R H. Creech: "The state of the art" toward defining tlw role of radiation therapy in the management of small cool bronchogenic carcinoma. H Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. v. 6. - 1980. - p. 1103-1117,

55. Seidct H. J, cd. The Hemopoietic Stem Cell И Untversitatsverlag, Ulm Germany -1989,-189 p.

56. Shigematsu L, Ito C. Kamada N. Et all. Effects of A-bomb radiation on the human body//Tokio; Bunkado Co.T Ltd. 1995.-P.32S.

57. Shigcmatsu 1., Ito C-, Kamada N. A-bomb radiation effects. Digest.-Tokio; Bunkado Co., Ltd» 1995-P 8.

58. Shoutko A., Yuikova L. Indirect control of tumor growth in radiological clinic //14й medical week of Israel Medical Association; 05-08, 09. 2001.-Td-Aviv.-2001.-P.IM2i

59. Sho«lko A,, Chattntna N, Chronic cancer-could it possible? it Int. J, Integrated Med,-1998,-Vol, 2,-P, 36-40.

60. Shoutko A, N. Simbirccva L. P., Shatmma N. N„ Syst V P .Lubockaja L, S,, Ekimova L, P, Pathogcncushe Bedeutung der TdT-posiiwcn Lymphozytcn bci dcr Lymphogranuiomalosc j'/Radiobiol Radiothcr,-l985.-Bd,26.-N.3-P 311-315.