Опосредованное действие ионизирующего излучения на процесс метастазирования злокачественной опухоли: экспериментально-клиническое исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат биологических наук Бочкарева, Татьяна Николаевна

• Бочкарева, Татьяна Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бочкарева, Татьяна Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные положения лучевой терапии опухоли.

1.2. Способы дистанционной лучевой терапии.

1.2.1. Локальная лучевая терапия.

1.2.2. Системная лучевая терапия.

1.3. Лучевая терапия в лечение РМЖ.

1.4. Теоретические основы нетрадиционных режимов лучевой терапии.

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальная часть

2.1.1. Животные.

2.1.2. Методика изучения отдаленного метастазирования.

2.1.3. Методика облучения животных.

2.2. Характеристика пациентов с РМЖ

2.2.1. Методика лучевой терапии.

2.2.2. Сравнение выживаемости.

2.2.3. Радиобиологическая оценка повреждения кроветворения.

2.2.4. Биодозиметрическая оценка повреждения активного кроветворения.

2.3. Статистическая обработка.

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Описание модели кинетики объема опухоли РЛ-67, растущей в лапе и ее метастазирования в легкие мышей Fi(CBAxC57Bl).

3.2. Моделирование вариантов субтотального облучения в эксперименте.

3.3. Результаты однократного облучения области живота в дозе 9 Гр у животных с экранированной первичной опухолью.

3.4. Результаты экспериментов по изучению влияния однократного облучения тела животных в дозах 0,1-0,4 Гр на процесс метастазирования из экранированной первичной опухоли.

3.5. Радиобиологическая и биодозиметрическая оценка феномена гематологических «осложнений» локо-регионарной лучевой терапии.

3.5.1.Радиобиологическая оценка

3.5.2.Биодозиметрическая оценка

3.7. Проявление системного компонента конвенциональной локо-регионарной лучевой терапии РМЖ на уровне показателя эффективности лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Опосредованное действие ионизирующего излучения на процесс метастазирования злокачественной опухоли: экспериментально-клиническое исследование»

При реализации планов лучевой терапии с радикальной целью в объем облучения попадают не только мишень, но и некоторый объем здоровых тканей, ее окружающих. Это вызвано как техническими причинами (характеристики пучка, надежность иммобилизации, движение мишени), так и существованием неопределенности в объеме распространения опухоли. И хотя дозы излучения, получаемые здоровыми тканями, значительно ниже, чем в целевой зоне, они способны вызывать радиационные эффекты, которые принято рассматривать как нежелательные осложнения лучевого лечения. Одним из таких наиболее распространенных осложнений является постлучевая гемодепрессия.

Однако клиническая и экспериментальная практика последних десятилетий указывает на то, что использование доз радиации "нетуморицидного диапазона", способных вызвать пострадиационные нарушения в системе кроветворения, тормозит развитие злокачественных новообразований [Мус В.Ф., 1999; Юркова JI.E., 2000]. Выживаемость больных мелкоклеточным раком легкого после лучевой терапии, сочетающей конвенциональное локальное и тотальное облучение тела (ТОТ) в суммарной дозе 1 Гр, была сопоставима с результатами такого же лечения в сочетании с химиотерапией [Мус В.Ф., 1999]; выживаемость больных раком яичников после комбинированного лечения, включающего субтотальное облучение нижней половины тела (СТОТ) в суммарных дозах 1-9 Гр превосходила результаты выживаемости после традиционной терапии [Юркова JI.E., 1998]. В экспериментах также было показано, что после проведения общего облучения (ТОТ, СТОТ), объем экранированной у животных опухоли уменьшался пропорционально степени постлучевого опустошения костного мозга при облучении тела в дозах, вызывающих постлучевой кроветворный синдром [Шатинина Н.Н., 1998].

Подобные противоопухолевые эффекты радиации нельзя соотнести с прямым воздействием ее на ткань опухоли, которое считается значимым в радиотерапевтическом плане, начиная с 20 Гр [Холин В.В., 1979]. Поэтому они были квалифицированы как опосредованные процессом подавления продукции незрелых клеток кроветворения, обладающих функцией поддержания роста не только нормальной, но и злокачественной ткани [Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002].

Из экспериментов известно, что появление признаков некроза сопряжено как с размерами опухоли, так и с появлением метастазов [Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002]. Число экспериментальных опухолей, способных к спонтанному метастазированию из первичного очага в определенные органы привитых животных, ограничено. Но именно на таких моделях было показано, что процесс выхода клеток из первичной опухоли может провоцироваться недостатком ее васкуляризации и по времени соответствует смене характера набора биомассы первичной опухоли с удвоением по логарифмическому закону на близкий к линейному [Шатинина Н.Н., 1998]. Прямым микроскопированием развивающейся in vivo экспериментальной опухоли было выявлено, что прирост ее ткани происходит в зонах активной реваскуляризации по периферии некротических очагов. Появление последних может быть следствием как развития собственно опухоли, так и ее облучения в туморицидных дозах. С учетом перечисленных закономерностей, экспериментальные модели так называемого искусственного метастазирования, когда взвесь опухолевых клеток инъецируют непосредственно в кровеносное русло, мало пригодны для исследования реальных событий, так как исключают в таких моделях существование первичного очага как такового.

На фоне этих сведений, вопрос о действии доз ионизирующего излучения, полученных нормальными тканями при конвенциональном локо-регионарном облучении на процессы метастазирования злокачественных клеток первичной опухоли, остается менее понятным ввиду сложности механизмов, побуждающих эти клетки терять свойства оседлости и распространяться по кровеносной и лимфатической системам.

Цель исследования

Целью исследования явилось изучение влияния нетуморицидных доз ионизирующего излучения на процесс метастазирования в эксперименте и радиобиологическая оценка уровня повреждения кроветворной ткани при локо-регионарном облучении в клинике.

Для достижения цели в процессе выполнения работы были поставлены и решены следующие задачи:

1. Изучить влияние облучения нормальных тканей опухоленосителя нетуморицидными дозами ионизирующего излучения на модели спонтанного метастазирования экспериментальной опухоли мышей.

2. Выявить роль факторов дозы и времени между прививкой опухоли и облучением в подавлении метастазирования в эксперименте.

3. Провести радиобиологическую оценку уровня повреждения кроветворной ткани при локо-регионарном облучении в клинике.

4. Предложить механизм реализации антиметастатического действия нетуморицидных доз ионизирующего излучения.

Научная новизна

Впервые доказана возможность ингибирования процесса метастазирования солидной опухоли по опосредованному типу в результате умеренного повреждения системы кроветворения нетуморицидными дозами ионизирующего излучения.

Впервые предложен алгоритм оценки последствий фракционированного локо-регионарного курса противоопухолевой лучевой терапии в терминах лучевой реакции кроветворной системы человека на однократное тотальное облучение тела.

Впервые получены новые данные о конкуренции процессов обновления в опухолевых и нормальных тканях и активации их в кроветворной системе после сублетального радиационного поражения.

Научная и практическая значимость исследования

Полученные результаты позволяют рассматривать гемотоксичность при терапии солидных новообразований не только в качестве осложнения, но и как компонент суммарного терапевтического эффекта и соответственно использовать ее при разработке новых методов лечения.

Данные исследования указывают на возможность утраты части суммарного терапевтического эффекта при стремлении к сокращению объемов повреждаемых нормальных тканей в ряде клинических ситуаций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дозы нетуморицидного диапазона могут ингибировать метастазирование солидной опухоли не по прямому механизму уничтожения злокачественных клеток, а опосредованно, путем включения механизмов репарации - регенерации сублетальных повреждений нормальных тканей, преимущественно гемопоэтических.

2. Процесс регенерации в нормальных тканях конкурирует с процессом метастазирования за общий механизм обновления тканей, осуществляемых циркулирующими клетками системы кроветворения.

Апробация работы

Апробация работы проведена на заседании Проблемной комиссии по радиобиологии РНЦРХТ ФГУ. Основные положения диссертационного исследования были представлены на II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005» (Москва, 2005); на научных конференциях: «Невский радиологический форум» (Санкт-Петербург, 2005, 2007, 2009), «От лучей рентгена - к инновациям века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института» (Санкт-Петербург, 2008)

Результаты работы внедрены в клинику РНЦРХТ ФГУ в виде патентов.

Основные положения диссертации отражены в 21 печатной работе. Из них 4 статьи в журналах, включенных в перечень периодических научных и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных результатов диссертационного исследования, 14 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Изложена на 80 страницах компьютерного текста, включая 6 таблиц и 14 рисунков. Список литературы включает 111 наименований, в том числе 38 отечественных и 73 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Бочкарева, Татьяна Николаевна

ВЫВОДЫ

1. После тотального или субтотального облучения тела мышей Fl(CBAxC57Bl) с привитой экранированной опухолью PJI-67 происходит ослабление спонтанного отдаленного метастазирования в легкие.

2. Ослабление процесса метастазирования регистрируется в диапазоне однократных доз от 0.1 Гр при тотальном облучении тела до 9 Гр в случае субтотального.

3. Степень радиационного подавления метастазов зависит от времени между прививкой опухоли и облучением с максимумом эффекта на 1214-е сутки, то есть не является следствием прямого воздействия на злокачественные клетки.

4. Согласно дозиметрическому расчету в облучаемом объеме активного костного мозга и оценке реакции лимфоцитов крови при локо-регионарном облучении больных раком молочной железы, возникающее повреждение кроветворной системы эквивалентно последствиям однократного тотального облучения тела дозами 1.0-1.5 Гр, то есть 50100% вероятности возникновения острой лучевой болезни I степени.

5. Снижение показателя смертности в течение шести месяцев после проведения лучевой терапии у больных местно-распространенным раком молочной железы с исходно более развитым злокачественным процессом (PT3/4NV2M0) по сравнению с менее развитым (pT2NiM0) может быть связано с антиметастатическим эффектом лучевой терапии, опосредованным системой кроветворения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Компонент непрямого ингибирующего действия на опухоль за счет повреждения кроветворной ткани следует принимать во внимание при планировании лучевой терапии злокачественных солидных образований животных и человека.

При моделировании клинической ситуации локального облучения экспериментальных опухолей животных рентгеновским излучением для исключения опосредованного ингибирования метастатического процесса, необходимо использовать экран, обеспечивающий значение дозы под ним значительно менее 0.15 Гр.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бочкарева, Татьяна Николаевна, 2010 год

1. Айхорн X. И. Системная лучевая терапия как альтернатива химиотерапии опухолей. //Мед. радиология. - 1985. - №10. - С.38-39.

2. Арзуманов А.С. Современная лучевая диагностика и комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессирования. // Автор, на соиск. учен. степ. док. мед. наук. СПб. -2002. - 46 с.

3. Афанасьев Б.П., Козлов А.П., Акимов А.А., Москалик К.Г. Радиобиологические оценки лучевых осложнений при различных режимах тотального облучения тела. //Вопр. Онкол. 1999. - Т.45- №5 -С.533-537

4. Бабаева А.Г., Шутко А.Н., Шатинина Н.Н., Юдина Н.В., Рябов С.И. Ракитянская И. А. Кинетика субпополяций лимфоидных клеток в селезенке мышей в ранние сроки после односторонней нефро-эктомии //Архив патологии. 1993. - N.I.- С.63-65

5. Богатырева Т.П. Системная лучевая терапия. Современное состояние и перспективы. // Мед. радиология. 1989.- Т.9. - С.67-71

6. Байсоголов Г.Д., Шахтарина С.В., Полонская Н.Ю. Субтотальное облучение в лечении неходжкинских лимфом. //Мед.радиология. 1990. - № 9.- С.42

7. Бутомо Н.В., Гребенюк А.Н., Легеза В.И. и др. Основы медицинской радиобиологии. // Под ред. И.Б. Ушакова СПб: ООО "Издательство Фолиант". - 2004.- 384 с.

8. Бырзу И., Григореску Шт. Радиотерапия в клинике.//Бухарест. 1981789 с.

9. Важенин А.В. Очерки радиационной онкологии. //Челябинск 1998. -76с.

10. Виноградов В.М. Субтотальное облучение тела. //С-Петербург, МАЛО -1993. 24с.

11. П.Виноградов В.М., Исаева И.Е., Пирцхалава T.JL, Пожарисский К.М. Ускоренная предоперационная лучевая терапия при раке молочной железы историческое заблуждение или полноправная методика лечения? //Вопр. Онкол. - 2008. - Т.54.- С.452^56

12. Волчков В.А. Краткое практическое руководство по биометрии для врачей. СПб. - 1998. - 63с.

13. Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей.//Сотис Санкт-Петербург. -1999. 143 с.

14. Гранов A.M., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости. //СПб.: Гиппократ 2002. - 223с.

15. Ильин Н.В., Николаева Е.Н., Виноградова Ю.Н., Червяков A.M., Бочкарева Т.Н., Крицкая А.В. Применение лучевой терапии электронным пучком в лечении первичных лимфом кожи. // Клиническая онкогематология. 2009. - Т.2. - N.l. - С.27-31

16. Ильин Н.В. Современные стандарты и перспективы развития терапии первичных больных лимфомой Ходжкина. // 5-й съезд онкологов и радиологов СНГ. Ташкент - 14-16 мая 2008. - С. 122.

17. Ильин Н.В., Николаева Е.Н., Виноградова Ю.Н., Червяков A.M., Бочкарева Т.Н. Роль лучевой терапии в лечении первичных лимфом кожи. //Невский радиол, форум 2009/Под ред.В.И. Амосова. -СПб.:СПбГМУ 2009. - С.226-227.

18. Между народные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных. //1985. Совет межд. мед. организаций. - 24с.

19. Капанидзе А.Б., Гедеванишвили Э.Г., Гиоргобиани JI.E. К вопросу о физико-техническом обеспечении лучевой терапии. // Сб. материалов IIевразийского конгресса «Медицинская физика -2005» Москва - 2005. -С.26

20. Кирик О.В. Структурные изменения в эпителии канальцев почки крыс после слабого радиационного воздействия. // Автор, на соиск. учен. степ, канд. биол. наук. СПб. -2004. - 20 с.

21. Климович В.Б. О применении реакции отека стопы в фундаментальных и прикладных иммунологических исследованиях. // Сб. трудов Всесоюзной конференции. Таллинн. - 1978.- С. 127-128

22. Корытова Л.И., Ильин Н.В. Системная лучевая терапия при злокачественных лимфомах. //Мед.Радиология. 1990. - №3. - С.49-54.

23. Корытова Л.И., Ильин Н.В., Виноградов В.М., Иванов С.Д. Методические рекомендации МЗ РФ N 99/140 Субтотальное облучение тела у больных лимфогранулематозом.- СПб.: ЦНИРРИ МЗ РФ 1992. - 15с.

24. Метелев В.В. Место лучевой терапии в комбинированном лечении больных раком предстательной железы. // Автор, на соиск. учен. степ, док.мед.наук. СПб. - 2005. - 40 с.

25. Мурадян A.M., Карамян Н.С., Сагателян Е.Ш. и соавт. Предварительные результаты монорадиотерапии больных немелкоклеточным раком легкого 1-П стадии заболевания. // 5-й съезд онкологов и радиологов СНГ. Ташкент - 2002. - С.207-208.

26. Мус В.Ф. Лучевая терапия неоперабельного рака легкого. //СПб.: СПб университет — 1999. 171с.

27. Панченко К.И., Шубина Л.Б., Надежин А.С., Денисов Н.В.Связь между митотическим режимом эпителия и лимфоцитами внутри его на этапах развития аденокарцином. //Российский иммунологический журнал. -2008. Т.2(11). -№2-3. - С.318

28. Рябов С.И., Ракитянская И.А., Никитина Н.А., Травкина Е.С. Новое о патогенезе хронического гломерулонефрита. //Тер.архив. 1994. - Т.66. -№12. - С.33-37

29. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). // Алматы. 2001. - 344с.

30. Симбирцева Л.П., Корытова Л.И., Виноградов В.М., Дианина Е.С., Рахмаилова Л.Л. Опыт применения субтотального облучения на разных этапах лечения больных лимфогранулематозом. //Мед.радиология. -1990. №9.- С.46

31. Степанов Р.П., Кирик О.В., Шишко Т.Т. Внутриклеточная репарация и лимфоидная инфильтрация в медленно обновляющихся тканях после воздействия ионизирующих излучений. //СПб. ЦНИРРИ - 2001.- С.57

32. Стрелин Г.С. Эффект экранирования части костного мозга при фракционированном облучении организма. //Л.: Медицина. 1978. -144с.

33. Харченко В.П. Кешелава В.В., Шайхаев Г.О., Ходорович О.С. Онкогенетические аспекты рака молочной железы. // Маммология. -2001.- N.1. С.8-9

34. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. // Л.: Медицина. 1979,- 223с.

35. Черешнев В. А., Юшков Б.Г., Келимин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология. // Екатеринбург. 2002. - 258с.

36. Шутко А.Н., Шатинина Н.Н., Лубоцкая Л.С., Екимова Л.П. Трофическая функция лимфоцитов как возможный резерв улучшения результатов лучевой терапии опухоли. //Мед. радиология.- 1981. №6. -С.39^44

37. Шутко А.Н., Шатинина Н.Н., Масарский Л.И. Экран из свинца для формирования полей облучения участков тела лабораторных животных. //Авт. свид. N 1362336 А1 (51)4 G 21 F 3/00 с приор, от 8.07.85.

38. Юркова Л.Е. Системная лучевая терапия в комбинированном лечении больных распространенным раком яичников. // Автор, на соиск. учен, степ. док. мед. наук. СПб. -2000. - 44 с.

39. Arrigada R., Rutqvist L.E., Mattason A. et. al. Adequate Locoregional treatment for early secondary dissemination. . // J. Clin. Oncol. 1995. -V.13. - P.2869-2878.

40. Baltschukat K., Nothdurft W. Hematological Effects of Unilateral and Bilateral Exposures of Dogs to 300-kVp X Rays. //Radiation Research. 1990-V.123.P.7-16.

41. Bentzen S.M. Radiation therapy: Intensity modulated, image guided, biologically optimized and evidence based. // Radiother. and Oncol. 2005. -Vol.77. - P.227-360

42. Blazar B.A., Laing C.A., Miller F.R., Heppner G.H. Activity of Lymphoid Cells Separated From Mammary Tumors in Blastogenesis and Winn Assays.//J.Nat.Cancer Inst. V.65.- N2. - 1980. - P.405^10

43. Bonadonna G. Sequental or alternating doxorubicin and CMF regimes in breast canctr with more than three positive nodes. // J. Am. Med. Assoc. -1995. -V.273. P.542-547.

44. Bonadonna G., Hortobagyi G., Giani A. Textbook of Breast Cancer: A Clinical Guide to Therapy. // London: Martin Dunitz LTD. -1997.- 359 p.

45. Buhl S.K., Duun-Christensen A.K., Behrens C., Wilhjelm J.E., Kristensen B.H. Evalution of 3D/3d MRI-CBCT automatehing on brain tumors for online patient setap veryfication. // Radiother. Oncol. 2009- V.92.- P. 185.

46. Clarkson J.R. Note on depth doses in fields of irregular shape. // Brit. J. Radiol. 1941.-V. 14. - P. 265-268.

47. Cohen B. Prblem in the radn vs lung cancer test f the linear no-threshld thery and a prcedure fr reslving them. // Health Phys. 1997.-V.72. - P. 623-628.

48. Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE., Version 3.0.//U.S. Department of Health and Human Services, National Institute of Health, National Cancer Institute. 09.08.2006. - 71p.

49. Cox I., Stetz J., Pajak T. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and European Organisation for Research fnd Treatment of Cancer (EORTC). /Ant. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. -V.31. - P.1341-1346.

50. Cristy M. Active bone marrow distribution as a function of age in humans. //Phys. Med. Biol.-1981 -V.26.-N.3 -P.389^00.

51. Cutuli B. Breast cancer: value of postoperative locoregional irradiation following mastectomy. // Presse Med. 2000. - V.29.- P.439^46.

52. Cutuli B. Influence of locoregional irradiation on local control and survival in breast cancer. // Cancer Radiother. 1998. - V.2. - P.446^59.

53. Cuzick J., Stewart H., Rutqvist L. et. al. Cause-specific mortality in longterm survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy. // J. Clin. Oncol. 1994. - V.12. - P.447-453.

54. Cuzick J., Stewart H., Peto R. et. al. Overview of randomized trials of postoperative adjuvant radiotherapy in breast cancer. // Cancer Treat. Rep. -1987.-V.71.- P. 15-29.

55. Dolivet J. Rehabilitation of irradiated tissues.//Oncosurgery. 2009. -N.2. -P.9-10.

56. Duncan J.L., Moldawer L.L., Manderino G.L., Bistrian B.R. Blackburn G.L. terminal deoxynucleotidyl transferase in patients hospitalised for malnutrtion. //Nutrition research. 1984. -V.4. - P.237-244

57. Eichhorn H. Pilotversuche zur systemischen Strahlentherapie bei Organtumoren (sequentielle obere und untere Halbkorperbestrahlung). // Strahlenther. Und Onkol. 1988. - N.8. - P.457-465.

58. Eichhorn H., Hutter J., Dalluge K.H., Welker K. Preliminary report on "onetime" and high dose irradiation of the upper and lower half-body in patients with small cell lung cancer. //Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. 1981. -V.7. -P.1451-1455

59. Emami В., Lyman J., Brown A., et al: Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiationV/lnt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991.-V.21. -P. 109-122.

60. Foon K., Todd R.F. Immonologic classification of leukaemia and lymfoma.//Blood. 1986. - V.68. - N.l. - P.l-31

61. Foroudi F., Tyldesley S., Walker H., Mackillop W. An evidence-based estimate of appropriate radiotherapy utilization rate for breast cancer. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - V.53. - P. 1240-1253.

62. Fowble В. Rezults of prospective randomized trials evaluating postmastectomy radiation for axillary node-positive patients receiving adjuvant systemic therapy. // ASCO Educational Book.-Atlanta. 1999. - P.623-628.

63. Funke I., Schraut W. Meta-fnalyses of stadies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated. // J. Clin. Oncol. 1998. - V.16. - P.557-566.

64. Gabison A., Gabison A., Trainin N. Enhancement of growth of a radiation -induced lymphoma by T-cells from normal mice.//Brit. J. Cancer. 1980. -V.42. - N.4. - P.551-558.

65. Hellman S. Stopping metastases at their source. // N. Engl. J. Med. 1997. -V.337. - P.996-997.

66. Janiak Marck K., Nowosielska Ewa M., Cheda A. et. al. Reduction of metastases and 7,5 Gy y-rays induced mortality of mice by nicotinamide. // 37th Annual Meeting of the European Radiation Research Society, Pragu - 26 th -29th August - 2009. - P.64.

67. Khan A.J., Kirk M.C., Mehta P.S. et. al. A dosimetric comparison of three-dimensional conformal, intensity-modulated radiation therapy, and MammoSite partial-breast irradiation. // Brachytherapy 2006.-V.5. - P. 183188.

68. Kimpton W.G., Washington E., Cahill N.P. Recirculation of lymphocyte subsets (CD5+, CD4+, CD8+, T19+ and В cells) through fetal lymph nodes.//Immunology 1989. - V.68. - P.575-579.

69. Kuske R. The role of postmastectomy radiation in the treatment of early -stage breast cancer: taps or a call to arm? // ASCO Educational Book-Atlanta.- 1999. P.629-634.

70. Leonard C., Carter D., Kercher J. et. al. Prospective trial of accelerated partial-breast intensity-modulated radiotherapy. /Ant. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2007. V.67. - P.1291-1298.

71. Lerouge D., Touboul E., Lefranc LP. et. al. Locally advaced non inflammatory breast cancer treated by combined chemotherapy and preoperative irradiation: updated results in a series of 120 patients. //Cancer Radiather. 2004. - V.8. -P. 155-167.

72. Losa G.A. Enzymatic imbalance in peripheral blood monoclear cells isolated from individuals with anti-HIV antibodies. //Clin. Biochem. 1989. -V.22. -N.4. - P.321-328

73. Milano Michael Т., Constine Louis S., Okunieff Paul Normal tissue tolerance dose metrics for major organs. //Seminar Radiation Oncology 17 -2007. -P. 131-140.

74. Olson J.E., Neuberg D., Pandya KJ. et al. The role of radiotherapy in the management of operable locally advanced breast cancer. // Cancer. 1997. -V.79.-P.1138-1140.

75. Philips M.H., Parsaei H., Cho P.S. Dynamic and omniwedge inplementation on an Elekta SL Linac. // Med. Phys. 2000. - July 2000 - P. 1623-1634.

76. Ragaz J., Jackson S.M., Le N., Plenderleith I.H., Spinelli J.J., Basco V.E., et. al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node positive premenopausal women with breast cancer. // N. Engl. J. Med. 1997.-V.337. - P.956-962.

77. Ramadan E., Kristt D., Alper D., Zeidman A., Vishne H., Dreznik Z. The Detection of Micrometastases: Is it a Relevant Clinical Paremeter? //Israel Medical Association J. 2000. - V.2. - P.853-855.

78. Reinherz E.L., Schlossman S.F. The differentiation and Function of Human T-lymphocytes.//Cell- 1980. V.19. - P.821-827.

79. Sasaki R., Bollum F.J., Goldschneider I. Transient populations of terminal transferase positive (TdT+) cells in juvenile rats and mice.//J. Immunol. -1980. V.125. - P.1201-2503.

80. Shafig J., Delaney G., Barton M. An evidence-based estimation of local control and survival benefit of radiotherapy for breast cancer. // Radiother. -2007.-Vol.84.-P. 11-17

81. Shoutko A., Shatinina N. Chronic cancer-could it's be? Hint. J. of integrated medicine Coherence. 1998. - N.2. - P.36-40

82. Shoutko A.N., Ekimova L.P., Vasilyeva M.I., Shatinina N.N. Tissue factors involved in cancer induction. // Proceedings of the 5th international conference. Munich, Germany 4-7 September - 2002. - V.2. - P.467-470

83. Shoutko A., Yurkova L. Indirect control of tumor growth in radiotherapy. //Int. J. of integrated medicine Coherence. 2001. - N.2. - P.36^1-0

84. Shutko A.N., Simbirceva L.P., Shatinina N.N., Shust V.F., Lubockaja L.S., Ekimova L.P. Pathogenetische Bedeutung der TDT-positiven Lymphozyten bei der Lymphogranulomatose.//Radiobiol. Radiother. 26(1985). - N.3. -P.311-315.

85. Trotti A., Colevas A., Setser A. et. al: CTCAE v.s.o. Development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. //Semin. Radiat. Oncol. 2003. - V.13. - P.176-181.

86. Turusov V.S. Pathology of tumours in laboratory animals. Tumours of the mouse. // International agency for research on cancer. Lyon, 1979. -V.II -661 p.

87. ValicentiR., Lu J., Pilepich M. et. al. Survival advantage from higher dose radiation therapy for clinically localized prostate cancer treated on the Radiation Therapy Oncology Group trials. // J. Clin. Oncol. 2000. - V.18. -P.2740-2746.

88. Van der Hage J.A., Putter H., Bonnema J., Bartelink H. et.al. Impact of locoregional treatment on erly-stage breast cancer patients: a retrospective analysis. //Eur. J. Cancer. -2003. V.39. - P.2192-2199.

89. Van der Salm A., Strijbos J., Dijcks C. et. al. Use of skin markers and electronic portal imaging to improve verification of tangential breast irradiation. // Radiather. Oncol. 2009. - V.90. - P. 106-109.

90. Vicini F.A., Sharpe M., Kestin L. et al. Optimizing breast cancer treatment efficacy with intencity-modulated radiotherapy. /Ant. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - V.54. - P.1336-1344.

91. Wexler H, Accurate identification of experimental pulmonary metastases. //Int. J. Nat. Cancer. Inst. 1966. - V.36. - N.4. - P.641-644.

92. Woodward W.A., Buchholz T.A. The role of locoregional therapy in inflammatory breast cancer. //Semin. Oncol. 2008. - V.35. - P.78-86.

93. Yamaura H., Matsuzava T. Tumor regrowth after irradiation an experimental approach. //Iternat.J. Radiat. Biol. 1979. - V.35. - N3 - P.201-219.

94. Yamaura H., Matsuzava Т., Tumor regrow after irradiation: An experimental approach. // Int. J. Radiat. Biol. 1979. - V.35. - P.201-219.

95. Zhang Y.J., Sun G.O., Chen J., Huang X.B. et.al. Postmastectomy locoregional recurrence and survival in early stage breast cancer patients withone to three axillary lymph node metastases. // Al. Zheng. 2009. - V.28. -P.395-401.