Иммунные и гормональные особенности кардиопатии перименопаузального периода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Низовцева, Ольга Александровна

• Низовцева, Ольга Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Низовцева, Ольга Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Кардиомиопатия перименопаузального периода в общей структуре заболеваний сердечнососудистой системы

1.2. Перименопауза: понятие, классификация, клиническая характеристика

1.3. Характеристика эндокринных изменений в перименопаузальном периоде

1.4. Состояние иммунной системы в перименопаузе

1.5. Изменения миокарда в условиях эстрогенного дефицита

1.6. Принципы лечения перименопаузального синдрома. Заместительная гормональная терапия

1.7. Применение милдроната в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.1. Электрокардиографическое исследование

2.2.2. Функциональные электрокардиографические пробы

2.2.3. Суточное мониторирование электрокардиограммы

2.2.4. Эхокардиографическое исследование

2.3. Гормональные исследования

2.4. Исследование липидного спектра

2.5. Иммунологические методы исследования 54 2.5.1. Выделение и оценка жизнеспособности лимфоцитов

2.4.2. Фенотипирование поверхностных антигенов лимфоцитов 54 2.6. Статистические методы обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Данные клинического обследования

3.2. Изменение гормонального фона

3.3. Изучение гемодинамики

3.4. Исследование иммунного статуса

3.5. Применение милдроната при лечении перименопаузальной кардиопатии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные и гормональные особенности кардиопатии перименопаузального периода»

Актуальность проблемы.

Отчетливо проявившаяся во второй половине XX столетия тенденция к увеличению продолжительности жизни послужила причиной того, что современная популяция женщин проводит одну треть жизни в состоянии постменопаузы - в переходном и старческом возрасте. С возрастанием продолжительности жизни особое медико-социальное значение приобретают разнообразные аспекты, которые определяют качество жизни женщин этого возраста.

Патология сердечно-сосудистой системы занимает одно из ведущих мест среди причин заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. В России уровень смертности от этой патологии у женщин составляет 63%. По данным Фремингемского исследования, 40% из всех коронарных событий у женщин заканчивается фатально, причём в 67% случаев им не предшествует коронарный анамнез.

Общеизвестно, что у женщин до появления климакса сохраняется более низкий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

В соответствии с рекомендацией Номенклатурного Комитета Международной Федерации Гинекологии и Акушерства период жизни, в течение которого женщина постепенно переходит из репродуктивного состояния в непродуктивное, называется климактерием. Климактерию приписывают симптомы, затрагивающие большинство систем организма, которые объединяются понятием "климактеричексий синдром" (КС) в зарубежной литературе ему соответствует "менопаузальный синдром", включающим в себя нейро-вегетативные и эндокринно-метаболичексие расстройства. У женщин с МС нередко выявляются признаки поражения миокарда, так называемая перименопаузальная кардиопатия (ПК). В основе ПК лежит дистрофия миокарда, которая обусловлена дисфункцией половых желез.

Роль иммунных факторов в формировании КС, а также особенности иммунного реагирования у данной категории женщин практически не изучены. Единичные исследования посвящены ответу иммунной системы на проводимую терапию или профилактику симптомов и заболеваний, характерных для женщин в менопаузе - вегетативных и психоэмоциональных нарушений, гиперлипидемиии и атеросклероза, постменопаузального ос-теопороза и т.д. (Грацианский Н.А., 1996; Кобрин В.И. 2000; Fahlman М.М. et al, 2000). Наиболее хорошо изучены иммунотропные эффекты заместительной гормональной терапии (Deguchi К. et al, 2001; Singer D., Hunter M., 2000), а влияние различных иммунокорректоров до сих пор остается малоизученной проблемой и требует проведения дополнительных клинико-иммунологических исследований.

Между тем, в последние годы все большее внимание стало уделяться обсуждению причин и механизмов развития дисфункции яичников, в том числе возможной роли апоптотических механизмов и иммунных факторов (Deguchi К. et al, 2001; zheng S.X. et al, 1997).

Это позволяет заключить, что включение в программу обследования женщин с КС определение иммунного статуса позволит разработать новые подходы к лечению, определению степени тяжести и прогноза течения заболевания.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение связи перимено-паузалыюго синдрома с выраженностью нейро-вегетативных изменений, гормонального статуса, популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, а также особенностей их функционального состояния у женщин Московской области с КС с наличием или отсутствием признаков поражения миокарда и влияния Милдроната на состояние клеток системы иммунобиологического надзора в процессе курсового лечения данным препаратом.

Задачи исследования.

1. Оценка уровней прогестерона, тестостерона и эстрадиола, а также концентраций гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ у женщин в пе-рименипаузальном периоде.

2. Изучить особенности гемодинамики и иммунного статуса у женщин с ПК.

3. Выявить взаимосвязь между уровнем прогестерона и экспрессией маркеров активации/апоптоза на лимфоцитах у женщин в перименопау-зальный период.

4. Оценить эффективность милдроната как средства нормализации иммунологических и эндокринных показателей, а также диастоличе-ской функции миокарда у женщин с ПК.

Научная новизна.

Впервые у женщин с КС с наличием или отсутствием ПК изучен по-пуляционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, а также особенностей их функционального состояния.

Определены корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного и гормонального статуса при КС, с одной стороны, и данными результатов клинико-инструментальных методов исследования и иммунологических показателей, с другой стороны.

Практическая значимость работы.

На основании комплексного клинического, инструментального, лабораторного, иммунологического исследований разработан стандарт диагностики, мониторинга и прогнозирования ПК, что будет является фундаментом для назначения патогенетически обоснованной иммунотерапии.

Таким образом, оценка состояния системы иммунобиологического надзора по экспрессии поверхностных молекул СВ (кластеров дифферен-цировки), является новым и актуальным направлением в кардиологии.

Внедрение в практику.

Результаты исследования используются в клинической практике кар-диопульмонологического отделения МОНИКИ, в МОНИИАГе и педагогической работе ФУВ МОНИКИ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на кардиологическом конгрессе (Томск, 2005) и терапевтическом обществе МОНИКИ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, заключения, выводов, а также списка литературы, включающего 202 работы, 58 отечественных и 144 зарубежных авторов. Объем работы - печатных страниц, включая таблиц, графиков и рисунков.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Низовцева, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Менопаузальный синдром характеризуется снижением уровней прогестерона и тестостерона, увеличением концентраций гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ. Уровень эстрадиола характеризуется значительным разбросом индивидуальных показателей.

2. При менопаузальной миокардиодистрофии снижено число естественных киллерных клеток и отсутствуют признаки активации иммунной системы.

3. Менопаузальная миокардиодистрофия, в отличие от «классического» менопаузального синдрома, характеризуется выраженной взаимосвязью уровня прогестерона и экспрессии маркеров активации и апоптоза на лимфоцитах, что, вероятно, связано с особенностями периферической рецепции половых гормонов.

4. Внутрисердечная гемодинамика при менопаузальной миокардиодистрофии характеризуется нарушением как систолической, так и диастолической функций миокарда.

5. Лечение Милдронатом приводит к улучшению клинического состояния, нормализации ряда иммунологических и эндокринных показателей, а также диастолической функции миокарда.

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно сложившимся представлениям, развитие МС связано с угасанием эндокринной функции яичников и функциональной перестройкой гипоталамо-гипофизарной системы, носящей вторичный характер. Основные симптомы МС затрагивают большинство систем организма, вызывая развития неГфовегетативных и эндокринно-метаболических расстройств.

Общеизвестно, что у женщин до появления климакса сохраняется более низкий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Под влиянием дисгормональных изменений примерно у 25% женщин развивается перименопаузальная кардиопатия - невоспалительное поражение миокарда, связанное с развитием климактерического синдрома и характеризующееся нарушением обменных процессов, что может приводить к скрытому или явному нарушению функции миокарда.

В исследование были включены 65 женщин в возрасте от 45 до 65 лет. Все женщины в исследуемой группе находились в естественной менопаузе, при этом у 33 из них МС проявлялся лишь классическими вегетативными и психоэмоциональными симптомами, а у 32 имели место признаки поражения миокарда - сердцебиение, колющего характера боли в области сердца, одышка, ослабление сердечных тонов, на ЭКГ выявлялись нарушения реполяризации. Возрастная структура этих групп достоверно не различалась. Контрольную группу составили 16 женщин с сохранной репродуктивной функцией, что подтверждалось регулярностью менструальных циклов.

Комплексная оценка с использованием индекса Куппермана показала, что выраженность МС в группе женщин с признаками поражения миокарда (26,2 балла) практически не отличалась от этого показателя в группе без признаков поражения миокарда (27,5 балла) и соответствовала умеренно выраженному МС (Р>0,05).

Болевой синдром у включенных в исследование женщин в перименопаузе отличался полиморфизмом. У 25% больных боли носили давящий характер, 46% пациенток отмечали колющий характер болей, у 67% больных отмечались боли сжимающего характера продолжительностью более часа.

Различие было „ и в локализации болей: у 67% больных они преимущественно локализовались в области верхушки сердца, у 43% пациенток - в левой половине грудной клетки, у 19% - слева от грудины в IV межреберье.

У подавляющего числа пациенток боли в области сердца носили длительный характер и менялись по интенсивности. Около трети женщин отмечали, что появление болей у них не провоцировалось какими-либо внешними причинами, а примерно половина пациенток указывала на появление боли после физической и/или эмоциональной нагрузки.

Таким образом, полученные результаты подтвердили имеющиеся в литературе сведения о многообразии характера и выраженности болевых ощущений, а также о неишемическом характере кардиалгий, связанных с МС. Данные ЭКГ, ЭхоКГ, суточного мониторирования ЭКГ, фармакологических проб и пробы с физической нагрузкой позволяют исключить ИБС и связать имеющиеся у пациенток болевые ощущения и нейровегетативные изменения с ПК.

Возникновение ПК по-видимому, связано с тем, что с наступлением климакса нарушается функционирование внутриклеточных рецепторов половых гормонов в гладкомышечных клетках коронарных сосудов и миокардиалыюй ткани (Вишнякова Т.Г. с соавт., 1989; КазановаЕ.Г. с соавт., 1989). Этому же способствует и уменьшение цитоплазмотической фракции эстрогеновых рецепторов в кардиомиоцитах.

У больных с ПК на ЭКГ выявлялись характерные изменения конечной части желудочкового комплекса - сегмента БТ и зубца Т. При проведении ЭКГ-пробы с хлоридом калия у 15 женщин (79%) была зарегистрирован положительная динамика, что указывало на функциональное происхождение отрицательного зубца Т зубца и не противоречит литературным данным (Дощицын В., 1991).

Электрокардиографическое исследование с физической нагрузкой позволило выявить 3 типа изменений в группе пациенток с ПК: положительная динамика зубца Т, без динамики, и в 3-м случае прослеживалось углубление или снижение вольтажа зубца Т, что соответствует данным, приведенным в работе В.Р. Мкртчана. Ни у одной больной при велоэргометрии не наблюдалось данных, характерных для ишемической болезни сердца.

Таким образом, велоэргометрия является одним из достоверных методов дифференциальной диагностики коронарных и некоронарных дистрофий миокарда.

В контрольной группе, в основном, преобладал эйтонический тип вегетативной регуляции (87,5%). По данным оценки индекса Кердо, у пациенток с продолжительностью менопаузы до 1 года чаще наблюдался симпатический тип регуляции (66,7%). Аналогичная картина наблюдалась и у пациенток с продолжительностью менопаузы от 1 до 3 лет (52,6%).

У женщин с менопаузой продолжительностью свыше 3 лет соотношение между эйтонией и симпатикотонией было 36,8% к 42,1%, соответственно.

Процент женщин с парасимпатикотонией в группах 1 и 2 не зависел от продолжительности менопаузы и составлял 18,8% и 18,2%, соответственно.

В группе контроля данный тип вегетативной регуляции был выявлен у двух женщин (12,5%).

В литературе имеются экспериментальные данные, согласно которым увеличение уровня гонадотропных гормонов усиливает действие адреналина на параметры трансмембранных потенциалов кардиомиоцитов, чем усиливает повреждающий эффект катехоламинов (В.И.Кобрин с соавт., 1996).

Все изложенное выше подтверждает наличие вегетативного дисбаланса у женщин в период перименопаузы.

Индекс Опье во всех группах пациенток вне зависимости от продолжительности перименопаузы оказался большим, чем в контрольной группе. Особенно явно это проявлялось на начальных ступенях нагрузки.

Возрастание этого показателя свидетельствует о неэкономиченой работе сердечной мышцы в условиях физической нагрузки. Динамика индекса Опье при нагрузочном тесте показывает, что в отличие от женщин контрольной группы у пациенток с различными сроками перименопаузального периода отсутствует адекватная реакция миокарда на нагрузку, прежде всего в ранние сроки перименопаузы.

Полученные нами с использованием методов ЭхоКГ и Доплер-КГ данные подтвердили, что параметры систолической функции левого желудочка в группе пациенток с поражением миокарда, не отличались от соответствующих показателей у женщин перименопаузального периода, но без признаков поражения миокарда. Это позволяет заключить, что изменение репродуктивной функции женщины и связанный с этим дисбаланс половых гормонов не снижают сократительную способность кардиомиоцитов.

В то же время, в сравнении со здоровыми женщинами, у пациенток в постменопаузе при наличии признаков поражения миокарда отмечалось снижение отношения максимальных скоростей раннего и позднего наполнения, увеличение времени изоволюмического расслабления ЛЖ (1УЯТ), времени замедления раннего диастолического наполнения. В группе без признаков поражения миокарда эта тенденция также проявлялась, хотя и не столь явно.

Относительно большая частота возникновения ПК в начальном периоде перименопаузы, когда уровни гормонов претерпевают наибольшие изменения, подтверждает гипотезу об определяющей роли степени изменения гормонального статуса при формирование ПК. Уменьшение степени выраженности симптомов поражения миокарда по мере увеличения продолжительности перименопаузы можно объяснить включением защитно-компенсаторных механизмов, действие которых требует дальнейшего изучения.

Таким образом, можно сделать вывод, что у женщин в постменопаузе имеются признаки диастолической дисфункции левого желудочка, причем более выраженные в группе с наличием поражения миокарда. Причиной нарушения диастолической дисфункции можно считать дисбаланс в обмене кальция и переполнение им кардиомиоцитов. Кроме того, снижение уровня эстрогенов уменьшает захват и утилизацию магния кардиомиоцитами (8ее^, 1993), блокирует активное удаление ионов кальция из цитоплазмы кардиомиоцитов в просвет саркоплазматического ретикулума с помощью Са-1У^-АТФазы, затрудняя тем самым процессы межклеточного взаимодействия (Де Мелло, 1980) и диастолического расслабления. Следствием этого является развитие белковой дистрофии, уменьшение количества гликогена, возникновение застойных явлений, сопровождающихся стазами, отеками и диапедезными кровоизлияниями, склерозированием стенки сердца.

Следует подчеркнуть, что в целом глубина и выраженность морфо-функциональных изменений, связанных с началом перименопаузы и повлекших за собой нарушение диастолической функции, оказываются недостаточными для изменения систолической функции.

Исследования гормонов выявили значительные индивидуальные колебания, которые не всегда соответствовали средним показателям, характерным для постменопаузального периода. Эти результаты не противоречат данным литературы о вариабельности значений ЛГ, ФСГ и эстрадиола у женщин в постменопаузальный период, то есть на определенном этапе у ряда больных может быть и rano- и гиперэстрогенемия .

Было выявлено достоверное снижение содержания прогестерона и тестостерона в обеих группах пациенток (с поражением и без поражения миокарда). Не смотря на существенный разброс индивидуальных показателей, оно коррелировало с увеличением уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и соответствовало перименопаузальному периоду (Reyes F.I., Winter J.S. and Faiman С., 1977; Van Look et al, 1977).

По сравнению с показателями контрольной группы снижение уровня прогестерона имело место у 86 % пациенток с МС. Эти результаты согласуются с данными А.И. Петровой.

В то же время, полученные данные показывают, что уровень эстрадиола у пациенток с поражением миокарда несколько ниже, чем в группе с классическим течением МС, а по отношению к контрольной группе снижение достигает уже 41,1- 45,7%. Это свидетельствует о более грубом поражении

В ходе исследования была отмечена тенденция роста индекса массы тела пациенток по мере увеличения продолжительности перименопаузы, что, вероятнее всего, связано с ростом содержания ФСГ и ЛГ в условиях уменьшения выработки эстрадиола. В свою очередь, увеличение количества жировой ткани в организме определяет рост продукции эстрогенов внегонадного происхождения. Таким образом начинает работать компенсаторный механизм, который ведет к нивелированию выраженности нейровегетативного комплекса, а также симптомов ПК.

Сложно предположить, что столь значительная перестройка эндокринной системы, которая наблюдается с переходом в перименопаузу, может происходить, не затрагивая коренным образом работу иммунной системы, обеспечивающей, наравне с эндокринной, координированную работу целостного организма. По данным Б.И.Кузник, гипофиз воздействует на центральные органы иммунной системы, влияя на созревание и дифференцировку Т и В лимфоцитов. Таким образом, увеличение уровней гормонов ФСГ и ЛГ влечет за собой изменение иммунного статуса пациентки.

Для характеристики состояния иммунной системы был избран метод исследования поверхностного фенотипа лимфоцитов периферической крови. Полученные нами результаты наглядно показывают своеобразие иммунологических характеристик при менопаузе и позволяют обсуждать вероятную роль иммунных механизмов в патогенезе ПК.

При оценке популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов значимых различий Т звена иммунитета между группами женщин в менопаузе и контрольной группой не было выявлено. Напротив, содержание В лимфоцитов (антиген С072*) при менопаузальном синдроме оказалось ниже, чем у женщин контрольной группы. При этом количество С072+ лимфоцитов коррелировало с продолжительностью менопаузы (г8 = 0,407; р<0,05). Что касается групп женщин с признаками поражения миокарда и отсутствием таковых, то здесь отмечалось существенное снижение хелперных Т лимфоцитов в 1-й группе по сравнению со 2-й. При этом общее количество Т лимфоцитов и СЭ8+ цитотоксических Т лимфоцитов оказалось сходным (64,5% и 66,1%; р>0,05, 24,6% и 24,9%; р>0,05, соответственно).

Количество СЭ16+ киллерных лимфоцитов достоверно снижалось в группе с ПК, аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении доли СЭ56+ клеток. Также наблюдалась отрицательная зависимость между продолжительностью менопаузы и содержанием СВ56+ клеток (г5 = - 0,400; р<0,05).

Для оценки состояния активности Т-лимфоцитов использовались маркеры активации С025+ («ранний» маркер активации лимфоцитов), НЬА-БЯ («поздний» маркер активации) и С095+, отражающий готовность клетки к реализации апоптотической программы.

Анализ экспрессии активационных маркеров выявил уменьшение доли С025+ лимфоцитов, т.е. клеток, обладающих признаками ранней активации, в группе с миокардиодистрофией по сравнению с группой без поражения миокарда.

При этом была выявлена средней силы отрицательная корреляция между показателями индекса Куппермана и содержанием СЭ25+ лимфоцитов (г3 = -0,543; р=0,001), а экспрессия СЭ25+ клеток оказалась связанной с продолжительностью менопаузы (г5 = - 0,356; р<0,06).

Среди многообразия внешних факторов, индуцирующих апоптоз, наиболее хорошо изучено семейство рецепторов фактора некроза опухоли. Наиболее хорошо изученной и имеющей, вероятно, наибольшее биологическое значение является система Раз/ТаБЬ.

В нашем исследовании мы судили о готовности лимфоидной клетки к реализации программы апоптотической гибели по экспрессии антигена С095. С095-опосредованная программированная гибель лимфоцитов является закономерным следствием их активации, поскольку лишь на активированных лимфоидных клетках ко-экспресированны молекулы С095 и РаБ-лиганд. Этот феномен получил название "активационная гибель лимфоцитов".

Содержание СБ95+ лимфоцитов, оказалось ниже в группе женщин с проявлениями миокардиодистрофии по сравнению с группой без нее (18,9% и 35,8% соответственно, р<0,05). Напротив, экспрессия «позднего» маркера активации НЬА-ОЯ была увеличена, в группе женщин с клинической картиной миокардиодистрофии.

Парадоксальное на первый взгляд снижение содержания активированных С025+ лимфоцитов, Т-хелперов и естественных киллерных клеток при ПК, по всей вероятности, можно объяснить избирательной миграцией этих клеток из кровотока в ткани, в частности, в сердечную мышцу, где может быть реализован их цитотоксических потенциал.

В этом контексте весьма важным представляется наблюдение о снижении доли СБ95+ лимфоцитов, характеризующих готовность к апоптозу, в крови у женщин с МС с признаками повреждения миокарда. Отсутствие пропорционального снижения содержания НЬА-ОЯ клеток, находящихся на достаточно близком этапе клеточной (терминальной) дифференцировки, говорит в пользу возможности истинного угнетения апоптотических механизмов при ПК. Это, в свою очередь, создает условия для длительного сохранения активированного клона лимфоцитов, обладающих цитотоксическим потенциалом.

В нашем исследовании была выявлена выраженная корреляция между уровнем прогестерона и экспрессией "раннего" маркера активации лимфоцитов-С025, а также с коэффициентами С025+/С095+ и НЬА-0Я/С095+ в группе с ПК, по сравнению с женщинами с "классическим" менопаузальным синдромом, что, вероятно, связано с особенностями периферической рецепции половых гормонов.

Таким образом, представляется целесообразным дальнейшее изучение роли иммунных механизмов в патогенезе ПК, наряду с другими некоронарогенными заболеваниями миокарда, для которых значение этих механизмов является общепризнанным, (миокардиты, дилатационная кардиомиопатия и др.). Еще одним перспективным направлением может стать исследование взаимосвязи механизмов гормональной и иммунной регуляции в развитии естественной менопаузы.

В связи с тем, что ПК характеризуется нарушением перекисного окисления липидов и иммунного статуса больных, а также синтеза сократительных белков, электролитным дисбалансом и нарушением энергетического обмена в кардиомиоцитах, для лечения целесообразно применять препарат, комплексно воздействующий на перечисленные выше факторы. Таким препаратом является милдронат.

Одним из возможных механизмов фармакологической активности милдроната являться его способность тормозить конечную реакцию биосинтеза эндогенного карнитина и тем самым оказывать влияние на метаболизм СЖК.

При нарушении метаболизма в кардиомиоците нарушается процесс поступления кислорода, что приводит к накоплению в митохондриях недоокисленных активированных форм жирных кислот, таких как ацилкарнитин и ацетилкоэнзим А, которые обладают свойствами детергентов в отношении клеточных мембран. Эти метаболиты блокируют транспорт синтезированного АТФ из митохондрии в цитозоль. Результатом этого процесса является гибель кардиомиоцита от недостатка энергии и физико-химического повреждения мембран. Показано, что повреждение кальцийсвязывающей активности митохондрий является важным фактором в развитии аритмий.

Так как сердечная мышца на адренергическое раздражение отвечает окислением гликогена, а не жирных кислот, именно окисление глюкозы, а не жирных кислот нужно для нормализации процессов в ишемизированном миокарде. Ограничение потока длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии является стимулятором транспорта АТФ и активатором окисления глюкозы.

В цитозоле СЖК с помощью фермента коэнзим А (КоА) образуют ацил-КоА, который прикрепляется к карнитину и под действием карнитин-ацилтрансферазы доставляется в митохондрии. Далее из него вновь образуется КоА и, при условии достаточного количества кислорода, происходит бетта окисление. При перименопаузальной кардиомиопатии КоА просто накапливается и блокирует транспорт АТФ из митохондрии в цитозоль.

Три способа обеспечить нармальный синтез энергии в клетке:

1. Блокада синтеза карнитина как переносчика ЖК через мембраны митохондрий( милдронат).

2. Ингибирование ферментов обеспечивающих транспорт ЖК через мембраны митохондрий( этомоксир).

3. Блокирование ферментов ответственных за бетга окисление ЖК в митохондрии. ( предуктал).

Нарушение транспорта ЖК в митохондрии приводит к активизации выхода АТФ в цитозоль, а рост концентрации ЖК в цитозоле, в свою очередь, является сигналом для кардиомиоцита о необходимости активизации иного пути получения энергии. На такой сигнал клетка отвечает активизацией окисления глюкозы.

У женщин в переменопаузе применение милдроната обеспечивает цитопротекторное действие, улучшает энергетическое обеспечение кардиомиоцита

Действие милдроната на кардиомиоцит основано на его способности активировать ферменты окислительного фосфорилирования, повышать обмен высокоэнергетических фосфатов, увеличивать приток калия в клетку, ускорять распад продуктов анаэробного гликолиза и т.д. милдронат оказывает системное действие, увеличивая аэробное дыхание органов, находящихся в состоянии метаболической недостаточности.

На фоне приема милдроната у больных с признаками поражения миокарда отмечалось уменьшение основных проявлений МС, что проявлялось улучшением его общего индекса тяжести на 17%.

Как уже было отмечено, у больных с КП показатели иммунного статуса свидетельствуют об отсутствии признаков активации иммунной системы. Применение милдроната позволяет улучшить ситуацию, о чем свидетельствует рост коэффициентов СЭ25+ /СЭ95+ и НЬА-ВК/СБ95+. Было выявлено положительное влияние милдроната на диастолическую функцию левого желудочка. Установлено, что милдронат способствует увеличению времени изоволемического расслабления левого желудочка (1УЯТ) и времени замедления раннего диастолического наполнения (БТ). Улучшается также отношение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения (Е/А).

Таким образом, лечение милдронатом приводит к улучшению клинического состояния, нормализации ряда иммунологических и показателей, а также диастолической функции миокарда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Низовцева, Ольга Александровна, 2006 год

1. Аббакумов С.А., Бажанов H.H., Кулешова H.H. Особенности звуковой симптоматики сердца при функциональной кардиопатии. // Кардиология. -1978.-№5. с. 40-43.

2. Балан В.Е. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы при физиологическом и патологическом климаксе. // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 1984. - 24 с.

3. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека // Гематол. Трансфузиол. 1990. - №8. - с. 4-7.

4. Бративник Г.В. Дифференциальная диагностика и лечение климактерической кардиомиопатии у женщин. // Автореф. дис. канд. мед. наук. Львов. - 1974. - 23 с.

5. Бутченко Л.А., Кушаковский М.С., Журавлева Н.Б. Дистрофия миокарда у спортсменов. М.: Медицина. 1980. - с.224.

6. Вайль С.С. Миокардиодистрофия Г.Ф.Ланга и современные представления о сущности этого понятия // Клин, медицина. 1976. - №5. -С. 3-6.

7. Ванина Л.В., Кретова Н.Е., Смирнова A.A. и др. Использование велоэргометрической пробы в дифференциальной диагностике климактерической кардиопатии. // Кардиология. 1979. - №6. - с. 27-30.

8. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия М.: Медицина. - 1989. - с. 67-189.

9. Вдовенко Л.Г. Функциональное состояние миокарда при дисгормональной (климактерической) миокардиодистрофии. // Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск. - 1980. - 21 с.

10. Ю.Вдовенко Л.Г., Асунина А.Д. Клиника и диагностика климактерической кардиопатии// Кардиология. 1978. - №5. - с. 136-138.

11. Виха Г.В., Пивнюк В.И., Ярилин A.A., Василов Р.Г. Дифферинцеровочные маркеры // Белки и пеитиды, т. 1. М.: Наука. - 1995.

12. Воробьев А.И., Шишкова Т.В., Коломийцева И.П., Воробьев П.А. Кардиалгии. // М. -"Ньюдиамел-АО". 1998. - с. 123-163.

13. Воронин В.А. Контрактильно-перфузионные взаимоотношения при вегетативно-дисгормоналыюй миокардиодиетрофии у женщин в климактерическом периоде. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1992. - с. 23.

14. Н.Гудкова М.А., Кулаков В.И., Крымская M.JT. и др. Клинико-физиологическая характеристика и гормонотерапия больных с типичной формой климактерического синдрома. // Акуш. и гинекол. 1994. - №6 -с.49-52.

15. Гуревич М.А. Проблема некоронарогенных заболеваний миокарда в клинической практикею . Российский мед. ж. 1998., т. 24. - с. 1523-1531.

16. Грезер Т., Циммерман Т., Шрейдер И., Ойтель М. Тендеции и перспектива гормонозамещения в период постменопаузы. // Акуш. и гинекол. 1994 -№5-с. 1-3.

17. Джаффе Р.Б. менопауза и перименопаузальный период. // В кн.: Репродуктивная эндокринология. М. 1998 - с. 560-586.

18. Иванов K.M. Изменение обмена мочевой кислоты и его коррекция при повреждениях миокарда, связанных с патологическим климаксом и хроническим физическим перенапряжением: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург. 1992. - с. 22.

19. Исследование проблем менопаузы в 90-х годах. // Доклад Научной группы ВОЗ, Женева. 1996- 155 с.

20. Иегер JL Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицина. -1973. - с.98-99.1.l

21. Клименченко Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе. // Дисс. канд. мед. наук. М. - 1996. - 194 с.

22. Ковальчук JT.B., Ганковская Л.В., Матрюшев A.B. Новые представления о природе фактора угнетения миграции макрофагов: гормон с активностью иммуноцитокина// Журн. микробиол. 1996. - №6. - с. 91-94.

23. Котлярова Л.А., Горбаченков A.A., Поздняков Ю.М. Особенности профилактики и лечения коронарной болезни сердца у женщин (заместительная гормональная терапия). // 1998. ТОО "Икар" - 16 с.

24. Коц Я.И., Сайфутдинов Р.И. Хроническая сердечная недостаточность. -Екатеренбург- Оренбург, Ассоциация "Уралкардиология", 1995. - вып. V -с.64.

25. Кретова Н.Е. Климактерическая кардиопатия (миокардиодисрофия). // Дисс. докт. мед. наук. М. - 1986. - 318 с.

26. Кулаков В.И., Крымская М.Л., Соловьева А.Д. и др. Особенности скорости кровотока в экстракраниальных сосудах у больных климактерическим синдромом. // Акуш. и гинек. 1994 - №5 - с.24-26.

27. Кулаков В.И., Прилепская В.П., Назарова Н.М. и др. Лечение урогенитальных нарушений у женщин в постменопаузе. // Акуш. и гинек. -1997 №2 - с.10-12.

28. Ланг Г.Ф. Вопросы патологии кровообращения и клиники сердечнососудистых болезней. Вып. 1. - Л.: Биомедгиз. - 1936. - с. 135.

29. Ланг Г.Ф. О поражениях сердечной мышцы и об электрокардиографических их проявлениях с биохимической точки зрения. // Вопросы патологии кровообращения и клиника сердечно-сосудистых болезней. Л.: Биомедгиз. - 1936. - Вып. 1. - с.77-137.

30. Майчук Е.Ю. Взаимосвязи клинико-функционального и нейропсихоэмоционального состояния пациенток с болями в области сердца. // Дисс. докт. мед. наук. М. - 1999. - 302 с.

31. Макарков А.И., Порядин Г.В., Салмаси Ж.М. Механизм регуляции экспрессии поверхностных структур дифференцировочного лимфоцита // Иммунология. 1997. - №3. - с. 4-8.

32. Маколкин В.И., Абакумов С.А. Диагностические критерии нейроциркуляторной дистонии. // Клин, медицина. 1996. - №3. - с. 22-24.

33. Малиниченко С.Б. принципы диагностики, профилактики и фармакотерапии постменопаузального симптомакомплекса. // Клин, геронтология. 1999 - №1 - с. 60-69.

34. Мартынов А.И., Майчук Е.Ю, Виноградова И.В. и др. Синдром X. // Клиническая медицина. -1997. №3. - с.4-8.

35. Мартынов А.И., Сметник В.П., Майчук Е.Ю. и др. Особенности внутрисердечной гемодинамики при дисгормоналыюй миокардиодистрофии. // Клиническая медицина. -1998. №4. - с.22-24.

36. Маршолевская Г.С. Неревматические тонзиллогенные заболевания сердца. -2-е изд., перераб. и доп. Свердловск: изд-во Урал, ун-та. 1988. - С. 164.

37. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука. - 1981. - с. 226-257.

38. Мкртчян В.Г. Велоэргометрия в диагностике климактерической миокардиодистрофии. // Научный труд Института усовершенствования врачей. 1996. - т. 265. - с.89-91.

39. Мордовии В.Ф., Павлюкова Е.И., Трисс C.B. и соавт. Клинико-инструментальное обследование женщин с миокардиодистрофией и вегетососудистой дистонией // Клин, медицина. 1988. - № 10. - с. 46-48.

40. Мухариямов Н.М., Беленков Ю.Н. Ультрозвуковая диагностика в кардиологии. М.: Медицина - 1981. - с.158.

41. Оганесян К.Э. Менопауза и сердечно-сосудистая система: влияние различных типов заместительной гормональной терапии. // Дисс. канд. мед. наук. М. - 1999. - 172 с.

42. Палеев Н.Р., Найштут Г.М., Одинокова В.А. и др. Классификация некоронарогенных повреждений миокарда // Кардиология. 1978. - №5. - с. 14-20.

43. Палеев Н Р., Санина Н.П., Макарков А.И., Порядин Г.В., Салмасн Ж.М., Казимирский А.Н., Низовцева O.A. Коррекция иммунных нарушений у больных миокардитом // Эффективная фармакология. 2006 - №1 - с.22-25.

44. Пиляева Н.Г. Изменения функционального состояния сердечно-сосудистой системы при климактерической миокардиодистрофии на фоне заместительной гормонотерапии // Дисс. канд. мед. наук. М. - 2001.- 141 с.

45. Порядин Г.В., Макарков А.И., Салмаси Ж.М. Регуляция экспрессии поверхностных структур мембраны лимфоцита пуриновыми соединениями в норме и патологии. // Пат. физиол. и экспер. тер. 1997 №1. - с. 42-45.

46. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии. М.: РГМУ. - 1996. - 123 с.

47. Сарапульцев П.А. Вопросы генетической предрасположенности, патогенеза нейроциркуляторной дистонии с синдромом кардиологии и новые подходы к ее диагностике и лечению. Автореф. дис., д.м.н. Екатеринбург. 1993. - с. 58.

48. Сегаль Р.Г., Кулямин В.И., Дворников В.Е. О дифференциальной диагностике и лечении ишемической болезни сердца и дисгормоналыюй миокардиодистрофии // Кардиология. 1978. - №5. - с. 35-40.

49. Сметник В.П. Климактеричекие расстройства и принципы заместительной терапии. // Бюл. для врачей и фармац. "Материя Медика". 1996. - с. 3-16.

50. Сметник В.П. Перименопауза от концентрации до ЗГТ. // Акушерство женские болезни. - 1999 - №1 - с. 89-93.

51. Старцева Л.Д. Клинико-инструментальная оценка функционального состояния сердца у женщин с климактерическим синдромом. // Дисс. канд. мед. наук. Харьков. - 1988. - 22 с.

52. Хейнонен И.М., Денисов P.E. Практическая эхокардиография. Екатеринбург. 1997. - с. 63.

53. Хемнициус К.Х., Визнер К.Х., Сметник В.П. и др. Эффективность гормональной терапии климонормом при климактерических расстройствах. // Акуш. и гинек. 1994 - №3 - с.39-42.

54. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.П. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журн. микробиол. 1997. - №6. - с. 89-92.

55. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. // М.: Реафарм. 2002. - 48 с.

56. Яковлев В.М., Карков Р.С., Гасаненко JT.H. Пролапс митрального клапана (этиология, патогенез, клиника, лечение). Томск: Издательство Том. ун-та. 1985.-c.188.

57. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология.-1996.-N6- с. 10-23

58. Albrecht АЕ, Hartmann BW, Scholten С et al. Влияние эстрогеновой заместительной терапии на активность естественных клеток-киллеров у женщин после наступления климакса. // Maturitas. 1996. - v. 25(3). - pp. 217-222.

59. Alderson M.R., Tough T.W., Braddy S., Davis-Smith Т., Roux E., Schooley K., Miller R.E. and Lynch D. Regulation of apoptosis and N cell activation by Fas-specific mAb // International Immunology.- 1994.- v.6.- №11.- pp. 1799-1806.

60. Andjelic S., Drappa J., Lacy E., Elkon K.B., Nikolic-Zugic J. The onset of Fas expression parallels the acquisition of CDS and CD4 in fetal and adult alphabeta thymocytes. //International Immunonlogy.- 1994.- v.6.- pp.73-79.

61. Anel A., Simon A.K., Auphan N., Buferne M., Boyer C., Golstein P. and Schmitt-Verhulst Two signaling pathways can lead to Fas ligand expression in CD8+ cytotoxic T lymphocyte clones //European Journal of Immunonlogy. 1995. -№.25. - pp. 3381-3387.

62. Asaka J., Beimane I., Eisaka V., grundmane I. Application of Mildronate in ophtalmological practice. // IX Baltic Congress of Ophtalmology & Optometry-Retina. 09.11.1998. - Abstr. R-12.

63. Bancroft J., Cawood E.H. Androgens and the menopause; a study of 40-60-year-old women // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1996. - v. 45. - pp. 577-587.

64. Barcena A., Park S.W., Banapour B., Muench M.O. and Mechetner E. Expression of Fas/CD95 and Bel-2 by primitive hematopoietic progenitors freshly isolated from human fetal liver // Blood.-1996. v.88. - pp. 883-889.

65. Barrett-Connor E. Postmenopausal oestrogen and the risk of breast cancer. // Ann. Epidemiol. 1994 - v. 4. - pp. 177-180.

66. Barrett-Connor E., Bush T.L. Oestrogen and coronary heart disease in women. // JAMA.-1991.-v. 265.-pp 1861-1867.

67. Bhalla A.K. Hormones and the immune response. // ann. Rheum. Dis. 1989. -v. 48.-pp. 1-6.

68. Burger H.G. Diagnostic role of follicle-stimulating hormone (FSH) measurements during the menopausal transition an analysis of FSH, oestradiol and inhibin. // Europ. J. Endocrinol. - 1994. - v. 130. - pp. 38-42.

69. Cagnacci A., Soldani R., Carriero P.L. et al. Effects of low doses of transdermal 17p-estradiol on carbohydrate metabolism in postmenopausal women. // J Clin Endocrinol Metab. 1992. - v.74. -pp. 1396-1400.

70. Cannon R.O., Camici P.G., Epstein S/E. The pathophysiological dilemma of syndrome X. // Circulation. 1992. v.85. - pp. 883-892.

71. Caricchio R., Reap E.A., Cohen P.L. Fas/Fas ligand interactions are involved in ultraviolet-B-induced human lymphocyte apoptosis // Journal of Immunology 1998.-v.161. №1.-pp. 241-251.

72. Casper R.F., Yen S.C.C. Neuroendocrinilogy of menopausal flushes, a4hypothesis of flush mechanismus. // J. Clin. Endocrinol. 1985. - v. 23, №3. -pp. 293-312.

73. Cronros M., Klemi P., Salmi T., Rauramp L., punnonen R. Ovarian production of esttrogens in postmenopausal women. // Int. J. Gynecol. Obstet. 1980. - v. 18.-№2,93-98.

74. Beljic T., Babic D., Marincovic G. et al. Effect of estrogen replacement on cardiac function in postmenopausal women with and without flushes// Gynecol Endocrinol. 1999. - 13. - 104-12.

75. Bonithon-Kopp C., Scarabin P.Y., Darne B. et al. Menopause related changes in lipoproteins and some other cardiovascular risk factors. // Int. J. Epidemiol. -1990. v. 9.- pp. 42-48.

76. Boshell M, McLeod J., Walker L., Hall N., Patel Y., Sansom D. Effects of antigen presentation on superantigen-induced apoptosis mediated by Fas/Fas ligand interactions in human T cells //Immunology.- 1996.- v.87.- N4.- pp. 586592.

77. Brambilla D.J., Mokinlay S. M. Aprospective study of factors affecting age et menopause//J. Clin. Epidemiol. 1989.-v. 42.-pp. 1031-1039.

78. Burger H.G. Diagnostic role of follicle-stimulating hormone (FSH) Cheng J., Zhou T., Liu P. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble from of the Fas molecule. // Science. 1994. -v. 263. - pp. 1759-1762.

79. Calovini O., Haase H., Morano I. Steroid-hormone regulation of myosin subunit expression in smooth and cardiac muscle // J Cell Biochem. 1995. - v. 59. - pp. 69-78.

80. Cheng J., Zhou T., Liu P. et al. Pprotection from Fas-mediated apoptosis by a soluble from of the Fas molecule. // Science. 1994. - v. 263. - pp. 1759-1762.

81. Cohen PL and Eisenberg RA. Fas/APO-1: a cell surface receptor that signals apoptosis // Apoptosis and the Immune Responce. Wiley Liss. Inc.- 1995. pp. 169-186.

82. Cumming G., Dufresul C., Kich I., Samm S. Exercise electrocardiogram patterns in normal women. //Br. Heart. J. 1973. - v. 35. - pp. 1055-1061.

83. Daly E., Vessey M.P., Hawkins M.M. et al. Risk of venous tromboembolism in users of hormone replacement therapy. // Lacet. 1996. - v. 348. - pp. 977-980.

84. Darzynkiewicz Z., Dive C., Ormerod M. Tutorial: Apoptosis: Methods of analysis//XVIIISAC congress.- 1994. pp.1-23.

85. Davis J.W., Ross P.D., Wasnich R.D. et al. Long-term precision of bone loss rate measurements among postmenopausal women. // Calcif Tissue Int. 1991. -v. 18.-pp. 311-318.

86. Deguchi K., Kamada M., Irahara M et al. // Menopause. 2001. - Vol. 8. - N 4. -P. 266.

87. Dhein G., Walczak H., Baumler C., Debatin K-M. and Krammer P.H.Autocrine T-cell suicide mediated by APO-1 (Fas/CD95) // Nature. 1995. - v. 373. - pp. 438-441.

88. Eaker E., Cheserbo J.H., Sacks E.M. et al. Cardivascular diseases in women. // Circulation. 1993. - v.88. - pp. 1999-2009.

89. Ekert P.G. and Vaux D. Apoptosis and the immune system //British medical bulletin. 1997. - v.53. - №3 - pp.591-603.

90. Fahlman M.M., Boardley D., Flynn M.G. et al. // Gynecol Obstet Invest. 2000. -v. 50. -№3.-pp. 189-193.

91. Falkenborn M., Persson I., Adami H.O. et al. The risk of acute myocardial infarction after oestrogen and oestrogen-progesteron treatment. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1992. - v. 99. - pp. 821-828.

92. Favero J., Dixon J.E.P., Bishop P.C., Parker J.W. Anti-CD4 monoclonal antibodies enhance phorbol 12-myristate, 13-acetate-induced activation of human T cells. // Cell. Immunol. 1989. - v. 122. - pp. 307-318.

93. Fleury S.G., Zerbib A.C., Lamarre D. et al. La molecule CD4: un recepteur aux multiples interactions. Medicine / Sciences. 1992. - v. 8. - pp. 26-33.

94. Fraser H., Davidge S.T., Clanachan A.S. Enchancement of postichemic myocardyal function by chronic 17p-estradiol treatment: role of alteration in glucose metabolism. //J Mol Cell Cardiol. 1999. - v. 31. - pp. 1539-1549.

95. Freedman R.R., Wooddward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushed: evaluation by ambulatory monitoring. // Am. J. Obstet. Gynec. 1992. -v. 167. -pp. 436-439.

96. Friesen C., Herr I., Krammer P.H., Debatin K-M. Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) receptor/ligand system in drug-induced apoptosis in leukemia cells. //Nature Medicine.- 1996. v.2 - pp.574-577.

97. Frishman G. The hot flash: pathophysiology and treatment // R I Med. 1995. -v. 78.-№5.-pp. 132-134.

98. Gaspard U., Gottal J., van-den-Brule F. Postmenopausal changes oflipid and glucose metabolism: a review of their main aspects // Maturitas. 1995. - v. 21. -pp. 171-178.

99. Gebana O.C.E., Mittleman M.A., Sutherland P. et al. Association between increased oestogen status and increased fibrinolytic potential in the Fremingham Offspring Study. // Circulation. 1995. - v. 91. - pp. 1952-1958.

100. Gefand N., Fugere P., Bissonnette F. Cardiovascular risk factors during sequentialy combined 17(3-oestradiol and dydrogesteron (Femoston); results from one-year study in postmenopausal women. // Maturitas. 1997. - v. 26.- pp. 125-132.

101. Genazzani A.R., Gambacciani M. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International Menopause Society Expert Workshop. 13-16 October 2000, Royal Society of Medicine, London, UK. // Climacteric. 2000. -v.3. - №4 - pp. 233-240.

102. Giordano C., Stassi G., De Maria R. et al. Potential involvement of Fas and its ligand in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis // Science. 1997. - v. 275. -pp. 960-963.

103. Golstein P., Ojcius D.M. and Young J.D.-E. Cell death mechanisms and the immune system //Immunilige Rev.- 1991.- v.I21.- pp.29-65.

104. Godsland I.F., Gandar K., Walton C. Et al. Insuline resistance, secretion and elimination in postmenopausal women receiving oral or transdermal hormone replacement therapy. // Metabolism. 1993. -v. 42. - pp. 846-853.

105. Goncalves L., Pontes N., Carmo A., Vinagre R., Machado E. As. comparable leves of ischemia during exercise women have less symptoms that men? // Eur. Heart. J. 1994. - v. 15. - abstract. Supplem. - 1319 P.

106. Grossman C.I. Interactions between the gonadal steroids and the immune system. // Science. 1985. - v. 227. - pp. 257-261.

107. Guo M.W., Xu J.P., Mori E. et al. Expression of Fas ligand immune ovary // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. -v. 37. - pp. 391-398.

108. Harnett M., Rigley K. The role of G-proteins versus protein tyrosine kinases in the regulation of lymphocyte activation. // Immunol. Todau. 1992. - v. 13. -pp. 482-486.

109. Нее J. Perimenopausal patterns of gonadotropins, immunoreactive inhibin, oestradiol and progesterone. // Maturitas. 1993. - v. 18. - pp. 9-20.

110. Herrington D.M. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. // Journal of British Menopause Society. 2002. - Suppl. SI. - pp. 21-23.

111. Hill K. The demography of menopause. // Maturitas. 1996 - v. 23. - pp. 113127.

112. Hofbauer L.C., Khosla S., Dunstan C.R. et al. Estrogen stimulates gene expression and protein production of osteoprotegerin in human osteobastik cells. //Endocrinology. 1999. v. 140. pp. - 4367-4370.

113. Holbright D.R., Foxt K.M. Characterization and identification of women with angina pectoris. // Eur Heart J. 1996. - v. 17. - pp. 510-517.

114. Holl M, Donat H, Weise W. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови у постклимактерических женщин, получавших заместительную гормональную терапию // Zentralbl Gynakol 2001, v. 123 (9) - pp. 543-545.

115. Hughes C.L., Wall L.I., Creasman W.T. Reproductive hormone levels in gynecologic oncology patients undergoing surgical castration after spontaneous menopause. // Cynecol. oncology. 1991. - v. 40. - pp. 42-45.

116. Itoh N., Nagata S. A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of Fas antigen // J. Biol. Chem. 1993. - v. 268. - pp. 10932-10937.

117. Jackson R.A. Mechanisms of age-related glucose intolerance. // Diabetes Care. 1990.- 13 (S2).-pp. 9-19.

118. Jackson A., Warner N. Preparation, staining and analisis by fiow cytometry of peripheral blood leukocytes. In: Manuel of Clinical Lab. Immunology. 3 ed Washington DC: American Society for Microbiology; 1986, P. 226-235.

119. Jick H., Derby L.E., Myers M.W., et al. Risk of hospital admission for idiopathic tromboebolism in users of postmenopausal estrogens. // Lancet. -1996.-v.348.-pp. 381-383.

120. Johnson M., Everitt B. Essential Reproduction. Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne: Blackwell Scientific Publication, 1984, 367 p.

121. Judd, H.L., Lucas W.I., Yen S.S. C. Effect of oophorectomy on circulating testosterone and androstenedione levels in patients with endometrial cancer. // Am. J. Obstet Gynecol. 1974. - v. 118. - 793 p.

122. Judelson D.Cjronary heart disease in women: risk factors and prevention // J Am Med Worn Assoc. 1994. - v. 49. - pp. 186-189.

123. Kemp H.G., Vokonas P.S., Cohn P.F. et al. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms: report of a 6 year experience. // Am J Med. -1973.-v.54.-pp. 735-742.

124. Kiener P.A., Davis P.M., Rankin B.M. et al. Human monocytic cells contain high levels of intracellular Fas ligand rapid release following cellular activation // J. Immunol. - 1997. - v. 159. - pp. 1594-1598.

125. Kirimoto T., Nobori K., Asaka N., Muranaks Y.,Tajima K. Beneficial effect of MET-88, a gamma-butirobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1996. - v. 33, №2. -pp. 163-178.

126. Klein N.A., Battaglia D.E., Miller P.B. et al. Ovarian follicular development and the follicular fluid hormones and growth factors in normal women of advanced reproductive age // Ibid. 1996 - v. 81. - pp. 1946-1951.

127. Klinga K., Holst Th., Runnebaum B. Influenceof severe obesity on peripheral hormone concentrations in pre and postmenopausal women // Europ. J. Obstet. Gynecol. 1983. - v. 15, №2. - pp. 103-112.

128. Knipping E., Debatin K.M., Strieker K. et al. Identification of soluble APO-1 in supernatants of human B- and T cell lines and increased serum levels in B and T cell leukemias // Blood. 1995. - v. 85. - pp. 1562-1569.

129. Knot HJ., Lounsbury K.M., Brayden J.E. et al. Gender differences in coronary artery diameter reflect changes in both endothelial Ca++ and ecNOS activity. //Am J Physiol. 1999. - v.274. - pp. 1054-1058.

130. Krauss R.M. Dence low-density lipoproteins and coronary hearth disease // Am J Cardiol. 1995. - v. 75. - pp. 53 B-57B.

131. Lanza G.A., Pasceri G., Colonna G. Cardiac autonomic function and sensitivity of pain in postmenopausal women with and normal coronary arteries. // Am J Cardiol. 1997. - v.79. - N.9. - pp. 1174-1179.

132. L' Hermite M. // Risks of estrogen and progesteron? Maturitas. - 1990. -v.12.-pp. 215-246.

133. Lindheim S.R., Legro R.S., Bernstein L. et al. Behavioral stress responses in premenopausal and postmenopausal women and effect of estrogen. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1992.-v. 167.-pp. 1831-1836.

134. Lindoff C., Peterson F., Lecander I. et al. Transdermal estrogen replacement therapy: beneficial effects on hemostatic risk faktors for cardiovascular disease. II Maturitas. 1996. - v. 24. - pp. 43-50.

135. Lindsay R. Pathophysiology of bone loss. // In: Treatment of postmenopausal women: basis of clinical aspects. Ed by Lobo R.A. - N.Y. - 1994. - pp. 175182.

136. Longcope C., Crawford S., McKinlay S. Endogenous esrogens: relationships between estrone, estradiol, non-protein bound estradiol and hot flashes and lipids // Menopause. 1996. - v. 3. - pp. 77-84.

137. Maggi C.A. Therapeutic opportunities from the pharmacological manipulation of the fas system. // Pharmacol. Res. 1998. - v. 38,№1. - pp. 1-32.

138. Makai K., Daifuku K., Yokoyama S., Nakano M. Stopped-flow investigation of antioxidant activity of estrogens in solution // Biochem Acta. -1990. v. 1035. - pp. 348-352.

139. Mathis J.M., Simpson S.R., Prough R.A. Hormonal regulation of the xenobiotic metabolizing enzymes. // Moll. Cell. Bioll. 1988. v. 60. - pp. 105108.

140. Matiba B., Mariani S.M., and Krammer P.H. The CD95 system and the death of a lymphocyte //Seminars in Immunology. 1997.- v.9.- pp.59-68.

141. McKinlay S.M., Brambilla D.J., Posner J.G. The normal menopause transition. // Am. J. of human biology. 1992. - v. 4. - pp. 37-46.

142. Metcalf M.G., Donald R.A., Livesey J.H. Pituitary ovarian before, during and after the menopause: a longitudinal study // Clin. Endocr. (Oxford). 1982. - v. 175.-pp. 489-494.

143. Myers M.J., Petersen B.H. Estradiol induced alterations of the immune system. Enhancement of Ig M production. // int. J. Immunopharmacol. 1985. -v. 7. - pp. 207-213.

144. Newman K.P., Sullivan J.M. Coronary heart disease in women: epidemiology, clinical syndromes and management. // Menopause. 1996. - v. 3. -pp. 51-59.

145. Nicholson D.W. ICE/CED3-like proteases as therapeutic targets for the control of inappropriate apoptosis. //Nature Biotech.- 1996. №14. - pp. 297298.

146. Nishigaki K., Minatoguchi S., Seishima M. et al. Plasma Fas ligand, an induce of apoptosis, and plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in patients with chronic congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997. - v. 29. - pp. 1214-1220.

147. Notelovitz M. The clinical practice impact of the Women's Health Initiative: political vs biologic correctness. // Maturitas. 2003. - v. 44. -pp.3-9.

148. Okuyama M., Yamaguchi S., Nozaki N. Et al. Serum levels of soluble form of Fas moleculae in patients with congestive heart failure // Am. J. Cardiol. -1997.-v.-79.-pp. 1698-1701.

149. Oukley C.M. Cardiac symptômes in middle-age women. // In: The modern management of menopause. Berg G., Hammor M. (eds). - London. -1994. - pp. 251-254.

150. Pacifici R., Brown C., Puscheck E. Et al. Effect of surgical menopause and estrogen replacement on cytokine release from human blood mononuclear cells. // Proc Natl Acad Sci USA. 1991. - v. 88. - pp. - 5131-5138.

151. Paganini-Hill A., Ross R.K., Henderson B.E. // Postmenopausal oestrogen treatment and stroke; a prospective study. Br. Med. J. - 1988. - v. 297. - pp. 519-522.

152. Pines A. Alteration in cardiac hemodynamycs associated with menopause and HRT. // In: Menopausal and the heart. -Neves-e-castro M., Birkhauzer M., Collins P. (eds). -New York, London. The Parthenon Publishing Group. - 2000. - pp. 35-37.

153. Pines A. Hormone therapy ahd the cafdiovascular system. // Maturitas. -2002. v. 43 (Suppl 10). - S.3 - S.10.

154. Pines A., Fishman E.Z., Levo Y et al. The effect of hormone replacement therapy in normal post-menopausal women: measurement of Doppler-derived parameters of aortic flow. // Am J Obstet Gynecol. 1991. - v. 164. - pp.806-812.

155. Pines A., Fishman E.Z., Levo Y et al. Menopause-induced changes in left ventricular wall thickness. // Am J Cardiol. 1993. -v.72. - pp. 240-241.

156. Rathmell J.C., Cooke M.P., Ho W.Y., Grein J., Townsend S.E., Davis M.M. and Goodnow C.C. CD95(Fas)-dependent elimination of self-reactive B-cells upon interaction with CD4+ T-cells //Nature.- 1995.- v.376. pp. 181-184.

157. Reidi R.L., Hoff J.D., Jen S.S.C., Li C.H. Effects of exogenous p-endorphin on pituitary hormone secretion and its disappearance rate in normal human subjects. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981. -v. 52. Pp. 1179-1182.

158. Robertson M.J. and Ritz J. Cluster report: CD95 // 5th Intemation Workshop and Conference on Human Leucocyte Differentiation Antigens, Boston.- 1994. -pp. 1142-11143.

159. Rosano G.M.C., Collins P., Kaski J.C. Syndrom X in women is as sociated with estrogen deficiency. // Eur Heart J. 1995. - v.16. - pp. 610-614.

160. Rosano G.M.C, Vitale C., Silvestri A., Fini M. Metabolic and vascular effect of progestines in postmenopausal women. Implications for cardioprotection. // Maturitas. 2003. - 46S1 S17-29.

161. Rosen CJ, Usiskin K, Owens M et al. Маркеры поверхностных антигенов T лимфоцитов // Bone Miner Res. 1990. - v. 5(8). - pp. 851-855.

162. Rosenberg S., Bosson D., Peretz A. Et al. Serum levels of gonadotrophins and steroid hormones in the post-menopause and later life // Maturitas. 1998. -v. 10.-pp. 215-224.

163. Santoro N., Adel Т., Skurnick J.H. Decreased inhibin tone and increased activin A secretion characterize reroductive aging in women // Fertil. Steril. -1999. -v.71.- pp. 658-662.

164. Sherman B.W., and Korenman S.G. Hormonal characteristics of human menstrual cycie throughout reproductive life. // J Clin Invest 55: 699, 1975.

165. Seed M., Grook D. Post-menopausal hormone replacement therapy, coronary heart disease and plasma lipoproteins. // Curr Opinion Lipidol. 1994. - №5. -pp. 48-58.

166. Seelig M. Interrelationship of magnesium and estrogen in cardiovascular and bone disorders, eclampsia, migraine and premenstrual syndrome // J Am Coil Nutr. 1993. - v. 12. - pp. 442-458.

167. Samaan S.A., Crawford M.H. Estrogen and cardiovascular function after menopause. //J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - v. 26. - pp. 1403-1410.

168. Shanahan M., Edwards B. Stimulation of glucose transport in rat cardiac myocytes by guanosine 3', 5'- monophosphate // endocrinology. 1989. - v. 125. -pp. 1074-1081.

169. Sherman B.M., Korenman S.G. Hormonal characteristics of the human menstrual cycle throughout reproductive life. // J. Clin. Invest. 1975. - v. 55. -pp. 699-706.

170. Shideler S.E., De Vane G.W., Karla P.S. et al. Ovarian-pituitary hormone interctions during the perimenopause. // Maturitas. 1989. - v. 11. - pp. 331-339.

171. Siiteri P. Post-menopausal estrogen production. In: Estrogens in the post-menopause. // Frot. Hormone Res., Karger, Basel. 1975. - v.3. - pp. 40-44.

172. Singer D., Hunter M. Premature menopause. London., 2000.

173. Skotch N.H., Mogiuddin S.M., Linch J.D. et al. Significant sex differences in the correlations of electrocardiographic exercise testing and coronary arteriograms. //Am. J. Cardiol. 1995. - v. 36. - pp. 169-173.

174. Smith J.P., Tsai J.C.C., Semmens E.C. et al. // Effects of estrogen therapy in vaginal physiology during menopause. Obstet. Gynecol. - 1993. - v. 66. - pp. 15-18.

175. Snowden e.u., Khan-Dawood M.Y., Dawood M.Y. The effect of naloxone on endogenous gonadotropins and prolactin during the menstrual cycle. // Endocrinology. 1984. - v. 59. - №2. - pp. 298-302.

176. Stevenson J., Crook D., Godsland I. et al. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system. Nonlipid effects // Drugs. 1994. - v. 47, suppl. 2-pp. 35-41.

177. Stumpf W., Sar M., Aumuller G. The heart: a target organ for estradiol // science. 1997. - v. 196. - pp. 319-321.

178. Suda T., Okozaki T., Naito Y. et al. Expression of the Fas ligand in cells of T lineage//J. Immunol. 1995 - v. 154. - pp. 3806-3813.

179. Suda T., Takahashi T., Golstein P., Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas ligand: a novel member of the TNF family // Cel. 1993 -v. 75.-pp. 1169-1178.

180. Thatte U. and Dahanukar S. Apoptosis. Clinical relevance and pharmacological manipulationDrugs. 1997 - v.54. - №.4 - pp. 511-532.

181. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M. et al. Monoclonal antibody mediating tumor regression by induction of apoptosis // Science. 1989. - v. 245. - pp. 301305.

182. Utian W.H. Overview on menopause // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1987. - v. 156.-№5.-pp. 1280-1283.

183. Utian W.H., Serr D. Menopause, hormone therapy and quality of life. // Prog. Clin. Brol. Res. 1989. - 320 P.

184. Van Look P.F., Lothian H., Hunter W.M. et al. Hypothalamicpituitary-ovarian function in perimenopausal women // clin. Endocrinol. 1977. - v.7. -pp. 13-31.

185. Vermeulen A. The hormonal activity of the postmenopausal ovary. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1978. - v. 42. - 247 p.

186. Weglicki W., Mak I. Antioxidant drug mechanism: transition metal-binding and vasodilatation//Mol Cell Biochem. 1991.-v. 1118. - pp. 105-111.

187. Wellman G.C., Bonev A.D., Nelson M.T. et al. Gender differences in coronary artery diameter involve estrogen, nitric oxide, and Ca2+ dependent K+ channels. // Circ Res. -1996. - v.79. - pp. 1030-134.

188. Welt C.K., McNicholl D.J., Taylor A.E., Hall J.E. Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin // Ibid. 1999. - v.84. - pp. 105-111.

189. Wiedermann J.C., Schwartz A., Aphelbaum M. Anatomic and physiologic heterogenity in patients with syndrome X: an intravascular ultrasound study. // J am Coll Cardiol. 1995.n - v.25. - pp.1310-1317.

190. Williams J. Oestrogen therapy for myocardial ischemia in women // Lancet -1993.-v. 342.- 128 P.X

191. Wray J., Hoffman-Small G. Posnatal maturation of the LH-RH-system // J. Steroid Biochem. 1984. V.20. - №6B. - 1320 p.

192. Wyllie A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation // Nature.- 1980,- v.284.- p.555-556.

193. Xerri L., Devilard E., Hassoun J. et al. Fas ligand is not only expressed in immune privileged human organs but is also co-expressed with Fas in various epithelial tissues // J. Mol. Path. 1997. - v. 50. - p. 87-91.

194. Yonehara S., Ishii A., Yonehara M. A cell killing monoclonal antibody ( anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of TNF // J. Exp. Med. 1989. - v. 169.- pp. 1747-1756.

195. Zheng S.X., Vrindts Y., Lopez M. et al.// Maturitas. 1997. - Vol. 26. - N. 1. -P. 63-71.

196. Ziegelhoffer A., Dzurba A., Vrbjar N. et al. Mechanism of action of estradiol on sodium pump in sarcolemma from the myocardium // Bratisi Lek Listy. -1990. -v.91.-pp. 902-910.