Влияние модифицированных витаминов с антиоксидантным действием на эффективность и токсичность противоопухолевой терапии в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Иванова, Анна Александровна

• Иванова, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванова, Анна Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные методы терапии онкологических заболеваний: химио- и радиотерапия в комплексном лечении онкологических больных.

1.2. Побочные эффекты химио- и радиотерапии и способы их коррекции.

1.2.1. Основные ограничения применения противоопухолевых препаратов и радиотерапии в лечении онкологических заболеваний.

1.2.2. Влияние противоопухолевой терапии на систему иммунитета.

1.2.3. Нейротоксичность как специфическое осложнение противоопухолевой терапии.

1.2.4. Эффект противоопухолевой терапии на систему кроветворения.

1.3. Роль активных форм кислорода, как основного медиатора токсических эффектов при химиотерапии и лучевом воздействии.

1.4. Роль системы глутатиона при химиотерапии и лучевом воздействии.

1.5. Применение антиоксидантов в онкологии.

1.6. Модифицированные антиоксид анты - гликозиды витамина С (AAG) и витамина Е (TMG).

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Препараты, используемые в работе.

2.3. Дизайн исследования.

2.4. Методы исследования.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

3.1.Оценка влияния гликозидов витамина С и витамина Е на эффективность и токсичность циклофосфана у мышей со злокачественными опухолями.

3.1.1. Влияние гликозидов витамина С и витамина Е на терапевтическую эффективность циклофосфана у мышей с карциномой легких Льюис.

3.1.2. Влияние модифицированных антиоксидантов в режиме монотерапии на рост и метастазирование карциномы легких Льюис.

3.1.3. Влияние модифицированных антиоксидантов на уровень ядросодержащих клеток органов иммунитета при иммунодепрессии, вызванной введением высокой дозы циклофосфана.

3.2. Исследование способности модифицированных витаминов снижать нейротоксичность гипоксического радиосенсибилизатора саназола.

3.3. Влияние модифицированных антиоксидантов на показатели гемопоэза у мышей при действии гамма-облучения в сублетальной дозе 5,6 Гр.

3.4. Влияние гликозида витамина С на спонтанную пролиферацию лимфоцитов в условиях окислительного стресса in vivo и in vitro.

3.4.1. Динамика уровня аскорбиновой кислоты у мышей в плазме крови после введения гликозида витамина С.•.

3.4.2. Влияние гликозида витамина С на пролиферативную активность спленоцитов мышей, облученных в сублетальной дозе.

3.4.3. Влияние гликозида витамина С на содержание гидроперекисей липидов в селезенке мышей при облучении в сублетальной дозе 5,6 Гр.

3.4.4. Влияние гликозида витамина С на спонтанную пролиферацию спленоцитов мышей в условиях окислительного стресса.

3.5. Исследование роли системы глутатиона в антитоксическом действии гликозида аскорбиновой кислоты.

3.5.1. Изучение уровня глутатиона и его редокс состояния в спленоцитах сублетально облученных мышей, получавших гликозид аскорбиновой кислоты.

3.5.2. Влияние гликозида аскорбиновой кислоты на уровень глутатиона и его редокс состояние в головном мозге мышей с индуцированной нейротоксичностью.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние модифицированных витаминов с антиоксидантным действием на эффективность и токсичность противоопухолевой терапии в эксперименте»

Актуальность темы

В последние годы достигнуты определенные успехи в лечении больных со злокачественными новообразованиями, связанные с внедрением в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов и схем их введения, созданием принципиально новых подходов на основе таргетных (специфически нацеленных на определенную мишень на клеточной мембране или в цитоплазме опухолевой клетки) препаратов [177, 238]. Однако в подавляющем большинстве в качестве противоопухолевой терапии используется комплексное лечение, включающее химио-, радиотерапию и оперативное вмешательство. Химио- и лучевая терапия используются как в неоадъювантном режиме для перевода опухолевого процесса в операбельное состояние или возможности осуществления органосохранной операции, так и в адъювантном режиме с целью предотвращения рецидивирования и метастазирования [69]. Главным препятствием в достижении желаемого эффекта являются врожденная или приобретенная резистентность опухолей к лекарственным препаратам и лучевому воздействию, а также высокая токсичность этих воздействий, нередко ограничивающая проведение интенсивной противоопухолевой терапии [10, 33, 52, 187, 266]. Возникновение побочных эффектов при проведении химиотерапии и радиотерапии онкологических больных обусловлено самим принципом их повреждающего действия в основном на активно пролиферирующие клетки путем нарушения процессов деления или запуска апоптоза [17, 21, 28, 60, 65, 75, 102, 121]. Поэтому эти виды противоопухолевого воздействия являются токсичными для систем, функционирование которых связано с высокой пролиферативной активностью клеток - костного мозга, иммунной системы, слизистых оболочек, детоксицирующих органов, таких как печень, почки, а также головного мозга и сердца [11, 38, 61, 98, 167, 180, 240, 252]. Побочное действие лекарственных препаратов и лучевой терапии, таким образом, связано с их низкой избирательностью, необходимостью поддерживать достаточно высокую терапевтическую дозу, длительностью лечения.

В структуре осложнений большинства цитостатических агентов основное место занимает супрессивное влияние на костномозговое кроветворение [15, 17, 21], гепатотоксичность, приводящая к снижению противоопухолевого эффекта и увеличению токсичности препаратов, метаболизирующихся в печени [11, 98]. Одним из специфических осложнений противоопухолевой терапии является нейротоксичность, которая характерна для производных платины (цисплатин), таксанов (паклитаксел), метотрексата [38, 61, 266], а также широко используемых в настоящее время целого ряда радиосенсибилизаторов [6, 167]. При этом установлено, что снижение дозы препарата или дозы облучения вызывает также и снижение терапевтического эффекта, однако на токсичность практически не влияет [10]. При использовании комбинации 2-х и более препаратов с целью повышения эффективности лечения токсичность полихимиотерапии возрастает [29, 31, 58]. Достижение максимальной терапевтической эффективности цитостатических методов лечения злокачественных опухолей может быть связано с использованием новых средств, блокирующих или замедляющих развитие токсических повреждений, но не снижающих противоопухолевых свойств цитостатиков [3, 10, 21, 65]. Все это делает актуальным разработку средств и способов снижения токсического действия специфического противоопухолевого лечения и защиты жизненно важных органов и тканей, способствующих высокой эффективности цитостатической терапии.

Основным механизмом повреждающего действия на нормальные клетки и ткани при химиотерапии и лучевом воздействии является избыточное накопление активных форм кислорода в результате активации микросомального окисления и радиолиза воды соответственно [57]. Следствием этого является повреждение функционирования системы антиоксидантной защиты (включая ее ферментативное и неферментативное J звенья), нарушение иммунологических механизмов, участие которых также чрезвычайно важно в процессах детоксикации и регуляции гемопоэза [83, 92, 252, 255].

В процессе решения данной задачи было разработано и обосновано применение большого числа различных модифицирующих воздействий, направленных на снижение токсичности и/или усиление терапевтического , эффекта малотоксичных доз цитостатических и лучевых воздействий [136,

190]. Среди средств, предупреждающих повреждение нормальных тканей, достаточно широко представлены природные соединения (церулоплазмин, лактоферрин) [166, 196], колониестимулирующие факторы (ленограстим, филграстим, молграмостим, пегфилграстим, эритропоэтин) [110, 222], тиоловые соединения (амифостин) [3, 10, 87, 100, 131]. Однако узкая направленность действия корректоров токсичности, наличие побочных эффектов или высокая стоимость ограничивают их применение [48, 65, 215]. В качестве сопровождения химиотерапии достаточно широко используются , природные антиоксиданты с неферментативным действием, в частности, атокоферол и аскорбиновая кислота [3, 57, 65, 146]. Показано, что защитные эффекты антиоксидантов в определенной мере селективны для нормальных клеток и могут уменьшать токсичность противоопухолевого лечения без снижения эффективности. Более того, есть данные, что антиоксиданты могут способствовать повышению эффективности химио- и лучевых воздействий [210, 224].

Однако, есть литературные данные о том, что антиоксиданты могут защищать и раковые клетки, снижая тем самым эффективность « противоопухолевой терапии [132]. Аскорбиновая кислота имеет ряд недостатков: во-первых, это достаточно нестабильное соединение, которое разрушается под действием тепла, света, ионов тяжелых металлов и при нейтральном значении рН [65], и, во-вторых, способное становиться мощным прооксидантом в присутствии ионов железа или меди, что особенно нежелательно и даже опасно в клинической ситуации [132, 203,

221, 232, 261]. Липофильные свойства витамина Е (а-токоферола), которые обеспечивают его тропность к липидному слою клеточных мембран, существенно ограничивают радиус его действия в живой клетке, не позволяя проявлять активность в водной фазе [258].

В последние годы создан ряд новых форм витаминов-антиоксидантов путем модификации их структуры, приводящей к изменению свойств по сравнению с указанными природными витаминами [59, 152, 192, 217, 245]. Японскими учеными разработаны и изучаются оригинальные модифицированные антиоксиданты - гликозид витамина С (2-О-а -D-глюкопиранозил-Ь-аскорбиновая кислота) [144, 154] и гликозид витамина Е (2-(а-0-глюкопиранозил) метил-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ол) [251]. Благодаря наличию глюкозы в своей структуре гликозид витамина Е (tocopherol monoglucoside - TMG) приобретает способность растворяться в воде (>1x10 мг/мл) и проявлять антирадикальную активность не только в липидной фазе биологических мембран, но и в цитоплазме клеток, в отличие от его прототипа а-токоферола [103, 234].

Экспериментальные исследования показали, что гликозид витамина С (ascorbic acid glucoside - AAG) in vitro проявляет меньшую цитотоксичность в высоких концентрациях, чем аскорбиновая кислота [154, 208]. Кроме того, AAG более стабилен и обеспечивает накопление аскорбиновой кислоты в организме в более высоких концентрациях и, таким образом, может оказывать более выраженный защитный эффект. Одним из основных отличий в механизме антиоксидантного действия AAG по сравнению с аскорбиновой кислотой является то, что он обладает выраженным инактивирующим эффектом по отношению к высокореактивному ОН-радикалу. Это обусловлено тем, что образующиеся при взаимодействии AAG с ОН- радикалом аддукты обладают более низкой способностью к генерации АФК, в отличие от немодифицированного витамина [142, 182, 200].

Японскими и индийскими исследователями получены данные о том, что TMG оказывает радиопротекторное действие, эффективно защищает хромосомный аппарат и ДНК нормальных клеток от повреждающего действия у-излучения, а также защищает нормальные ткани при действии у-излучения у мышей опухоленосителей, не снижая его противоопухолевой эффективности [143, 211, 242, 249].

Показано, что AAG защищает ткань печени от повреждающего действия гамма-излучения в эксперименте [200], а в клинических условиях при применении до облучения у больных со злокачественными новообразованиями существенно снижает проявление таких побочных эффектов радиотерапии как тошнота и диарея [129].

Все вышесказанное делает целесообразным исследование эффективности названных соединений в защите жизнедеятельности и обеспечении полноценного функционирования критических органов и тканей, повреждаемых при цитостатической терапии, и механизмов действия с целью патогенетического обоснования их использования в качестве сопровождающей терапии на фоне комплексного противоопухолевого лечения. Чрезвычайно важной является проблема улучшения качества жизни онкологических больных, получающих цитостатическое лечение, за счет снижения побочных токсических реакций [34]. При этом важное значение может иметь аспект повышения эффективности противоопухолевой терапии под влиянием антиоксидантных агентов, которые по механизму действия являются модификаторами биологических реакций и способны регулировать взаимоотношение опухоли и организма, особенно в условиях специфической антибластомной терапии [84, 172, 236, 270].

Цель исследования: изучить влияние гликозида витамина С и гликозида витамина Е на эффективность и токсические эффекты химиотерапии и лучевого воздействия и выявить механизмы их действия.

Задачи исследования: 1. Изучить способность гликозидов витамина С и витамина Е повышать противоопухолевую и антиметастатическую эффективность циклофосфана у мышей с перевиваемой опухолью карциномой легких Льюис (LLC).

2. Исследовать влияние модифицированных витаминов на показатели системы иммунитета в условиях иммунодепрессии, вызванной введением противоопухолевого цитостатика циклофосфана в высокой дозе.

3. Оценить способность гликозидов витамина С и витамина Е снижать нейротоксичность, индуцированную химиопрепаратами.

4. Изучить влияние гликозидов витамина С и витамина Е на показатели гемопоэза у мышей после рентгеновского облучения в сублетальной дозе.

5. Исследовать защитный эффект гликозида витамина С на пролиферативную активность клеток селезенки мышей при действии гамма-излучения.

6. Оценить участие системы глутатиона в защитном действии гликозида аскорбиновой кислоты в условиях окислительного стресса, индуцированного действием радиации и химиотерапии.

Научная новизна

В экспериментальных исследованиях установлено, что модифицированные витамины: гликозид витамина С и гликозид витамина Е, в сравнении с аскорбиновой кислотой и альфа-токоферолом, оказывают более выраженное действие на повышение эффективности и снижение токсичности противоопухолевой терапии.

Впервые показана способность гликозидов витамина С и витамина Е повышать эффективность цитостатической терапии экспериментальных опухолей. Установлено, что введение AAG или TMG потенцирует антиметастатическое действие циклофосфана в низких терапевтических дозах.

Установлено, что гликозиды витамина С и витамина Е способны снижать токсическое действие высоких доз циклофосфана на тимус и селезенку у мышей, а также способствуют более быстрому восстановлению лейкоцитов периферической крови и клеток костного мозга в условиях циклофосфан-индуцированной иммунодепрессии.

Получены новые данные о способности гликозидов витамина С и витамина Е снижать одно из специфических осложнений химиотерапии -нейротоксичность. Приоритет полученных данных подтвержден патентом РФ №2286777 от 10 октября 2006 г "Способ снижения нейротоксичности радиосенсибилизатора саназола в эксперименте".

Впервые показано, что введение гликозидов витамина С и витамина Е мышам, облученным в сублетальной дозе, умеренно защищает клетки костного мозга и крови в острый период радиационного воздействия и стимулирует процессы восстановления кроветворения, что можно рассматривать как один из основных механизмов радиопротекторного и антитоксического действия изучаемых агентов.

Получены оригинальные данные о том, что гликозид витамина С препятствует ингибированию спонтанной пролиферации лимфоцитов в условиях окислительного стресса in vivo и in vitro.

Установлено, что защитное действие гликозида витамина С в условиях окислительного стресса, индуцированного радио- и химиотерапией, обусловлено нормализацией редокс состояния глутатиона.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные результаты расширяют представление о механизмах антитоксического действия модифицированных витаминов - гликозидов витамина С и витамина Е при химиотерапии и лучевом воздействии.

Они могут явиться основой для разработки новых методов коррекции побочных эффектов лекарственной и лучевой терапии, что позволит повысить качество жизни и эффективность лечения онкологических больных.

Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение клинической апробации гликозида витамина С в комплексной терапии больных со злокачественными новообразованиями для снижения побочных эффектов химио- и радиотерапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Гликозиды витамина С и витамина Е способны повышать эффективность терапии злокачественных опухолей циклофосфаном и снижать выраженность токсических проявлений химио- и радиотерапии.

2. В основе радиопротекторного и антитоксического действия модифицированных витаминов лежит их способность стимулировать восстановление кроветворения и функциональной активности клеток иммунной системы.

3. Антитоксическое действие гликозида витамина С при противоопухолевой терапии обусловлено его способностью ингибировать перекисное окисление липидов и нормализовать редокс состояние глутатиона.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на ежегодных отчетных конференциях молодых ученых НИИ онкологии СО РАМН в 2003, 2005, 2006, 2009 гг., конференции, посвященной 70-летию биолого-почвенного факультета ТГУ (Томск, 2003), V и VI конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2004, 2005), 10, 12, 13-ой международной конференции по повышению эффективности противоопухолевого лечения "Annual meeting on the sensitization of cancer treatment" (Киото, Япония, 2004, 2006, 2007), 13 международном конгрессе по приполярной медицине "Проблемы фундаментальной и прикладной медицины" (Новосибирск, 2006), VII международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2006), 1 и 2-ой конференции японского общества по радиопротекции "Radioprotection (Human-Defense) Society" (Киото, Япония, 2007, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 21 работа, в том числе 2 - в центральных журналах, рекомендованными "Перечнем." ВАК Минобрнауки. Получен патент на изобретение №2286777 от 10 ноября 2006 г "Способ снижения нейротоксичности радиосенсибилизатора саназола в эксперименте". t

Заключение диссертации по теме «Онкология», Иванова, Анна Александровна

ВЫВОДЫ

1. Гликозиды витамина С и витамина Е усиливают антиметастатическое действие низких доз циклофосфана (60 мг/кг) у мышей С57В1/6 с карциномой легких Льюис (торможение роста метастазов составило 89,9% и 91,5% соответственно, индекс ингибиции метастазирования в группе с TMG составил 83%), что сопоставимо с уровнем эффективности максимальной дозы цитостатика (120 мг/кг) (ТРМ - 99,8%, ИИМ - 99,9%).

2. Введение модифицированных витаминов одновременно с токсической дозой циклофосфана (250 мг/кг) существенно предотвращает степень снижения клеточности селезенки и содержания лейкоцитов в периферической крови и миелокариоцитов в костном мозге и способствует ускоренному их восстановлению у мышей С57В1/6.

3. Гликозиды витамина С и витамина Е способны нормализовать поведенческие реакции (горизонтальную, вертикальную двигательную активности и эмоциональную реакцию) животных в условиях индуцированной нейротоксичности, что свидетельствует о их нейропротекторном действии.

4. Введение гликозидов витамина С и витамина Е мышам, облученным в сублетальной дозе, способствует защите уровня лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови и ядросодержащих клеток костного мозга на ранних этапах после гамма-облучения и ускоренному восстановлению кроветворения.

5. Гликозид витамина С препятствует ингибированию спонтанной пролиферации спленоцитов при гамма облучении in vivo и в условиях окислительного стресса, индуцированного in vitro гидроперекисью водорода.

6. Гликозид витамина С снижает уровень окислительного стресса, индуцированного радиацией и цитостатическими агентами, в нормальных клетках и тканях путем влияния на систему глутатиона, нормализуя соотношение восстановленной и окисленной форм глутатиона.

7. Модифицированные витамины (гликозиды витамина С и витамина Е) в сравнении с аскорбиновой кислотой и альфа-токоферолом оказывают более выраженное действие на повышение эффективности и снижение токсичности противоопухолевой терапии. I

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на безусловные достижения современной противоопухолевой терапии, проблема повышения эффективности лечения онкологических больных, по-прежнему остается актуальной. В настоящее время в практику лечения злокачественных новообразований внедряются новые подходы, основанные на использовании таргетных (специфически нацеленных на определенную мишень на клеточной мембране или в цитоплазме опухолевой клетки) препаратов [177], разрабатываются методы I специфического влияния на молекулярно-генетические повреждения в злокачественных клетках (siRNA, антисмысловые олигонуклеотидные последовательности) [2, 139, 193] с целью ингибиции или реверсии злокачественного фенотипа. Однако подавляющую часть противоопухолевой терапии все еще составляет комплексное лечение, включающее химио-, радиотерапию и оперативное вмешательство. Главным препятствием в достижении желаемого эффекта являются врожденная или приобретенная (индуцированная) резистентность опухолей к лекарственным препаратам и лучевому воздействию, а также высокая токсичность этих воздействий, I нередко ограничивающая проведение интенсивной противоопухолевой терапии. Побочные эффекты являются неотъемлемым атрибутом лекарственной и радиотерапии в силу принципа их действия, основанного на способности оказывать повреждающее (цитостатическое или цитотоксическое) действие на пролиферирующие клетки. Поэтому токсическому влиянию подвергаются такие системы, функционирование которых связано с высокой пролиферативной активностью их клеточных элементов: костный мозг, система иммунитета, система слизистых оболочек, органы, осуществляющие детоксикацию (печень, почки), сердце и нервная 1 система [11, 38, 60, 61, 98, 167, 180, 240, 252].

Основным механизмом повреждающего действия при химиотерапии и •лучевом воздействии является избыточное накопление активных форм кислорода в результате активации микросомального окисления и радиолиза воды соответственно. Следствием этого является повреждение функционирования системы антиоксидантной защиты (включая ее ферментативное и неферментативное звенья), нарушение иммунологических механизмов, участие которых также чрезвычайно важно в процессах детоксикации и регуляции гемопоэза [83, 92, 252, 255].

В процессе решения данной задачи было разработано и обосновано применение большого числа различных модифицирующих воздействий, направленных на усиление терапевтического эффекта цитостатических и лучевых воздействий, либо на снижение их токсичности [32, 40]. Среди широкого спектра модифицирующих воздействий достаточно широко используются антиоксиданты с неферментативным действием, которые в основном представлены а-токоферолом и аскорбиновой кислотой [104, 112, 122].

Аскорбиновая кислота имеет ряд существенных недостатков: это достаточно нестабильное соединение, оно разрушается под действием тепла, света, в присутствии ионов железа становится мощным прооксидантом. Липофильность токоферола (его локализация только в мембране клетки) ограничивает радиус его действия в живой клетке [258].

В связи с этим в последние годы интенсивно развивается технологии создания модифицированных антиоксидантов, изучаются их свойства для оценки возможности использования в качестве эффективной защиты организма при противоопухолевой (лекарственной и лучевой) терапии злокачественных новообразований.

Японскими учеными разработаны и изучаются оригинальные модифицированные антиоксиданты гликозид витамина С - AAG (2-О-а -D-глюкопиранозил -L-аскорбиновая кислота) [144, 154] и витамина Е - TMG (2-(a-D-глюкопиранозил) метил-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ол) [251].

Экспериментальные данные показали, что AAG проявляет меньшую токсичность в высоких концентрациях, чем аскорбиновая кислота. Кроме того, AAG обеспечивает накопление аскорбиновой кислоты в организме в более высоких концентрациях и, таким образом может оказывать более выраженный защитный эффект.

Благодаря наличию глюкозы в свой структуре, TMG приобретает способность растворяться в воде и проявлять антирадикальную активность не только в биологических мембранах (липидной фазе), но и в цитоплазме клеток, в отличие от его прототипа а-токоферола.

Японскими и индийскими исследователями получены данные о способности TMG защищать от гибели мышей, облученных в летальной дозе, снижать повреждающее действие радиации на ДНК, предотвращать хромосомные перестройки в костном мозге облученных мышей, защищать микросомальные мембраны печени [129, 211, 229, 242, 249]. Показано, что AAG защищает ткань печени от повреждающего действия гамма-излучения в эксперименте [200], а в клинических условиях при применении до облучения существенно снижал проявление таких побочных эффектов как тошнота и диарея [129].

Все вышесказанное делает целесообразным исследование эффективности названных соединений в защите жизнедеятельности критических органов и тканей, повреждаемых при цитостатической терапии, и механизмов их действия с целью патогенетического обоснования их использования для снижения побочных эффектов у онкологических больных, получающих комплексное противоопухолевое лечение. При этом важное значение может иметь аспект повышения эффективности противоопухолевой терапии под влиянием антиоксидантных агентов, которые по механизму действия рассматриваются как модификаторы биологических реакций, способные регулировать взаимоотношение опухоли и организма, особенно в условиях терапии [83, 172, 236, 270].

В этой связи целью работы явилось исследование модулирующего влияния модифицированных витаминов (AAG и TMG) на противоопухолевую эффективность и токсические эффекты химиотерапии и лучевого воздействия и выявление опосредующих их действие механизмов.

В последние два десятилетия в мире интенсивно развивается направление использования воздействий различной природы, которые могли бы модулировать эффективность специфической противоопухолевой терапии путем регуляции эндогенных механизмов, способных проявлять противоопухолевое действие, при этом наиболее обоснованным подходом является не биотерапия, как таковая, а сочетание специфических методов лечения новообразований с модификаторами. В рамках этого направления мы оценили способность гликозидов витамина С (AAG) и витамина Е (TMG) модулировать эффективность цитостатического агента циклофосфана в экспериментальной ситуации роста злокачественной опухоли у мышей.

В наших экспериментах на мышах с гематогенно-метастазирующей в легкие карциномой Льюис (LLC) было показано, что применение ЦФ в максимальной терапевтической дозе 120 мг/ кг приводило к умеренному торможению роста опухоли и практически полному подавлению метастазирования, однако сопровождалось выраженной токсичностью, о чем судили по снижению клеточности селезенки. Снижение дозы ЦФ при более умеренной токсичности однако не оказывало выраженного терапевтического эффекта. Использование ЦФ в низкой дозе совместно с AAG или TMG приводило к выраженному торможению метастазирования, которое по величине было сравнимо с эффектом препарата в максимальной терапевтической дозе, но при этом не отмечалось токсического действия на селезенку. Важно отметить, что введение AAG и TMG совместно с циклофосфаном в дозе 60 мг/кг не оказывало влияния на рост первичной опухоли, что может свидетельствовать о безопасности их применения при наличии опухолевого процесса в организме с точки зрения возможной стимуляции опухолевого роста. Введение аскорбиновой кислоты и а-токоферола совместно с циклофосфаном не оказывало выраженного влияния на антиметастатическую эффективность цитостатической терапии. Известно, что основной причиной смертности от злокачественных новообразований является диссеминация процесса, поэтому с самого начала развития направления по использованию модификаторов биологических реакций в онкологии главный акцент делался не на удалении первичной опухоли, а на ингибиции метастатического процесса [64]. Это и обусловило продуктивность подхода по совместному использованию биоактивных агентов с воздействиями, удаляющими первичный опухолевый очаг.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о способности TMG и AAG усиливать терапевтическое действие малой дозы цитостатика в отношении метастазов до эффекта максимальной терапевтической дозы. Одним из механизмов, ответственных за повышение антиметастатического эффекта модификаторов является регуляция активности иммунной системы, которая играет важную роль в контроле метастазирования [83, 84]. Модифицированные антиоксиданты в силу способности снижать уровень биологически агрессивных продуктов свободнорадикального окисления оказывают защитный эффект в отношении клеток иммунной системы и способствуют их полноценному функционированию.

Известно, что циклофосфан при введении в максимально переносимой дозе (250 мг/кг) угнетает кроветворение и иммунную систему мышей. Одним из наиболее информативных критериев, позволяющих оценить степень повреждающего воздействия цитостатической химиотерапии на организм, является показатель общего количества лейкоцитов периферической крови. С использованием классической модели циклофосфановой иммунодепрессии выявлено, что изучаемые антиоксиданты показали не только умеренную защиту этого показателя в «острый» период депрессии, но и более раннее его восстановление до уровня нормы. Нарушение костномозгового кроветворения является критическим механизмом, ограничивающим использование цитостатических препаратов, с одной стороны, с другой стороны, костный мозг - это морфофункциональная основа иммунной системы, напрямую определяющая ее полноценность. Оба модифицированных витамина оказывали протекторное действие на костный мозг мышей, получавших токсичную дозу цитостатика.

В наших экспериментах на 4-е сутки после введения циклофосфана в указанной дозе отмечена выраженная иммунодепрессия: клеточность селезенки составила 36,4 % от уровня интактных животных, принятого за 100 %, тимуса - 12,5 %. Введение AAG и TMG не влияло на данные показатели. На 7-е сутки после введения циклофосфана наблюдалось частичное восстановление количества спленоцитов и клеток тимуса. Введение AAG сопровождалось повышением клеточности селезенки практически до 100 % и составила 98,9 %, а введение TMG оказывало менее выраженный эффект на данный показатель, клеточность селезенки составила 88 % от исходного уровня (принятого за 100 %). Введение AAG и TMG повышало клеточность тимуса до 54 и 52 % от исходного уровня, соответственно.

Таким образом, курсовое введение AAG и TMG после инъекции циклофосфана в дозе 250 мг/кг способствуют увеличению клеточности тимуса и селезенки, значительно сниженных при действии цитостатика, а также содержанию лейкоцитов в периферической крови и миелокариоцитов.

Ионизирующая радиация, используемая при лечении онкологических больных, оказывает повреждающее действие на нормальные ткани и вызывает комплексный ответ на клеточном и молекулярном уровнях. Одной из наиболее радиочувствительных является кроветворная система, поражение которой может оказаться критическим в плане невозможности продолжения лечения и, в случае фракционирования, для набора необходимой терапевтической суммарной дозы облучения.

Поэтому мы изучили влияние модифицированных антиоксидантов (AAG и TMG) на клетки крови при облучении мышей С57В1/6 рентгеновскими лучами. Для этого была использована общепринятая экспериментальная модель, в которой мышей подвергали общему однократному рентгеновскому облучению в сублетальной дозе 5,6 Гр. AAG вводили за 60 минут до облучения в дозе 100 мг/кг, TMG непосредственно сразу после облучения в дозе 600 мг/кг. В течение 24 дней после облучения наблюдали за изменением клеточного состава периферической крови и костного мозга.

Мы отметили, что в ранний период после воздействия степень лейкопении была менее выражена в группах облученных мышей, получавших AAG и TMG, чем в контрольной группе. Известно, что лимфоциты составляют наибольшую долю клеток крови у мышей и являются I менее устойчивыми к действию радиации по сравнению с другими клетками крови [27, 54]. Предварительное введение гликозида витамина Е приводило к значительной защите уровня лимфоцитов в периферической крови. Абсолютное и процентное содержание лимфоцитов у мышей с TMG на всем протяжении исследования было значимо выше, чем в группе облученных животных, получавших физиологический раствор, а, начиная, с 8-х суток не отличалось от показателей у необлученных животных. При введении AAG соблюдалась практически такая же закономерность.

В острый период опустошения костного мозга (первую неделю после I облучения) происходило существенное снижение клеточности костного мозга у животных всех исследуемых групп, но в группах животных, которым вводили AAG до облучения и TMG сразу после облучения, количество миелокариоцитовбыло умеренно выше, чем в контроле.

К 14-му дню после облучения наблюдалась регенерация костного мозга и увеличение числа миелокариоцитов. При этом следует отметить, что содержание лимфоидных элементов практически достигало уровня необлученных животных в группе с AAG и TMG значительно раньше, чем в группе только облученных животных. Уже 7-му дню- после облучения у I мышей, которым вводили AAG, началось восстановление клеточности костного мозга и наблюдалось статистически значимое увеличение числа миелокариоцитов по сравнению с группой животных, которые подвергались только облучению. Процесс регенерации был более выражен в группе с AAG, чем у получавших витамин С мышей, о чем судили и по общему содержанию миелокариоцитов костного мозга и по уровню лимфоидных элементов. Важным и показательным является тот факт, что к 20-м суткам, когда происходит физиологическое восстановление клеточности костного мозга у мышей, получавших облучение без дополнительных воздействий, в группах животных с введением AAG или TMG уровень изучаемых показателей существенно выше, что можно рассматривать как компенсаторное повышение. Наши данные, характеризующие динамику пострадиационных изменений количества миелокариоцитов в костном мозге и лейкоцитов в периферической крови у животных, которым до облучения вводили AAG или сразу после облучения TMG, свидетельствуют о том, что их радиозащитное действие реализуется в существенной мере через систему гемопоэза. По всей видимости, способность модифицированных витаминов уменьшать выраженность пострадиационной депрессии кроветворения, обусловлена их защитным действием на лимфоцитарный росток кроветворения, и стимулирующим - на процессы кроветворения в восстановительный период. На это указывают данные о более раннем и интенсивном увеличении, по сравнению с контролем, числа лейкоцитов и миелокариоцитов после облучения у животных, которым вводили AAG или TMG. I

Нейротоксичность является специфическим осложнением ряда противоопухолевых химиопрепаратов (цисплатин, оксалиплатин, таксан, метотрексат), снижающим качество жизни пациентов, и в ряде случаев ограничивающим эффективную дозу цитостатиков, что негативно сказывается на результатах лечения [38, 121, 205]. Широкое использование лучевой терапии для воздействия на опухолевый процесс привело к созданию подхода по увеличению ее эффективности на основе использования радиосенсибилизаторов, позволяющих расширить радиотерапевтический потенциал, т. е. селективно усилить повреждение опухоли и снизить радиопоражаемость нормальных тканей [46]. В их число входят электроноакцепторные соединения нитроимидазольного ряда -мисонидазол, метронидазол, обладающие высокой нейротоксичностью [235].

Головной мозг, в сравнении с другими органами, наиболее подвержен опасности воздействия свободных радикалов, и недостаточность антиоксидантной системы может быть причиной развития нейротоксичности [157, 241]. Синтезированный в 90-х годах саназол [123] выгодно отличался от мисонидазола низкой нейротоксичностью его терапевтических доз. Однако в последние годы в клинике были показаны положительные результаты по эрадикации солидных опухолей при интенсивном режиме введения высоких доз саназола, что нередко приводило к проявлению нейротоксичности [184]. Биологическая активация саназола путем восстановления электронно-акцепторной нитрогруппы до радикала нитроаниона с участием ферментов ксантиноксидазы и цитохрома Р-450-редуктазы [167] в нормооксических условиях завершается окислением с образованием 02-, который затем подвергается спонтанной или ферментативной дисмутации с продукцией активных форм кислорода, взаимодействующих с различными клеточными компонентами, вызывая тем самым повреждение клеток и тканей организма. Кроме того, нитрозопроизводные саназола могут быть источником оксида азота, цитотоксические и регуляторные свойства которого хорошо известны [36, 106, 225]. Поскольку в развитии нейротоксического эффекта принимают участие АФК [167], достаточно очевидным является предположение о потенциальной роли антиоксидантов в качестве церебропротективных агентов, поэтому мы изучили возможность использования модифицированных витаминов для снижения нейротоксического влияния саназола. Для этого в работе была создана модель саназол-индуцированной нейротоксичности, оценку наличия нейротоксического действия и степени его выраженности, проводили с использованием классического для такого рода исследований теста "открытое поле" [12]. Измерение двигательного паттерна и способности ориентации в пространстве являются чувствительными индикаторами для мониторинга изменений в поведении, которые обусловлены нейротоксичностью, в различных экспериментальных моделях [111].

Через 2 часа после введения саназола в дозе 2,1 г/кг наблюдалось снижение параметров поведения у всех исследуемых групп животных в "открытом поле" в сравнении с контрольной группой, которой вводили только физиологический раствор. Однако введение гликозидов витамина С и витамина Е в концентрации 50 мг/кг и 100 мг/кг, соответственно, за 30 минут до введения саназола, оказывало достоверную защиту эмоциональной и двигательной активности.

На 2-й день происходило дальнейшее снижение эмоциональной, горизонтальной и общей двигательной активности у мышей, которым вводили только саназол. Введение AAG или TMG, напротив, способствовало восстановлению этих показателей. Введение аскорбиновой кислоты не оказывало влияния на данные показатели, а на 2-е сутки эксперимента даже привело к гибели животных, что может быть связано с ее прооксидантным действием. Полученные результаты свидетельствуют о том, что введение модифицированных антиоксидантов, во-первых, снижает проявление нейротоксического эффекта в острый период, а во-вторых, ускоряет восстановление поведенческих реакций. Поскольку механизм нейротоксического действия большинства цитостатиков связан с образованием высокореактивных свободных радикалов, то можно полагать, что введение гликозидов аскорбиновой кислоты и витамина Е, являющихся водорастворимыми антиоксидантами, должно способствовать инактивации свободных радикалов и, таким образом, оказывать протекторное влияние при использовании химиопрепаратов, вызывающих побочные нейротоксические эффекты [120, 207].

Таким образом, в первой части работы представлены результаты, характеризующие эффекты новых модифицированных витаминов гликозидов витамина С и витамина Е, которые ранее не изучались. Мы показали, что изучаемые модифицированные витамины способны усиливать терапевтическое действие малой дозы цитостатика в отношении метастазов до эффекта максимальной терапевтической дозы. Для AAG также была показана способность проявлять собственное антиметастатическое действие на модели перевиваемой карциномы легких Льюис без введения цитостатика. Введение AAG или TMG на фоне иммунодепрессии, вызванной введением высокой дозы циклофосфана, способствует нормализации состояния тимуса и селезенки, ускоренно восстанавливает количество ядросодержащих клеток костного мозга, лейкоцитов в периферической крови. Введение гликозидов витамина С и витамина Е за 30 минут до введения высокой дозы гипоксического радиосенсибилизатора саназола снижает проявление -нейротоксического эффекта. Также впервые получены данные о способности модифицированных витаминов уменьшать выраженность пострадиационной депрессии кроветворения, что обусловлено их защитным действием на лимфоидный росток кроветворения, и стимулирующим — на процессы кроветворения в восстановительный период.

Мы исследовали биологическую активность AAG в сравнении с его природным прототипом витамином С и показали более выраженный защитный эффект AAG на таких экспериментальных моделях как гамма-облучение мышей в сублетальной дозе, циклофосфан-индуцированная иммунодепрессия, саназол-индуцированная нейротоксичность. Возможные причины таких различий будут освещены ниже. Что касается сравнительного изучения действия TMG и природного витамина Е, здесь возникли определенные трудности. Витамин Е является жирорастворимым и активен только в липидной фазе. В этой связи технически было невозможно сопоставить его эффективность с TMG в условиях in vivo. TMG растворим в водной фазе. Показано, что оптимальными условиями для проявления его максимальной антиоксидантной активности является рН в пределах от 6 до 9 [248], что объясняет показанную нами его неэффективность при пероральном пути введения (по сути, внутрижелудочном, поскольку в эксперименте применяется специальный внутрижелудочный зонд), связанную, по-видимому, с окислением и ослаблением антиоксидантных свойств в кислой среде желудка. При интраперитонеальном пути введения TMG проявляет антиокислительные свойства лишь при достаточно высоких концентрациях (начиная от 100 мг/кг).

Принимая во внимание тот факт, что гликозид аскорбиновой кислоты не уступает по эффективности TMG, проявляет действие при пероральном введении в невысоких дозах, а также является более доступным и его применение экономически обосновано по сравнению с TMG, мы сочли целесообразным провести изучение механизма радиопротекторного и антитоксического действия гликозида аскорбиновой кислоты.

В свете прояснения причин различий модулирующей и антитоксической эффективности AAG и витамина С мы, прежде всего, оценили динамику уровня аскорбиновой кислоты в плазме крови у здоровых животных после введения гликозида витамина С в сравнении с введением экзогенной аскорбиновой кислоты. Было показано (рисунок 14), что при введении AAG в дозе 50 мг/кг, per os наблюдается более быстрое увеличение уровня аскорбиновой кислоты в плазме крови, чем при введении просто аскорбиновой кислоты в той же дозе. Известно, что пероральное введение аскорбиновой кислоты не позволяет создать высокие концентрации витамина в плазме крови, максимальная концентрация ее при этом отмечается через 4 часа [265]. Уровень аскорбиновой кислоты в плазме крови через 4 часа после введения AAG был практически в 2 раза выше, чем после введения просто аскорбиновой кислоты (р<0,05). Это указывает на то, что AAG может более длительное время поддерживать высокие концентрации аскорбиновой кислоты в крови и тем самым оказывать более выраженное антиоксидантное действие в организме. Этот механизм может быть, ответственен за эффекты AAG, полученные в условиях воздействий, нарушающих баланс между окислительным процессом и антиоксидантной системой. Поэтому на следующем этапе была проведена оценка влияния гликозида аскорбиновой кислоты на уровень аскорбиновой кислоты в плазме крови у мышей' на фоне нейротоксичности, вызванной введением высокой дозы саназола. Введение саназола приводило к существенному снижению уровня аскорбиновой кислоты в плазме крови по сравнению с группой интактных животных, что рассматривается, как показатель окислительного стресса [189]. Предварительное введение гликозида аскорбиновой кислоты в дозе 50 мг/кг, но не витамина С, предотвращало снижение уровня аскорбиновой кислоты в плазме крови. Полученные различия, по-видимому, обусловлены большей стабильностью и лучшей биоусвояемостью гликозида аскорбиновой кислоты [154].

Поскольку способность клеток к пролиферации является основным условием восстановления организма через систему гемопоэза, нами было изучено влияние AAG и аскорбиновой кислоты на пролиферативную активность спленоцитов после облучения мышей в сублетальной дозе. Максимальное снижение пролиферативной активности клеток наблюдалось на 3-й сутки и было ассоциировано с минимальным уровнем ядросодержащих клеток в селезенке. Введение животным за один час до облучения аскорбиновой кислоты или ее гликозида препятствовало снижению пролиферативной активности клеток на протяжении всего эксперимента, при этом эффект гликозида был более значительным. Полученные результаты свидетельствуют о том, что радиозащитный эффект AAG на костный мозг и органы иммунной системы обусловлен его влиянием на их пролиферативную активность. Это влияние может носить как опосредованный характер, через воздействие на цитокиновую регуляцию пролиферации, так и непосредственный, путем снижения уровня токсических интермедиатов кислорода и предотвращения их повреждающего действия на клетки. Действительно, мы показали, что введение AAG за 1 час до тотального облучения мышей приводило к более существенному по сравнению с аскорбиновой кислотой, снижению уровня первичных продуктов ПОЛ - гидроперекисей липидов в лимфоцитах через 12 и 24 часа после воздействия. По-видимому, AAG вызывает пролонгированное увеличение концентрации аскорбиновой кислоты в организме, которая инактивирует свободные радикалы, образующиеся под действием гаммаизлучения, и таким образом препятствует накоплению гидроперекисей липидов, оказывая тем самым защитный эффект на ранних стадиях после облучения. Наряду с этим AAG в отличие от аскорбиновой кислоты является скавэнджером гидроксильного ОН. радикала [227], генерируемого в процессе радиолиза воды и являющегося основным инициатором свободнорадикального окисления липидов. Это также может обуславливать более выраженный защитный эффект гликозида аскорбиновой кислоты при действии радиации.

Мы подтвердили эти результаты и на модели изолированных спленоцитов in vitro, при индукции окислительного стресса гидроперекисью водорода. Гидроперекись водорода в концентрациях 500 мкМ, 1 мМ, 5 мМ достоверно ингибировала спонтанную пролиферацию спленоцитов. AAG в концентрации 5 мМ полностью препятствовал ингибирующему действию Н202 на пролиферативные процессы в спленоцитах, в то время как аскорбиновая кислота в такой концентрации не обладала выраженным эффектом на пролиферацию в условиях окислительного стресса. Более того, оказалось, что в нормальных условиях (без индукции окислительного стресса) аскорбиновая кислота в высоких концентрациях (500 мкМ, 1 мМ и 5 мМ) приводила к значительному ингибированию спонтанной пролиферации спленоцитов, что связано с ее прооксидантными свойствами, тогда как AAG не проявлял такого эффекта. Известно, что гликозид, в отличие от аскорбиновой кислоты не участвует в 2-х электронном переносе из-за наличия во втором положении у атома углерода глюкозы вместо гидроксильной группы [144] и поэтому обладает менее выраженным прооксидантным эффектом.

Основным механизмом повреждающего действия при химиотерапии и лучевом воздействии является избыточное накопление активных форм кислорода и радикалов в результате активации микросомального окисления и радиолиза воды [57]. Ключевая роль в защите клеток от окислительного стресса отводится системе глутатиона [41, 47]. Поэтому целесообразно было изучить влияние AAG на систему глутатиона в условиях окислительного стресса, индуцированного различными воздействиями, в частности, радиосенсибилизатором саназолом, при его использовании в нейротоксической дозе, и гамма-излучением в сублетальной дозе.

Введение саназола приводило к существенному снижению уровня восстановленного глутатиона в головном мозге экспериментальных животных. Содержание окисленного глутатиона при этом существенно повышалось и отношение GSH/GSSG снижалось со 163 до 89. Данное отношение является маркером окислительного стресса и полученные результаты свидетельствуют об активации окислительного стресса в ткани мозга при введении саназола [256, 269]. Предварительное введение животным AAG вызывало повышение уровня GSH и увеличение отношения до 148. Предварительное введение аскорбиновой кислоты не вызывало существенного повышения уровня GSH и не оказывало, как нами было показано ранее, выраженного нейропротекторного действия.

Аналогичный эффект AAG на уровень глутатиона мы получили и на модели облучения животных в сублетальной дозе. Было показано, что предварительное введение гликозида витамина С способствовало сохранению более высокого уровня общего глутатиона в спленоцитах мышей в ранние сроки после облучения и более быстрому восстановлению его уровня до контрольных значений в отдаленные сроки. AAG более эффективно предотвращал повышения окисленной формы глутатиона и способствовал сохранению уровня его восстановленной формы и отношения GSH/GSSG в условиях окислительного стресса, индуцированного облучением.

Это объясняется тем, что в условиях in vivo, благодаря стабильности AAG, более длительное время создается высокая концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови. Однако аскорбат сам не может восстанавливать глутатион из его окисленной формы. Под действием активных форм кислорода, образующихся в процессе радиолиза воды при действии радиации, происходит окисление аскорбиновой кислоты. Окисленная форма витамина -дегидроаскорбиновая кислота с помощью транспортеров глюкозы ГЛУТ-1 транспортируется в клетки и индуцирует активацию пентозофосфатного цикла [246]. Окисленный глутатион, образующийся в реакциях нейтрализации активных радикалов, генерируемых ионизирующим излучением, восстанавливается в глутатинредуктазной реакции за счет NADPH, который синтезируется в активированном пентозофосфатном цикле. Это позволяет клеткам поддерживать более высокий редокс-потенциал системы глутатиона и защищает их от радикалов, образующихся при действии ионизирующей радиации.

Таким образом, в результате проведенных исследований впервые показан целый ряд модулирующих эффектов новых соединений — гликозида витамина С (AAG) и гликозида витамина Е (TMG), полученных в результате структурной модификации молекул природных витаминов С и Е путем присоединения глюкозы. Выявлена способность AAG и TMG повышать антиметастатическую эффективность циклофосфана путем снижения его токсического действия на показатели системы иммунитета и стимуляции функциональной активности лимфоцитов, при этом показано преимущество модифицированных витаминов по сравнению с природными. Показан широкий спектр антитоксической активности модифицированных витаминов на моделях циклофосфан-индуцированной гемо- и иммунотоксичности, нейротоксичности, рентгеновского облучения в сублетальной дозе, окислительного стресса in vitro. Получены результаты, свидетельствующие, что одним из важных механизмов протекторного действия изучаемых агентов в условиях индукции окислительного стресса является их способность проявлять умеренное защитное действие на клетки костного мозга и иммунной системы в ранний период после повреждающего действия и существенно стимулировать процессы восстановления кроветворения и функциональной (пролиферативной) активности лимфоцитов. В экспериментах in vivo и in vitro показано, что гликозид аскорбиновой кислоты проявляет более выраженное, чем аскорбиновая кислота, прямое антиокислительное действие и способность сохранять высокий редокс-потенциал системы глутатиона. Полученные данные являются патогенетическим обоснованием для использования гликозида витамина С в комплексном лечении онкологических больных с целью снижения миело-, иммуно- и нейротоксических проявлений, индуцируемых химио- и лучевой терапией. I

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванова, Анна Александровна, 2009 год

1. Аничков, Н. М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей / Н. М. Аничков // Медицинский академический журнал. — 2003. — Т. 3, № 1. — С. 3 — 13.

2. Антиоксиданты место в онкологии / Е. Р. Немцова, Т. В. Сергеева, О. А. Безбородова, Р. И. Якубовская // Росс. Онкол. журнал. - 2003.- №5.-С. 48-53.

3. Балицкий, К. П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей / К.П. Балицкий, Ю.П. Шмалько. Киев: Наук, думка, 1987. — 244 с.

4. Бардычев, М.С. Лучевые повреждения / М. С. Бардычев // Лучевая терапия злокачественных новообразований / под ред. Е. С. Киселевой. М.: Медицина, 1996. - С.437-459.

5. Барсуков, Ю. А. Радиобиологичекие основы лучевой терапии / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская и др. // Всерос. конф.: тез. докладов. М., 2005. - С. 14.

6. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте / Е. Б. Бурлакова, А. В. Алексеенко, Е. М. Молочкина и др. М., 1975. -214 с.

7. Биологически активные свойства полифенолов винограда и вина / Ю. А. Огай, В. А. Загоруйко и др. // «Магарач» Виноградарство и виноделие.- 2000. № 4. - С. 25-26.

8. Богдашин, И.В. Цитостатическое действие клеток иммунной системы на опухолевые клетки / И.В. Богдашин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986. - № 6. - С. 744 - 746.

9. Богуш, Т. А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов — путь к повышению эффективности лечения злокачественных опухолей / Т. А. Богуш, Е. А. Богуш // Вопросы онкологии. — 1995. Т. 41, № 2.-С. 52-53.

10. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. П. Хьюстон под ред. Батуева. М.: Высшая школа, 1991.-399с.

11. Бурлакова, Е. Б. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей / Е. Б. Бурлакова, Н. П. Пальмина // Вопросы онкологии. — 1990. — Т. 36. № 10. -С.1155-1162.

12. Вагнер, О. Е. Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей / О.Е Вагнер // Ростов н/Д, 1999. С. 185.

13. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / М. JI. Гершанович, В. А. Филов, М. А. Акимов, А. А. Акимов — СПБ.: Сотис, 1999. 188 с.

14. Веремьева Р. Е. Методика применения пищевого концентрата полифенолов винограда «Эноант». ТУ 00334830.002 96. - Симферополь, 1998.-С. 1.

15. Вероятные механизмы поддержания резистентности системы крови при полихимиотерапии рака легкого / В.Е. Гольдберг, М.Г. Матяш, В.М. Рыжаков и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999.-Т. 127, № 1.-С.

16. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И." Арчаков. — М., 1972. — 252 с.

17. Гольдберг, Е: Д. Методы, культуры- ткани в гематологии / Е. Д; Гольдберг, А. М. Дыгай, В. П. Шахов:. — Томск: Изд-во Томского университета, 1992. — 264 с.

18. Гольдберг, Е. Д. Препараты из растений в комплексной, терапии злокачественных новообразований / Е. Д. Гольдберг, Е. П. Зуева. — Томск.: Изд-во Томского университета, 2000. — 130 с.

19. Гольдберг, Е. Д. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения при цитостатической миелосупрессии / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. В. Жданов Томск., 1999.

20. Гольдберг, Е.Д. Механизмы локальной регуляции кроветворения / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, Е.Ю. Шерстобаева // Томск: STT, 2000. 147 с.

21. Городецкий, В. М. Осложнения-противоопухолевой;терапии / В. М. Городецкий //Гематол. и трансфузиология. 1998; - № 1. - С. 42-45.

22. Дадали, В.А. Влияние микронуклиентов на сигнальные системы клетки' как механизм онкопротекции / В. А. Дадали // Вестн. Санкт-Петербургской гос. Мед. Акад. им. И.И. Мечникова; 2003. - № 3. - С. 162170.

23. Данилов, И. П. Кроветворение в условиях воздействия ионизирующей радиации / И. П. Данилов, Я. С. Микша // Здравоохранение. —1999.-№12.-С. 30-33.

24. Дарьялова, С. JI. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей / С. JL Дарьялова, А. В. Бойко, А. В. Черниченко // Рос. Онкол. журн. 2000. - № 1. - С. 48 - 55.

25. Зборовская, И. Б. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И. Б. Зборовская, М. В. Банникова // Вестник российской академии медицинских наук. 1995. — № 6. -С. 53-60.

26. Избранные лекции по клинической онкологии / под ред. В.И. Чиссова, C.JL Дарьяловой. Москва, 2000. - 736 с.

27. Кадагидзе, 3. Г. Цитокины / 3. Г. Кадагидзе // Практическая онкология. 2003. - Т. 4, № 3. - С. 131 - 139.

28. Карпинская, Н. П. Нарушение колонизационной резистентности в условиях противоопухолевой терапии / Н. П. Карпинская, М. В. Чубик // Материалы VII конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». Томск, 2006. — С. 156.

29. Качество жизни ларингэктомированных больных после голосовой реабилитации / E.JI. Чойнзонов, JI.H. Балацкая, Е.А. Красавина, С.Ю. Чижевская // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 1. - С. 211 - 216.

30. Кокорев, О. В. Особенности иммунотропной активности водорастворимого аналога антиоксиданта витамина Е — TMG / О. В. Кокорев, Н. В. Чердынцева // Биоантиоксидант. Москва, 2002. - С. 272-273.

31. Кондакова, И. В. Влияние доноров оксида азота на противоопухолевый эффект доксорубицина / И. В. Кондакова, Г. В. Какурина, Е. Л. Чойнзонов // Бюллетень СО РАМН. 2004. - № 2. - С. 92

32. Кондакова, И. В. Регуляция пролиферации и апоптоза опухолевых клеток свободными радикалами: автореф. дис. д-ра мед. наук / И.В. Кондакова. Томск, 2005. - 36 с.

33. Кондратьев, В. Б. Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и таксанами / В. Б. Кондратьев, Н. А. Карасева // Практическая онкология. 2000. - № 3. — С. 38 - 42.

34. Кондричина, С.Н. Основы лучевой терапии: учебное пособие / С.Н. Кондричина, А.Т. Балашов. Петрозаводск: Изд-во: ПетрГУ, 2001. — 244 с.

35. Константинова, М. М. Новые поддерживающие средства (противовоспалительные, бифосфонаты, колонеостимулирующие факторы) / М. М. Константинова // Практическая онкология. 2003. — Т. 3, № 4. - С. 309 -319.

36. Кулинский, В. И. Биологическая роль глутатиона / В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко // Успехи современной биологии. — 1990. — Т. 110, вып. 1.-С. 20-23.

37. Лабораторные животные / под ред. Н. Н. Каркищенко. — Москва, 2003.-220 с.

38. Лебедев, В. В. Супероксидная теория патогенеза и терапии иммунных расстройств / В. В. Лебедев // Вестник российской академии медицинских наук. 2004. - № 2. - С. 34 - 40.

39. Лосева, М. И. Печень при гемобластозах / М. И. Лосева, Т. И. Поспелова. Новосибирск, 1999.— 413 с.

40. Лукьянова, Л. Д. Современные подходы к поиску антигипоксантов / Л.Д. Лукьянова //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1999. Т. 10. -С. 59-67.

41. Лучевая терапия больных немелкоклеточным раком легкого с радиомодификацией противоопухолевыми препаратами / А. В. Бойко, А. В.

42. Черниченко, А. В. Филимонов, Е. В. Кузнецов // Рос. Онкол. журн. — 2004. — № 1.— С. 7 — 11.

43. Мазо, В. К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта / В. К. Мазо // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — Т. 1. — С. 47-53.

44. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -М.: Изд-во Новая волна, 2007. 1200 с.

45. Механизмы терапевтического действия саназола / Н. В. Чердынцева, И. А. Щепеткин, И. В. Кондакова, Т. В. Кагия // Сибирский онкологический журнал. 2003. - № 4. - С. 36 - 43.

46. Микрофлора кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой терапии / О. С. Жданова, Е. П. Красноженов, В. Е. Гольдберг и др. // Сибирский онкологический журнал. — 2005. №1 (13). — С. 28-31.

47. Михайловская, Э. В. Характеристика клеточного состава зон роста первичных культур кроветворных органов и' его реакции на радиационное воздействие /Кн. 3: Медицинские последствия аварии наЩ

48. Чернобыльской атомной станции. Радиобиологические аспекты чернобыльской катастрофы / Э. В. Михайловская — К.: Медекол МНИЦ Био-Экос, 1999.-С. 70-81.

49. Новиков, В. И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях / В. И. Новиков, В. И. Карандашов, И. Г. Сидорович. — М.: Медицина, 1999. 136 с.

50. Окислительные процессы и опухолевый рост / И. Н. Димант, Р. К. Шарипов, Н. К. Муратходжаев и др. Ташкент, 1992. — 156 с.

51. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меныцикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков и др. Москва: Фирма «Слово», 2006.- 556 с.

52. Перевозчикова, Н. И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики / Н. И. Перевозчикова // Современная онкология. — 2001. Т. 3, № 2. - С. 66 - 69.

53. Петрова, Г.В. Влияние а-токоферола и его производных на апоптоз тимоцитов крыс, индуцированный актиномицином D / Г.В. Петрова, Г.В. Донченко // Украинский биохимический журнал. — 2005. Т. 77, № 1. — С. 72-77.

54. Поддубная, И. В. Достижения современной химиотерапии / И. В. Поддубная // Современная онкология. 2003. - Т. 5, № 2. — С. 49 - 58.

55. Поддубная, И. В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы) / И. В. Поддубная // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6, № 10. - С. 621 - 627.

56. Подольцева, Э. И. Профилактика и лечение гематологических осложнений химиотерапии у онкологических больных / Э. И. Подольцева // Практическая онкология. 2000. - № 2. - С. 31 - 37.

57. Потенцирование антиметастатической активности циклофосфана радиосенсибилизатором АК-2123 / Н. П. Коновалова, Р. Ф. Дьячковская, J1. М. Волкова, В.Т. Кагия // Experimental Oncology. 1994. - Vol.16. - P. 419422.

58. Препараты из растений Сибири и Дальнего Востока, повышающие эффективность существующих методов лечения опухоли / Е. П. Зуева, Е. Н. Амосова, Е. Д. Гольдберг и др. // Материалы 6-го Национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 1998. С. 359.

59. Птушкин, В. В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения / В. В. Птушкин // Современная онкология. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 89-90.

60. Радиобиологические основы лучевой терапии / В. С. Нестеренко, Е. М. Яценко, JI. Н. Чуреева и др. // Радиобиологические основы лучевой терапии: Всерос. конф.:Тез. Докладов. М., 2005. С. 26.

61. Роль системы иммунитета в противоопухолевой активности модификаторов биологических реакций различной природы /' Н.В.Чердынцева, Н.В. Литвяков, О.В. Кокорев и др. // Сибирский онкологический журнал. 2002. -№ 1.-С.56-61.

62. Сакаева, Д. Д. Нейтропения при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей и методы ее коррекции / Д. Д. Сакаева // Гематология и трансфузиология. — 2003. Т. 48, № 5. - С. 41 - 48.

63. Семиглазов, В.Ф. Неоадьювантное и адьювантное лечение рака молочной железы: учебное пособие / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Е. Клетсель. М.: МИА, 2008. - 288 с.

64. Современные тенденции в развитии биологической терапии злокачественных опухолей / К. П. Хансон, Б. В. Афанасьев, JI. М. Берштейн и др. // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42, № 5. - С. 7 - 12.

65. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. -М.: Медиа Сфера, 2003.-312 с.

66. Терещенко, И.П. Состояние патофизиологических исследований в области онкологии / И.П. Терещенко, А.П. Кашулина // ПФ и ЭМ. 1995. -№ 3. - С. 10-15.

67. У дут, Е. В. Коррекция анемического синдрома при миелоингибируюгцих воздействиях: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е. В. Удут. Томск, 2008. - 44 с.

68. Участие антиоксидантов в регуляции клеточного иммунитета / Е. Г. Новоселова, В. Р. Макар, Н. В. Семилетова и др. // Иммунология. 1998. -№4.-С. 33-37.

69. Фримель, Г. Иммунологические методы / Г. Фримель. Москва: Медицина, 1987.-С. 9-226.

70. Хансон, К. П. Роль апоптоза в старении и возрастной патологии / К. П. Хансон // Успехи геронтол. 1999. - Вып. 3. - С. 103 - 110.

71. Чмутин, Е. Ф. Создание противоопухолевых препаратов на основе моноклональных антител: предпосылки и достижения / Е. Ф. Чмутин,

72. П. К. Иванов, А. Ю. Барышников // Вестник российской академии медицинских наук. 2004. - № 11. - С. 10-16.

73. Шакирова, И. Н. Неврологические осложнения химиотерапии у больных со злокачественными опухолями / И. Н. Шакирова, Н. М. Фокина // Неврологический журнал. 2006. - № 4. - С. 4 - 8.

74. Шендеров, Б. А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека / Б. А. Шендеров // Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии. — 1998. № 1. — С. 61 — 65.

75. Якубовская, Р. И. Современные подходы к биотерапии рака / Р. И. Якубовская // Российский биотерапевтический журнал. — 2002. — № 3. С. 5-14.

76. A model of hemorrhagic cystitis induced with acrolein in mice / C.K.L. Batista, G.A.C. Brito, M.L.P. Souza et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. -2006.-Vol. 39, Is. 11.-P. 1475-1481.

77. A nitrotriazol derivative, AK-2123 as a hypoxic cell sensitizer: neurotoxicity and pharmacokinetics / K. Sakano, R. Kimura, Y. Shibainoto et al. // Radiosensitization Newsletter. 1986. - Vol.5, N 2. - P. 1 - 2.

78. A phase I trial of tocopherol monoglucoside in patient undergoin hemi-body radiation / N. G. Huilgol, С. К. K. Nair, P. Merhotra, V. T. Kagiya // J. Cancer Res. Ther. 2005. - Vol.1, Issue I. - P. 38 - 40.

79. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer / J. Kirwan, P. Symond., J. Green et al. // Radiotherapy and Oncology. 2003. - Vol. 68. - P. 217 - 226.

80. Aboud, M. Role of natural killer cells in controlling local tumor formation and metastatic manifestation of different 3LL Lewis lung carcinoma cell clones / M. Aboud, S. Kingsmore, S. Segal // Natural Immunity. 1993. - Vol. 12. -P. 17-24.

81. Activation of apoptosis pathways in peripheral blood lymphocytes by in vivo chemotherapy / K. Stahnke, S. Fulda, C. Friesen et al. // Blood. — 2001. — Vol. 98.-P. 3066-3073.

82. Acute and long-term toxicity following radiotherapy alone or in combination with chemotherapy for locally advanced cervical cancer / J. Maduro, E. Pras, P. Willemse, E. de Vries // Cancer Treatment Reviews. 2003. - Vol. 29. -P. 471 -488.

83. Adam, R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases / R. Adam // Annals of Oncology. — 2003.-Vol. 14.-P. 13-16.

84. Adams, G. E. Rational basis for chemotherapy / G. E. Adams, I. J. Stratford // R. Liss. Inc. 1983. - P. 389-405.

85. Adriamycin-induced, TNF-alpha-mediated central nervous system toxicity / J. Tangpong, M.P. Cole, R. Sultana et al. // Neurobiol Dis. 2006. - Vol. 23,N 1. -P. 127-39.

86. Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy / C. Mackall, T. Fleisher, M. Brown et al. // The New England Journal of Medicine. 1995. - Vol. 332. - P. 143 - 149.

87. Agus, D. B. Stromal cell oxidation: a mechanism by which tumors obtain vitamin С / D. B. Agus, J. C. Vera, D. W. Golde // Cancer Res. 1999. -Vol. 59, N18.- P. 4555-4558.

88. Anderson, M. E. Determination of glutathione and glutathione sulfide in biological samples / M. E. Anderson // Methods Enzymol. 1985. - Vol. 113. — P. 548-555.

89. Anticancer effect of ginistein, green tea catechins, and cordycepin on oral squamous cell carcinoma / S-J. Park, H. Myoung, Y-Y. Kim et al. // J. Kor. Oral. Maxillofac. 2008. - Vol. 34, № 1. - P. 1 - 10.

90. Antioxidant activity of a novel vitamin E derivative, 2-(a-D-glucopyranosyl) methil-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-ol / H. Murase, J.-H. Moon, R. Yamauchi et al. // Free Radical Biology and Medicin. 1998. - Vol. 24, N 2. -P. 217-225.

91. Antioxidants enhance the cytotoxicity of chemotherapeutic agents in colorectal cancer: a p53-independent induction of p21 WAF1/CIP1 via C/EBPbeta / R. Chinery, J. A. Brockman, M. O. Peeler et al. // Nat Med. 1997. - Vol. 3. P. 1233-1241.

92. Antiscorbutic activity of L-Ascorbic acid 2-glucoside and its availability as a vitamin С supplement in normal rats and guinea pigs / I. Yamamoto, S. Suga, Y. Miton et al. // J. Pharmacobio-Dyn. 1990. - Vol.13, N 11 -P. 688-695.

93. Anti-tumor effect of AK-2123 by ultra iow dose daily administraition in B-16 melanoma bearing mice / N. P. Konovalova, R. F. Diatchkovskaya, L. M. Yolkova, T. Kagiya // Senitization Newsletter. 1996. Vol. 3, N 2. - P. 3-8.

94. Antunes, F. Estimation of Н2Ог gradients across biomembranes / F. Antunes, E. Cadenas // FEBS Lett. 2000. - Vol. 475. - P. 121-126.

95. Ascorbic acid 2-glucoside prevents sinusoidal endothelial cell apoptosis in supercooled preserved grafts in rat liver transplantation / H. Matsukawa, T. Yagi, H. Matsuda et al. // Transplant Proc. 2000. - Vol. 32. - P. 313-317.

96. Bauvet, F. Supportive care in cancer: concepts, achievements and challenges / F. Bauvet, J. Klastersky, A. Awada // Bull Cancer. 2008. - Vol. 95, №3.-P. 381 -388.

97. Bradford A. The effect of vitamin E on the structure of membrane lipid assemblies / A. Bradford, J. Atkinson, N. Fuller, R. P. Rand // J. Lipid Res. — 2003. V. 44, N 10. - P. 1940 - 1945.

98. Bradford, M. M. A rapid and sensetiv methods for quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principe of protein-dye binding / M. M. Bradford // Anal. Biochem. 1994. - Vol. 187. - P. 248-254.

99. Brain oxidative stress-analytical chemistry and thermodynamics of glutathione and NADPH / J. D. Adams, L. K. Klaidman, M. L. Chang, J. Yang // Curr. Top. Med. Chem. 2001. - Vol. 1, N 6. - P. 473 - 82.

100. Breen, A. P. Reaction of oxyl radicals with DNA / A. P. Breen, J. A. Murphy // Free Radical Biol. Med. 1995. - Vol. 18. - P. 1033 - 1077.

101. Brubacher, G. Vitamin С / G. Brubacher, J. P. Vuilleumier // Clinical Biochemistry. 1974. - Vol. 2. - P. 989 - 997.

102. Bump, E. A. Role of glutathione in the radiation response of mammalian cells in vitro and in vivo / E. A. Bump, J. M. Brown // Pharmacol. Ther. 1990. - Vol. 47, N 1. - P. 117 - 36.

103. Burdon, R. H. Celluiarly generated active oxygen species and HeLa cell proliferation / R.H. Burdon, V. Gill // Free Radic. Res. Comm. 1993. - N 9. -P. 203-213.

104. Cameron, E. The orthomolecular trearment of cancer. 1. The role ofiascorbate in host resistance / E. Cameron, L. Pauling // Chem.-biol. Interakt. -1974.-Vol. 9.-P. 273.

105. Cazevieille, C. Melationin protect primary cultures of rat cortical neurones from NMDA exotoxicity and hypoxia reoxygeneration / C. Cazevieille, R. Safa, N. N. Osborne // Brain Res. -1997. Vol. 768. - P. 120-124.

106. Chabner, B. A. Jr. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer / B. A. Chabner, T. G. Roberts // Nat. Rev. Cancer. 2005. - Vol. 5. - P. 65 - 72.

107. Change in the concentration of vitamin С and E in rat tissues by paraquat administration / K. Ikeda, Y. Kumagai, Y. Nagano et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2003. - Vol. 67, N 5. - P. 1130 - 1131.

108. Characteristics of Various Nitro-aromatic Compounds as Hypoxic Radiosensizers / R. Kimura et al. // Radiosensitization Newsletter. — 1986. Vol. 5, N 1. — P. 3 — 5.

109. Chemical nature of DNA-protein crosslinks prodused in mammalian chromatin by hydrogen peroxide in the presence of iron or copper ions / Z. Nackerdien, G. Rao, M. A. Cacciuttolo et al. // Biochemistry. 1991. - Vol. 30. -P. 4873-4879.

110. Chemotherapy Alone vs. Chemotherapy Plus High Dose Multiple

111. Antioxidants in Patients with Advanced Non Small Cell Lung Cancer / A. K.

112. Pathak, M. Bhutani, R. Guleria et al. // J. Am. Coll. Nutr. 2005. - Vol. 24, N 1. -P. 16-21.

113. Christofori, G. The implications of angiogenesis on tumor invasiveness / G. Christofori // Angiogenesis. 1998. — Vol. 2. — P. 21 -23.

114. Cisplatin induces mitochondrial oxidative stress with resultant energetic metabolism impairment, membrane rigidification and apoptosis in rat liver / N. M. Martins, N. A. Santos, C. Curti et al. // J. Appl. Toxicol. 2008. -Vol. 28, N3.-P. 337-44.

115. Clinical Trial of Adverse effect inhibition with glycosides of vitamin С and vitamin E in radiotherapy and chemotherapy / M. Koizumi et al. // J. Cancer Res. Ther. 2005. - Vol.1, Issue 4. - P. 39.

116. Cooper, A. J. L. Glutathione in the brain: disorders of glutathione metabolism / A. J. L. Cooper // In The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. 1997. - P. 1195-1230.

117. D'Andrea, G. M. Use of antioxidants during chemotherapy and radiotherapy should be avoided / G. M. D1 Andrea // С A Cancer J. Clin.- 2005. -Vol.55,N5.-P.319-321.

118. Davies, K. J. The broad spectrum of responses to oxidants in proliferating cells: a new paradigm for oxidative stress / K. J. Davies // IUBMB Life. 1999. - Vol. 48, N1. - P. 41 - 47.

119. Dehidroascorbic acid in urine as a possible indicator of surgical stress / A. Kubin, K. Kaudela, R. Jindra et al. // Ann Nutr Metab 2003 - Vol. 47 - P. 1 -5.

120. Dehydroascorbic acid irreversibly inhibits hexokinase activity / M. Fiorani, R. DeSanctis, F. Scarlatti et al. // Mol. Cell. Biochem. 2000. - Vol. 209. -P. 145-153.

121. Deng, G. Integrative Oncology: Complementary Therapies for Pain, Anxiety, and Mood Disturbance / G. Deng, B. R. Cassileth // CA Cancer J. Clin. -2005.-Vol. 55.-P. 109-116.

122. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: A randomized, controlled clinical trial / P. Kaufmann, K. Engelstad, Y. Wei et al. // Neurology/ 2006. - .Vol. 66. P. 324 - 330.

123. Direct effects of ionizing radiation on integral membrane proteins / E. Jhun, В. H. Jhun, L. R. Jones, C. Y. Jung // J.Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 9403-9407.

124. Discovery of cancer susceptibility genes: study designs, analytic approaches, and trends in technology / D. Schaid, K. Buetow, D. Weeks et al. // Monography of National Cancer Institute. 1999. - Vol. 26. - P. 1-16.

125. Droge, W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Droge // Physiol. Rev. 2008. - Vol. 82. - P. 47 - 95.

126. Effect of glutathione depletion on antitumor drug toxicity (apoptosis and necrosis) in U-937 human promonocytic cells. The role of intracellular oxidation / A. Troyano, C. Fernandez, P. Sancho et al. // J. Biol. Chem. 2001. -Vol. 276.-P. 47107-47115.

127. El-Nahas, S. M. Radioprotective effect of vitamins С and E / S. M. El-Nahas, F. E. Mattar, A. A. Mohamed // Mutation Research. 1993. - Vol. 301. -P. 143 - 147.

128. Enhancement in repair of radiation-induced DNA strand breaks in vivo by tocopherol monoglucoside / P. V. Salvi, D. K. Maurya, Т. V. Kagiya, C. К. K. Nair // Int. J. Low Radiation 2007. - Vol.4, N 1. - P. 43-52.

129. Enhancing effect of 2-O-a-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid, a stable ascorbic acid derivative, on collagen synthesis / Y. Kumano, T. Sakano, M. Egawa et al. // Biol. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 21. - P. 662-666.

130. Fang, Y. Z. Y. Free radicals, antioxidants, and nutrition / Y. Z. Fang, S. Yang, G. Y. Wu // Nutrition. 2002. - Vol. 18, N 10. - P. 872-879.

131. Feig, D. Reactive oxygen species in tumorigenesis / D. Feig, T. Reid, L. Loeb // Cancer Research. 1994. - Vol. 54, N 7. - P. 1890 - 1894.

132. Fidler, I. Regulation of neoplastic angiogenesis /1. Fidler // Journal of the National Cancer Institute. Monographs. 2000. - Vol. 28. - P. 10 - 14.

133. Filomeni, G. Cell signaling and the glutathione redox system / G. Filomeni, G. Rotilio, M. R. Ciriolo // Biochem. Pharmacol. 2002. - Vol. 64. - P. 1057-1064.

134. Folkman, J. Clinical applications of research on angiogenesis / J. Folkman // The New England Journal of Medicine. 1995. - Vol. 333. - P. 1757- 1763.

135. Formation of a stable L-ascobic acid a-glucoside by mammalian a-glucosidase catalyzed transglucosylation / I. Yamamoto, N. Muto, E. Nagata et al. //Biochim.Biophys. Acta. 1990. - Vol. 1035. - P. 44-50.

136. Frei, В. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma / B. Frei, L. England // Proc. Narl. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol. 86. - P. 6377-6381.t

137. Fujinami, Y. Radical scavenging activity against l,l-diphenyl-2-pierylhydrazyl of ascorbic acid 2-glucoside (AA-2G) and 6-acyl-AA-2G / Y. Fujinami, A. Tai, J. Yamamoto // Chem. Pharm. Bull. 2001. - Vol. 49. - P. 642644;

138. Functions of glutathione and glutathione disulfide in immunology and immunopathology / W. Droge, K. Schulze-Osthoff, S. Mihm et al. // FASEB J. -1994.-Vol. 8.-P. 1131 1138.

139. Glutathione depletion and the production of reactive oxygen species in isolated hepatocyte suspensions / M. A. Tirmenstein, F. A. Nicholls-Grzemski, J.t

140. G. Zhang, M. W. Fariss // Chemico-biological interactions. 2000. - Vol. 127, N 3.-P. 201-17.

141. Greggi, A. L. M. Protective effects of vitamin С against cisplatin-induced nephrotoxicity and lipid peroxidation in adult rats: a dose-dependent study / A. L. M. Greggi, J. D. Darin, M. D. Bianchi // Pharmacol. Res. 2000. - Vol. 41. -P. 405-411.

142. Guaiquil, V. H. Mechanism of vitamin С inhibition of cell death induced by oxidative stress in glutathione-depleted HL-60 cells / V. H. Guaiquil, J. C. Vera//Biol. Chem.-2001.-Vol. 276.-P. 40955-40961.

143. Guo, G. Manganese superoxide dismutase-mediated gene expression in radiation-induced adaptive response / G. Guo et al. // Mol Cell Biol. 2003. -Vol. 23.-P. 2362-2378.

144. Halliwell, В. Free radicals, antioxidants, and human disease: where are we now? / B. Halliwell, J. M. Gutteridge, С. E. Cross // J Lab Clin Med. — 1992. Vol. 119. - P. 598 -620.

145. Halliwell, B. Role of free radicals in the neurodegenerative diseases -therapeutic implications for antioxidant treatment / B. Halliwell // Drug Aging. — 2001.-Vol. 18, N 9. — P. 685-716.

146. Hamers, F. P. T. Neurotoxic side effects of cisplatin / F. P. T. Hamers, W. H. Gispen, J. P. Neijt // J. of Clin. Oncol. 2003. - Vol. 21, N 5. - P. 372 -376.

147. Hampton, M. B. Inside the Neutrophil Phagosome: Oxidants, Myeloperoxidase, and Bacterial Killing / M. B. Hampton, A. J. Kettle, С. C. Winterbourn // Blood. 1998. Vol. 92, N 9. - P. 3007-17.

148. Hampton, M. B. Involvement of superoxide and myeloperoxidase in oxygen-dependent killing of Staphylococcus aureus by neutrophils / M. B. Hampton, A. J. Kettle, C.C. Winterborn // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64, N 9. -P. 3512-3517.

149. Hayes, T. G. Phase I trial of oral talactoferrin alfa in refractory solid tumors / T. G. Hayes, G. F. Falchook, G. R. Varadhachary et al. // Invest New Drugs. -2006. Vol. 24, N 3. - P. 233-40.

150. Heinrich, E. Radiation induced effect of the vitamins С, E and beta-carotene on sanazole efficiency. A study in vitro / E. Heinrich, N. Getoff // Anticancer Res. -2000. Vol. 20. - P. 3615-3618.

151. Herbals, cancer prevention and health / M. Wargovich, C. Woods, D. Hollis, M. Zander // The Journal of Nutrition. 2001. - Vol. 131. - P. 3034 -3036.

152. Hermes-Lima, M. Quantification of lipid peroxidation in tissue extracts based on Fe(III)xylenol orange complex formation / M. Hemes-Lima, W.G. Willmore, К. B. Storey // Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol. 19, N 3. - P. 271-280.

153. High doses of multiple antioxidant vitamins: essential ingredients in improving the efficacy of standard cancer therapy / K. Prasad, A. Kumar, V. Kochupillai, C. Cole // Journal of the American College of Nutrition. 1999. -Vol. 18, N 1. - P. 13-25.

154. Highly differentiated hepatocellular tumors concepts, criteria, and differential diagnosis / P. Schrimacher, W. Prange, V. Dries, H. P. Dienes // Der. Pathology. -2001.- Vol. 22, N 6. P. 407 - 416.

155. Huan, L. C. Clinical pharmacokinetic study and sensitive effect of AK-2123 / L. C. Huan, B. Y. Hua // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. -Vol. 29.-P. 607-610.

156. Huang, Y. Prediction of mechanical properties of superplastic Inconel 718 using artificial neural networks / Y. Huang, P. L. Blackwell // Materials Science and Technology. 2002. - Vol. 18, N 10.-P. 1104 - 1108.

157. Hydrogen Peroxide. Ubiquitous in Cell Culture and In vivo? / B. Halliwell, M. V. Clement, J. Ramalingam, L. H. Long // JUBMB Life. 2008. -Vol. 50, Iss. 4 - 5. - P. 251 - 257.

158. Immunocompetence and oxidant defense during ascorbate depletion of healthy men / R. Jacob, D. Kelley, F. Pianalto et al. // Am J Clin Nutr. 1991. -Vol. 54.-P. 1302S-1309S.

159. Imyanitov, E. N. Mechanisms of breast cancer / E. N. Imyanitov, K. P. Hanson // Drug Discov. Today: Dis. Mech. 2004. - Vol. 1. - P. 235 - 245.

160. In vivo post irradiation protection by vitamin E analog, TMG / M. Satyamitra et al. // Rad. Res. 2003. - Vol. 160. - P. 655 - 661.

161. Increased syntematic oxidative stress after elective endarterectomy: relation to vascular healing and remodeling / A. Mezzetti, M. D. Guglielmi, S. D.

162. Pierdomenico et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol 1999 - Vol. 19 - P. 2659 -2665.

163. Induction of cytochrome P450 and/or detoxication enzymes by various extracts of rosemary: description of specific patterns / P. Debersac, J. M. Heydel, M. J. Amiot et al. // Food Chem Toxicol. 2001. - Vol. 39, N 9. - P. 907 - 18.

164. Inhibition by ascorbic acid of apoptosis induced by oxidative stress in HL-60 myeloid leukemia cells / H. H. Kalir, Z. Raviv et al. // Biochem Pharmacol. 1999. - Vol. 57. - P. 823-832.

165. Inhibition of gamma radiation induced DNA damage in plasmid pBR322 by TMG, a water soluble derivative of vitamin E / R. Rajagopalan, W. Khalida, N.G. Huigol et al. // J. Radiat. Res. 2002. - Vol. 43. - PЛ 53-159.

166. Jilma, B. Antithrombotic therapy in special circumstances. I — pregnancy and cancer / B. Jilma, S. Kamath, G. Lip // BMJ. 2003. - Vol. 326. -P. 37-40.

167. Kakkar, A. Antithrombotic therapy in cancer / A. Kakkar, R. Williamson // BMJ. 1999. - Vol. 105. - P. 92 - 100.

168. Kehrer, J. The molecular effects of acrolein / J. Kehrer, S. Biswal // Toxicological Sciences. 2000. - Vol. 57, N 1. - P. 6 - 15.

169. King, P. Hepatotoxicity of chemotherapy / P. King, M. Perry // The Oncologist. -2001. -Vol. 6. P. 162 - 176.

170. Kojima, S. Low dose y-rays activate immune functions via induction of glutathione and delay tumor growth / S. Kojima, K. Nakayama, H. Ishida // J. Radiat. Res. 2004. - Vol. 45, N 1. - P. 33 - 39.

171. Kojo, S. Vitamin C: basis metabolism and its function as an index of oxidative stress / S. Kojo // Curr. Med. Chem. 2004 - Vol. 11, N 8. - P. 1041-64.

172. Kontogiorgis, Ch. A. Synthesis and biological evaluation of novel coumarin derivatives with a 7-azomethine linkage / Ch. A. Kontogiorgis, D. J. Hadjipavlou-Litina // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2004. — Vol. 14, N3.-P. 611-614.

173. Lerman, C. Genetic testing for cancer susceptibility: the promice and the pitfalls // C. Lerman, A.E. Shields // Nature Rew. 2004. - Vol. 4. - P. 235 -241.

174. Lomaestro, В. M. Glutathione in health and disease: pharmacotherapeutic tissues / В. M. Lomaestro, M. Malone // Annals Pharmacother. 1995. - Vol. 29. - P. 1263-73.

175. Lutsenko, E. A. Vitamin С Prevents DNA Mutation Induced by Oxidative Stress / E. A. Lutsenko, J. M. Carcamo, D. W. Golde // J. Biol. Chem. -2002. Vol. 277, N 19. - P. 16895 - 16899.

176. Lymphocyte depletion during treatment with intensive chemotherapy for cancer / C. L. Mackall, T. A. Fleisher, M. R. Brown, et al. // Blood. 1994. -Vol. 84.-P. 2221-2228.

177. Mackall, C. L. Restoration of T cell homeostasis after T cell depletion / C. L. Mackall, F. T. Hakim, R. E. Gress // Semin Immunol. 1997. - Vol. 9. - P. 339-346.

178. Mareel, M. Clinical, cellular, and molecular aspects of cancer invasion / M. Mareel, A. Leroy // Physiological Reviews. 2003. - Vol. 83. - P. 337 - 376.

179. Martensson, S. Glutathione deficiency decreases tissue ascorbate levels in newborn rats: ascorbate spares glutathione and protects / S. Martensson, A. Meister // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1991. - Vol. 88. - P. 4656 - 4660.

180. Mathew, D. Ascorbic acid monoglycoside as antioxidant and radioprotector / D. Mathew, T.V. Kagiya, C.K.K. Nair // J. Radiat Res. 2007. -Vol. 48, N5.-P. 369-376.

181. May, J.M. Transport and intracellular accumulation of vitamin С in endothelial cells: relevance to collagen synthesis / J.M. May, Z.C.Qu // Arch .Biochem. Biophys. 2005. - Vol. 434, № 1. P. 178 - 86.

182. Mechanisms involved in the chemoprevention of flavonoids / M. H. Siess, A. M. Le Bon, M. C. Canivenc-Lavier, M. Suschetet // Biofactors. 2000. -Vol. 12, N1-4.-P. 193-9.

183. Mega-dose vitamins and minerals in the treatmrnt of non-metastatic breast cancer, an historical cohort study / M.L. Lesperance, I.A. Olivotto, N. Forde N. et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2002. - Vol. 76. - P. 137 - 143.

184. Meister, A. Glutathione / A. Meister, M. E. Anderson // Annu. Rev. Biochem. 1983. - Vol. 52. - P. 711-760.

185. Mosesson, M. Introduction: fibrinogen as a determinant of the metastatic potential of tumor cells / M. Mosesson // Blood. 2000. - Vol. 96, N 10.-P. 3301.

186. Mullen, J. Viral Oncolysis / J. Mullen, K. Tanabe // The Oncologist. — 2002.-Vol. 7.-P. 106-119.

187. Muller, M. Mode of action of metronidazole on anaerobic bacteria and protozoa / M. Muller // Surgery. 1983. - Vol.93. - P. 165 - 171.

188. Naidu, K. A. Vitamin С in human health and disease is still a mystery? / K. A. Naidu // Nutrition Journal. 2003. - Vol. 2, N 1. - P.

189. Nair, С. К. К. Radioprotectors in radiotherapy / С. К. К. Nair, D. К. Parida, Т. Nomura // J. Radiat. Res. 2001. - Vol. 42. - P. 21-37.

190. Nair, С. К. K. Relevance of radioprotectors in radiotherapy: studies with tocopherol monoglucoside / С. К. K. Nair, V. Salvi, T.V. Kagiya, R.i

191. Rajagopalan // Journal of Environmental Pathology, Toxicology and Oncology. — 2004. Vol. 23, N 2. - P. 125 - 132.

192. О'Neil, P. Radiation-induced damage in DNA. In: Jonah CD, Rao BSM (eds.), Radiation Chemistry: Present Status and Future Trends. Elservier, Amsterdam, 2001. P. 585 - 622.

193. Oral lactoferrin inhibits growth of established tumors and potentiates conventional chemotherapy / A. Varadhachary, J. S. Wolf, K. Petrak, et al. // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 111. - P. 398 - 403.

194. Orthomolecular Oncology Review: Ascorbic Acid and Cancer 25

195. Years Later / M. J. Gonzalez, J. R. Miranda-Massari, E. M. Mora et al. // Integr. Cance.r Ther. 2005. - Vol. 4, N 1. P. 32 - 44.

196. Othieno-Abinya, N. A. Chemotherapy induced myelosuppression / N.A. Othieno-Abinya, A. Waweru, L.O. Nyabola // East African medical journal. -2007. Vol. 84, № 1. - P. 8 - 15.

197. Oxidative stress and l-methyl-2-nitroimidazole cytotoxicity / С. B. Brezden, L. Horn, R. A. McClelland, A. M. Rauth // Biochem. Pharmacol. 1998. -Vol. 56, N3.-P. 335-44.

198. Participation of tocopherol and its analogs in lipid peroxidationiprocesses and electron / N.I. Kunitsa et al. // Biokhimia. — 1993. Vol. 58. - P. 1709- 13.

199. Paule, B. Anticancer chemotherapy / B. Paule, N. Brion // Presse Med. 1998. - Vol. 27, № 39. - P. 2113 - 2119.

200. Pedrosa, R. Oxidative and non-oxidative mechanisms of neuronal cell death and apoptosis by L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) and dopamine / R. Pedrosa, P. Soares-da-Silva // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 137. - P. 1305 -1313.

201. Personelle, J. Injection of vitamin A acid, vitamin E., and vitamin С for treatment of tissue necrosis / J. Personelle, E. Bolivar de Souza Pinto, R. O. Ruiz // Aesthetic Plast. Surg. 1998 - Vol. 22 - P. 58 - 64.

202. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice / Q. Chen, M. G. Espey, A. Y. Sun et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2008.-Vol. 105.-P. 11105- 11109.

203. Possible role of elevation of glutathione in the acquisition of enhanced proliferation of mouse splenocytes exposed to small-dose- y-rays / S. Kojima, S. Matsumoris, H. Ishida, K. Yamaoka // Int. J. Radiat. Biol. 2000. - Vol. 76. - P. 1641-1647.

204. Prasad, K. Multiple dietary antioxidants enhance the efficacy of standard and experimental cancer therapies and decrease their toxicity / K. Prasad // Integrative Cancer Therapies. 2004. - Vol.3. - P. 310-322.

205. Production of nitric oxide by hypoxic radiosensitizer sanazole / I. V. Kondakova, V. V. Tcheredova, G. V. Zagrebelnaya et al. // Exp. Oncol. 2004. — Vol. 26, N4.-P. 331 -333.

206. Protective effects of selenomethionine against ionizing radiation under the modulation of p53 tumor suppressor / S.W. Jeong, H.J. Jung, M.M. Rahman et al. // J. Med. Food. 2009. - Vol. 12, N 2. - P. 389 - 93.

207. Protective effects of vitamin glycosides on y-radiation and H2O2-indused decomposition on thymine aqueous solution / O. Shadyro, P. Lagutin, T. Kagiya, et al. // J. Radiat. Res. 2008. - Vol.49, N 4. - P. 431 - 435.

208. Radiation response of cells during altered protein thiol redox / J. E. Biaglow, I. S. Ayene, C. J. Koch et al. // Radiat. Res. 2003. - Vol. 159, N 4. -p. 484 - 494.

209. Radioprotection of membrane damage by TMG (tocopherol monoglycoside) / V.P. Salvi et al. // Abst. Book of Intern. Conf. on Natural Antioxidants and Free Radicals in Human Health and Radiation Viology. -Mumbai, 2001.-P.188.

210. Radioprotective effect of vitamin glycosides / T. Norimura et al. // 39th Annual Meeting of the Japan Radiation Research Socieety. — 1996.

211. Radiosensitization with a 3-nitrotreazole (AK-2123) / M. Imamura, M. R. Edgren, T. Murata et al. // Int. J. Oncol. 1995. - Vol.6. - P.841 - 845.

212. Rapid uptake of oxidized ascorbate induces loss of cellular glutathione and oxidative stress in liver slices / J. H. Song, C. Simons, L. Cao et al. // Exp. Mol. Med. 2003. - Vol. 35, N 2. - P. 67-75.

213. Reactive oxygen species, antioxidant mechanisms and serum cytokine levels in cancer patients: impact of an antioxidant treatment / G. Mantovani, A. Maccio, C. Madeddu et al. // J. Cell. Mol. Med. 2002. - Vol. 6, N 4. -P. 570 -82.

214. Redox reaction of tocopherol-monoglucoside in aqueous solusions: a pulse radiolysis study / S. Kapoor, T. Mukherjee, T. Kagiya, C.K.K. Nair // J. Radiat Res. 2002. - Vol. 43. - P. 99-106.

215. Reevaluation of the radiosensitizen effect of sanazole and nimorazole in vitro and in vivo / C. Sugie et al. // J. Rad. Res. 2005. -Vol. 46. - P. 453 -459.

216. Rosenberg, S.A. A new era for cancer immunotherapy based on the genes those encode cancer antigens / S.A. Rosenberg // Immunity. 1999. - Vol. 10.-P. 281-287.

217. Sahu, S.C. Pro-oxidant activity of flavonoids: effects on glutathione and glutathione S-transferase in isolated rat liver nuclei / S. C. Sahu, G. C. Gray // Cancer Lett. 1996. - Vol. 104, N 2. - P. 193 - 6.

218. Sawyers, C. Target cancer therapy / C. Sawyers // Nature. 2004. — Vol. 432.-P. 294-297.

219. Schepetkin, I. A. Sanazole as substrate of xanthine oxidase and microsomal NADPH/cytochrome P450 reductase / I. A. Schepetkin, N. V. Chrdyntseva, V. T. Kagiya // Pathophysiology. 2001. - Vol. 8. - P. 119 - 127.

220. Schwartz, R. Immunodeficiency, immunosupression, and susceptibility to neoplasms / R. Schwartz // Journal of the National Cancer Institute Monographs. 2000. - N 8. - P. 5 - 9.

221. Should Supplemental Antioxidant Administration Be Avoided During Chemotherapy and Radiation Therapy? / B. D. Lawenda, К. M. Kelly, E. J. Ladas et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 2008. - Vol. 100. - P. 773 - 783.

222. Song, J. H. Prooxidant effects of ascorbate in rat brain slices / J. H. Song, S. H. Shin, G. M. Ross // J. Neurosci Res. 1999. - Vol. 58, N 2. - P. 328336.

223. Stability of vitamin С derivativese in solution and topical formulations / R. Austria, A. Semenzato, A. Bettero et al. // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1997.-Vol. 15, № 16.-P. 795 - 801.

224. Stimulation of the pentose phosphate pathway and glutathione levels by dehydroascorbate, the oxidized form of vitamin С / F. Puskas, P. Gergely, K. Banki, A. Perl // FASEB J. 2000. - Vol. 14.-P. 1352- 1361.

225. Study of antioxidant propertives of a novel vitamin E derivatives by voltammetry / E. L. Korotkova, O. A. Avramchik, N. V. Cherdyntseva, Т. V. Kagyia // Talanta. 2004. - Vol. 63. - P. 729 - 734.

226. Synthesis of 2-O-a-D-glucupiranosyl-L-ascorbic acid by cyclomaltodextrin glucanotransferase from Bacillus stearothermophilus / H. Aga, M. Yoneyama, S. Sakai, I. Yamamoto // Agric. Biol. Chem. 1991. -Vol. 55. - P. 1751 - 1756.

227. Synthesize of a Novel Vitamin E Derivative, 2-(a-glukopiranosyl) mrthil-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-ol, by a-Glucosidase-Catalyzed Transglycosylation / H. Murase, R. Yamauchi, K. Kato et al. // Lipids. 1997. -Vol. 32, N.-P.

228. T cell-derived IL-10 promotes lung cancer growth by suppressing both T cell and APC function / S. Sharma, M. Stolina, Y. Lin et al. // The Journal of Immunology. 1999. -Vol. 163. -P. 5020-5028.

229. Thannickal, V. S. Reactive oxygen species in cell signaling / V. S. Thannickal, B. L. Fanburg // Am. J. Physiol. Lung cell Moll. 2000. - Vol. 279. -P. 1005- 1028.

230. The antioxidant conundrum in cancer / H. Seifried, S. S. McDonald, D. E. Anderson et al. // Cancer Res. 2003. - Vol.63. - P .4295 - 4298.

231. The central role of CD4-T cells in the antitumor immune response / K. Hung, R. Hayashi, A. Lafond-Walker et al. // The Journal of Experimental Medicine. 1998. - Vol. 188, N 12. - P. 2357 - 2368.

232. The changing faces of glutathione, a cellular protagonist / A. Pompella, A. Visvikis., A. Paolicchi et al. // Biochem. Phermacol. 2003. - Vol. 66.-P. 1499- 1503.

233. The crystal structure and physicochemical properties of L-ascorbic acid 2-glucoside / T. Mandai, M. Yoneyama, S. Sakai et al. // Carbohydr. Res. -1992.-Vol. 232.-P. 197-205.

234. The European perspective on vitamin E: current knowledge and future research / R. Brigelius-Flohe, F. J. Kelly, J. T. Salonen et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 2002. Vol. 76, N 4. - P. 703 - 716.

235. The gsalpha gene: predominant maternal origin of transcription in human thyroid gland and gonads / G. Mantovani, E. Ballare, E. Giammona et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol.87, N 10. - P. 4736 - 4740.

236. The in vitro cytotoxicity of ascorbate depends on the culture medium used to perform the assay and involves hydrogen peroxide / M. V. Clement, J. Ramalingam, L. H. Long, B. Halliwell // Antioxid. Redox. Signal. 2001. - Vol. 3.-P. 157-163.

237. Ustinova, A. A. Effect of chronic gamma-irradiation on lipid peroxidation in CBA mouse blood serum / A. A. Ustinova, V. E. Riabinin // Radiats. Biol. Radioecol. 2003. - Vol. 43, N 4. - P. 459-463.

238. Vitamin С as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention / S. J. Padayatty, A. Katz, Y. Wang et al. // J. Am. Coll. Nutr. 2003. -Vol. 22, N 1. - P. 18-35.

239. Vitamin С pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use / S. J. Padayatty, H. Sun, Y. Wang et al. // Ann Intern Med/ 2004. - Vol. 6, N 140.-P. 533-537.

240. Walker, M. Neuroprotection during chemotherapy: A systematic review / M. Walker, O. Ni // American Journal of Clinical Oncology. 2007. -Vol. 30, Is.l.-P. 82-92.

241. Water soluble vitamin E (TMG) as a radioprotector / С. К. K. Nair, P. Uma Devi, R. Shimanskaya et al. // Indian J. of Exp. Biol. 2003. - Vol. 41. - P. 1365-1371.

242. White A. R. Neurotoxicity from glutathione depletion is dependent on extracellular trace copper / A. R. White, R. Cappai // J Neurosci Res. 2003. -Vol. 71, N6.-P. 889-897.

243. Zitvogel, L. Immunological aspects of cancer Chemotherapy / L. Zitvogel, L. Apetoch, F. Ghiringhelli, G. Kroeme // Nature Reviews. Immunology. 2008. - Vol. 8, N 1. - P. 59 - 73.