РОЛЬ НЕЙРОИММУННЫХ ПРОЦЕССОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦНС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, доктор наук Созаева Диана Измаиловна

• Созаева Диана Измаиловна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Созаева Диана Измаиловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, ПЕРЕНЕСШИХ ГИПОКСИЮ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ В СОВРЕМЕННОМ АСПЕКТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Роль ишемических процессов в механизмах формирования церебральных нарушений у детей раннего возраста, перенесших гипоксию в перинатальном периоде

1.1.1 Церебральная и глутаматная гипотезы

1.1.2 Роль окислительного стресса, эксайтотоксичности и оксида азота

1.1.3 Клинико-морфологические особенности гипоксически - ишемической энцефалопатии

1.1.4 Компенсаторные возможности мозга новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией

1.2 Основные механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем

1.2.1 Мозг как орган иммунитета

1.2.2 Принципы взаимодействия нервной и иммунной систем

1.2.3 Нейроиммунные механизмы формирования перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии и ее последствий различной степени тяжести

1.2.4 Нейроиммунные механизмы формирования детского церебрального паралича

1.2.5 Нейроиммунные механизмы формирования эпилепсии

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ

3.1 Оценка неврологического статуса новорожденных обследованных подгрупп

3.2 Особенности нейросонографии у новорожденных в зависимости от тяжести церебральной гипоксии-ишемии

3.3 Особенности церебральной гемодинамики у новорожденных обследованных подгрупп

3.4 Результаты электроэнцефалографии у новорожденных обследованных подгрупп

3.5 Результаты РКТ и МРТ головного мозга у новорожденных обследуемых подгрупп

3.6 Клинико-инструментальная характеристика детей с последствиями церебральной гипоксии-ишемии различной степени тяжести

3.7 Оценка неврологического статуса у детей с последствиями церебральной гипоксии-ишемии различной степени тяжести

3.8 Особенности нейросонографии у детей с последствиями церебральной гипоксии-ишемии различной степени тяжести

3.9 Параметры церебральной гемодинамики у детей с последствиями церебральной гипоксии-ишемии различной степени тяжести

4 Результаты электроэнцефалографии у детей с последствиями церебральной гипоксии-ишемии различной степени тяжести

4.1 Результаты РКТ и МРТ головного мозга у детей с последствиями церебральной гипоксии-ишемии различной степени тяжести

4.2 Клинико-инструментальная характеристика детей с последствиями

церебральной гипоксии-ишемии II-III степени тяжести

Глава 4. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУННОЙ ДИСФУНКЦИИ И НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГИПОКСИЕЙ-ИШЕМИЕЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

Глава 5. ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦНС

5.1 Параметры иммунного статуса у детей с последствиями церебральной гипоксии-ишемии 1-11 степени тяжести

5.2 Параметры иммунного статуса у детей с тяжелыми формами нарушения моторного развития

5.3 Параметры иммунного статуса у детей с симптоматической эпилепсией

5.3.1 Параметры иммунного статуса у детей с фармакологически неконтролируемой симптоматической эпилепсией

5.3.2 Параметры иммунного статуса у детей с фармакологически контролируемой симптоматической эпилепсией

5.4 Параметры иммунного статуса у детей с сообщающейся

гидроцефалией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ НЕЙРОИММУННЫХ ПРОЦЕССОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦНС»

Актуальность проблемы

Несмотря на значительные успехи фундаментальной биологии и медицины, проблема перинатального поражения ЦНС у детей в современной педиатрии занимает одно из ведущих мест. Это обусловлено прогрессирующим ростом частоты и тяжести клинического течения церебральных нарушений у детей раннего возраста, нередко приводящих к формированию инвалидности с детства. Полученные в последние десятилетия данные не вызывают сомнений в том, что в основе подавляющего числа заболеваний нервной системы детского возраста лежат разнообразные морфофункциональные изменения головного мозга, возникающие в процессе индивидуального нейроонтогенеза. Временной диапазон их появления значительно варьирует от первых недель внутриутробного развития до постнатального периода. Перечень психоневрологических расстройств, связанных с гипоксическими повреждениями головного мозга, чрезвычайно широк - от задержки психо-речевого и моторного развития до тяжелых форм детского церебрального паралича (ДЦП), сопровождающегося умственной недостаточностью, двигательными расстройствами, судорогами. Кроме того, перинатальная патология нервной системы представляет угрозу физическому, духовному и психическому здоровью популяции, ее интеллектуальному потенциалу (Абросимова М.Ю., 2010; Агранович О.В., 2010; Блинов Д.В., 2010; Барашнев, 2011; Баранов А.А и соавт, 2014).

При этом, к одному из ведущих компонентов в числе патогенетических процессов формирования указанной патологии относят симптомокомплекс фетоплацентарной недостаточности с нарушением общей и церебральной гемодинамики и реологических свойств крови у плода и новорожденного, предопределяющих развитие энергетического дефицита и лактат-ацидоза, запускающих каскад патобиохимических реакций в условиях оксидантного стресса, фокальной ишемии, воспалительных, микроциркуляторных реакций и

эйксатоксичности, ведущих к гибели клеток посредством некроза и апоптоза (Пальчик А.Б., 2013; Гусев Е.И. и соавт., 2015). Это приводит к развитию неврологического дефицита не только сразу после рождения, но и в отдаленные периоды постнатального онтогенеза, характер и степень выраженности которого определяется локализацией патологического процесса в мозговом веществе.

В то же время в отечественной и зарубежной литературе последних лет имеются указания на дестабилизацию не только церебральных клеточных мембран с постгипоксическими изменениями метаболизма в головном мозге, но и повреждение мембранных структур клеток, формирующих гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), в результате ишемии и последующей гипоксии, проявляющиеся расширением плотных эндотелиальных контактов, отеком и набуханием отростков астроцитов, с нарушением постоянства внутренней среды и процессов диффузии (Бредбери М., 1983; Гусев Е.И., 2011; Allans S., 2006). При этом полагают, что нарушения целостности ГЭБ происходит либо мгновенно, в течение нескольких минут после церебральной гипоксии-ишемии или в более отсроченном во времени феномене разрушения барьера.

В свою очередь, нарушение резистентности ГЭБ служит причиной выхода в кровь нейроспецифических белков, обладающих высокой антигенностью. В ответ иммунная система реагирует выработкой антител, приводящих к возникновению нейроиммунного конфликта, нарушению нормального метаболизма клеток -мишеней, миелинообразования и деструкции нейронов. С другой стороны, пусковой механизм аутоиммунного компонента в патологии ЦНС связывают в настоящее время с миграцией иммунокомпетентных клеток через ГЭБ, к числу которых могут быть отнесены аутореактивные клоны Т-клеток и неактивированные клетки иммунологической памяти (Чехонин В.П., 2004; Рябухин И.А., 2004).

Проникшие в нервную систему активированные Т-клетки, вторично активированные макрофаги и клетки микроглии выделяют провоспалительные цитокины: интерферон-у (INF-y), лимфотоксин, фактор некроза опухоли-а (TNF-а), что ведет к развитию ограниченной воспалительной реакции. На этом фоне за

счет резкого возрастания содержания медиаторов воспаления быстро меняется микроокружение церебральных структур, нарушается проницаемость ГЭБ, в результате открывается доступ вторичного потока моноцитов и других клеток воспаления. Начинается процесс демиелинизации и гибели олигодендроглиоцитов с развитием очагового астроглиоза, прогрессируещего в результате активации системы комплемента, макрофагов и микроглии (Завалишин И.А., 1999; Ефремов В.В., 2006; Бурнусус Н.И. и соавт., 2012; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010; Переседова А.В., 2013; Шевченко П.П. и соавт., 2015; Confavreux &, Vukusic S., 2008; Fong 2008; Youn Y.A. et.al., 2012).

С другой стороны, в условиях формирования устойчиво функционирующих нейрональных сетей в раннем онтогенезе имеют значение механизмы нейрональной пластичности, обеспечивающие, параллельно с демиелинизацией, обратный процесс ремиелинизации. Анатомической основой пластичности, является реорганизация кортикальных отделов, увеличения эффективности смежных мозговых структур и активное использование альтернативных связей. Непосредственная реализация этих изменений на клеточном (нейрональном) уровне заключается в синаптическом ремоделировании и неосинаптогенезе с участием нейротрофических факторов (Блум Ф. и соавт., 1988; Граф А.В. и соавт., 2008; Суслина З.А., 2007; Бархатов Д.Ю. и соавт., 2011; Карантыш Г.В., 2014; Усманова Д.Д., 2015; Aja S. et al., 2011; Bakkali-Kassemi L. еt al., 2011; Baltan S., 2012).

В этом направлении также наиболее перспективным является изучение уровня нейроспецифических белков (НСБ) и антител к ним в различных биологических жидкостях: кровь, ликвор. НСБ тканеспецифичны для нервной системы и гистологически относятся к нейроэпителиальной ткани, то есть нейронам и глии. Высвободившиеся в результате того или иного патологического состояния в крайне малых концентрациях НСБ, являются сильными иммуногенами, способными при попадании в кровеносное русло инициировать развитие процессов аутосенсибилизации, продукцию противомозговых аутоантител или иммунных комплексов, усиливающих процессы повреждения

мозга еще до появления видимых структурных нарушений (Голосная Г.С. и соавт., 2010; Моргун А.В. и соавт., 2013; Коханов А.В. и соавт., 2015; Florio P. et.al., 2010; MorescoL. et.al., 2010; Risso F.M. et al., 2012; Thonton C. еt al., 2012; Laerhoven H. et al., 2013). Указанные процессы церебральной аутоагресии охватывают различный возрастной отрезок: от периода новорожденности и первых месяцев жизни до 1,53 лет и могут быть рассмотрены и оценены только в процессе пролонгированного наблюдения.

Активность и соотношение процессов де- и ремиелинизации в ЦНС могут быть связаны с разной степенью выраженности патогенетически значимых иммунологических изменений в нервной ткани, нарушением связи между клеточными системами (эндотелий - нейроэктодермальные клетки - микроглия) и индивидуальными компенсаторными возможностями мозга.

Таким образом, динамическое изучение популяционно-субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеточных элементов, медиаторов их межклеточного взаимодействия, маркеров проницаемости ГЭБ, уровня органоспецифических аутоантител и нейротрофинов при гипоксически-ишемическом поражении ЦНС различной степени тяжести и его последствий позволит осветить новые звенья нейроиммунного конфликта и репаративных процессов в патогенезе неврологических нарушений у новорожденных и детей раннего возраста.

Степень разработанности темы исследования

Накопленные в последние десятилетия данные позволили существенно расширить представления о механизмах взаимодействия и способах регулирования физиологических и патологических процессов в условиях интеграции нервной и иммунной систем (Маркова Е.В., 2011; Кравченко П.Н, 2014; Iadecola C., Anrather J., 2011). Показана зависимость активности

иммунологического надзора, величины, силы, направленности и способах регулирования иммунного ответа в условиях физиологических и патологических процессов в ЦНС от состояния гипоталамических и связанных с ним структур мозга (Черешнев В.А. и соавт., 2011; Абрамова А. Ю., 2013; Abbott N.J. et al., 2010; Barclay J.L. et al., 2012).

Определенные в ходе проведенного исследования данные о роли иммунных механизмов в развитии нейропатологических процессов при церебральной гипоксии-ишемии позволят заложить фундамент дальнейших научных разработок с целью установления конкретных иммунологических звеньев, определения лечебной тактики и стратегии их коррекции. Это поможет сформировать основание прикладного использования полученных результатов и создания максимально локальных-точечных способов диагностики и лечения церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни.

Цель исследования

Улучшить диагностику церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС и его последствий у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни из группы высокого перинатального риска путем уточнения патогенетических механизмов его развития и разработки новых критериев определения и прогноза происходящих нейроиммунных нарушений.

Задачи исследования

1. Определить характер, структуру, динамику развития церебральных

нарушений у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и его последствиями и сопоставить их с данными клинико-инструментального и нейровизуализационного обследования в процессе формирования у них неврологического дефицита.

2. Изучить взаимосвязь нейроиммунных нарушений и неврологических расстройств в процессе их возникновения у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни, родившихся от матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, осложненным течением беременности и родов.

3. Исследовать популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни с церебральным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС различной степени тяжести и его последствиями.

4. Изучить роль процессов позитивной и негативной активации (апоптоз) клеток иммунной системы, молекул межклеточной адгезии на основании определения CD25+, CD31+, CD54+, CD95+ лимфоцитов в развитии неврологического дефицита у новорожденных с церебральной гипоксией-ишемией различной степени тяжести и детей первых 1,5 лет жизни с расстройством вегетативной (автономной) нервной системы, тяжелыми формами нарушений моторного развития, симптоматической эпилепсией и сообщающейся гидроцефалией.

5. Изучить эффекторные функции иммунной системы, включая определение баланса про- и противовоспалительных цитокинов (IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a, INF-y) сыворотки крови и рецепторов к IL-2, IL-4, IL-6 у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни с церебральным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС различной степени тяжести и его последствиями.

6. Изучить динамику содержания фенотипических маркеров проницаемости гемато-энцефалического барьера, мозгоспецифических и нейротрофических пептидов на основании определения содержания молекул межклеточной адгезии (sICAM-1), матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3), антител к основному белку миелина (ОБМ), антител к миелинассоциированному гликопротеину (MAG)

и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в сыворотке крови у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни с церебральным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС различной степени тяжести и его последствиями.

7. Выявить взаимосвязь и диагностическую ценность маркеров активации, межклеточного взаимодействия, нейротрофического обеспечения и аутоиммунных реакций в патогенетических механизмах формирования неврологических нарушений у обследованного контингента детей на основании результатов множественного корреляционно-регрессионного анализа.

8. Разработать алгоритмы диагностики и прогнозирования возникновения церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС и его последствий у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни из группы высокого перинатального риска на основании комплексного анализа маркеров активации клеток иммунной системы, факторов проницаемости гемато-энцефалического барьера, нейротрофинов, цитокинового профиля и показателей активности аутоиммунных процессов сыворотки крови.

Научная новизна работы

В результате репрезентативного комплексного клинико-инструментального и лабораторного исследования в аспекте изучения динамики параметров нейровизуализации, показателей иммунологического профиля, аутоиммунных реакций и нейротрофического обеспечения, установлены принципиально новые патогенетические модели формирования неврологических нарушений у новорожденных с церебральным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и детей первых 1,5 лет жизни с расстройством вегетативной (автономной) нервной системы, тяжелыми формами нарушений моторного развития, симптоматической эпилепсией и сообщающейся гидроцефалией.

Получены новые данные об общих закономерностях функционирования иммунной системы у детей первых 1,5 лет жизни с церебральным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и его последствиями, позволившие охарактеризовать это состояние как иммунологический дисбаланс дизрегуляторного генеза на фоне иммунного воспаления с элементами нейродегенерации и демиелинизации, приводящие к деструктивным процессам вещества головного мозга, прогредиентному их течению, хронизации и резистентности к терапии.

У новорожденных с церебральным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС различной степени тяжести в острой стадии патологического процесса имеют место признаки системной воспалительной реакции, верифицирующейся увеличением маркеров активации, апоптоза и молекул адгезии CD25+, CD31+, CD95+, CD54+ в общей популяции лимфоцитов периферической крови с усилением продукции в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-6, TNF-a, INF-y), факторов проницаемости гемато-энцефалического барьера (sICAM-1, ММП-3) и показателей активации аутоиммунных процессов (АТ к ОБМ, АТ к MAG), определяющих тяжесть формирования неврологических нарушений.

У детей с последствиями церебральной гипоксии-ишемии I-II степени тяжести имеет место повышение активационных потенций и уровня адгезивных молекул лимфоцитов периферической крови (CD25+, CD31+, CD54+) в сочетании с увеличением количества провоспалительных цитокинов сыворотки крови (IL-2, TNF-a), маркеров проницаемости гемато-энцефалического барьера (sICAM-1, ММП-3) и показателей активации аутоиммунных процессов (АТ к ОБМ, АТ к MAG) на протяжении первых 6 месяцев жизни, что совпадает с компенсацией неврологического дефицита.

У детей первых 1,5 лет жизни с тяжелыми формами нарушений моторного развития, в том числе ДЦП, имеет место прогредиентное нарастание на 1-м году жизни уровня экспрессии активационных и адгезивных молекул лимфоцитами периферической крови (CD25+, CD31+, CD54+), провоспалительных цитокинов

(IL-2, TNF-a, INF-y), маркеров проницаемости ГЭБ (sICAM-1, ММП-3) и активации аутоиммунных процессов (АТ к ОБМ, АТ к MAG) в сыворотке крови.

У детей с фармакологически неконтролируемой симптоматической эпилепсией имеет место прогредиентное нарастание уровня активационных маркеров и молекул межклеточной адгезии (CD25+, CD54+) на лимфоцитах периферической крови в сочетании с повышением уровня провоспалительных цитокинов (IL-2, TNF-a, INF-y), маркеров проницаемости гемато-

энцефалического барьера (sICAM-1, ММП-3) и аутоиммунных процессов (АТ к ОБМ, АТ к MAG) в сыворотке крови в течение всего периода наблюдения за детьми до 1,5 лет жизни.

У детей с фармакологически контролируемой эпилепсией в дебюте заболевания имеет место увеличение уровня экспрессии маркера активации CD31+ на лимфоцитах периферической крови в сочетании с повышением уровня провоспалительных цитокинов (IL-2, TNF-a) и факторов нарушения проницаемости гемато-энцефалического барьера (sICAM-1, ММП-3) на протяжении первых 6 месяцев жизни с дальнейшим увеличением пула противовоспалительных цитокинов (IL-4,IL-10) и нейтрофического обеспечения (BDNF) в сыворотке крови, отражающих компенсаторный потенциал иммунного реагирования в условиях устойчивого фармакологического контроля течения заболевания.

У детей с сообщающейся гидроцефалией имеет место повышение уровня активационных маркеров и молекул межклеточной адгезии (CD25+, CD31+) лимфоцитами периферической крови, провоспалительной активности сыворотки крови (TNF-a, INF-y), факторов проницаемости гемато-энцефалического барьера (sICAM-1, ММП-3) в течение первых 6 месяцев жизни ребенка с дальнейшей стабилизацией этих показателей в сочетании с нарастанием уровня мозгового нейротрофического фактора, противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), совпадающих с компенсацией неврологических нарушений.

Предложены новые подходы к диагностике и прогнозированию возникновения церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС и его

последствий у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни на основании определения маркеров активации иммунной системы, повышенной проницаемости гемато-энцефалического барьера, эффекторных функций иммуннокомпетентных клеток, нейротрофического обеспечения и аутоиммунных реакций.

Разработан способ прогнозирования течения церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС у детей первых 1,5 лет жизни, в основу которого легло определение в сыворотке крови новорожденных уровня INF-y, TNF-a, IL-4, IL-10, BDNF, sICAM-1, АТ к MAG с проведением расчета прогностического коэффициента по предлагаемой формуле прогноза.

Установлено, что одним из значимых факторов возникновения тяжелых форм двигательных нарушений у детей первых 1,5 лет жизни является дисбаланс уровня про- и противовоспалительных цитокинов, определяющих тип поляризации иммунного ответа.

Выявленные статистически обоснованные корреляционно-регрессионные взаимосвязи клинико-неврологических и иммунологических параметров церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС и его последствий различной степени тяжести на системном уровне, позволили создать новую концепцию формирования неврологических нарушений у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни, родившихся при осложненном течении беременности и родов.

Теоретическая и практическая значимость

1. Расширены представления о патогенетической роли изменений иммунной системы при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга в возникновении церебральных нарушений у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни из группы высокого перинатального риска, обусловленные нарушением процессов дифференцировки, активации и эффекторных функций

иммунокомпетентных клеток, что отражается изменением уровня экспрессии их маркеров, соотношением про- и противовоспалительных цитокинов и активации процессов межклеточного взаимодействия.

2. Усовершенствованы методы диагностики и прогноза гипоксически-ишемических церебральных нарушений, выявлены предикторы их формирования у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни, рожденных от матерей с осложненным течением беременности и родов, позволяющие на ранних этапах постнатального онтогенеза определять группы риска развития неврологических осложнений различной степени выраженности с целью проведения им своевременной рациональной терапии, способствующей профилактике формирования тяжелой инвалидизации и отдаленных неврологических расстройств.

3. Определение параметров иммунного профиля, цитокиновой активности, фенотипических маркеров проницаемости гемато-энцефалического барьера и нейротрофического обеспечения на фоне динамической оценки неврологического статуса новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни с церебральным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и его последствиями различной степени тяжести позволили расширить представления о патогенетической роли иммунных изменений в развитии церебрального дефицита и лучше понять неонатологам, педиатрам и неврологам последовательность формирования и восстановления неврологических нарушений у указанного контингента детей.

4. Предложены алгоритмы прогнозирования неврологических нарушений у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни с тяжелыми формами нарушений моторного развития и симптоматических форм эпилепсии, позволяющие повысить уровень лечебно-диагностического процесса, способствующего предотвращению формирования у них стойких инвалидизирующих расстройств.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. В основе церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни лежат вторично развивающиеся морфологические дефекты церебральных структур, главным образом гипоталамической области и гиппокампально-амигдалярного комплекса, с последующим, закономерно возникающим дисбалансом различных звеньев иммунной системы.

2. Нарушения нейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в развитии неврологических расстройств, темпов становления, характере изменений двигательных функций, процессов демиелинизации, эпилептизации нейронов головного мозга, формировании церебральной атрофии и дилятации ликворных пространств у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни с церебральным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС различной степени тяжести и его последствиями.

3. Определены общность и отличительные особенности профиля иммунопатологических процессов при гипоксически-ишемических поражениях ЦНС и их последствиях у новорожденных и детей первых 1,5 лет жизни, в основе которых лежит повышение проницаемости гемато-энцефалического барьера, антенатальная активация иммунных реакций и аутоиммунных процессов, способствующих прогрессированию и хронизации нейродегенеративных изменений в ЦНС, что определяет в возрастном аспекте тяжесть и характер формирования расстройств вегетативной (автономной) нервной системы, тяжелых форм нарушений моторного развития, симптоматической эпилепсии и сообщающейся гидроцефалии.

4. Уровень и динамика показателей системной воспалительной реакции, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, маркеров проницаемости гемато-энцефалического барьера, а также показателей активации аутоиммунных процессов, демиелинизации и дефицита нейротрофического

обеспечения позволяют не только определять тяжесть неврологического дефицита на момент обследования ребенка, но и строить прогноз в отношении дальнейшего развития патологического процесса в течение первых 1,5 лет жизни.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения

Исследование выполнено в рамках приоритетных направлений развития науки, технологий и техники в РФ и перечня критических технологий РФ, утвержденных президентом РФ Д.Медведевым 7 июля 2011 г №899 «Науки о жизни» и «Биомедицинские и ветеринарные технологии».

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.01.11 Нервные болезни: 2. Детская неврология; 9. Неврология вегетативных и невротических расстройств; 13. Неврология эпилепсии и пароксизмальных нарушений сознания; 19. Нейровизуализационные и инструментальные методы исследования в неврологии; 21. Организация неврологической помощи.

Основные результаты исследования внедрены в практику и используются в лечебно-диагностической работе отделения патологии новорожденных и недоношенных детей, отделении детей грудного возраста, отделении реабилитации детей младшего возраста, консультативной поликлиники ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, психоневрологическом отделении, отделениях медицинской реабилитации и восстановительной медицины, поликлиническом отделении ГБУ Ростовской области «Областная детская клиническая больница», практической и теоретической работе учебного центра подготовки кадров высшей квалификации и симуляционно-аттестационного центра II уровня ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, в лекционных курсах и при проведении семинарских и практических занятий с клиническими ординаторами, интернами и врачами-неврологами Южного федерального округа на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсами

мануальной терапии и рефлексотерапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов РостГМУ.

Личное участие автора

Автором подготовлены план и комплексная программа диссертационной работы (идея исследования и актуальность проблемы). Полностью выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме научной работы.

Автор принимала непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении пациентов, а также в организации и проведении лабораторного и инструментального исследований, мониторинга и катамнестического наблюдения за детьми в течение первых 1,5 лет жизни. Автор самостоятельно проанализировала первичную медицинскую документацию, разработала дизайн и протокол исследования, сформировала базу данных, составила программу математико-статистической обработки материала, провела статистическую обработку полученных данных, выполнила анализ и дала научную интерпретацию полученных результатов с формулировкой выводов и практических рекомендаций.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на:

Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007); XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007); Седьмом Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008); XVI съезде педиатров России

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Созаева Диана Измаиловна, 2016 год

- 20 с.

118. Лапина, Е.Ю. Клинико-функциональные аспекты симптоматической эпилепсии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Лапина Елена Юрьевна. - Новосибирск, 2007. - 24 с.

119. Ларионова, А.В. Нарушения иммунного статуса у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС, их медикаментозная коррекция: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Ларионова Анастасия Владимировна. - Иваново, 2006. - 111 с.

120. Лебедева, О.В. Цитокины как предикторы перинатальных осложнений у глубоконедоношенных новорожденных / О.В. Лебедева // Цитокины и воспаление. -Т. 11, № 2. - 2012. - С. 68-72.

121. Левкович, М.А. Особенности иммунного реагирования при плацентарной недостаточности, риск развития церебральных нарушений новорожденных / М.А. Левкович, В.А. Линде, Т.Г. Плахотя, Д.И. Созаева // Таврический мед.-биол. вестн. - 2013. -Т. 16, № 2.Ч. 2 (62). - С. 54-56.

122. Левченкова, В.Д. Современные представления о морфологической основе детского церебрального паралича / В.Д. Левченкова, К.А.Семенова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2012. - Т.112, № 7. Вып. 2. Детская неврология. - С. 4-8.

123. Липатова, Л.В. Клинико-нейроиммунные нарушения, их патогенетическая роль и значение для диагностики лечения эпилепсии, осложненной энцефалопатией: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.13 / Липатова Людмила Валентиновна. - СПб., 2009. - 267 с.

124. Липатова, Л.В. Нейроиммунные механизмы эпилепсии как ключ к патогенетическому лечению заболевания / Л.В. Липатова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. -2010. - № 3. - С. 20-27.

125. Локтин, Е.М. Нейро-эндокринно-иммунные нарушения в генезе полиорганной недостаточности на фоне алкогольной интоксикации при распространенном перитоните и их коррекция: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.16 / Локтин Евгений Михайлович. - Новосибирск, 2007. - 38 с.

126. Лусникова, И.В. Клинические и нейроиммунологические аспекты фармакорезистентной эпилепсии: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Лусникова Ия Владимировна. - М., 2008. - 211 с.

127. Людыно, В.И. Участие нейропептида галанина в реакциях ЦНС на активацию иммунной системы: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.13 / Людыно Виктория Иосифовна. - СПб., 1999. - 108 с.

128. Лютфалиева, Г.Т. Роль аутоантител в поддержании гомеостаза иммунных, гормональных и метаболических процессов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.09 / Лютфалиева Гюльнара Тельмановна. -Екатеринбург, 2012. - 48 с.

129. Магаева, С.В. Нейроиммунофизиология / С.В. Магаева, С.Г. Морозов. - М.: Изд-во ГУ НИИ биомедицинсой химии им. В.Н.Ореховича РАМН, 2005. - 160 с.

130. Магаева, С.В. Психосоматика в иммунологии / С.В. Магаева // Нейроиммунология. - 2006. - Т. IV, № 1. - С. 31-35.

131. Макарова, Т.Г. Изменение кровотока и реактивность сосудов головного мозга при гипоксически-гиперкинетических воздействиях: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.13 / Макарова Татьяна Геннадьевна. - Ульяновск, 2006. - 164 с.

132. Малахова, Е.И. Роль иммуно-нейроэндокринных нарушений в патогенезе гестоза на фоне гипертонической болезни и их коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Малахова Елена Ивановна. -М., 1992. - 24 с.

133. Малашхия, В.Ю. Мозг как орган иммунитета / В.Ю. Малашхия, Н.Д. Малашхия, Ю.А. Малашхия, З.Г. Надареишвили // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1999. - Т. 99, № 9. - С. 62-65.

134. Маркова, Е.В. Клеточные механизмы нейроиммунных взаимодействий в реализации ориентировочно-исследовательского поведения: дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.09 / Маркова Евгения Валерьевна. - Новосибирск, 2011. - 231с.

135. Маркова, Э.А. Фотосенсибилизированная фотомодификация крови в лечении хронической герпес-вирусной инфекции у пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе (клинико-экспериментальное

исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Маркова Элеонора Александровна. - М., 2014. - 134 с.

136. Масалов, И.С. Сератонинергическая модуляция синаптической передачи в дорсолатеральном ядре амигдалы крысы: дис. .д-ра биол. наук: 03.03.01 / Масалов Игорь Сергеевич. - СПб., 2011. - 162 с.

137. Мелкадзе, Е.В. Прогнозирование перинатальных исходов у беременных с угрозой прерывания во II триместре гестации: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Мелкадзе Елизавета Валерьевна. - Самара, 2014. - 171 с.

138. Милованова, О.А. Дискинезии коры головного мозга у детей, ассоциированные с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.11 / Милованова Ольга Андреевна. - М., 2011. - 49 с.

139. Моргун, А.В. Маркеры апоптоза и нейроспецифические белки в диагностике перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных детей / А.В. Моргун, Н.В. Овчаренко, Т.Е. Таранушенко // Сиб. мед. обозрение. - 2013. - № 3 (81). - С. 3-11.

140. Моргун, А.В. Перинатальное гипоксически-ишемическое поражение головного мозга у детей: клинические особенности, механизмы и маркеры повреждения клеток нейроваскулярной единицы (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.08, 14.03.03 / Моргун Андрей Васильевич. - Красноярск, 2014. - 40 с.

141. Морозов, С.Г. Антитела к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях (иммунохимическое и клинико-иммунологическое исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.04 / Морозов Сергей Георгиевич. - М., 1997. - 48 с.

142. Мусина, Л.О. Клинико-патобиохимические иммунологические нарушения у больных эпилепсией женского пола и их терапевтическая коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.06 / Мусина Людмила Олеговна. - М., 2012. - 22 с.

143. Мустафаев, Б.С. Состояние ауторегуляции мозгового кровотока в остром периоде черепно-мозговой травмы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.18 / Мустафаев Баглан Сатылханович. - СПб., 2010. - 21 с.

144. Мухамедова, Х.Т. Особенности иммунного статуса новорожденных с перинатальными поражениями центральной нервной системы / Х.Т. Мухамедова, Д.Э. Турдиева, Ф.А. Назарова, Т.А. Петрова // Иммунопатология, аллергол., инфектол. - 2003. - № 4. - С. 17-20.

145. Мюльберг, А.А. Цитокины как медиаторы нейроиммунных взаимодействий / А.А. Мюльберг , Т.В. Гришина // Успехи физиол. наук. - 2006. - Т. 37, № 1. -С. 18-27.

146. Нганкам, Л. Диагностическое и прогностическое значение антител к основному белку миелина и фосфолипидам в остром периоде черепно-мозговой травмы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.11 / Нганкам Леон. - Нижний Новгород, 2011. - 25 с.

147. Никитина, О.А. Аутоиммунные изменения и клинические особенности при симптоматической эпилепсии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Никитина Ольга Арнольдовна. - М., 2007. - 22 с.

148. Никифоров, А.С. Клиническая неврология: учебник для врачей / А.С. Никифоров, А.Н. Коновалов, Е.И. Гусев: в 3 т. Т.2. - М.: Медицина, 2002. - 792 с.

149. Новикова, Д.А. Влияние комплексной терапии на содержание нейротрофических факторов у новорожденных детей с церебральной ишемией: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Новикова Дарья Андреевна. - М., 2013. - 102 с.

150. Ониангет, Е.П. Перивентрикулярная лейкомаляция: факторы риска возникновения, выживаемость и мониторинг развития детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Ониангет Екатерина Пласидовна. -Воронеж, 2006. -22 с.

151. Орлов, Ю.А. Критическая гидроцефлия у детей ( причинные факторы, результатыт лечения) / Ю.А. Орлов, И.А. Маловичко // Журн. вопр. нейрохирургии им.Н.Н. Бурденко. - 2012. - Т. 76, № 2. - С. 11-16.

152. Осипова, Н.А. Клиническое значение исследования уровня регуляторных аутоантител при преэклампсии: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Осипова Наталия Андреевна. - М., 2014. - 135 с.

153. Пальчик, А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - 4-ое изд., испр. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 288 с.

154. Пальчик, А.Б. Лекции по неврологии развития / А.Б. Пальчик. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 368 с.

155. Парахонский, А.П. Иммунные нарушения при нервных заболеваниях / А.П. Парахонский // Соврем. наукоемкие технологии. - 2007. - № 5. - С. 32-35.

156. Парахонский, А.П. Иммуноагрессия и дисрегуляция нейроиммунных связей / А.П. Парахонский // Фундаментальные исследования. - 2007. -№ 8. - С. 36-39.

157. Патрушев, И.В. Ультраструктурный анализ методом объемной реконструкции обратимой ретракции дендритных шипиков в поле СА3 гиппокампа гибернирующих сусликов: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.02 / Патрушев Илья Владимирович. - Пущино, 2008. - 131 с.

158. Пахалина, И.А. Некоторые биохимические аспекты формирования нестабильности генома у больных детским церебральным параличом: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Пахалина Ирина Анатольевна. - Казань, 2009. - 124 с.

159. Перекрест, С.В. Влияние введения различных доз липополисахарида на активацию орексин-содержащих нейронов гипоталамуса крысы / С.В. Перекрест // Аллергол. и иммунол. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 270.

160. Переседова, А.В. Компенсаторные механизмы при рассеянном склерозе (обзор) / А.В. Переседова, И.А. Завалишин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 2. Вып. 2. Рассеянный склероз. - С. 1722.

161. Петрова, Т.А. Особенности иммунного статуса новорожденных с перинатальными поражениями центральной нервной системы / Т.А. Петрова // Иммунопатология. - 2003. - № 4. - С. 17-20.

162. Писарева, А.А. Морфофункциональное состояние миокарда у детей первого года жизни из группы перинатального риска: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Писарева Алла Анатольевна. - Ростов н/Д, 2008. - 25 с.

163. Пискунов, А.К. Биомаркеры нейровоспаления / А.К. Пискунов // Нейрохимия. - 2010. - Т. 27, № 1. - С. 63-73.

164. Плотникова, А.Г. Оценка пролонгированного эффекта антиспастической терапии у детей с детским церебральным параличом / А.Г. Плотникова, П.И. Пилипенко // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2011. -Т. 9, вып. 2. - С. 215-221.

165. Поляков, А.С. Идентификация и анализ генов, вовлеченных в развитие коры головного мозга млекопитающих: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.26 / Поляков Александр Святославович. - М., 2006. - 23 с.

166. Полясный, В.А. Особенности микросомальной функции печени при формировании хронической эпилептической активности и экспериментальном лечении / В.А. Полясный // Мир медицины и биологии. - 2012. - Т. 8, № 1. - С. 141-144.

167. Пономаренко, Е.Н. Динамика неврологических симптомов при детском церебральном параличе у детей в процессе реабилитации в условиях закрытых детских учреждений / Е.Н. Пономаренко, В.Г. Савватеева, Е.И. Васильева, Е.С Наумова // Сиб. мед. журн. - 2013. - Т. 119, № 4. - С. 116-118.

168. Постнова, М.В. Физиологические механизмы индивидуальной организации гомеостаза организма: дис. ... д-ра биол. наук: 03.03.01 / Постнова Маргарита Викторовна. - Волгоград, 2014. - 336 с.

169. Правдухина, Г.П. Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия: морфо-функциональные изменения, диагностика, нейропротекция, прогнозирование (экспериментально-клиническое

исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.11 / Правдухина Галина Петровна. - СПб., 2013. - 25 с.

170. Рахимова, К.В. Ультразвуковые и иммунологические диагностические маркеры перинатальной патологии / К.В. Рахимова, О.О. Ан, А.С. Каракушикова // Аллергол. и иммунол. - 2012. - Т. 13, № 4. - С. 330-331.

171. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва.

- 3-е изд. - М.: Медиа-Сфера, 2006. - 312 с.

172. Ремизова Н.В. Клинико-патогенетические аспекты формирования вентрикуломегалии у новорожденных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Ремизова Наталья Владимировна. - Нижний Новгород, 2008. - 144 с.

173. Ремнева, О.В. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы: факторы риска, профилактика и прогноз: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Ремнёва Ольга Васильевна. - СПб., 2013. - 237 с.

174. Ровенская, Ю.В. Маркеры церебральной ишемии у детей раннего возраста, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Ровенская Юлия Владиславовна. - М., 2011. - 118 с.

175. Рогалева, Т.Е. Состояние иммунитета и гемостаза при перинатальных поражениях ЦНС у новорожденных детей от матерей с гестозами: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Рогалёва Татьяна Евгеньевна. - Чита, 2009. - 19 с.

176. Рогаткин, С.О. Диагностика, профилактика и лечение постгипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста: дис. д-ра мед. наук: 14.01.08 / Рогаткин Сергей Олегович. - М., 2012.

- 224 с.

177. Рыбакина, Е.Г. Интерлейкин-1 в молекулярных механизмах нейроиммунных взаимодействий: дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.04, 14.00.16 / Рыбакина Елена Георгиевна. - СПб., 2001. - 246 с.

178. Рябухин, И.А. Гематоэнцефалический барьер. Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов / И.А. Рябухин, В.П. Чехонин, Т.Б. Дмитриева // Нейрохимия. - 2003. - Т. 20, № 1. - С. 12-23.

179. Рябухин, И.А. Нейроспецифические белки в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера человека и животных: дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.04 / Рябухин Игорь Александрович. - М., 2004. - 297 с.

180. Садрутдинова, И.И. Морфофункциональные изменения в миндалевидном комплексе мозга крыс линии WAG/Rij под влиянием половых гормонов: дис. ... канд. биол. наук: 06.02.01 / Садрутдинова Индира Илдаровна. - Уфа, 2015. -196 с.

181. Сарап, П.В. Оптимизация иммунотропной терапии при ургентной хирургической патологии с учетом кластерной организации иммунной системы: дис. д-ра мед. наук: 14.03.09 / Сарап Павел Владимирович. -Новосибирск, 2014. - 363 с.

182. Семенков, О.Г. Методы временной коррекции гидроцефального синдрома в остром периоде внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных / О.Г. Семенков, Е.В. Винокурова, Ю.А. Гармашов [и др.] // Вестн. СПб. ун-та. Серия: Медицина. - 2009. - № 3. - С. 103-109.

183. Семенов, А.С. Дальнейшее изучение иммунного статуса детей с церебральными параличами / А.С. Семенов, Б.Л. Жизневский // Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии: тез. докл. - М., 1994. - Т. I. - С. 258-260.

184. Семенов, А.С. Иммунопатологические и патобиологические аспекты патогенеза перинатального поражения головного мозга / А.С. Семенов, А.В. Скальный. - СПб.: Наука, 2009. - 368 с.

185. Семенова, А.В. Основной белок миелина (получение моноклональных антител, разработка иммуноферментного метода и клинико-лабораторное применение): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Семенова Анна Вячеславовна. - М., 2002. - 21 с.

186. Семенова, К.А. Восстановительное лечение у детей с перинатальными поражениями нервной системы и ДЦП / К.А. Семенова. - М., 2007. - 263 с.

187. Семенова, К.А. Клиника и реабилитационная терапия детских церебральных параличей / К.А. Семенова, Е.М. Мастюкова, М.Я. Смуглин. - М.: Медицина, 1972. - 328 с.

188. Семенова, К.А. Новые подходы к профилактике и восстановительному лечению детского церебрального паралича / К.А. Семенова, Л.В. Антонова, В.И. Доценко [и др.] // Педиатрия. - 1999. - № 2. - С. 9-13.

189. Семенова, К.А. Патогенетическая восстановительная терапия больных детским церебральным параличем / К.А. Семенова, А.Е. Штеренгерц, В.В. Польская. - Киев: Здоров'я, 1986. - 168 с.

190. Семьянов, А.В. Особенности ГАМКергической передачи и ее модуляция гетерорецепторами в поле СА1 гиппокампа: дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.13 / Семьянов Алексей Васильевич. - Пущино, 2002. - 250 с.

191. Сепиашвили, Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И. Сепиашвили. - М.: Медицина-Здоровье, 2003. - 240 с.

192. Сергеев, П.В. Биохимическая фармакология / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. - М.: Медицинское информационное агентство, 2010. - 624 с.

193. Сергеева, Т.Н. Роль альфа-синуклеина в механизмах сопряжения процессов нейровоспаления и нейродегенерации в черной субстанции мозга крыс: дис. ... канд. биол. наук: 03.03.04 / Сергеева Татьяна Николаевна. - Ижевск, 2014. - 158 с.

194. Серкина, Е.В. Иммунные механизмы формирования перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36 / Серкина Елена Вадимовна. -М., 2008. - 23 с.

195. Серкина, Е.В. Иммунные механизмы формирования перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36 / Серкина Елена Вадимовна. - М., 2008. - 117 с.

196. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.

197. Скворцов, И.А. Исцеление: альманах / под ред. И.А. Скворцова. - М.: Тривола, 1997. - Вып. 3. - 368 с.

198. Скворцов, И.А. Неврология развития: руководство для врачей / И.А. Скворцов. - М.: Литтерра, 2008. - 536 с.

199. Сластенко, О.А. Изучение возможности прогнозирования и дополнительного контроля эффекта нейротропных препаратов с помощью оценки их воздействия на некоторые параметры гемостаза: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.03.06 / Сластенко Ольга Анатольевна. - Старая Купавна, 2013. - 21 с.

200. Солкин, А.А. Основные механизмы формирования защиты головного мозга при адаптации к гипоксии / А.А. Солкин, Н.Н. Белявский, В.И. Кузнецов, А.Г. Николаева // Вестн. ВГМУ. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 6-14.

201. Сосновский, Е.А. Применение маркера протеина S-100ß в диагностике и прогнозировании исходов лечения черепно-мозговой травмы: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.18 / Сосновский Евгений Александрович. - М., 2014. - 137 с.

202. Сотникова, Н.Ю. Возможности использования иммунологических параметров для раннего прогнозирования осложнений беременности / Н.Ю.Сотникова М.И., Пелевина А.В., Кудряшова // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 190-191.

203. Старостина, М.В. Эффекты малых доз антител и синаптическая пластичность / М.В. Старостина, Н.А. Береговой, Т.М. Панфилова [и др.] // Пропротен S-100: сб.ст. - М.: МГУЛ, 2002. - С. 30-41.

204. Степанова, О.И. Функциональные характеристики эндотелиальных клеток в условиях in vitro в присутствии факторов, секретируемых плацентой прифизиологической беременности, осложненной гестозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.03 / Степанова Ольга Игоревна. -СПб., 2014. - 19 с.

205. Строгулин, В.В. Особенности церебральной гемодинамики и содержание некоторых эндотеолийзависимых факторов ее регуляции у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Строгулин Владимир Владимирович. - Ростов н/Д, 2007. - 191 с.

206. Строев, С.А. Участие антиоксидантов в механизмах толерантности мозга к гипоксии: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.13 / Строев Сергей Александрович. - СПб., 2004. - 24 с.

207. Суворов, А.В. Значение миелинопатии при локально обусловленной эпилепсии (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.02 / Суворов Александр Владимирович. - СПб., 2012. -21 с.

208. Судаков, К.В. Физиология, основы и функциональные системы / К.В. Судаков. - М.: Медицина, 2000. - 784 с.

209. Суслина, З.А. Неврология и нейронауки - прогноз развития / З.А. Суслина, С.Н. Иллариошкин, М.А. Пирадов // Анналы неврологии. - 2007. - № 1. - С. 57.

210. Суслов, А.П. Фундаментальная иммунобиология провоспалительных цитокинов и MIF / А.П. Суслов, М.В. Коноплева, О.Ю. Третьяков // Мед. иммунология. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 5-22.

211. Тимофеева, А.М. Системная красная волчанка: антитела, гидрализирующие основной белок миелина: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Тимофеева Анна Михайловна. - Новосибирск, 2014. - 148 с.

212. Титов, Б.В. Полиморфизм генов, белковые продукты которых играют роль в развитии воспаления при ишемическом инсульте: дис. . канд. мед. наук: 03.01.04 / Титов Борис Васильевич. - М., 2014. - 160 с.

213. Томилова, И.К. Биохимические механизмы повреждения головного мозга плода и новорожденного, развивавшегося в условиях нарушения маточно-плацентарного кровообращения и ее коррекция (экспериментальное исследование): дис. ... д-ра мед. наук: 03.01.04 / Томилова Ирина Константиновна. - М., 2014. - 203 с.

214. Тохтиева, Н.В. Комплексная методика реабилитации детей с нарушением акта глотания и речи при детском церебральном параличе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.51 / Тохтиева Наталья Вячеславовна. - М., 2009. - 25 с.

215. Урываев, Ю.В. Донцов В.Г. Физиология центральной нервной системы / Ю.В. Урываев, В.Г. Донцов. - М.: Аспект-Пресс, 2007. - 160 с.

216. Усманова, Д.Д. Роль нейротрофических факторов в патогенезе хронической ишемии мозга / Д.Д. Усманова // Мед. новости. - 2015. -№ 5. - С. 66-67.

217. Учакин, П.Н. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П.Н. Учакин, О.Н. Учакина, Б.В. Тобин, Ф.И. Ершов // Вестн. РАМН. - 2007. - № 9. -С. 26-32.

218. Файзуллин, А.Р. Иммунный статус больных с гидроцефалией различного генеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Файзуллин Артем Ринатович. - Уфа, 2004. - 22 с.

219. Фаттахова, А.Х. Исследование молекурно-генетических основ предрасположенности к идиопатической эпилепсии: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.15 / Фаттахова Альфия Хайдаровна. - Уфа, 2005. - 207 с.

220. Федорова, А.М. Структурно-функциональная организация первичной соматосенсорной коры крыс линии WAG/Rij, имеющих различия генотипа по локусу Tag1ADRD2: дис. ... канд. биол. наук: 03.03.04 / Федорова Альбина Мубараковна. - Саранск, 2012. - 190 с.

221. Фейгина, А.А. Клинические и нейроиммунологические аспекты эпилептических приступов постинсультного генеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Фейгина Анна Александровна. - М., 2008. - 27 с.

222. Хаитов, Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 345 с.

223. Харченко, Е.П. Иммунная привилегия мозга: новые факты и проблемы / , Е.П. Харченко // Иммунология. - 2006. - Т. 27, № 1. - С. 51-56.

224. Холичев, Д.А. Клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции у новорожденных детей с церебральной ишемией: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Холичев Дмитрий Анатольевич. - Хабаровск, 2008. - 23 с.

225. Цибульников, С.Ю. Роль опиоидных рецепторов, протеинкиназы С, тирозинкиназ, Р13-киназы и NO-синтаз в реализации кардиопротективного эффекта адаптации к непрерывной нормобарической гипоксии: автореф. дис.

... канд. мед. наук: 03.03.01 / Цибульников Сергей Юрьевич. - Томск, 2013. -23 с.

226. Цыбелова, Э.М. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных новорожденных, рожденных путем кесарева сечения: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Цыбелова Эвелина Михайловна. - Иркутск, 2009. - 169 с.

227. Чередеев, А.Н. Развитие патогетического принципа в изучении иммунной системы человека / А.Н. Чередеев, Л.В. Ковальчук // Журн. микробологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1997. - № 6. - С. 89-92.

228. Черешнев, В.А. Экспериментальные модели в патологии: учебник / В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева [и др.]. - Пермь: Перм. гос. ун-т, 2011. - 267 с.

229. Чехонин, В.П. Патогенетическая роль нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера для нейроспецифических белков при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях ЦНС / В.П. Чехонин, С.В. Лебедев, Д.В. Блинов [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 50-56.

230. Чухловин, А.А. Варианты и прогноз исходов ишемических инсультов: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Чухловин Александр Алексеевич. - СПб., 2006. -135 с.

231. Шабалов, Н.П. Неонатология: учеб. пособие: в 2-х томах / Н.П. Шабалов. - 5-е изд., испр. и доп. - М.: МЕДпресс-информ., 2009. - Т. 2. - 768 с.

232. Шандра, А.А. Кидлинг и эпилептическая активность / А.А.Шандра, Л.С. Годлевский, А.И. Брусенцов. - Одесса: АстраПринт, 1999. - 275 с.

233. Шанько, Г.Г. Неврология детского возраста (воспалительные и наследственные заболевания, сомато-неврологические синдромы, неврозы и неврозоподобные состояния): учеб. пособие для ин-тов и фак. усоверш. врачей / под ред. Г.Г. Шанько, Е.С. Бондаренко. - Минск: Высшя школа, 1990. - 560 с.

234. Шевченко, А.В. Иммуногенетический анализ полиморфизма генов цитокинов, матричных металлопротеиназ и фактора роста эндотелия сосудов

при ряде мультифакториальных заболеваний: дис. ... д-ра биол. наук: 14.03.09 / Шевченко Алла Владимировна. - Новосибирск, 2015. -441 с.

235. Шевченко, П.П. Рассеянный склероз: этиопатогенез с позиции современной науки / П.П. Шевченко, С.М. Карпов, О.А. Рзаева [и др.] // Успехи соврем. естествознания. - 2014. - № 6. - C. 123-124.

236. Шейн, С.А. Моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов как векторы для доставки контейнерных систем в интракраниальную глиому С6: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Шеин Сергей Александрович.

- М., 2012. - 25 с.

237. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е.Шмидт, Н.Н.Яхно. - 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2010 - 272 с.

238. Шпрах, В.В. Особенности клинического течения гипоксически-ишемической энцефалопатии и прогнозирование ее развития у доношенных новорожденных, рожденных путем операции кесарева сечения: метод. рекомендации / В.В. Шпрах, Э.М. Цыбелова. - Иркутск: РИО ИГИУВА, 2009. - 18 с.

239. Юлиш, Е.И. Значение аутоиммунных процессов в развитии детей с перинатальным поражением центральной нервной системы / Е.И. Юлиш, Б.И.Кривуш // Здоровье ребенка. - 2008. - № 2 (11). - С. 18-21.

240. Юсупова, Э.Ф. Перивентрикулярная лейкомаляция: этиология, патогенез, клиника, исходы / Э.Ф. Юсупова, Д.М. Гайнетдинова // Вопр. совр. педиатрии.

- 2010. - Т. 9, № 4. - С. 69-72.

241. Яцечко, Т.В. Нарушение системного и мозгового кровообращения при тяжелой церебральной ишемии у новорожденных: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Яцечко Татьяна Владимировна. - Н. Новгород, 2004. - 24 с.

242. Вшичук, С.М. Методи д1агностики нейрогенно1 дисфагп у хворих на мозговий шсульт / С.М. Вшичук, А.П. Волосовец // Укр. мед. часопис. - 2008.

- 6 (68). - С. 98-104.

243. Abbot, N.J. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrer / N.J. Abbot, L. Ronnback, E.A. Hansson // Nat. Rev. Neurosci. - 2006. - Vol. 7, N 1. - P. 41-53.

244. Abbot, N.J. Structure and function jf the blood-brain barrier / N.J. Abbot, A.A. Patabendige, D.E. Dolman [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2010. -Vol. 37, N 1. - P. 1325.

245. Abukahma, A.F. Shunting during carotid endarterectormy. Cochrane Database Syst. Rev. / A.F. AbuRahma, A.Y. Mousa, P.A. Stone // J. Vasc. Surg. - 2011. - Vol. 54, N 5. - P. 1502-1510.

246. Adachi, M. Selective loss of brain-derived neurotrophic factor in the dentale gyms attenuates antidepressant efficacy / M. Adachi, M. Barrot, A.E. Autry [et al.] // Biol. Phychiatry. - 2008. - Vol. 63, Iss. 7. - P. 642-649.

247. Adelson, J.D. Neuroprotection from stroke in the absence of MHCI or PirB / J.D. Adelson, G.E. Barreto, L. Xu [et al.] // Neuron. - 2012. - Vol. 73, № 6. -P. 11001107.

248. Ader, R. Phychoneuroimmunology / R. Ader. - Chicago: University of Chicago Press, 2007. - Vol. I. - 1269 p.

249. Aja, S. Intrcerebroventricular CART peptide recuces rat ingestive behavior an alters licking microstructure / S. Aja, G.J. Schwartz, M.J. Kuhar [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2011. - Vol. 280. - P. 1613-1619.

250. Akman, O. Electroencephlographic different between WAG/Rij and GAERS rat models of absence epilepsy / O. Akman, T. Demiralp, N. Ates, F.Y. Onat // Epilepsy Res. - 2010. - Vol. 89, Iss. 2-3. - P. 185-193.

251. Alderton, W.K. Nitric oxide synthases:structure,function and inhibition / W.K. Alderton, C.E. Cooper, R.G. Knowles // Biochem. J. - 2001. - Vol. 357, N 3. -P. 593-615.

252. Allans, S. The neurovascular unit and the key role of astrocytes in the regulation of cerebral blood flow / S. Allans // Cerebrovasc. Dis. - 2006. -Vol. 21,N 1-2. - P. 137138.

253. Allen, C.L. Risk factors for ischemic stroke / C.L. Allen, U. Bayraktutan // Int. J. Stroke. - 2008. - Vol. 3, N 2. - P. 105-116.

254. Alvarez-Diar, H.E. Hypoxic-ischemic ingury in the immature brain key vascular and cellular players / H.E. Alvarez-Diar, F.G. de Cerio, A. Valls-i-soler // Neonatology. - 2007. - Vol. 92, N 4. - P. 227-235.

255. Aly, H. Il-lbeta, Il-6 and TNF-alpha and outcomes of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy / H. Aly, M.T. Khasaba, M. Ei-Ayouty [et al.] // Brain Dev. - 2006. - Vol. 28, N 3. - P. 178-182.

256. Arevalo, M.A. Actions of estrogens on glial cells: Implications for neuroptotection / M.A. Arevalo, M. Santos-Galindo, M.J. Bellini [et al] // Biochim Biophys Acta. -2010. - Vol. 1800, N 10. - P. 1106-1112.

257. Arisi, G.M. Nervous and immune systems signals and connections:cytokines in hippocampus physiology and pathology / G.M. Arisi // Epilepsy Behav. - 2014. -Vol. 38. - P. 43-47.

258. Armati, P. The Biology of Oligodendrocytes / P. Armati, E. Mathey. - Cambridge: Cambridge University Press, 2010. - 304 p.

259. Armulik, A. Pericytes regulate the blood-brain barrier / A. Armulik, G. Genove, M. Mae [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 468, N 7323. - P. 557-561.

260. Ashe, P.C. Apoptotic signaling cascade / P.C. Ashe, M.D. Berry // Prog. Neuro-psychopharm. Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 27, N 2. - P. 199-214.

261. Auten, R.L. Oxygen toxicity and reactive oxygen specils:the devil is in the details / R.L. Auten, J.M. Dovits // Pediatr. Res. - 2009. - Vol. 66, N 2. - P. 121-127.

262. Bakkali-Kassemi, L. Effect of cannabinoids on neuropeptide Y and p-endorhin expression in the rat hypothalamic arcuate nucleus / L. Bakkali-Kassemi, S. EI Onezzani, R. Magoul // Br. J. Nutr. - 2011. - Vol. 105, N 4. - P. 654-660.

263. Baltan, S. Histone deace tylase inhibitors preserve function in aging axons / S. Baltan // J. Neurochem. - 2012. - Vol. 123, Suppl. 2. - P. 108-115.

264. Barclay, J.L. Interaction of central and peripheral clocks in physiological regulation / J.L. Barclay, A.H. Tsang, H. Oster // Prog. Brain Res. -2012. -Vol. 199. - P. 163181.

265. Bartiste-Roberts, K. Maternal risk factors for abnormal placental growth: the national collaborative perinatal project [Electronic resource] / K. Bartiste-Roberts,

C.M. Salafia, W.K. Nicholson [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2008. - Vol. 8. - Article 44. - Mode of access: doi:10.1186/1471-2393-8-44. - 03.01.16.

266. Bazarian, J.L. Serum-S-100ß and cleaved-tau are proorpredictoors of long-term outcome after mild traumatic brain injiry / J.L. Bazarian, F.P. Zemlan, S. Mookerlees [et al.] // Brain Inj. - 2006. - Vol. 20, N 7. - P. 749-765.

267. Belniak-Legiec, E. Blood platelet activation marcers in patients with acute cerebral infarction during the earliest stage of the disease-evaluation using flow cytometry methods / E. Belniak-Legiec, Z. Stelmasian // Neurol Neurochir Pol. - 2000. - Vol. 34, N 5. - P. 853-864.

268. Berton, O. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress / O. Berton, C.A. McClung, R.J. Dileone [et al.] // Science. - 2006. -Vol. 311, N 5762. - P. 864-868.

269. Bhandari, V. Developmental regulation of NO-mediated VEGF-inducend effects in the lung. / V. Bhandari R. Choo-Wing, C.G. Lee, K. Yusuf // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 39, N 4. - P. 420-430.

270. Blalock, J.E. The immune system as the sixth sense / J.E. Blalock // J. Int. Med. -2005. - Vol. 257, N 2. - P. 126-138.

271. Blesch, A. Neurotrophic factors in neurodegeneration / A. Blesch // Brain Pathol. - 2006. - Vol. 16, N 4. - P. 295-303.

272. Boger, R.H. The role of nitric oxide synthase inhibition by asymmetric dimethilarginine in the pathophysiology of preeclampsia / R.H. Boger // Gynecol. Obstet. Invest. - 2009. - Vol. 69, N 1. - P. 1-13.

273. Borovski, D. Doppler assessment of the fetal asphyxia in pregnancies complicated by gestational hypertension and intrauterine gronth retardation / D. Borovski, B. Czuba,A. Wloch [et al.] // Gynecol. Pol. - 2006. - Vol. 77, N 3. - P. 184-189.

274. Bouayed, J. Oxidative stress and anxiety:relationship and cellurar pathways / J. Bouayed, H. Rammal, R. Soulimani // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2009. - Vol. 2, N 2. - P. 63-67.

275. Boulanger, L.M. MHC class II in activity dependent structurae and functional plasticity / L.M. Boulanger // Neuron. Glia Biol. - 2004. - Vol. 1, N 3. - P. 283-289.

276. Braekke, K. Oxidative stress and antioxidant status in fetal circulation in preeclampsia / K. Brakke, N.K. Harsem, A.C. Staff // Pediatric research. - 2006. -Vol. 60, N 5. - P. 560-564.

277. Brea, D. Inflammatory and Neuroimmunomodulatory Changes in Acute Cerebral Ishemia / D. Brea, T. Sorbino, P. Ramos-Cabrer [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol. 27, suppl. 1. - P. 48-64.

278. Bucker, J.H. Mechnisms of impared regulation by CD 4+CD25+FOXp3+ regulatory T cells in human autoummune diseases / J.H. Bucker // Immunology. -2010. - Vol. 10, N 12. - P. 849-859.

279. Cans, C. Cerebral palsy of post-neonatal orgin: characteristics and factors / C. Cans, V. McManus, M. Crowley [et al.] // Ped. Perinat. Epidemiol. - 2009. -Vol. 18, N 3. - P. 214-220.

280. Cassie, S. Ishemia/reperfusion inducens the recruitment of leukocytes from whole blood under flow conditions / S. Cassie, M.F. Masterson, F. Polukoshko [et al.] // Free Radic Biol. Mtd. - 2004. - Vol. 36, N 9. - P. 1102-1111.

281. Castellnos, M. Serum cellular fibronectin and matrix metalloproteinase-9 as screening biomarkers for the prediction of parenchymal hematoma after thrombolytical therapy in acute ischemic stroke:a multicenter confirmatory stady / M. Castellnos, T. Sorbino, M. Millan [et al.] // Stroke. - 2007. - Vol. 38, N 6. - P. 18551859.

282. Cepeda, C. In Rasmussen Encephalitis, Hemichannels Associated with Microglial Activation are linked to Cortical Pyramidal Neuron Coupling: A Possible Mechanism for Cellular Hyperexcitability / C. Cepeda1, J. W. Chang, G.C. Owens[et al.] // CNS Neuroscience & Therapeutics. - 2015. - Vol. 21, Iss. 2. - P. 152-163.

283. Chalak, L. Neonatal guideline hypoxic-ischemic encephalopathy / L. Chalak, J. Kaiser // J. Ark. Med. Soc. - 2007. - Vol. 104, N 4. - P. 87-89.

284. Clarke, M. Child-hood encephalophy: viruses, immune response, and outcome / M. Clarke, R.W. Newton, P.E. Klapper [et al.] // Dev. Med. Chid. Neurol. -2006. - Vol. 48, N 6. - P. 294-300.

285. Confvareux, C. Multiple sclerosis:a degenatative disease? / C. Confvareux, S. Vukusic // Bull. Acad. Nate. Med. - 2008. - Vol. 192, N 3. - P. 483-491.

286. Dammonn, O. Integrated mechanism reviews / O. Dammonn, P. Gressns // Pediatr. Res. - 2012. - Vol. 71, N 5. - P. 530-531.

287. Dantzer, R. Cytokines and depression: an update / R. Dantez, E.E. Wollman, R. Yirmiya // Brain, Behavior and Immunity. - 2002. - Vol. 16, N 5. - P. 501-502.

288. Dantzer, R. Neuronal and humoral pathways of communication from the immune system to the brain: paralled of convergent? / R. Dantez, J.P. Konsman, R.M. Bluthe, K.W. Kellew // Auton. Neurosci. - 2000. - Vol. 85, № 1-3. - P. 60-65.

289. Del Rey, A. A cytokine network involving brain-borne IL-ip, Il-1ra, IL-18, IL-6, and TNF-a operates during long-term potentiation and learning / A. Del Rey, D. Balschun, W. Wetzel [et al.] // Brain Behav Immune. - 2013. - Vol. 33. - P. 15-23.

290. Denes, A. Central automatic control of the bone marrow: multisynaptic tract trasing by recombinant pseudorabies virus / A. Denes, Z. Boldogka, G. Uhereczky // Neurosci. - 2005. - Vol. 134, N 3. - P. 947-963.

291. Deng, W. Progress in periventricular leukomalacia / W. Deng, J. Pleasure, D. Pleasure // Arch. Neuronal. - 2008. - Vol.65, N 10. - P. 1291-1295.

292. Dodd, J.M. Heparin therapy for complications of placental dysfunction: A systematic review of the literature / J.M. Dodd, K. San, A. Mclead [et al.] // Acta Obst. Gynecol. Scand. - 2010. - Vol. 87, N 8. - P. 804-811.

293. Eckhart, L. Cell death by cornication / L. Eckhart, S. lippens, E. Tschchler, W. Declercq // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1833, N 12. - P. 3471-3480.

294. EI-Dib, M. Neuroimaging and neurodevelopmental outcome of premature infants / M. EI-Dib, A.N. Massaro, D. Bulas, H. Aly // Am. J. Perinatol. - 2010. - Vol. 27, N 10. - P. 803-918.

295. Eslamian, L. Doppler findings in intrapartum fetal distress / L. Eslamian, K. Tooba // Acta Med. Iran. - 2011. - Vol. 49,N 8. - P. 547-550.

296. Fanous, S. Short-and long-term effects of intermittent social defeat stress on brain-derived neurotrophic factor expression in mesocorticalimbic brain regions / S.

Fanous, R.P. Jr. Hammer, E.M. Nikulina // Neuroscience. - 2010. - Vol. 167, N 3. -P. 598-607.

297. Fatemi, A. Hypoxic-ischemic encephalopathy in the term infant / A. Fatemi, M.A. Wilson, M.V. Johnston // Clin. Perinatol. - 2009. - Vol. 36, N 4. - P. 835-858.

298. Feldman, R. The development of regulatory function from birth to 5 years: insights from premature infants / R. Feldman // Child Deviations. - 2009. - Vol. 80, N 2. - P. 544-561.

299. Florio, P. Biochemical marcers of perinatal brain damage / P. Florio, R. Abella, E. Marinoni [et al.] // Front. Biosci. - 2010. - Vol. 2, N 1. - P. 47-72.

300. Folkerth, R.D. Periventricular leucomalcia:overview and recent findings / R.D. Folkerth // Pediatr. Dev. Pathol. - 2006. - Vol. 9, N 1. - P. 3-13.

301. Folkerth, R.D. Germinal matrix haemorrhage: destroying the brain's bulding blocks / R.D. Folkerth // Brain. - 2011. - Vol. 134, Pt. 5. - P. 1261-1263.

302. Fong, J.S. Neurodegeration and neuroprotective agents in multiple sclerosis / J.S. Fong, A. Rae-Grant, D. Huang // Recent Pat. CNS Drug. Discow. - 2008. - Vol. 3, N 3. - P. 153-165.

303. Gao, Y. The multiple actios of NO / Y. Gao // Pflugerrs. Arch. - 2010. -Vol. 459, N 6. - P. 829-839.

304. Gibson, N.J. Cell adhesion molecules in context:CAM function depends on the neighborhood / N.J. Gibson // Cell. Adh. Migr. - 2011. - Vol. 5, N 1. - P. 48-51.

305. Graham, E.M. A systematic review of the role of intrapartum hypoxia-ischemia in the causation of neonatal encephalopathy / E.M. Graham, K.A. Ruis, A.L. Hartman [et al.] // Am. J. Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 199, N 6. - P. 587-595.

306. Gyamfi-Bannerman, C. Obstetric decision-making and the late and moderately preterm infant // Semin. Fetal. Neonatal. Med. - 2012. - Vol. 17, N 3. - P. 132-137.

307. Haskova, V. Simple method of circulationg immune complex detection in human sera by polyethylene glycol precipitation / V. Haskova , J. Kaslik, I. Riha [et al.] // Z. Immuitatsforsch Immunobiol. - 1978. - Vol. 154, N 8. - P. 399-406.

308. Hemminki, K. Hight family risks for cerebral palsy implicate partial heritabl aetiology / K. Hemminki, X. Li, J. Sundquist // Pediatr. Perinat. Epidemiol. -2007. -Vol. 21, N 3. - P. 235-241.

309. Hodgin, J.B. Very low birth weight is a risk factor for secondary focal segmental glomerulosclerosis / J.B. Hodgin, M. Rasoulpour, G.S. Marrowitz [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrcl. - 2009. - Vol. 4, N 1. - P. 71-76.

310. Hossain, M.A. Hypoxic-ischemic injury in neonatal brain:infolvement of a novel neuronal molecule in neuronal cell death and potential target for neuroprotection / M.A. Hossain // J. Dev. Neurosci. - 2008. - Vol. 26, N 1. -P. 93-101.

311. Iadecola, C. The immunology of stroke: from mechanisms to translation / C. Iadecola, J. Anrather // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, N 7. - P. 796-808.

312. Imms, C. Children with cerebral palsy participate: a review of the literature / C. Imms // Disabil. Rehbil. - 2008. - Vol. 11/30, N 30 (24). - P. 1867-1884.

313. Jiruska, P. Motor correlates of models of secondary bilateral synchrony and multiple epileptic foci / P. Jiruska, J. Proks, J. Otahal, P. Mares // Seizure. -2007. -Vol. 16, N 7. - P. 627-635.

314. Johnston, M.V. Plasticity in the developing brain:implications for rehabilitation / M.V. Johnston // Dev. Desabilkes. Rev. - 2009. - Vol. 15, N 2. - P. 94-101.

315. Kaur, C.R. Periventricular white matter damage in the hypoxic neonatal brain: role of microglial ctlls / C.R Kaur, E.A. Ling // Prog. Neurobiol. - 2009. - Vol. 87, N 4. -P. 264-280.

316. Kinney, H.C. Neuronal deficit in the white matter and subplate in periventricular leukomalcia / H.C. Kinney, R.L. Haynes, G. Xu [et al.] // Ann. Neurol. - 2012. - Vol. 71, N 3. - P. 397-406.

317. Korfians, S. G. Serum-100p protein as a biochemical marcer of brain injure: a review of current concepts / S. Korfians, G. Stranjalis, A. Papadimitrion [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2006. - Vol. 13, N 30. - P. 3719-3731.

318. Kte, C. Pathological examination of the placena: Raison d'etre, clinical relevance and medicolegal unity / C. Kte // Singapore Med. J. - 2009. - Vol. 50, N 12. - P. 1123-1233.

319. Laerhoven, H. Prognostic tests in term neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review / H. Laerhoven, T.R. de Haan, M. Offringa [et al.] // Pediatrics. - 2013. - Vol. 132, N 1. - P. 89-98.

320. Lakhan, R. Possible role of CYP2C9 and CYP2C19 single nucleotide polymorphisms in drug refractory epilepsy / R. Lakhan, R. Kumari, K. Singh [et al.] // Indian J. Med. Res. - 2011. - Vol. 134, N 3. - P. 295-301.

321. Lanfer, Y. Vertual reality in the assessment and treatment of children with motor impairment: a systematic revier / Y. Lanfer, P.l. Weiss // J. Phys. Ther. Educ. - 2011.

- Vol. 25. - P. 59-71.

322. Licata, G. Immuno-inflammatory activation in fcute cardio-embolic strokes in comparison with other subtypes of ischaemic stroke / G. Licata, A. Tuttolomondo, D.D. Raimondo [et al.] // Tromb. Hftmost. - 2009. - Vol. 101, N 5. - P. 929-937.

323. Longatti, P.L. Intracranial pressure pattrns in shunt dependent hydrocephalus / P.L. Longatti, M.A. Gerosa, M.A. Ovivi [et al.] // Motor. Neural Sci. - 1982. - Vol. 8. -P. 112-116.

324. McIntyre, S. A systematic review of risk factors for cerebral palsy in children born at term in developend countries / S. McIntyre, D. Taitz, J. Keogh [et al.] // Dev. Med. Child Neurol. - 2013. - Vol. 55, N 5. - P. 499-508.

325. Moresco, L. Markers of brain injure in non-invasive biological fluids / L. Moresco, V. Bellissima, M. Colivicchi [et al.] // Minerva Pediatr. - 2010. - Vol. 62, N 3. - P. 141-143.

326. Mozor, V.V. Cytokines are Markers of Immune Responsiveness in Premature Neonatis / V.V. Mozor, S.A. Perepelitsa, A.M. Golubev, M.A. Golubev // Obshchaya Reanimatologiua. - 2011. - Vol. 7, N 5. - P. 36-41.

327. Msall, M.E. Neuroimaging and cerebral palsy in children / M.E. Msall, C. Limperopoulos, J.J. Park // Minerva Pediatr. - 2009. - Vol. 61, N 4. - P. 415-424.

328. Narase, T. The impact of inflammation on the pathogenesis and prognosis of ischemic stroke / T. Narase, T. Yamazaki, N. Oqura [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2008.

- Vol. 271, N 1-2. - P. 104-109.

329. Nayar, A.R. Evaluation of the inflammatory response in sera from acute ischemic stroke patient of IL-2 and IL-10 / A.R. Nayar, R.S. Kashyap, H.J. Purohit [et al.] // Inflamm. Res. - 2009. - Vol. 58, N 10. - P. 681-691.

330. Nelson, K.B. Antecedents of cerebral palsy / K.B. Nelson, J.H. Ellenberg // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 315, N 2. - P. 81-87.

331. Nelson, K.B. Neonatal cytokines and cerebral palsy in preterm infants / K.B. Nelson, J.K. Grether, J.M. Dambrosia [et al.] // Pediatr. Res. - 2003. - Vol. 53, N 4. - P. 600-607.

332. O'Callaghan, M.E. Epidemiological associations with cerebral palsy / M.E. O'Callaghan, A.H. MacLennan, C.S. Gibson [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 118, N 3. - P. 576-582.

333. O'Callaghan, M.E. Fetal and maternal candidate single nucleotide polymorphism associations with cerebral palsy:a case-control study / M.E. O'Callaghan, A.H. MacLennan, C.S. Gibson [et al.] // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129, N 2. - P. 414-423.

334. O'Callaghan, M.E. Genetic and clinical contributions to cerebral palsy:a multivariable analysis / M.E. O'Callaghan, A.H. MacLennan, C.S. Gibson [et al.] // J. Pediatr. Child Health. - 2013. - Vol. 49, N 7. - P. 575-581.

335. Ostrovskaya, O.V. Infectionus factors of perinstal mortality / O.V. Ostrovskaya, N.M. Ivanikina, E.B. Nagovitsyna [et al.] // Healthy Woman - Healthy Newborn: Abstr. the 5 th Interdisciplinary Conf. on Obstetrics, Perinatology, Neonatology. -Saint Petersburg, 2010. - Vol. 6. - P. 66-67.

336. Paneth, N. Establishing the diagnosis of cerebral palsy / N. Paneth // Clin. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 51, N 4. - P. 742-748.

337. Persidsky, Y. Blood-brain barriers: structural components and function under physiological components and function under physiologic and pathologic conditions / Y. Persidsky, S.H. Rammirez, J. Haorah, G.D. Kanmogne // J. Neuroimmune. Pharmacol. - 2006. - Vol. 1, N 3. - P. 223-236.

338. Quan, N. Brain-immune communication pathways / N. Quan, W.A. Banks // Brain, Behav. Immun. - 2007. - Vol. 21, N 6. - P. 727-735.

339. Quek, A.M.L. Autoimmune Epilepsy. Clinical Charateristics and Response to immunotherapy / A.M.L. Quek, J.W. Britton, A. McKeon [et al.] // Arch. Neurol. -2011. - Vol. 69, N 5. - P. 582-593.

340. Quek, A.M.L. Effects of Age and Sex on Aquaporin-4 Autoimmunity / M. L. A. Quek, A. McKeon, V. A. Lennon [et al.] // Arch. Neurol. - 2012. - Vol. 69, N 8. - P. 1039-1043.

341. Rao, R.S. Role of different cytokine and seizure susceptibility: A new dimension toward epilepsy research / R.S. Rao, A. Parakash, B. Medhi // Indian J. Exp. Biol. -2009. - Vol. 47, N 8. - P. 625-634.

342. Ray, D.K. Yield Trends Are Insufficient to Double Global Crop Production by 2050 [Electronic resource] / D.K. Ray, N.D. Mueller, P.C. West, J.A. Foley // PLoS ONE. - 2013. - 8(6): e66428. - Mode of access: doi:10.1371 /journal.pone.0066428 [210316].

343. Resi, B. Neurodevelopmental outcome in children with periventricular leucomalacia / B. Resi, M. Tomasovi, R. Kurmani-Samija [et al.] // Coll. Antropol. -2008. - Vol. 32, N 1. - P. 143-147.

344. Riddle, A. Differential susceptibility to axonopathy in necrotic and non-necrotic perinatal white matter injure / A. Riddle, J. Maire, X. Gong [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43, N 1. - P. 178-184.

345. Risso, F.M. Biomarkers of brain damage in preterm infants / F.M. Risso, A. Sannia, D.A. Gavilanes [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2012. - Vol. 25, N 4. -P. 101-104.

346. Rodriguez-Yanez, M. Role of inflammatory marcers in brain ischemia / M. Rodriguez-Yanez, J. Castillo // Curr. Opin. Neurol. - 2008. - Vol. 21, N 3. -P. 353357.

347. Roy, K.K. Cesarean Section for suspected fetal distress, continuons fetal heart monitoring and decision to delivery time / K.K. Roy, J. Baruah, S. Kumar [et al.] // Indian J. Pediatr. - 2008. - Vol. 75, N 12. - P. 1249-1252.

348. Schmitz, T. Cytokines and myelination in the central nervous system / T. Schmitz, J. Chwl // Sci. World J. - 2008. - Vol. 8. - P. 1119-1147.

349. Segerer, S. Upregulation of chemokine and cytokine Production during Pregnancy / S. Segerer, U. Kammerer, M. Kapp [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2008. - Vol. 67, N 3. - P. 73-78.

350. Stenberg, R. Increased prevalence of antibodies against dietary proteins in children and young adults with cerebral palsy / R. Stenberg, C. Dahle, A. Magnuson, D. Hellberg // J. Ped. Gastroenterol. Nut. - 2013. - Vol. 56, N 2. - P. 233-238.

351. Thornton, C. Molecular Mechanisms of Neonatal Brain Injury[Electronic resource] / C. Thornton, C.I. Rousset, A. Kichev [et al.] // Neurol. Res. Int. -2012. - Vol. 2012. - Article 506320. - 16 p. - Mode of access: doi: 10.1155/2012/506320. - 08.01.16.

352. Tuttolomondo, A. Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke / A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo, R. Sciacca [er al.] // Curr. Pharm. Des. -2008. - Vol. 14, N 33. - P. 3574-3589.

353. Velasco-Ramirez, S.F. Cytokines and the nervous system: the relationship between seizures and epilepsy / S.F. Velasco-Ramirez, L.Y. Rosales-Rivera, A.C. Ramirez-Anquiano, O.K. Bitzer-Quintero // Rev. Neurol. - 2013. - Vol. 57, N 4. - P. 171-177.

354. Viteva, E. Basic cellural and molecular mechanisms of refactory epilepsy:a review of current hypotheses / E. Viteva // Molecular Cell. Epilepsy. - 2014. -Vol. 1. - P. 17.

355. Volpe, J.L. Neurology of the nerborn / J.L. Volpe. - Sauders: Elsever, 2008. -1120 p.

356. Walsh, C.A. Etiology of stlebrith at term:a 10-year cohort study / C.A. Walsh, A.M. Vallrie, L.V. Baxi // Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2008. - Vol. 21, N 7. - P. 493501.

357. Wibergitzee, E. Association between adverse neonatal outcome and lactate concentration in amniotic fluid / E. Wibergitzee, H. Akerud, E. Andolf [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 118, N 1. - P. 135-142.

358. Youn, Y.A. Serial examination of serum IL-8, IL-10 and IL-1Ra levels in significant in neonatal seizures induced by hypoxic-ischaemic encephalopathy / Y.A. Youn, S.J. Kim, I.K. Sung [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2012. - Vol. 76, N 3. - P. 286-293.

359. Zaichik, A.Sh. Autoimmune gerulation of genetically determined cell functions in health and disease / A.Sh. Zaichik, L.P. Churilov, V.J. Utlrhin // Pathophysiology. -2008. - Vol. 15, N 3. - P. 191-207.

360. Zhang, S. Expression of orexin receptors in the brain and peripheral tissues of the male sheep / S. Zhang, D. Blache, P.E. Vercoe [et al.] // Regul. Pept. - 2005. - Vol. 124, N 1-3. - P. 81-87.