Роль липопероксидных процессов и кардиотоксическое действие цитостатиков у пациентов с лимфомами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Кочкарева, Юлия Борисовна

• Кочкарева, Юлия Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кочкарева, Юлия Борисовна

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления о свободнорадикальных процессах в норме и патологии.

1.2 Свободнорадикальные процессы в организме при опухолях.

1.3 Изменение свободнорадикальных реакций при лимфопролифера-тивных заболеваниях.

1.4 Изменение свободнорадикальных процессов в условиях цитостати-ческой терапии.

1.5 Кардиотоксическое действие цитостатиков.

ГЛАВА 2.0БЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИХ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика' групп пациентов.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты исследований показателей периферической крови и неспецифических маркеров «активности» процесса у обследованных пациентов до и после химиотерапии.

3.2. Состояние свободнорадикальных и перекисных процессов у больных лимфомами до лечения цитостатиками.

3.2.1. Генерация активных форм кислорода лейкоцитами.

3.2.2. Содержание малонового диальдегида в плазме крови.

3.2.3. Состояние антиперекисной активности плазмы крови.

3.3. Состояние свободнорадикальных и перекисных процессов у больных неходжкинской лимфомой в процессе лечения цитостатиками.

3.3.1. Генерация активных форм кислорода лейкоцитами.

3.3.2. Содержание малонового диальдегида в плазме крови.

3.3.3. Антиперекисная активность плазмы крови.

3.4. Состояние свободнорадикальных и перекисных процессов у больных лимфомой Ходжкина в процессе лечения цитостатиками

3.4.1. Генерация активных форм кислорода лейкоцитами.

3.4.2. Содержание малонового диальдегида в плазме крови

3.4.3. Антиперекисная активность плазмы крови.

3.5. Влияние цитостатических препаратов на свободнорадикальные процессы in vitro (экспериментальные данные).

3.6. Кардиотоксические эффекты цитостатической терапии у обследованных больных.

3.6.1 Изменение ЭКГ.

3.6.2. ЭКГ- мониторирование.

3.6.3. ЭХО-КГ исследование.

3.7. Корреляционный анализ полученных результатов исследова

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль липопероксидных процессов и кардиотоксическое действие цитостатиков у пациентов с лимфомами»

Актуальность темы.

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости лимфомами. Наряду с этим благодаря внедрению в практику высокодозных курсов химиотерапии повышается эффективность лечения, увеличивается продолжительность жизни больных. Основным методом лечения остается химиотерапия^ направленная на: ликвидацию опухолевого клона. Однако применение цитостатической терапии неблагоприятно отражается на состоянии внутренних органов, ведет к развитию большого числа побочных эффектов.

В свете этого важным становится предупреждение и борьба с развивающимися осложнениями, как в процессе, так и после проведения химиотерапии. Одним из грозных осложнений является кардиотоксичность. Среди больных лимфомами наибольший процент составляют люди среднего и пожилого возраста. Большинство из них имеет сопутствующие заболевания сердца, что ограничивает проведение эффективной противоопухолевой; терапии в адекватных дозах.

К настоящему времени известно, что ряд цитостатиков способствуют активации процесса генерации активных форм кислорода (АФК) и перекис-ного окисления липидов, что приводит к повреждению как опухолевых, так и нормальных клеток [90, 110, 116, 153, 177, 179]. Кардиотоксический эффект цитостатиков в большой мере связывают с активацией свободнорадикальных процессов (СРП). Наиболее изучен прооксидантный эффект антрациклино-вых антибиотиков [81, 82, 92, 141, 149, 158, 159, 160]. Механизмы, усиливающие образование АФК лейкоцитами, при введении цитостатиков других групп остаются не до конца выясненными.

С другой стороны не вызывает сомнений, что в развитии опухолевых заболеваний, в том числе лимфом, большую роль играют свободнорадикаль-ные процессы [55, 68, 86, 108, 110, 111]; Однако имеющиеся данные во многом остаются-противоречивыми. Одни исследователи [39, 40, 45, 102, 110,

154, 169] указывают на усиление генерации активных форм кислорода и пе-рекисного окисления липидов при опухолевой трансформации клеток. Они i предполагают, что свободнорадикальные процессы участвуют в повреждении клеток и тканей, ведущие к апоптозу. При этом особая роль в генерации активных форм кислорода отводится лейкоцитам. Другие авторы, напротив, обнаружили снижение активности генерации АФК при опухолевых заболеваниях [34, 45].

Интерес к изучению генерации АФК лейкоцитами у пациентов с лим-фомами обусловлен как неоднозначностью сведений о роли*СРП в канцеро-| генезе, так и сложностью патогенеза данной группы заболеваний. Лимфомы относятся к гемобластозам с преимущественным (на первых этапах развития) локальным экстрамедулярным характером поражения. В связи с этим, можно допускать, что миелоидный росток гемопоэза не вовлечен в опухолевый про; цесс. Однако, поражения полипотентных предшественников гемопоэза также нельзя исключить. С другой стороны, участие СРП в повреждении внутренних органов очевидно, поскольку большинство больных лимфомами имеют симптомы изменений в различных физиологических системах организма. В 1 связи с этим, представляется важным оценить собственно участие лейкоцитов в динамике СРП при лимфомах, характер их ответа на цитостатическую « терапию, а также роль лейкоцитов в возможном сопутствующем повреждении внутренних органов.

Целью настоящей работы явилось изучение динамики свободнорадиV кальных процессов в крови у больных лимфомами и их роль в реализации кардиотоксического действия цитостатической терапии, i Для достижения указанной цели были поставлены следующие задач и:

Г. изучить состояние свободнорадикального перекисного окисления

I липидов (СПОЛ) у пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой

Ходжкина; i i

2. выявить особенности динамики свободнорадикальных липоперок-сидных процессов в условиях цитостатического лечения пациентов лимфомами;

3. изучить структурно-функциональные изменения в сердце, а также показателей гемодинамики у пациентов с лимфомами в условиях их лечения цитостатиками;:

4. сопоставить динамику показателей СПОЛ и сердечной деятельности у больных лимфомами в условиях цитостатической терапии:

Научная новизна исследования

1. Впервые при проведении комплексного исследования выявлен факт повышения уровня свободнорадикальных реакций и перекисного окисления липидов при одновременном снижении антиперекиснои активности плазмы (АПА) у больных неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и лимфомами; Ход-жкина (ЛХ).

2'. Показана обратная зависимость активности генерации АФК, малонового диальдегида(МДА) и АПА плазмы от распространенности лимфом, т. е. стадии заболевания. Доказана статистически достоверная максимальная активация свободнорадикальных реакций, перекисного окисления липидов и одновременное снижение АПА плазмы крови у больных НХЛ и ЛХ непосредственно после начала введения цитостатиков. Динамика и направленность изменения СРП и: антиперекисной защиты зависит от стадии заболевания. В процессе химиотерапии эта динамика имеет принципиальное сходство у больных НХЛ и ЛХ.

3. Выявлена зависимость возникновения и выраженности кардиотокси-ческих эффектов, проявляющихся нарушениями ритма сердца и снижением сократимости миокарда, от интенсивности СРП. Это указывает на патогенную роль активации СРП в повреждении кардиомиоцитов.

4. В экспериментах in vitro не получено прямого влияния цитостатиков на: интенсивность генерации АФК лейкоцитами, что свидетельствует об опосредованном участии их в инициации оксидативного стресса в условиях in vivo;.

Практическая значимость:

1. Использование показателей, характеризующих интенсивность СРП, может служить существенным критерием дополнительной оценки динамики заболевания и кардиотоксичности цитостатиков

2. При проведении химиотерапии необходимо применение антиокси-дантов, особенно перед началом введения цитостатиков или сразу после их применения, что совпадает с пиком активации СРП.

3. Уровни СРП и АПА плазмы могут служить критериями скрининга при применении новых кардиопротекторных средств в условиях проведения химиотерапии.

4. Активация; СРП при терапии цитостатиками является одной из причин развития полиорганной недостаточности у пациентов с лимфомами.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники Госпитальной Терапии ММА им. И.М. Сеченова, используются при обучении студентов на кафедрах Госпитальной Терапии №1 и патофизиологии ММА им; И.М.Сеченова.

Публикации: По результатам исследования опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 155 страницах, содержит 58 таблиц, 28 рисунков, 3 формулы. Состоит из введения, обзора литературы, глав о методах исследования и статистическом анализе, о результатах собственных исследований; обсуждении полученных результатов, а также выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 184 источников, из которых 47 работ отечественных и 137 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Кочкарева, Юлия Борисовна

Выводы:

1. У больных лимфомами существенно повышена генерация активных форм кислорода лейкоцитами крови по сравнению с донорами, что более выражено при лимфомах Ходжкина по сравнению с неходжкинскими лимфомами (интенсивность базальной и стимулированной зимозаном хемилюми-несценции лейкоцитов была соответственно выше в 1,7 (р=0,009) и 3,78 раза (р<0,001)).

2. Развитие неходжкинских лимфом и лимфом Ходжкина характеризуется закономерным увеличением уровня в плазме крови конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (в 2,3, р=0,005 и в 2,8 раза, р=0,01, соответственно, по сравнению с контролем).

3. У пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина существенна подавляется антиперекисная активность плазмы крови (в 1,8, р=0,027 и 1,87 раза, р=0,027, соответственно, по сравнению с контролем).

4. Степень интенсификации свободнорадикальных и перекисных процессов у больных лимфомами статистически значимо зависит от стадии заболевания: она наиболее существенна на II стадии, более значима на III стадии и наименее выражена на IV стадии болезни.

5. Химиотерапия пациентов с лимфомами обуславливает дополнительную активацию липопероксидных процессов и снижение антиперекисной активности плазмы крови, максимально выраженные через 1 час после введения препаратов: у больных с НХЛ - в первые сутки, с ЛХ - в первые и восьмые сутки. Окончание курса химиотерапии характеризуется закономерным снижением интенсивности липопероксидных процессов, повышением антиперекисной активности плазмы крови, однако они не достигают исходных значений. Одновременно с этим регистрируется положительная динамика клинико-лабораторных показателей активности заболевания.

6. Кардиотоксические эффекты, развивающиеся в условиях цитостатической терапии характеризуются закономерным увеличением частоты над-желудочковых и желудочковых экстрасистол (в группе больных НХЛ в 6,2 р<0,001) и в 5 раз (р<0,001); в группе JIX в 4,6 раза (р=0,017) и в 7,5 раз (р=0,01) соответственно), а также снижением сократительной функции миокарда.

7. Между уровнем базальной хемилюминесценции и частотой надже-лудочковых (г=0,43; р=0,028) и желудочковых экстрасистол (г=0,35; р=0,04) до начала лечения цитостатиками выявлена прямая корреляция у больных лимфомой Ходжкина. Завершение лечения характеризуется формированием прямой корреляционной зависимости уровня базальной хемилюминесценции и частоты желудочковых экстрасистол (г=0,8; р=0,02); в группе неходжкин-ских лимфом - уровня базальной хемилюминесценции и частоты наджелу-дочковых экстрасистол (r=0,41; р=0,03).

8. При наличии у пациентов сопутствующей патологии сердца (ИБС), в отличие от пациентов без нее, закономерно наблюдается развитие более выраженного кардиотоксического эффекта, проявляющегося увеличением частоты наджелудочковых (в 15 раз; р<0,001) и желудочковых (в 8,3 раза; р<0,001) экстрасистол, сочетающееся с более выраженным снижением сократительной функции сердца.

Практические рекомендации

1. Исследование уровней АФК и МДА в крови у больных лимфомами целесообразно использовать как диагностические критерии для оценки тяжести заболевания, распространенности опухолевого процесса и эффективности его лечения.

2. Мониторинг процесса генерации активных форм кислорода лейкоцитами и уровня МДА в плазме крови может служить одним из важных дополнительных критериев дифференциальной диагностики лимфаденопатии от лимфом.

3. Информативность и быстрота определения XJI и концентрации МДА в плазме крови дают возможность эффективного и своевременного выявления кардиотоксических эффектов цитостатической терапии при лимфомах.

4. Определение содержания АФК в крови отражающих распространенность лимфопролиферативного процесса и эффективность лечения и динамики кардиотоксических эффектов цитостатической терапии, целесообразно использовать при диагностике лимфом, а затем в процессе их лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кочкарева, Юлия Борисовна, 0 год

1. Афонина Г.Б., Майданник В.Г. Клинические аспекты применения хеми-люминесцентного анализа//Врачебное дело, 1990 № 9, с. 73-78

2. Бору нов Е.В. Роль АФК в противоопухолевой активности макрофа-гов//Дисс. к.м.н., Томск 1989 г.

3. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты//Справочник, Киев, 1991 -304 с.

4. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты//Вестник Российской Академии медицинских Наук, 1998 № 7, с. 43-51.

5. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. ПОЛ в биологических мембра-нах//Наука, М., 1972 252 с.

6. Гадаев И.Ю. Хламидийная инфекция и лейкоцитзависимые факторы в клиническом течении коронарного атеросклероза//Дисс.к.м.н., М. — 2001.

7. Ершов В.И. Клиника железодефицитной анемии и ишемической болезни сердца и патогенетическое значение свободнорадикальных процессов при них//Дисс.докт.мед.наук М.-1995

8. Зенков Н.К., Меныцикова. Сравнительный анализ хемилюминесценции гранулоцитов капиллярной и венозной крови// Лабораторное дело, 1990 № 12, с. 33-35.

9. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца//Русский Медицинский Журнал, 2003 т.1 №21, с.79-96

10. Караулов А.В. Клиническая иммунология, 1999-М.

11. Кашулина А.П. Особенности свободно-радикальных процессов при первично-множественных злокачественных заболеваний у людей//Мед. Консультация, 2000 № 3, с.4-7.

12. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и соавт. Свободнорадикаль-ные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция//Патол. физиол. эксперим. Терапия, 1992 №5, с 5-15.

13. Коган А.Х., Погромов А.П. Активные формы кислорода лейкоцитов и патогенез язвенной болезни//Учебное пособие, М.-1991.

14. Коган А. X., Погромов А.П., Стремоухов А.А., Мнацаканян M.F. Способ дифференциального подсчета гранулоцитов, моноцитов и лимфоци-тов//Патент№ 2143685, приоритет от 19.05.1998.

15. Кратнов А.Е. Состояние функций килородзависимого метаболизма нейтрофилов и системы антиоксидантной защиты крови у больных первичным деформирующим остеоартрозом, осложненный вторичным сино-витом//Дисс. .канд.мед.наук, Ярославль 1998.

16. Кулаков В.В., Воробьева Н.В., Пинегин Р:В. Изучение цитостатической и цитотоксической активности крови человека//Иммунология, 1997 № 4, с. 19-20.

17. Кулаков В.В., Воробьева Н.В., Пинегин Р.В. Способность нейтрофилов и мононуклеаров периферической крови нормальных доноров оказывать цитотоксическое действие на Т-лимфобластоидные клет-ки//Иммунология, 1995 №4, с.31-34.

18. Кулаков В.В. Изучение цитостатической и цитотоксической активности нейтрофилов периферической крови нормальных доноров и больных раком легких//Вестник онкологии науч. Центра АМН СССР, 1999 № 2, с.24-26.

19. Куртазова JI.M., Крылова Ж.Н; Диагностическое значение хемилюми-несцентного ответа нейтрофильных гранулоцитов у детей с лимфадено-патией//Клиническая лабораторная диагностика, 2002 №2, с.30-32.

20. Дашкевич А.В. Влияние гипербарической оксигенации, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и их сочетании на генерацию активных форм кислорода лейкоцитами и клиническое течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки//Автореф. дисс. .к.м.н., М. 1990.

21. Литвицкий П: Ф: Реперфузия, реоксигенация, гипероксия миокарда// Под ред. С. Н. Ефуни. Рос. АН. М, 1993 - с.147.

22. Литвицкий П. Ф., Сандриков В. А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда//М. Медицина, 1994-318 с.

23. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор, М. Медицина, 1990 -256 с.

24. Лю Б.Н. Мембранотоксическая активность неоплазмы как один из патогенетических факторов изменения клеток крови и опухолевого рос-та//Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1987 № 1, с. 86-91.

25. Макарушин А.А. Состояние функций кислородзависимого и кислород-независимого метаболизма нейтрофилов у больных системной красной волчанкой//Автореф. дисс. к.м.н., М. 1996.

26. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.Новосибирск, Н., Сибир. Отделение, 1989, 343с.

27. Меерсон Ф.З., Салтыкова В.А., Диденко В.В. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе аритмий и антиаритмогенное действие анти-оксидантов//Кардиология,1984-5, с. 61-68.

28. Мукминова С.Ф. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и его изменение в процессе химиотерапии//Дисс. к.м.н. Уфа 2001.

29. Новиков Д.К. Противоопухолевые реакции лейкоцитов. Минск. - Наука и техника, 1988 - 280с.

30. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоле-ния//Современная Онкология, 2004 т. 6 № 3, с. 121-124.

31. Павловский Д.П.// Вопросы онкологии, 1981- № 7- с.96-103.

32. Патрунов Ю.Н. Оксидативный стресс и антиоксидантная защита крови при нестабильной стенокардии//Дисс.канд.мед.наук, Ярославль — 2001.

33. Погирницкая А.В., Семенкова Г.Н. Хемилюминесцентный анализ генерации АФК нейтрофилами у больных лимфогранулематозом. Сборник «Биохимия опухолевых клеток», 1990 с. 80-81.

34. Поддубная И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах//Современная онкология, 2002-том 4, № 1.

35. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспале-нии//Иммунология, 1995 №4, с.34-40.

36. Ракита Д.Р. Свободнорадикальный статус в клинике внутренних болезней и возможности его коррекции/Дисс.к.м.н., Рязань 1999.

37. Рехвиашвили М.В., Дриницина С.В. Показатели свободнорадикального окисления плазмы и электрофизиологические свойства миокарда у больных ИБС//Вестник Российского Университета Дружбы Народов, 2001-№3

38. РовдаТ.А. Особенности свободнорадикального окисления в крови у он-кобольных до и после химиотерапии//Дисс. канд.мед.наук. Р.-на-Д. — 2001.

39. Самойленко О.И. Функциональная активность нейтрофильных лейкоцитов онкобольных и ее регуляция сх-2 интерфероном// Дисс.канд.мед.наук, М.- 2001.

40. Смирнова Л.П. Роль антиоксидантых ферментов в регуляции пролиферации опухолевых клеток//Дисс.канд.мед.наук, Томск. 2003.

41. Стремоухов А.А. Свободнорадикальные процессы, антиоксидантная защита и роль гистамина в их регуляции в клинике внутренних болез-ней//Дисс.к.м.н., М.-2001.

42. Тарусов Б.Н. Физико-химические механизмы биологического действия ионизирующих излучений//Успехи современной биологии, 1957 44, 2, с. 171-185.

43. Ушморов А.Г., Александров В.А. Ангиогенез как мишень для противоопухолевых воздействий//Вопросы онкологии, 1989 № 3.

44. Чердынцева Н.В., Наумов С.В. Окислительный метаболизм нейтрофильных гранулоцитов крови при предраке и раке желудка//Вопросы онкологии, 1992 т. 38 №2, с. 182-187.

45. Чивилева И.Ю. Свободнорадикальный статус клеток крови и костного мозга у детей острым лейкозом//Дисс.канд.мед.наук. М. — 1996.

46. Эммануэль Н.М., Липчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процес-сов//Доклады АН СССР, 1958 121,1, с. 141-144.

47. Abou-Seif M.A., Rabia A. Antioxidant status, erythrocyte membrane lipid peroxidation and osmotic fragility in malignant lymphoma patients//Clin. Chem. Lab. Med., 2000 Aug 38 (8), p. 737-742.

48. Ackerman M.F. et al. Selective inhibition of polymorphonuclear neutrophil activity by 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin//Toxiol. Appl. Pharmacol. 101(3), p. 470-480.

49. Adams MJ, Lipsitz SR, Colan SD. Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkin's disease treated with chest radiotherapy//.!. Clin. Oncol. 2004-№ 22, p. 3139-3148.

50. Airey CL, Dodwell DJ, Joffe JK, et al. Etoposide-related myocardial infarc-tion//Clin. Oncol.,1995 7, p.135.

51. Albanell J, Baselga J. Systemic therapy emergencies//Semin. Oncol., 2000 -27, p. 347-361.

52. Allen A. The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs//Semin. Oncology, 1992 19, p.529-542.

53. Alien R.C. Role of oxygen in phagosyte microbicidal action//Environ. Perspect., 1994 102 (10), p. 201-204.

54. Arimoto-Kobayashi S, Ando Y Horai Y, Mutation, DNA strand cleavage and nitric oxide formation caused by N-nitrosoproline with sunlight: a possible mechanism of UVA carcinogenicity//Carcinogenesis, 2002 Sep, 23(9), p. 1537 -1540.

55. Babior BM. Oxygen-dependent microbial killing by phagocytes//Blood, 1978 -298, p. 659-668

56. Bajai A.K., Cobb M.A., Virmani R. Limitation of myocardial reperfusion injury by intravenous perfluochemicals. Role of neutrophil activation/Circulation -1989 Vol. 79 - N 3, p. 645-656.

57. Benjamin RS. Rationale for the use of mitoxantrone in the older patient: cardiac toxicity//Semin. Oncol, 1995 22, p. 11-13!

58. Benjamin R. The schedule dependency of the cardiotoxicity of driamycin:its relevance to pharmacokinetic parameters. In: Muggia F, ed. Cancer Treatment and the Heart. Baltimore, Md: The Johns Hopkins University Press; 1992, p. 278.

59. Berliner S, Rahima M, Sidi Y, et al. Acute coronary events following cis-platin-based chemotherapy//Cancer Invest., 1990 8, p.583-586.

60. Bolli R., Patel B.S., Jerondi M.O. et al. Demonstration of free radical generation in "stunned" myocardium of intact dogs with the use of the spin trap d-phenyl n-tertbutil nitrone//J. Clin. Invest. 1988 - Vol. 82 - N 2, p. 476485.

61. Borrello S., De Leo M.E. et al. Defective gene expression of MnSOD in cancer cells//Mol. Aspects Med., 1993 —14 (3):253-258.

62. Braun DP, De Boer KP, Harris JE. Chemiluminescence, suppression and cytotoxicity in peripheral blood mononuclear cells from solid tumor cancer pa-tients//Cancer Immunology and Immunotherapy, 1982 14(2), p. 86-91.

63. Braun D.P., Harris J.E. et al. Chemiluminescensce in peripheral blood mononuclear cells of solid tumor cancer patients//Cancer Immunol. Immunother, 1981-vol.l2.,p. 31-37.

64. Burton K.P. Mc Cord J.M., Ghai G. Myocardial alteration due to free radical generation//Am. J. Phisiol. Vol. 246 (Heart Circ. Phisiol. 15) - N 6 - p. 776783.

65. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A, et al: Myocardial injury revealed by plasma troponin I in breast cancer treated with high-dose chemotherapy// Ann. Oncol., 2002 13, p.710-715.

66. Carr I, Underwood JC. The ultrastructure of the local cellular reaction to neoplasia//Int. J. Cytol. 1974 37, p. 329-347.

67. Cassatella М.А. The production of cytokines by polymorphonuclear neutro-philes//Immun.Today, 1995 Vol.16., Iss.l., p. 21-26.

68. Castro, L., Freeman, B. A. Reactive oxygen species in human health and dis-ease//Nutrition, 2001 17, p. 161-165.

69. Chasseing N.A., Baranoo R.I. et al. Chemiluminescensce production by neutrophils and immunecomplex levels in cancer-patients//Cancer Investigation 1993-Vol.ll, Iss.5, p.517-552.

70. Cersosimo RJ. Monoclonal antibodies in the treatment of cancer, part 2//Am. J. Health. Syst. Pharm., 2003 60, p.1631-1643.

71. Cohen MH, Broder LE, Fossieck BE, et al. Phase II clinical trial of weekly administration of VP-16-213 in small cell bronchogenic carcinoma//Cancer Treat Rep., 1977 61, p.489-490.

72. Coiffier B. Gisselbrecht с et al. Prognostic factors in aggressive malignant lymphomas: Description and validation of prognostic index that could identify patients requiring a more intensive therapy//J. Clin. Oncol., 1991- 9, p. 211-219.

73. Coiffier B. increasing chemotherapy intensity in aggressive lymphomas, a renewal//J. Clin. Oncol., 2003 vol.21, issui 13 Guty), P- 2454-2459.

74. Conklin KA. Dietary antioxidants during cancer chemotherapy: impact on chemotherapeutic effectiveness and development of side effects//Nutr. Can. 2000-37, p. 1-18.

75. Dallegru F., Balestrero A. Defective antibody- dependent tumour cell lysis by neutrophils from cancer patients//Clin. Exp. Immunol. 1989, Jul; 77(1), p. 58-61.

76. Dammacco F, Miglietta A. Impaired chemiluminescence response by neutrophils in patients with multiple myeloma//Scand. J. Haematol., 1986 Oct, 37 (4), p. 289-295.

77. Dees EC, O'Reilly S, Goodman SN, et al. A prospective pharmacologic evaluation of age-related toxicity of adjuvant chemotherapy in women with breast cancer//Cancer Invest., 2000 18, p. 521-529.

78. Del Maestro R.F. An approach to free radicals in medicine and biology//Acta Physiol. Scan., 1980 Vol. 492 - Suppl., p.153-168.

79. Doroshow J. H. Anthracyclines and Anthracenediones in: cancer chemotherapy and biotherapy. Second edition, Luppincott Raven Publishers, Philadelphia, 1996, p. 409-434.

80. Doroshow J. H. Doxorubicin-induced cardiototoxicity//N. Engl. J. Med., 1991-324, p.843-845.

81. Dow E, Schulman H, Agura E. Cyclophosphamide cardiac injury mimicking acute myocardial infarction//Bone Marrow Transplant., 1993 12, p. 169172.

82. Drabko K, Kowalczyk J. Imbalance between pro-oxidative and anti-oxidative processes in children with neoplastic disease//Article in Polish Medycyna Wieku Rozwojowego, 2004 Apr.-Jun, 8 (2 Pt 1), p.217-223.

83. Edward Т.Н. Yeh, MD; Ann T. Tong, MD; Daniel J. Lenihan. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy Diagnosis, Pathogenesis, and Management/Circulation, 2004 June 29, p. 3122-3131.

84. Elise M.J. van der Logt. High oxygen radical production in patients with sporadic colorectal cancer//Free Radical Biology and Medicine, 2005 Volume 39, Issue 2 ,15 July, p. 182-187.

85. Elizabeth C. Moser, Evert M. Noordijk, Flora E. van Leeuwen. Long-term risk of cardiovascular disease after treatment for aggressive non-Hodgkin lymphoma//Blood, 2006 April, Vol. 107, No. 7, p. 2912-2919.

86. Emerit I. Reactive oxygen species, chromosome mutation, and cancer: possible role of clastogenic factors in carcinogenesis//Free Radic. Biol. Med., 1994 -Jan.,16(1), p. 99-109.

87. Ewer MS, Ali MK, Gibbs HR, et al. Cardiac diastolic function in pediatric patients receiving doxorubicin//Acta Oncol., 1994 33, p.645-649.

88. Farer MS, Benjamin RS. Cardiotoxicity of chemotherapeutic Drugs. In: The chemotherapy sourse book, 1997 Ed. M.C.Perry, p.649-663.

89. Fisher N. G., Marshall A. J. Anthracycline-induced cardiomyopa-thy//Postgrad. Med. J., 1999 75, p. 265-268.

90. Fox KF, Cowie MR, Wood DA, et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population//Eur. Heart J., 2001 22, p. 228-236.

91. Gardner T.J., Stewart J.R.,* Casale A.S. et al. Reduction of myocardial ischemic injury with oxygen-derived free radical scavengers//Surgery,1983 -Vol. 94-N 3, p. 423-427.

92. Garlik P.B., Davies M.J., Hearse D.J., Slator T.F. Direct detection of free radicals in the reperfused rat heart using electron spin resonance spectros-copy//Circ. Res., 1987 Vol.61 - N 5, p. 757-760.96. Gonsales M.Z. 1996.

93. Gutteridge J.M.C., Hallivell В. The measurement and mechanism of lipid peroxidation in biological systems//Trends. Biochem. Sci., 1990 Vol. 129 -p. 129-135.

94. Guven M, Ozturk B, Sayal A, Lipid peroxidation and antioxidant system in the blood of patients with Hodgkin's disease//Clin. Biochem., 2000 33, p. 209-212.

95. Halliwell B, Gutteridge JMC. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview//Methods Enzymol., 1990 186, p.1-85.

96. Haq MM, Legha SS, Choksi J, et al. Doxorubicin-induced congestive heart failure in adults//Cancer, 1985 56, p. 1361-1365.

97. Harold E. Seifried,l Sharon S. McDonald. The Antioxidant Conundrum in Cancer//Cancer research, 2003 August 1, 63, p. 4295-4298.

98. Heberer M., Ernst N. Measurement of chcmiluminescensce in freshly draun human blood//Klin. Wochenschr., 1982 Vol.60., p. 1443-1448.

99. Henry T.D., Archer S.L., Nelson D. et al. Enhanced che miluminescencc as a measure of oxygen derivied free radical generation during ischemia and reperfusion//Circul. Res., 1990 - Vol. 67 - N 6, p. 1453 - 1461.

100. Herberman R.B. Biological response modifiers for cancer therapy//Ann. Allergy, 1985 Vol.5, p. 376-380.

101. Hequet O, Le QH, Moullct I Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults//J. Clin. Oncol., 2004 May 15, 22 (10), p. 1864-1871.

102. Hirano T. Changes in polymorphonuclear leukocyte motility under agarose and luminol-dependent chcmiluminescence response in patients with gastric cancer//Gastroenterol., 1984 Oct, 19(5), p. 447-456.

103. Horwitz L.D., Van Benthuysen K.M., Sheridan F.M. et al. Coronary endothelial dysfunction from ischemia and repcrfusio: effect of reactive oxygen metabolite scavengers//Free Radic. Biol. Med., 1990 Vol.8 - N 4, p. 381 -386.

104. Jackson A.L., Loeb L.A. The contribution of endogenous sources of DNA damage to the multiple mutations in cancer//Mutat Res, 2001, June 2, 477 (12), 7, 21.

105. Jolly S.R., Kane W.S., Bailie M.B. ct al. Canine myocardial reperfusion in-juri: its reduction bu the complete administration of superoxide dismutasc and catalase//Clin. Res., 1984 Vol. 54 - N 3, p. 277 - 285.

106. Kaya E, Keskin L, Aydogdu I. Oxidant/antioxidant parameters and their relationship with chemotherapy in Hodgkin's lymphoma//The journal of international medical research, 2005 Nov-Dec, 33(6), p.687-692.

107. Kenneth A. Chemotherapy-associated oxidative stress: impact on chemo-therapeutic effectiveness//Integrativc cancer therapies, 2004 3(4), p. 294300.

108. Kharazmi A, Nielsen H. Modulation of neutrophil and monocyte function by recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor in patients with lymphoma//Eur. J. Clin. Invest., 1991 Apr, 21(2),p. 219-224.

109. Klassen DK, Sagone AL Jr Evidence for both oxygen and non-oxygen dependent mechanisms of antibody sensitized target cell lysis by human mono-cytes//Blood, 1980 Dec. 56(6), 985-992.

110. Kuku I, Aydogdu I, Bayraktar N, Kaya E, Oxidant/antioxidant .parameters and their relationship with medical treatment In multiple myeloma//Cell Bio-chem. Funct., 2005 23, p. 47 - 50.,

111. Kupari M, Volin L, Suokas A, et al. Cardiac involvement in bone marrow transplantation: electrocardiographic changes, arrhythmias, heart failure and autopsy findings//Bone Marrow Transplant, 1990 5, p. 91-98.

112. Ladner C, Ehninger G, Gey KF, Clemens MR. Effect of etoposide (VP16-213) on lipid peroxidation and antioxidant status in a high-dose radiochemo-therapy regimen//Cancer Chemother. Pharmacol., 1989 25, 210-212.

113. Lamson DW, Brignall MS. Antioxidants in cancer therapy; their actions and interactions with oncologic therapies//Altern Med Rev., 1999 -4, 304-329.

114. Lefer .M., Lefer D.J. Endothelial dysfunction in myocardial ischemia and reperfusion: role of oxigen derived free radicals//1991 - Vol. 86 - Suppl. 2, p. 109-116.

115. Lefrak E, Pitha J, Rosenheim S; et al: A clinicopathologic analysis of adria-mycin cardiotoxicity//Cancer, 1973-32, p. 302-314.

116. Lejonc JL, Vernant JP, Macquin J, et al. Myocardial infarction following vinblastine treatment//Lancet, 1980 2, p. 692-694.

117. Limat S, Demesmay K, Voillat, L, et al. Early cardiotoxicity of the CHOP regimen in aggressive non-Hodgkin's lymphoma//Ann. Oncol., 2003 2, p. 277-281.

118. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD;.et al: Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood//N. Engl. J. Med., 1991-324, p. 808-815.

119. Lister ТА, Crowther D, Sutcliffe SB; Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cots-wolds meeting//J. Clin. Oncol., 1990 Sep. 8(9), 1598.

120. Los M, Droge W, Strieker K, Baeuerlc PA, Schulze-Osthoff K. Hydrogen peroxide as a potent activator of T lymphocytc functions//Eur. J. Immunol.,1995-25, p. 159-165.

121. Mackay B, Ewer M,'Carrasco C, et al: Assessment of anthracycline cardiomyopathy by endomyocardial biopsy//Ultrastruct Pathol, 1994 18, 203-211.

122. Marchandise B, Schroeder E, Bosly A, et al. Early detection of doxorubicin cardiotoxicity: interest of Doppler echocardiographic analysis of left ventricular filling dynamics//Am. Heart J., 1989 118, p. 92-98.

123. Marrow J.D., Roberts L.J. II. Quantification of noncycloxigenase derived prostonoids as a marker of oxidative stress//Free. Rad. Biol. Med., 1991 -Vol. -10 N 3-4, p. 195-200.

124. Mason JW, Bristow MR, Billingham ME, et al. Invasive and noninvasive methods of assessing adriamycin cardiotoxic effects in man: superiority of histopathologic assessment using endomyocardial biopsy//Cancer Treat. Rep. 1978 62, p. 857-864.

125. Matamoros MC, Walker BK. Effect of cancer chemotherapeutic agents on the chemiluminescence of human granulocytes//Pharmacology, 1983 27 (1), p. 29-39.

126. McCord, J. M. The evolution of free radicals and oxidative stress//Am. J. Med., 2000 108, p. 652-659.

127. McCord J.M. The superoxide free radicals its biology and pathol-ogy//Surgery, 1983 vol. 24, Iss.3, p. 412-414.

128. McDonald. Lopaczynski, W., and Zeisel, S. H. Antioxidants, programmed cell death, and cancer//Nutr. Res.,2001 21, p. 295-307.

129. Meinardi MT, Gietema JA, van der Graaf WT, et al. Cardiovascular morbidity in long-term survivors of metastatic testicular cancer//J. Clin. Oncol., 2000 18, p.1725-1732.

130. Meinardi MT, van Veldhuisen DJ, Gietema JA, et al. Prospective evaluation of early cardiac damage induced by epirubicin-containing adjuvant chemotherapy and locoregional radiotherapy in breast cancer patients//J. Clin. Oncol., 2001 -19, p. 2746-2753.

131. Mellstedt H. Monoclonal antibodies in human cancer//Drugs Today, 2003 -39, (suppl C), p.1-16.

132. Mimnaught E.G., Trush M.A., Bhatnagar M et al. Enhancement of reactive oxygen-dependent mitochondrial membrane lipid peroxidation by the anticancer drug adriamycin//Biochem. Pharmacol., 1985 34, p.847-856.

133. Mimnaugh EG, Siddik ZH, Drew R, Sikic BI, Gram ТЕ. The effects of al-pha-tocopherol on the toxicity, disposition and metabolism of adriamycin in mice//Toxicol. Appl. Pharmacol., 1979-49, p.l 19-126.

134. Mizuno M, Pasker L. Effects of alpha-lipoic acid on expression of proto-oncogene c-fos//Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994 Apr. 29, 200(2), p.1136-1142.

135. Morabito F., M; Cristani, A. Saija, C. Stelitano. Lipid peroxidation and protein oxidation in patients affected by Hodgkin's lymphoma//Mediators of inflammation, 2004 Vol. 13, p. 381-383

136. Nathan С Cohn Z Role of oxygen-dependent mechanisms in antibody-induced lysis of tumor cells by activated macrophages//.!. Exp. Med., 1980 -Jul. 1,152(1), p.198-208.

137. Non-Hodgkin s Lymphoma Classification Project. A clinical evalution of the International Lymphoma Study Group classification of non- Hodgkin s Lym-phoma//Blood, 1997 89, p.3909-3918.

138. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, et al. Natriuretic peptides as markers of cardiotoxicity during doxorubicin treatment for non-Hodgkin's lym-phoma//Eur. J. Haematol., 1999 62, p.135-141.

139. Renz A, Berdel WE, Kreuter M, Belka C, Schulze-Osthoff K, Los M. Rapid extracellular release of cytochrome с is specific for apoptosis and marks cell death in vivo//Blood, 2001 98, p. 1542-1548.

140. Ruuge E., Ledever A.N., Lakomkin V.L. et al. Free radical metabolites in myocardium during ischemia and reperfusion//Am. J; Physiol., 1991 Vol. 261, Suppl. 4, p. 81 - 86.

141. Sangeetha P, Das UN, Koratkar R, Suryaprabha P. Increase in free radical generation and lipid peroxidation following chemotherapy in patients with cancer//Free Radic. Biol. Med.,1990 8, p.15-19.

142. Satomi A., Murakami S Significance of superoxide dismutase (SOD) in human colorectal cancer tissue: correlation with malignant intensity//J. Gastroenterol., 1995 Apr.30 (2), p.177-182.

143. Serkiz Ial, Iankovskaia TS. Induced blood serum chemiluminescence in lymphogranulomatosis patients//Vopr. Onkol., 1978 24 (5), p.17-21.

144. Shimada T, Watanabe N, Hiraishi H, Terano A. Redox regulation of inter-leukin-8 expression in MKN28 cells//Dig. Dis. Sci., 1999 -44, p.266-273.

145. Shimpo K, Nagatsu T, Yamada K, et al. Ascorbic acid and adriamycin toxic-ity//Am. J. Clin. Nutr., 1991-54, suppl. 6, p.298S-1301S.

146. Singal PK, Deally CMR, Weinberg LE. Subcellular effects of Adriamycin in the heart: a concise review//J. Mol. Cell Cardiol., 1987 19, p.817-828.

147. Singal PK, Iliskovic N, Li T, Kumar D. Adriamycin cardiomyopathy: pathophysiology and prevention//FASEB J., 1997 11, p. 931-936.

148. Sinha BK, Katki AG, Batist G, Cowan KH, Myers CE. Adriamycin-stimulated hydroxyl radical formation in human breast tumor cells//Biochem. Pharmacol., 1987 36, p.793-796.

149. Steven E, Lipshultz MD, Stuart R, et al. Female sex and higher drug use as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer//N. Engl. J. Med., 1995 332, p.1738-1743.

150. Stoddard MF, Seeger J, Liddell NE, et al. Prolongation of isovolumetric relaxation time as assessed by Doppler echocardiography predicts doxorubicin-induced systolic dysfunction in humans//J. Am. Coll. Cardiol., 1992 20, p.62-69.

151. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003 97, p. 2869-2879.

152. Takeda M, Shirato I, Kobayashi M, Endou H. Hydrogen peroxide induces necrosis, apoptosis, oncosis and apoptotic oncosis of mouse terminal proximal straight tubule cells//Nephron, 1999 81, p. 234-238.

153. Tamura J., Chi I., Driscoll E. Jr. et al. Superoxide dismutase conjugated to polyethylene gly col provides sustained protection against myocardial ischemia reperfusion injury in canine heart//Clin. Res., 1988 Vol. 63, p. 944 - 959.

154. Teramoto S, Fukuchi Y. Influences of cisplatin combination chemotherapy on oxygen radical generation by blood in elderly and adult patients with lung cancer//Chemotherapy, 1995 May- June, 41(3), p. 222-228.

155. Tome M.E., Johnson D.B. A redox signature score identifies diffuse large B-cell lymphoma patients with a poor prognosis//Blood, 2005 Nov. 15, 106 (10), p. 3594-3601.

156. Toyokuni S, Okamoto K, Yodoi J, Hiai H. Persistent oxidative stress in cancer// Blood, 2000 Vol. 96, N 1 (July 1), p. 307-313.

157. Trulson A, Nilsson S, Venge P. Monocyte activation in patients with non-seminomatous germ cell tumour of the testis before and after tumour eradication// J. Clin. Pathol., 1996 May, 49 (5), p.381-385.

158. Tullgren O, Giscombe R, Holm G, Johansson B, Mellstedt H, Bjorkholm M. Increased luminol-enhanced chcmiluminescence of blood monocytes and granulocytes in Hodgkin's disease//Clin. Exp. Immunol., 1991 Sep. 85 (3), p. 436-440.

159. Valagussa P., Zambetti M, Biasi S Cardiac effects following adjuvant chemotherapy and breast irradiation in operable breast cancer//Ann. Oncol., 1994 Mar, 5(3), p.209-216.

160. Von Hoff DD, Howser D, Lewis BJ, Holcenberg J, Weis RB, Young RC. Phase I study of ICRF-187 using daily for 3 days schedule//Cancer Treat. Rep., 1981 65, p.249-252.

161. Wang SS, Davis S, Cerhan JR, Hartge P, Severson RK, Cozen W, Ean Q,. Welch R, Chanock SJ, Rothman N. Polymorphisms in oxidative stress genes and risk for non-Hodgkin lymphoma//Carcinogenesis, 2006 Sept. 27(9), p. 1828-1834.

162. Weijl N1, Hopman GD, Wipkink-Bakker A, et al. Cisplatin combination chemotherapy induces a fall: in plasma antioxidants of cancer patients//Ann. Oncol., 1998-9, p.1331-1337.

163. Werns S.W., Shea M.J., Mitsos S.E. et al. Reduction of the size of infarction by allopurinol in the ischemic-reperfused canine heart//Circulation^ 1986 -Vol. 73, N 3, p. 518-524.

164. Woiniak A, Drewa G, Wozniak B. The effect of antitumor drugs on oxidative stress in B16 and S91 melanoma; cells in* vitro//Med. science monitor, 2005 Jan., 11 (1) BR22-29.

165. Yoshida M; Yanagisawa R: Influence of cytotoxic chemotherapy on superoxide production by neutrophils in cancer patients//Kansenshogaku; Zasshi, 1993-Jan. 67(1), p. 30-35.

166. Zima T, Spicka I, Stipek.S, Crkovska J, Platenik J, Merta M, Tesar V. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in patients with multiple myeloma// Neoplasma, 1996-43 (2), p.69-73.

167. Zweier JiL., Flaherty J.Т., Weisfeld M.L. Direct measurement of free radical generation following reperfusion of ischemic myocardium//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987 Vol. 84, N 5, p. 1404 -1407.