Роль изоформ белка PHF10 в составе ремоделирующего хроматин комплекса PBAF при нейрональной дифференцировке у млекопитающих тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Азиева Ася Магомедовна

• Азиева Ася Магомедовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Азиева Ася Магомедовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность исследования и степень разработанности темы

1.2. Научная новизна работы

1.3. Теоретическая и практическая значимость работы

1.4. Методология и методы диссертационного исследования

1.5. Цель и задачи исследования

1.6. Положения, выносимые на защиту

1.7. Личное участие автора в проведении исследований

1.8. Статьи

1.9. Структура и объем диссертации

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Этапы развития ЦНС млекопитающих

2.2. Этапы дифференцировки нейронов

2.3. Регуляция экспрессии генов при дифференцировке

2.3.1. Специфические транскрипционные активаторы нейрональной дифференцировки

2.3.2. Активация пути СЯЕВ/с-РОБ при стимуляции ДВП

2.3.3. Регуляция состояния хроматина и транскрипции

2.3.4. Ключевые события на хроматине, ведущие к изменениям паттернов экспрессии нейрональных генов

2.3.5. Роль хроматин-ремоделирующих комплексов в регуляции экспрессии генов

2.3.6. Роль хроматин-ремоделирующих комплексов в нейрогенезе

2.3.7. Заболевания, вызванные мутациями в субъединицах хроматин-ремоделирующих комплексов

2.3.8. РИБЮ - субъединица комплекса РВДБ

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Материалы

3.1.1. Клеточные линии и среды, использованные в работе

3.1.2. Реактивы

3.2. Методы

3.2.1. Содержание мышей

3.2.2. Препарирование мышей

3.2.3. Блот-гибридизация в варианте «нозерн» (Нозерн-блоттинг)

3.2.4. Блот-гибридизация в варианте «вестерн» (Вестерн-блоттинг)

3.2.5. Электрофорез в ПААГ

3.2.6. Иммунопреципитация

3.2.7. Очистка комплексов PBAF, содержащих PHF10

3.2.8. Иммунопреципитация хроматина и приготовление библиотеки

3.2.9. Получение ядерной и цитоплазматической фракций из экстрактов головного мозга мыши

3.2.10. Приготовление замороженных срезов

3.2.11. Иммуногистохимическое выявление белка на срезах

3.2.12. Получение первичной диссоциированной культуры нейронов

3.2.13. Дифференцировка клеток линии Neuro 2A

3.2.14. Дифференцировка клеток линии SH-SY5Y

3.2.15. Культивирование клеток линии HEK 293Т

3.2.16. Стимуляция ДВП

3.2.17. Иммуногистохимическое окрашивание культуры нейронов

3.2.18. Флуоресцентная микроскопия

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Экспрессия изоформ PHF10 во взрослом мозге мыши и человека является специфичной для нейронов

4.2. Изучение экспрессии изоформ PHF10 в процессе развития головного мозга мыши

4. 2.1. В процессе развития головного мозга мыши транскрипты

изоформ PHF10-P1 и -Ps замещаются транскриптами PHF10-Ss и Sl

4. 2.2. При переходе нейрональных предшественников в постнатальные

нейроны изоформа PHF10-P1 замещается на изоформу PHF10-Ss

4. 2.3. Нейрональная дифференцировка клеток нейробластомы мыши и человека сопровождается сменой изоформ PHF10

4.3. Изоформы PHF10 в составе комплекса PBAF сильно фосфорилированы

4.4. Изоформы PHF10-P1 и PHF10-Ss входят в состав комплексов PBAF, отличающихся биохимическими свойствами

4.5. Комплексы PBAF, включающие PHF10-P1 и PHF10-Ss изоформы, отличаются субъединичным составом

4.6. Комплексы PBAF, содержащие PHF10-Ss изоформы, локализуются на промоторах специфических нейрональных генах и генах «домашнего хозяйства»

4.7. PHF10 локализуется в цитоплазме и ядрах нейронов мозжечка головного мозга мыши

4.8. В цитоплазме нейронов мозжечка взрослой мыши преимущественно экспрессируется изоформа PHF10-Ss

4.9. При инициации ДВП РБШ0 меняет свою локализацию аналогично

транскрипционному активатору с-БОБ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а. к. - аминокислота

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ДВП - долговременная потенциация

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДТТ - дитиотреитол

ед. - единица

КП - корковая пластинка

НСК - нейрональные стволовые клетки

НЭК - нейроэпителиальные клетки

ПЗ - промежуточная зона

ПП - промежуточный предшественник

РГК - радиальные глиальные клетки

РНК - рибонуклеиновая кислота

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

п. о. - пара оснований

СВЗ - субвентрикулярная зона

СГЗ - субгранулярная зона

СКС - синдром Коффина-Сириса

СНБ - синдром Николаидеса-Барайцера

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭСК - эмбриональные стволовые клетки

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность исследования и степень разработанности темы

Формирование нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) включает в себя такие этапы, как выход из клеточного цикла, дифференцировка из клеток-предшественников, созревание и миграция в свою анатомическую область [1], где впоследствии новые нейроны образуют контакты с другими нейронами, встраиваясь в существующие синаптические последовательности [2].

Нейроны, специфичные для каждого отдела головного мозга млекопитающих, следуют своим собственным индивидуальным программам развития. Уникальные для каждого типа клеток процессы напрямую зависят от координированной экспрессии огромного числа генов [1]. Ключевые этапы нейрогенеза сопровождаются изменением эпигенетического состояния хроматина, модификацией гистонов, работой хроматин-ремоделирующих комплексов, транскрипционных и других регуляторных факторов [3-5].

Эволюционно консервативные хроматин-ремоделирующие комплексы семейства Б'^/БКР реструктурируют хроматин и регулируют транскрипцию генов многоклеточных организмов, участвуя в развитии и дифференцировке клеток млекопитающих. Нарушения в работе этих комплексов, связанные с мутациями и изменениями экспрессии их субъединиц, приводят к возникновению ряда нейродегенеративных и онкологических заболеваний [6].

Транскрипционный фактор млекопитающих РИБЮ является

субъединицей хроматин-ремоделирующего комплекса РБАБ, входящего в семейство 8'1/8КР. Структура белка РНР10 эволюционно консервативна у многоклеточных животных [7]. У человека описаны четыре изоформы РНР10. Каждая из четырех изоформ кодируется соответствующей мРНК, транскрибирующейся с определенного промотора и имеющим свой сайт терминации. В результате чего две изоформы (РНР10-Р) на С-конце содержат домен БРР, позволяющий РНР10 связываться с хроматином, а две другие (РНР10-Б) - нет. Кроме того, на К-конце длинных изоформ (РНР10-Р1 и РНР10-81) находятся дополнительные 46 аминокислот, тогда как у коротких изоформ (РНР10-РБ и рнрЮ-бб) они отсутствуют. Изоформы РНР10 повсеместно экспрессируются в тканях организма мыши и человека и альтернативно включаются в комплекс РБАБ [7]. Для одной из изоформ РНР10-Р1, содержащей БРР домен, ранее была показана важная роль в пролиферации нейральных предшественников при созревании головного мозга мышей [8]. Однако остается неизученным вопрос экспрессии и функций других изоформ в процессе нейрогенеза и в регуляции транкрипции генов взрослого мозга.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль изоформ белка PHF10 в составе ремоделирующего хроматин комплекса PBAF при нейрональной дифференцировке у млекопитающих»

1.2. Научная новизна работы

В данной работе были впервые изучена экспрессия изоформ белка РНР10, содержащих и не содержащих БРР-домен, во время развития головного мозга мыши на уровне мРНК и белка. По мере того, как нервные клетки млекопитающих прекращают пролиферацию и начинают программу

дифференцировки БРБ-содержащие изоформы РИБ10 замещаются изоформами, лишенными домена БРБ. Было впервые показано, что разные изоформы белка РИБЮ входят в состав комплексов РВАБ, отличающихся биохимическими свойствами и субъединичным составом. Комплексы РВАБ, содержащие изоформу рибю-бб, локализуются на промоторах активно транскрибирующихся нейрональных и тканеспецифических генов и поддерживают их транскрипцию. Также показано распределение изоформ белка РИБ10 между ядром и цитоплазмой. При инициации долговременной потенциации в нейрональной культуре субъединица РИБ10 ремоделирующего хроматин комплекса РВАБ меняет свою ядерно-цитоплазматическую локализацию и взаимодействует с с-БОБ.

1.3. Теоретическая и практическая значимость работы

Исследование генов, экспрессируемых различными типами клеток головного мозга при различных обстоятельствах, необходимо для понимания функционирования нервной системы. Данные, представленные в работе, расширяют представление о развитии нервной системы на транскрипционном уровне. Изучение переключения экспрессии изоформ белка РИБ10 во время развития головного мозга является практически значимым для фундаментальной науки в области нейрогенеза. В работе впервые исследована и описана роль изоформы рибю-бб, экспрессирующейся в ядре и цитоплазме нейронов мозга взрослой мыши.

1.4. Методология и методы диссертационного исследования

Работа выполнена с использованием современных методов молекулярной и клеточной биологии, таких как приготовление срезов и экстрактов из головного мозга мыши, выделение ядерных и цитоплазматических фракций, иммунопреципитация, хроматографическая очистка комплексов, вестерн-блоттинг, нозерн-блоттинг,

высокопроизводительное секвенирование библиотек, флуоресцентная микроскопия, работа с клеточными культурами, и биоинформатического анализа.

1.5. Цель и задачи исследования

Целью данной работы было изучение экспрессии и функциональных особенностей изоформ белка РНР10 во время постнатального развития головного мозга млекопитающих. Для этого были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать экспрессию изоформ белка РНР10 во время постнатального развития головного мозга мыши на уровне транскриптов и белка;

2. Выделить и охарактеризовать комплексы РБАБ, в состав которых входят разные изоформы субъединицы РНР10, в мозге мыши в постнатальном периоде и в мозге взрослой мыши;

3. Исследовать локализацию сайтов связывания изоформ РНР10 в геноме клеток мозга взрослой мыши;

4. Установить локализацию изоформ белка РИБ10 в клетках мозжечка головного мозга взрослой мыши;

5. Изучить локализацию РИБ10 и с-БОБ в нейрональных культурах при стимуляции долговременной потенциации.

1.6. Положения, выносимые на защиту

1. При созревании нейрональных предшественников в зрелые нейроны изоформа РИБ10-Р1 замещается на изоформу РИБЮ-Бв в клетках мыши и человека.

2. Изоформы РИБ10-Р1 и РИБЮ-Бб входят в состав комплексов РВАБ, отличающихся биохимическими свойствами и субъединичным составом.

3. Комплексы РВАБ, содержащие РИБЮ-Бв изоформы, во взрослом мозге мыши локализуются на промоторах интенсивно экспрессирующихся нейрональных и тканеспецифических генов.

4. Изоформа РИБЮ-Бб локализуется в ядре и в цитоплазме нейронов в мозжечке взрослой мыши.

5. При стимуляции долговременной потенциации в нейрональной культуре субъединица РИБ10 ремоделирующего хроматин комплекса РВАБ меняет свою ядерно-цитоплазматическую локализацию аналогично белку с-БОБ.

1.7. Личное участие автора в проведении исследований

Диссертационная работа основана на данных, полученных автором в период с 2017 по 2023 годы. Основная часть представленных в работе результатов (в таких экспериментах как: извлечение головных мозгов мыши, приготовление срезов и экстрактов, выделение ядерных и цитоплазматических фракций, иммунопреципитация, вестерн-блоттинг, нозерн-блоттинг, флуоресцентная микроскопия, работа с клеточными культурами) получена автором самостоятельно.

Высокопроизводительное секвенирование библиотек ChIP-seq было выполнено компанией «Евроген», биоинформатический анализ проведен Натальей Клименко (ИБГ РАН), хроматографическая очистка комплексов проведена при участии Александра Бречалова (ИБГ РАН).

Автор принимал ведущее участие в интерпретации полученных данных и в подготовке публикаций.

1.8. Статьи

1. Азиева, А. М., Шейнов, А. А., Галкин, Ф. А., Георгиева, С. Г. и Сошникова, Н. В. Влияние фосфорилирования субъединиц ремоделирующего хроматин комплекса РБАБ на их стабильность в головном мозге мыши //Доклады Академии наук., 2018. - Т. 479. - №. 2. - С. 212-215.

2. Азиева, А. М., Шейнов, А. А., Кириллова, Д. А., Татарский, Е. В., Георгиева, С. Г. и Сошникова, Н. В. При инициации долговременной потенциации в нейрональной культуре субъединица PHF10 ремоделирующего хроматин комплекса PBAF меняет свою локализацию и взаимодействует с c-FOS // Молекулярная биология., 2021. - Т. 55. - № 6. - С. 1021-1029.

3. Nataliya V Soshnikova, Asya M Azieva, Natalia S Klimenko, Alvina I Khamidullina, Alexey V Feoktistov, Andrey A Sheynov, Alexander V Brechalov, Victor V Tatarskiy, Sofia G Georgieva. A novel chromatin-remodeling complex variant, dcPBAF, is involved in maintaining transcription in differentiated neurons //Frontiers in Cell and Developmental Biology., 2023 - Т. 11. - С. 1271598.

4. Darya O Bayramova, Asya M Azieva, Alexey V Feoktistov, Sofia G Georgieva, Nataliya V Soshnikova. Neuronal and Muscle Differentiation of Mammalian Cells Is Accompanied by a Change in PHF10 Isoform Expression //Doklady Biochemistry and Biophysics. - Moscow: Pleiades Publishing, 2024. - С. 1-5.

Тезисы научных конференций:

1. Азиева А. М. PHF10/BAF45A - субъединица хроматин ремоделирующего комплекса PBAF в развитии головного мозга мыши. XXI Международная научная конференция студентов «Ломоносов 2015», 1317 апреля 2015, г. Москва.

2. Asya Azieva, Andrey Sheinov, Sofia Georgieva, Nataliya Soshnikova. The Switching of the PHF10/BAF45a Isoforms, the Subunits of the PBAF Chromatin Remodeling Complex, is correlated with the Neural Progenitor Differentiation. Cell biology of the neuron: Polarity, plasticity and regeneration, 7-10 мая 2017, Ираклион, Греция.

3. Asya Azieva, Andrey Sheinov, Sofia Georgieva, Nataliya Soshnikova. The Switching of the PHF10/BAF45a Isoforms, the Subunits of the PBAF Chromatin Remodeling Complex, is correlated with the Neural Progenitor Differentiation. 11th FENS Forum of European Neuroscience, 07-12 июля 2018, Берлин, Германия.

4. Asya Azieva, Andrey Sheinov, Sofia Georgieva, Nataliya Soshnikova. The Switching of the PHF10/BAF45a Isoforms, the Subunits of the PBAF Chromatin Remodeling Complex, is correlated with the Neural Progenitor Differentiation. Developmental neurobiology: From worms to mammals, King's College, 07 - 20 июля 2019, Лондон, Великобритания, 2019.

5. Д. А. Кирилова, А.М. Азиева. Динамика экспрессии транскрипционных факторов в клетках нейрональной культуры в условиях стимуляции/ в сборнике аннотаций 16-ой Курчатовской междисциплинарной молодежной научной школы, 02-05 декабря 2019, Москва.

1.9. Структура и объем диссертации

Текст диссертации, приведённый на 133 страницах, содержит 32 рисунка, 4 таблицы, 237 источников и 2 приложения.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Этапы развития ЦНС млекопитающих

Развитие целого организма млекопитающего из одной клетки во многом определяется информацией в геномной ДНК и обеспечивается координацией множества процессов: делением клеток, выходом делящихся клеток из клеточного цикла, дифференцировкой, обусловленной дифференциальной экспрессией генов, миграцией созревающих клеток и другими [9,10].

Регулируемая экспрессия генов обеспечивает образование первичной полоски - структуры, определяющей билатеральную симметрию эмбриона, затем - миграцию клеток и образование трех терминальных слоев во время гаструляции: эндодермы, мезодермы и эктодермы [11].

Центральная нервная система (ЦНС) развивается из клеток эктодермы. На начальном этапе, стадии нейруляции, клетки продолжают пролиферировать и мигрировать вдоль первичной полоски, образуя нейрональные складки и нервный гребень между ними. Нейрональные складки начинают подниматься, и гребень постепенно углубляется. Когда нейрональные складки становятся ближе друг к другу, они встречаются в срединной линии, превращающей гребень в закрытую трубку (нервную трубку), которая образует ЦНС [12]. Сначала нервная трубка состоит из пула незрелых клеток, которые могут дифференцироваться во все типы клеток будущего головного мозга и спинальной хорды [13].

Транскрипционные факторы (ТФ), индуцированные градиентными

сигналами морфогенов, в свою очередь индуцируют ТФ, специфичные для определённой области мозга, которые определяют путь дифференцировки будущих нейронов. Путь развития от клеток-предшественников до зрелых нейронов со специализированным фенотипом включает в себя выход из клеточного цикла, подавление синтеза белков клеток-предшественников, миграцию и экспрессию нейрональных генов (Рис.1) [14,15].

Оплодотворение Рождение Взрослый организм

4 недели 12 недель 24 недели 4 месяца Половое созревание

Нейруляция Дифференцировка

Пролиферация нейрональных предшественников Миграция

Миелинизация

Синаптогенез

Апоптоз

Рисунок 1. Нейрогенез у человека

События и процессы, происходящие с клетками-предшественниками нейронов по мере развития организма [16].

Образование клеток-предшественников, дифференцировка и миграция к финальной функциональной территориальной позиции происходят под контролем множества регуляторных факторов, включая ремоделлеры хроматина. Транскрипционные изменения во время развития мозга довольно велики. Целые гены могут отличаться в эмбриональном и зрелом состояниях. Такие перестройки обеспечивают разнообразие фенотипов клеток в ходе развития мозга. Кроме того, множество изменений также происходит в некодирующих РНК, которые взаимодействуют с мРНК, влияя на транскрипционный ландшафт [17].

Во время постнатального развития гиппокампа и мозжечка у мышей было выявлено усиление экспрессии генов, приводящее к увеличению специализации клеток нервной системы, например, генов, кодирующих синаптические белки [17]. Кроме того, наблюдалось снижение экспрессии генов, относящихся к пролиферации клеток-предшественников нейронов или клеточному делению на эмбриональных и постнатальных стадиях (Рис. 2) [17].

Е14 Е16 POPI РЗ Р7 Р12 Р16 Р21 РЗО Р56 J_I_I_I_I_I_I_I_I_I_l_

Кора Клеточный цикл

_Синаптогенез

Хемотаксис

Гиппокамп Клеточный цикл / Пролиферация

Дифференцировка / Формирование синапса

Созревание синапса_

Мозжечок Клеточный цикл / Пролиферация

Цитоскелет

_Миелинизация

_Созревание синапса_

Рисунок 2. Этапы развития отделов головного мозга мыши

Представлено развитие трех отделов мозга: кора (выделена синим), гиппокамп (красным) и мозжечок (зеленым) - от эмбриональных (Е) до постнатальных (Р) стадий [17].

Это связывают с прекращением пролиферации и созреванием клеток-предшественников в зрелые нейроны. Было показано, что гены с более высоким уровнем экспрессии в эмбриональном мозге участвуют в делении клеток, а гены, которые больше экспрессировались во взрослом мозге, связаны с нейротрансмиссией и ионным гомеостазом. Кроме того, экспрессия множества генов изменяется во время развития мозга. Похожая картина

экспрессии генов во время развития получена из исследований префронтальной коры человека [17].

После достижения идентичности подтипа незрелые нейроны подвергаются специфичной дифференцировке, приводящей к морфологическому и функциональному созреванию. Во время созревания нейрональные отростки (нейриты) становятся либо аксонами, либо дендритами. Неправильный аксоно- и дендритогенез приводят к аномалии нейрональной морфологии и синаптических связей. Морфогенез нейронов определяют многие факторы, в том числе, регуляторы хроматина (Рис. 2) [1820].

Из мультипотентных нейрональных стволовых клеток (НСК) также образуются глиальные клетки, астроциты и олигодендроциты. Во время развития ЦНС НСК на ранних стадиях продуцируют нейроны. Затем, на поздних стадиях развития коры НСК дифференцируются по глиальному фенотипу. У мыши астрогенез достигает пика на в первые два дня после рождения (P0-P2) (P от англ. - Postnatal), а олигодендрогенез - позже, примерно на P14 [21-23]. Переключение на продукцию глии связано со специфической эпигенетической регуляцией экспрессии генов в НСК. В частности, происходит ремоделирование хроматина, что приводит к экспрессии транскрипционных факторов, контролирующих выбор пути дифференцировки [24-28].

2.2. Этапы дифференцировки нейронов

НСК как потомки нейроэпителиальных клеток (НЭК) во время эмбрионального периода E9.5-10.5 (Е от англ. - Embrional) дают начало мульти-/унипотентным радиальным глиальным клеткам (РГК), расположенным в зародышевой зоне мозга и спинной хорде. Вначале РГК делятся симметрично, образуя новые РГК. Этот образованный пул стволовых клеток в дальнейшем дает начало нейронам и глии [29-32].

Затем РГК делятся преимущественно асимметрично, производя одну РГК и один постмитотический нейрон, или одну РГК и один ПП, который остается в субгранулярной зоне (СГЗ) (Рис. 3) [33].

ПП обычно делятся симметрично с образованием двух новых нейронов. Переход от РГК к ПП и деление ПП предположительно контролируются транскрипционными регуляторами: инсулинома-ассоциированным белком 1 (INSM1), белком мозга T-box 2 (TBR2 он же EOMES) и TMF-регулируемым ядерным белком 1 (TRNP1) [34].

В зависимости от положения относительно апикальной вентрикулярной (желудочковой) поверхности развивающейся коры РГК разделяют на апикальные (аРГК) и базальные (бРГК). аРГК и апикальные ПП (аПП) находятся в вентрикулярной зоне. Базальные ПП (бПП) присутствуют в субвентрикулярной зоне (СВЗ) в коре головного мозга мыши и во внутренней СВЗ в коре головного мозга человека. бРГК локализуются в СВЗ в коре головного мозга мыши и во внешней СВЗ в коре головного мозга человека.

Мигрирующие нейроны в основном появляются в промежуточной зоне (ПЗ), тогда как зрелые нейроны образуют шестислойную структуру в корковой пластинке (КП). Расширение поверхности коры головного мозга человека приводит к образованию складчатых структур, называемых бороздами и извилинами (Рис. 3) [34].

Рисунок 3. Клетки-предшественники в развивающейся коре головного мозга мыши и человека

Апикальные РГК (аРГК) и апикальные ПП (аПП) находятся в ВЗ. Базальные ПП (бПП) в основном расположены в СВЗ в коре головного мозга мыши и во внутренней СВЗ в коре головного мозга человека. бРГК локализуются в СВЗ в коре головного мозга мыши и во внешней СВЗ коры головного мозга человека [34,35].

Нейрогенез продолжается и в мозге взрослых млекопитающих. Нейроны образуются из стволовых клеток, находящихся в специальном микроокружении - нише стволовых клеток [36,37]. У грызунов нейронегез во взрослом мозге в норме пространственно ограничен двумя областями: СГЗ в зубчатой извилине гиппокампа, где продуцируются новые гранулярные клетки зубчатой извилины, и СВЗ латеральных желудочков, где новые нейроны продуцируются и мигрируют через ростральную миграционную систему (РМС) к обонятельной луковице [36,37].

У взрослых грызунов в СВЗ пролиферирующие глия-подобные клетки дают начало переходным пролиферирующим клеткам, которые в свою очередь продуцируют нейробласты. В РМС нейробласты образуют цепь и мигрируют в обонятельную луковицу по пути, выстланному астроцитами [38]. Достигнув центра обонятельной луковицы, незрелые нейроны удаляются от РМС и радиально мигрируют вглубь обонятельной луковицы, где они дифференцируют в различные подтипы интернейронов [39].

2.3. Регуляция экспрессии генов при дифференцировке 2.3.1. Специфические транскрипционные активаторы нейрональной дифференцировки

Нейрогенез во взрослом мозге похож на эмбриональный, и многие сигнальные пути внутренней регуляции являются консервативными, но природа и происхождение внешних сигналов отличаются. Некоторые морфогены (нишевые сигналы) регулируют поддержание пула стволовых клеток, а также активацию и выбор судьбы нейрональных предшественников во взрослом мозге. К таким молекулам относятся Notch, Shh, Wnts и BMPs. Например, делеция T2 в Notch активирует деление глия-подобных клеток в СВЗ, приводя к истощению пула стволовых клеток и остановке непрерывного нейрогенеза [40]. Ингибиторы клеточного цикла, включая p16, p21 и p53, также играют важную роль в поддержании состояния покоя нейрональных предшественников; делеции данных факторов приводят к активации перехода в зрелые нейроны и последующему истощению пула клеток-предшественников [41].

Транскрипционный фактор Sox2 является главным медиатором сигнального пути Notch, обеспечивающим поддержание пула предшественников в СГЗ во взрослом организме [41]. Белок Shh (от англ. -Sonic hedgehog), по-видимому, является прямой мишенью Sox2 у нейрональных предшественников, и делеция Sox2 у взрослых мышей

приводит к потери нейрогенеза в гиппокампе [42]. Транскрипционный фактор TLX также требуется для самообновления и поддержания нейрональных предшественников во взрослом мозге, по-видимому, через канонический путь Wnt/p-катенин [43]. Транскрипционный фактор FoxOs регулирует множественные внутриклеточные сигнальные пути и также необходим для долговременного поддержания пула взрослых нейрональных предшественников [44,45]. Напротив, Prox1 [46], NeuroD1 [47,48] и Крюппель-подобный фактор 9 [49] последовательно работают в новых клетках и обеспечивают их созревание и выживание в гиппокампе. В СВЗ взрослого мозга транскрипционный фактор Olig2 определяет клеточную судьбу делящихся ПП, тогда как Pax6 и Dlx-2 опосредуют переход ПП в зрелые нейроны [50].

В Таблице 1 представлены транскрипционные факторы с ключевыми доменами, имеющими значение для дифференцировки нейрональных предшественников в зрелые нейроны.

Таблица 1. Классификация транскрипционных факторов нейрональной дифференцировки по ключевым доменам [51-54]_

Ключевые домены транскрипционных факторов

HMG Zn-палец СПС

Sox ZAC1, Zfp335 Класс I E12, E47, HEB, E2-2, Daughterless Класс II MyoD, миогенин, NeuroD/BETA2 Класс III Myc, TFE3, SREBP-1, Mi Класс IV Mad, Max, Mxi Класс V Негативные регуляторы белков классов I и II Класс VI Hairy и Enhancer Класс VII AHR, Arnt

Факторы транскрипции, представляющие собой белки группы высокой мобильности HMG (от англ.- high mobility group), специфически регулируют

ограниченное количество генов [55]. Семейство генов Sry HMG box (Sox) состоит из 20 факторов транскрипции. Во время эмбрионального развития ТФ Sox играют важную роль в качестве регуляторов экспрессии тканеспецифических генов и генов стволовости, дифференцировки клеток, органогенеза и детерминации пола [54]. Белки семейства Sox также экспрессируются в нейрогенных областях мозга взрослого человека. Транскрипционный фактор Sox11 участвует в регуляции транскрипции специфических программ экспрессии генов в нейрогенезе у взрослых на стадии незрелого нейрона [56].

Факторы транскрипции с доменом цинковый палец (ZF-TF) связываются со специфическими последовательностями ДНК для регуляции экспрессии генов. Каждый белок с доменом цинковых пальцев Cys2-His2 (C2H2-ZF) связывается с тремя или более последовательными основаниями способом, зависящим от аминокислотных остатков в положениях -1, 2, 3 и 6 а-спирали ДНК. Белок Zfp335 содержит тринадцать доменов C2H2-ZF. Он играет важную роль в раннем эмбриогенезе и нейрогенезе [53].

Домен спираль-петля-спираль (СПС) опосредует гомо- и гетеродимеризацию белков [51,57-59]. Семейство транскрипционных факторов, содержащих основной домен СПС, эволюционно консервативно и впервые было обнаружено у плодовой мушки, как способствующее нейрональной идентичности в большей степени, чем эпидермальной, в наивных экстодермальных клетках [59,60].

2.3.2. Активация пути CREB/c-FOS при стимуляции ДВП

Долговременная потенциация (ДВП) - это стабильное усиление синаптической передачи между двумя нейронами в ответ на повторяющийся стимул. Усиление синаптической передачи инициируется входом кальция через NMDA-рецепторы постсинаптической мембраны нейрона [61]. Для изучения феномена синаптической пластичности на срезах мозга животных широко применяется метод электрофизиологической стимуляции ДВП, в культуре нейронов ДВП часто индуцируют химически, например, кратковременной аппликацией раствора KCl [62].

Индукция ДВП запускает экспрессию генов и синтез белков, что приводит к консолидации синаптических изменений, которые, как считается, обеспечивают основу для обучения и формирования памяти в мозге. Молекулярные механизмы ранней фазы (индукции) представлены изменением статуса фосфорилирования белков, а поздней (консолидации) - синтезом новой мРНК и белков [63].

Поддерживающая фаза ДВП зависит от быстрых транскрипционных событий, и недавние исследования выявили механизмы передачи сигнала, которые связывают индуцированные глутаматом ответы в синапсе с транскрипционными ответами в ядре [64]. Было идентифицировано несколько генов, которые быстро активируются при индукции ДВП в гиппокампе грызунов. К ним относятся гены, кодирующие факторы транскрипции,

факторы роста, секретируемую сериновую протеазу, а также ферменты, участвующие в передаче сигнала [65].

До сих пор до конца неизвестно, как именно вход кальция в ядро влияет на синаптическую пластичность. Однако хорошо изучена роль кальций/кальмодулин-зависимых протеинкиназ, фосфорилирования и траффикинга AMPA подтипа глутаматных рецепторов в этом процессе [61].

Распространение сигнала от активированного синапса в ядро осуществляется по двум основным путям. Первый путь - через ERK1/2 сигнальный путь. ERK1/2 индуцирует транскрипцию ранних генов c-Fos и c-Myc, продукты которых являются факторами транскрипции и обеспечивают транскрипцию поздних генов [66]. Второй путь реализуется через активацию транскрипционного фактора CREB (от англ.- cAMP response element-binding protein) и его коактиватором CBP (от англ.- CREB binding protein) входящим в ядро кальцием [61].

Активация рецептора глутамата приводит к событиям быстрого фосфорилирования, которые модифицируют активность по крайней мере двух факторов регуляции транскрипции: сывороточного фактора ответа SRF (от англ.- serum response factor) и белка CREB [67]. CREB представляет собой конститутивный фактор транскрипции, который регулирует транскрипцию генов с сайтом CRE (от англ.- cAMP response elements) в их промоторе, что приводит к экспрессии индуцируемых транскрипционных факторов, включая немедленно ранний ген c-Fos [68]. Транскрипция c-Fos характеризует недавно активированные нейроны и необходима для ДВП [69-71], в то время как

делеция c-Fos ухудшает обучение и память [72]. Немедленно ранние гены поддерживают вторую волну экспрессии генов, которая включает эффекторные гены, регулирующие как поддержание пластических модификаций, так и установление гомеостатических ответов [72].

Увеличение экспрессии гена c-Fos указывает на изменения в специфических сигнальных путях, участвующих либо в индукции экспрессии мРНК, либо в ее деградации. В бодрствующем состоянии у молодых взрослых крыс мРНК 21/268 сильно индуцируется паттернированными синаптическими стимулами, которые близки к порогу индукции ДВП, тогда как индукция экспрессии c-Fos требует большего количества повторений стимуляции, индуцирующей ДВП. Это говорит о том, что повторение стимуляции вызывает иные сигнальные события, чем отдельные последовательности стимулов [64].

Белок с-БОБ в свою очередь является транскрипционным активатором и регулирует экспрессию огромного числа генов [73]. Также было показано, что с-БОБ совместно с с-ШЫ, образуя комплекс АР-1, локализуются на энхансерах и суперэнхансерах, вызывая глобальные перестроения хроматина и изменения в экспрессии генов [74].

2.3.3. Регуляция состояния хроматина и транскрипции

Протяженность одной молекулы ДНК равна приблизительно 2 метрам, и для размещения в ядре диаметром около 10 мкм ее линейные размеры должны быть сокращены в 200 000 раз. Такая задача решается упаковкой ДНК в хроматин. Считается, что, по меньшей мере, три механизма участвуют в этом процессе, включая метилирование ДНК, модификацию гистонов и АТФ-зависимое ремоделирование хроматина [75].

Хроматин представляет собой внутриядерный комплекс ДНК-белок, минимальной единицей которого является нуклеосома, состоящая из 146 пар оснований ДНК, обернутых вокруг октамера гистоновых белков: гетеротетрамера (H3-H4) 2 и двух димеров H2A-H2B [75]. Линкерные гистоны, такие как H1, и другие хроматин-ассоциированные белки, включая HMG и белки-регуляторы сайленсинга (SIR), дополнительно упаковывают ДНК в структуры более высокого порядка. Например, в эухроматин, где геномные области деконденсированы и активно транскрибируются, и гетерохроматин - наиболее высокоупорядоченные, конденсированные и молчащие области генома [76].

Активно транскрибируемый эухроматин содержат гистоны, остатки лизина в которых гиперацетилированы и/или обогащены метилированными остатками гистона H3 Lys4 и Lys79. Фосфорилирование (особенно, Ser10 H3) связано с немедленной ранней активацией гена [77], а метилирование Arg2, Arg17 и Arg26 в H3 и Arg4 в H4 - с активацией транскрипции [78,79].

Гетерохроматин часто содержит повторы ДНК, и такие области могут оказывать сильный репрессивный эффект на транскрипцию генов. Например, когда ген окружен сателлитными повторами или расположен вблизи от них [80]. Отличительными признаками конститутивного гетерохроматина [77] являются триметилирование гистона Н3 по аминокислотному остатку ЬуБ9, недостаточность метилирования гистона Н3 по аминокислотному остатку ЬуБ4 и триметилирование по гистона Н4 по аминокислотному остатку ЬуБ20 [78,81]. Дополнительные характеристики конститутивных доменов гетерохроматина включают генерализованное гипоацетилирование гистонов, метилирование ДНК и репликацию на поздних стадиях Б-фазы. Метилирование гистона Н3 рекрутирует ДНК-метилтрансферазы в эти области, тем самым обеспечивая образование гетерохроматина [82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Азиева Ася Магомедовна, 2024 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Mayford M., Siegelbaum S.A., Kandel E.R. Synapses and Memory Storage // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012. Vol. 4, № 6. P. a005751-a005751.

2. Obernier K., Alvarez-Buylla A. Neural stem cells: origin, heterogeneity and regulation in the adult mammalian brain // Development. 2019. Vol. 146, № 4. P. dev156059.

3. Tyssowski K., Kishi Y., Gotoh Y. Chromatin regulators of neural development // Neuroscience. 2014. Vol. 264. P. 4-16.

4. Isles A.R. Epigenetics, chromatin and brain development and function // Brain Neurosci. Adv. 2018. Vol. 2.

5. Arney K.L., Fisher A.G. Epigenetic aspects of differentiation // J. Cell Sci. The Company of Biologists Ltd, 2004. Vol. 117, № 19. P. 4355-4363.

6. Wu J.I. Diverse functions of ATP-dependent chromatin remodeling complexes in development and cancer // Acta Biochim. Biophys. Sin. 2012. Vol. 44, № 1. P. 54-69.

7. Brechalov A.V., Georgieva S.G., Soshnikova N.V. Mammalian cells contain two functionally distinct PBAF complexes incorporating different isoforms of PHF10 signature subunit // Cell Cycle. 2014. Vol. 13, № 12. P. 1970-1979.

8. Lessard J. et al. An Essential Switch in Subunit Composition of a Chromatin Remodeling Complex during Neural Development // Neuron. 2007. Vol. 55, № 2. P. 201-215.

9. Spitz F., Furlong E.E.M. Transcription factors: from enhancer binding to developmental control // Nat. Rev. Genet. 2012. Vol. 13, № 9. P. 613-626.

10. Levine M., Tjian R. Transcription regulation and animal diversity // Nature. 2003. Vol. 424, № 6945. P. 147-151.

11. Reh T.A. Neural stem cells: form and function: 5 // Nat. Neurosci. Nature Publishing Group, 2002. Vol. 5, № 5. P. 392-394.

12. Jessell T.M. Neuronal specification in the spinal cord: inductive signals and transcriptional codes // Nat. Rev. Genet. 2000. Vol. 1, № 1. P. 20-29.

13. Gifford W.D., Pfaff S.L., Macfarlan T.S. Transposable elements as genetic regulatory substrates in early development // Trends Cell Biol. 2013. Vol. 23, № 5. P. 218-226.

14. Sur M., Rubenstein J.L.R. Patterning and plasticity of the cerebral cortex. 2005.

15. Sansom S.N., Livesey F.J. Gradients in the Brain: The Control of the Development of Form and Function in the Cerebral Cortex // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009. Vol. 1, № 2. P. a002519-a002519.

16. Ronan J.L., Wu W., Crabtree G.R. From neural development to cognition: unexpected roles for chromatin: 5 // Nat. Rev. Genet. Nature Publishing Group, 2013. Vol. 14, № 5. P. 347-359.

17. Dillman A.A., Cookson M.R. Transcriptomic changes in brain development // Int. Rev. Neurobiol. 2014. Vol. 116. P. 233-250.

18. Whitford K. et al. Molecular Control of Cortical Dendrite Development //

Annu. Rev. Neurosci. 2002. Vol. 25. P. 127-149.

19. Wu L., Liu Y.-J. Development of Dendritic-Cell Lineages // Immunity. 2007. Vol. 26, № 6. P. 741-750.

20. Bachmann C. et al. mSWI/SNF (BAF) Complexes Are Indispensable for the Neurogenesis and Development of Embryonic Olfactory Epithelium // PLOS Genet. Public Library of Science, 2016. Vol. 12, № 9. P. e1006274.

21. Rowitch D.H., Kriegstein A.R. Developmental genetics of vertebrate glial— cell specification // Nature. 2010. Vol. 468, № 7321. P. 214—222.

22. Gallo V., Deneen B. Glial Development: The Crossroads of Regeneration and Repair in the CNS // Neuron. Elsevier, 2014. Vol. 83, № 2. P. 283—308.

23. Freeman M.R. Specification and Morphogenesis of Astrocytes // Science. 2010. Vol. 330, № 6005. P. 774—778.

24. Hirabayashi Y., Gotoh Y. Epigenetic control of neural precursor cell fate during development: 6 // Nat. Rev. Neurosci. Nature Publishing Group, 2010. Vol. 11, № 6. P. 377—388.

25. Juliandi B., Abematsu M., Nakashima K. Epigenetic regulation in neural stem cell differentiation // Dev. Growth Differ. 2010. Vol. 52, № 6. P. 493—504.

26. Coskun M. et al. MicroRNAs in inflammatory bowel disease - pathogenesis, diagnostics and therapeutics // World J. Gastroenterol. WJG. 2012. Vol. 18, № 34. P. 4629—4634.

27. Narayanan R., Tuoc T.C. Roles of chromatin remodeling BAF complex in neural differentiation and reprogramming // Cell Tissue Res. 2014. Vol. 356, № 3. P. 575—584.

28. Tasic B. et al. Adult mouse cortical cell taxonomy revealed by single cell transcriptomics: 2 // Nat. Neurosci. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 19, № 2. P. 335—346.

29. Guillemot F. Spatial and temporal specification of neural fates by transcription factor codes // Development. 2007. Vol. 134, № 21. P. 3771—3780.

30. Kriegstein A., Alvarez-Buylla A. The Glial Nature of Embryonic and Adult Neural Stem Cells // Annu. Rev. Neurosci. 2009. Vol. 32. P. 149—184.

31. Taverna E., Götz M., Huttner W. The Cell Biology of Neurogenesis: Toward an Understanding of the Development and Evolution of the Neocortex // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2014.

32. Tuoc T.C. et al. Control of cerebral size and thickness // Cell. Mol. Life Sci. 2014. Vol. 71, № 17. P. 3199—3218.

33. Pontious A. et al. Role of Intermediate Progenitor Cells in Cerebral Cortex Development // Dev. Neurosci. Karger Publishers, 2008. Vol. 30, № 1—3. P. 24—32.

34. Sun T., Hevner R.F. Growth and folding of the mammalian cerebral cortex: from molecules to malformations // Nat. Rev. Neurosci. 2014. Vol. 15, № 4. P. 217— 232.

35. García-Moreno F. et al. Compartmentalization of cerebral cortical germinal zones in a lissencephalic primate and gyrencephalic rodent // Cereb. Cortex N. Y. N 1991. 2012. Vol. 22, № 2. P. 482—492.

36. Ming G., Song H. Adult Neurogenesis in the Mammalian Brain: Significant Answers and Significant Questions // Neuron. 2011. Vol. 70, № 4. P. 687—702.

37. Zhao C., Deng W., Gage F.H. Mechanisms and Functional Implications of Adult Neurogenesis // Cell. 2008. Vol. 132, № 4. P. 645-660.

38. Lois C., Garcia-Verdugo J., Alvarez-Buylla A. Chain Migration of Neuronal Precursors // Science. 1996. Vol. 271. P. 978-981.

39. Lledo P.-M., Alonso M., Grubb M.S. Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits: 3 // Nat. Rev. Neurosci. Nature Publishing Group, 2006. Vol. 7, № 3. P. 179-193.

40. Imayoshi I. et al. Essential Roles of Notch Signaling in Maintenance of Neural Stem Cells in Developing and Adult Brains // J. Neurosci. Society for Neuroscience, 2010. Vol. 30, № 9. P. 3489-3498.

41. Ehm O. et al. RBPJ -Dependent Signaling Is Essential for Long-Term Maintenance of Neural Stem Cells in the Adult Hippocampus // J. Neurosci. 2010. Vol. 30, № 41. P. 13794-13807.

42. Favaro R. et al. Hippocampal development and neural stem cell maintenance require Sox2-dependent regulation of Shh: 10 // Nat. Neurosci. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 12, № 10. P. 1248-1256.

43. Qu Q. et al. Orphan nuclear receptor TLX activates Wnt/ß-catenin signalling to stimulate neural stem cell proliferation and self-renewal // Nat. Cell Biol. 2010. Vol. 12, № 1. P. 31-39.

44. Paik J. et al. FoxOs Cooperatively Regulate Diverse Pathways Governing Neural Stem Cell Homeostasis // Cell Stem Cell. 2009. Vol. 5, № 5. P. 540-553.

45. Renault V.M. et al. FoxO3 Regulates Neural Stem Cell Homeostasis // Cell Stem Cell. 2009. Vol. 5, № 5. P. 527-539.

46. Lavado A. et al. Prox1 Is Required for Granule Cell Maturation and Intermediate Progenitor Maintenance During Brain Neurogenesis // PLOS Biol. Public Library of Science, 2010. Vol. 8, № 8. P. e1000460.

47. Gao Z. et al. Neurod1 is essential for the survival and maturation of adult-born neurons: 9 // Nat. Neurosci. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 12, № 9. P. 10901092.

48. Kuwabara T. et al. Wnt-mediated activation of NeuroD1 and retro-elements during adult neurogenesis: 9 // Nat. Neurosci. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 12, № 9. P. 1097-1105.

49. Scobie K.N. et al. Krüppel-Like Factor 9 Is Necessary for Late-Phase Neuronal Maturation in the Developing Dentate Gyrus and during Adult Hippocampal Neurogenesis // J. Neurosci. Society for Neuroscience, 2009. Vol. 29, № 31. P. 9875-9887.

50. Doetsch F. et al. EGF Converts Transit-Amplifying Neurogenic Precursors in the Adult Brain into Multipotent Stem Cells // Neuron. 2002. Vol. 36, № 6. P. 10211034.

51. Murre C. Helix-loop-helix proteins and the advent of cellular diversity: 30 years of discovery // Genes Dev. 2019. Vol. 33, № 1-2. P. 6-25.

52. Su H.-C. et al. Gene expression profiling identifies the role of Zac1 in cervical cancer metastasis // Sci. Rep. 2020. Vol. 10. P. 11837.

53. Han B.Y. et al. The C2H2-ZF transcription factor Zfp335 recognizes two consensus motifs using separate zinc finger arrays // Genes Dev. 2016. Vol. 30, №

13. P. 1509-1514.

54. Seok J. et al. Multi-Omics Analysis of SOX4, SOX11, and SOX12 Expression and the Associated Pathways in Human Cancers // J. Pers. Med. 2021. Vol. 11, № 8. P. 823.

55. Launholt D. et al. Arabidopsis chromatin-associated HMGA and HMGB use different nuclear targeting signals and display highly dynamic localization within the nucleus // Plant Cell. 2006. Vol. 18, № 11. P. 2904-2918.

56. Haslinger A. et al. Expression of Sox11 in adult neurogenic niches suggests a stage-specific role in adult neurogenesis // Eur. J. Neurosci. 2009. Vol. 29, № 11. P. 2103-2114.

57. Bertrand N., Castro D.S., Guillemot F. Proneural genes and the specification of neural cell types: 7 // Nat. Rev. Neurosci. Nature Publishing Group, 2002. Vol. 3, № 7. P. 517-530.

58. Powell L.M., Jarman A.P. Context dependence of proneural bHLH proteins // Curr. Opin. Genet. Dev. 2008. Vol. 18, № 5. P. 411-417.

59. Huang H. et al. Attacking c-Myc: Targeted and Combined Therapies for Cancer // Curr. Pharm. Des. 2014. Vol. 20, № 42. P. 6543-6554.

60. Skeath J.B., Carroll S.B. The achaete-scute complex: generation of cellular pattern and fate within the Drosophila nervous system // FASEB J. 1994. Vol. 8, № 10. P. 714-721.

61. Arnold F.J.L. et al. Microelectrode array recordings of cultured hippocampal networks reveal a simple model for transcription and protein synthesis-dependent plasticity // J. Physiol. 2005. Vol. 564, № Pt 1. P. 3-19.

62. Molnar E. Long-term potentiation in cultured hippocampal neurons // Semin. Cell Dev. Biol. 2011. Vol. 22, № 5. P. 506-513.

63. Gandolfi D. et al. Activation of the CREB/c-Fos Pathway during Long-Term Synaptic Plasticity in the Cerebellum Granular Layer // Front. Cell. Neurosci. 2017. Vol. 11. P. 184.

64. Lanahan A. et al. Selective Alteration of Long-Term Potentiation-Induced Transcriptional Response in Hippocampus of Aged, Memory-Impaired Rats // J. Neurosci. 1997. Vol. 17, № 8. P. 2876-2885.

65. Yamagata K. et al. Egr3/Pilot, a zinc finger transcription factor, is rapidly regulated by activity in brain neurons and colocalizes with Egr1/zif268. // Learn. Mem. 1994. Vol. 1, № 2. P. 140-152.

66. Mendoza M.C., Er E.E., Blenis J. The Ras-ERK and PI3K-mTOR Pathways: Cross-talk and Compensation // Trends Biochem. Sci. 2011. Vol. 36, № 6. P. 320328.

67. Bading H., Ginty D.D., Greenberg M.E. Regulation of gene expression in hippocampal neurons by distinct calcium signaling pathways // Science. 1993. Vol. 260, № 5105. P. 181-186.

68. Alberini C.M. Transcription Factors in Long-Term Memory and Synaptic Plasticity // Physiol. Rev. American Physiological Society, 2009. Vol. 89, № 1. P. 121-145.

69. Kaczmarek L., Siedlecki J.A., Danysz W. Proto-oncogene c-fos induction in rat hippocampus // Mol. Brain Res. 1988. Vol. 3, № 2. P. 183-186.

70. Kaczmarek L., Chaudhuri A. Sensory regulation of immediate-early gene expression in mammalian visual cortex: implications for functional mapping and neural plasticity // Brain Res. Rev. 1997. Vol. 23, № 3. P. 237-256.

71. Flavell S.W., Greenberg M.E. Signaling Mechanisms Linking Neuronal Activity to Gene Expression and Plasticity of the Nervous System // Annu. Rev. Neurosci. 2008. Vol. 31. P. 563-590.

72. Benito E., Barco A. The Neuronal Activity-Driven Transcriptome // Mol. Neurobiol. 2015. Vol. 51, № 3. P. 1071-1088.

73. Kaczmarek L. Expression of c-fos and other genes encoding transcription factors in long-term potentiation // Behav. Neural Biol. 1992. Vol. 57, № 3. P. 263266.

74. Tay D.L., Hoffbrand A.V., Wickremasinghe G.R. Expression of c-fos and c-jun proteins and AP-1 binding activity during cell cycle progression of HL60 cells and phytohemagglutinin-stimulated lymphocytes // Exp. Hematol. 1996. Vol. 24, № 2. P. 277-284.

75. Kornberg L. et al. Cell adhesion or integrin clustering increases phosphorylation of a focal adhesion-associated tyrosine kinase. // J. Biol. Chem. American Society for Biochemistry and Molecular Biology, 1992. Vol. 267, № 33. P. 23439-23442.

76. Kaplan T. et al. Cell Cycle- and Chaperone-Mediated Regulation of H3K56ac Incorporation in Yeast // PLoS Genet. 2008. Vol. 4, № 11.

77. Lachner M., O'Sullivan R.J., Jenuwein T. An epigenetic road map for histone lysine methylation // J. Cell Sci. 2003. Vol. 116, № 11. P. 2117-2124.

78. Daujat S. et al. Crosstalk between CARM1 Methylation and CBP Acetylation on Histone H3 // Curr. Biol. 2002. Vol. 12, № 24. P. 2090-2097.

79. Bauer U.-M. et al. Methylation at arginine 17 of histone H3 is linked to gene activation // EMBO Rep. 2002. Vol. 3, № 1. P. 39-44.

80. Schotta G., Ebert A., Reuter G. SU(VAR)3 -9 is a Conserved Key Function in Heterochromatic Gene Silencing // Genetica. 2003. Vol. 117, № 2. P. 149-158.

81. Schotta G. et al. A silencing pathway to induce H3-K9 and H4-K20 trimethylation at constitutive heterochromatin // Genes Dev. 2004. Vol. 18, № 11. P. 1251-1262.

82. Lehnertz B. et al. Suv39h-Mediated Histone H3 Lysine 9 Methylation Directs DNA Methylation to Major Satellite Repeats at Pericentric Heterochromatin // Curr. Biol. 2003. Vol. 13, № 14. P. 1192-1200.

83. Ohler U., Wassarman D.A. Promoting developmental transcription // Development. 2010. Vol. 137, № 1. P. 15-26.

84. Näär A.M., Lemon B.D., Tjian R. Transcriptional coactivator complexes // Annu. Rev. Biochem. 2001. Vol. 70. P. 475-501.

85. Foti S.B. et al. HDAC inhibitors dysregulate neural stem cell activity in the postnatal mouse brain // Int. J. Dev. Neurosci. 2013. Vol. 31, № 6. P. 434-447.

86. Wang Z. et al. Genome-wide Mapping of HATs and HDACs Reveals Distinct Functions in Active and Inactive Genes // Cell. 2009. Vol. 138, № 5. P. 1019-1031.

87. Bolger T.A., Yao T.-P. Intracellular Trafficking of Histone Deacetylase 4 Regulates Neuronal Cell Death // J. Neurosci. Society for Neuroscience, 2005. Vol.

25, № 41. P. 9544-9553.

88. Shalizi A.K., Bonni A. Brawn for Brains: The Role of MEF2 Proteins in the Developing Nervous System // Current Topics in Developmental Biology. Academic Press, 2005. Vol. 69. P. 239-266.

89. Sando R. et al. HDAC4 Governs a Transcriptional Program Essential for Synaptic Plasticity and Memory // Cell. 2012. Vol. 151, № 4. P. 821-834.

90. Jenuwein T., Allis C.D. Translating the Histone Code // Science. 2001. Vol. 293, № 5532. P. 1074-1080.

91. Chamberlain C.E. et al. Notochord-derived Shh concentrates in close association with the apically positioned basal body in neural target cells and forms a dynamic gradient during neural patterning // Development. 2008. Vol. 135, № 6. P. 1097-1106.

92. Cross N.C. Histone modification defects in developmental disorders and cancer // Oncotarget. 2012. Vol. 3, № 1. P. 3-4.

93. Kramer J.M., van Bokhoven H. Genetic and epigenetic defects in mental retardation // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. Vol. 41, № 1. P. 96-107.

94. Margueron R. et al. Role of the polycomb protein EED in the propagation of repressive histone marks: 7265 // Nature. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 461, № 7265. P. 762-767.

95. Hansen G.M. et al. Large-scale gene trapping in C57BL/6N mouse embryonic stem cells // Genome Res. 2008. Vol. 18, № 10. P. 1670-1679.

96. O'Carroll D. et al. The Polycomb-Group GeneEzh2 Is Required for Early Mouse Development // Mol. Cell. Biol. American Society for Microbiology, 2001. Vol. 21, № 13. P. 4330-4336.

97. Hargreaves D.C., Crabtree G.R. ATP-dependent chromatin remodeling: genetics, genomics and mechanisms: 3 // Cell Res. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 21, № 3. P. 396-420.

98. Corona D.F.V. et al. ISWI Regulates Higher-Order Chromatin Structure and Histone H1 Assembly In Vivo // PLOS Biol. Public Library of Science, 2007. Vol. 5, № 9. P. e232.

99. Clapier C.R. et al. Mechanisms of action and regulation of ATP-dependent chromatin-remodelling complexes: 7 // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 18, № 7. P. 407-422.

100. Zhou C.Y. et al. Mechanisms of ATP-Dependent Chromatin Remodeling Motors // Annu. Rev. Biophys. 2016. Vol. 45. P. 153-181.

101. Clapier C.R., Cairns B.R. The biology of chromatin remodeling complexes // Annu. Rev. Biochem. 2009. Vol. 78. P. 273-304.

102. Narlikar G.J., Sundaramoorthy R., Owen-Hughes T. Mechanisms and Functions of ATP-Dependent Chromatin-Remodeling Enzymes // Cell. 2013. Vol. 154, № 3. P. 490-503.

103. Carlson M., Laurent B.C. The SNF/SWI family of global transcriptional activators // Curr. Opin. Cell Biol. 1994. Vol. 6, № 3. P. 396-402.

104. Peterson C.L., Tamkun J.W. The SWI-SNF complex: a chromatin remodeling machine? // Trends Biochem. Sci. 1995. Vol. 20, № 4. P. 143-146.

105. Peterson C.L. Multiple SWItches to turn on chromatin? // Curr. Opin. Genet.

Dev. 1996. Vol. 6, № 2. P. 171-175.

106. Middeljans E. et al. SS18 Together with Animal-Specific Factors Defines Human BAF-Type SWI/SNF Complexes // PLOS ONE. Public Library of Science, 2012. Vol. 7, № 3. P. e33834.

107. Zhang L. et al. Whole Genome Expression Profiling Shows that BRG1 Transcriptionally Regulates UV Inducible Genes and Other Novel Targets in Human Cells // PLoS ONE. 2014. Vol. 9, № 8.

108. Raab J.R., Resnick S., Magnuson T. Genome-Wide Transcriptional Regulation Mediated by Biochemically Distinct SWI/SNF Complexes // PLoS Genet. 2015. Vol. 11, № 12.

109. Ray A. et al. Human SNF5/INI1, a Component of the Human SWI/SNF Chromatin Remodeling Complex, Promotes Nucleotide Excision Repair by Influencing ATM Recruitment and Downstream H2AX Phosphorylation // Mol. Cell. Biol. 2009. Vol. 29, № 23. P. 6206-6219.

110. Batsche E., Yaniv M., Muchardt C. The human SWI/SNF subunit Brm is a regulator of alternative splicing // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. Vol. 13, № 1. P. 2229.

111. Wang X. et al. BRD9 defines a SWI/SNF sub-complex and constitutes a specific vulnerability in malignant rhabdoid tumors // Nat. Commun. 2019. Vol. 10.

112. Mashtalir N. et al. Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes // Cell. 2018. Vol. 175, № 5. P. 1272-1288.e20.

113. Mittal P., Roberts C.W.M. The SWI/SNF complex in cancer — biology, biomarkers and therapy // Nat. Rev. Clin. Oncol. Nature Publishing Group, 2020. P. 1-14.

114. Kadoch C. et al. Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy: 6 // Nat. Genet. Nature Publishing Group, 2013. Vol. 45, № 6. P. 592-601.

115. Roberts C.W.M., Orkin S.H. The SWI/SNF complex — chromatin and cancer: 2 // Nat. Rev. Cancer. Nature Publishing Group, 2004. Vol. 4, № 2. P. 133142.

116. Ribeiro-Silva C., Vermeulen W., Lans H. SWI/SNF: Complex complexes in genome stability and cancer // DNA Repair. 2019. Vol. 77. P. 87-95.

117. Ho L. et al. An embryonic stem cell chromatin remodeling complex, esBAF, is essential for embryonic stem cell self-renewal and pluripotency // Proc. Natl. Acad. Sci. National Academy of Sciences, 2009. Vol. 106, № 13. P. 5181-5186.

118. Tolstorukov M.Y. et al. Swi/Snf chromatin remodeling/tumor suppressor complex establishes nucleosome occupancy at target promoters // Proc. Natl. Acad. Sci. National Academy of Sciences, 2013. Vol. 110, № 25. P. 10165-10170.

119. Serna I.L. de la et al. MyoD Can Induce Cell Cycle Arrest but Not Muscle Differentiation in the Presence of Dominant Negative SWI/SNF Chromatin Remodeling Enzymes * // J. Biol. Chem. Elsevier, 2001. Vol. 276, № 44. P. 4148641491.

120. Yu Y. et al. Olig2 Targets Chromatin Remodelers to Enhancers to Initiate Oligodendrocyte Differentiation // Cell. 2013. Vol. 152, № 1. P. 248-261.

121. Lee D. et al. SWI/SNF complex interacts with tumor suppressor p53 and is

necessary for the activation of p53-mediated transcription // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, № 25. P. 22330-22337.

122. Barker N. et al. The chromatin remodelling factor Brg-1 interacts with beta-catenin to promote target gene activation // EMBO J. 2001. Vol. 20, № 17. P. 49354943.

123. Chandler R.L. et al. ARID1a-DNA Interactions Are Required for Promoter Occupancy by SWI/SNF // Mol. Cell. Biol. American Society for Microbiology, 2013.

124. Yuan J. et al. Structure of human chromatin-remodelling PBAF complex bound to a nucleosome // Nature. 2022. Vol. 605, № 7908. P. 166-171.

125. He S. et al. Structure of nucleosome-bound human BAF complex // Science. 2020. Vol. 367, № 6480. P. 875-881.

126. Han Y. et al. Cryo-EM structure of SWI/SNF complex bound to a nucleosome // Nature. 2020. Vol. 579, № 7799. P. 452-455.

127. Sundaramoorthy R., Owen-Hughes T. Chromatin remodelling comes into focus // F1000Research. 2020. Vol. 9. P. F1000 Faculty Rev-1011.

128. Ho P.J., Lloyd S.M., Bao X. Unwinding chromatin at the right places: how BAF is targeted to specific genomic locations during development // Dev. Camb. Engl. 2019. Vol. 146, № 19. P. dev178780.

129. Wang L. et al. Structure of nucleosome-bound human PBAF complex: 1 // Nat. Commun. Nature Publishing Group, 2022. Vol. 13, № 1. P. 7644.

130. Chenn A., Walsh C.A. Regulation of Cerebral Cortical Size by Control of Cell Cycle Exit in Neural Precursors // Science. 2002. Vol. 297, № 5580. P. 365-369.

131. Tea J.S., Luo L. The chromatin remodeling factor Bap55 functions through the TIP60 complex to regulate olfactory projection neuron dendrite targeting // Neural Develop. 2011. Vol. 6, № 1. P. 5.

132. Ambasudhan R. et al. Direct Reprogramming of Adult Human Fibroblasts to Functional Neurons under Defined Conditions // Cell Stem Cell. 2011. Vol. 9, № 2. P. 113-118.

133. Vasileiou G. et al. Chromatin-Remodeling-Factor ARID1B Represses Wnt/p-Catenin Signaling // Am. J. Hum. Genet. 2015. Vol. 97, № 3. P. 445-456.

134. Zhan X. et al. Dual role of Brg chromatin remodeling factor in Sonic hedgehog signaling during neural development // Proc. Natl. Acad. Sci. National Academy of Sciences, 2011. Vol. 108, № 31. P. 12758-12763.

135. Kadoch C., Crabtree G.R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics // Sci. Adv. 2015. Vol. 1, № 5. P. e1500447.

136. Staahl B.T. et al. Kinetic Analysis of npBAF to nBAF Switching Reveals Exchange of SS18 with CREST and Integration with Neural Developmental Pathways // J. Neurosci. Society for Neuroscience, 2013. Vol. 33, № 25. P. 1034810361.

137. Yoo A.S. et al. MicroRNA-mediated switching of chromatin-remodelling complexes in neural development: 7255 // Nature. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 460, № 7255. P. 642-646.

138. Krek A. et al. Combinatorial microRNA target predictions: 5 // Nat. Genet.

Nature Publishing Group, 2005. Vol. 37, № 5. P. 495-500.

139. Miranda K.C. et al. A Pattern-Based Method for the Identification of MicroRNA Binding Sites and Their Corresponding Heteroduplexes // Cell. 2006. Vol. 126, № 6. P. 1203-1217.

140. Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs // Cell. 2009. Vol. 136, № 4. P. 642-655.

141. Conaco C. et al. Reciprocal actions of REST and a microRNA promote neuronal identity // Proc. Natl. Acad. Sci. National Academy of Sciences, 2006. Vol. 103, № 7. P. 2422-2427.

142. Lunyak V.V. et al. Corepressor-Dependent Silencing of Chromosomal Regions Encoding Neuronal Genes // Science. American Association for the Advancement of Science, 2002. Vol. 298, № 5599. P. 1747-1752.

143. Ballas N., Mandel G. The many faces of REST oversee epigenetic programming of neuronal genes // Curr. Opin. Neurobiol. 2005. Vol. 15, № 5. P. 500-506.

144. Chen Z.J., Comai L., Pikaard C.S. Gene dosage and stochastic effects determine the severity and direction of uniparental ribosomal RNA gene silencing (nucleolar dominance) in Arabidopsis allopolyploids // Proc. Natl. Acad. Sci. National Academy of Sciences, 1998. Vol. 95, № 25. P. 14891-14896.

145. Chong J.A. et al. REST: A mammalian silencer protein that restricts sodium channel gene expression to neurons // Cell. 1995. Vol. 80, № 6. P. 949-957.

146. Kuwabara T. et al. A Small Modulatory dsRNA Specifies the Fate of Adult Neural Stem Cells // Cell. 2004. Vol. 116, № 6. P. 779-793.

147. Schoenherr C.J., Anderson D.J. The Neuron-Restrictive Silencer Factor (NRSF): A Coordinate Repressor of Multiple Neuron-Specific Genes // Science. American Association for the Advancement of Science, 1995. Vol. 267, № 5202. P. 1360-1363.

148. Yoo A.S. et al. MicroRNA-mediated conversion of human fibroblasts to neurons: 7359 // Nature. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 476, № 7359. P. 228231.

149. Zhao K. et al. Rapid and Phosphoinositol-Dependent Binding of the SWI/SNF-like BAF Complex to Chromatin after T Lymphocyte Receptor Signaling // Cell. 1998. Vol. 95, № 5. P. 625-636.

150. Vogel-Ciernia A. et al. The neuron-specific chromatin regulatory subunit BAF53b is necessary for synaptic plasticity and memory // Nat. Neurosci. 2013. Vol. 16, № 5. P. 552-561.

151. Greig L.C. et al. Molecular logic of neocortical projection neuron specification, development and diversity: 11 // Nat. Rev. Neurosci. Nature Publishing Group, 2013. Vol. 14, № 11. P. 755-769.

152. Leid M. et al. CTIP1 and CTIP2 are differentially expressed during mouse embryogenesis // Gene Expr. Patterns. 2004. Vol. 4, № 6. P. 733-739.

153. Tuoc T. et al. Ablation of BAF170 in Developing and Postnatal Dentate Gyrus Affects Neural Stem Cell Proliferation, Differentiation, and Learning // Mol. Neurobiol. 2017. Vol. 54, № 6. P. 4618-4635.

154. Tuoc T.C. et al. Chromatin Regulation by BAF170 Controls Cerebral Cortical

Size and Thickness // Dev. Cell. 2013. Vol. 25, № 3. P. 256-269.

155. Cong Tuoc T., Narayanan R., Stoykova A. BAF chromatin remodeling complex: Cortical size regulation and beyond // Cell Cycle. 2013. Vol. 12, № 18. P. 2953-2959.

156. Aizawa H. et al. Dendrite Development Regulated by CREST, a Calcium-Regulated Transcriptional Activator // Science. American Association for the Advancement of Science, 2004. Vol. 303, № 5655. P. 197-202.

157. Sokpor G. et al. Chromatin Remodeling BAF (SWI/SNF) Complexes in Neural Development and Disorders // Front. Mol. Neurosci. Frontiers, 2017. Vol. 10.

158. Gallo F.T. et al. Immediate Early Genes, Memory and Psychiatric Disorders: Focus on c-Fos, Egr1 and Arc // Front. Behav. Neurosci. Frontiers, 2018. Vol. 12.

159. Sheng M., Greenberg M.E. The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system // Neuron. 1990. Vol. 4, № 4. P. 477485.

160. Oma Y., Harata M. Actin-related proteins localized in the nucleus // Nucleus. 2011. Vol. 2, № 1. P. 38-46.

161. Li X. et al. Proteomic analyses reveal distinct chromatin-associated and soluble transcription factor complexes // Mol. Syst. Biol. John Wiley & Sons, Ltd, 2015. Vol. 11, № 1. P. 775.

162. Shain A.H., Pollack J.R. The Spectrum of SWI/SNF Mutations, Ubiquitous in Human Cancers // PLOS ONE. Public Library of Science, 2013. Vol. 8, № 1. P. e55119.

163. Wiegand K.C. et al. ARID1A Mutations in Endometriosis-Associated Ovarian Carcinomas // N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2010. Vol. 363, № 16. P. 1532-1543.

164. Wu Q. et al. The SWI/SNF ATPases Are Required for Triple Negative Breast Cancer Cell Proliferation // J. Cell. Physiol. 2015. Vol. 230, № 11. P. 2683-2694.

165. Wong A.K.C. et al. BRG1, a Component of the SWI-SNF Complex, Is Mutated in Multiple Human Tumor Cell Lines // Cancer Res. American Association for Cancer Research, 2000. Vol. 60, № 21. P. 6171-6177.

166. Cristofaro M.F.D. et al. Characterization of SWI/SNF protein expression in human breast cancer cell lines and other malignancies // J. Cell. Physiol. 2001. Vol. 186, № 1. P. 136-145.

167. Murphy D.J., Hardy S., Engel D.A. Human SWI-SNF Component BRG1 Represses Transcription of the c-fos Gene // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19, № 4. P. 2724-2733.

168. Wang L. et al. CARM1 Methylates Chromatin Remodeling Factor BAF155 to Enhance Tumor Progression and Metastasis // Cancer Cell. 2014. Vol. 25, № 1. P. 21-36.

169. Wang R. et al. The Transcription Factor Myc Controls Metabolic Reprogramming upon T Lymphocyte Activation // Immunity. 2011. Vol. 35, № 6. P. 871-882.

170. Mora-Blanco E.L. et al. Activation of P-catenin/TCF targets following loss of the tumor suppressor SNF5: 7 // Oncogene. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 33,

№ 7. P. 933-938.

171. Jagani Z. et al. The Polycomb Group Protein Bmi-1 Is Essential for the Growth of Multiple Myeloma Cells // Cancer Res. American Association for Cancer Research, 2010. Vol. 70, № 13. P. 5528-5538.

172. Wilson B.G. et al. Epigenetic Antagonism between Polycomb and SWI/SNF Complexes during Oncogenic Transformation // Cancer Cell. 2010. Vol. 18, №2 4. P. 316-328.

173. Wei M. et al. A Novel Plant Homeodomain Finger 10-Mediated Antiapoptotic Mechanism Involving Repression of Caspase-3 in Gastric Cancer Cells // Mol. Cancer Ther. American Association for Cancer Research, 2010. Vol. 9, № 6. P. 1764-1774.

174. Krasteva V., Crabtree G.R., Lessard J.A. The BAF45a/PHF10 subunit of SWI/SNF-like chromatin remodeling complexes is essential for hematopoietic stem cell maintenance // Exp. Hematol. 2017. Vol. 48. P. 58-71.e15.

175. Miyake N. et al. Clinical features of SMARCA2 duplication overlap with Coffin-Siris syndrome // Am. J. Med. Genet. A. 2016. Vol. 170, № 10. P. 26622670.

176. Santen G.W.E. et al. Mutations in SWI/SNF chromatin remodeling complex gene ARID1B cause Coffin-Siris syndrome: 4 // Nat. Genet. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 44, № 4. P. 379-380.

177. Tsurusaki Y. et al. Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome: 4 // Nat. Genet. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 44, № 4. P. 376-378.

178. Bramswig N.C. et al. Exome sequencing unravels unexpected differential diagnoses in individuals with the tentative diagnosis of Coffin-Siris and Nicolaides-Baraitser syndromes // Hum. Genet. 2015. Vol. 134, № 6. P. 553-568.

179. Neale B.M. et al. Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders: 7397 // Nature. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 485, № 7397. P. 242-245.

180. O'Roak B.J. et al. Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations: 7397 // Nature. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 485, № 7397. P. 246-250.

181. Santen G.W.E., Clayton-Smith J., Consortium the A.-C. The ARID1B phenotype: What we have learned so far // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2014. Vol. 166, № 3. P. 276-289.

182. Ronzoni L. et al. Interstitial 6q25 microdeletion syndrome: ARID1B is the key gene // Am. J. Med. Genet. A. 2016. Vol. 170, № 5. P. 1257-1261.

183. Pirola B. et al. Agenesis of the corpus callosum with Probst bundles owing to haploinsufficiency for a gene in an 8 cM region of 6q25. // J. Med. Genet. BMJ Publishing Group Ltd, 1998. Vol. 35, № 12. P. 1031-1033.

184. Zai G. et al. A review of molecular genetic studies of neurocognitive deficits in schizophrenia // Neurosci. Biobehav. Rev. 2017. Vol. 72. P. 50-67.

185. Tsankova N. et al. Epigenetic regulation in psychiatric disorders: 5 // Nat. Rev. Neurosci. Nature Publishing Group, 2007. Vol. 8, № 5. P. 355-367.

186. Koga M. et al. Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNF chromatin-

remodeling complex in schizophrenia // Hum. Mol. Genet. 2009. Vol. 18, № 13. P. 2483-2494.

187. Takenouchi T. et al. Hirschsprung disease as a yet undescribed phenotype in a patient with ARID1B mutation // Am. J. Med. Genet. A. 2016. Vol. 170, № 12. P. 3249-3252.

188. Brechalov A.V. et al. PHF10 isoforms are phosphorylated in the PBAF mammalian chromatin remodeling complex // Mol. Biol. 2016. Vol. 50, № 2. P. 278-283.

189. Shidlovskii Y.V. et al. A novel multidomain transcription coactivator SAYP can also repress transcription in heterochromatin // EMBO J. 2005. Vol. 24, № 1. P. 97-107.

190. Soshnikova N.V. et al. The DPF Domain As a Unique Structural Unit Participating in Transcriptional Activation, Cell Differentiation, and Malignant Transformation: 4 // Acta Naturae. 2020. Vol. 12, № 4. P. 57-65.

191. Chugunov A.O. et al. Conserved Structure and Evolution of DPF Domain of PHF10—The Specific Subunit of PBAF Chromatin Remodeling Complex: 20 // Int. J. Mol. Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2021. Vol. 22, № 20. P. 11134.

192. Regadas I. et al. A unique histone 3 lysine 14 chromatin signature underlies tissue-specific gene regulation // Mol. Cell. 2021. Vol. 81, № 8. P. 1766-1780.e10.

193. Hietakangas V. et al. PDSM, a motif for phosphorylation-dependent SUMO modification // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006. Vol. 103, № 1. P. 45-50.

194. Tatarskiy V.V. et al. Stability of the PHF10 subunit of PBAF signature module is regulated by phosphorylation: role of ß-TrCP // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1. P. 5645.

195. Sheynov A.A. et al. The sequential phosphorylation of PHF10 subunit of the PBAF chromatin-remodeling complex determines different properties of the PHF10 isoforms // Biol. Open. 2020. Vol. 9, № 1.

196. Centore R.C. et al. Mammalian SWI/SNF Chromatin Remodeling Complexes: Emerging Mechanisms and Therapeutic Strategies // Trends Genet. TIG. 2020. Vol. 36, № 12. P. 936-950.

197. Viryasova G.M. et al. PBAF lacking PHD domains maintains transcription in human neutrophils // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2019. Vol. 1866, № 12. P. 118525.

198. Soshnikova N.V. et al. PHF10 subunit of PBAF complex mediates transcriptional activation by MYC: 42 // Oncogene. Nature Publishing Group, 2021. Vol. 40, № 42. P. 6071-6080.

199. Banga S.S. et al. PHF10 Is Required for Cell Proliferation in Normal and SV40-Immortalized Human Fibroblast Cells // Cytogenet. Genome Res. 2010. Vol. 126, № 3. P. 227-242.

200. Sokolov I., Azieva A., Burtsev M. Patterns of Spiking Activity of Neuronal Networks in Vitro as Memory Traces // Biologically Inspired Cognitive Architectures (BICA) for Young Scientists / ed. Samsonovich A.V., Klimov V.V., Rybina G.V. Cham: Springer International Publishing, 2016. P. 241-247.

201. Stepanenko A.A., Dmitrenko V.V. HEK293 in cell biology and cancer

research: phenotype, karyotype, tumorigenicity, and stress-induced genome-phenotype evolution // Gene. 2015. Vol. 569, № 2. P. 182-190.

202. Azieva A.M. et al. Stability of Chromatin Remodeling Complex Subunits Is Determined by Their Phosphorylation Status // Dokl. Biochem. Biophys. 2018. Vol. 479, № 1. P. 66-68.

203. Martin M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads: 1 // EMBnet.journal. 2011. Vol. 17, № 1. P. 10-12.

204. Langmead B. et al. Ultrafast and memory-efficient alignment of short DNA sequences to the human genome // Genome Biol. 2009. Vol. 10, № 3. P. R25.

205. Zhang Y. et al. Model-based Analysis of ChIP-Seq (MACS) // Genome Biol. 2008. Vol. 9, № 9. P. R137.

206. Bunn A., Korpela M. An Introduction to dplR. P. 16.

207. Yu G., Wang L.-G., He Q.-Y. ChIPseeker: an R/Bioconductor package for ChIP peak annotation, comparison and visualization // Bioinformatics. 2015. Vol. 31, № 14. P. 2382-2383.

208. Yu G. et al. clusterProfiler: an R Package for Comparing Biological Themes Among Gene Clusters // OMICS J. Integr. Biol. Mary Ann Liebert, Inc., publishers, 2012. Vol. 16, № 5. P. 284-287.

209. Shen Y. et al. A map of the cis-regulatory sequences in the mouse genome: 7409 // Nature. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 488, № 7409. P. 116-120.

210. Jain A., Tuteja G. TissueEnrich: Tissue-specific gene enrichment analysis // Bioinformatics. 2019. Vol. 35, № 11. P. 1966-1967.

211. Hounkpe B.W. et al. HRT Atlas v1.0 database: redefining human and mouse housekeeping genes and candidate reference transcripts by mining massive RNA-seq datasets // Nucleic Acids Res. 2021. Vol. 49, № D1. P. D947-D955.

212. Kovalevich J., Langford D. Considerations for the use of SH-SY5Y neuroblastoma cells in neurobiology // Methods Mol. Biol. Clifton NJ. 2013. Vol. 1078. P. 9-21.

213. Moysenovich A.M. et al. Akt and Src mediate the photocrosslinked fibroin-induced neural differentiation. // Neuroreport. Wolters Kluwer Health, 2020. Vol. 31, № 10. P. 770.

214. Schoenenberger P., Gerosa D., Oertner T.G. Temporal control of immediate early gene induction by light // PloS One. 2009. Vol. 4, № 12. P. e8185.

215. Ng L. et al. An anatomic gene expression atlas of the adult mouse brain: 3 // Nat. Neurosci. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 12, № 3. P. 356-362.

216. Yao Z. et al. A taxonomy of transcriptomic cell types across the isocortex and hippocampal formation // Cell. Elsevier, 2021. Vol. 184, № 12. P. 3222-3241.e26.

217. Sunkin S.M. et al. Allen Brain Atlas: an integrated spatio-temporal portal for exploring the central nervous system // Nucleic Acids Res. 2013. Vol. 41, № Database issue. P. D996-D1008.

218. Bakken T.E. et al. Comparative cellular analysis of motor cortex in human, marmoset and mouse // Nature. 2021. Vol. 598, № 7879. P. 111-119.

219. Lonsdale J. et al. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project: 6 // Nat. Genet. Nature Publishing Group, 2013. Vol. 45, № 6. P. 580-585.

220. Tatarskiy Eu.V., Georgiev G.P., Soshnikova N.V. Oncogene c-MYC Controls

the Expression of PHF10 Subunit of PBAF Chromatin Remodeling Complex in SW620 Cell Line // Dokl. Biochem. Biophys. 2019. Vol. 484, № 1. P. 66-68.

221. Encinas J.M., Vaahtokari A., Enikolopov G. Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult brain // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006. Vol. 103, № 21. P. 8233-8238.

222. Marzinke M.A., Clagett-Dame M. The all-trans retinoic acid (atRA)-regulated gene Calmin (Clmn) regulates cell cycle exit and neurite outgrowth in murine neuroblastoma (Neuro2a) cells // Exp. Cell Res. 2012. Vol. 318, № 1. P. 85-93.

223. Foster K.S.J. et al. Members of the hSWI/SNF chromatin remodeling complex associate with and are phosphorylated by protein kinase B/Akt: 33 // Oncogene. Nature Publishing Group, 2006. Vol. 25, № 33. P. 4605-4612.

224. Forcales S.V. et al. Signal-dependent incorporation of MyoD-BAF60c into Brg1-based SWI/SNF chromatin-remodelling complex // EMBO J. John Wiley & Sons, Ltd, 2012. Vol. 31, № 2. P. 301-316.

225. Leschziner A.E. et al. Conformational flexibility in the chromatin remodeler RSC observed by electron microscopy and the orthogonal tilt reconstruction method // Proc. Natl. Acad. Sci. National Academy of Sciences, 2007. Vol. 104, № 12. P. 4913-4918.

226. Leschziner A.E. et al. Structural studies of the human PBAF chromatin-remodeling complex // Struct. Lond. Engl. 1993. 2005. Vol. 13, № 2. P. 267-275.

227. Tian J.B., Bishop G.A. Stimulus-dependent activation of c-Fos in neurons and glia in the rat cerebellum // J. Chem. Neuroanat. 2002. Vol. 23, № 3. P. 157-170.

228. Vriz S. et al. Comparative analysis of the intracellular localization of c-Myc, c-Fos, and replicative proteins during cell cycle progression // Mol. Cell. Biol. 1992. Vol. 12, № 8. P. 3548-3555.

229. Roux P. et al. Nuclear localization of c-Fos, but not v-Fos proteins, is controlled by extracellular signals // Cell. 1990. Vol. 63, № 2. P. 341-351.

230. Higashi N. et al. Cytoplasmic c-Fos induced by the YXXQ-derived STAT3 signal requires the co-operative MEK/ERK signal for its nuclear translocation // Genes Cells. 2004. Vol. 9, № 3. P. 233-242.

231. Silvestre D.C. et al. Growth of Peripheral and Central Nervous System Tumors Is Supported by Cytoplasmic c-Fos in Humans and Mice // PLOS ONE. Public Library of Science, 2010. Vol. 5, № 3. P. e9544.

232. Motrich R.D., Castro G.M., Caputto B.L. Old Players with a Newly Defined Function: Fra-1 and c-Fos Support Growth of Human Malignant Breast Tumors by Activating Membrane Biogenesis at the Cytoplasm // PLOS ONE. Public Library of Science, 2013. Vol. 8, № 1. P. e53211.

233. Gil G.A. et al. Controlling Cytoplasmic c-Fos Controls Tumor Growth in the Peripheral and Central Nervous System // Neurochem. Res. 2012. Vol. 37, № 6. P. 1364-1371.

234. Alfonso Pecchio A.R. et al. c-Fos activates and physically interacts with specific enzymes of the pathway of synthesis of polyphosphoinositides // Mol. Biol. Cell. American Society for Cell Biology (mboc), 2011. Vol. 22, № 24. P. 47164725.

235. Peng C. et al. The transcriptional regulation role of BRD7 by binding to

acetylated histone through bromodomain // J. Cell. Biochem. 2006. Vol. 97, № 4. P. 882-892.

236. Sun H. et al. Solution structure of BRD7 bromodomain and its interaction with acetylated peptides from histone H3 and H4 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. Vol. 358, № 2. P. 435-441.

237. Local A. et al. Identification of H3K4me1-associated proteins at mammalian enhancers // Nat. Genet. 2018. Vol. 50, № 1. P. 73-82.

я ы н й) ч ы

г-) го

&5 Н

и

ы

N о

ч н

Он

И

и

Он

и и

О)

а С и

5Й

Г)

Иммунная система, сосуды

В ЗЁВ в не

£ §3|" § а

1.4/5/6 1Т СагЗ

ro

L

o

J

Oljgo L5-6 OPALIN LDLRAP1 01 ¡go L2-6 OPALIN FTH1P3i Ongo L3-6 OPALIN ENPP61 OPC L1-6 PDGFRA COL20A1 Astro L1 -6 FGFR3 AQP1 Astro L1-6 FGFR3 PLCG1 Astro L1 FGFR3 SERPINI2' Micro L1-6 TYROBP CD74 VLMCL1-5 PDGFRA C0LEC12I Endo L2-5 NOSTRIN SRGN Exc L5 FE2F2 CSN1S1 Exc L3-5 FEZF2 ASGR2I Exc L3-5 FEZF2 LINC011071 Exc L5 THEMIS LINC01116I Exc L6 THEMIS SLC22A18' Exc L5-6 FEZF2 OR1L81 Exc L6 FEZF2 PDYNi Exc L6 FEZF2 PROKR2' Exc L5-6 FEZF2 C9orf135-AS11 Exc L5-6 FEZF2 SH2D1B' Exc L5 THEMIS RGPD6' Exc L5-6 FEZF2 FILIP1U Exc L5-6 FEZF2 CFTRi Exc L6 FEZF2 FFAR4I Exc L6 FEZF2 KLK7I Exc L6 FEZF2 POGK Exc L5-6 FEZF2 LPO Exc L5 FEZF2 RNF144A-AS1 Exc L5-6 FEZF2 IFNG-AS1 Exc L5 FEZF2 NREP-AS1 Exc L5 FEZF2 PKD2L1 Exc L5-6 THEMIS SMYD1 Exc L6 THEMIS SNTG2 Exc L6 THEMIS SLN Exc L6 THEMIS LINC00343 Exc L3 LAMP5 CARM1P1 Exc L2-3 LINC00507 DSG3 Exc L2 LINC00507 ATP7B Exc L2 LINC00507 GLRA3

Exc L2-3 RORB PTPN3 -.

Exc L3-5 RORB LINC01202 -1 V

Exc L3 RORB OTOGLI -1

Exc L2-3 RORB RTKN2 ■ Exc L3-5 RORB LAMA4 • Exc L2-3 RORB CCDC68 Exc L3-5 RORB LNX2 Exc L3-5 RORBRPRMi Exc L5-6 THEMIS TNFAIP6 Exc L5 RORB MED8 Exc L3-5 RORB TNNT2 Exc L3 THEMIS ENPEP

Exc L5 THEMIS VILL ■ Exc L5 THEMIS FGF10 ■

Inh L1-6SSTNPY In h L1 PAX6 MIR101-1 Inh L3-6 PAX6 LINC01497 Inh L3-6 VIP UG0898H09 Inh L1-5 VIP LINC01013' Inh L3-6 VIP ZIM2-AS1 Inh L2-5 VIP SOX11 Inh L1-2VIP PTGER3 Inh L1-2 VIPSCML4' Inh L1 -3 VIP FNDC1 Inh L1-6 VIP SLC7A60S Inh L2 VIP SLC6AI61 Inh L1-3VIPCHRNA2' Inh L5-6 PVALB KCNIP2I Inh L5 PVALB LRIG3I Inh L5-6 PVALB ZFPM2-AS1 Inh L2-5 PVALB HHIPL1 Inh L2-5 PVALB RPH3ALI Inh L5-6 PVALB SST CRHR2 Inh L5-6 PVALB GAPDHP60' Inh L5-6 PVALB FAM150B' Inh L5-6 PVALB MEPE' Inh L3 PVALB SAMD13i Inh L2 PVALB FRZB< Inh L1-2 PVALB CDK20' Inh L2 PAX6 FREM2 Inh L1-2 VIP WNT4i Inh L5-6 SST DNAJC14 Inh L6 SST TH Inh L5-6 SST C4or126 Inh L1-3 SST FAM20A Inh L3-5 SST GGTLC3 Inh L1-2 SST CLIC6I Inh L2-3 SSTNMU Inh LI -2 SST PRRT4 Inh L1-2 SST CCNJL Inh L5-6 SST PIK3CD Inh L5-6 SST PAWR Inh L3-5 SST CDH3 Inh L5-6SSTISX Inh L5 SST RPL35AP11 Inh L3-5SST OR5AH1P Inh L1-3 VIP HSPB6' Inh L1-5 VIP SMOC1 Inh L1-3 VIP CBLN1 Inh L1-2VIP EXPH5 Inh L3-5 VIP TAC3 Inh L1-5 VIP PHLDB3 Inh L1 SST P4HA3 Inh L1 LAMP5 NMBR Inh L1 LAMP5 BMP2 Inh L1-2 VIP HTR3AI Inh L1 PAX6 CHRFAM7A' Inh L1 PVALB SST ASIC4 Inh L1 SST DEFB108B Inh L1-6 LAMP5 CA1 Inh L5-6 LAMP5 CRABP1 Inh L1-6 LAMP5 NES Inh L1 LAMP5 PVRL2 Inh L1-6 LAMP5 AARD Inh L1 LAMP5 RAB11FIP1 Inh L3-5 VIP IGDCC3 Inh L1 VIP KLHDC8B Inh L5-6 VIP COL4A3 Inh L1-5 VIP CD27-AS1 Inh L3-5VIP HS3ST3A1 Inh L2-5 VIP BSPRY Inh L1 -6 PVALB COL15A1 Inh L5-6 SST BEAN1 Inh L5-6 SST FBN2 Inh L5-6 SST KLHL1

BMaaoiran À ej£oi\[ 0J0Ha0ir0J HWBMxaifM oXJHd hh339du3^e ou xwhhbïT khtibehdaxdbir^j "i ahhajkoithdjj

££l