Молекулярные механизмы регуляции пролиферации и дифференцировки нейрональных стволовых клеток и роль этих клеток в регенерации нервной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, доктор наук Глазова Маргарита Владимировна

• Глазова Маргарита Владимировна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Глазова Маргарита Владимировна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейрональные стволовые клетки ЦНС взрослых млекопитающих

1.1.1. Стволовые клетки

1.1.2. Локализация и пути миграции НСК в головном мозге взрослых млекопитающих

1.1.3. НСК спинного мозга взрослых животных

1.2. Факторы и механизмы, регулирующие самообновление и дифференцировку НСК

1.2.1. Регуляция самообновления НСК

1.2.2. Участие MAPK сигнальных каскадов в регуляции пролиферации и дифференцировки НСК

1.2.3. Роль цитокинов в регуляции нейрогенеза

1.2.3.1.Семейство ГЬ-6-подобных цитокинов

1.2.3.2. Нейротрофины

1.2.4. Роль р53 в нейрогенезе

1.2.4.1. Факты, определившие роль р53 в нейрональной дифференцировке

1.2.4.2. Роль р53 как транскрипционного фактора в регуляции дифференцировки

1.2.4.3. р53-зависимая регуляция клеточного цикла

1.2.4.4. Прямые белок-белковые взаимодействия р53

1.2.4.5. Влияние белка р53 на активность MAPK сигнального каскада

1.2.4.6. Посттрансляционные изменения белка р53

1.2.5. Протеинкиназы семейства Pim

1.2.5.1. Регуляция экспрессии, стабильности и активности Pim-1

1.2.5.2. Функциональная роль Pim киназ

1.2.5.3. Участие Pim-1 в регуляции апоптоза

1.2.5.4. Роль Pim-1 в регуляции клеточного цикла, пролиферации и дифференцировки

1.2.5.5. Роль Pim киназ в ЦНС

1.2.6. Белки семейства Bd-2

1.2.6.1. Регуляция экспрессии Bcl-2

1.2.6.2. Регуляция активности Bd-2

1.2.6.3. Роль Bd-2 в регуляции клеточного цикла

1.2.6.4. Участие Bd-2 в нейрональной дифференцировке

1.2.7. Функциональные взаимодействия между белками апоптоза р53, Bd-2 и Pim-1 в соматических клетках

1.3. Трансплантация стволовых клеток

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Р1ш-1-зависимые механизмы нейрональной дифференцировки

2.1.1. Материалы и методы

2.1.1.1. Животные

2.1.1.2. Клеточные культуры

2.1.1.3. Использованные плазмиды для трансфекции клеток РС12

2.1.1.4. Эксперименты

2.1.1.5. Анализ люциферазной активности

2.1.1.6. Ш situ гибридизация

2.1.1.7. RT-PCR анализ экспрессии мРНК Pim-1

2.1.1.8. Анализ уровня катехоламинов

2.1.1.9. Вестерн блот анализ

2.1.1.10. Морфологический и иммуногистохимический анализ

2.1.1.10. Использованные антитела

2.1.1.11. Статистический анализ

2.1.2. Результаты

2.1.2.1. Анализ экспрессии Pim-1 в ЦНС крыс и мышей

2.1.2.2. Регуляция активности и экспрессии NFATc в дифференцированных клетках РС12

2.1.2.3. Pim-1 повышает активность NFATc в клетках РС12

2.1.2.4. Pim-1 повышает индуцированный форсколином синтез катехоламинов

2.1.2.5. Анализ №^^2^3 нокаутных мышей

2.1.2.6. Ингибирование Pim-1 изменяет направленность нейрональной дифференцировки

2.1.3. Обсуждение

2.2. Вс1-2-зависимые механизмы нейрональной дифференцировки

2.2.1 Материалы и методы

2.2.1.1. Животные

2.2.1.2. Органотипические культуры гиппокампа

2.2.1.3. Переживающие срезы гипоталамуса

2.2.1.4. Культуры нейрональных стволовых клеток

2.2.1.5. Эксперименты:

2.2.1.5. Иммуногистохимический анализ

2.2.1.6. Вестерн блот

2.2.1.7. Использованные антитела

2.2.1.8. Морфофункциональный анализ материала

2.2.1.9. Статистический анализ результатов

2.2.2. Результаты

2.2.2.1. Анализ Bd-2 нокаутных мышей

2.2.2.2. Эффекты ингибирования активности Bd-2 на пролиферацию и дифференцировку НСК

2.2.2.3. Механизмы действия Bd-2

2.2.3. Обсуждение

2.3. р53-зависимые механизмы нейрональной дифференцировки

2.3.1. Материалы и методы

2.3.1.1. Животные

2.3.1.2. Органотипические культуры гиппокампа

2.3.1.3. Переживающие срезы гипоталамуса

2.3.1.4. Клеточные культуры

2.3.1.5. Эксперименты:

2.3.1.6. Определение уровня дофамина

2.3.1.7. Морфологический, иммуногисто- и цитохимический анализ

2.3.1.8. Вестерн блот

2.3.1.9. Использованные антитела

2.3.1.9. Морфофункциональный анализ материала

2.3.1.10. Статистический анализ результатов

2.3.2. Результаты

2.3.2.1. Влияние р53 на дифференцировку НСК

2.3.2.2. Анализ влияния р53 на функционирование катехоламинергических нейронов

2.3.2.3. Анализ ERK зависимого сигнального каскада

2.3.2.4. Анализ влияния р53 на механизмы самообновления НСК

2.3.3. Обсуждение

2.3.3.1. Влияние р53 на пролиферацию НСК и нейрональную дифференцировку

2.3.3.2. Анализ механизмов р53-зависимой нейрональной дифференцировки

2.4. Нейрогенный потенциал спинного мозга

2.4.1. Методы

2.4.1.1. Животные

2.4.1.2. Культуры спинного мозга

2.4.1.3. Культура клеток линии D3

2.4.1.4. Выявление алкалин-фосфатазы

2.4.1.5. ПЦР реакция с обратной транскрипцией

2.4.1.6. Дифференцировка клеток нейросфер

2.4.1.7. Использованные антитела для иммунофлуоресцентного анализа:

2.4.2. Результаты

2.4.2.1. Формирование нейросфер в органотипической культуре

2.4.2.2. Анализ нейросфер в органотипической культуре

2.4.2.3. Дифференцировка клеток нейросфер

2.4.3. Обсуждение

2.5. Трансплантация стволовых клеток в спинной мозг

2.5.1. Методы

2.5.1.1. Культивирование эмбриональных стволовых клеток

2.5.1.2. Животные

2.5.1.3. Модель повреждения спинного мозга

2.5.1.4. Анализ поведения

2.5.1.5. Иммуноферментные анализы (ELISA)

2.5.1.6. Оценка фосфорилирования протеинкиназ

2.5.1.7. ПЦР в режиме реального времени

2.5.1.8. Вестерн блот анализ

2.5.1.9. Использованные антитела для Вестерн блот анализа, иммуноцитохимического- и гистохимического анализов

2.5.1.10. Статистический анализ

2.5.2. Результаты

2.5.2.1. Анализ нейрональной дифференцировки ЭСК

2.5.2.2. Анализ результатов поведенческих тестов

2.5.2.3. Морфологический анализ спинного мозга

2.5.2.4. Анализ экспрессии IL-6 и его рецепторов в спинном мозге и ЭСК

2.5.2.5. Анализ экспрессии BDNF и его рецепторов в спинном мозге и ЭСК

2.5.2.6. Трансплантированные клетки восстанавливают уровень цАМФ в ткани реципиента

2.5.2.7. Оценка белков, регулирующих рост аксонов

2.5.2.8. Оценка уровня глутамата в спинном мозге

2.5.2.9. Анализ экспрессии эритропоэтина в спинном мозге и ЭСК

2.5.2.10. Уровень фосфорилирования протеинкиназ

2.5.3. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

ЭСК - эмбриональные стволовые клетки НСК - нейрональные стволовые клетки р53 - белок массой 53 kD

ERK - экстраклеточно сигнал-регулируемая киназа (extracellular signal-regulated kinase)

MAPK - митогенактивируемый протекиназный каскад (mitogen-activated protein kinase cascade)

CREB - цАМФ-зависимый элемент-связывающий протеин (cAMP response element binding protein)

Bcl-2 - белок В клеточной лимфомы 2 типа (B-cell lymphoma 2)

Sox2 - секс-детерминированный регион Y-часть 2 (SRY (sex-determining region Y)-box 2)

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок (glial fibrillary acidic protein)

MAP2 - белок, ассоциированный с микротрубочками 2 типа (microtubule-associated protein 2)

NFAT - ядерный фактор активации Т клеток (nuclear factor of activated T-cells)

Pim - сайт провирусной интеграции для вируса лейкоза Молони (proviral integration site for Moloney murine leukemia virus)

CRMP - белок-медиатор коллапсина (collapsin response mediator protein) Phb - белок прохибитин (prohibitin)

PKA - протеинкиназа А или цАМФ-зависимая киназа (protein kinase A or cAMP-dependent kinase)

IL - интерлейкин

Epo - эритропоэтин (erythropoietin)

BDNF - мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor) Trk - киназа тропомиозинового рецептора (tropomyosin receptor kinase) NGF - фактор роста нервов (nerve growth factor)

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы регуляции пролиферации и дифференцировки нейрональных стволовых клеток и роль этих клеток в регенерации нервной ткани»

Актуальность проблемы

Процессы нейрогенеза в мозгу взрослых животных являются предметом активного изучения на протяжении последнего десятилетия (Jin and Galvan, 2007; Kazanis, 2012; Knoth et al., 2010; Riquelme et al., 2008). На сегодняшний день нейрональные стволовые клетки (НСК) выделены и частично охарактеризованы. Их локализация была определена во многих отделах ЦНС, из которых в мозге основными нейрогенными нишами являются субгранулярная зона зубчатой извилины и субвентрикулярная зона латеральных желудочков (Jin and Galvan, 2007). Также показано наличие НСК в спинном мозге (Foret et al., 2010; Hamilton et al., 2009; Sabelstrom et al., 2014). Таким образом, существует потенциал для полноценной регенерации нервной ткани. Однако для управляемого регулирования пролиферации и дифференцировки нейрональных стволовых клеток непосредственно в ЦНС необходимо получить доскональные знания о молекулярных механизмах регуляции нейрогенеза. На сегодняшний день эти процессы активно изучаются, но данные далеко не полны.

К настоящему моменту наиболее детально изучены процессы пролиферации и дифференцировки соматических клеток и эмбриональных стволовых клеток. Так, было показано, что экстраклеточно сигнал-регулируемая киназа1-го и 2-го типов (ERK1/2), и, соответственно, ERK1/2-зависимый каскад являются одним из основных внутриклеточных путей регуляции клеточного цикла (Schramek, 2002) и клеточной дифференцировки (Aouadi et al., 2006), а в нейронах ERK1/2 киназы также участвуют в регуляции аксонального роста (Feng et al., 2004; Li et al., 2006b; Stavridis et al., 2007). Активация ERK-зависимого каскада может осуществляться различными путями, одними из которых являются митогенные стимулы. Показано, что помимо митогенных стимулов, в регуляции активности ERK1/2 могут принимать участие сигнальные белки апоптоза р53 и Bcl-2 (Lee et al., 2000;

Singh et al., 2007). На сегодняшний день известно, что эти белки обладают также и неапоптозными функциями (Gross and Katz, 2017; Tedeschi and Di Giovanni, 2009). Установлено, что р53 и Bcl-2 находятся в тесном взаимодействии в процессе регуляции апоптоза, а также вовлекают в этот процесс Pim-1 киназу (Hemann and Lowe, 2006; Hogan et al., 2008; Lilly et al., 1999; Shinto et al., 1995). Эти данные свидетельствуют о том, что функциональные взаимодействия между этими белками могут быть важны для нормального функционирования клетки, и что ERK1/2 киназы могут являться их универсальной мишенью.

Известно, что такие белки апоптоза как р53, Bcl-2 и Pim-1 активно экспрессируются в процессе эмбрионального развития ЦНС (Eichmann et al., 2000; Komarova et al., 1997; Merry et al., 1994). Высокий уровень экспрессии Bcl-2 и р53 наблюдается и в нейрогенных зонах взрослых животных (Bernier and Parent, 1998; Meletis et al., 2006). Эти данные явились основной предпосылкой для выдвижения нашей гипотезы об их непосредственном участии в нейрогенезе.

Несмотря на наличие эндогенных НСК, при травмах регенерация центральной нервной системы у половозрелых животных сильно лимитирована. С другой стороны, показано, что трансплантация эмбриональных стволовых клеток в места повреждения, а также при нейродегенеративных заболеваниях значительно повышает регенерационные процессы, как в головном, так и в спинном мозге (Becerra et al., 2007; Cao et al., 2001; Han et al., 2002; Hoane et al., 2004; Kerr et al., 2003; Myckatyn et al., 2004). Однако механизмы, опосредующие позитивные эффекты трансплантации стволовых клеток, до сих пор остаются не изученными. В связи с этим возникает вопрос, возможно ли, что трансплантированные клетки, секретируя в ткань хозяина некие активные факторы, стимулируют эндогенную регенерацию нервной ткани?

Таким образом, назрела необходимость комплексного изучения НСК -от молекулярных механизмов контроля их пролиферации и дифференцировки

до анализа их роли в процессах регенерации. Решению этой важной проблемы посвящена настоящая работа.

Цель работы: изучить Bcl-2, p53 и Pim-1 зависимые механизмы нейрональной дифференцировки, а также механизмы регуляции регенерации нервной ткани после трансплантации стволовых клеток в зону повреждения. Задачи:

1. Изучить влияние белков Bcl-2, p53 и Pim-1 на развитие и функционирование катехоламинергических нейронов.

2. Определить роль и механизмы действия сигнальных белков апоптоза р53, Bcl-2 и Pim-1 в регуляции пролиферации и направленности дифференцировки НСК.

3. Исследовать возможность стимуляции пролиферации и дифференцировки эндогенных НСК спинного мозга.

4. Определить эффект трансплантации пре-дифференцированных по нейрональному типу ЭСК на восстановление сенсомоторной чувствительности при повреждениях спинного мозга.

5. Изучить молекулярные механизмы регуляции нейрорегенерации, опосредующие позитивный эффект пре-дифференцированных по нейрональному типу ЭСК.

Научная новизна

Впервые были исследованы молекулярные механизмы регуляции нейрогенеза сигнальными белками апоптоза р53, Bcl-2 и Pim-1. Полученные данные свидетельствую о том, что р53 тормозит пролиферацию и активирует дифференцировку по нейрональному типу. Анализ механизмов действия р53 показал, что ингибирующее влияние р53 на пролиферацию НСК опосредовано, с одной стороны, активирующим влиянием р53 на экспрессию белка Phb1 (prohibitin 1), который, негативно регулирует клеточный цикл, а с другой стороны, р53 ингибирует активность транскрипционного фактора

Бох2, который является основным регулятором мультипотентности и самообновления НСК. Также впервые получены доказательства, свидетельствующие о том, что р53-зависимая стимуляция нейрональной дифференцировки основана на его активирующем влиянии на МАРК сигнальный каскад на уровне сЯ^ киназы. Таким образом, впервые показано, что стимуляция нейрональной дифференцировки опосредована ингибирующем влиянием р53 на пролиферацию и активирующем действием на сКа17ЕКК/СКЕВ сигнальный каскад. При этом впервые показано, что р53 играет важную роль в процессе формирования и функционирования катехоламинергических центров гипоталамуса.

Впервые было показано, что ингибирование Вс1-2 повышает пролиферацию НСК, о чем свидетельствует повышение экспрессии фосфорилированной формы гистона Н3 и количества фосфо-Н3 позитивных клеток в культуре, а также снижение активности ЕЯК1/2 и экспрессии СЯМР-2, белка, участвующего в росте аксонов. Также впервые был выявлен феномен образования нейросфер при ингибировании Вс1-2 в органотипической культуре гиппокампа как результат активной пролиферации. Таким образом, полученные данные свидетельствуют об антипролиферативной роли Вс1-2. Впервые были показано, что Вс1-2 играет важную роль в регуляции дифференцировки катехоламинергических нейронов гиппокампа в процессе онтогенеза.

Впервые было показано, что Р1ш-1 играет модулирующую роль в регуляции направленности нейрональной дифференцировки и активирует синтез катехоламинов. При этом в зависимости от приходящих стимулов Р1ш-зависимая модуляция может быть опосредована различными находящимися в тесном взаимодействии белками, такими как №АТс, РКА, СЯМР-2, ЕЯК1/2 и р53.

Таким образом, впервые показано, что сигнальные белки апоптоза р53, Вс1-2 и Р1ш-1 не только регулируют нейрогенез, но и осуществляют модулирующий контроль функционирования и дифференцировки

катехоламинергических нейронов. Также получены свидетельства о том, что эти белки координируют пролиферацию и дифференцировку, находясь в тесном взаимодействии и вовлекая ERK-зависимый сигнальный каскад.

Были получены данные о том, что эмбриональные стволовые клетки, дифференцированные по нейрональному типу, активно экспрессируют и секретируют BDNF и IL-6. Впервые было доказано, что эти клетки, трансплантированные в зону повреждения спинного мозга, активно секретируют BDNF и IL-6 в ткань реципиента, в результате чего в клетках реципиента происходит активация цДМФ/PKA пути и, таким образом, секреция нейротрофинов и цитокинов из клеток-доноров приводит к стимуляции регенерации нервной ткани и быстрому восстановлению сенсомоторных функций. Также впервые показана возможность стимулированного нейрогенеза в спинном мозге. Теоретическая и практическая значимость

Исследование имеет фундаментальное значение для понимания механизмов нейрогенеза на всех уровнях: от пролиферации НСК до их финальной нейрональной дифференцировки. Полученные результаты о роли сигнальных белков апоптоза р53, Bcl-2 и Pim-1 свидетельствуют об их непосредственном участии в регуляции внутриклеточной сигнализации, опосредующей развитие нейрогенеза. Результаты исследования также напрямую указывают на то, что нейрональные стволовые клетки секретируют различные факторы роста и, таким образом, активируют механизмы регенерации нервной ткани. Полученные результаты важны для понимания молекулярных механизмов регуляции нейрогенеза, что имеет большое значение для разработки протоколов, направленных на стимуляцию дифференцировки эндогенных НСК в определенный тип нейронов in vivo. Поскольку ЦНС (головной и спинной мозг) содержит эндогенные пулы НСК, управление нейрогенезом может иметь важное значение для разработки новых подходов в лечении нейродегенеративных заболеваний и травм ЦНС. Также полученные данные могут быть использованы для стимуляции направленной

дифференцировки эмбриональных или нейрональных стволовых клеток в условиях in vitro, что может значительно повысить эффективность лечения стволовыми клетками.

Полученные данные могут быть использованы в курсах лекций для студентов биологических и медицинских факультетов и медицинских институтов.

Положения, выносимые на защиту

1. Пролиферация и дифференцировка НСК зависит от активности сигнальных белков апоптоза р53, Bcl-2 и Pim-1. р53 и Bcl-2 оказывают ингибирующее влияние на процессы пролиферации и активируют нейрональную дифференцировку. Pim-1 модулирует направленность нейрональной дифференцировки. р53, Bcl-2 и Pim-1 играют важную роль в контроле развития, дифференцировки и функционирования катехоламинергических нейронов.

2. Основной механизм нейрональной дифференцировки в результате влияния р53, Bcl-2 и Pim-1 основан на их влиянии на активность ERK1/2-зависимый MAPK сигнальный каскад.

3. Длительное культивирование срезов спинного мозга в обогащенной среде стимулирует пролиферацию и дифференцировку НСК в мото- и интернейроны, характерные для спинного мозга

4. Трансплантированные пре-дифференцированные ЭСК секретируют нейротрофины и цитокины в ткань реципиента, активируют процесс регенерации поврежденных участков спинного мозга и опосредуют быстрое восстановление сенсомоторных функций.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Neuroscience-2005, 35th SfN Annual Meeting, Washington, DC, USA; Neuroscience-2006, 36th SfN Annual Meeting, Atlanta, GA, USA; Institute of Experimental medicine ASCR, Prague, Czech

Republic (2006, приглашенная лекция); Biocenter Oulu, Oulu University, Finland (2009, приглашенная лекция); 1st International Conference on Cell Science and Stem Cell Research, 2011, Philadelphia, USA; IX Всероссийская конференция «Нейроэндокринология-2010», 2010, Санкт-Петербург; 2nd World Congress on Cell Science and Stem Cell Research, 2012, San Antonio, USA; BIT's Majior Diseases Clinical Summit, 2013, Warsaw, Poland; 38th Congress of the Federation of European Biochemical Societies (FEBS), 2013, Saint Petersburg, Russia; 10th World Congress on Neurohypophyseal Hormones 2013, Bristol, UK; 2nd International Annual Conference of the German Stem Cell Network 2014, Heidelberg, Germany; Всероссийская конференция «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» 2014, Санкт-Петербург; 5th World Congress on Cell Science and Stem Cell Research, 2015, Chicago, USA; IX Всероссийская конференция «Нейроэндокринология-2015», 2015, Санкт-Петербург; XV Всероссийское совещание с международным участием и VIII школа по эволюционной физиологии 2016, Санкт-Петербург; Всероссийская конференция с международным участием "StemCellBio-2016: фундаментальная наука как основа клеточных технологий", 2016, Санкт-Петербург.

Публикации. Основные результаты диссертации представлены в 34 печатных работах, в числе которых 15 статей в журналах, включенных в системы цитирования Web of Science и Scopus.

Личный вклад соискателя состоит в ведущей роли в выборе направления исследований, объектов исследования, планировании экспериментальных работ, выборе адекватных методов исследования. Глазова М.В. лично принимала участие в работе на всех ее этапах - от разработки экспериментальных моделей и протоколов, до проведения экспериментальных работ и анализа полученных данных. Обобщение и интерпретация

результатов, изложенных в диссертации, а также подготовка публикаций сделаны автором лично.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из 2 основных глав, введения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 525 различных источников. Работа изложена на 266 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и 77 рисунками.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нейрональные стволовые клетки ЦНС взрослых млекопитающих

На заре 20-го века Рамон Кахаль выдвинул постулат о невозможности пролиферации в зрелой ЦНС. Незыблемость этой аксиомы была нарушена в 1965 году, когда Joseph Altman и Gopal D. Das опубликовали прямые доказательства активной пролиферации в гиппокампе у взрослых крыс (Altman and Das, 1965a; Altman and Das, 1965b). За этими работами последовала целая серия исследований под руководством Joseph Altman в которых постнатальный нейрогенез у крыс, кошек и морских свинок был выявлен в обонятельных луковицах, латеральных желудочках, хвостатом и прилежащем ядрах, эпифизе и мозжечке. Также были исследованы некоторые пути миграции НСК и их дифференцировка (Altman, 1966; Altman and Das, 1966; Altman and Das, 1967; Altman, 1969a; Altman, 1969b; Das and Altman, 1970; Das and Altman, 1971; Wallace et al., 1969). Однако научное сообщество не приняло это фундаментальное открытие. Позже Michael N. Kaplan подтвердил наличие нейрогенеза в мозге взрослых крыс (Kaplan and Hinds, 1977). Однако и эти данные были проигнорированы и нейрогенез в мозге взрослых млекопитающих был подтвержден и активно стал изучаться только с середины 90-х годов 20-го века (Gould and Tanapat, 1999). На сегодняшний день накопилось множество данных о зонах нейрональной пролиферации, путях миграции и механизмах дифференцировки взрослых НСК. Однако наряду с этим массивом данных остается множество невыясненных вопросов, касающихся внутриклеточных механизмов, которые координируют процессы пролиферации и дифференцировки взрослых НСК.

1.1.1. Стволовые клетки

Стволовые клетки - это клетки эмбриона, плода или взрослого организма, которые сохраняют способность к самообновлению в течение длительного периода времени in vitro, или, как в случае взрослого организма, в течение всей жизни. Также стволовые клетки обладают потентностью, т.е. способностью дифференцироваться в специализированные типы клеток. Существует несколько типов потентности. Тотипотентные стволовые клетки дифференцируются во все известные типы клеток, представленные в организме. Оплодотворенная яйцеклетка, а также клетки зародыша на стадии морулы, являются тотипотентными. Плюрипотентные стволовые клетки являются следующей производной тотипотентной клетки и также способны дифференцироваться почти во все типы, за исключением плаценты (рис. 1).

Рис.1. Иерархическая структура стволовых клеток (модифицирована по Hayes et al., 2012)

Источником плюрипотентных клеток, которые еще также называют эмбриональными стволовыми клетками, является внутренняя масса клеток бластоцисты. Мультипотентные стволовые клетки являются более специализированными и дифференцируются в близкие по типу клетки. К

примеру, нейрональная стволовая клетка может дифференцироваться только в нейрон, астроцит или олигодендроцит (рис. 1).

1.1.2. Локализация и пути миграции НСК в головном мозге взрослых млекопитающих

В мозге взрослых млекопитающих НСК были обнаружены практически во всех отделах. Однако наиболее массовые скопления НСК, так называемые нейрогенные ниши, у грызунов и приматов представлены двумя структурами: субвентрикулярная зона стенок латеральных желудочков мозга и субгранулярная зона зубчатой извилины гиппокампа (Jin and Galvan, 2007). Из субвентрикулярной зоны НСК мигрируют в обонятельные луковицы, где дифференцируются в интернейроны, и предшественники олигодендроцитов, мигрирующие в неокортекс. НСК субгранулярной зоны зубчатой извилины гиппокампа образуют гранулярные клетки и астроциты (рис. 2) (Jin and Galvan, 2007; Kazanis, 2012; Riquelme et al., 2008). Последние исследования показали, что формирование субгранулярной зоны зубчатой извилины и хилуса у грызунов начинается с момента рождения (Р0), при этом основные этапы заканчиваются к 14-му дню (Р14), а полностью сформированной структура становится только к 30-му дню постнатального развития (Р30) (Nicola et al., 2015). У человека ход формирования нейрогенной ниши гиппокампа (субгранулярная зона зубчатой извилины) и качественные, зависимые от возраста изменения нейрогенной активности, во многом схожи с таковыми у грызунов (Knoth et al., 2010). То есть формирование субгранулярной зоны взрослых млекопитающих, наличие которой уже детально описано, происходит задолго до достижения половозрелости (Nicola et al., 2015).

Рис. 2. Основные нейрогенные зоны мозга (Kempermann, 2013).

Наряду с субвентрикулярной и субгранулярной зонами наличие НСК показано почти во всех областях мозга, однако нейрогенный потенциал этих клеток был подтвержден только in vitro (Riquelme et al., 2008). С другой стороны, различные патологические состояния, такие как травма, ишемия или инсульт, стимулируют пролиферацию НСК. В частности, при ишемии в стриатуме показано образование интернейронов, формирующихся из мигрирующих НСК субвентрикулярной области. В коре массовая гибель нейронов также активирует нейрогенез, а генерализованный инсульт приводит к повышению количества нейронов в гиппокампе (Kazanis, 2012).

1.1.3. НСК спинного мозга взрослых животных

Наличие НСК было также показано и в спинном мозге взрослых млекопитающих. Первоначально нейрогенный потенциал спинного мозга был продемонстрирован в исследованиях in vitro. Было показано, что клетки, изолированные из спинного мозга, формируют нейросферы, клетки которых в дальнейшем дифференцируются в нейроны, астроциты и олигодендроциты (Weiss et al., 1996). Дальнейшие исследования in vivo показали наличие НСК в спинном мозге, где основной нишей является зона центрального канала. Однако и в белом и в сером веществе спинного мозга также показано диффузное распределение НСК (Foret et al., 2010; Hamilton et al., 2009; Obermair et al., 2008; Sabelstrom et al., 2014). Так же как и в головном мозге, в спинном мозге травматические повреждения приводят только к незначительной стимуляции нейрогенеза (Foret et al., 2010; Yamamoto et al., 2001), при этом пролиферирующие НСК дифференцируются в нейроны и глию как in vivo, так и in vitro (Hugnot, 2013; Mothe and Tator, 2005; Obermair et al., 2008; Zai and Wrathall, 2005)

Таким образом, НСК, локализованные в ЦНС взрослых млекопитающих, не только пролиферируют и дифференцируются в ходе нормальной жизни, но и обладают потенциалом для замещения утраченных клеток при патологических состояниях.

1.2. Факторы и механизмы, регулирующие самообновление и

дифференцировку НСК 1.2.1. Регуляция самообновления НСК

Для начала следует уточнить, что в отношении стволовых клеток самообновление и пролиферация могут иметь несколько разные значения. Пролиферация более широкое понятие, объединяющее в себе все типы клеточного деления. К НСК наиболее применим термин самообновление. В

результате самообновления (self-renewal) получаются как минимум одна (для НСК) или обе (для ЭСК) клетки, идентичные материнской и обладающие способностью такого же дальнейшего деления, при этом также подразумевается бесконечность этого процесса. Так, к примеру, популяции НСК во взрослом организме поддерживаются именно этим механизмом на протяжении всей жизни. Пролиферация/ самообновление НСК подразумевает несимметричное деление, в результате которого одна из поделившихся клеток остается на стадии стволовой, а вторая становится клеткой-предшественником (progenitor), обладающей потенциалом дифференцировки.

Основным регулирующим фактором самообновления НСК является транскрипционный фактор Sox2. У млекопитающих семейство Sox (SRY (sex-determining region Y)-box) представлено 20 белками, которые экспрессируются практически во всех тканях в процессе эмбриогенеза. Экспрессия Sox2 показана как в процессе эмбрионального развития ЦНС, так и в недифференцированных клетках нейрогеных зон мозга взрослых млекопитающих (Qu and Shi, 2009). Повышенная экспрессия Sox2 ингибирует нейрональную дифференцировку, а, соответственно, ингибирование Sox2 стимулирует этот процесс (Bylund et al., 2003; Graham et al., 2003a). Нокаутирование Sox2 летально на ранних стадиях эмбриогенеза (Avilion et al., 2003), однако регулируемое выключение Sox2 в эмбриональном мозге (conditional inactivation) приводит к полному исчезновению нестин/GFAP позитивных НСК, снижению пролиферативной активности и повышению уровня апоптоза НСК (Ferri et al., 2004; Pevny and Nicolis, 2010). Особый интерес представляет вопрос о Sox2-зависимых генах, которые поддерживают клетки в состоянии стволовых. На сегодняшний день выявлено лишь несколько мишеней для Sox2. Показано, что совместно с белками семейства транскрипционных факторов POU (Pit-1 (pituitary-specific positive transcription factor 1)/octamer/Unc-86) Sox2 регулирует экспрессию цитоскелетного белка нестина (Jin et al., 2009; Tanaka et al., 2004). При этом нестин является важным фактором, регулирующим правильное самообновление НСК (Park et al., 2010).

Также в НСК Sox2 регулирует транскрипцию гена, кодирующего Shh (sonic hedgehog), который необходим для нормального роста НСК, и стимулирует митотическую активность нейрональных предшественников в мозге (Favaro et al., 2009). Также было показано, что Sox2 активирует экспрессию survivin (Feng et al., 2013). Более того, стимулированная экспрессия survivin предохраняет НСК от апоптотической гибели, вызванной частичным нокаутированием Sox2. Показанная роль Sox2 в регуляции Shh и survivin объясняет выявленные нарушения пролиферации и повышение уровня апоптоза НСК у Sox2 нокаутных мышей (Thiel, 2013). Интересно, что в нейрональных предшественниках ретины Sox2 играет важную роль в регуляции Notch сигнального пути, однако для НСК субгранулярной зоны этот механизм слабо выражен (Favaro et al., 2009; Taranova et al., 2006), что свидетельствует о зависимости Sox2-зависимых механизмов от типа или локализации экспрессирующих его стволовых клеток.

В регуляции самообновления НСК также участвует ядерный рецептор TLX (orphan nuclear receptor), роль которого была выявлена на нокаутных по этому гену мышах. В эмбриогенезе TLX необходим для формирования наружного слоя коры и пула нейрональных предшественников в латеральном отделе конечного мозга. У взрослых TLX нокаутных мышей показано значительное снижение размера полушарий. В нейрогенных областях этих мышей отмечено значительное снижение уровня пролиферации НСК, что отражается на значительном снижении числа нейрональных предшественников. При этом НСК, изолированные из мозга взрослых TLX нокаутных мышей, полностью теряют способность к самообновлению (Shi et al., 2008). Исследования механизмов TLX-зависимой пролиферации НСК показали, что TLX ингибирует экспрессию белков ранней стадии нейрональной дифференцировки GFAP и pten (Phosphatase and tensin homolog) на уровне транскрипции этих генов (Shi et al., 2004). Также было показано, что и другие ядерные рецепторы, в частности эстрогеновый рецептор, рецепторы тироидных гормонов и PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor у)

регулируют пролиферативную активность НСК в эмбриогенезе (Katayama et al., 2005). С другой стороны, показано, что в мозге взрослых животных одним из регуляторов самообновления взрослых НСК нейрогенных зон является транскрипционный фактор Bmi1 (polycomb family transcriptional repressor), подавляя экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ р 16Ink4a и р^^ (Shi et al., 2008).

Регуляция самообновления также зависит от микроокружения, в котором располагаются НСК. Сигнальные молекулы нейрогенных ниш состоят из растворимых факторов (soluble factors), мембранных белков и экстраклеточного матрикса.

Таким образом, на сегодняшний день опубликованные данные свидетельствуют, что основными регуляторами самообновления НСК являются транскрипционные факторы Sox2 и POU, а также их прямые мишени нестин, surviving и Shh. Однако выявление разных путей регуляции НСК в зависимости от типа, локализации и зрелости клеток наводит на мысль о существовании и других факторов, регулирующих самообновление НСК, что потребует дальнейших исследований.

1.2.2. Участие MAPK сигнальных каскадов в регуляции пролиферации и дифференцировки НСК

Одним из основных внутриклеточных сигнальных путей, регулирующих пролиферацию и дифференцировку НСК, является MAPK сигнальный каскад (mitogen-activated protein kinase cascade). MAP киназы объединяют в себе три основные группы: ERK1/2, JNK1/2 и p38MAPK (рис. 3). Эти серин-треониновые киназы регулируются специфичными для каждой киназы каскадами фосфорилирования и различаются финальными мишенями, определяющими их функциональное значение для клетки (Aouadi et al., 2006).

Рис. 3. МАРК сигнальные каскады (Sell Signaling Technology).

Основную роль в регуляции нейрональной дифференцировки из представленных MAP киназ играет ERK1/2-зависимый каскад (Li et al., 2006b; Stavridis et al., 2007). В этом каскаде ключевую роль активатора ERK1/2 играют MEK1/2 киназы, поскольку ERK1/2 является единственным известным субстратом MEK1/2. Со свой стороны регуляция активности MEK1/2 осуществляется вышележащими киназами c-Raf, a-Raf или b-Raf в зависимости от приходящего стимула и типа клеток. При этом для нейронов и нейрональных стволовых клеток наиболее важную роль в активации ERK1/2 пути играют c-Raf и b-Raf (Zhong et al., 2007). MEK1/2-индуцированное фосфорилирование треонина и тирозина (Thr-Glu-Tyr motif) ERK1/2 является необходимым для транслокации ERK1/2 в ядро, которое может осуществляться как пассивным, так и активным транспортом (Turjanski et al., 2007). Связывание ERK1/2 с ядерными субстратами заякоревает его в ядре и

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Глазова Маргарита Владимировна, 2018 год

Список литературы

1. Abraham K. E., McGinty J. F., Brewer K. L. Spinal and supraspinal changes in opioid mRNA expression are related to the onset of pain behaviors following excitotoxic spinal cord injury // Pain. - 2001. - Vol. 90, № 1-2. - P. 181-90.

2. Abraham K. E., McMillen D., Brewer K. L. The effects of endogenous interleukin-10 on gray matter damage and the development of pain behaviors following excitotoxic spinal cord injury in the mouse // Neuroscience. - 2004. - Vol. 124, № 4. - P. 945-52.

3. Adams J. P., Roberson E. D., English J. D., Selcher J. C., Sweatt J. D. MAPK regulation of gene expression in the central nervous system // Acta Neurobiol Exp (Wars). - 2000. -Vol. 60, № 3. - P. 377-94.

4. Ager R. R., Davis J. L., Agazaryan A., Benavente F., Poon W. W., LaFerla F. M., Blurton-Jones M. Human neural stem cells improve cognition and promote synaptic growth in two complementary transgenic models of Alzheimer's disease and neuronal loss // Hippocampus. - 2015. - Vol. 25, № 7. - P. 813-26.

5. Aho T. L., Sandholm J., Peltola K. J., Mankonen H. P., Lilly M., Koskinen P. J. Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 571, № 1-3. - P. 43-9.

6. Akdemir K. C., Jain A. K., Allton K., Aronow B., Xu X., Cooney A. J., Li W., Barton M. C. Genome-wide profiling reveals stimulus-specific functions of p53 during differentiation and DNA damage of human embryonic stem cells // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42, № 1. - P. 205-23.

7. Akl H., Vervloessem T., Kiviluoto S., Bittremieux M., Parys J. B., De Smedt H., Bultynck G. A dual role for the anti-apoptotic Bcl-2 protein in cancer: mitochondria versus endoplasmic reticulum // Biochim Biophys Acta. - 2014. - Vol. 1843, № 10. - P. 2240-52.

8. Aksoy I., Sakabedoyan C., Bourillot P. Y., Malashicheva A. B., Mancip J., Knoblauch K., Afanassieff M., Savatier P. Self-renewal of murine embryonic stem cells is supported by the serine/threonine kinases Pim-1 and Pim-3 // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25, № 12. - P. 2996-3004.

9. Allen J. D., Verhoeven E., Domen J., van der Valk M., Berns A. Pim-2 transgene induces lymphoid tumors, exhibiting potent synergy with c-myc // Oncogene. - 1997. - Vol. 15, № 10. - P. 1133-41.

10. Altman J., Das G. D. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats // J Comp Neurol. - 1965a. - Vol. 124, № 3. - P. 319-35.

11. Altman J., Das G. D. Post-natal origin of microneurones in the rat brain // Nature. - 1965b. - Vol. 207, № 5000. - P. 953-6.

12. Altman J. Proliferation and migration of undifferentiated precursor cells in the rat during postnatal gliogenesis // Exp Neurol. - 1966. - Vol. 16, № 3. - P. 263-78.

13. Altman J., Das G. D. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. I. A longitudinal investigation of the kinetics, migration and transformation of cells incorporating tritiated thymidine in neonate rats, with special reference to postnatal neurogenesis in some brain regions // J Comp Neurol. - 1966. - Vol. 126, № 3. - P. 337-89.

14. Altman J., Das G. D. Postnatal neurogenesis in the guinea-pig // Nature. - 1967. - Vol. 214, № 5093.- P. 1098-101.

15. Altman J. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. IV. Cell proliferation and migration in the anterior forebrain, with special reference to persisting neurogenesis in the olfactory bulb // J Comp Neurol. - 1969a. - Vol. 137, № 4. - P. 433-57.

16. Altman J. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. 3. Dating the time of production and onset of differentiation of cerebellar microneurons in rats // J Comp Neurol. - 1969b. - Vol. 136, № 3. - P. 269-93.

17. Altman J., Bayer S. A. Prenatal development of the cerebellar system in the rat. I. Cytogenesis and histogenesis of the deep nuclei and the cortex of the cerebellum // J Comp Neurol. - 1978. - Vol. 179, № 1. - P. 23-48.

18. Anneren C., Cowan C. A., Melton D. A. The Src family of tyrosine kinases is important for embryonic stem cell self-renewal // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279, № 30. - P. 315908.

19. Aouadi M., Binetruy B., Caron L., Le Marchand-Brustel Y., Bost F. Role of MAPKs in development and differentiation: lessons from knockout mice // Biochimie. - 2006. - Vol. 88, № 9. - P. 1091-8.

20. Aranha M. M., Sola S., Low W. C., Steer C. J., Rodrigues C. M. Caspases and p53 modulate FOXO3A/Id1 signaling during mouse neural stem cell differentiation // J Cell Biochem. - 2009. - Vol. 107, № 4. - P. 748-58.

21. Armesilla-Diaz A., Bragado P., Del Valle I., Cuevas E., Lazaro I., Martin C., Cigudosa J. C., Silva A. p53 regulates the self-renewal and differentiation of neural precursors // Neuroscience. - 2009. - Vol. 158, № 4. - P. 1378-89.

22. Armstrong J. F., Kaufman M. H., Harrison D. J., Clarke A. R. High-frequency developmental abnormalities in p53-deficient mice // Curr Biol. - 1995. - Vol. 5, № 8. - P. 931-6.

23. Artal-Sanz M., Tsang W. Y., Willems E. M., Grivell L. A., Lemire B. D., van der Spek H., Nijtmans L. G. The mitochondrial prohibitin complex is essential for embryonic viability and germline function in Caenorhabditis elegans // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, № 34.

- P. 32091-9.

24. Avilion A. A., Nicolis S. K., Pevny L. H., Perez L., Vivian N., Lovell-Badge R. Multipotent cell lineages in early mouse development depend on SOX2 function // Genes Dev. - 2003.

- Vol. 17, № 1. - P. 126-40.

25. Azari M. F., Mathias L., Ozturk E., Cram D. S., Boyd R. L., Petratos S. Mesenchymal stem cells for treatment of CNS injury // Curr Neuropharmacol. - 2010. - Vol. 8, № 4. - P. 31623.

26. Bachmann M., Hennemann H., Xing P. X., Hoffmann I., Moroy T. The oncogenic serine/threonine kinase Pim-1 phosphorylates and inhibits the activity of Cdc25C-associated kinase 1 (C-TAK1): a novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279, № 46. - P. 48319-28.

27. Bachmann M., Moroy T. The serine/threonine kinase Pim-1 // Int J Biochem Cell Biol. -2005. - Vol. 37, № 4. - P. 726-30.

28. Back J. W., Sanz M. A., De Jong L., De Koning L. J., Nijtmans L. G., De Koster C. G., Grivell L. A., Van Der Spek H., Muijsers A. O. A structure for the yeast prohibitin complex: Structure prediction and evidence from chemical crosslinking and mass spectrometry // Protein Sci. - 2002. - Vol. 11, № 10. - P. 2471-8.

29. Balazy T. E. Clinical management of chronic pain in spinal cord injury // Clin J Pain. -1992. - Vol. 8, № 2. - P. 102-10.

30. Bali P., Lahiri D. K., Banik A., Nehru B., Anand A. Potential for Stem Cells Therapy in Alzheimer's Disease: Do Neurotrophic Factors Play Critical Role? // Curr Alzheimer Res.

- 2017. - Vol. 14, № 2. - P. 208-220.

31. Baltus G. A., Kowalski M. P., Zhai H., Tutter A. V., Quinn D., Wall D., Kadam S. Acetylation of sox2 induces its nuclear export in embryonic stem cells // Stem Cells. -2009. - Vol. 27, № 9. - P. 2175-84.

32. Baranzini S. E., Elfstrom C., Chang S. Y., Butunoi C., Murray R., Higuchi R., Oksenberg J. R. Transcriptional analysis of multiple sclerosis brain lesions reveals a complex pattern of cytokine expression // J Immunol. - 2000. - Vol. 165, № 11. - P. 6576-82.

33. Barlev N. A., Liu L., Chehab N. H., Mansfield K., Harris K. G., Halazonetis T. D., Berger S. L. Acetylation of p53 activates transcription through recruitment of coactivators/histone acetyltransferases // Mol Cell. - 2001. - Vol. 8, № 6. - P. 1243-54.

34. Bassik M. C., Scorrano L., Oakes S. A., Pozzan T., Korsmeyer S. J. Phosphorylation of BCL-2 regulates ER Ca2+ homeostasis and apoptosis // EMBO J. - 2004. - Vol. 23, № 5. - P. 1207-16.

35. Bauer S., Kerr B. J., Patterson P. H. The neuropoietic cytokine family in development, plasticity, disease and injury // Nat Rev Neurosci. - 2007. - Vol. 8, № 3. - P. 221-32.

36. Bayer S. A., Altman J., Russo R. J., Dai X. F., Simmons J. A. Cell migration in the rat embryonic neocortex // J Comp Neurol. - 1991. - Vol. 307, № 3. - P. 499-516.

37. Becerra G. D., Tatko L. M., Pak E. S., Murashov A. K., Hoane M. R. Transplantation of GABAergic neurons but not astrocytes induces recovery of sensorimotor function in the traumatically injured brain // Behav Brain Res. - 2007. - Vol. 179, № 1. - P. 118-25.

38. Beckerman R., Prives C. Transcriptional regulation by p53 // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - Vol. 2, № 8. - P. a000935.

39. Ben-Hur T., Idelson M., Khaner H., Pera M., Reinhartz E., Itzik A., Reubinoff B. E. Transplantation of human embryonic stem cell-derived neural progenitors improves behavioral deficit in Parkinsonian rats // Stem Cells. - 2004. - Vol. 22, № 7. - P. 1246-55.

40. Bernaudin M., Marti H. H., Roussel S., Divoux D., Nouvelot A., MacKenzie E. T., Petit E. A potential role for erythropoietin in focal permanent cerebral ischemia in mice // J Cereb Blood Flow Metab. - 1999. - Vol. 19, № 6. - P. 643-51.

41. Bernier P. J., Parent A. Bcl-2 protein as a marker of neuronal immaturity in postnatal primate brain // J Neurosci. - 1998. - Vol. 18, № 7. - P. 2486-97.

42. Bethea J. R. Spinal cord injury-induced inflammation: a dual-edged sword // Prog Brain Res. - 2000. - Vol. 128, №. - P. 33-42.

43. Bhattacharya N., Wang Z., Davitt C., McKenzie I. F., Xing P. X., Magnuson N. S. Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis // Chromosoma. - 2002. - Vol. 111, № 2.- P. 80-95.

44. Biebl M., Cooper C. M., Winkler J., Kuhn H. G. Analysis of neurogenesis and programmed cell death reveals a self-renewing capacity in the adult rat brain // Neurosci Lett. - 2000. -Vol. 291, № 1. - P. 17-20.

45. Bjorklund L. M., Sanchez-Pernaute R., Chung S., Andersson T., Chen I. Y., McNaught K. S., Brownell A. L., Jenkins B. G., Wahlestedt C., Kim K. S., Isacson O. Embryonic stem cells develop into functional dopaminergic neurons after transplantation in a Parkinson rat model // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - Vol. 99, № 4. - P. 2344-9.

46. Blaydes J. P., Luciani M. G., Pospisilova S., Ball H. M., Vojtesek B., Hupp T. R. Stoichiometric phosphorylation of human p53 at Ser315 stimulates p53-dependent transcription // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276, № 7. - P. 4699-708.

47. Blurton-Jones M., Kitazawa M., Martinez-Coria H., Castello N. A., Muller F. J., Loring J. F., Yamasaki T. R., Poon W. W., Green K. N., LaFerla F. M. Neural stem cells improve cognition via BDNF in a transgenic model of Alzheimer disease // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - Vol. 106, № 32. - P. 13594-9.

48. Boeuf H., Hauss C., Graeve F. D., Baran N., Kedinger C. Leukemia inhibitory factor-dependent transcriptional activation in embryonic stem cells // J Cell Biol. - 1997. - Vol. 138, № 6. - P. 1207-17.

49. Bonfanti L., Peretto P., De Marchis S., Fasolo A. Carnosine-related dipeptides in the mammalian brain // Prog Neurobiol. - 1999. - Vol. 59, № 4. - P. 333-53.

50. Bonnefoy-Berard N., Aouacheria A., Verschelde C., Quemeneur L., Marcais A., Marvel J. Control of proliferation by Bcl-2 family members // Biochim Biophys Acta. - 2004. - Vol. 1644, № 2-3. - P. 159-68.

51. Bonner J. F., Blesch A., Neuhuber B., Fischer I. Promoting directional axon growth from neural progenitors grafted into the injured spinal cord // J Neurosci Res. - 2010. - Vol. 88, № 6.- P. 1182-92.

52. Borner C. Diminished cell proliferation associated with the death-protective activity of Bcl-2 // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271, № 22. - P. 12695-8.

53. Bortvin A., Eggan K., Skaletsky H., Akutsu H., Berry D. L., Yanagimachi R., Page D. C., Jaenisch R. Incomplete reactivation of Oct4-related genes in mouse embryos cloned from somatic nuclei // Development. - 2003. - Vol. 130, № 8. - P. 1673-80.

54. Bosch-Presegue L., Vaquero A. Sirtuins in stress response: guardians of the genome // Oncogene. - 2014. - Vol. 33, № 29. - P. 3764-75.

55. Boss V., Talpade D. J., Murphy T. J. Induction of NFAT-mediated transcription by Gq-coupled receptors in lymphoid and non-lymphoid cells // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271, № 18. - P. 10429-32.

56. Bouchez G., Sensebe L., Vourc'h P., Garreau L., Bodard S., Rico A., Guilloteau D., Charbord P., Besnard J. C., Chalon S. Partial recovery of dopaminergic pathway after graft of adult mesenchymal stem cells in a rat model of Parkinson's disease // Neurochem Int. -2008. - Vol. 52, № 7. - P. 1332-42.

57. Braithwaite A. W., Del Sal G., Lu X. Some p53-binding proteins that can function as arbiters of life and death // Cell Death Differ. - 2006. - Vol. 13, № 6. - P. 984-93.

58. Bredow S., Juri D. E., Cardon K., Tesfaigzi Y. Identification of a novel Bcl-2 promoter region that counteracts in a p53-dependent manner the inhibitory P2 region // Gene. - 2007. - Vol. 404, № 1-2. - P. 110-6.

59. Bregman B. S., Coumans J. V., Dai H. N., Kuhn P. L., Lynskey J., McAtee M., Sandhu F. Transplants and neurotrophic factors increase regeneration and recovery of function after spinal cord injury // Prog Brain Res. - 2002. - Vol. 137, №. - P. 257-73.

60. Brewer K. L., Yezierski R. P. Effects of adrenal medullary transplants on pain-related behaviors following excitotoxic spinal cord injury // Brain Res. - 1998. - Vol. 798, № 1-2. - P. 83-92.

61. Brewer K. L., Bethea J. R., Yezierski R. P. Neuroprotective effects of interleukin-10 following excitotoxic spinal cord injury // Exp Neurol. - 1999. - Vol. 159, № 2. - P. 48493.

62. Browes C., Rowe J., Brown A., Montano X. Analysis of trk A and p53 association // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 497, № 1. - P. 20-5.

63. Brown A., Browes C., Mitchell M., Montano X. c-abl is involved in the association of p53 and trk A // Oncogene. - 2000. - Vol. 19, № 26. - P. 3032-40.

64. Brown J. P., Wei W., Sedivy J. M. Bypass of senescence after disruption of p21CIP1/WAF1 gene in normal diploid human fibroblasts // Science. - 1997. - Vol. 277, № 5327. - P. 831-4.

65. Brynczka C., Labhart P., Merrick B. A. NGF-mediated transcriptional targets of p53 in PC12 neuronal differentiation // BMC Genomics. - 2007. - Vol. 8, №. - P. 139.

66. Bulic-Jakus F., Katusic Bojanac A., Juric-Lekic G., Vlahovic M., Sincic N. Teratoma: from spontaneous tumors to the pluripotency/malignancy assay // Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. - 2016. - Vol. 5, № 2. - P. 186-209.

67. Burdon T., Chambers I., Stracey C., Niwa H., Smith A. Signaling mechanisms regulating self-renewal and differentiation of pluripotent embryonic stem cells // Cells Tissues Organs. - 1999. - Vol. 165, № 3-4. - P. 131-43.

68. Bursch W., Kleine L., Tenniswood M. The biochemistry of cell death by apoptosis // Biochem Cell Biol. - 1990. - Vol. 68, № 9. - P. 1071-4.

69. Bushell M., Stoneley M., Sarnow P., Willis A. E. Translation inhibition during the induction of apoptosis: RNA or protein degradation? // Biochem Soc Trans. - 2004. - Vol. 32, № Pt 4. - P. 606-10.

70. Bylund M., Andersson E., Novitch B. G., Muhr J. Vertebrate neurogenesis is counteracted by Sox1-3 activity // Nat Neurosci. - 2003. - Vol. 6, № 11. - P. 1162-8.

71. Cammarota M., Bevilaqua L. R., Ardenghi P., Paratcha G., Levi de Stein M., Izquierdo I., Medina J. H. Learning-associated activation of nuclear MAPK, CREB and Elk-1, along with Fos production, in the rat hippocampus after a one-trial avoidance learning: abolition

by NMDA receptor blockade // Brain Res Mol Brain Res. - 2000. - Vol. 76, № 1. - P. 3646.

72. Cao Q., He Q., Wang Y., Cheng X., Howard R. M., Zhang Y., DeVries W. H., Shields C. B., Magnuson D. S., Xu X. M., Kim D. H., Whittemore S. R. Transplantation of ciliary neurotrophic factor-expressing adult oligodendrocyte precursor cells promotes remyelination and functional recovery after spinal cord injury // J Neurosci. - 2010. - Vol. 30, № 8. - P. 2989-3001.

73. Cao Q. L., Zhang Y. P., Howard R. M., Walters W. M., Tsoulfas P., Whittemore S. R. Pluripotent stem cells engrafted into the normal or lesioned adult rat spinal cord are restricted to a glial lineage // Exp Neurol. - 2001. - Vol. 167, № 1. - P. 48-58.

74. Cardone M. H., Roy N., Stennicke H. R., Salvesen G. S., Franke T. F., Stanbridge E., Frisch S., Reed J. C. Regulation of cell death protease caspase-9 by phosphorylation // Science. -1998. - Vol. 282, № 5392. - P. 1318-21.

75. Cavallaro M., Mariani J., Lancini C., Latorre E., Caccia R., Gullo F., Valotta M., DeBiasi S., Spinardi L., Ronchi A. Impaired generation of mature neurons by neural stem cells from hypomorphic Sox2 mutants // Development. - 2008. - Vol. 135, № 3. - P. 541-557.

76. Cetin A., Nas K., Buyukbayram H., Ceviz A., Olmez G. The effects of systemically administered methylprednisolone and recombinant human erythropoietin after acute spinal cord compressive injury in rats // Eur Spine J. - 2006. - Vol. 15, № 10. - P. 1539-44.

77. Chang M. Y., Sun W., Ochiai W., Nakashima K., Kim S. Y., Park C. H., Kang J. S., Shim J. W., Jo A. Y., Kang C. S., Lee Y. S., Kim J. S., Lee S. H. Bcl-XL/Bax proteins direct the fate of embryonic cortical precursor cells // Mol Cell Biol. - 2007. - Vol. 27, № 12. - P. 4293-305.

78. Chen C. C., Wada K., Jarvis E. D. Radioactive in situ hybridization for detecting diverse gene expression patterns in tissue // J Vis Exp. - 2012. - Vol., № 62. -.

79. Chen J., Kobayashi M., Darmanin S., Qiao Y., Gully C., Zhao R., Yeung S. C., Lee M. H. Pim-1 plays a pivotal role in hypoxia-induced chemoresistance // Oncogene. - 2009a. - Vol. 28, № 28. - P. 2581-92.

80. Chen L. S., Redkar S., Bearss D., Wierda W. G., Gandhi V. Pim kinase inhibitor, SGI-1776, induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells // Blood. - 2009b. - Vol. 114, № 19. - P. 4150-7.

81. Chen L. S., Redkar S., Taverna P., Cortes J. E., Gandhi V. Mechanisms of cytotoxicity to Pim kinase inhibitor, SGI-1776, in acute myeloid leukemia // Blood. - 2011. - Vol. 118, № 3. - P. 693-702.

82. Chen T. J., Gehler S., Shaw A. E., Bamburg J. R., Letourneau P. C. Cdc42 participates in the regulation of ADF/cofilin and retinal growth cone filopodia by brain derived neurotrophic factor // J Neurobiol. - 2005. - Vol., №. -.

83. Chiaretti A., Antonelli A., Mastrangelo A., Pezzotti P., Tortorolo L., Tosi F., Genovese O. Interleukin-6 and nerve growth factor upregulation correlates with improved outcome in children with severe traumatic brain injury // J Neurotrauma. - 2008. - Vol. 25, № 3. - P. 225-34.

84. Cho J. S., Park H. W., Park S. K., Roh S., Kang S. K., Paik K. S., Chang M. S. Transplantation of mesenchymal stem cells enhances axonal outgrowth and cell survival in an organotypic spinal cord slice culture // Neuroscience Letters. - 2009. - Vol. 454, № 1. - P. 43-48.

85. Choi J., Donehower L. A. p53 in embryonic development: maintaining a fine balance // Cell Mol Life Sci. - 1999. - Vol. 55, № 1. - P. 38-47.

86. Choi Y., Yoon Y. W., Na H. S., Kim S. H., Chung J. M. Behavioral signs of ongoing pain and cold allodynia in a rat model of neuropathic pain // Pain. - 1994. - Vol. 59, № 3. - P. 369-76.

87. Chow C. W., Davis R. J. Integration of calcium and cyclic AMP signaling pathways by 143-3 // Mol Cell Biol. - 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 702-12.

88. Chowdhury I., Garcia-Barrio M., Harp D., Thomas K., Matthews R., Thompson W. E. The emerging roles of prohibitins in folliculogenesis // Front Biosci (Elite Ed). - 2012. - Vol. 4, №. - P. 690-9.

89. Chowdhury I., Thompson W. E., Thomas K. Prohibitins role in cellular survival through Ras-Raf-MEK-ERK pathway // J Cell Physiol. - 2014. - Vol. 229, № 8. - P. 998-1004.

90. Chuikov S., Kurash J. K., Wilson J. R., Xiao B., Justin N., Ivanov G. S., McKinney K., Tempst P., Prives C., Gamblin S. J., Barlev N. A., Reinberg D. Regulation of p53 activity through lysine methylation // Nature. - 2004. - Vol. 432, № 7015. - P. 353-60.

91. Clemens M. J., Bushell M., Jeffrey I. W., Pain V. M., Morley S. J. Translation initiation factor modifications and the regulation of protein synthesis in apoptotic cells // Cell Death Differ. - 2000. - Vol. 7, № 7. - P. 603-15.

92. Connelly C. A., Chen L. C., Colquhoun S. D. Metabolic activity of cultured rat brainstem, hippocampal and spinal cord slices // J Neurosci Methods. - 2000. - Vol. 99, № 1-2. - P. 17.

93. Crabtree G. R. Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT // Cell. - 1999. - Vol. 96, № 5. - P. 611-4.

94. Crowe M. J., Bresnahan J. C., Shuman S. L., Masters J. N., Beattie M. S. Apoptosis and delayed degeneration after spinal cord injury in rats and monkeys // Nat Med. - 1997. - Vol. 3, № 1. - P. 73-6.

95. Cui Q., So K. F. Involvement of cAMP in neuronal survival and axonal regeneration // Anat Sci Int. - 2004. - Vol. 79, № 4. - P. 209-12.

96. Cuypers H. T., Selten G., Quint W., Zijlstra M., Maandag E. R., Boelens W., van Wezenbeek P., Melief C., Berns A. Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region // Cell. -1984. - Vol. 37, № 1. - P. 141-50.

97. Czernik A. J., Pang D. T., Greengard P. Amino acid sequences surrounding the cAMP-dependent and calcium/calmodulin-dependent phosphorylation sites in rat and bovine synapsin I // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1987. - Vol. 84, № 21. - P. 7518-22.

98. D'Arcangelo G., Tancredi V., Onofri F., D'Antuono M., Giovedi S., Benfenati F. Interleukin-6 inhibits neurotransmitter release and the spread of excitation in the rat cerebral cortex // Eur J Neurosci. - 2000. - Vol. 12, № 4. - P. 1241-52.

99. Danielyan L., Schafer R., von Ameln-Mayerhofer A., Bernhard F., Verleysdonk S., Buadze M., Lourhmati A., Klopfer T., Schaumann F., Schmid B., Koehle C., Proksch B., Weissert R., Reichardt H. M., van den Brandt J., Buniatian G. H., Schwab M., Gleiter C. H., Frey W. H., 2nd. Therapeutic efficacy of intranasally delivered mesenchymal stem cells in a rat model of Parkinson disease // Rejuvenation Res. - 2011. - Vol. 14, № 1. - P. 3-16.

100. Danielyan L., Beer-Hammer S., Stolzing A., Schafer R., Siegel G., Fabian C., Kahle P., Biedermann T., Lourhmati A., Buadze M., Novakovic A., Proksch B., Gleiter C. H., Frey W. H., Schwab M. Intranasal delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells, macrophages, and microglia to the brain in mouse models of Alzheimer's and Parkinson's disease // Cell Transplant. - 2014. - Vol. 23 Suppl 1, №. - P. S123-39.

101. Das G. D., Altman J. Postnatal neurogenesis in the caudate nucleus and nucleus accumbens septi in the rat // Brain Res. - 1970. - Vol. 21, № 1. - P. 122-7.

102. Das G. D., Altman J. Postnatal neurogenesis in the cerebellum of the cat and tritiated thymidine autoradiography // Brain Res. - 1971. - Vol. 30, № 2. - P. 323-30.

103. Daubner S. C., Le T., Wang S. Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis // Arch Biochem Biophys. - 2011. - Vol. 508, № 1. - P. 1-12.

104. De Chiara G., Marcocci M. E., Torcia M., Lucibello M., Rosini P., Bonini P., Higashimoto Y., Damonte G., Armirotti A., Amodei S., Palamara A. T., Russo T., Garaci E., Cozzolino F. Bcl-2 Phosphorylation by p38 MAPK: identification of target sites and biologic consequences // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281, № 30. - P. 21353-61.

105. De Jongh R. F., Vissers K. C., Meert T. F., Booij L. H., De Deyne C. S., Heylen R. J. The role of interleukin-6 in nociception and pain // Anesth Analg. - 2003. - Vol. 96, № 4. - P. 1096-103, table of contents.

106. de Moissac D., Mustapha S., Greenberg A. H., Kirshenbaum L. A. Bcl-2 activates the transcription factor NFkappaB through the degradation of the cytoplasmic inhibitor IkappaBalpha // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273, № 37. - P. 23946-51.

107. Dekkers M. P., Nikoletopoulou V., Barde Y. A. Cell biology in neuroscience: Death of developing neurons: new insights and implications for connectivity // J Cell Biol. - 2013. -Vol. 203, № 3. - P. 385-93.

108. Demirel G., Yllmaz H., Gencosmanoglu B., Kesiktas N. Pain following spinal cord injury // Spinal Cord. - 1998. - Vol. 36, № 1. - P. 25-8.

109. Deng X., Gao F., May W. S. Protein phosphatase 2A inactivates Bcl2's antiapoptotic function by dephosphorylation and up-regulation of Bcl2-p53 binding // Blood. - 2009. -Vol. 113, № 2. - P. 422-8.

110. Dermitzaki E., Tsatsanis C., Gravanis A., Margioris A. N. The calcineurin-nuclear factor of activated T cells signaling pathway mediates the effect of corticotropin releasing factor and urocortins on catecholamine synthesis // J Cell Physiol. - 2012. - Vol. 227, № 5. - P. 1861-72.

111. Di Giovanni S., Knights C. D., Rao M., Yakovlev A., Beers J., Catania J., Avantaggiati M. L., Faden A. I. The tumor suppressor protein p53 is required for neurite outgrowth and axon regeneration // EMBO J. - 2006. - Vol. 25, № 17. - P. 4084-96.

112. Diaz N. F., Diaz-Martinez N. E., Velasco I., Camacho-Arroyo I. Progesterone increases dopamine neurone number in differentiating mouse embryonic stem cells // J Neuroendocrinol. - 2009. - Vol. 21, № 8. - P. 730-6.

113. Ding Q., Xia W., Liu J. C., Yang J. Y., Lee D. F., Xia J., Bartholomeusz G., Li Y., Pan Y., Li Z., Bargou R. C., Qin J., Lai C. C., Tsai F. J., Tsai C. H., Hung M. C. Erk associates with and primes GSK-3beta for its inactivation resulting in upregulation of beta-catenin // Mol Cell. - 2005. - Vol. 19, № 2. - P. 159-70.

114. Domeniconi M., Filbin M. T. Overcoming inhibitors in myelin to promote axonal regeneration // J Neurol Sci. - 2005. - Vol. 233, № 1-2. - P. 43-7.

115. Dong L., Wang W., Wang F., Stoner M., Reed J. C., Harigai M., Samudio I., Kladde M. P., Vyhlidal C., Safe S. Mechanisms of transcriptional activation of bcl-2 gene expression by 17beta-estradiol in breast cancer cells // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274, № 45. - P. 32099-107.

116. Dunkley P. R., Bobrovskaya L., Graham M. E., von Nagy-Felsobuki E. I., Dickson P. W. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences // J Neurochem. -2004. - Vol. 91, № 5. - P. 1025-43.

117. Eichmann A., Yuan L., Breant C., Alitalo K., Koskinen P. J. Developmental expression of pim kinases suggests functions also outside of the hematopoietic system // Oncogene. -2000. - Vol. 19, № 9. - P. 1215-24.

118. Eizenberg O., Faber-Elman A., Gottlieb E., Oren M., Rotter V., Schwartz M. p53 plays a regulatory role in differentiation and apoptosis of central nervous system-associated cells // Mol Cell Biol. - 1996. - Vol. 16, № 9. - P. 5178-85.

119. el-Deiry W. S. Regulation of p53 downstream genes // Semin Cancer Biol. - 1998. - Vol. 8, № 5. - P. 345-57.

120. Eom D. S., Choi W. S., Oh Y. J. Bcl-2 enhances neurite extension via activation of c-Jun N-terminal kinase // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - Vol. 314, № 2. - P. 377-81.

121. Eom T. Y., Jope R. S. GSK3 beta N-terminus binding to p53 promotes its acetylation // Mol Cancer. - 2009. - Vol. 8, №. - P. 14.

122. Erbayraktar S., Grasso G., Sfacteria A., Xie Q. W., Coleman T., Kreilgaard M., Torup L., Sager T., Erbayraktar Z., Gokmen N., Yilmaz O., Ghezzi P., Villa P., Fratelli M., Casagrande S., Leist M., Helboe L., Gerwein J., Christensen S., Geist M. A., Pedersen L. O., Cerami-Hand C., Wuerth J. P., Cerami A., Brines M. Asialoerythropoietin is a nonerythropoietic cytokine with broad neuroprotective activity in vivo // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003. - Vol. 100, № 11. - P. 6741-6.

123. Fairbairn L. J., Cowling G. J., Reipert B. M., Dexter T. M. Suppression of apoptosis allows differentiation and development of a multipotent hemopoietic cell line in the absence of added growth factors // Cell. - 1993. - Vol. 74, № 5. - P. 823-32.

124. Fang L., Zhang L., Wei W., Jin X., Wang P., Tong Y., Li J., Du J. X., Wong J. A methylation-phosphorylation switch determines Sox2 stability and function in ESC maintenance or differentiation // Mol Cell. - 2014. - Vol. 55, № 4. - P. 537-51.

125. Faucheux N., Nagel M. D. Cyclic AMP--dependent aggregation of Swiss 3T3 cells on a cellulose substratum (Cuprophan) and decreased cell membrane Rho A // Biomaterials. -2002. - Vol. 23, № 11. - P. 2295-301.

126. Favaro R., Valotta M., Ferri A. L., Latorre E., Mariani J., Giachino C., Lancini C., Tosetti V., Ottolenghi S., Taylor V., Nicolis S. K. Hippocampal development and neural stem cell maintenance require Sox2-dependent regulation of Shh // Nat Neurosci. - 2009. - Vol. 12, № 10. - P. 1248-56.

127. Feldman J. D., Vician L., Crispino M., Tocco G., Baudry M., Herschman H. R. Seizure activity induces PIM-1 expression in brain // J Neurosci Res. - 1998a. - Vol. 53, № 4. - P. 502-9.

128. Feldman J. D., Vician L., Crispino M., Tocco G., Marcheselli V. L., Bazan N. G., Baudry M., Herschman H. R. KID-1, a protein kinase induced by depolarization in brain // J Biol Chem. - 1998b. - Vol. 273, № 26. - P. 16535-43.

129. Feng H., Xiang H., Mao Y. W., Wang J., Liu J. P., Huang X. Q., Liu Y., Liu S. J., Luo C., Zhang X. J., Li D. W. Human Bcl-2 activates ERK signaling pathway to regulate activating protein-1, lens epithelium-derived growth factor and downstream genes // Oncogene. -2004. - Vol. 23, № 44. - P. 7310-21.

130. Feng Q., Wang Y. I., Yang Y. Neuroprotective effect of interleukin-6 in a rat model of cerebral ischemia // Exp Ther Med. - 2015. - Vol. 9, № 5. - P. 1695-1701.

131. Feng R., Zhou S., Liu Y., Song D., Luan Z., Dai X., Li Y., Tang N., Wen J., Li L. Sox2 protects neural stem cells from apoptosis via up-regulating survivin expression // Biochem J. - 2013. - Vol. 450, № 3. - P. 459-68.

132. Ferri A. L., Cavallaro M., Braida D., Di Cristofano A., Canta A., Vezzani A., Ottolenghi S., Pandolfi P. P., Sala M., DeBiasi S., Nicolis S. K. Sox2 deficiency causes neurodegeneration and impaired neurogenesis in the adult mouse brain // Development. -2004. - Vol. 131, № 15. - P. 3805-19.

133. Findley H. W., Gu L., Yeager A. M., Zhou M. Expression and regulation of Bcl-2, Bcl-xl, and Bax correlate with p53 status and sensitivity to apoptosis in childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood. - 1997. - Vol. 89, № 8. - P. 2986-93.

134. Foret A., Quertainmont R., Botman O., Bouhy D., Amabili P., Brook G., Schoenen J., Franzen R. Stem cells in the adult rat spinal cord: plasticity after injury and treadmill training exercise // J Neurochem. - 2010. - Vol. 112, № 3. - P. 762-72.

135. France R. D., Skott A., Krishnan K. R., Urban B., Houpt J. L. Subtypes of depression in patients with chronic pain // South Med J. - 1988. - Vol. 81, № 4. - P. 485-8.

136. Froesch B. A., Aime-Sempe C., Leber B., Andrews D., Reed J. C. Inhibition of p53 transcriptional activity by Bcl-2 requires its membrane-anchoring domain // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274, № 10. - P. 6469-75.

137. Fukata Y., Itoh T. J., Kimura T., Menager C., Nishimura T., Shiromizu T., Watanabe H., Inagaki N., Iwamatsu A., Hotani H., Kaibuchi K. CRMP-2 binds to tubulin heterodimers to promote microtubule assembly // Nat Cell Biol. - 2002. - Vol. 4, № 8. - P. 583-91.

138. Fusaro G., Dasgupta P., Rastogi S., Joshi B., Chellappan S. Prohibitin induces the transcriptional activity of p53 and is exported from the nucleus upon apoptotic signaling // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, № 48. - P. 47853-61.

139. Gadient R. A., Otten U. H. Interleukin-6 (IL-6)--a molecule with both beneficial and destructive potentials // Prog Neurobiol. - 1997. - Vol. 52, № 5. - P. 379-90.

140. Gallego M. J., Porayette P., Kaltcheva M. M., Bowen R. L., Vadakkadath Meethal S., Atwood C. S. The pregnancy hormones human chorionic gonadotropin and progesterone induce human embryonic stem cell proliferation and differentiation into neuroectodermal rosettes // Stem Cell Res Ther. - 2010. - Vol. 1, № 4. - P. 28.

141. Gehler S., Shaw A. E., Sarmiere P. D., Bamburg J. R., Letourneau P. C. Brain-derived neurotrophic factor regulation of retinal growth cone filopodial dynamics is mediated through actin depolymerizing factor/cofilin // J Neurosci. - 2004. - Vol. 24, № 47. - P. 10741-9.

142. Gerardo-Nava J., Mayorenko I. I., Grehl T., Steinbusch H. W. M., Weis J., Brook G. A. Differential pattern of neuroprotection in lumbar, cervical and thoracic spinal cord segments in an organotypic rat model of glutamate-induced excitotoxicity // Journal of Chemical Neuroanatomy. - 2013. - Vol. 53, №. - P. 11-17.

143. Gil-Perotin S., Marin-Husstege M., Li J., Soriano-Navarro M., Zindy F., Roussel M. F., Garcia-Verdugo J. M., Casaccia-Bonnefil P. Loss of p53 induces changes in the behavior of subventricular zone cells: implication for the genesis of glial tumors // J Neurosci. -2006. - Vol. 26, № 4. - P. 1107-16.

144. Gillespie L. N. Regulation of axonal growth and guidance by the neurotrophin family of neurotrophic factors // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2003. - Vol. 30, № 10. - P. 724-33.

145. Gilyarov A. V. HecraH in central nervous system cells // Neurosci Behav Physiol. - 2008.

- Vol. 38, № 2. - P. 165-9.

146. Gonzalez-Garcia M., Garcia I., Ding L., O'Shea S., Boise L. H., Thompson C. B., Nunez G. bcl-x is expressed in embryonic and postnatal neural tissues and functions to prevent neuronal cell death // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. - Vol. 92, № 10. - P. 4304-8.

147. Gorman A. L., Yu C. G., Ruenes G. R., Daniels L., Yezierski R. P. Conditions affecting the onset, severity, and progression of a spontaneous pain-like behavior after excitotoxic spinal cord injury // J Pain. - 2001. - Vol. 2, № 4. - P. 229-40.

148. Gothelf Y., Abramov N., Harel A., Offen D. Safety of repeated transplantations of neurotrophic factors-secreting human mesenchymal stromal stem cells // Clin Transl Med.

- 2014. - Vol. 3, №. - P. 21.

149. Gottlieb E., Haffner R., King A., Asher G., Gruss P., Lonai P., Oren M. Transgenic mouse model for studying the transcriptional activity of the p53 protein: age- and tissue-dependent changes in radiation-induced activation during embryogenesis // EMBO J. - 1997. - Vol. 16, № 6. - P. 1381-90.

150. Gould E., Tanapat P. Stress and hippocampal neurogenesis // Biol Psychiatry. - 1999. -Vol. 46, № 11. - P. 1472-9.

151. Graef I. A., Mermelstein P. G., Stankunas K., Neilson J. R., Deisseroth K., Tsien R. W., Crabtree G. R. L-type calcium channels and GSK-3 regulate the activity of NF-ATc4 in hippocampal neurons // Nature. - 1999. - Vol. 401, № 6754. - P. 703-8.

152. Graef I. A., Wang F., Charron F., Chen L., Neilson J., Tessier-Lavigne M., Crabtree G. R. Neurotrophins and netrins require calcineurin/NFAT signaling to stimulate outgrowth of embryonic axons // Cell. - 2003. - Vol. 113, № 5. - P. 657-70.

153. Graham V., Khudyakov J., Ellis P., Pevny L. SOX2 functions to maintain neural progenitor identity // Neuron. - 2003a. - Vol. 39, № 5. - P. 749-65.

154. Graham V., Khudyakov J., Ellis P., Pevny L. SOX2 functions to maintain neural progenitor identity // Neuron. - 2003b. - Vol. 39, № 5. - P. 749-765.

155. Grasso G., Sfacteria A., Passalacqua M., Morabito A., Buemi M., Macri B., Brines M. L., Tomasello F. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression after experimental spinal cord injury encourages therapy by exogenous erythropoietin // Neurosurgery. - 2005. - Vol. 56, № 4. - P. 821-7; discussion 821-7.

156. Greene L. A., Tischler A. S. Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1976. - Vol. 73, № 7. - P. 2424-8.

157. Groth R. D., Mermelstein P. G. Brain-derived neurotrophic factor activation of NFAT (nuclear factor of activated T-cells)-dependent transcription: A role for the transcription factor NFATc4 in neurotrophin-mediated gene expression // Journal of Neuroscience. -2003. - Vol. 23, № 22. - P. 8125-8134.

158. Gruol D. L., Nelson T. E. Physiological and pathological roles of interleukin-6 in the central nervous system // Mol Neurobiol. - 1997. - Vol. 15, № 3. - P. 307-39.

159. Gu J. J., Wang Z., Reeves R., Magnuson N. S. PIM1 phosphorylates and negatively regulates ASK1-mediated apoptosis // Oncogene. - 2009a. - Vol. 28, № 48. - P. 4261-71.

160. Gu S., Huang H., Bi J., Yao Y., Wen T. Combined treatment of neurotrophin-3 gene and neural stem cells is ameliorative to behavior recovery of Parkinson's disease rat model // Brain Res. - 2009b. - Vol. 1257, №. - P. 1-9.

161. Gu Y., Ihara Y. Evidence that collapsin response mediator protein-2 is involved in the dynamics of microtubules // J. Biol. Chem. - 2000a. - Vol. 275, № 24. - P. 17917-20.

162. Gu Y., Ihara Y. Evidence that collapsin response mediator protein-2 is involved in the dynamics of microtubules // J Biol Chem. - 2000b. - Vol. 275, № 24. - P. 17917-20.

163. Gulati A. P., Yang Y. M., Harter D., Mukhopadhyay A., Aggarwal B. B., Benzil D. L., Whysner J., Albino A. P., Murali R., Jhanwar-Uniyal M. Mutant human tumor suppressor p53 modulates the activation of mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB, but not c-Jun N-terminal kinase and activated protein-1 // Mol Carcinog. - 2006. - Vol. 45, № 1. - P. 26-37.

164. Gulino R., Lombardo S. A., Casabona A., Leanza G., Perciavalle V. Levels of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-4 in lumbar motoneurons after low-thoracic spinal cord hemisection // Brain Res. - 2004. - Vol. 1013, № 2. - P. 174-81.

165. Guo J. S., Zeng Y. S., Li H. B., Huang W. L., Liu R. Y., Li X. B., Ding Y., Wu L. Z., Cai D. Z. Cotransplant of neural stem cells and NT-3 gene modified Schwann cells promote the recovery of transected spinal cord injury // Spinal Cord. - 2007. - Vol. 45, № 1. - P. 1524.

166. Guttmann L.Spinal cord injuries: comprehensive management and research. / Oxford: Blackwell Scientific. - 1973. - 694 p.

167. Hagey D. W., Muhr J. Sox2 acts in a dose-dependent fashion to regulate proliferation of cortical progenitors // Cell reports. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. 1908-1920.

168. Hakkoum D., Stoppini L., Muller D. Interleukin-6 promotes sprouting and functional recovery in lesioned organotypic hippocampal slice cultures // J Neurochem. - 2007. - Vol. 100, № 3. - P. 747-57.

169. Hall A. Rho GTPases and the actin cytoskeleton // Science. - 1998. - Vol. 279, № 5350. -P. 509-14.

170. Hamilton L. K., Truong M. K., Bednarczyk M. R., Aumont A., Fernandes K. J. Cellular organization of the central canal ependymal zone, a niche of latent neural stem cells in the adult mammalian spinal cord // Neuroscience. - 2009. - Vol. 164, № 3. - P. 1044-56.

171. Hamilton W. B., Kaji K., Kunath T. ERK2 suppresses self-renewal capacity of embryonic stem cells, but is not required for multi-lineage commitment // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e60907.

172. Han S. S., Kang D. Y., Mujtaba T., Rao M. S., Fischer I. Grafted lineage-restricted precursors differentiate exclusively into neurons in the adult spinal cord // Exp Neurol. -2002. - Vol. 177, № 2. - P. 360-75.

173. Harn H. J., Ho L. I., Liu C. A., Liu G. C., Lin F. G., Lin J. J., Chang J. Y., Lee W. H. Down regulation of bcl-2 by p53 in nasopharyngeal carcinoma and lack of detection of its specific t(14;18) chromosomal translocation in fixed tissues // Histopathology. - 1996. - Vol. 28, № 4. - P. 317-23.

174. Hasselblatt M., Ehrenreich H., Siren A. L. The brain erythropoietin system and its potential for therapeutic exploitation in brain disease // J Neurosurg Anesthesiol. - 2006. - Vol. 18, № 2.- P. 132-8.

175. Hayes M., Curley G., Ansari B., Laffey J. G. Clinical review: Stem cell therapies for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome - hope or hype? // Crit Care. - 2012. - Vol. 16, № 2. - P. 205.

176. Heckman C. A., Mehew J. W., Boxer L. M. NF-kappaB activates Bcl-2 expression in t(14;18) lymphoma cells // Oncogene. - 2002. - Vol. 21, № 24. - P. 3898-908.

177. Heinrich P. C., Behrmann I., Muller-Newen G., Schaper F., Graeve L. Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway // Biochem J. - 1998. - Vol. 334 ( Pt 2), №. - P. 297-314.

178. Heinrich P. C., Behrmann I., Haan S., Hermanns H. M., Muller-Newen G., Schaper F. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation // Biochem J. -2003. - Vol. 374, № Pt 1. - P. 1-20.

179. Hellen C. U., Sarnow P. Internal ribosome entry sites in eukaryotic mRNA molecules // Genes Dev. - 2001. - Vol. 15, № 13. - P. 1593-612.

180. Hemann M. T., Lowe S. W. The p53-Bcl-2 connection // Cell Death Differ. - 2006. - Vol. 13, № 8. - P. 1256-9.

181. Henwood P., Ellis J. A. Chronic neuropathic pain in spinal cord injury: the patient's perspective // Pain Res Manag. - 2004. - Vol. 9, № 1. - P. 39-45.

182. Hess D. C., Borlongan C. V. Stem cells and neurological diseases // Cell Prolif. - 2008. -Vol. 41 Suppl 1, №. - P. 94-114.

183. Hildeman D. A., Mitchell T., Aronow B., Wojciechowski S., Kappler J., Marrack P. Control of Bcl-2 expression by reactive oxygen species // Proc Natl Acad Sci U S A. -2003. - Vol. 100, № 25. - P. 15035-40.

184. Hirano T., Nakajima K., Hibi M. Signaling mechanisms through gp130: a model of the cytokine system // Cytokine Growth Factor Rev. - 1997. - Vol. 8, № 4. - P. 241-52.

185. Ho A. M., Jain J., Rao A., Hogan P. G. Expression of the transcription factor NFATp in a neuronal cell line and in the murine nervous system // J Biol Chem. - 1994. - Vol. 269, № 45. - P. 28181-6.

186. Hoane M. R., Becerra G. D., Shank J. E., Tatko L., Pak E. S., Smith M., Murashov A. K. Transplantation of neuronal and glial precursors dramatically improves sensorimotor function but not cognitive function in the traumatically injured brain // J Neurotrauma. -2004. - Vol. 21, № 2. - P. 163-74.

187. Hock A. K., Vousden K. H. The role of ubiquitin modification in the regulation of p53 // Biochim Biophys Acta. - 2014. - Vol. 1843, № 1. - P. 137-49.

188. Hoehner J. C., Gestblom C., Olsen L., Pahlman S. Spatial association of apoptosis-related gene expression and cellular death in clinical neuroblastoma // Br J Cancer. - 1997. - Vol. 75, № 8. - P. 1185-94.

189. Hogan C., Hutchison C., Marcar L., Milne D., Saville M., Goodlad J., Kernohan N., Meek D. Elevated levels of oncogenic protein kinase Pim-1 induce the p53 pathway in cultured cells and correlate with increased Mdm2 in mantle cell lymphoma // J Biol Chem. - 2008.

- Vol. 283, № 26. - P. 18012-23.

190. Holm K. H., Cicchetti F., Bjorklund L., Boonman Z., Tandon P., Costantini L. C., Deacon T. W., Huang X., Chen D. F., Isacson O. Enhanced axonal growth from fetal human bcl-2 transgenic mouse dopamine neurons transplanted to the adult rat striatum // Neuroscience.

- 2001. - Vol. 104, № 2. - P. 397-405.

191. Horsley V., Pavlath G. K. NFAT: ubiquitous regulator of cell differentiation and adaptation // J Cell Biol. - 2002. - Vol. 156, № 5. - P. 771-4.

192. Huang D. C., O'Reilly L. A., Strasser A., Cory S. The anti-apoptosis function of Bcl-2 can be genetically separated from its inhibitory effect on cell cycle entry // EMBO J. - 1997. -Vol. 16, № 15. - P. 4628-38.

193. Huang E. J., Reichardt L. F. Neurotrophins: roles in neuronal development and function // Annu Rev Neurosci. - 2001. - Vol. 24, №. - P. 677-736.

194. Huang E. J., Reichardt L. F. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction // Annu Rev Biochem. - 2003. - Vol. 72, №. - P. 609-42.

195. Hudson C. D., Morris P. J., Latchman D. S., Budhram-Mahadeo V. S. Brn-3a transcription factor blocks p53-mediated activation of proapoptotic target genes Noxa and Bax in vitro and in vivo to determine cell fate // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280, № 12. - P. 11851-8.

196. Hughes A. L., Gollapudi L., Sladek T. L., Neet K. E. Mediation of nerve growth factor-driven cell cycle arrest in PC12 cells by p53. Simultaneous differentiation and proliferation subsequent to p53 functional inactivation // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, № 48. - P. 37829-37.

197. Hugnot J. P. Isolate and culture neural stem cells from the mouse adult spinal cord // Methods Mol Biol. - 2013. - Vol. 1059, №. - P. 53-63.

198. Hui K., Yang Y., Shi K., Luo H., Duan J., An J., Wu P., Ci Y., Shi L., Xu C. The p38 MAPK-regulated PKD1/CREB/Bcl-2 pathway contributes to selenite-induced colorectal cancer cell apoptosis in vitro and in vivo // Cancer Lett. - 2014. - Vol. 354, № 1. - P. 18999.

199. Hunskaar S., Fasmer O. B., Hole K. Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics // J Neurosci Methods. - 1985. - Vol. 14, № 1. - P. 69-76.

200. Hunskaar S., Berge O. G., Hole K. Dissociation between antinociceptive and antiinflammatory effects of acetylsalicylic acid and indomethacin in the formalin test // Pain. -1986. - Vol. 25, № 1. - P. 125-32.

201. Imbriano C., Gurtner A., Cocchiarella F., Di Agostino S., Basile V., Gostissa M., Dobbelstein M., Del Sal G., Piaggio G., Mantovani R. Direct p53 transcriptional repression: in vivo analysis of CCAAT-containing G2/M promoters // Mol Cell Biol. -2005. - Vol. 25, № 9. - P. 3737-51.

202. Imitola J., Khoury S. J. Neural stem cells and the future treatment of neurological diseases: raising the standard // Methods Mol Biol. - 2008. - Vol. 438, №. - P. 9-16.

203. Islam O., Gong X., Rose-John S., Heese K. Interleukin-6 and neural stem cells: more than gliogenesis // Mol Biol Cell. - 2009. - Vol. 20, № 1. - P. 188-99.

204. Iwakura T., Mohri T., Hamatani T., Obana M., Yamashita T., Maeda M., Katakami N., Kaneto H., Oka T., Komuro I., Azuma J., Nakayama H., Fujio Y. STAT3/Pim-1 signaling pathway plays a crucial role in endothelial differentiation of cardiac resident Sca-1+ cells both in vitro and in vivo // J Mol Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 51, № 2. - P. 207-14.

205. Jain A. K., Allton K., Iacovino M., Mahen E., Milczarek R. J., Zwaka T. P., Kyba M., Barton M. C. p53 regulates cell cycle and microRNAs to promote differentiation of human embryonic stem cells // PLoS Biol. - 2012. - Vol. 10, № 2. - P. e1001268.

206. Jeong D. K., Taghavi C. E., Song K. J., Lee K. B., Kang H. W. Organotypic Human Spinal Cord Slice Culture as an Alternative to Direct Transplantation of Human Bone Marrow Precursor Cells for Treating Spinal Cord Injury // World Neurosurgery. - 2011. - Vol. 75, № 3-4. - P. 533-539.

207. Jerabek S., Merino F., Scholer H. R., Cojocaru V. OCT4: dynamic DNA binding pioneers stem cell pluripotency // Biochim Biophys Acta. - 2014. - Vol. 1839, № 3. - P. 138-54.

208. Ji L., Mochon E., Arcinas M., Boxer L. M. CREB proteins function as positive regulators of the translocated bcl-2 allele in t(14;18) lymphomas // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271, № 37. - P. 22687-91.

209. Ji Y., Pang P. T., Feng L., Lu B. Cyclic AMP controls BDNF-induced TrkB phosphorylation and dendritic spine formation in mature hippocampal neurons // Nat Neurosci. - 2005. - Vol. 8, № 2. - P. 164-72.

210. Jiang J. M., Zhou C. F., Gao S. L., Tian Y., Wang C. Y., Wang L., Gu H. F., Tang X. Q. BDNF-TrkB pathway mediates neuroprotection of hydrogen sulfide against formaldehyde-induced toxicity to PC12 cells // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 3. - P. e0119478.

211. Jin K., Galvan V. Endogenous neural stem cells in the adult brain // J Neuroimmune Pharmacol. - 2007. - Vol. 2, № 3. - P. 236-42.

212. Jin Z., Liu L., Bian W., Chen Y., Xu G., Cheng L., Jing N. Different transcription factors regulate HecraH gene expression during P19 cell neural differentiation and central nervous system development // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284, № 12. - P. 8160-73.

213. Jing Y., Wang M., Tang W., Qi T., Gu C., Hao S., Zeng X. c-Abl tyrosine kinase activates p21 transcription via interaction with p53 // J Biochem. - 2007. - Vol. 141, № 5. - P. 6216.

214. Joosten E. A., Houweling D. A. Local acute application of BDNF in the lesioned spinal cord anti-inflammatory and anti-oxidant effects // Neuroreport. - 2004. - Vol. 15, № 7. - P. 1163-6.

215. Jovanovic J. N., Benfenati F., Siow Y. L., Sihra T. S., Sanghera J. S., Pelech S. L., Greengard P., Czernik A. J. Neurotrophins stimulate phosphorylation of synapsin I by MAP kinase and regulate synapsin I-actin interactions // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1996. - Vol. 93, № 8. - P. 3679-83.

216. Jovanovic J. N., Sihra T. S., Nairn A. C., Hemmings H. C., Jr., Greengard P., Czernik A. J. Opposing changes in phosphorylation of specific sites in synapsin I during Ca2+-dependent glutamate release in isolated nerve terminals // J Neurosci. - 2001. - Vol. 21, № 20. - P. 7944-53.

217. Juttler E., Tarabin V., Schwaninger M. Interleukin-6 (IL-6): a possible neuromodulator induced by neuronal activity // Neuroscientist. - 2002. - Vol. 8, № 3. - P. 268-75.

218. Kalachikov S., Evgrafov O., Ross B., Winawer M., Barker-Cummings C., Martinelli Boneschi F., Choi C., Morozov P., Das K., Teplitskaya E., Yu A., Cayanis E., Penchaszadeh G., Kottmann A. H., Pedley T. A., Hauser W. A., Ottman R., Gilliam T. C. Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features // Nat Genet. - 2002. - Vol. 30, № 3. - P. 335-41.

219. Kamada S., Shimono A., Shinto Y., Tsujimura T., Takahashi T., Noda T., Kitamura Y., Kondoh H., Tsujimoto Y. bcl-2 deficiency in mice leads to pleiotropic abnormalities: accelerated lymphoid cell death in thymus and spleen, polycystic kidney, hair

hypopigmentation, and distorted small intestine // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55, № 2. - P. 354-9.

220. Kang M. K., Kang S. K. Interleukin-6 induces proliferation in adult spinal cord-derived neural progenitors via the JAK2/STAT3 pathway with EGF-induced MAPK phosphorylation // Cell Prolif. - 2008. - Vol. 41, № 3. - P. 377-92.

221. Kao H. T., Song H. J., Porton B., Ming G. L., Hoh J., Abraham M., Czernik A. J., Pieribone V. A., Poo M. M., Greengard P. A protein kinase A-dependent molecular switch in synapsins regulates neurite outgrowth // Nat Neurosci. - 2002. - Vol. 5, № 5. - P. 431-7.

222. Kaplan M. S., Hinds J. W. Neurogenesis in the adult rat: electron microscopic analysis of light radioautographs // Science. - 1977. - Vol. 197, № 4308. - P. 1092-4.

223. Karimi-Abdolrezaee S., Eftekharpour E., Wang J., Schut D., Fehlings M. G. Synergistic effects of transplanted adult neural stem/progenitor cells, chondroitinase, and growth factors promote functional repair and plasticity of the chronically injured spinal cord // J Neurosci. - 2010. - Vol. 30, № 5. - P. 1657-76.

224. Katayama H., Sasai K., Kawai H., Yuan Z. M., Bondaruk J., Suzuki F., Fujii S., Arlinghaus R. B., Czerniak B. A., Sen S. Phosphorylation by aurora kinase A induces Mdm2-mediated destabilization and inhibition of p53 // Nat Genet. - 2004. - Vol. 36, № 1. - P. 55-62.

225. Katayama K., Wada K., Nakajima A., Kamisaki Y., Mayumi T. Nuclear receptors as targets for drug development: the role of nuclear receptors during neural stem cell proliferation and differentiation // J Pharmacol Sci. - 2005. - Vol. 97, № 2. - P. 171-6.

226. Kathiria A. S., Neumann W. L., Rhees J., Hotchkiss E., Cheng Y., Genta R. M., Meltzer S. J., Souza R. F., Theiss A. L. Prohibitin attenuates colitis-associated tumorigenesis in mice by modulating p53 and STAT3 apoptotic responses // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72, № 22.

- P. 5778-89.

227. Kazanis I. Can adult neural stem cells create new brains? Plasticity in the adult mammalian neurogenic niches: realities and expectations in the era of regenerative biology // Neuroscientist. - 2012. - Vol. 18, № 1. - P. 15-27.

228. Keane R. W., Kraydieh S., Lotocki G., Bethea J. R., Krajewski S., Reed J. C., Dietrich W. D. Apoptotic and anti-apoptotic mechanisms following spinal cord injury // J Neuropathol Exp Neurol. - 2001. - Vol. 60, № 5. - P. 422-9.

229. Kempermann G. Adult Neurogenesis. // Neuroscience in the 21st Century. / Pfaff D. W.

- Springer Science+Business Media, LLC. - 2013. - P. 161-178.

230. Kerr D. A., Llado J., Shamblott M. J., Maragakis N. J., Irani D. N., Crawford T. O., Krishnan C., Dike S., Gearhart J. D., Rothstein J. D. Human embryonic germ cell

derivatives facilitate motor recovery of rats with diffuse motor neuron injury // J Neurosci.

- 2003. - Vol. 23, № 12. - P. 5131-40.

231. Kharbanda S., Yuan Z. M., Weichselbaum R., Kufe D. Determination of cell fate by c-Abl activation in the response to DNA damage // Oncogene. - 1998. - Vol. 17, № 25. - P. 330918.

232. Kim H. M., Lee H. J., Lee M. Y., Kim S. U., Kim B. G. Organotypic spinal cord slice culture to study neural stem/progenitor cell microenvironment in the injured spinal cord // Exp Neurobiol. - 2010a. - Vol. 19, № 2. - P. 106-13.

233. Kim K., Kim J. H., Youn B. U., Jin H. M., Kim N. Pim-1 regulates RANKL-induced osteoclastogenesis via NF-kappaB activation and NFATc1 induction // J Immunol. - 2010b.

- Vol. 185, № 12. - P. 7460-6.

234. Kim O., Jiang T., Xie Y., Guo Z., Chen H., Qiu Y. Synergism of cytoplasmic kinases in IL6-induced ligand-independent activation of androgen receptor in prostate cancer cells // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, № 10. - P. 1838-44.

235. Kim S. H., Chung J. M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat // Pain. - 1992. - Vol. 50, № 3. - P. 355-63.

236. Kim S. H., Na H. S., Sheen K., Chung J. M. Effects of sympathectomy on a rat model of peripheral neuropathy // Pain. - 1993. - Vol. 55, № 1. - P. 85-92.

237. Kim W. Y., Snider W. D. Functions of GSK-3 Signaling in Development of the Nervous System // Front Mol Neurosci. - 2011. - Vol. 4, №. - P. 44.

238. Kinoshita T., Yokota T., Arai K., Miyajima A. Suppression of apoptotic death in hematopoietic cells by signalling through the IL-3/GM-CSF receptors // EMBO J. - 1995a.

- Vol. 14, № 2. - P. 266-75.

239. Kinoshita T., Yokota T., Arai K., Miyajima A. Regulation of Bcl-2 expression by oncogenic Ras protein in hematopoietic cells // Oncogene. - 1995b. - Vol. 10, № 11. - P. 2207-12.

240. Kleim J. A., Jones T. A., Schallert T. Motor enrichment and the induction of plasticity before or after brain injury // Neurochem Res. - 2003. - Vol. 28, № 11. - P. 1757-69.

241. Knabe W., Siren A. L., Ehrenreich H., Kuhn H. J. Expression patterns of erythropoietin and its receptor in the developing spinal cord and dorsal root ganglia // Anat Embryol (Berl). - 2005. - Vol. 210, № 3. - P. 209-19.

242. Knoth R., Singec I., Ditter M., Pantazis G., Capetian P., Meyer R. P., Horvat V., Volk B., Kempermann G. Murine features of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. e8809.

243. Ko L. J., Prives C. p53: puzzle and paradigm // Genes Dev. - 1996. - Vol. 10, № 9. - P. 1054-72.

244. Kobilo T., Guerrieri D., Zhang Y., Collica S. C., Becker K. G., van Praag H. AMPK agonist AICAR improves cognition and motor coordination in young and aged mice // Learn Mem. - 2014. - Vol. 21, № 2. - P. 119-26.

245. Komarova E. A., Chernov M. V., Franks R., Wang K., Armin G., Zelnick C. R., Chin D. M., Bacus S. S., Stark G. R., Gudkov A. V. Transgenic mice with p53-responsive lacZ: p53 activity varies dramatically during normal development and determines radiation and drug sensitivity in vivo // EMBO J. - 1997. - Vol. 16, № 6. - P. 1391-400.

246. Konietzko U., Kauselmann G., Scafidi J., Staubli U., Mikkers H., Berns A., Schweizer M., Waltereit R., Kuhl D. Pim kinase expression is induced by LTP stimulation and required for the consolidation of enduring LTP // EMBO J. - 1999. - Vol. 18, № 12. - P. 3359-69.

247. Kowno M., Watanabe-Susaki K., Ishimine H., Komazaki S., Enomoto K., Seki Y., Wang Y. Y., Ishigaki Y., Ninomiya N., Noguchi T. A., Kokubu Y., Ohnishi K., Nakajima Y., Kato K., Intoh A., Takada H., Yamakawa N., Wang P. C., Asashima M., Kurisaki A. Prohibitin 2 regulates the proliferation and lineage-specific differentiation of mouse embryonic stem cells in mitochondria // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 4. - P. e81552.

248. Krajewska M., Mai J. K., Zapata J. M., Ashwell K. W., Schendel S. L., Reed J. C., Krajewski S. Dynamics of expression of apoptosis-regulatory proteins Bid, Bcl-2, Bcl-X, Bax and Bak during development of murine nervous system // Cell Death Differ. - 2002. -Vol. 9, № 2. - P. 145-57.

249. Krassioukov A. V., Ackery A., Schwartz G., Adamchik Y., Liu Y., Fehlings M. G. An in vitro model of neurotrauma in organotypic spinal cord cultures from adult mice // Brain Research Protocols. - 2002. - Vol. 10, № 2. - P. 60-68.

250. Kucharczak J., Simmons M. J., Fan Y., Gelinas C. To be, or not to be: NF-kappaB is the answer--role of Rel/NF-kappaB in the regulation of apoptosis // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 56. - P. 8961-82.

251. Kuida K., Boucher D. M. Functions of MAP kinases: insights from gene-targeting studies // J Biochem. - 2004. - Vol. 135, № 6. - P. 653-6.

252. Kulikov R., Boehme K. A., Blattner C. Glycogen synthase kinase 3-dependent phosphorylation of Mdm2 regulates p53 abundance // Mol Cell Biol. - 2005. - Vol. 25, № 16. - P. 7170-80.

253. Kupers R. C., Nuytten D., De Castro-Costa M., Gybels J. M. A time course analysis of the changes in spontaneous and evoked behaviour in a rat model of neuropathic pain // Pain. -1992. - Vol. 50, № 1. - P. 101-11.

254. Kushner S. A., Elgersma Y., Murphy G. G., Jaarsma D., van Woerden G. M., Hojjati M. R., Cui Y., LeBoutillier J. C., Marrone D. F., Choi E. S., De Zeeuw C. I., Petit T. L., Pozzo-Miller L., Silva A. J. Modulation of presynaptic plasticity and learning by the H-ras/extracellular signal-regulated kinase/synapsin I signaling pathway // J Neurosci. - 2005.

- Vol. 25, № 42. - P. 9721-34.

255. Lain S., Hollick J. J., Campbell J., Staples O. D., Higgins M., Aoubala M., McCarthy A., Appleyard V., Murray K. E., Baker L., Thompson A., Mathers J., Holland S. J., Stark M. J., Pass G., Woods J., Lane D. P., Westwood N. J. Discovery, in vivo activity, and mechanism of action of a small-molecule p53 activator // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 13, № 5. - P. 454-63.

256. Lang B., Liu H. L., Liu R., Feng G. D., Jiao X. Y., Ju G. Astrocytes in injured adult rat spinal cord may acquire the potential of neural stem cells // Neuroscience. - 2004. - Vol. 128, № 4. - P. 775-83.

257. Lang E. M., Schlegel N., Reiners K., Hofmann G. O., Sendtner M., Asan E. Single-dose application of CNTF and BDNF improves remyelination of regenerating nerve fibers after C7 ventral root avulsion and replantation // J Neurotrauma. - 2008. - Vol. 25, № 4. - P. 384400.

258. Lanner F., Rossant J. The role of FGF/Erk signaling in pluripotent cells // Development. -2010. - Vol. 137, № 20. - P. 3351-60.

259. Laroni A., de Rosbo N. K., Uccelli A. Mesenchymal stem cells for the treatment of neurological diseases: Immunoregulation beyond neuroprotection // Immunol Lett. - 2015.

- Vol. 168, № 2. - P. 183-90.

260. Le Cam L., Linares L. K., Paul C., Julien E., Lacroix M., Hatchi E., Triboulet R., Bossis G., Shmueli A., Rodriguez M. S., Coux O., Sardet C. E4F1 is an atypical ubiquitin ligase that modulates p53 effector functions independently of degradation // Cell. - 2006. - Vol. 127, № 4. - P. 775-88.

261. Leduc I., Karsunky H., Mathieu N., Schmidt T., Verthuy C., Ferrier P., Moroy T. The Pim-1 kinase stimulates maturation of TCRbeta-deficient T cell progenitors: implications for the mechanism of Pim-1 action // Int Immunol. - 2000. - Vol. 12, № 10. - P. 1389-96.

262. Lee H. J., Lee J. K., Lee H., Carter J. E., Chang J. W., Oh W., Yang Y. S., Suh J. G., Lee B. H., Jin H. K., Bae J. S. Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells improve neuropathology and cognitive impairment in an Alzheimer's disease mouse model through modulation of neuroinflammation // Neurobiol Aging. - 2012. - Vol. 33, № 3. - P. 588-602.

263. Lee J. K., Jin H. K., Bae J. S. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells reduce brain amyloid-beta deposition and accelerate the activation of microglia in an acutely induced Alzheimer's disease mouse model // Neurosci Lett. - 2009. - Vol. 450, № 2. - P. 136-41.

264. Lee S. W., Fang L., Igarashi M., Ouchi T., Lu K. P., Aaronson S. A. Sustained activation of Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase cascade by the tumor suppressor p53 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Vol. 97, № 15. - P. 8302-5.

265. Lee W. Y., Jin Y. T., Tzeng C. C. Reciprocal expression of Bcl-2 and p53 in breast ductal carcinoma // Anticancer Res. - 1996. - Vol. 16, № 5A. - P. 3007-12.

266. Lees J. S., Sena E. S., Egan K. J., Antonic A., Koblar S. A., Howells D. W., Macleod M. R. Stem cell-based therapy for experimental stroke: a systematic review and meta-analysis // Int J Stroke. - 2012. - Vol. 7, № 7. - P. 582-8.

267. Lei L., Zhou J., Lin L., Parada L. F. Brn3a and Klf7 cooperate to control TrkA expression in sensory neurons // Dev Biol. - 2006. - Vol. 300, № 2. - P. 758-69.

268. Leibinger M., Muller A., Gobrecht P., Diekmann H., Andreadaki A., Fischer D. Interleukin-6 contributes to CNS axon regeneration upon inflammatory stimulation // Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4, №. - P. e609.

269. Lendahl U., Zimmerman L. B., McKay R. D. CNS stem cells express a new class of intermediate filament protein // Cell. - 1990. - Vol. 60, № 4. - P. 585-595.

270. Levav-Cohen Y., Goldberg Z., Zuckerman V., Grossman T., Haupt S., Haupt Y. C-Abl as a modulator of p53 // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - Vol. 331, № 3. - P. 73749.

271. Leverson J. D., Koskinen P. J., Orrico F. C., Rainio E. M., Jalkanen K. J., Dash A. B., Eisenman R. N., Ness S. A. Pim-1 kinase and p100 cooperate to enhance c-Myb activity // Mol Cell. - 1998. - Vol. 2, № 4. - P. 417-25.

272. Li D., Ueta E., Kimura T., Yamamoto T., Osaki T. Reactive oxygen species (ROS) control the expression of Bcl-2 family proteins by regulating their phosphorylation and ubiquitination // Cancer Sci. - 2004. - Vol. 95, № 8. - P. 644-50.

273. Li M., Luo J., Brooks C. L., Gu W. Acetylation of p53 inhibits its ubiquitination by Mdm2 // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 277, № 52. - P. 50607-11.

274. Li Q. F., Liang Y., Shi S. L., Liu Q. R., Xu D. H., Jing G. J., Wang S. Y., Kong H. Y. Localization of prohibitin in the nuclear matrix and alteration of its expression during differentiation of human neuroblastoma SK-N-SH cells induced by retinoic acid // Cell Mol Neurobiol. - 2011. - Vol. 31, № 2. - P. 203-11.

275. Li Y. Y., Popivanova B. K., Nagai Y., Ishikura H., Fujii C., Mukaida N. Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic

cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines // Cancer Res. - 2006a. - Vol. 66, № 13. - P. 6741-7.

276. Li Z., Theus M. H., Wei L. Role of ERK 1/2 signaling in neuronal differentiation of cultured embryonic stem cells // Dev Growth Differ. - 2006b. - Vol. 48, № 8. - P. 513-23.

277. Liang H., Hittelman W., Nagarajan L. Ubiquitous expression and cell cycle regulation of the protein kinase PIM-1 // Arch Biochem Biophys. - 1996. - Vol. 330, № 2. - P. 259-65.

278. Lilly M., Sandholm J., Cooper J. J., Koskinen P. J., Kraft A. The PIM-1 serine kinase prolongs survival and inhibits apoptosis-related mitochondrial dysfunction in part through a bcl-2-dependent pathway // Oncogene. - 1999. - Vol. 18, № 27. - P. 4022-31.

279. Lin T., Chao C., Saito S., Mazur S. J., Murphy M. E., Appella E., Xu Y. p53 induces differentiation of mouse embryonic stem cells by suppressing Nanog expression // Nat Cell Biol. - 2005. - Vol. 7, № 2. - P. 165-71.

280. Lin Y. L., Lei Y. T., Hong C. J., Hsueh Y. P. Syndecan-2 induces filopodia and dendritic spine formation via the neurofibromin-PKA-Ena/VASP pathway // J Cell Biol. - 2007. -Vol. 177, № 5. - P. 829-41.

281. Lindgren N., Goiny M., Herrera-Marschitz M., Haycock J. W., Hokfelt T., Fisone G. Activation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 by depolarization stimulates tyrosine hydroxylase phosphorylation and dopamine synthesis in rat brain // Eur J Neurosci. - 2002. - Vol. 15, № 4. - P. 769-73.

282. Linette G. P., Li Y., Roth K., Korsmeyer S. J. Cross talk between cell death and cell cycle progression: BCL-2 regulates NFAT-mediated activation // Proc Natl Acad Sci U S A. -1996a. - Vol. 93, № 18. - P. 9545-52.

283. Linette G. P., Li Y., Roth K., Korsmeyer S. J. Cross talk between cell death and cell cycle progression: BCL-2 regulates NFAT-mediated activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996b. - Vol. 93, № 18. - P. 9545-52.

284. Liste I., Garcia-Garcia E., Martinez-Serrano A. The generation of dopaminergic neurons by human neural stem cells is enhanced by Bcl-XL, both in vitro and in vivo // J Neurosci. - 2004. - Vol. 24, № 48. - P. 10786-95.

285. Liu H., Bian W., Liu S., Huang K. Selenium protects bone marrow stromal cells against hydrogen peroxide-induced inhibition of osteoblastic differentiation by suppressing oxidative stress and ERK signaling pathway // Biol Trace Elem Res. - 2012. - Vol. 150, № 1-3. - P. 441-50.

286. Liu H. H., Brady S. T. cAMP, tubulin, axonal transport, and regeneration // Exp Neurol. -2004. - Vol. 189, № 2. - P. 199-203.

287. Liu X. Z., Xu X. M., Hu R., Du C., Zhang S. X., McDonald J. W., Dong H. X., Wu Y. J., Fan G. S., Jacquin M. F., Hsu C. Y., Choi D. W. Neuronal and glial apoptosis after traumatic spinal cord injury // J Neurosci. - 1997. - Vol. 17, № 14. - P. 5395-406.

288. Liu Y., Kim D., Himes B. T., Chow S. Y., Schallert T., Murray M., Tessler A., Fischer I. Transplants of fibroblasts genetically modified to express BDNF promote regeneration of adult rat rubrospinal axons and recovery of forelimb function // J Neurosci. - 1999. - Vol. 19, № 11. - P. 4370-87.

289. Loh Y. H., Wu Q., Chew J. L., Vega V. B., Zhang W., Chen X., Bourque G., George J., Leong B., Liu J., Wong K. Y., Sung K. W., Lee C. W., Zhao X. D., Chiu K. P., Lipovich L., Kuznetsov V. A., Robson P., Stanton L. W., Wei C. L., Ruan Y., Lim B., Ng H. H. The Oct4 and Nanog transcription network regulates pluripotency in mouse embryonic stem cells // Nat Genet. - 2006. - Vol. 38, № 4. - P. 431-40.

290. Lopez-Gonzalez R., Camacho-Arroyo I., Velasco I. Progesterone and 17beta-estradiol increase differentiation of mouse embryonic stem cells to motor neurons // IUBMB Life. -2011. - Vol. 63, № 10. - P. 930-9.

291. Lu P., Jones L. L., Snyder E. Y., Tuszynski M. H. Neural stem cells constitutively secrete neurotrophic factors and promote extensive host axonal growth after spinal cord injury // Exp Neurol. - 2003. - Vol. 181, № 2. - P. 115-29.

292. Lu P., Yang H., Jones L. L., Filbin M. T., Tuszynski M. H. Combinatorial therapy with neurotrophins and cAMP promotes axonal regeneration beyond sites of spinal cord injury // J Neurosci. - 2004. - Vol. 24, № 28. - P. 6402-9.

293. Lu P., Jones L. L., Tuszynski M. H. BDNF-expressing marrow stromal cells support extensive axonal growth at sites of spinal cord injury // Exp Neurol. - 2005. - Vol. 191, № 2. - P. 344-60.

294. Ma J., Arnold H. K., Lilly M. B., Sears R. C., Kraft A. S. Negative regulation of Pim-1 protein kinase levels by the B56beta subunit of PP2A // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, № 35.- P. 5145-53.

295. Ma L., Merenmies J., Parada L. F. Molecular characterization of the TrkA/NGF receptor minimal enhancer reveals regulation by multiple cis elements to drive embryonic neuron expression // Development. - 2000. - Vol. 127, № 17. - P. 3777-88.

296. Maimets T., Neganova I., Armstrong L., Lako M. Activation of p53 by nutlin leads to rapid differentiation of human embryonic stem cells // Oncogene. - 2008. - Vol. 27, № 40. - P. 5277-87.

297. Manteuffel-Cymborowska M. Nuclear receptors, their coactivators and modulation of transcription // Acta Biochim Pol. - 1999. - Vol. 46, № 1. - P. 77-89.

298. Mao X. Y., Cao Y. G., Ji Z., Zhou H. H., Liu Z. Q., Sun H. L. Topiramate protects against glutamate excitotoxicity via activating BDNF/TrkB-dependent ERK pathway in rodent hippocampal neurons // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2015. - Vol. 60, №. - P. 11-7.

299. Marti M., Mulero L., Pardo C., Morera C., Carrio M., Laricchia-Robbio L., Esteban C. R., Izpisua Belmonte J. C. Characterization of pluripotent stem cells // Nat Protoc. - 2013. -Vol. 8, № 2. - P. 223-53.

300. Marvel J., Perkins G. R., Lopez Rivas A., Collins M. K. Growth factor starvation of bcl-2 overexpressing murine bone marrow cells induced refractoriness to IL-3 stimulation of proliferation // Oncogene. - 1994. - Vol. 9, № 4. - P. 1117-22.

301. Maundrell K., Antonsson B., Magnenat E., Camps M., Muda M., Chabert C., Gillieron C., Boschert U., Vial-Knecht E., Martinou J. C., Arkinstall S. Bcl-2 undergoes phosphorylation by c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinases in the presence of the constitutively active GTP-binding protein Rac1 // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272, № 40. - P. 25238-42.

302. Meletis K., Wirta V., Hede S. M., Nister M., Lundeberg J., Frisen J. p53 suppresses the self-renewal of adult neural stem cells // Development. - 2006. - Vol. 133, № 2. - P. 3639.

303. Mendell L. M., Arvanian V. L. Diversity of neurotrophin action in the postnatal spinal cord // Brain Res Brain Res Rev. - 2002. - Vol. 40, № 1-3. - P. 230-9.

304. Merighi A., Salio C., Ghirri A., Lossi L., Ferrini F., Betelli C., Bardoni R. BDNF as a pain modulator // Prog Neurobiol. - 2008. - Vol. 85, № 3. - P. 297-317.

305. Merkwirth C., Langer T. Prohibitin function within mitochondria: essential roles for cell proliferation and cristae morphogenesis // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1793, № 1. - P. 27-32.

306. Merry D. E., Veis D. J., Hickey W. F., Korsmeyer S. J. bcl-2 protein expression is widespread in the developing nervous system and retained in the adult PNS // Development. - 1994. - Vol. 120, № 2. - P. 301-11.

307. Middleton G., Pinon L. G., Wyatt S., Davies A. M. Bcl-2 accelerates the maturation of early sensory neurons // J Neurosci. - 1998. - Vol. 18, № 9. - P. 3344-50.

308. Mikkers H., Nawijn M., Allen J., Brouwers C., Verhoeven E., Jonkers J., Berns A. Mice deficient for all PIM kinases display reduced body size and impaired responses to hematopoietic growth factors // Mol Cell Biol. - 2004. - Vol. 24, № 13. - P. 6104-15.

309. Mishra S., Murphy L. C., Murphy L. J. The Prohibitins: emerging roles in diverse functions // J Cell Mol Med. - 2006. - Vol. 10, № 2. - P. 353-63.

310. Mishra S., Ande S. R., Nyomba B. L. The role of prohibitin in cell signaling // FEBS J. -2010. - Vol. 277, № 19. - P. 3937-46.

311. Mitrecic D., Nicaise C., Klimaschewski L., Gajovic S., Bohl D., Pochet R. Genetically modified stem cells for the treatment of neurological diseases // Front Biosci (Elite Ed). -2012. - Vol. 4, №. - P. 1170-81.

312. Mitsui K., Tokuzawa Y., Itoh H., Segawa K., Murakami M., Takahashi K., Maruyama M., Maeda M., Yamanaka S. The homeoprotein Nanog is required for maintenance of pluripotency in mouse epiblast and ES cells // Cell. - 2003. - Vol. 113, № 5. - P. 631-42.

313. Miyashita T., Harigai M., Hanada M., Reed J. C. Identification of a p53-dependent negative response element in the bcl-2 gene // Cancer Res. - 1994a. - Vol. 54, № 12. - P. 3131-5.

314. Miyashita T., Krajewski S., Krajewska M., Wang H. G., Lin H. K., Liebermann D. A., Hoffman B., Reed J. C. Tumor suppressor p53 is a regulator of bcl-2 and bax gene expression in vitro and in vivo // Oncogene. - 1994b. - Vol. 9, № 6. - P. 1799-805.

315. Mizuno K., Shirogane T., Shinohara A., Iwamatsu A., Hibi M., Hirano T. Regulation of Pim-1 by Hsp90 // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - Vol. 281, № 3. - P. 663-9.

316. Mocchetti I., Wrathall J. R. Neurotrophic factors in central nervous system trauma // J Neurotrauma. - 1995. - Vol. 12, № 5. - P. 853-70.

317. Mochizuki T., Kitanaka C., Noguchi K., Muramatsu T., Asai A., Kuchino Y. Physical and functional interactions between Pim-1 kinase and Cdc25A phosphatase. Implications for the Pim-1-mediated activation of the c-Myc signaling pathway // J Biol Chem. - 1999. -Vol. 274, № 26. - P. 18659-66.

318. Moll U. M., Petrenko O. The MDM2-p53 interaction // Mol Cancer Res. - 2003. - Vol. 1, № 14. - P. 1001-8.

319. Moniri N. H., Booth R. G. Role of PKA and PKC in histamine H1 receptor-mediated activation of catecholamine neurotransmitter synthesis // Neurosci Lett. - 2006. - Vol. 407, № 3. - P. 249-53.

320. Montano X. P53 associates with trk tyrosine kinase // Oncogene. - 1997. - Vol. 15, № 3. -P. 245-56.

321. Moon J. B., Kim J. H., Kim K., Youn B. U., Ko A., Lee S. Y., Kim N. Akt induces osteoclast differentiation through regulating the GSK3beta/NFATc1 signaling cascade // J Immunol. - 2012. - Vol. 188, № 1. - P. 163-9.

322. Mothe A. J., Tator C. H. Proliferation, migration, and differentiation of endogenous ependymal region stem/progenitor cells following minimal spinal cord injury in the adult rat // Neuroscience. - 2005. - Vol. 131, № 1. - P. 177-87.

323. Mukaida N., Wang Y. Y., Li Y. Y. Roles of Pim-3, a novel survival kinase, in tumorigenesis // Cancer Sci. - 2011. - Vol. 102, № 8. - P. 1437-42.

324. Munoz-Fernandez M. A., Fresno M. The role of tumour necrosis factor, interleukin 6, interferon-gamma and inducible nitric oxide synthase in the development and pathology of the nervous system // Prog Neurobiol. - 1998. - Vol. 56, № 3. - P. 307-40.

325. Murashov A. K., Pak E. S., Hendricks W. A., Tatko L. M. 17beta-Estradiol enhances neuronal differentiation of mouse embryonic stem cells // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 569, № 1-3. - P. 165-8.

326. Murashov A. K., Pak E. S., Hendricks W. A., Owensby J. P., Sierpinski P. L., Tatko L. M., Fletcher P. L. Directed differentiation of embryonic stem cells into dorsal interneurons // Faseb J. - 2005. - Vol. 19, № 2. - P. 252-4.

327. Myckatyn T. M., Mackinnon S. E., McDonald J. W. Stem cell transplantation and other novel techniques for promoting recovery from spinal cord injury // Transpl Immunol. -2004. - Vol. 12, № 3-4. - P. 343-58.

328. Na H. S., Leem J. W., Chung J. M. Abnormalities of mechanoreceptors in a rat model of neuropathic pain: possible involvement in mediating mechanical allodynia // J Neurophysiol. - 1993. - Vol. 70, № 2. - P. 522-8.

329. Nag S., Qin J., Srivenugopal K. S., Wang M., Zhang R. The MDM2-p53 pathway revisited // J Biomed Res. - 2013. - Vol. 27, № 4. - P. 254-71.

330. Nagahara A. H., Merrill D. A., Coppola G., Tsukada S., Schroeder B. E., Shaked G. M., Wang L., Blesch A., Kim A., Conner J. M., Rockenstein E., Chao M. V., Koo E. H., Geschwind D., Masliah E., Chiba A. A., Tuszynski M. H. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer's disease // Nat Med. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 331-7.

331. Nagahara A. H., Mateling M., Kovacs I., Wang L., Eggert S., Rockenstein E., Koo E. H., Masliah E., Tuszynski M. H. Early BDNF treatment ameliorates cell loss in the entorhinal cortex of APP transgenic mice // J Neurosci. - 2013. - Vol. 33, № 39. - P. 15596-602.

332. Nakashima A., Hayashi N., Kaneko Y. S., Mori K., Sabban E. L., Nagatsu T., Ota A. Role of N-terminus of tyrosine hydroxylase in the biosynthesis of catecholamines // J Neural Transm. - 2009. - Vol. 116, № 11. - P. 1355-62.

333. Nawijn M. C., Alendar A., Berns A. For better or for worse: the role of Pim oncogenes in tumorigenesis // Nat Rev Cancer. - 2011. - Vol. 11, № 1. - P. 23-34.

334. Nguyen T., Di Giovanni S. NFAT signaling in neural development and axon growth // Int J Dev Neurosci. - 2008. - Vol. 26, № 2. - P. 141-5.

335. Nicola Z., Fabel K., Kempermann G. Development of the adult neurogenic niche in the hippocampus of mice // Front Neuroanat. - 2015. - Vol. 9, №. - P. 53.

336. Nie Y., Li H. H., Bula C. M., Liu X. Stimulation of p53 DNA binding by c-Abl requires the p53 C terminus and tetramerization // Mol Cell Biol. - 2000. - Vol. 20, № 3. - P. 7418.

337. Niizuma H., Nakamura Y., Ozaki T., Nakanishi H., Ohira M., Isogai E., Kageyama H., Imaizumi M., Nakagawara A. Bcl-2 is a key regulator for the retinoic acid-induced apoptotic cell death in neuroblastoma // Oncogene. - 2006. - Vol. 25, № 36. - P. 5046-55.

338. Noctor S. C., Flint A. C., Weissman T. A., Dammerman R. S., Kriegstein A. R. Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex // Nature. - 2001. - Vol. 409, № 6821. - P. 714-20.

339. Nuell M. J., Stewart D. A., Walker L., Friedman V., Wood C. M., Owens G. A., Smith J. R., Schneider E. L., Dell' Orco R., Lumpkin C. K., et al. Prohibitin, an evolutionarily conserved intracellular protein that blocks DNA synthesis in normal fibroblasts and HeLa cells // Mol Cell Biol. - 1991. - Vol. 11, № 3. - P. 1372-81.

340. Obermair F. J., Schroter A., Thallmair M. Endogenous neural progenitor cells as therapeutic target after spinal cord injury // Physiology (Bethesda). - 2008. - Vol. 23, №. -P. 296-304.

341. Ogata A., Chauhan D., Teoh G., Treon S. P., Urashima M., Schlossman R. L., Anderson K. C. IL-6 triggers cell growth via the Ras-dependent mitogen-activated protein kinase cascade // J Immunol. - 1997. - Vol. 159, № 5. - P. 2212-21.

342. Okuda T., Tagawa K., Qi M. L., Hoshio M., Ueda H., Kawano H., Kanazawa I., Muramatsu M., Okazawa H. Oct-3/4 repression accelerates differentiation of neural progenitor cells in vitro and in vivo // Brain Res Mol Brain Res. - 2004. - Vol. 132, № 1. - P. 18-30.

343. Ono T., Matsuoka I., Ohkubo S., Kimura J., Nakanishi H. Effects of YT-146 [2-(1-octynyl) adenosine], an adenosine A2A receptor agonist, on cAMP production and noradrenaline release in PC12 cells // Jpn J Pharmacol. - 1998. - Vol. 78, № 3. - P. 269-77.

344. Otake Y., Sengupta T. K., Bandyopadhyay S., Spicer E. K., Fernandes D. J. Retinoid-induced apoptosis in HL-60 cells is associated with nucleolin down-regulation and destabilization of Bcl-2 mRNA // Mol Pharmacol. - 2005. - Vol. 67, № 1. - P. 319-26.

345. Pacey L. K. K., Stead S., Gleave J. A., Tomczyk K., Doering L. C. Neural Stem Cell Culture: Neurosphere generation, microscopical analysis and cryopreservation // Protocol Exchange. - 2006. - Vol., №. - P. doi:10.1038/nprot.2006.215.

346. Pan G., Li J., Zhou Y., Zheng H., Pei D. A negative feedback loop of transcription factors that controls stem cell pluripotency and self-renewal // FASEB J. - 2006. - Vol. 20, № 10.

- P. 1730-2.

347. Pan G., Thomson J. A. Nanog and transcriptional networks in embryonic stem cell pluripotency // Cell Res. - 2007. - Vol. 17, № 1. - P. 42-9.

348. Pan H. C., Cheng F. C., Lai S. Z., Yang D. Y., Wang Y. C., Lee M. S. Enhanced regeneration in spinal cord injury by concomitant treatment with granulocyte colony-stimulating factor and neuronal stem cells // J Clin Neurosci. - 2008. - Vol. 15, № 6. - P. 656-64.

349. Papa S., Zazzeroni F., Pham C. G., Bubici C., Franzoso G. Linking JNK signaling to NF-kappaB: a key to survival // J Cell Sci. - 2004. - Vol. 117, № Pt 22. - P. 5197-208.

350. Paradisi M., Alviano F., Pirondi S., Lanzoni G., Fernandez M., Lizzo G., Giardino L., Giuliani A., Costa R., Marchionni C., Bonsi L., Calza L. Human mesenchymal stem cells produce bioactive neurotrophic factors: source, individual variability and differentiation issues // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2014. - Vol. 27, № 3. - P. 391-402.

351. Park D., Xiang A. P., Mao F. F., Zhang L., Di C. G., Liu X. M., Shao Y., Ma B. F., Lee J. H., Ha K. S., Walton N., Lahn B. T. HecraH is required for the proper self-renewal of neural stem cells // Stem Cells. - 2010. - Vol. 28, № 12. - P. 2162-71.

352. Park J., Tadlock L., Gores G. J., Patel T. Inhibition of interleukin 6-mediated mitogen-activated protein kinase activation attenuates growth of a cholangiocarcinoma cell line // Hepatology. - 1999. - Vol. 30, № 5. - P. 1128-33.

353. Parsadanian A. S., Cheng Y., Keller-Peck C. R., Holtzman D. M., Snider W. D. Bcl-xL is an antiapoptotic regulator for postnatal CNS neurons // J Neurosci. - 1998. - Vol. 18, № 3.

- P. 1009-19.

354. Paxinos G., Watson C.The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. /: Elsevier Academic Press. - 2005. - 166 p.

355. Pearse D. D., Pereira F. C., Marcillo A. E., Bates M. L., Berrocal Y. A., Filbin M. T., Bunge M. B. cAMP and Schwann cells promote axonal growth and functional recovery after spinal cord injury // Nat Med. - 2004. - Vol. 10, № 6. - P. 610-6.

356. Peng C., Li N., Ng Y.-K., Zhang J., Meier F., Theis F. J., Merkenschlager M., Chen W., Wurst W., Prakash N. A unilateral negative feedback loop between miR-200 microRNAs and Sox2/E2F3 controls neural progenitor cell-cycle exit and differentiation // The Journal of Neuroscience. - 2012. - Vol. 32, № 38. - P. 13292-13308.

357. Peng C. Y., Graves P. R., Ogg S., Thoma R. S., Byrnes M. J., 3rd, Wu Z., Stephenson M. T., Piwnica-Worms H. C-TAK1 protein kinase phosphorylates human Cdc25C on serine

216 and promotes 14-3-3 protein binding // Cell Growth Differ. - 1998. - Vol. 9, № 3. - P. 197-208.

358. Peng H. B., Yang J. F., Dai Z., Lee C. W., Hung H. W., Feng Z. H., Ko C. P. Differential effects of neurotrophins and schwann cell-derived signals on neuronal survival/growth and synaptogenesis // J Neurosci. - 2003. - Vol. 23, № 12. - P. 5050-60.

359. Penkowa M., Camats J., Hadberg H., Quintana A., Rojas S., Giralt M., Molinero A., Campbell I. L., Hidalgo J. Astrocyte-targeted expression of interleukin-6 protects the central nervous system during neuroglial degeneration induced by 6-aminonicotinamide // J Neurosci Res. - 2003. - Vol. 73, № 4. - P. 481-96.

360. Perez-Gomez A., Tasker R. A. Enhanced neurogenesis in organotypic cultures of rat hippocampus after transient subfield-selective excitotoxic insult induced by domoic acid // Neuroscience. - 2012. - Vol. 208, №. - P. 97-108.

361. Pesce M., Scholer H. R. Oct-4: control of totipotency and germline determination // Mol Reprod Dev. - 2000. - Vol. 55, № 4. - P. 452-7.

362. Pevny L. H., Nicolis S. K. Sox2 roles in neural stem cells // Int J Biochem Cell Biol. - 2010.

- Vol. 42, № 3. - P. 421-4.

363. Pfister J. A., Ma C., Morrison B. E., D'Mello S. R. Opposing effects of sirtuins on neuronal survival: SIRT1-mediated neuroprotection is independent of its deacetylase activity // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, № 12. - P. e4090.

364. Piech-Dumas K. M., Tank A. W. CREB mediates the cAMP-responsiveness of the tyrosine hydroxylase gene: use of an antisense RNA strategy to produce CREB-deficient PC12 cell lines // Brain Res Mol Brain Res. - 1999. - Vol. 70, № 2. - P. 219-30.

365. Plunkett J. A., Yu C. G., Easton J. M., Bethea J. R., Yezierski R. P. Effects of interleukin-10 (IL-10) on pain behavior and gene expression following excitotoxic spinal cord injury in the rat // Exp Neurol. - 2001. - Vol. 168, № 1. - P. 144-54.

366. Plyte S., Boncristiano M., Fattori E., Galvagni F., Paccani S. R., Majolini M. B., Oliviero S., Ciliberto G., Telford J. L., Baldari C. T. Identification and characterization of a novel nuclear factor of activated T-cells-1 isoform expressed in mouse brain // J Biol Chem. -2001. - Vol. 276, № 17. - P. 14350-8.

367. Politis M., Lindvall O. Clinical application of stem cell therapy in Parkinson's disease // BMC Med. - 2012. - Vol. 10, №. - P. 1.

368. Poluha W., Schonhoff C. M., Harrington K. S., Lachyankar M. B., Crosbie N. E., Bulseco D. A., Ross A. H. A novel, nerve growth factor-activated pathway involving nitric oxide, p53, and p21WAF1 regulates neuronal differentiation of PC12 cells // J Biol Chem. - 1997.

- Vol. 272, № 38. - P. 24002-7.

369. Popivanova B. K., Li Y. Y., Zheng H., Omura K., Fujii C., Tsuneyama K., Mukaida N. Proto-oncogene, Pim-3 with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human colon cancer cells and can prevent Bad-mediated apoptosis // Cancer Sci. - 2007. -Vol. 98, № 3. - P. 321-8.

370. Porter C. M., Havens M. A., Clipstone N. A. Identification of amino acid residues and protein kinases involved in the regulation of NFATc subcellular localization // J Biol Chem.

- 2000. - Vol. 275, № 5. - P. 3543-51.

371. Pramanik S., Sulistio Y. A., Heese K. Neurotrophin Signaling and Stem Cells-Implications for Neurodegenerative Diseases and Stem Cell Therapy // Mol Neurobiol. - 2016. - Vol., №. -.

372. Qin H., Yu T., Qing T., Liu Y., Zhao Y., Cai J., Li J., Song Z., Qu X., Zhou P., Wu J., Ding M., Deng H. Regulation of apoptosis and differentiation by p53 in human embryonic stem cells // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282, № 8. - P. 5842-52.

373. Qu Q., Shi Y. Neural stem cells in the developing and adult brains // J Cell Physiol. - 2009.

- Vol. 221, № 1. - P. 5-9.

374. Raff M. C., Barres B. A., Burne J. F., Coles H. S., Ishizaki Y., Jacobson M. D. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system // Science. -1993. - Vol. 262, № 5134. - P. 695-700.