Нейрогенез при экспериментальной болезни Альцгеймера в условиях обогащенной среды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Комлева, Юлия Константиновна

• Комлева, Юлия Константиновна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Комлева, Юлия Константиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нейрогенез головного мозга и развитие нервной системы

1.1.1 Развитие нервных стволовых клеток во взрослом мозге

1.1.2 Основные характеристики взрослого нейрогенеза

1.1.3 Нейрогенные ниши во взрослом мозге млекопитающих

1.1.4 Картина экспрессии различных маркеров нейрогенеза, экспрессирующихся в поснатальном и взрослом гиппокампе

1.1.5 Дизрегуляция нейрогенеза

1.2 Современные представления о болезни Альцгеймера

1.2.1 Патогенез болезни Альцгеймера, влияние р-амилоидных олигомеров

1.2.2 Нейрогенез при болезни Альцгеймера

1.3 Пластичность головного мозга

1.3.1 Агс - ген синаптической пластичности

1.4 Изменения структурно-функциональной пластичности головного мозга, индуцированные обогащенной средой

1.4.1 Экспериментальная парадигма обогащенной среды

1.4.2 Структурно-функциональные изменения в центральной нервной системе при воздействии обогащенной среды

1.4.3 Нейрогенез в условиях обогащенной среды

1.4.4 Обогащенная среда при болезни Альцгеймера

1.4.5 Возможные пути применения обогащенной среды

1.5 Роль лимбико-гипоталамо-гипофизарной системы в социальном поведении48 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Описание животных

2.2 Описание воздействия на животных. Моделирование болезни Альцгеймера53

2.3 Нейропсихическое тестирование животных

2.4 Моделирование обогащенной среды

2.5 Иммуногистохимическое исследование

2.6 Подтверждение модели провели протоколом окраски с Тиофлавином S

2.7 Оценка апоптоза методом TUNEL

2.8 Определение гена раннего реагирования в гиппокампе и миндалине головного мозга методом вестерн-блоттинга

2.9 Статистическая обработка

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты обработки данных оценки сложных форм поведения при болезни Альцгеймера в эксперименте

3.1.1 Результаты обработки данных в тесте «Открытое поле»

3.1.2 Результаты обработки данных в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт»

3.1.3 Результаты обработки данных в тесте Водный лабиринт Морриса»

3.1.4 Социальный тест «Пятипопыточпый»

3.2 Верификация модели болезни Альцгеймера

3.3 Результаты обработки данных по оценке апоптоза в головном мозге крыс

3.4 Результаты обработки данных по оценке экспрессии маркеров нейрогенеза в головном мозге крыс

3.4.1 Результаты обработки данных по уровню экспрессии Рахб -маркера стволовых клеток в головном мозге крыс

3.4.2 Результаты обработки данных по уровню экспрессии маркера амплификации стволовых клеток Neurogenin 2 (Ngn2)

3.4.3 Результаты обработки данных по уровню экспрессии маркера дифференцировки стволовых клеток NeuroDl

3.4.4 Результаты обработки данных по уровню экспрессии маркера постмитотических нейронов NeuN

3.5 Результаты обработки данных по уровню синаптогенеза в головном мозге крыс

3.6 Результаты обработки данных по оценке экспрессии Сх43 в головном мозге крыс

3.7 Результаты обработки данных экспрессии АгсЗ.1 в гиппокампе крыс

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Изменение сложных форм поведения при экспериментальной болезни Альцгеймера и при пребывании животных в обогащенной среде

4.2 Изменение процессов запрограммированной клеточной гибели в головном мозге при действии обогащенной среды и при экспериментальной болезни Альцгеймера

4.3 Изменение экспрессии маркеров нейрогенеза в головном мозге при действии обогащенной среды и при экспериментальной болезни Альцгеймера

4.4 Особенности синаптогенеза при действии обогащенной среды и при экспериментальной болезни Альцгеймера

4.5 Межклеточные астроглиальные контакты в головном мозга при действии обогащенной среды и при экспериментальной болезни Альцгеймера

4.6 Особенности экспрессии Arc 3.1. при действии обогащенной среды и при экспериментальной болезни Альцгеймера

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

150

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейрогенез при экспериментальной болезни Альцгеймера в условиях обогащенной среды»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Болезнь Альцгеймера (БА) является пейродегенеративным расстройством и наиболее распространенной формой деменции у пожилых людей. Заболевание клинически характеризуется прогрессирующей потерей памяти и когнитивными нарушениями. Нейродегенеративные процессы при БА сопровождаются нарушениями пейрогенеза. Тем не менее, молекулярные механизмы, вовлеченные в патологический нейрогенез болезни Альцгеймера, еще не полностью изучены [176]. Болезнь Альцгеймера характеризуется выраженными поведенческими нарушениями в социальной сфере (потеря социальной памяти, нарушение социальных связей, агрессия) и несоциальной сфере (нарушения пространственной памяти, трудности в запоминании, развитие тревожности и депрессии) [17, 109], что имеет своим результатом нарушение социализации и коммуникации.

Вследствие большой частоты и особой тяжести последствий, болезнь Альцгеймера признана одной из главных медицинских и социально-экономических проблем современного цивилизованного мира. Социальное бремя проблем, связанных с хронической нейродегенерацией, будет продолжать неуклонно возрастать по мере старения населения [284].

Известно, что окружающая среда вносит свой вклад в развитие возраст-ассоциированных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Старение также является процессом генетического и эпигенетического взаимодействия на всех биологических уровнях, где эпигенетические механизмы реализуются в результате средовых факторов и случайных событий. Интересно, что некоторые эпигенетические изменения являются общими при старении и болезни Альцгеймера, но является ли это совпадением или значимым событием остается неясным [1, 89].

Изучение особенностей нейрогенеза и пластичности при заболеваниях, обусловленных патологией развития центральной нервной системы, сопряженных с нарушением социального поведения, а также при исследовании влияния средовых факторов представляет собой актуальную проблему современной нейробиологии, нейрохимии, молекулярной медицины, неврологии и психиатрии.

В течение последних десятилетий были детально изучены генетические факторы, модулирующие функции мозга и его дисфункцию [3], но средовые параметры получили гораздо меньше внимания [162]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов, которые опосредуют поведенческие, клеточные и молекулярные эффекты обогащенной среды, остается много нерешенных вопросов.

На современном этапе тормозится прогресс в способах эффективной диагностики и лечения нейродегенерации вследствие недостаточной изученности клеточно-молекулярных механизмов болезни Альцгеймера.

Признанным является факт наличия существенных различий в функционировании клеток нейрональной и глиальной природы в зрелом и стареющем мозге и, соответственно, в молекулярном патогенезе заболеваний центральной нервной системы [111]. При различных возраст-зависимых заболеваниях процессы нейрогенеза, апоптоза и нейропластичности подвергаются нарушению. Соответственно, рассмотрение нейродегенеративной патологии, исследование зрелого и стареющего мозга требует пристального внимания. В связи с этим актуально изучение механизмов нейрогенеза, лежащих в основе организации интегративной функции мозга при реализации сложных форм поведения в норме и при самой распространенной нейродегенеративной патологии - болезни Альцгеймера [282]. Также требуются дальнейшие исследования по изучению изменения секреции нейромедиаторов и гормонов, участвующих в формировании поведенческих ответов и регуляции нейрогенеза. Таким образом, весьма актуальным является изучение эффектов ОС на структуры мозга, ответственные за приспособление организма к внешней среде,

формирование мотиваций, эмоций, поведенческих реакций, в основе которых -феномен опыт-индуцированной нейропластичности.

Таким образом, существует потребность в создании экспериментально подтвержденной концепции формирования и развития пластичности головного мозга в ответ на действие внешних средовых факторов, приводящих к изменению сложных форм социального поведения при нейродегенерации и старении центральной нервной системы.

Решение этой проблемы создаст необходимую базу для разработки современных и эффективных методов диагностики (в том числе пресимптоматической), профилактики и терапии.

Цель исследования

Охарактеризовать особенности нейрогенеза, апоптоза и реализации интегративных функций головного мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера и при физиологическом старении в условиях обогащенной среды.

Задачи исследования:

1. Изучить сложные формы поведения при пребывании экспериментальных животных (крыс) в обогащенной среде в различные периоды онтогенеза и у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера.

2. Исследовать процессы апоптоза при пребывании экспериментальных животных в обогащенной среде в различные периоды онтогенеза и у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера.

3. Изучить процессы нейрогенеза при пребывании экспериментальных животных (крыс) в обогащенной среде в различные периоды онтогенеза и у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера.

4. Исследовать особенности влияния обогащенной среды на экспрессию белка нейропластичности (АгсЗ.1), белка межкклеточных контактов астроцитов (Сх43) и белка синаптических контактов (Р8Э95) в исследуемых группах животных.

Научная новизна

Установлены новые особенности реализации интегративных функций мозга (контроль сложных форм поведения) при действии обогащенной среды. Обогащенная среда на когнитивные функции поврежденного мозга (животные с экспериментальной болезнью Альцгеймера) или стареющего мозга (физиологическое старение) выраженного влияния не оказывает, однако обогащенная среда позитивно влияет на сохранение социальной памяти и социального интереса при физиологическом старении и экспериментальной болезни Альцгеймера.

Впервые показано, что при экспериментальной болезни Альцгеймера происходит значительное подавление апоптоза в миндалине мозга, которое сопровождается торможением ранних процессов нейрогенеза и уменьшением количества постмитотических нейронов. При физиологическом старении происходит интенсификация апоптоза в миндалине мозга, которая сочетается с относительно высокой долей прогениторных клеток и уменьшением количества постмитотических нейронов.

Впервые установлены новые механизмы влияния обогащенной среды на нейрогенез и синаптогенез при физиологическом старении и экспериментальной болезни Альцгеймера. Убедительно показано, что обогащенная среда эффективно запускает апоптоз и ранние этапы пролиферации клеток, но не может повлиять на более поздние события, связанные с приобретением клеткой нейроналыюго, а не глиального фенотипа при экспериментальной модели болезни Альцгеймера.

Впервые продемонстрированы особенности экспрессии АгсЗ.1 и Сх43 в клетках коры, гиппокампа и миндалины мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера и физиологическом старении, в том числе в условиях обогащенной среды.

Теоретическая значимость исследования

Установлены клеточно-молекулярные механизмы действия обогащенной среды на нейрогенез головного мозга при физиологическом старении и

экспериментальной болезни Альцгеймера, а также закономерности апоптоза и нейрогенеза в структурах лимбической системы (миндалина, гиппокамп).

Практическая значимость исследования

Установленные механизмы повреждения и восстановления клеток головного мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера, в том числе при действии обогащенной среды, могут стать основой при разработке новых нейрофармакологических стратегий и протоколов нейрореабилитации. Выявленные дифференциальные диагностические признаки в миндалине мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера и физиологическом старении создают основу для разработки новых методов для оценки разных по этиологии механизмов хронической нейродегенерации.

Методология и методы исследования

Работа носит экспериментальный характер. Для решения поставленных задач проведено нейропсихическое тестирование, иммуногистохимическое исследование препаратов мозга, вестерн-блоттинг. Объект исследования - крысы - самцы линии \Vistar, предмет исследования - оценка процессов апоптоза, нейрогенеза, синаптогенеза при различных условиях. Достоверность полученных данных подтверждена методами математической статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Старение и интрацеребральное введение бета-амилоида разнонаправленно нарушают процессы нейрогенеза, синаптогенеза и апоптоза клеток коры и лимбической системы мозга. При моделировании болезни Альцгеймера происходит торможение ранних процессов нейрогенеза, тогда как при физиологическом старении отмечается относительно высокая доля прогениторных клеток.

2. Миндалина головного мозга является структурой, чувствительной к повреждающему действию бета-амилоида, что позволяет использовать ее для

регистрации событий, характеризующих нейротоксичность (экспрессия маркеров апоптоза) и нейропластичность (экспрессия маркеров нейрогенеза и синаптогенеза, экспрессия генов раннего реагирования) в контексте дифференцировки изменений, вызванных физиологическим старением и обусловленных развитием экспериментальной болезни Альцгеймера.

3. Обогащенная среда восстанавливает процессы нарушенного нейрогенеза, апоптоза и синаптогенеза, а также экспрессию белков астроглиальных контактов при физиологическом старении и экспериментальной болезни Альцгеймера.

4. Изменения когнитивных функций и сложных форм поведения при физиологическом старении и экспериментальной болезни Альцгеймера корригируются обогащенной средой, что сопровождается изменением экспрессии маркера нейропластичности (Агс3.1) в гиппокампе мозга.

Степень достоверности результатов

Все научные положения и выводы обоснованы применением системного анализа поставленной проблемы, современных методов нейробиологии, достоверной выборкой исследуемых животных, большим объемом фактического материала, который подвергнут адекватному статистическому анализу.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, научный процесс НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Школе молодых ученых «Экспериментальные модели заболеваний ЦНС» в рамках Пленума проблемной комиссии Фундаментальные вопросы нейронаук научного совета РФ по неврологии (Красноярск, 2011); на Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые - медицине»: Аспирантские чтения 2011 (Самара, 2011); на видеоконференции Красноярск-Барнаул, посвященной современным исследованиям в области нейронаук и клеточных технологий (Красноярск, 2011); на Международной интернет-конференции «Медицина в XX веке: тенденции и перспективы», посвященной 70-летию КрасГМУ и 91-ой годовщине открытия гормона инсулина (Красноярск, 2012); на научной конференции «Сложные системы в экстремальных состояниях», СФУ (Красноярск, 2012); на VII Сибирском физиологическом съезде (Красноярск, 2012); на VII Российско-японском семинаре по нейронаукам в рамках Всероссийской научно-практической конференции педиатров (Красноярск, 2012); на научно-практической конференции «Комплексные методы в биомедицинских исследованиях: от молекул до поведения» (Москва, 2013); на XXVI Международном Симпозиуме BRAIN'13 (XXVIth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & Xlth International Conference on Quantification of Brain Function with PET) (Шанхай, Китай, 2013); на 12 FELASA SECAL Congress: Animal Research: Better Science from Fever Animals (Барселона, Испания, 2013).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы

Материал диссертации изложен на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирован 30 рисунками, 18 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав: материал и методы, результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы. Список литературы включает 288 источников, в том числе 6 отечественных и 282 зарубежных.

Личный вклад автора

Автор лично выполнил все этапы работы: тестирование сложных форм поведения животных, моделирование болезни Альцгеймера, забор материала для исследования, проведение иммуногистохимического исследования, вестерн-блоттинга. Диссертант провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и критический анализ литературы по теме диссертации.

Работа поддержана грантами федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» «Молекулярные механизмы нейрон-глиального сопряжения и организации интегративных функций мозга при реализации сложных форм поведения в норме и при патологии» (доп. соглашение № 8061), 2012-2013 гг.; Индивидуальный грант студентов и аспирантов «Молекулярные механизмы влияния факторов окружающей среды на нейрогенез головного мозга в норме и при болезни Альцгеймера», ККФПНиНТД (доп. соглашение №13/12), 2012 г.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нейрогенез головного мозга и развитие нервной системы

Рождение организма знаменует собой окончание процессов эмбрионального нейрогенеза. Однако новые нейроны образуются не только в процессе развития центральной нервной системы (ЦНС), нейрогенез продолжается в течение всего остального периода жизни. Активный взрослый нейрогенез пространственно ограничен при нормальных условиях в двух регионах мозга - нейрогенных нишах - субгранулярной зоне (8в7) в зубчатой извилине (Бв) гиппокампа, где генерируются новые гранулярные клетки и субвентрикулярной зоне (8У2) в боковых желудочках, где генерируются новые нейроны, а затем мигрируют через ростральный миграционный путь к ольфакторным луковицам, где становятся интернейронами [97] (Рисунок 1). В обеих областях нейрогенез происходит как сложный многоступенчатый процесс, который начинается с пролиферации нейронных предшественников, находящихся в SVZ и 802. Эти области содержат мультипотентные нервные стволовые клетки [11, 257]. Нейрогенез в других областях взрослого мозга, как правило, считается очень ограниченным при нормальных физиологических условиях, но может быть усилен после травмы [105]. Активно изучаются нейронные предшественники и их подтипы во взрослом иейрогенезе, микроокружение и последовательные стадии взрослого нейрогенеза, начиная от пролиферации нейронных предшественников до синаптической интеграции новорожденных нейронов [20, 148]. Исследования иллюстрируют функциональное воздействие новых нейронов на существующие нейронные сети и их вклад в функции мозга при нормальных и патологических состояниях [63].

cortex

Hippocampus

J"1

Dentate Lgyrus

Olfactoi bulb Л

Corpus

Cerebellum

lateral | entricle

Rostral|

migratory stream I

D Subventricular

A - Сагиттальный и корональный вид мозга мышей, области, где происходит иейрогеиез. Красным обозначена область, показывающая терминальную зону взрослого мозга млекопитающих: суб гранулярная зона (SGZ) зубчатой извилины гиппокампа и субвентрикулярная зона (SVZ) боковых желудочков. Зеленым цветом показан ростральный миграционный путь.

В - Нейрогенез в обонятельной луковице, С - Ростральный миграционный путь, D - Нейрогенез в SVZ Е - Нейрогенез в DG

Зеленое свечение - маркер постмитотических нейронов NeuN [287] Olfactoty bulb ольфакторная луковица, Neocortex неокортекс, Corpus callosum -мозолистое тело, Lateral ventricle боковой желудочек, Hippocampus гиппокамп, Dentate gyrus зубчатая извилина, Rostral migratory stream ростральный миграционный путь, Cerebellum мозжечок, Subventricular zone субвентрикулярная зона.

Рисунок 1 - Нейрогенез в головном мозге у взрослых грызунов

1.1.1 Развитие нервных стволовых клеток во взрослом мозге

Взрослый нейрогенез повторяет полный процесс развития нейронов в эмбриональной стадии [64]. Во взрослой субвентрикулярной зоне пролиферирующая радиальная глия дает начало мигрирующим амплифицирующимся клеткам, которые в свою очередь генерируют нейробласты. В ростральном миграционном тракте нейробласты образуют цепь и мигрируют к обонятельной луковице через туннель, образованный астроцитами [149]. После достижения ядра обонятельной луковицы, незрелые нейроны отделяются от рострального миграционного пути и мигрируют радиально к клубочкам, где они дифференцируются в различные подтипы интернейронов [148].

В субгранулярной зоне взрослого мозга пролиферирующие радиальные и нерадиальные предшественники дают рост промежуточным предшественникам, которые, в свою очередь генерируют нейтробласты. Незрелые нейроны мигрируют во внутренний гранулярный слой клеток и дифференцируются в гранулярные клетки зубчатой извилины гиппокампа [172] (Рисунок 2).

В течение нескольких дней новые нейроны распространяют дендриты к молекулярному слою и выпускают аксоны к САЗ [71]. Новые нейроны следуют стереотипным процессам синаптической интеграции в существующие цепи [254]. По сравнению со зрелыми гранулярными клетками, новорожденные нейроны проявляют гипервозбудимость и повышенную синаптическую пластичность на определенных этапах своего развития [230, 254]. После длительной фазы созревания, взрослые нейроны имеют сходные основные электрофизиологические свойства зрелых нейронов, хотя и некоторые свойства могут все еще быть различными [172].

^"Radial glia-like (Type I cell)

Nonradial precursor

• (Type II cell) Intermediate

• progenitor

cell (IP)

0 Neuroblast

^^ Blood vessel CA3 neuron

New granule cell

Mature

«

granule cell

J Astrocyte * (As)

Microglia

Interneuron

CA1 neuron

3

CO /•—

Z\

Незрелый нейрон

Нейрон

Пять стадий нейрогенеза во взрослом гиппокампе:

(1) активация радиальной глии в SGZ,

(2) пролиферации нерадиальных предшественников и промежуточных предшественников,

(3) генерация нейробластов,

(4) интеграция незрелых нейронов и

(5) созревание взрослых нейронов, образованных в SGZ [169] (с переводом)

Pyramidal layer пирамидальный слой, Schaffer collateral fiber коллатеральные волокна

Шаффера, DG зубчатая извидина, Granular cell layer гранулярный слой клеток, Molecular layer молекулярный слой, Mossy fiber моховидные волокна, Entorhinal perforant path энторинальный перфорантный путь, Radial glia-like cell клетки радиальной глии, Nonradial precursor нерадиальные предшественники, Intermediate progenitor cell промежуточные прогениторные клетки, Neuroblast нейробласт, Blood vessel кровеносный сосуд, САЗ neuron САЗ нейрон, New granule cell новая гранулярная клетка, Mature granular cell зрелая гранулярная клетка, Astrocyte астроцит, Microglia микроглия, Interneuron интернейрон, СА1 neuron СА1 нейрон, SGZ субгранулярная зона.

Рисунок 2 - Нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа

Радиальная Прогенитор-

ГШ1Я -> Has клетка -► НеЙрОблаСТ

Entorhinal path

1.1.1 Основные характеристики взрослого нейрогенеза

Во-первых, основные вехи развития нейронов являются высоко консервативными при эмбриональном, раннем постнатальном и взрослом нейрогенезе [254]. Заметным отличием является значительно более медленный темп созревания нейронов во взрослом мозге по сравнению с эмбриональным развитием [71, 231]. Физиологическое значение этого продолжительного развития остается неизвестным, но ускоренный темп созревания иногда приводит к аномальной интеграции новорожденных нейронов в гиппокампе взрослого мозга [64, 231]. Во-вторых, подтипы клеток-предшественников демонстрируют значительную пластичность при выборе клеточного пути. [52]. В-третьих, схожие критические периоды в отношении конкретных аспектов взрослого нейрогенеза в субгранулярной и субвентрикулярной зонах. Выживаемость нейронов имеет два критических периода один на промежуточной прогениторной и нейробластной стадии [167, 193] и один на стадии интеграции незрелых нейронов [144, 194]. Новорожденные нейроны также обладают повышенной синаптической пластичностью глутаматергического входа в критический период [14, 230, 254]. Такое увеличение пластичности может дать новым нейронам преимущества в конкуренции со зрелыми нейронами для селективного образования и стабилизации афферентных и эфферентных синаптических связей [194, 252]. Кроме того, эти свойства могут позволить интегрированным новым нейронам осуществить вклад в обработку информации в течение этого периода.

1.1.2 Нейрогснныс ниши во взрослом мозге млекопитающих

Как уже было отмечено выше во взрослом мозге имеются уникальные структуры - нейрогенные ниши, которые ограничивают активный нейрогенез в двух дискретных регионах [117, 224]. Среди основных клеточных компонентов нейрогенной ниши взрослого мозга находятся эндотелиальные клетки, астроциты, эпендимоциты, микроглия, зрелые нейроны и потомство взрослых нервных клеток-предшественников. Сосудистые клетки играют важную роль в регуляции распространения взрослых нервных клеток-предшественников. В субгранулярной зоне взрослого мозга кластеры делящихся клеток анатомически близко расположены к сосудистой сети, особенно капиллярам. В субвенгрикулярной зоне взрослого мозга сосудистая сеть включает обширную сеть сообщающихся сосудов [8, 15]. Недавние исследования продемонстрировали динамическую и пластичную природу взрослых нейрогенных ниш. По принципу обратной связи новые клетки могут регулировать поведение нейронных предшественников [169]. Было показано, что полная потеря пирамидных нейронов CAI области гиппокампа приводит к пролиферации астроцитов [7].

Весь процесс гиппокампального нейрогенеза физиологически локализован в зубчатой извилине. Кроме того, субгранулярная зона обогащена нервными окончаниями и подвергается регулированию через различные нейротрансмиттеры. В противоположность этому субвентрикулярная зона не находится в плотной нейронной сети и физически отделена от обонятельной луковицы, где происходит интеграция новых нейронов [287].

Молекулярный механизм, лежащий в основе нейрогенеза в зубчатой извилине, до конца не изучен. Очевидно, что транскрипционный каскад событий управляет спецификацией нейрональной идентичности в зубчатой извилине [168, 267, 271, 285], но детали характера экспрессии и функции каждого фактора транскрипции остаются неизвестными.

1.1.3 Картина экспрессии различных маркеров нейрогенеза, экспрессирующихся в поснатальном и взрослом гиппокампе

Одной из наиболее важных задач нейробиологии является фенотипирование клеток и определение маркеров, специфичных для пролиферирующих, дифференцирующих клеток или других состояний созревания новых клеток in vivo [11].

Клетки-предшественники. Маркеры стволовых клеток и просто делящихся клеток можно разделить на две категории в зависимости от цели исследования. Первая категория охватывает т.н. «универсальные» или общие молекулярные маркеры, которые используются для определения биологических характеристик стволовых ¡слеток [206]. Среди этих маркеров, наиболее широко используется нестин, который определяет классы промежуточных филаментов и экспрессируется как предественник нейронов [95] Позднее были идентифицированы маркеры, которые включают в себя мышиный Musashil (М-Msil), нейронный РНК-связывающий белок, экспрессируемый преимущественно в пролиферирующих нейронах и / или глиальных предшественниках, но не во вновь созданных постмитотических нейронах и олигодендроцитах [175, 179].

Вторая категория маркеров, более часто используется в исследованиях, направленных на выявление функциональной роли взрослого нейрогенеза и состоит из антигенов, которые используются в качестве пролиферативных маркеров. Они часто используют в сочетании с BrdU (бромдезоксиуридип), так как включенный BrdU определяет только ДНК клеток, подвергающихся репликации, а не формально свидетельствуют, что эти клетки действительно способны к делению. Они включают в себя Ki-67, PCNA, ДНК-полимеразу [11]. В последнее время начал активно использоваться для определения стволовых клеток маркер Рах-6. Транскрипционный фактор Рахб является ключевым игроком для формирования паттерна эмбрионального нейрогенеза мозга. В развивающейся коре головного мозга, Рахб экспрессируется в делящихся клетках

радиальной глии на стенках боковых желудочков [204]. При взрослом нейрогенезе этот маркер экспрессируется в субгранулярной зоне и считается маркером стволовых клеток [204, 217]. Рахб участвует в регуляции пролиферации коры прогениторных клеток головного мозга и гиппокампа [103, 104, 108, 141, 185, 204]. В зубчатой извилине крыс более 90% от общего BrdU-содержащих клеток экспрессируют Рахб на 30 мин после инъекции BrdU. Также было обнаружено, что Рахб имеет важное значение для генерации и обеспечения GFAP+ клеток-предшественников во взрослом гиппокампальном нейрогенезе [204]. Транскрипционный фактор Рахб первоначально экспрессируется радиальной глией стволовых клеток (тип-1) и ранними амплифицирующимися предшественниками (тип 2а) (Рисунок 3) [188].

Следующий фактор транскрипции в хронологии нейрогенеза — Mashl. Экспрессия Mashl характеризует раннюю стадию амплификации гиппокампальных прогениторных клеток (ранний тип 2а). Роль Mashl в нейрогенезе гиппокампа до сих пор неясна. Однако избыточная экспрессия Mashl в DG приводит к генерации олигодендроцитов [68]. Основываясь на этих наблюдениях, предполагают, что Mashl-экспрессирующие клетки имеют потенциал генерировать как нейроны, так и олигодендроциты, как это имеет место в SVZ [159, 188].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комлева, Юлия Константиновна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Иллариошкин, С. Н. Возрастные расстройства памяти и внимания: механизмы развития и возможности нейротрансмиттерной терапии / С. Н. Иллариошкин // Неврологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 34-40.

2. Коржевский, Д. Э. Основы гистологической техники / Д. Э. Коржевский, А. В. Гиляров, - СПб. : СпецЛит, 2010. - 94 с.

3. Молекулярно-генетический анализ наследственных нейродегенеративных заболеваний / С. Н. Иллариошкин, И. А. Иванова-Смоленская, Е. Д. Маркова и др. // Генетика. - 2004. - № 6. - С. 816-826.

4. Нейрогенез и апоптоз в зрелом мозге при формировании и упрочении долговременной памяти / В. В. Шерстнев, В. В. Юрасов, 3. И. Сторожева и др. // Нейрохимия. - 2010. -№ 2. - С. 130-137.

5. Соколик, В. В. Биохимия р-амилоидного пептида и болезнь Альцгеймера / В. В. Соколик // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - № 3. - С. 3-8.

6. A screen for downstream effectors of Neurogenin2 in the embryonic neocortex / P. Mattar, O. Britz, C. Johannes et al. // Dev. Biol. - 2004. - Vol. 273. - P. 373-389.

7. Структурная организация астроцитов гиппокампа крысы в постишемический период / Д. Э. Коржевский, В. А. Отелин, И. П. Григорьев и др. // Морфология. - 2004. - №2. - С. 19-21.

8. A specialized vascular niche for adult neural stem cells / M. Tavazoie, L. Van der Veken, V. Silva-Vargas et al. // Cell Stem Cell. - 2008. - Vol. 3. - P. 279-288.

9. Aberrant excitatory neuronal activity and compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models of Alzheimer's disease / J. J. Palop, J. Chin, E. D. Roberson et al. // Neuron. - 2007. - Vol. 55. - P. 697-711.

10. Abnormal fear conditioning and amygdala processing in an animal model of autism / K. Markram, T. Rinaldi, D. La Mendola et al. //Neuropsychopharmacology.

- 2008. - Vol. 33. - P. 901-912.

11. Abrous, D. N. Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology / D. N. Abrous, M. Koehl, M. Le Moal // Physiol. Rev. - 2005. - Vol. 85. -P. 523-569.

12. Accumulation of nuclear DNA damage or neuron loss: molecular basis for a new approach to understanding selective neuronal vulnerability in neurodegenerative diseases / I. Brasnjevic, P. R. Hof, H. W. Steinbusch et al. // DNA Repair (Amst). -2008. - Vol. 7. - P. 1087-1097.

13. Adult neurogenesis and cellular brain repair with neural progenitors, precursors and stem cells / U. S. Sohur, J. G. Emsley, B. D. Mitchell et al. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sei. - 2006. - Vol. 361. - P. 1477-1497.

14. Adult neurogenesis promotes synaptic plasticity in the olfactory bulb / A. Nissant, C. Bardy, H. Katagiri et al. // Nat. Neurosci. - 2009. - Vol. 12. - P. 728-730.

15. Adult SVZ stem cells lie in a vascular niche: A quantitative analysis of niche cell-cell interactions / Q. Shen, Y. Wang, E. Kokovay et al. // Cell Stem Cell. -

2008.-Vol.3.-P. 289-300.

16. Age effects on the regulation of adult hippocampal neurogenesis by physical activity and environmental enrichment in the APP23 mouse model of Alzheimer disease / S. Mirochnic, S. Wolf, M. Staufenbiel et al. // Hippocampus. -

2009.-Vol. 19.-P. 1008-1018.

17. Aged Tg2576 mice are impaired on social memory and open field habituation tests / R. M. Deacon, E. Koros, K. D. Bornemann et al. // Behav. Brain Res.

- 2009. - Vol. 197. - P. 466-468.

18. Allodynia limits the usefulness of intraspinal neural stem cell grafts; directed differentiation improves outcome / C. P. Hofstetter, N. A. Holmstrom, J.A. Lilja et al. //Nat. Neurosci. - 2005. - Vol. 8. - P. 346-353.

19. Altevogt, B. M. Four classes of intercellular channels between glial cells in the CNS / B. M. Altevogt, D. L. Paul // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - P. 4313-4323.

20. Alvarez-Buylla, A. For the long run: maintaining germinal niches in the adult brain / A. Alvarez-Buylla, D. A. Lim // Neuron. - 2004.- Vol. 41. - P. 683-686.

21. Alzheimer disease and the role of free radicals in the pathogenesis of the disease / P. 1. Moreira, M. S. Santos, C. R. Oliveira et al. // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2008. - Vol. 7. - P. 3-10.

22. Alzheimer disease PS-1 exon 9 deletion defined / G. Prihar, A. Verkkoniem, J. Perez-Tur et al. // Nat. Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 1090.

23. Alzheimer-associated mutant ubiquitin impairs spatial reference memory / P. van Tijn, B. Hobo, M. C. Verhage et al. // Physiol. Behav. - 2011. - Vol. 102. - P. 193-200.

24. Alzheimer's-type amyloidosis in transgenic mice impairs survival of newborn neurons derived from adult hippocampal neurogenesis / L. Verret, J. L. Jankowsky, G. M. Xu et al. // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 6771-6780.

25. Amaducci, L. A. Origin of the distinction between Alzheimer's disease and senile dementia: how history can clarify nosology / L. A. Amaducci, W. A. Rocca, B. S. Schoenberg//Neurology. - 1986. - Vol. 36. - P. 1497-1499.

26. Amygdala atrophy is prominent in early Alzheimer's disease and relates to symptom severity / S. P. Poulin, R. Dautoff, J. C. Morris et al. // Psychiatry Res. - 2011. -Vol. 194.-P. 7-13.

27. Amyloid beta protein gene: cDNA, mRNA distribution and genetic linkage near the Alzheimer locus / R. E. Tanzi, J. F. Gusella, P. C. Watkins et al. // Science. -1987.-Vol. 235.-P. 880-884.

28. Amyloid-beta impairs development of neuronal progenitor cells by oxidative mechanisms / B. Mazur-Kolecka, A. Golabek, K. Nowicki et al. // Neurobiol. Aging. - 2006. - Vol. 27. - P. 1181-1192.

29. An update on the toxicity of Abeta in Alzheimer's disease / J. Gotz, L. M. Ittner, N. Schonrock et al. // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2008. - Vol. 4. - P. 10331042.

30. APP processing and synaptic function / F. Kamenetz, T. Tomita, H. Hsieh et al. // Neuron. - 2003. - Vol. 37. - P. 925-937.

31. Arc, a growth factor and activity-regulated gene, encodes a novel cytoskeleton-associated protein that is enriched in neuronal dendrites / G. L. Lyford, K. Yamagata, W. E. Kaufmann et al. // Neuron. - 1995. - Vol. 14. - P. 433-445.

32. Arendt, T. Dysregulation of neuronal differentiation and cell cycle control in Alzheimer's disease / T. Arendt // J. Neural. Transm. Suppl. - 2002. - Vol. 62. - P. 77-85.

33. Assignment of ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase-l/cd39 expression to microglia and vasculoture of the brain / N. Braun, J. Sevigny, S. C. Robson et al. // Eur. J. Neurosci. - 2000. - Vol. 12. - P. 4357-4366.

34. Associations between head circumference, leg length and dementia in a Korean population / J. M. Kim, R. Stewart, I. S. Shin et al. // Int. J. Geriatr. Psychiatry. -2008.-Vol. 23.-P. 41-48.

35. Astrocytic Cx43 and СхЗО differentially modulate adult neurogenesis in mice / M. Liebmann, A. Stahr, M. Guenther et al. // Neurosci. Lett. - 2013. - Vol. 545. -P. 40-45.

36. Astroglial connexin immunoreactivity is specifically altered at (3-amyloid plaques in [3-amyloid precursor protein/presenilinl mice / X. Mei, P. Ezan, C. Giaume et al.//Neuroscience. - 2010. -Vol. 171.-P. 92-105.

37. Basolateral amygdala regulation of adult hippocampal neurogenesis and fear-related activation of newborn neurons / E. D. Kirby, A. R. Friedman, D. Covarrubias et al. // Mol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 17. - P. 527-536.

38. Behavioral Phenotyping Assays for Assessment of Sociability and Social Memory in a Purported Mouse Model of Autism Spectrum Disorders [Электронный

pecypc]/ J. E. Valenzuela, P. L. Bader, R. W. Tsien et al. // URL: http://sbfnl.stanford.edu/Documents/iosie poster.pdf

39. Bendiske, J. Lysosomal activation is a compensatory response against protein accumulation and associated synaptopathogenesis—an approach for slowing Alzheimer disease? / J. Bendiske, B. A. Bahr // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2003. -Vol. 62.-P. 451-463.

40. Bermejo-Pareja, F. Incidence and subtypes of dementia in three elderly populations of central Spain / F. Bermejo-Pareja, J. Benito-León, S. Vega // J. Neurol. Sci. - 2008. - Vol. 264. - P. 63-72.

41. Bertoli-Avella, A. M. Chasing genes in Alzheimer's and Parkinson's disease / A. M. Bertoli-Avella, B. A. Oostra, P. Heutink // Hum. Genet. - 2004. - Vol. 114.-P. 413-438.

42. Beta-amyloid accumulation in APP mutant neurons reduces PSD-95 and GluRl in synapses / C.G. Almeida, D. Tampellini, R. H. Takahashi et al. // Neurobiol. Dis. - 2005. - Vol. 20. - P. 187-198.

43. Beta-amyloid pathology in the entorhinal cortex of rats induces memory deficits: implications for Alzheimer's disease / E. Sipos, A. Kurunczi, A. Kasza et al. // Neuroscience. - 2007. - Vol. 147. - P. 28-36.

44. Bloomer, W. A. Arc/Arg3.1 translation is controlled by convergent N-methyl-D-aspartate and Gs-coupled receptor signaling pathways / W. A. Bloomer, H. M. VanDongen, A. M. VanDongen // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 582-592.

45. Boekhoorn, K. Increased proliferation reflects glial and vascular-associated changes, but not neurogenesis in the presenile Alzheimer hippocampus / K. Boekhoorn, M. Joels, P. J. Lucassen // Neurobiol. Dis. - 2006. - Vol. 24. - P. 1 -14.

46. Brandan, E. Extracellular matrix components and amyloid in neuritic plaques of Alzheimer's disease / E. Brandan, N. C. Inestrosa // Gen. Pharmacol. - 1993. -Vol. 24.-P. 1063-1068.

47. Brinton, R. D. Therapeutic potential of neurogenesis for prevention and recovery from Alzheimer's disease: allopregnanolone as a proof of concept neurogenic agent / R. D. Brinton, J. M. Wang // Curr. Alzheimer Res. - 2006. - Vol. 3. - P. 185190.

48. Buchanan, T. W. Memories for emotional autobiographical events following unilateral damage to medial temporal lobe / T. W. Buchanan, D. Tranel, R. Adolphs//Brain. - 2006. - Vol. 129.-P. 115-127.

49. Burke, M. R. Brain and behavior: a task-dependent eye movement study / M. R. Burke, G. R. Barnes // Cereb. Cortex. - 2008. - Vol. 18. - P. 126-135.

50. Causative and susceptibility genes for Alzheimer's disease: a review / A. Rocchi, S. Pellegrini, G. Siciliano et al. Brain Res. Bull. - 2003. - Vol. 61. - P. 1-24.

51. Cell cycle aberrations in Alzheimer's disease: a novel therapeutic opportunity / M. Snape, H. G. Lee, G. Casadesus et al. // Expert. Rev. Neurother. -2009.-Vol. 9.-P. 1579-1580.

52. Chordin-induced lineage plasticity of adult SVZ neuroblasts after demyelination / B. Jablonska, A. Aguirre, M. Raymond et al. //Nat. Neurosci. - 2010. -Vol. 13.-P. 541-550.

53. Cognitive activity and incident AD in a population-based sample of older persons / R. S. Wilson, D. A. Bennett, J. L. Bienias et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 59.-P. 1910-1914.

54. Coleman, P. D. Synaptic slaughter in Alzheimer's disease / P. D. Coleman, P. J. Yao // Neurobiol. Aging. - 2003. - Vol. 24. - P. 1023-1027.

55. Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F b-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease / E. Masliah, A. Sisk, M. Mallory et al. // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 5795-5811.

56. Concerted changes in transcripts in the prefrontal cortex precede neuropathology in Alzheimer's disease / K. Bossers, К. T. Wirz, G. F. Meerhoff et al. // Brain. - 2010. - Vol. 133. - P. 3699-3723.

57. Connexin expression by radial glia-like cells is required for neurogenesis in the adult dentate gyrus / A. Kunze, M. R. Congreso, C. Hartmann et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2009.-Vol. 106.-P. 11336-11341.

58. Cotman, C. W. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity / C. W. Cotman, N. C. Berchtold // Trends Neurosci. - 2002. - Vol. 25. -P. 295-301.

59. Crews, L. APP transgenic modeling of Alzheimer's disease: mechanisms of neurodegeneration and aberrant neurogenesis / L. Crews, E. Rockenstein, E. Masliah // Brain Struct. Funct. - 2010. - Vol. 214. - P. 111-126.

60. Crews, L. Molecular mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer's disease / L. Crews, E. Masliah // Human Molecular Genetics. - 2010. - Vol. 19. - P. 1220.

61. Cruts, M. Molecular genetics of Alzheimer's disease / M. Cruts, C. Van Broeckhoven // Ann. Med. - 1998. - Vol. 30. - P. 560-565.

62. Decreased adult hippocampal neurogenesis in the PDAPP mouse model of Alzheimer's disease / M. H. Donovan, U. Yazdani, R. D. Norris et al. // J. Comp. Neurol. - 2006. - Vol. 495. - P. 70-83.

63. Deng, W. New neurons and new memories: How does adult hippocampal neurogenesis affect learning and memory? / W. Deng, J. B. Aimone, F. II. Gage // Nat. Rev. Neurosci.-2010.-Vol. 11.-P. 339-350.

64. Development of neural stem cell in the adult brain / X. Duan, E. Kang, C. Y. Liu et al. // Curr. Opin. Neurobiol. - 2008. - Vol. 18. - P. 108-115.

65. Development of the mesencephalic dopaminergic neuron system is compromised in the absence of neurogenin 2 / E. Andersson, J. B. Jensen, M. Parmar et al.//Development.-2006.-Vol. 133.-P. 507-516.

66. Differential environmental regulation of neurogenesis along the septo-temporal axis of the hippocampus / A. Tanti, Q. Rainer, F. Minier et al. // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 63. - P. 374-384.

67. Direct and concentration-dependent regulation of the proneural gene Neurogenin2 by Pax6 / R. Scardigli, N. Baumer, P. Gruss // Development. - 2003. -Vol. 130.-P. 3269-3281.

68. Directed differentiation of hippocampal stem/progenitor cells in the adult brain / S. Jessberger, N. Toni, G. D. Jr Clemenson et al. // Nat. Neurosci. - 2008. - Vol. 11.-P. 888-893.

69. Disassembly of shank and homer synaptic clusters is driven by soluble beta-amyloid(l-40) through divergent NMDAR-dependent signalling pathways / F. Roselli, P. Hutzler, Y. Wegerich et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4. - P. e6011.

70. Disruption of neurogenesis in the subventricular zone of adult mice, and in human cortical neuronal precursor cells in culture, by amyloid beta-peptide: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease / N. J. Haughey, D. Liu, A. Nath etal.//Neuromolecular Med.-2002.-Vol. l.-P. 125-135.

71. Distinct morphological stages of dentate granule neuron maturation in the adult mouse hippocampus / C. Zhao, E. M. Teng, R. G. Summers et al. // J. Neurosci. -2006.-Vol. 26. - P. 3-11.

72. Dynamic Notch signaling in neural progenitor cells and a revised view of lateral inhibition / R. Kageyama, T. Ohtsuka, H. Shimojo et al. // Nat. Neurosci. - 2008. -Vol. 11.-P. 1247-1251.

73. Early Abeta accumulation and progressive synaptic loss, gliosis, and tangle formation in AD brain / M. Ingelsson, H. Fukumoto, K. L. Newell et al // Neurology. -2004.-Vol. 62.-P. 925-931.

74. Effects of enriched environment on animal models of neurodegenerative diseases and psychiatric disorders / G. Laviola, A. J. Hannan, S. Macri et al. / Neurobiology of Disease.- 2008. -Vol. 31.-P. 159-168.

75. Effects of environmental enrichment on gene expression in the brain / C. Rampon, C. H. Jiang, H. Dong et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. -P. 12880-12884.

76. Effects of social isolation and enriched environment on behavior of adult Swiss mice do not require hippocampal neurogenesis / C. F. Silva, F. S. Duarte, T. C. Lima et al. // Behav. Brain Res. - 2011. - Vol. 225. - P. 85-90.

77. Elevated levels of NR2A and PSD-95 in the lateral amygdala in depression / B. Karolewicz, K. Szebeni, T. Gilmore et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2009. -Vol. 12.-P. 143-153.

78. Endonuclease VHI-like 1 (NEIL1) promotes short-term spatial memory retention and protects from ischemic stroke-induced brain dysfunction and death in mice / C. Canugovi, J. S. Yoon, N. H. Feldman et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2012.-Vol. 109.-P. 14948-14953.

79. Enhanced neurogenesis in Alzheimer's disease transgenic (PDGF-APPSw,Ind) mice / K. Jin, V. Galvan, L. Xie et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -

2004.-Vol. 101.-P. 13363-13367.

80. Enrichment enhances the expression of sgk, a glucocorticoid-induced gene, and facilitates spatial learning through glutamate AMPA receptor mediation / E. H. Lee, W. L. Hsu, Y. L. Ma et al. // Eur. J. Neurosci. - 2003. - Vol. 18. - P. 2842-2852.

81. Environmental enrichment exacerbates amyloid plaque formation in a transgenic mouse model of Alzheimer disease / J. L. Jankowsky, G. Xu, D. Fromholt et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2003. - Vol. 62. - P. 1220-1227.

82. Environmental enrichment inhibits spontaneous apoptosis, prevents seizures and is neuroprotective / D. Young, P. A. Lawlor, P. Leone et al. // Nat. Med. -1999.-Vol. 5.-P. 448-453.

83. Environmental enrichment mitigates cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer's disease / J. L. Jankowsky, T. Melnikova, D. J. Fadale et al. / J. Neurosci. -

2005. - Vol. 25. - P. 5217-5224.

84. Environmental enrichment promotes improved spatial abilities and enhanced dendritic growth in the rat / M. G. Leggio, L. Mandolesi, F. Federico et al. // Behav. Brain Res.-2005. - Vol. 163.-P. 78-90.

85. Environmental enrichment reduces A(3 levels and amyloid deposition in transgenic mice / O. Lazarov, J. Robinson, Y. P. Tang et al. // Cell. - 2005. - Vol. 120. -P. 701-713.

86. Environmental enrichment stimulates progenitor cell proliferation in the amygdala / H. Okuda, K. Tatsumi, M. Makinodan et al. // J. Neurosci. Res. - 2009. -Vol. 87.-P. 3546-3553.

87. Environmental Novelty Activates p2-Adrenergic Signaling to Prevent the Impairment of Hippocampal LTP by A(3 Oligomers / S. Li, M. Jin, D. Zhang et al. / Neuron. - 2013. - Vol. 77. - P. 929-941.

88. Environment-specific expression of the immediate-early gene Arc in hippocampal neuronal ensembles / J. F. Guzowski, B. L. Mcnaughton, C. A. Barnes et al. // Nat. Neurosci. - 1999. - Vol. 2. - P. 1120-1124.

89. Epigenetic mechanisms in Alzheimer's disease: Implications for pathogenesis and therapy / J. Wang, J.T. Yu, M. S. Tan et al. // Ageing Res. Rev. -2013. - URL: http://dx.doi.org/!0.1016/j.arr.2013.05.003 (27.05.2013) [Article in Press].

90. Evidence of early involvement of apoptosis inducing factor-induced neuronal death in Alzheimer brain / J. H. Lee, Y. H. Cheon, R. S. Woo et al. // Anat. Cell Biol. - 2012. - Vol. 45. - P. 26-37.

91. Exercise and the brain: angiogenesis in the adult rat cerebellum after vigorous physical activity and motor skill learning / K. R. Isaacs, B. J. Anderson, A. A. Alcantara et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1992. - Vol. 12. - P. 110-119.

92. Failure of neuronal maturation in Alzheimer disease dentate gyrus / B. Li, H. Yamamori, Y. Tatebayashi et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2008. - Vol. 67. -P. 78-84.

93. Foster, T. C. Mechanism for increased hippocampal synaptic strength following differential experience / T. C. Foster, T. C. Dumas // J. Neurophysiol. - 2001. -Vol. 85.-P. 1377-1383.

94. Frautschy, S. A. Effects of injected Alzheimer beta-amyloid cores in rat brain / S. A. Frautschy, A. Baird, G. M. Cole // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. -Vol. 88.-P. 8362-8366.

95. Frederiksen, K. Proliferation and differentiation of rat neuroepithelial precursor cells in vivo / K. Frederiksen, R. D. McKay //J. Neurosci. - 1988. - Vol. 8. -P. 1144-1151.

96. Friske, J. E. Environmental enrichment alters plus maze, but not maternal defense performance in mice / J. E. Friske, S. C. Gammie // Physiol. Behav. - 2005. -Vol. 85.-P. 187-194.

97. Gage, F. H. Mammalian neural stem cells / F. H. Gage // Science. - 2000. -Vol. 285.-P. 1433-1438.

98. Galichet, C. Neurogenin 2 has an essential role in development of the dentate gyrus / C. Galichet, F. Guillemot, C. M. Parras // Development. - 2008. - Vol. 135.-P. 2031-2041.

99. Garrido, P. Aging and stress: past hypotheses, present approaches and perspectives / P. Garrido // Aging Dis. - 2011. - Vol. 2. - P. 80-99.

100. Genes and pathways underlying regional and cell type changes in Alzheimer's disease / J. A. Miller, R. L. Woltjer, J. M. Goodenbour et al. // Genome Med. - 2013. - Vol. 5. - P. 48 http://genomemedicine.eom/content/5/5/48

101. Gobbo, O. L. Impact of enriched-environment housing on brain-derived neurotrophic factor and on cognitive performance after a transient global ischemia / O. L. Gobbo, S. M. O'Mara // Behav. Brain Res. - 2004. - Vol. 152. - P. 231 -241.

102. Gottfries, C. G. Clinical classification of dementias / C. G. Gottfries // Arch. Gerontol. Geriatr. - 1995. - Vol. 21. - P. 1-11.

103. Gotz, M. Pax6 controls radial glia differentiation in the cerebral cortex / M. Gotz, A. Stoykova, P. Gruss //Neuron. - 1998. - Vol. 21. - P. 1031-1044.

104. Gotz, M. Radial glial cells defined and major intermediates between embryonic stem cells and CNS neurons / M. Gotz, Y.A. Barde // Neuron. - 2005. - Vol. -46.-P. 369-372.

105. Gould, E. How widespread is adult neurogenesis in mammals? / E. Gould // Nat. Rev. Neurosci. - 2007. - Vol. 8. - P. 481-488.

106. Gould, T. D. The Open Field Test / T. D. Gould, D. T. Dao, C. E. Kovacsics // Neuromethods. - 2009. - Vol. 42. - P. 1-20.

107. Hebb, D. O. The effects of early experience on problem-solving at maturity / D. O. Hebb // Am. Psychol. - 1947. - Vol. 2. - P. 306-307.

108. Heins, N. Glial cells generate neurons: the role of the transcription factor Pax6 / N. Heins, P. Malatesta, F. Cecconi // Nat. Neurosci. - 2002. - Vol. 5. - P. 308315.

109. High levels of Alzheimer beta-amyloid precursor protein (APP) in children with severely autistic behavior and aggression / D. K. Sokol, D. Chen, M. R. Farlow et al. // J. Child. Neurol. - 2006. - Vol. 21, № 6. - P. 444-449.

110. Fligh prevalence of dementia among older adults from poor socioeconomic backgrounds in Sao Paulo / M. Scazufca, P. R. Menezes, PI. P. Vallada et al. // Int. Psychogeriatr. - 2008. - Vol. 20. - P. 394-405.

111. Hippocampal neurogenesis during normal and pathological aging / L. Verret, S. Trouche, M. Zerwas et al. / Psychoneuroendocrinology. - 2007 - Vol. 32. -P. S.26-30.

112. Hippocampal neurogenesis is not required for behavioral effects of environmental enrichment / D. Meshi, M. R. Drew, M. Saxe et al. // Nature Neurosci. -2006.-Vol. 9.-P. 729-731.

113. Hippocampal neurons in pre-clinical Alzheimer's disease / M. J. West, C. H. Kawas, W. F. Stewart et al. //Neurobiol. Aging. -2004. - Vol. 25. - P. 1205-1212.

114. Horner, P. J. Regenerating the damaged nervous system / P. J. Horner, F. I-I. Gage // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 963-970.

115. I-Iu protein as an early marker of neuronal phenotypic differentiation by subependymal zone cells of the adult songbird forebrain / K. Barami, K. Iversen, H. Furneaux et al. // J. Neurobiol. - 1995. - Vol. 28. - P. 82-101.

116. Hutton, M. The presenilins and Alzheimer's disease / M. Iiutton, J. Hardy //Hum. Mol. Genet. - 1997.-Vol. 6.-P. 1639-1646.

117. Ihrie, R. A. Lake-front property: A unique germinal niche by the lateral ventricles of the adult brain / R. A. Ihrie, A. Arlvarez-Buylla // Neuron. - 2011. - Vol. 70.-P. 674-686.

118. Imaging correlates of brain function in monkeys and rats isolates a hippocampal subregion differentially vulnerable to aging / S. A. Small, M. K. Chawla, M. Buonocore et al. / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 7181-7186.

119. Immune reactive cells in senile plaques and cognitive decline in Alzheimer's disease / A. K. Vehmas, C. H. Kawas, W. F. Stewart et al. // Neurobiol. Aging. - 2003. - Vol. 24. - P. 321-331.

120. Impact of environmental enrichment on neurogenesis in the dentate gyrus during the early postnatal period / S. Rizzi, P. Bianchi, S. Guidi et al. // Brain Res. -2011.-Vol. 1415.-P. 23-33.

121. Incidence of dementia in a community-dwelling Brazilian population / R. Nitrini, P. Caramelli, E. J. Herrera et al. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. - 2004. - Vol. 18.-P. 241-246.

122. Increased apoptosis and inflammation after focal brain ischemia in mice lacking connexin43 in astrocytes / T. Nakase, G. Sohl, M. Theis et al. // Am. J. Pathol. -2004. - Vol. 164. - P. 2067-2075.

123. Increased hippocampal neurogenesis in Alzheimer's disease / K. Jin, A. L. Peel, X. O. Mao et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 343-347.

124. Increased postsynaptic density protein-95 expression in the frontal cortex of aged cognitively impaired rats / D. Preissmann, G. Leuba, C. Savary et al. // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2012. - Vol. 237. - P. 1331-1340.

125. Ineichen, B. Influences on the care of demented elderly people in the People's Republic of China / B. Ineichen // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 1998. - Vol. 13. -P. 122-126.

126. Influence of emotional content and context on memory in mild Alzheimer's disease / M. Perrin, M. A. Henaff, C. Padovan et al. // J. Alzheimers Dis. - 2012. - Vol. 29.-P. 817-826.

127. Injection of specific amyloid-beta oligomers (betal-40:betal-42=10:l) into rat medial septum impairs memory retention without inducing hippocampal apoptosis / M. B. Özdemir, C. Erdogan, K. Iwasaki et al // Neurol. Res. - 2013 [Epub ahead of print]

128. Intermediate progenitors in adult hippocampal neurogenesis: Tbr2 expression and coordinate regulation of neuronal output / R. D. Hodge, T. D. Kowalczyk, S. A. Wolf et al. //J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P. 3707-3717.

129. Intracellular accumulation of beta-amyloid(l-42) in neurons is facilitated by the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor in Alzheimer's disease / R. G. Nagele, M. R. D'Andrea, W. J. Anderson et al. // Neuroscience. - 2002. - Vol. 110. - P. 199-211.

130. Intrahippocampal injection of Aß 1-42 inhibits neurogenesis and down-regulates IFN-y and NF-kB expression in hippocampus of adult mouse brain / M. Zheng, J. Liu, Z. Ruan et al. // Amyloid. - 2013. - Vol. 20. - P. 13-20.

131. Iodine deficiency increases apoptosis and decreases synaptotagmin-1 and PSD-95 in rat hippocampus / J. Dong, Y. Wang, Y. Wang et al. // Neurosci. - 2013. -Vol. 16.-P. 135-141.

132. Johansson, B. B. Neuronal plasticity and dendritic spines: effect of environmental enrichment on intact and post -ischemic rat brain / B. B. Johansson, P. V. Belichenko // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2002. - Vol. 22. - P. 89-96.

133. Karsten, S. L. Exercise your amyloid / S. L. Karsten, D. H. Geschwind // Cell. - 2005. - Vol. 120. - P. 572-574.

134. Kempermann, G. Neuroplasticity in old age: sustained fivefold induction of hippocampal neurogenesis by long-term environmental enrichment / G. Kempermann, D. Gast, F. I-I. Gage / Ann. Neurol. - 2002. - Vol. 52. - P. 135-143.

135. Kerrigan, T. L. A new player in the "synaptopathy" of Alzheimer's disease - arc/arg 3.1 / T. L. Kerrigan, A. D. Randall // Front. Neurol. - 2013. - Vol. 4. - P. 1-7.

136. Khan, M. A. Alzheimer's disease affects progenitor cells through aberrant {beta}-catenin signaling / M. A. Khan, L. Berti // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29. - P. 12369-12371.

137. Kim, J. The role of apolipoprotein E in Alzheimer's disease / J. Kim, J. M. Basak, D. M. Holtzman // Neuron. - 2009. - Vol. 63. - P. 287-303.

138. Kim, K. K. Identification of neuronal nuclei (NeuN) as Fox-3, a new member of the Fox-1 gene family of splicing factors / K. K. Kim, R. S. Adelstein, S. Kawamoto // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284. - P. 31052-31061.

139. Klein, W. L. Targeting small Abeta oligomers: the solution to an Alzheimer's disease conundrum? / W. L. Klein, G. A. Krafft, C. E. Finch // Trends Neurosci. - 2001. - Vol. 24. - P. 219-224.

140. Korb, E. Arc in synaptic plasticity: from gene to behavior Trends // E. Korb, S. Finkbeiner // Neurosci. - 2011. - Vol. 34. - P. 591-598.

141. Kroll ,T. T. Ventralized dorsal telencephalic progenitors in Pax6 mutant mice generate GAB A interneurons of a lateral ganglionic eminence fate / T. T. Kroll, D. D. O'Leary // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 7374-7379.

142. Lambert, T. J. Different types of environmental enrichment have discrepant effects on spatial memory and synaptophysin levels in female mice / T. J. Lambert, S. M. Fernandez, K. M. Frick//Neurobiol. Learn. Mem. - 2005. - Vol. 83. -P. 206-216.

143. Lazarov, O. Neurogenesis and Alzheimer's disease: at the crossroads. O. Lazarov, R. A. Marr // Exp. Neurol. - 2010 . - Vol. 223. - P. 267-281.

144. Learning and survival of newly generated neurons: When time matters / A. Mouret, G. Gheusi, M. M. Gabellec et al. // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, № 45. - P. 11511-11516.

145. LeDoux, J. E. Emotional memory systems in the brain / J. E. LeDoux / Behav. Brain Res. - 1993. - Vol. 58. - P. 69-79.

146. Limb length and dementia in an older Korean population / J. M. Kim, R. Stewart, I. S. Shin et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2003. - Vol. 74. - P. 427432.

147. Limited impact of social isolation on Alzheimer-like symptoms in a triple transgenic mouse model / S. Pietropaolo, Y. Sun, R. Li et al. // Behav. Neurosci. - 2009. -Vol. 123.-P. 181-195.

148. Lledo, P. M. Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits / P. M. Lledo, M. Alonso, M. S. Grubb // Nat. Rev. Neurosci. - 2006. - Vol. 7. -P. 179-193.

149. Lois, C. Chain migration of neuronal precursors / C. Lois, J. M. Garcira-Verdugo, A. Alvarez-Buylla // Science. - 1996. - Vol. 271. - P. 978-981.

150. Long-lasting impairment in hippocampal neurogenesis associated with amyloid deposition in a knock-in mouse model of familial Alzheimer's disease / C. Zhang, E. McNeil, L. Dressier et al. // Exp. Neurol. - 2007. - Vol. 204. - P. 77-87.

151. Long-lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal CA1 by behavioural stress and environmental enrichment / A. Artola, J. C. von Frijtag, P. C. Fermont et al. // Eur. J. Neurosci. - 2006. - Vol. 23. - P. 261-272.

152. Long-term continuous, but not daily, environmental enrichment reduces spatial memory decline in aged male mice / J. C. Bennett, P. A. McRae, L. J. Levy et al. // Neurobiol. Learn. Mem. - 2006. - Vol. 85.-P. 139-152.

153. Long-term environmental enrichment leads to regional increases in neurotrophin levels in rat brain / B. R. Ickes, T. M. Pham, L. A. Sanders et al. // Exp. Neurol. - 2000. - Vol. 164. - P. 45-52.

154. Lopez-Toledano, M. A. Neurogenic effect of beta-amyloid peptide in the development of neural stem cells / M. A. Lopez-Toledano, M. L. Shelanski // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - P. 5439-5444.

155. Loss of human Greatwall results in G2 arrest and multiple mitotic defects due to deregulation of the cyclin B-Cdc2/PP2A balance / A. Burgess, S. Vigneron, E. Brioudes et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107. - P. 12564-12569.

156. Mammalian ELAV-like neuronal RNA-binding proteins HuB and HuC promote neuronal development in both the central and the peripheral nervous systems / W. Akamatsu, H. J. Okano, N. Osumi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. -Vol. 96.-P. 9885-9890.

157. Marambaud, P. Resveratrol promotes clearance of Alzheimer's disease amyloid-beta peptides / P. Marambaud, H. Zhao, P. Davies // J. Biol. Chem. - 2005. -Vol. 280.-P. 37377-37382.

158. Marx, J. Neuroscience. Preventing Alzheimer's: a lifelong commitment? / J. Marx // Science. - 2005. - Vol. 309. - P. 864-866.

159. Mashl specifies neurons and oligodendrocytes in the postnatal brain / C. M. Parras, R. Galli, O. Britz et al. // EMBO J. - 2004. - Vol. 23. - P. 4495-4505.

160. Matus, A. Actin-based plasticity in dendritic spines / A. Matus // Science. -2000. - Vol. 290. - P. 754-758.

161. Mayeux, R. Dissecting the relative influences of genes and the environment in Alzheimer's disease /R. Mayeux // Ann. Neurol. - 2004. - Vol. 55. P. 156-158.

162. Mayeux, R. Epidemiology of neurodegeneration / R. Mayeux // Annu. Rev. Neurosci. -2003. - Vol. 26. - P. 81-104.

163. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration / C. K. Glass, K. Saijo,B. Winner etal.// Cell. -2010. -Vol. 140.-P. 918-934.

164. Memberg, S. P. Dividing neuron precursors express neuron-specific tubulin / S. P. Memberg, A. K. Hall // J. Neurobiol. - 1995. - Vol. 27. - P. 26-43.

165. Menezes, J. R. Expression of neuron-specific tubulin defines a novel population in the proliferative layers of the developing telencephalon / J. R. Menezes, M.B.Luskin//J. Neurosci. - 1994.-Vol. 14.-P. 5399-5416.

166. Metabolic regulation of brain Abeta by neprilysin / N. Iwata, S. Tsubuki, Y. Takaki et al. // Science. - 2001. - Vol. 292. - P. 1550-1552.

167. Microglia shape adult hippocampal neurogenesis through apoptosis-coupled phagocytosis / A. Sierra, J. M. Encinas, J. J. Deudero et al. // Cell Stem Cell. -2010.-Vol. 7.-P. 483-495.

168. Milestones of neuronal development in the adult hippocampus / G. Kemperinann, S. Jessberger, B. Steiner et al. // Trends Neurosci. - 2004. - Vol. 27. - P. 447-452.

169. Ming, G. L. Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions / G. L. Ming, H. Song // Neuron. - 2011. - Vol. 70. -P. 687-702.

170. Modulation of hippocampal cell proliferation, memory, and amyloid plaque deposition in APPsw (Tg2576) mutant mice by isolation stress / H. Dong, B. Goico, M. Martin et al. / Neuroscience. - 2004. - Vol. 127. - P. 601-609.

171. Mokin, M. Immediate-early gene-encoded protein Arc is associated with synaptic delivery of GluR4-containing AMPA receptors during in vitro classical conditioning / M. Mokin, J. S. Lindahl, J. Keifer // J. Neurophysiol. - 2006. - Vol. 95. -P. 215-224.

172. Mongiat, L. A. Adult neurogenesis and the plasticity of the dentate gyrus network / L. A. Mongiat, A. F. Schinder // Eur. J. Neurosci. - 2011. - Vol. 33. - P. 1055-1061.

173. Montag-Sallaz, M. Learning-induced arg 3.1/arc mRNA expression in the mouse brain / M. Montag-Sallaz, D. Montag // Learn. Mem. - 2003. - Vol. 10. - P. 99107.

174. Morphological characterization of Thioflavin-S-positive amyloid plaques in transgenic Alzheimer mice and effect of passive Abeta immunotherapy on their clearance / T. Bussiere, F. Bard, R. Barbour et al. // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165. -P. 987-995.

175. Mouse-Musashi-1, a neural RNA-binding protein highly enriched in the mammalian CNS stem cell / S. Sakakibara, T. Imai, K. Hamaguchi et al. // Dev. Biol. -1996. - Vol. 176. - P. 230-242.

176. Mu, Y. Adult hippocampal neurogenesis and its role in Alzheimer's disease / Y. Mu, F. H. Gage // Molecular Neurodegeneration. - 2011. - Vol. 6. - P. 85.

177. Mullen, R. J. NeuN, a neuronal specific nuclear protein in vertebrates / R. J. Mullen, C. R. Buck, A. M. Smith // Development. - 1992. - Vol. 116. - P. 201-211.

178. Murray, E. A. Removal of the amygdala plus subjacent cortex disrupts the retention of both intramodal and crossmodal associative memories in monkeys / E. A. Murray, D. Gaffan // Behav. Neurosci. - 1994. - Vol. 108. - P. 494-500.

179. Musashil: an evolutionally conserved marker for CNS progenitor cells including neural stem cells / Y. Kaneko, S. Sakakibara, T. Imai et al. // Dev. Neurosci. -2000.-Vol. 22.-P. 139-153.

180. Natural oligomers of the amyloid-beta protein specifically disrupt cognitive function / J. P. Cleary, D. M. Walsh, J. J. Hofmeister et al. // Nat. Neurosci. - 2005. -Vol. 8. - P. 79-84.

181. Natural variation and genetic covariance in adult hippocampal neurogenesis / G. Kempermann, E. J. Chesler, L. Lu et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2006.-Vol. 103.-P. 780-785.

182. Neural stem cell niches in health and diseases / I. Decimo, F. Bifari, M. Krampera et al. // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18.-P. 1755-1783.

183. Neurodl is essential for the survival and maturation of adult-born neurons / Z. Gao, K. Ure, J. L. Abies et al. //Nat. Neurosci. - 2009. - Vol. 12. - P. 1090-1092.

184. Neurodegenerative Alzheimer-like pathology in PDAPP717VF transgenic mice / K. S. Chen, E. Masliah, H. Grajeda et al. et al. // Prog. Brain. Res. - 1998. - Vol. 117.-P. 327-334.

185. Neuroepithelial progenitors undergo LGN-dependent planar divisions to maintain self-renewability during mammalian neurogenesis / D. Konno, G. Shioi, A. Shitamukai, A. Mori et al. //Nat. Cell Biol. -2008.-Vol. 10. - P. 93-101.

186. Neurogenesis in dentate subgranular zone and rostral subventricular zone after focal cerebral ischemia in the rat / K. Jin, M. Minami, J. Q. Lan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol. 98.-P. 4710-4715.

187. Neurogenin 2 is required for the development of ventral midbrain dopaminergic neurons / J. Kele, N. Simplicio, A. L. Ferri et al. // Development. - 2006. -Vol. 133.-P. 495-505.

188. Neurogenin2 Directs Granule Neuroblast Production and Amplification while NeuroDl Specifies Neuronal Fate during Hippocampal Neurogenesis / L. Roybon, T. Hjalt, S. Stott et al. // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4. - P. e4779.

189. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke / A. Arvidsson, T. Collin, D. Kirik et al. // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 963970.

190. New Alzheimer amyloid beta responsive genes identified in human neuroblastoma cells by hierarchical clustering / M. Uhrig, C. Ittrich, V. Wiedmann et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4. - P. e6779.

191. Newly generated neurons in the amygdala and adjoining cortex of adult primates / P. J. Bernier, A. Bedard, J. Vinet et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. -Vol. 99.-P. 11464-11469.

192. Nithianantharajah, J. Enriched environments, experience-dependent plasticity and disorders of the nervous system / J. Nithianantharajah, A. J. Hannan / Nat. Rev. Neurosci. - 2006. - Vol. 7. - P. 697-709.

193. NMDA receptors activated by subventricular zone astrocytic glutamate are critical for neuroblast survival prior to entering a synaptic network / J. C. Platel, K. A. Dave, V. Gordon et al. // Neuron. - 2010. - Vol. 65. - P. 859-872.

194. NMDA-receptor-mediated, cell-specific integration of new neurons in adult dentate gyrus / A. Tashiro, V. M. Sandler, N. Toni et al. // Nature. - 2006. - Vol. 442.-P. 929-933.

195. Non-cell-autonomous effects of presenilin 1 variants on enrichment-mediated hippocampal progenitor cell proliferation and differentiation / S. H. Choi, K. Veeraraghavalu, O. Lazarov et al. // Neuron. - 2008. - Vol. 59. - P. 568-580.

196. Novelty-induced increased expression of immediate-early genes c-fos and arg 3.1 in the mouse brain / M. Montag-Sallaz, H. Welzl, D. Kuhl et al. // J. Neurobiol. - 1999. - Vol. 38. - P. 234-246.

197. NSAIDs prevent, but do not reverse, neuronal cell cycle reentry in a mouse model of Alzheimer disease / N. H. Varvel, K. Bhaskar, M. Z. Kounnas et al. // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119. - P. 3692-3702.

198. Okano, H.J. A hierarchy of Hu RNA binding proteins in developing and adult neurons / H. J. Okano, R. B. Darnell // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - P. 30243037.

199. Oligomeric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques / R. M. Koffie, M. Meyer-Luehmann, T. Hashimoto et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 4012-4017.

200. Overexpression of wild-type human APP in mice causes cognitive deficits and pathological features unrelated to Abeta levels / A. M. Simon, L. Schiapparelli, P. Salazar-Colocho et al. // Neurobiol. Dis. - 2009. - Vol. 33. - P. 369-378.

201. p27kipl independently promotes neuronal differentiation and migration in the cerebral cortex / L. Nguyen, A. Besson, J.I. Heng et al. // Genes Dev. - 2006. - Vol. 20. - P. 1511-1524.

202. Parent, J. M. Adult neurogenesis in the intact and epileptic dentate gyrus / J. M. Parent// Prog. Brain Res. - 2007. - Vol. 163. - P. 529-540.

203. Pastor, P. Molecular genetics of Alzheimer's disease / P. Pastor, A. M. Goate // Curr. Psychiatry Rep. - 2004. - Vol. 6. - P. 125-133.

204. Pax6 is required for production and maintenance of progenitor cells in postnatal hippocampal neurogenesis / M. Maekawa, N. Takashima, Y. Arai et al. // Genes Cells.-2005,-Vol. 10.-P. 1001-1014.

205. Paxinos, G. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Fourth Edition / G. Paxinos, C. Watson. - San Diego : Academic Press, 2006. - 474 p.

206. Pevny, L. The stem-cell menagerie / L. Pevny, M. S. Rao // Trends Neurosci. - 2003. - Vol. 26. - P.351 -359.

207. Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons / D. Laurin, R. Verreault, J. Lindsay et al. // Arch. Neurol. - 2001. - Vol. 58. -P. 498-504.

208. Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-(3 / E. Suberbielle, P. E. Sanchez, A. V. Kravitz et al. // Nat. Neurosci.-2013.-Vol. 16.-P. 613-621.

209. Pons-Espinal, M. Functional implications of hippocampal adult neurogenesis in intellectual disabilities / M. Pons-Espinal, M. M. de Lagran, M. Dierssen // Amino Acids. - 2013. - Vol. 45. - P. 113-131.

210. Postsynaptic degeneration as revealed by PSD-95 reduction occurs after advanced Ap and tau pathology in transgenic mouse models of Alzheimer's disease / C. Y. Shao, S. S. Mirra, H. B. Sait et al // Acta Neuropathol. - 2011. - Vol. 122. - P. 285292.

211. Postsynaptic density protein PSD-95 expression in Alzheimer's disease and okadaic acid induced neuritic retraction / G. Leuba, C. Walzer, A. Vernay et al. // Neurobiol. Dis. - 2008. - Vol. 30. - P. 408-419.

212. Preferential incorporation of adult-generated granule cells into spatial memory networks in the dentate gyrus / N. Kee, C. M. Teixeira, A. H. Wang et al. // Nat. Neurosci. - 2007 - Vol. 10. - P. 355-362.

213. Preservation of neuronal number despite age-related cortical brain atrophy in elderly subjects without Alzheimer disease / S. H. Freeman, R. Kandel, L. Cruz et al. //J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2008.-Vol. 67.-P. 1205-1212.

214. Prince, M. World Alzheimer Report. Executive Summary / M. Prince, J. Jackon // Alzheimer's Disease International, London. - 2009.

215. Proliferating neuronal progenitors in the postnatal hippocampus transiently express the proneural gene Ngn2 / I. Ozen, C. Galichet, C. Watts et al. // Eur. J. Neurosci. - 2007. - Vol. 25. - P. 2591-2603.

216. Proliferation and neuronal differentiation of mitotically active cells following traumatic brain injury / A. C. Rice, A. Khaldi, H. B. Harvey et al. // Exp. Neurol. - 2003. - Vol. 183. - P. 406-417.

217. Radial glia give rise to adult neural stem cells in the subventricular zone / F. T. Merkle, A. D. Tramontin, J. M. Garcia-Verdugo et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101.-P. 17528-17532.

218. Reactive glia not only associates with plaques but also parallels tangles in Alzheimer's disease / A. Serrano-Pozo , M. L. Mielke, T. Gómez-Isla et al. // Am. J. Pathol.-2011.-Vol. 179. - P. 1373-1384.

219. Recovery from brain injury in animals: relative efficacy of environmental enrichment, physical exercise or formal training (1990-2002) / B. Will, R. Galani, C. Kelche et al. // Prog. Neurobiol. - 2004. - Vol. 72. - P. 167-182.

220. Reduction of cerebral oxidative stress following environmental enrichment in mice with Alzheimer-like pathology / A. Herring, M. Blome, O. Ambrée et al. // Brain Pathol. - 2010. - Vol. 20. - P. 166-175.

221. Reprogramming of neonatal SVZ progenitors by Islet-1 and Neurogenin-2 / N. Rogelius, J. B. Hebsgaard, C. Lundberg et al. // Mol. Cell Neurosci. - 2008. - Vol. 38.-P. 453-459.

222. Reversal of neuromotor and cognitive dysfunction in an enriched environment combined with multimodal early onset stimulation after traumatic brain injury in rats / M. Maegele, M. Lippert-Gruener, T. Ester-Bode et al. // J. Neurotrauma. - 2005. - Vol. 22. - P. 772-782.

223. Rietze, R. J. Mitotically active cells that generate neurons and astrocytes are present in multiple regions of the adult mouse hippocampus / R. Rietze, P. Poulin, S. Weiss // Comp. Neurol. - 2000. - Vol. 424. - P. 397-408.

224. Riquelme, P. A. Brain micro-ecologies: Neural stem cell niches in the adult mammalian brain / P. A. Riquelme, E. Drapeau, F. Doetsch // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. - 2008. - Vol. 363. - P. 123-137.

225. Role of gap junction protein connexin43 in astrogliosis induced by brain injury /N. Theodoric, J. F. Bechberger, C. C. Naus et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. -P. e47311.

226. Rosenzweig, M. R. Effects of differential environments on brain weights and enzyme activities in gerbils, rats, and mice / M. R. Rosenzweig, E. L. Bennett // Dev. Psychobiol. - 1969. - Vol. 2. - P. 87-95.

227. Scavenging effect of Naoerkang on amyloid beta-peptide deposition in the hippocampus in a rat model of Alzheimer's disease / X. Li, H. F. Yuan, Q. K. Quan et al. // Chin. J. Integr. Med. - 2011. - Vol. 17. - P. 847-853.

228. Schaefers, A. T. Rearing conditions and domestication background determine regulation of hippocampal cell proliferation and survival in adulthood -laboratory CD1 and C57B1/6 mice versus wild house mice / A. T. Schaefers // Neuroscience. - 2013. - Vol. 228. - P. 120-127.

229. Scheff, S. W. Synapse loss in the temporal lobe in Alzheimer's disease / S. W. Scheff, D. A. Price // Ann. Neurol. - 1993. - Vol. 33. - P. 190-199.

230. Schmidt-Hieber, C. Enhanced synaptic plasticity in newly generated granule cells of the adult hippocampus / C. Schmidt-Hieber, P. Jonas, J. Bischofberger // Nature. - 2004. - Vol. 429. - P. 184-187.

231. Seizures accelerate functional integration of adult-generated granule cells / L. S. Overstreet-Wadiche, D. A. Bromberg, A. L. Bensen et al. // J. Neurosci. - 2006. -Vol. 26, № 15.-P. 4095-4103.

232. Seki, T. Age-related production of new granule cells in the adult dentate gyrus / T. Seki, Y. Arai // Neuroreport. - 1995. - Vol. 6. - P. 2479-2482.

233. Seki, T. Expression patterns of immature neuronal markers PSA-NCAM, CRMP-4 and NeuroD in the hippocampus of young adult and aged rodents / T. Seki // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol. 70. - P. 327-334.

234. Seki, T. Hippocampal adult neurogenesis occurs in a microenvironment provided by PSA-NCAM-expressing immature neurons / T. Seki // J. Neurosci. Res. -2002.-Vol. 69.-P. 772-783.

235. Selective survival and maturation of adult-born dentate granule cells expressing the immediate early gene Arc/Arg3.1 / S. D. Kuipers, A. Tiron, J. Soule et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4. - P. 4885.

236. Selkoe, D. J. Biochemistry and molecular biology of amyloid beta-protein and the mechanism of Alzheimer's disease / D. J. Selkoe // Handb. Clin. Neurol. - 2008. -Vol. 89.-P. 245-260.

237. Selkoe, D. J. Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer's disease / D. J. Selkoe // Nature. - 1999. - Vol. 399. - P. 23-31.

238. Sheng J. G. Disruption of corticocortical connections ameliorates amyloid burden in terminal fields in a transgenic model of Abeta amyloidosis / J. G. Sheng, D. L. Price, V. E. Koliatsos // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 9794-9799.

239. Shepherd, J. D. New views of Arc, a master regulator of synaptic plasticity / J. D. Shepherd, M. F. Bear // Nat. Neurosci. - 2011. - Vol. 14. - P. 279-284.

i //

240. Shimojo, H. Oscillations in notch signaling regulate maintenance of neural progenitors / Ii. Shimojo, T. Ohtsuka, R. Kageyama // Neuron. - 2008. - Vol. 58. - P. 52-64.

241. Sisodia, S. S. Role of the beta-amyloid protein in Alzheimer's disease / S. S. Sisodia, D. L. Price // FASEB J. - 1995. - Vol. 9. - P. 366-370.

242. Small, S. A. Measuring correlates of brain metabolism with high-resolution MRP. a promising approach for diagnosing Alzheimer disease and mapping its course / S. A. Small // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. - 2003. - Vol. 17. - P. 154-161.

243. Somatodendritic expression of an immediate early gene is regulated by synaptic activity / W. Link, U. Konietzko, G. Kauselmann et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 5734-5738.

244. Spatial memory performances of aged rats in the water maze predict levels of hippocampal neurogenesis / E. Drapeau, W. Mayo, C. Aurousseau et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 14385-14390.

245. Spires, T. L. Transgenic models of Alzheimer's disease: learning from animals / T. L. Spires, B. T. Hyman // NeuroRx. - 2005. - Vol. 2. - P. 423-437.

246. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak, K. Del Tredici, U. Rub et al. // Neurobiol. Aging. - 2003. - Vol. 24. - P. 197211.

247. Stein, T. D. Lack of neurodegeneration in transgenic mice overexpressing mutant amyloid precursor protein is associated with increased levels of transthyretin and the activation of cell survival pathways / T. D. Stein, J. A. Johnson // J. Neurosci. 2002. -Vol. 22.-P. 7380-7388.

248. Stereotaxic gene delivery in the rodent brain / A. Cetin, S. Komai, M. Eliava et al. // Nat. Protoc. - 2006. - Vol. 1. - P. 3166-3173.

249. Steward, O. Selective targeting of newly synthesized Arc mRNA to active synapses requires NMDA receptor activation / O. Steward, P.F. Worley // Neuron. -2001. - Vol. 30. - P. 227-240.

250. Sultana, R. Decreased levels of PSD95 and two associated proteins and increased levels of BC12 and caspase 3 in hippocampus from subjects with amnestic mild cognitive impairment: Insights into their potential roles for loss of synapses and memory, accumulation of Abeta, and neurodegeneration in a prodromal stage of Alzheimer's disease / R. Sultana, W. A. Banks, D. A. Butterfield // J. Neurosci. Res. -2010.-Vol. 88.-P. 469-477.

251. Sultana, R. Role of oxidative stress in the progression of Alzheimer's disease. / R. Sultana, D. A. Butterfield // J Alzheimers Dis. 2010. - Vol. 19. - P. 341353.

252. Synapse formation on neurons born in the adult hippocampus / N. Toni, E. M. Teng, E. A. Bushong et al. // Nat. Neurosci. - 2007. - Vol. 10. - P. 727-734.

253. Synaptic changes in Alzheimer's disease: increased amyloid-beta and gliosis in surviving terminals is accompanied by decreased PSD-95 fluorescence / K. H. Gylys, J. A. Fein, F. Yang et al. // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165. - P. 1809-1817.

254. Synaptic integration and plasticity of new neurons in the adult hippocampus / S. Ge, K. A. Sailor, G. L. Ming et al. // J. Physiol. - 2008. - Vol. 586. -P. 3759-3765.

255. Synaptogenesis and Fos expression in the motor cortex of the adult rat after motor skill learning / J. A. Kleim, E. Lussnig, E. R. Schwarz et al. // J. Neurosci. -1996.-Vol. 16.-P. 4529-4535.

256. Tau, tangles, and Alzheimer's disease / L. I. Binder, A. L. Guillozet-Bongaarts, F. Garcia-Sierra et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - Vol. 1739. - P. 216-223.

257. Taupin, P. Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous system in mammals / P. Taupin, F. H. Gage // J. Neurosci. Res. - 2002. - № 6. - P. 745749.

258. The activity-regulated cytoskeletal-associated protein (Arc/Arg3.1) is required for memory consolidation of pavlovian fear conditioning in the lateral

amygdala / J. E. Ploski, V. J. Pierre, J. Smucny et al. // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. -P.12383-12395.

259. The amygdala's contribution to memory—a study on two patients with Urbach-Wiethe disease / H. J. Markowitsch, P. Calabrese, M. Wiirker et al. // Neuroreport. - 1994.-Vol. 5.-P. 1349-1352.

260. The Arc of synaptic memory / C. R. Bramham, M. N. Alme, M. Bittins et al. // Exp. Brain Res. - 2010. - Vol. 200. - P. 125-140.

261. The effects of social environment on adult neurogenesis in the female prairie vole / C. D. Fowler, Y. Liu, C. Ouimet et al. // J. Neurobiol. - 2002. - Vol. 51. -P. 115-128.

262. The plastic human brain cortex / A. Pascual-Leone, A. Amedi, F. Fregni et al. // Annu. Rev. Neurosci. - 2005. - Vol. 28. - P. 377-401.

263. The value of transgenic models for the study of neurodegenerative diseases / D. L. Price, P. C. Wong, A. L. Markowska et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. -Vol. 920.-P. 179-191.

264. Thies, W. Alzheimer's disease facts and figures Alzheimer's Association Report / W. Thies, L. Bleiler // Alzheimers Dement. - 2011. - Vol. 7. - P. 208-244.

265. Toth, I. Social fear conditioning as an animal model of social anxiety disorder /1. Toth, I. D. Neumann, D. A. Slattery // Curr Protoc Neurosci. - 2013. - Unit 9.42.-P. 9.42.1-9.42.13.

266. Tranel, D. Neuropsychological correlates of bilateral amygdala damage / D. Tranel, B. T. Hyman // Arch. Neurol. - 1990. - Vol. 47. - P. 349-355.

267. Transcription factor protein expression patterns by neural or neuronal progenitor cells of adult monkey subventricular zone / A. B. Tonchev, T. Yamashima, K. Sawamotoetal.//Neuroscience.-2006.-Vol. 139.-P. 1355-1367.

268. Transforming growth factor-alpha null and senescent mice show decreased neural progenitor cell proliferation in the forebrain subependyma / V. Tropepe, C. G. Craig, C. M. Morshead et al. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - P. 7850-7859.

269. Transient expression of the bHLH factor neurogenin-2 marks a subpopulation of neural crest cells biased for a sensory but not a neuronal fate / M. Zirlinger, L. Lo, J. McMahon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. -P. 8084-8089.

270. Tripathi, R. Aging-associated modulation in the expression of Pax6 in mouse brain / R. Tripathi, R. Mishra // Cell Mol. Neurobiol. - 2012. - Vol. 32. - P. 209218.

271. Type-2 cells as link between glial and neuronal lineage in adult hippocampal neurogenesis / B. Steiner, F. Klempin, L. Wang et al. // Glia. - 2006. -Vol. 54.-P. 805-814.

272. Upregulation of the immediate early gene arc in the brains of rats exposed to environmental enrichment: implications for molecular plasticity / R. Pinaud, M. R. Penner, H. A. Robertson et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2001. - Vol. 91. - P. 5056.

273. Valenzuela, M. J. Brain reserve and dementia: a systematic review / M. J. Valenzuela, P. Sachdev // Psychol. Med. - 2006. - Vol. 36. - P. 441-454.

274. van Praag, H. Neural consequences of environmental enrichment / H. van Praag, G. Kempermann, F. H. Gage // Nat. Rev. Neurosci. - 2000. - Vol. 1. - P. 191198.

275. Vereecken, T. H. Neuron loss and shrinkage in the amygdala in Alzheimer's disease / T. H. Vereecken, O. J. Vogels, R. Nieuwenhuys // Neurobiol. Aging.- 1994.-Vol. 15.-P. 45-54.

276. Volumetry of amygdala and hippocampus and memory performance in Alzheimer's disease / M. Basso, J. Yang, L. Warren et al. // Psychiatry Res. - 2006. -Vol. 146.-P. 251-261.

277. Vulnerability of dentate granule cells to disruption of arc expression in human amyloid precursor protein transgenic mice / J. J. Palop, J. Chin, N. Bien-Ly et al. // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 9686-9693.

278. Waif, A. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents / A. A. Waif, C. A. Frye // Nat. Protoc. - 2007. - Vol. 2. -P. 322-328.

279. Walsh, D. M. Oligomers on the brain: the emerging role of soluble protein aggregates in neurodegeneration / D. M. Walsh, D. J. Selkoe // Protein Pept. Lett. -2004.-Vol. 11.-P. 213-228.

280. Ward, N. S. Mechanisms underlying recovery of motor function after stroke / N. S. Ward, L. G. Cohen // Arch. Neurol. - 2004. - Vol. 61. - P. 1844-1848.

281. Williamson, L. L. Environmental enrichment alters glial antigen expression and neuroimmune function in the adult rat hippocampus / L. L. Williamson, A. Chao, S. D. Bilbo // Brain Behav. Immun. - 2012. - Vol. 26. - P. 500-510.

282. Winner, B. Neurodegenerative disease and adult neurogenesis / B. Winner, Z. Kohl, F. H. Gage // European Journal of Neuroscience. - 2011. - Vol. 33. - P. 11391151.

283. Wohr, M. Affective communication in rodents: ultrasonic vocalizations as a tool for research on emotion and motivation / M. Wohr, R. K. Schwarting // Cell Tissue Res. - 2013 [Article in Press] 25.05.2013

284. World Alzheimer Report 2012. Overcoming the stigma of dementia / K. Blankman, M. Ellenbogen, N. Graham et al. - London : Alzheimer's Disease International (ADI), 2012. - 80 p.

285. Yamashima, T. Adult hippocampal neurogenesis in rodents and primates: endogenous, enhanced, and engrafted / T. Yamashima, A. B. Tonchev, M. Yukie // Rev Neurosci. - 2007. - Vol. 18. - P. 67-82.

286. Zhang, Y. W. Molecular and cellular mechanisms for Alzheimer's disease: understanding APP metabolism / Y. W. Zhang, H. Xu // Curr. Mol. Med. - 2007. - Vol. 7.-P. 687-696.

287. Zhao, C. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis / C. Zhao, W. Deng, F. H. Gage // Cell. - 2008. - Vol. 132. - P. 645-660.