Роль изменений свободнорадикального окисления и иммунного статуса в репарации костной ткани при изолированном переломе бедренной кости в условиях озонотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Абрамов Кирилл Сергеевич

• Абрамов Кирилл Сергеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Абрамов Кирилл Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА И ПРОЦЕССОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИХ КОНСЕРВАТИВНОЙ КОРРЕКЦИИ ПРИ ИЗОЛИРОВАННЫХ ПЕРЕЛОМАХ БЕДРЕННОЙ КОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Иммунный статус при изолированном переломе бедренной кости

1.1.1. Врожденный иммунитет при изолированном переломе бедренной кости

1.1.2. Адаптивный иммунитет при изолированном переломе бедренной кости

1.1.3. Регуляция иммунного ответа при изолированном переломе бедренной кости

1.2. Процессы свободнорадикального окисления при изолированном переломе бедренной кости

1.3. Перспективные направления коррекции иммунного статуса

и редокс-статуса при изолированном переломе бедренной кости

1.4. Озонотерапия: механизмы терапевтического действия,

обоснование и перспективы применения при механических травмах

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.3. Гематологические методы исследования

2.2.4. Биохимические методы исследования

2.2.5. Иммунологические методы исследования

2.2.6. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинико-инструментальная характеристика и показатели гомеостаза

у пациентов при изолированном переломе бедренной кости

3.1.1. Динамика клинико-рентгенологических изменений

и маркеров метаболизма костной ткани при изолированном

переломе бедренной кости

3.1.2. Динамика показателей красной крови, врожденного иммунитета при изолированном переломе бедренной кости

3.1.3. Изменения показателей адаптивного иммунитета

при изолированном переломе бедренной кости в динамике травмы

3.1.4. Динамика процессов свободнорадикального окисления

при изолированном переломе бедренной кости в динамике травмы

3.2. Клинико-инструментальная характеристика и показатели гомеостаза у пациентов при изолированном переломе бедренной кости

в условиях озонотерапии

3.2.1. Динамика показателей врожденного иммунитета при изолированном переломе бедренной кости

в условиях озонотерапии

3.2.2. Изменения показателей адаптивного иммунитета при изолированном переломе бедренной кости

в условиях озонотерапии

3.2.3. Динамика показателей свободнорадикального окисления при изолированном переломе бедренной кости

в условиях озонотерапии

3.2.4. Динамика клинико-рентгенологических изменений и маркеров метаболизма костной ткани при изолированном переломе

бедренной кости в условиях озонотерапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль изменений свободнорадикального окисления и иммунного статуса в репарации костной ткани при изолированном переломе бедренной кости в условиях озонотерапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Ежегодно в мире фиксируется более 1,3 млн смертей от последствий дорожно-транспортных травм. По данным Росстата за 2019 год, переломы костей нижней конечности фиксировались в 713,4 случая на 100 тыс. населения России. Травматические высокоэнергетические переломы бедренной кости наиболее часто встречаются у молодых здоровых лиц трудоспособного возраста, чему способствуют развитие профессионального спорта высоких достижений, многоэтажное строительство, высокие темпы урбанизации, скоростной режим автострад [55, 75]. В структуре переломов длинных трубчатых костей на долю бедренной кости приходится до 25 % случаев, в том числе с повреждениями средней трети диафиза - до 60 %, ежегодный риск таких переломов составляет от 1 до 3 млн человек в год [50].

В ответ на травматическое повреждение тканей при переломах длинных трубчатых костей происходит немедленное включение нейроэндокринных механизмов стресса, системы иммунобиологического надзора, гемостаза [199]. Ключевую позицию в системных реакциях организма на обширное повреждение тканей занимают факторы иммунной системы [140, 265]. Механизмы формирования провоспалительного иммунного ответа и одновременно сопутствующей ему иммуносупрессии в ответ на травму до конца не изучены. Избыточная продукция нейтрофилами и моноцитами/макрофагами активных форм кислорода, матриксных металлопротеиназ и других протеаз, лактата, провоспалительных цитокинов, а также одновременная активация вегетативной нервной системы в совокупности приводят к глобальной дисфункции и повреждению эндотелия [70, 163, 178, 195, 196]. Генерация активных форм кислорода, вызывающая изменения редокс-статуса, способствует расширению зоны альтерации, усугублению дисфункции эндотелия и эндотоксикозу [140, 165, 265, 277].

Недостаточное понимание функциональной интеграции и регуляции ключевых гомеостатических систем организма в ответ на травматическое повреждение тканей при переломах длинных трубчатых костей, включая факторы врожденного и адаптивного иммунитета, редокс-статус, является основным препятствием для создания инновационных методов лечения. В контексте рассматриваемой проблемы изменений иммунного статуса и процессов свободнорадикального окисления представляют интерес направления иммунокоррекции и вмешательства в редокс-статус пациентов с высокоэнергетическими травматическими переломами. Патогенетически обоснованным методом модуляции иммунного и редокс-статуса, коррекции гипоксии при переломах бедренной кости может выступать озонотерапия, эффективность которой продемонстрирована в лечении широкого спектра терапевтической и хирургической патологии [10, 45, 254]. Малая аутогемоозонотерапия (МАГОТ) является техническим вариантом системной озонотерапии и входит в номенклатуру медицинских услуг под рубрикой A20.30.024.007 (приказ Министерства здравоохранения РФ от 13.10.2017 № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»).

Механизм терапевтического действия озона многогранен и включает про- и антиоксидантные, иммуномодулирующие, антигипоксические свойства, модулирование процессов репарации тканей (74, Масленников, Конторщикова, 2011; Martinez-Sanchez G., 2020, 2021).

Цель исследования: изучить роль процессов свободнорадикального окисления, иммунного статуса в репарации костной ткани при изолированном переломе бедренной кости в условиях озонотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические, инструментальные признаки формирования костного регенерата, концентрацию маркеров резорбции и репарации костной ткани в крови в динамике изолированного перелома бедренной кости.

2. Исследовать количественный состав лейкоцитов, популяционный и субпопуляционный спектр, показатели позитивной и негативной активации

лимфоцитов, функциональную активность моноцитов и нейтрофилов в крови, концентрацию в сыворотке ГЬ-6 и 1Ь-4 в динамике изолированного перелома бедренной кости.

3. Оценить показатели свободнорадикальной деструкции липидов и белков в плазме в динамике изолированного перелома бедренной кости.

4. Выявить характер связей между показателями метаболизма костной ткани и параметрами врожденного и адаптивного иммунитета, свободнорадикального окисления при изолированном переломе бедренной кости.

5. Исследовать клинические, инструментальные признаки формирования костного регенерата, концентрацию маркеров резорбции и репарации в крови при изолированном переломе бедренной кости в условиях озонотерапии.

6. Изучить количественный состав лейкоцитов, популяционный и субпопуляционный спектр, показатели позитивной и негативной активации лимфоцитов, функциональную активность моноцитов и нейтрофилов в крови, концентрацию в сыворотке 1Ь-6 и 1Ь-4 при изолированном переломе бедренной кости в условиях озонотерапии.

7. Исследовать показатели свободнорадикальной деструкции липидов и белков при изолированном переломе бедренной кости в условиях озонотерапии.

Научная новизна исследования. Впервые в динамике изолированного перелома бедренной кости проведено комплексное изучение клинико-инструментальных показателей формирования регенерата костной мозоли, метаболизма костной ткани, врожденного и адаптивного иммунитета, окислительной деструкции липидов и белков в крови. Продемонстрировано, что от 7-х к 90-м суткам после изолированного перелома бедренной кости повышение концентрации в сыворотке маркеров резорбции и репарации костной ткани происходит по мере увеличения минеральной плотности кости и консолидации перелома. Впервые показана ассоциация показателей резорбции и репарации костной ткани с показателями иммунного статуса и свободнорадикальной деструкции липидов и белков в крови. Уточнены некоторые аспекты патогенеза изолированного перелома бедренной кости, в частности, роль поглотительной и

НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов в крови, адгезивной, пролиферативной и МТТ-редуцирующей активности моноцитов в крови, повышения концентрации в сыворотке ГЬ-6, ГЬ-4, количества в крови СD3+CD4+, CD45RO+CD4+CD25highCD127-, CD3+CD25+, CD3+HLA-DR+, CD95+, лимфоцитов с признаками апоптоза и пролиферации, снижения количества Т-лимфоцитов, экспрессирующих Вс1-2. В динамике изолированного перелома бедренной кости показано накопление первичных, вторичных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в гептановой фазе, вторичных и конечных продуктов - в изопропанольной фазе липидного экстракта плазмы, первичных, вторичных продуктов окислительной модификации белков основного и нейтрального характера в плазме.

Впервые в комплексном лечении изолированного перелома бедренной кости применена системная озонотерапия в варианте малой аутогемоозонотерапии (заявка на изобретение № 2020144349 от 31.12.2020 «Способ консервативного лечения пациентов с изолированным переломом бедренной кости при использовании системной озонотерапии»). Представлены данные о влиянии малой аутогемоозонотерапии на ремоделирование костного регенерата и сокращение сроков консолидации перелома. Иммуномодулирующее действие малой аутогемоозонотерапии включает повышение кислородзависимого метаболизма моноцитов и нейтрофилов крови, снижение до показателей здоровых лиц количества Т-лимфоцитов, в том числе СD3+CD4+, CD45RO+CD4+CD25ЫghCD127-, CD3+CD25+, CD3+HLA-DR+, лимфоцитов с признаками апоптоза, повышение количества CD3+, экспрессирующих Вс1-2, количества в крови эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. Применение малой аутогемоозонотерапии при изолированном переломе бедренной кости продемонстрировало ограничивающее влияние на процессы окислительной деструкции липидов и белков в виде снижения концентрации в плазме первичных, вторичных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в гептановой фазе, вторичных и конечных продуктов - в изопропанольной фазе липидного экстракта, первичных, вторичных продуктов окислительной модификации белков основного и нейтрального характера в

спонтанном и металл-катализируемом режиме и восстановление резервно-адаптационного потенциала плазмы.

Теоретическая и практическая значимость исследования. В ходе проведенного исследования уточнены некоторые аспекты патогенеза изолированного перелома бедренной кости, получены новые фундаментальные знания об изменении иммунного и редокс-статуса, расширяющие современные представления о роли врожденного и адаптивного иммунитета, процессов свободнорадикального окисления в патогенезе данной патологии. Полученные результаты могут быть использованы для разработки новых терапевтических подходов в травматологической практике. В работе представлены данные о положительном влиянии системной озонотерапии в варианте малой аутогемоозонотерапии на ремоделирование костного регенерата и сроки консолидации перелома. С патогенетических позиций обосновано применение МАГОТ в комплексном лечении пациентов с изолированным переломом бедренной кости. Показан иммуномодулирующий и ограничивающий окислительную деструкцию липидов и белков в плазме эффект МАГОТ за счет коррекции показателей врожденного и адаптивного иммунитета, снижения содержания в плазме окисленных дериватов липидов и белков. Представленные в работе результаты являются предпосылкой для проведения дальнейших исследований и включения системной озонотерапии в комплексное лечениепереломов костей.

Методология и методы исследования. Методология диссертационной работы была спланирована в соответствии с целью и задачами исследования. Организация исследования одобрена этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (протокол № 3 от 15.03.2019, протокол № 2 от 24.02.2021). В исследование, согласно критериям отбора, включены 70 мужчин с верифицированным диагнозом: S72.3 Перелом диафиза бедренной кости по МКБ-10 и универсальной классификации переломов АОМ^Ш. Методы исследования включали клинико-инструментальные, гематологические, биохимические, иммунологические, статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При изолированном переломе бедренной кости изменения маркеров репарации костной ткани сопровождаются изменением показателей иммунного статуса, накоплением продуктов окислительной деструкции липидов и белков в крови.

2. Применение малой аутогемоозонотерапии при изолированном переломе бедренной кости оказывает положительное влияние на ремоделирование костного регенерата и сокращает сроки консолидации перелома.

3. Механизм влияния малой аутогемоозонотерапии на репарацию костной ткани включает иммуномодулирующий и ограничивающий окислительную деструкцию липидов и белков в крови.

Степень достоверности, апробация результатов. Достоверность результатов работы, правомочность основных положений и выводов основаны на достаточном числе наблюдений, полноте и широте литературно-библиографической справки, использовании современных методов статистической обработки материалов исследования с применением лицензионного пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 19.

Основные положения диссертации представлены на XIV и XV Всероссийских конференциях с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (Челябинск, 2019, 2020); «Объединенном иммунологическом форуме» (Новосибирск, 2019); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная патология: опыт, проблемы, перспективы» (Самара, 2020); XXVII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2021» (Санкт-Петербург, 2021).

Личный вклад автора в проведенное исследование. Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования. Планирование научной работы, включая формулировку основной идеи и рабочей гипотезы, постановку цели и задач, разработку дизайна исследования, проводилось совместно с научными руководителями. Выбор и

обоснование методов исследования, набор, анализ и интерпретация экспериментального материала, поиск, анализ и обобщение данных отечественной и зарубежной научной литературы, статистическая обработка данных, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях, написание и оформление рукописи выполнены лично автором. Клинические, инструментальные, биохимические, иммунологические исследования выполнены автором лично и при участии сотрудников отделения компьютерной томографии ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», сотрудников Центральной научно-исследовательской лаборатории и научно-исследовательского института иммунологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры патологической физиологии, научную работу кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, научную работу научно-образовательного центра «Проблемы фундаментальной медицины» ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, практическую работу отделения травматологии и ортопедии № 2 ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Основные научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.03.03 -патологическая физиология, а именно пунктам 2, 6, 8, 9, 10 области исследования.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 9 работ опубликовано в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России (из них 2 - на электронном ресурсе), в том числе 1 статья - в журнале «Вестник РГМУ», 1 статья - в журнале «Медицинская иммунология», входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования (Web of Science, Scopus), 1 статья - в журнале «Патологическая физиология и экспериментальная терапия», 3 - в материалах конференций.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, описывающей материалы и методы исследования, изложения результатов собственного исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы. Библиографический указатель включает 306 отечественных и зарубежных источников литературы. Работа содержит 34 таблицы и 10 рисунков.

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА И ПРОЦЕССОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИХ КОНСЕРВАТИВНОЙ КОРРЕКЦИИ ПРИ ИЗОЛИРОВАННЫХ ПЕРЕЛОМАХ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Иммунный статус при изолированном переломе бедренной кости

1.1.1. Врожденный иммунитет при изолированном переломе бедренной кости

Травматическое повреждение бедренной кости на системном уровне приводит к запуску каскада взаимосвязанных реакций нейроэндокринной системы, прежде всего гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса, системных реакций иммунной системы, острофазового ответа печени, лейкопоэза в костном мозге, инициируемых поступлением в системный кровоток продуктов тканевой деградации, цитокинов и других медиаторов воспаления. Некоторые микробные и эндогенные агенты могут непосредственно активировать систему комплемента и гемостаза [48]. Показано, что активационные контактные взаимодействия клеточных рецепторов, вне зависимости от тканевой принадлежности, с РАМР и DAMP, продуктами иммунного ответа, медиаторами воспаления, продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ), свободными радикалами активируют ряд транскрипционных факторов клеточного стресса (например, NF-kB) с включением типовых (повышение основного обмена, продукция белков теплового шока) и специфических реакций клеток.

Через несколько минут после массивного повреждения тканей (перелом бедренной кости, сопутствующие повреждения мягких тканей, кровопотеря) в кровь высвобождаются эндогенные факторы DAMPs (damage-associated molecular patterns), к которым в том числе относят митохондриальную ДНК, формиловые

пептиды, белок хроматина HMGB1 (high-mobility group box protein), относящийся к шаперонинам ДНК, а также другие белки теплового шока (HSP), IL-ip, IL-33, семейство кальций-связывающих белков S-100 и др. [60, 67, 83, 242]. Именно с DAMPs связывают раннюю активацию системы комплемента, нейтрофилов, моноцитов (рисунок 1). Микробной транслокации из ишемизированного кишечника в настоящее время уделяют гораздо меньшее внимание, чем прежде [302].

Рисунок 1 - Роль факторов иммунной системы в прогрессирующем повреждении тканей и возникновении инфекционных осложнений после травмы [199]

Многие клеточные продукты, синтезируемые в ответ на активацию PRR (паттерн-распознающих рецепторов), таких как TLR, NLR, CLR, MBL, RAGE и др., рассматривают в качестве диагностических маркеров локальных и системных изменений иммунного статуса, контроля течения посттравматического периода,

эффективности проводимой терапии, прогноза инфекционных осложнений, репаративных процессов: ГЬ-1р, ^-33, HMGB1, S100B, белки теплового шока ШР27, HSP60, HSP70, HSP72 и др. Кроме этого, они являются потенциальными терапевтическими мишенями модуляции посттравматических расстройств гомеостаза [80, 242].

Система комплемента, а также другие плазменные протеолитические системы (фибринообразования, фибринолиза, калликреин-кининовая) активируются в первые минуты после травмы и имеют значение в координации иммунного ответа [89]. Активация системы комплемента и концентрация ее компонентов в плазме, прежде всего анафилотоксинов С3а, С4а, связаны с тяжестью травмы и инфекционными осложнениями; отношение С3а/С3 рассматривается как маркер развития острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса, полиорганной недостаточности после переломов [83, 305], уровень sC5b-9 и ВЬ коррелирует с тяжестью травмы, гипоперфузией тканей (за счет перекрестной активации тромбина), плохим клиническим прогнозом [124]. Другие плазменные протеолитические системы, прежде всего фибринообразования, а также появление неоантигенов при синдроме ишемии-реперфузии ускоряют генерацию активных компонентов комплемента С3а, С5а непосредственно после травмы [58, 59].

Концентрация С5а в сыворотке возрастает через несколько минут после травмы и коррелирует с накоплением нейтрофилов в очаге повреждения, вызывающих увеличение площади вторичной альтерации [83].

С5а в условиях травмы активирует не только функции нейтрофилов и формирование внутриклеточных нейтрофильных ловушек, изменение метаболизма полиморфно-ядерных лейкоцитов за счет усиления гликолиза, но также повышает экспрессию адгезивных молекул на эндотелии, активирует моноциты через р38-МАРК-зависимые пути [107, 108, 259]. Эффекты С5а опосредованы через два рецептора - C5aR1, C5aR2 [99].

В последние годы накоплено большое количество сведений о роли системы комплемента в посттравматическом изменении активности адаптивного иммунитета. Так, продемонстрирована роль повышения концентрации С3 в

сыворотке и Т-клеточной инфильтрации очага повреждения [53, 177]. Полагают, что анафилотоксины С3а, С4а, С5а участвуют в регуляции ТЫ7-зависимых реакций [202, 296]. Показана роль С5а в регуляции активности т5 T-клеток после травматического повреждения тканей, ассоциированного с DAMP- и PAMP-зависимыми механизмами через стимуляцию или ингибицию продукции макрофагами IL-17, IL-23 [131, 138, 262, 295]. Кроме этого, С5а стимулирует высвобождение гистонов из нейтрофилов, которые в свою очередь индуцируют апоптоз лимфоцитов [132]. С5 участвует в регуляции продукции интерферона гамма (IFN-y) Th1 клетками [63].

У трансгенных мышей C5aR1-/- и C5aR2-/- по сравнению с контрольной группой диких мышей увеличивается костная масса: у C5aR1-/- за счет снижения количества остеокластов, их гибели путем апоптоза, а у C5aR2-/- за счет увеличения количества остеобластов; после изолированного перелома бедренных костей воспалительный ответ был более выражен у мышей C5aR2-/-, а образование каллюса ускорялось у обоих типов трансгенных мышей [179]. Показано, что избыточная экспрессия C5aR1 в остеобластах значительно ухудшает репарацию костной ткани после травматического перелома [68].

Как видно, роль системы комплемента не ограничивается участием в осуществлении воспалительных реакций, активации клеток врожденного и адаптивного иммунитета, ее компоненты необходимы для опсонизации и удаления не только патогенов, но и погибших клеток, а также репарации костной ткани после повреждения [261]. Компоненты комплемента выступают в роли хемоаттрактантов для стволовых клеток, включая остеобласты и хондробласты при переломах костей, необходимы для поддержания жизнеспособности и получения трофических факторов клетками в области перелома. Рецепторы C3aR и C5aR представлены на остеобластах, хондроцитах, мезенхимальных стволовых и других клетках, участвующих в заживлении костей после механического повреждения [61, 112, 116, 212]. В экспериментах in vitro и in vivo показана роль C5aR на остеобластах и остеокластах в заживлении костной ткани после поперечного перелома большеберцовой кости за счет активации хемотаксиса остеобластов,

остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток [154]. Интересно, что сами остеобласты и остеокласты способны синтезировать С3 и С5, активировать С5, влиять таким образом на синтез в остеобластах IL-6 и IL-8 [153, 233].

Нейтрофилы первыми мигрируют в очаг травматического повреждения и активируются, в том числе в ответ на высвобождение PAMPs, DAMPs (такие как АТФ, гистоны, митохондриальная ДНК и др.), активацию комплемента, кининовой системы и коагуляционного каскада, повышение концентрации провоспалительных цитокинов и другие факторы [70, 152, 199, 240]. Активация нейтрофилов опосредована паттерн-распознающими рецепторами, такими как TLRs, NLRs, RAGE, пуринергические рецепторы и др. [87, 223]. Комплекс внутриклеточных событий в нейтрофилах после травмы описывают как «генетический шторм» [294]. Про- и противовоспалительные эффекты нейтрофилов включают хемотаксис, секрецию цитокинов (IL-6, IL-8, IL-1ra, IL-10 и др.), активных форм кислорода (АФК), фагоцитоз, образование нейтрофильных внеклеточных ловушек [140, 158, 165, 265, 277]. Нейтрофилы после травмы участвуют в деградации гема, относящегося к DAMPs, за счет повышения экспрессии гаптоглобина и гемоксигеназы-1 [247]. Неоспорима роль нейтрофилов в инициации репаративных процессов в поврежденных тканях [164].

Следует учитывать значительную роль нейтрофилов в повреждении интактных клеток и тканей, окружающих зону травмы за счет высвобождения протеаз (эластаза и др.), АФК, провоспалительных микрочастиц, формирования внеклеточных нейтрофильных ловушек, накопления лактата в тканях [79, 216]. Гистоны и ДНК нейтрофилов сами выступает в роли DAMPS и инициируют дальнейшее воспаление, замыкая circulus vitiosus. Кроме этого, первоначальная активация нейтрофилов может смениться угнетением их функции, прежде всего бактерицидной, что, в том числе, обусловлено высвобождением незрелых нейтрофилов из костного мозга [114, 147].

Выраженность участия нейтрофилов в иммунных реакциях после травматического повреждения определяется многими факторами (рисунок 2).

Прежде всего это тяжесть первичного механического повреждения тканей, объем хирургического вмешательства, наличие геморрагического шока, внутрибольничные инфекции, коморбидная патология с иммунодефицитом, факторы микробиома, эпигенетический статус.

Рисунок 2 - Роль факторов врожденного иммунитета в посттравматических изменениях гомеостаза [152]

Важно, что избыточные реакции врожденного иммунитета (синтез провоспалительных цитокинов, АФК, активация комплемента) могут привести к повреждению и дисфункции эндотелия, что облегчает выход в ткани PAMPs и DAMPs, активирует иммунные реакции и замыкает порочный круг повреждения тканей на ранних этапах после травмы, приводит к возникновению инфекционных осложнений, сепсиса, синдрома полиорганной дисфункции (MODS) [70, 178]. Позднее (14 дней и более после травмы) в связи со стойким катаболизмом белка, супрессией врожденного и адаптивного иммунитета может развиваться синдром стойкого воспаления-иммуносупрессии и катаболизма (PICS), который

коррелирует с нарушением репарации тканей, инфекциями, высоким уровнем смертности [110]. Одним из серьезных последствий избыточной активации факторов врожденного иммунитета является повреждение эпителия кишечника и легочной ткани.

Избыточная продукция нейтрофилами и моноцитами/макрофагами матриксных металлопротеиназ, протеаз, АФК, лактата, провоспалительных микрочастиц, а также одновременная активация вегетативной нервной системы (как ответ на стресс при травме, генерализованная вазоконстрикция и снижение секреции N0) в совокупности могут приводить к дисфункции и повреждению эндотелия [163]. Нарушение микроциркуляции после вазоконстрикции приводит к активации коагуляционного гемостаза, комплемента и тромбоцитов [117, 180]. Компоненты комплемента вызывают повреждение и нарушение деформируемости эритроцитов, усугубляя нарушения микроциркуляции [222]. Тканевой фактор из поврежденных тканей и активированных лейкоцитов запускает образование тромбина, который вместе с АФК, ферментами, компонентами ВЛМРб (митохондриальная ДНК) и другими факторами повышают экспрессию адгезивных молекул на эндотелиоцитах, проницаемость за счет нарушения плотных контактов, разрушения ГАГ, гликокаликса эндотелиоцитов и вызывают повреждение эндотелия [284]. В целом посттравматические изменения эндотелия, обусловленные факторами врожденного иммунитета, включают изменение фенотипа эндотелиоцитов с антиадгезивного на проадгезивный, с антикоагулянтного на прокоагулянтный, эпигенетические изменения активности генов ферментов [105, 247].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абрамов Кирилл Сергеевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аганов, Д. С. Роль цитокиновой системы RANKL/RANK/OPG в регуляции минерального обмена костной ткани / Д. С. Аганов, В. В. Тыренко, Е. Н. Цыган [и др.]. - Текст: электронный // Гены и клетки. - 2014. - № 4. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-tsitokinovoy-sistemy-rankl-rank-opg-v-regulyatsii-mineralnogo-obmena-kostnoy-tkani (дата обращения: 23.03.2021).

2. Базарный, В. В. К вопросу о клеточной регуляции регенерации печени / В.

B. Базарный, И. Ю. Маклакова, Д. Ю. Гребнев [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2019. - Т. 16, № 3. - С. 357-364.

3. Базарный, В. В. Лабораторный мониторинг ремоделирования костной ткани при аугментировании импрессионного внутрисуставного перелома с использованием разных типов остеозамещающих материалов / В. В. Базарный // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2019. - Т. 167, № 5. -

C. 626-630.

4. Белоус, Ю. А. Сфингомиелиновый сигнальный путь апоптоза / Ю. А. Белоус, И. А. Комаревцева, Е. А. Орлова [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. 6, № 3. - С. 63-67.

5. Волчегорский, И. А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстрактах крови / И. А. Волчегорский, А. Г. Налимов, В. Г. Яровинский // Вопросы медицинской химии. - 1989. - Т. 35, № 1. - С. 127-131.

6. Гилев, М. В. Маркеры костного ремоделирования при замещении дефекта трабекулярной костной ткани резорбируемыми и нерезорбируемыми остеопластическими материалами в эксперименте / М. В. Гилев, Е. А. Волокитина, И. П. Антропова [и др.]. - Текст: электронный // Гений ортопедии. - 2020. - № 2. -URL: https://cyberleninka.ru/article/n/markery-kostnogo-remodelirovaniya-pri-zameschenii-defektatrabekulyarnoy-kostnoy-tkani-rezorbiruemymi-i (дата обращения: 31.05.2021).

7. Городниченко, А. И. Интрамедуллярный остеосинтез переломов вертельной области бедренной кости у больных старшей возрастной группы / А. И. Городниченко, О. Н. Усков, И. И. Платонов // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2013. - № 6. - С. 55-58.

8. Губайдуллин, М. И. Медико-социальная оценка случаев с благоприятными исходами дорожно-транспортных травм на госпитальном этапе / М. И. Губайдуллин, С. И. Зарков. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 1. - URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=5513 (дата обращения: 08.04.2021).

9. Дубинина, Е. Е. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона / Е. Е. Дубинина, С. В. Гавровская, Е. В. Кузьмич [и др.] // Биохимия. - 2002. - Т. 67, вып. 3. - С. 413-421.

10. Захватов, А. Н. Влияние внутрисуставной озонотерапии в коррекции цитокинового дисбаланса при экспериментальном посттравматическом артрите / А. Н. Захватов, А. Н. Беляев, Н. А. Аткина. - Текст: электронный // Биорадикалы и антиоксиданты. - 2016. - № 3. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n7vliyanie-vnutrisustavnoy-ozonoterapii-v-korrektsii-tsitokinovogo-disbalansa-pri-eksperimentalnom-posttravmaticheskom-artrite (дата обращения: 08.04.2021).

11. Зенков, Н. К. Редокс-чувствительная система Keap1/Nrf2/ARE как фармакологическая мишень при сердечно-сосудистой патологии / Н. К. Зенков, А. Р. Колпаков, Е. Б. Меньщикова. - Текст: электронный // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. - № 5. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/redoks-chuvstvitelnaya-sistema-keap1-nrf2-are-kak-farmakologicheskaya-mishen-pri-serdechno-sosudistoy-patologii (дата обращения: 01.06.2021).

12. Зинчук, В. В. Кислородзависимые механизмы физиологического действия озона (обзор) / В. В. Зинчук, Е. С. Билецкая // Журнал медико-биологических исследований. - 2019. - Т. 7, № 2. - С. 216-227.

13. Ишутов, И. В. Влияние озонотерапии на иммунный статус больных с хроническим остеомиелитом / И. В. Ишутов // Фундаментальные исследования. -2011. - № 7 - С. 67-70.

14. Калинина, Травма: воспаление и иммунитет / Калинина, А. Е. Сосюкин, Д. А. Вологжанин [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 28-35.

15. Киселева, Н. М. Стресс и лимфоциты / Н. М. Киселева, Л. Г. Кузьменко, М. М. Нкане Нзола. - Текст: электронный // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2012. - № 1. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/stress-i-limfotsity (дата обращения: 03.04.2021).

16. Ковальчук, Л. С. Биологические и биохимические основы озонотерапии / Л. С. Ковальчук // Проблемы здоровья и экологии. - 2007. - № 2. - С. 93-101.

17. Коршунова, Е. Ю. Иммунологический контроль гомеостаза костной ткани / Е. Ю. Коршунова, Т. С. Белохвостикова, Л. А. Дмитриева // Политравма. -2011. - № 1. - С. 82-85.

18. Коршунова, Е. Ю. Цитокиновая регуляция метаболизма костной ткани / Е. Ю. Коршунова, Л. А. Дмитриева, В. Ф. Лебедев // Политравма. - 2012. - № 3. -С. 82-86.

19. Кытикова, О. Ю. Озонотерапия - как метод окислительной регуляции процессов липопероксидации у больных хронической обструктивной болезнью легких / О. Ю. Кытикова, Т. А. Гвозденко, Т. И. Виткина [и др.]. - Текст: электронный // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2015. - № 2. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ozonoterapiya-kak-metod-okislitelnoy-regulyatsii-protsessov-lipoperoksidatsii-u-bolnyh-hronicheskoy-obstruktivnoy-boleznyu-legkih (дата обращения: 31.05.2021).

20. Кытикова, О. Ю. Патофизиологические мишени озонотерапии в геронтологии и гериатрии / О. Ю. Кытикова, А. Д. Новгородцев, Т. А. Гвозденко ; Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения. - Владивосток : Дальнаука, 2016. -222 с. - ISBN 978-5-8044-1620-2.

21. Кытикова, О. Ю. Регуляторные функции активных форм кислорода в механизме действия физических факторов / О. Ю. Кытикова, Т. А. Гвозденко // Курортная медицина. - 2016. - № 3. - С. 73-79.

22. Львовская, Е. И. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов ПОЛ / Е. И. Львовская, И. А. Волчегорский, С. Е. Шемяков [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 1991. - № 4. - С. 92-93.

23. Маркелова, Е. В. Матриксные металлопротеиназы, их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал / Е. В. Маркелова, В. В. Здор, А. Л. Романчук [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - № 2. - С. 11-22.

24. Машейко, И. В. Биохимические маркеры в оценке процессов ремоделирования костной ткани при остеопении и остеопорозе / И. В. Машейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2017. -№ 2. - С. 149-153.

25. Маянский, А. Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А. Н. Маянский, О. И. Пикуза. - Казань : Магариф, 1993. - 180 с.

26. Медик, В. А. Статистика в медицине и биологии. Т. 1. Теоретическая статистика / В. А. Медик, М. С. Токмачев, Б. Б. Фишман ; под ред. Ю. М. Комарова. -Москва : Медицина, 2000. - 454 с.

27. Менабде, К. О. Количественные изменения продуктов перекисного окисления липидов в условиях стресса / К. О. Менабде, З. Т. Кучукашвили, М. В. Чачуа [и др.] // Journal of Stress Physiology & Biochemistry. - 2010. - № 2. -URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kolichestvennye-izmeneniya-produktov-perekisnogo-okisleniya-lipidov-v-usloviyah-stressa (дата обращения: 03.04.2021).

28. Новиков, В. Е. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция / В. Е. Новиков, О. С. Левченкова, Е. В. Пожилова. - Текст: электронный // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - № 4. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-aktivnyh-form-kisloroda-v-fiziologii-i-patologii-kletki-i-ih-farmakologicheskaya-regulyatsiya (дата обращения: 31.05.2021).

29. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меньщикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков [и др.]. - Москва : Слово, 2006. - 556 с.

30. Осиков, М. В. Врожденный иммунитет при изолированных переломах бедренной кости / М. В. Осиков, Е. В. Давыдова, К. С. Абрамов. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №2 1. - URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=28540 (дата обращения: 08.04.2021).

31. Панков, И. О. Исследование интерлейкина-6 у пациентов с тяжелой травмой нижних конечностей, осложненных синдромом жировой эмболии / И. О. Панков, М. М. Габдуллин, А. Л. Емелин. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 2. - URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24272 (дата обращения: 10.04.2020).

32. Патент 2524667 Российская Федерация. Способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях: №2 2013102618/15: заявл. 21.01.2013: опубл. 27.07.2014 / Фомина М. А., Абаленихина Ю. В., Фомина Н. В., Терентьев А. А.; Ряз. гос. мед. ун-т им. акад. И. П. Павлова.

33. Перетягин, С. П. Изучение некоторых дозозависимых эффектов озона в отношении процессов липопероксидации и антиоксидантной системы крови и печени крыс. - Текст: электронный / С. П. Перетягин, С. Ю. Большухин, А. А. Мартусевич [и др.] // Медицина и образование в Сибири (электронный журнал). - 2012. - № 6. - URL: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=880 (дата обращения: 10.04.2021).

34. Перетягин, С. П. Оценка эффекта различных доз озона на процессы липопероксидации и кислородообеспечение крови in vitro / С. П. Перетягин, К. Н. Конторщикова, А. А. Мартусевич // Медицинский альманах. - 2012. - № 2. -С. 101-104.

35. Писарев, В. В. Инфекционные осложнения послеоперационной раны при металлоостеосинтезе закрытых переломов длинных трубчатых костей /

В. В. Писарев, С. Е. Львов, Ю. А. Ошурков [и др.] // Травматология и ортопедия России. - 2008. - № 2. - С. 14-19.

36. Побел, Е. А. Маркеры костного метаболизма при сращении переломов длинных костей / Е. А. Побел, Л. М. Бенгус, Н. В. Дедух // Остеопороз и остеопатии. - 2012. - № 2. - С. 25-32.

37. Попков, А. В. Рентгеноморфологические особенности консолидации перелома диафиза большеберцовой кости при интрамедуллярном остеосинтезе спицами с покрытием из гидроксиапатита / А. В. Попков, Д. А. Попков, К. А. Дьячков [и др.] // Журнал клинической и экспериментальной ортопедии им. Г. А. Илизарова. - 2015. - № 1. - С. 23-29.

38. Порядин, Г. В. Цитокиновый статус при посттравматическом синовите на фоне системного и внутрисуставного применения НПВС и озона / Г. В. Порядин, А. Н. Захватов, Т. В. Тарасова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2020. - Т. 22, № 4. - С. 693-702.

39. Рогова, Л. Н. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина, Т. В. Замечник [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. XVIII, № 2. - С. 8689.

40. Семенов, П. С. Использование костного морфогенетического белка 2 для стимуляции остеорегенерации / П. С. Семенов. - Текст: электронный // Вестник ВолГУ. Серия 9: Исследования молодых ученых. - 2013. - № 11. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ispolzovanie-kostnogo-morfogeneticheskogo-belka-2-dlya-stimulyatsii-osteoregeneratsii (дата обращения: 01.06.2021).

41. Симонова, А. В. Клиническое значение определения популяционного состава лимфоцитов периферической крови при различных инфекционных процессах / А. В. Симонова, С. С. Аршинова, О. В. Козырева // Медицинская иммунология. - 1999. - № 3-4. - С. 85-86.

42. Соловьёва, А. Г. Сравнительный анализ действия газообразного и растворенного озона на состояние про- и антиоксидантных систем крови in vitro

/ А. Г. Соловьёва, С. П. Перетягин, А. А. Мартусевич [и др.] // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2016. - Т. 22, № 2. - С. 12-13.

43. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия : методические рекомендации / сост.: М. Е. Виксман, А. Н. Маянский. - Казань : [б.и.], 1979. - 14 с.

44. Титова, О. Н. Роль гипоксийного сигнального пути в адаптации клеток к гипоксии / О. Н. Титова, Н. А. Кузубова, Е. С. Лебедева // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2020. - Т. 4, № 4.

45. Торгашин, А. Н. Озонотерапия - недооцененные возможности в лечении заболеваний крупных суставов / А. Н. Торгашин, С. С. Родионова, А. В. Торгашина // Современная ревматология. - 2019. - Т. 13, № 3. - С. 126-129.

46. Фомина, М. А. Способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях : методические рекомендации / М. А. Фомина, Ю. В. Абаленихина ; ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России. - Рязань : РИО РязГМУ, 2014. - 60 с. - ISBN 978-58423-0154-6.

47. Хисматуллина, З. Н. Факторы, оказывающие влияние на метаболизм костной ткани и приводящие к заболеваниям костной системы / З. Н. Хисматуллина // Вестник технологического университета. - 2015. - Т. 8, № 2. - С. 165.

48. Черешнев, В. А. Патофизиология [Текст] : учебное пособие для высшего профессионального образования / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков. - Москва : Центр стратегического партнера, 2014. - 836 с.

49. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И. А. Волчегорский, И. И. Долгушин, О. Л. Колесников [и др.]. - Челябинск : Изд-во Челяб. гос. пед. ун-та, 2000. - 167 с.

50. Agarwal-Harding, K. J. Estimating the global incidence of femoral fracture from road traffic collisions: a literature review / K. J. Agarwal-Harding, J. G. Meara, S. L. Greenberg [et al.]. - Text: electronic // The Journal of bone and joint surgery. American volume. - 2015. - Vol. 97, № 6. - URL: https://journals.lww.com/

jbj sj ournal/Abstract/2015/03180/Estimating_the_Global_Incidence_of_Femoral .14. aspx (дата обращения: 09.04.2021).

51. Ahmed, S. M. Nrf2 signaling pathway: Pivotal roles in inflammation / S. M. Ahmed, L. Luo, A. Namani [et al.] // Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease. - 2017. - Vol. 1863. - P. 585-597.

52. Ahn, S. GM-CSF and IL-4 produced by NKT cells inversely regulate IL-1p production by macrophages / S. Ahn, D. Jeong, S. J. Oh [et al.] // Immunology letters. -2017. - Vol. 182. - P. 50-56.

53. Al, N. F. Strain influences on inflammatory pathway activation, cell infiltration and complement cascade after traumatic brain injury in the rat / N. F. Al, R. Lindblom, M. Strom [et al.] // Brain, behavior, and immunity. - 2013. - Vol. 27. - P. 109-122.

54. Albertsmeier, M. Major surgical trauma differentially affects T-cells and APC / M. Albertsmeier, D. Quaiser, V. von Dossow-Hanfstingl [et al.] // Innate immunity. -2015. - Vol. 21, № 1. - P. 55-64.

55. Alobaidi, A. S. Early and late intramedullary nailing of femur fracture: A single center experience / A. S. Alobaidi, A. Al-Hassani, A. El-Menyar [et al.] // International journal of critical illness and injury science. - 2016. - Vol. 6, №2 3. - P. 143147.

56. Altman, N. The Oxygen Prescription: The Miracle of Oxidative Therapies / N. Altman. - Rochester, Vermont : Healing Arts Press, 2007. - 367 p.

57. Amanvermez, R. TNF-a, IL-1P, and oxidative stress during fracture healing with or without ankaferd / R. Amanvermez, M. Gunay, A. Piskin [et al.] // Bratislavske lekarske listy. - 2013. - Vol. 114, № 11. - P. 621-624.

58. Amara, U. Early expression changes of complement regulatory proteins and C5A receptor (CD88) on leukocytes after multiple injury in humans / U. Amara, M. Kalbitz, M. Perl [et al.] // Shock. - 2010. - Vol. 33, № 6. - P. 568-575.

59. Amara, U. Molecular intercommunication between the complement and coagulation systems / U. Amara, M. A. Flierl, D. Rittirsch [et al.] // The Journal of immunology. - 2010. - Vol. 185, № 9. - P. 5628-5636.

60. Amarante-Mendes, G. P. Pattern Recognition Receptors and the Host Cell Death Molecular Machinery / G. P. Amarante-Mendes, S. Adjemian, L. M. Branco [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.02379/full (дата обращения: 14.04.2021).

61. Andrades, J. A. Complement proteins are present in developing endochondral bone and may mediate cartilage cell death and vascularization / J. A. Andrades, M. E. Nimni, J. Becerra [et al.] // Experimental cell research. - 1996. - Vol. 227. -P. 208-213.

62. Arboleya, L. Osteoimmunology: The Study of the Relationship Between the Immune System and Bone Tissue / L. Arboleya, S. Castañeda // Reumatología clinica. - 2013. - Vol. 9, № 5. - P. 303-315.

63. Arbore, G. T helper. 1: immunity requires complement-driven NLRP3 inflammasome activity in CD4(+) T cells / G. Arbore, E. E. West, R. Spolski [et al.]. -Text: electronic // Science. - 2016. - Vol. 352. - URL: https://science.sciencemag.org/ content/352/6292/aad1210.long (дата обращения: 09.04.2021).

64. Artlett, C. M. Inflammasomes in wound healing and fibrosis / C. M. Artlett // The Journal of pathology. - 2013. - Vol. 229. - P. 157-167.

65. Bai, Z. Successful treatment of acute-on-chronic liver failure and hemolytic anemia with hepato-protective drugs in combination with intravenous ozone without steroids: A case report / Z. Bai, H. Li, X. Guo [et al.] // Intractable & rare diseases research. - 2018. - Vol. 7, № 3. - P. 204-208.

66. Bandarra, D. HIF-1 alpha restricts NF-kappaB-dependent gene expression to control innate immunity signals / D. Bandarra, J. Biddlestone, S. Mudie [et al.] // Dis Model Mech. - 2015. - Vol. 8, № 2. - P. 169-181.

67. Banoth, B. Mitochondria in innate immune signaling / B. Banoth, S. L. Cassel // Translational research. - 2018. - Vol. 202. - P. 52-68.

68. Bergdolt, S. Osteoblast-specific overexpression of complement receptor C5aR1 impairs fracture healing / S. Bergdolt, A. Kovtun, Y. Hägele [et al.]. - Text:

electronic // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 6. - URL: https://journals.plos.org/ plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0179512 (дата обращения: 14.04.2021).

69. Berridge, M. V. Tetrazolium dyes as tools in cell biology: new insights into their cellular reduction / M. V. Berridge, P. M. Herst, A. S. Tan // Biotechnology Annual Review. - 2005. - Vol. 11. - P. 127-152.

70. Billiar, T. R. Time for trauma immunology / T. R. Billiar, Y. Vodovotz. - Text: electronic // PLoS medicine. - 2017. - Vol. 14. - URL: https://journals.plos.org/ plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002342 (дата обращения: 14.04.2021).

71. Bocci, V. Restoration of normoxia by ozone therapy may control neoplastic growth: a review and a working hypothesis / V. Bocci, A. Larini, V. Micheli // The journal of alternative and complementary medicine. - 2005. - Vol. 11. - P. 257-265.

72. Bocci, V. A. Scientific and medical aspects of ozone therapy. State of the art / V. A. Bocci // Archives of medical research. - 2006. - Vol. 37. - P. 425-435.

73. Bocci, V. A. Ozone acting on human blood yields a hormetic dose-response relationship / V. A. Bocci, I. Zanardi, V. Travagli. - Text: electronic // Journal of translational medicine. - 2011. - Vol. 9. - URL: https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1479-5876-9-66 (дата обращения: 14.04.2021).

74. Bocci, V. Nrf2 activation as target to implement therapeutic treatments / V. Bocci, G. Valacchi. - Text: electronic // Frontiers in chemistry. - 2015. - Vol. 3. -URL: https: //www.frontiersin.org/articles/10.33 89/fchem.2015.00004/full (дата обращения: 14.04.2021).

75. Bommakanti, K. Trauma registry implementation in low- and middle-income countries: challenges and opportunities / K. Bommakanti, I. Feldhaus, G. Motwani [et al.] // The Journal of surgical research. - 2018. - Vol. 223. - P. 72-86.

76. Bonnaud, S. Sphingosine-1-phosphate activates the AKT pathway to protect small intestines from radiation-induced endothelial apoptosis / S. Bonnaud, C. Niaudet, F. Legoux [et al.] // Cancer research. - 2010. - Vol. 70, № 23. - P. 9905-9915.

77. Bortolotti, P. Inflammasomes in Tissue Damages and Immune Disorders After Trauma / P. Bortolotti, E. Faure, E. Kipnis. - Text: electronic // Frontiers in immunology.

- 2018. - Vol. 9. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fimmu.2018.01900/full (дата обращения: 09.04.2021).

78. Bossi, F. Platelet-activating factor and kinin-dependent vascular leakage as a novel functional activity of the soluble terminal complement complex / F. Bossi, F. Fischetti, V. Pellis [et al.] // The Journal of immunology. - 2004. - Vol. 173, № 11. -P. 6921-6927.

79. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303, № 5663. - P. 1532-1535.

80. Bryant, C. E. Advances in Toll-like receptor biology: modes of activation by diverse stimuli / C. E. Bryant, N. J. Gay, S. Heymans [et al.] // Critical reviews in biochemistry and molecular biology. - 2015. - Vol. 50, № 5. - P. 359-379.

81. Budai, M. M. Different dynamics of NLRP3 inflammasome-mediated IL-1P production in GM-CSF- and M-CSF-differentiated human macrophages / M. M. Budai, J. Tozser, S. Benko // Journal of leukocyte biology. - 2017. - Vol. 101, № 6. - P. 13351347.

82. Bulger, E. M. Antioxidants in Critical Illness / E. M. Bulger, R. V. Maier // Archives of surgery. - 2001. - Vol. 136, № 10. - P. 1201-1207.

83. Burk, A.-M. Early Complementopathy after Multiple Injuries in Humans / A.-M. Burk, M. Martin, M. A. Flier [et al.] // Shock. - 2012. - Vol. 37, № 4. - P. 348354.

84. Busillo, J. M. Glucocorticoids sensitize the innate immune system through regulation of the NLRP3 inflammasome / J. M. Busillo, K. M. Azzam, J. A. Cidlowski // The Journal of biological chemistry. - 2011. - Vol. 286. - P. 38703-38713.

85. Caliskan, B. Ozone therapy prevents renal inflammation and fibrosis in a rat model of acute pyelonephritis / B. Caliskan, A. Guven, M. Ozler [et al.] // Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. - 2011. - Vol. 71. - P. 473-480.

86. Cao, H. Adenovirus-mediated bone morphogenetic protein-2 promotes osteogenic differentiation in human mesenchymal stem cells in vitro / H. Cao, Z. B. Sun, L. Zhang [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2017. - Vol. 14. - P. 377382.

87. Cekic, C. Purinergic regulation of the immune system / C. Cekic, J. Linden // Nature reviews. Immunology. - 2016. - Vol. 16. - P. 177-192.

88. Cetinus, E. Does long-term ischemia affect the oxidant status during fracture healing? / E. Cetinus, M. Kilinf, M. Uzel // Archives of orthopaedic and trauma surgery.

- 2005. - Vol. 125, № 6. - P. 376-380.

89. Chakraborty, S. Complement After Trauma: Suturing Innate and Adaptive Immunity / S. Chakraborty, E. Karasu, M. Huber-Lang. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fimmu.2018.02050/full (дата обращения: 15.04.2021).

90. Chang, J. D. Ameliorative effect of ozone on cytokine production in mice injected with human rheumatoid arthritis synovial fibroblast cells / J. D. Chang, H. S. Lu, Y. F. Chang [et al.] // Rheumatology international. - 2005. - Vol. 26. - P. 142-151.

91. Chansoria, M. Comparative efficacy of intraarticular injection of combination of ozone and steroid and ozone alone in patients with primary knee osteoarthritis: a prospective and randomized clinical analysis / M. Chansoria, S. Upadhyay, S. Panwar [et al.] // J. Rec. Advances Pain. - 2016. - Vol. 2. - P. 11-14.

92. Charbonney, E. Endotoxemia following multiple trauma: risk factors and prognostic implications / E. Charbonney, J. Y. Tsang, Y. Li [et al.] // Critical care medicine. - 2016. - Vol. 44. - P. 335-341.

93. Chatterjee, M. Inflammatory contribution of platelets revisited: new players in the arena of inflammation / M. Chatterjee, T. Geisler // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2016. - Vol. 42. - P. 205-214.

94. Claes, L. Fracture healing under healthy and inflammatory conditions / L. Claes, S. Recknagel, A. Ignatius // Nature reviews. Rheumatology. - 2012. - Vol. 8, № 3. - P. 133-143.

95. Clavo, B. Time for trauma immunology / B. Clavo, F. Rodriguez-Esparragon, D. Rodriguez-Abreu [et al.]. - Text: electronic // PLoS medicine. - 2017. - Vol. 14, № 7.

- URL: https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002342 (дата обращения: 27.04.2021).

96. Clavo, B. Ozone Therapy as Adjuvant for Cancer Treatment: Is Further Research Warranted? / B. Clavo, N. Santana-Rodriguez, P. Llontop [et al.]. - Text: electronic // Evidence-based complementary and alternative medicine. - 2018. - Vol. 2018. - URL: https://www.hindawi.com/journals/ecam/2018/7931849/ (дата обращения: 15.07.2021).

97. Clavo, B. Modulation of Oxidative Stress by Ozone Therapy in the Prevention and Treatment of Chemotherapy-Induced Toxicity: Review and Prospects / B. Clavo, F. Rodriguez-Esparragon, D. Rodriguez-Abreu [et al.]. - Text: electronic // Antioxidants (Basel). - 2019. - Vol. 8, № 12. - URL: https://www.mdpi.com/2076-3921/8/12/588 (дата обращения: 14.04.2021).

98. Coll, R. C. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases / R. C. Coll, A. A. B. Robertson, J. J. Chae [et al.] // Nature medicine. - 2015. - Vol. 21. - P. 248-255.

99. Colley, C. S. Structure and characterization of a high affinity C5a monoclonal antibody that blocks binding to C5aR1 and C5aR2 receptors / C. S. Colley, B. Popovic, S. Sridharan // MAbs. - 2018. - Vol. 10, № 1. - P. 104-117.

100. Cummins, E. P. The role of HIF in immunity and inflammation / E. P. Cummins, C. E. Keogh, D. Crean [et al.] // Mol Aspects Med. - 2016. - Vol. 47-48. - P. 24-34.

101. Cunningham, B. P. Fracture healing: A review of clinical, imaging and laboratory diagnostic options / B. P. Cunningham, S. Brazina, S. Morshed [et al.] // Injury.

- 2017. - Vol. 48, suppl. 1. - P. S69-S75.

102. Dalle Lucca, J. J. Effects of C1 inhibitor on tissue damage in a porcine model of controlled hemorrhage / J. J. Dalle Lucca, Y. Li, M. Simovic [et al.] // Shock. - 2012.

- Vol. 38, № 1. - P. 82-91.

103. Daskalakis, N. P. New translational perspectives for blood-based biomarkers of PTSD: From glucocorticoid to immune mediators of stress susceptibility / N. P. Daskalakis, H. Cohen, C. M. Nievergelt [et al.] // Experimental neurology. - 2016.

- Vol. 284, pt. B. - P. 133-140.

104. Dattilo, S. Heat shock proteins and hormesis in the diagnosis and treatment of neurodegenerative diseases / S. Dattilo, C. Mancuso, G. Koverech [et al.]. - Text:

electronic // Immunity & ageing. - 2015. - Vol. 12. - URL: https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-015-0046-8 (дата обращения: 19.04.2021).

105. Deitch, E. A. Trauma-hemorrhagic shock induces a CD36-dependent RBC endothelial-adhesive phenotype / E. A. Deitch, M. Condon, E. Feketeova [et al.] // Critical care medicine. - 2014. - Vol. 42. - P. e200-e210.

106. DeLano, F. A. Pancreatic digestive enzyme blockade in the intestine increases survival after experimental shock / F. A. DeLano, D. B. Hoyt, G. W. Schmid-Schönbein. - Text: electronic // Science translational medicine. - 2013. - Vol. 5, № 169. - URL: https://stm.sciencemag.org/content/5/169/169ra11.long (дата обращения: 20.04.2021).

107. Denk, S. Complement C5a functions as a master switch for the ph balance in neutrophils exerting fundamental immunometabolic effects / S. Denk, M. D. Neher, D.

A. C. Messerer [et al.] // The Journal of immunology. - 2017. - Vol. 198. - P. 48464854.

108. Denk, S. Complement C5a-induced changes in neutrophil morphology during inflammation / S. Denk, R. P. Taylor, R. Wiegner [et al.] // Scandinavian journal of immunology. - 2017. - Vol. 86. - P. 143-155.

109. Dinesh Molecular modeling of human neutral sphingomyelinase provides insight into its molecular interactions / Dinesh, A. Goswami, P.S. Suresh [et al.] // Bioinformation. - 2011. - Vol. 7, № 1. - P. 21-28.9.

110. Ding, R. Y. A retrospective clinical study of sixty-three cases with persistent inflammation immunosuppression and catabolism syndrome / R. Y. Ding, J. N. Qiu, B. Y. Liu [et al.] // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2016. - Vol. 55, № 12. - P. 941-944.

111. Ding, R. Y. Molecular pathogenesis of fracture nonunion / R. Y. Ding, J. N. Qiu,

B. Y. Liu [et al.] // Journal of orthopaedic translation. - 2018. - Vol. 14. - P. 45-56.

112. DiScipio, R. G. Complement C3a signaling mediates production of angiogenic factors in mesenchymal stem cells / R. G. DiScipio, S. K. Khaldoyanidi, R. Moya-Castro [et al.]. - Text: electronic // Journal of Biomedical Science and Engineering. - 2013. -Vol. 6. - URL: https://www.scirp.org/pdf/JBiSE_2013081214350261.pdf (дата обращения: 20.04.2021).

113. Drechsler, S. Splenectomy modulates early immuno-inflammatory responses to trauma-hemorrhage and protects mice against secondary sepsis / S. Drechsler, J. Zipperle, P. Rademann [et al.]. - Text: electronic // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, № 1. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-018-33232-1 (дата обращения: 20.04.2021).

114. Drifte, G. Innate immune functions of immature neutrophils in patients with sepsis and severe systemic inflammatory response syndrome / G. Drifte, I. Dunn-Siegrist, P. Tissieres [et al.] // Critical care medicine. - 2013. - Vol. 41, № 3. - P. 820-832.

115. Ehnert, S. Extremely low frequency pulsed electromagnetic fields cause antioxidative defense mechanisms in human osteoblasts via induction of Ю2- and H2O2 / S. Ehnert, A. K. Fentz, A. Schreiner [et al.]. - Text: electronic // Scientific reports. -2017. - Vol. 7, № 1. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-017-14983-9 (дата обращения: 20.04.2021).

116. Ehrnthaller, C. Complement C3 and C5 deficiency affects fracture healing / C. Ehrnthaller, M. Huber-Lang, P. Nilsson [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0081341 (дата обращения: 21.04.2021).

117. Ekdahl, K. N. Dangerous liaisons: complement, coagulation, and kallikrein/kinin cross-talk act as a linchpin in the events leading to thromboinflammation / K. N. Ekdahl, Y. Teramura, O. A. Hamad [et al.] // Immunological reviews. - 2016. - Vol. 274. - P. 245-269.

118. Eltzschig, H. K. Hypoxia and inflammation / H. K. Eltzschig, P. Carmeliet // The New England journal of medicine. - 2011. - Vol. 364, № 7. - P. 656-665.

119. Elvis, A. M. Ozone therapy: A clinical review / A. M. Elvis, J. S. Ekta // Journal of natural science, biology, and medicine. - 2011. - Vol. 2. - P. 66-70.

120. Fathi, A. M. Ozone Therapy in Diabetic Foot and Chronic, Nonhealing Wounds / A. M. Fathi, M. N. Mawsouf, R. Viebahn-Hänsler // Ozone: Science & Engineering. - 2012. - Vol. 34. - P. 438-450.

121. Ferretti, C. Human periosteal derived stem cell potential: the Impact of age / C. Ferretti, G. Lucarini, C. Andreoni [et al.] // Stem cell reviews and reports. - 2015. -Vol. 11. - P. 487-500.

122. Fishman, J. E. Intraluminal nonbacterial intestinal components control gut and lung injury after trauma hemorrhagic shock / J. E. Fishman, S. U. Sheth, G. Levy [et al.] // Annals of surgery. - 2014. - Vol. 260. - P. 1112-1120.

123. Galie, M. Mild ozonisation activates antioxidant cell response by the Keap1/Nrf2 dependent pathway / M. Galie, M. Costanzo, A. Nodari [et al.] // Free radical biology & medicine. - 2018. - Vol. 124. - P. 114-121.

124. Ganter, M. T. Role of the alternative pathway in the early complement activation following major trauma / M. T. Ganter, K. Brohi, M. J. Cohen [et al.] // Shock. - 2007. - Vol. 28. - P. 29-34.

125. García-Alvarez, F. Immune cell variations in patients with hip fracture / F. García-Alvarez, P. González, M. Navarro-Zorraquino [et al.] // Archives of gerontology and geriatrics. - 2008. - Vol. 46, № 2. - P. 117-124.

126. Gebhard, F. Polytrauma - pathophysiology and management principles / F. Gebhard, M. Huber-Lang // Langenbeck's archives of surgery. - 2008. - Vol. 393, №2 6. -P. 825-831.

127. Geiger, E. V. Subsequent gene expression pattern in dendritic cells following multiple trauma / E. V. Geiger, M. Maier, S. Schiessling [et al.] // Langenbeck's archives of surgery. - 2013. - Vol. 398. - P. 327-333.

128. Gentile, L. F. Persistent inflammation and immunosuppression: A common syndrome and new horizon for surgical intensive care / L. F. Gentile, A. G. Cuenca, P. A. Efron [et al.] // The journal of trauma and acute care surgery. - 2012. - Vol. 72, № 6. -P. 1491-1501.

129. Giannoudis, P. V. Time to think outside the box: 'prompt-individualised-safe management' (PR.I.S.M.) should prevail in patients with multiple injuries / P. V. Giannoudis, V. P. Giannoudis, D. S. Horwitz // Injury. - 2017. - Vol. 48. - P. 12791282.

130. Gibon, E. Inflammation, ageing, and bone regeneration / E. Gibon, L. Y. Lu, K. Nathan [et al.] // Journal of orthopaedic translation. - 2017. - Vol. 10. - P. 28-35.

131. Grailer, J. J. Regulatory effects of C5a on IL-17A, IL-17F, and IL-23 / J. J. Grailer, M. Bosmann, P. A. Ward. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2013. - Vol. 3. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2012.00387/ full (дата обращения: 21.04.2021).

132. Grailer, J. J. Cutting edge: critical role for C5aRs in the development of septic lymphopenia in mice / J. J. Grailer, F. Fattahi, R. S. Dick [et al.] // The Journal of immunology. - 2015. - Vol. 194. - P. 868-872.

133. Griffin, G. D. Post-traumatic stress disorder: revisiting adrenergics, glucocorticoids, immune system effects and homeostasis / G. D. Griffin, D. Charron, R. Al-Daccak. - Text: electronic // Clinical & translational immunology. - 2014. - Vol. 3, № 11. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4255796/ (дата обращения: 21.04.2021).

134. Grimberg-Peters, D. Hyperbaric Oxygen Reduces Production of Reactive Oxygen Species in Neutrophils from Polytraumatized Patients Yielding in the Inhibition of p38 MAP Kinase and Downstream Pathways / D. Grimberg-Peters, C. Büren, J. Windolf [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 8. - URL: https: //j ournals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/j ournal .pone.0161343 (дата обращения: 21.04.2021).

135. Guisasola, M. C. Early inflammatory response in polytraumatized patients: cytokines and heat shock proteins. A pilot study / M. C. Guisasola, A. Ortiz, F. Chana [et al.] // Orthopaedics & traumatology, surgery & research. - 2015. - Vol. 101. - P. 607611.

136. Gulmen, S. Ozone therapy as an adjunct to vancomycin enhances bacterial elimination in methicillin resistant Staphylococcus aureus mediastinitis / S. Gulmen, T. Kurtoglu, I. Meteoglu [et al.] // The Journal of surgical research. - 2013. - Vol. 185. -P. 64-69.

137. Gupta, M. Abhishek An emerging prospect in dentistry / M. Gupta // Indian Journal of Dental Sciences. - 2012. - Vol. 4. - P. 47-50.

138. Han, G. y5T-cell function in sepsis is modulated by C5a receptor signaling / G. Han, S. Geng, Y. Li [et al.] // Immunology. - 2011. - Vol. 133, № 3. - P. 340-349.

139. Han, S. The acute respiratory distress syndrome: from mechanism to translation / S. Han, R. K. Mallampalli // The Journal of immunology. - 2015. - Vol. 194. - P. 855860.

140. Hazeldine, J. Prehospital immune responses and development of multiple organ dysfunction syndrome following traumatic injury: A prospective cohort study / J. Hazeldine, D. N. Naumann, E. Toman [et al.]. - Text: electronic // PLoS medicine. -2017. - Vol. 14. - URL: https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/ journal.pmed.1002338 (дата обращения: 21.04.2021).

141. Hecke, F. Circulating complement proteins in multiple trauma patients -correlation with injury severity, development of sepsis, and outcome / F. Hecke, U. Schmidt, A. Kola [et al.] // Critical care medicine. - 1997. - Vol. 25, №№ 12. - P. 20152024.

142. Heeres, M. The effect of C1-esterase inhibitor on systemic inflammation in trauma patients with a femur fracture - The CAESAR study: study protocol for a randomized controlled trial / M. Heeres, T. Visser, K. J. P. van Wessem [et al.]. -Text: electronic // Trials. - 2011. - Vol. 12. - URL: https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1745-6215-12-223 (дата обращения: 21.04.2021).

143. Heim, C. E. Interleukin-10 production by myeloid-derived suppressor cells contributes to bacterial persistence during Staphylococcus aureus orthopedic biofilm infection / C. E. Heim, D. Vidlak, T. Kielian // Journal of leukocyte biology. - 2015. -Vol. 98, № 6. - P. 1003-1013.

144. Hengartner, N. E. IL-1ß inhibits human osteoblast migration / N. E. Hengartner, J. Fiedler, A. Ignatius [et al.] // Molecular medicine. - 2013. - Vol. 19. - P. 36-42.

145. Heyland, D. A Randomized Trial of Glutamine and Antioxidants in Critically Ill Patients / D. Heyland, J. Muscedere, P. E. Wischmeyer [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 368, № 16. - P. 1489-1497.

146. Heyland, D. K. Glutamine and antioxidants in the critically ill patient: a post hoc analysis of a large-scale randomized trial / D. K. Heyland, G. Elke, D. Cook [et al.] // Journal of parenteral and enteral nutrition. - 2015. - Vol. 39, № 4. - P. 401-409.

147. Hietbrink, F. Modulation of the innate immune response after trauma visualised by a change in functional PMN phenotype / F. Hietbrink, L. Koenderman, M. Althuizen [et al.] // Injury. - 2009. - Vol. 40, № 8. - P. 851-855.

148. Hiller, S. D. ß-Nicotinamide Adenine Dinucleotide (ß-NAD) Inhibits ATP-Dependent IL-1ß Release from Human Monocytic Cells / S. D. Hiller, S. Heldmann, K. Richter [et al.]. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 4. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/4/1126 (дата обращения: 22.04.2021).

149. Hirsiger, S. Danger signals activating the immune response after trauma / S. Hirsiger, H.-P. Simmen, C. M. L. Werner [et al.]. - Text: electronic // Mediators of inflammation. - 2012. - Vol. 2012. - URL: https://www.hindawi.com/journals/mi/ 2012/315941/ (дата обращения: 22.04.2021).

150. Hozzein, W. N. Bee venom improves diabetic wound healing by protecting functional macrophages from apoptosis and enhancing Nrf2, Ang-1 and Tie-2 signaling / W. N. Hozzein, G. Badr, B. M. Badr [et al.] // Mol. Immunol. - 2018. - Vol. 103. -P. 322-335.

151. Huang, C. The spatiotemporal role of COX-2 in osteogenic and chondrogenic differentiation of periosteum-derived mesenchymal progenitors in fracture repair / C. Huang, M. Xue, H. Chen [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0100079 (дата обращения: 26.04.2021).

152. Huber-Lang, M. Innate immune responses to trauma / M. Huber-Lang, J. D. Lambris, P. A. Ward // Nature immunology. - 2018. - Vol. 19, № 4. - P. 327-341.

153. Ignatius, A. Complement C3a and C5a modulate osteoclast formation and inflammatory response of osteoblasts in synergism with IL-1ß / A. Ignatius, P. Schoengraf, L. Kreja [et al.] // Journal of cellular biochemistry. - 2011. - Vol. 112. -P. 2594-2605.

154. Ignatius, A. The anaphylatoxin receptor C5aR is present during fracture healing in rats and mediates osteoblast migration in vitro / A. Ignatius, C. Ehrnthaller, R. E. Brenner [et al.] // The Journal of trauma. - 2011. - Vol. 71. - P. 952-960.

155. Inal, M. The effects of ozone therapy and coenzyme Q(1)(0) combination on oxidative stress markers in healthy subjects / M. Inal, A. Dokumacioglu, E. Ozcelik [et al.] // Irish journal of medical science. - 2011. - Vol. 180. - P. 703-707.

156. Injuries and violence: the facts / World Health Organization. - Geneva, Switzerland : World Health Organization, 2010. - 19 p. - ISBN 978-92-4-159937-5.

157. Islam, M. N. Sterile post-traumatic immunosuppression / M. N. Islam, B. A. Bradley, R. Ceredig. - Text: electronic // Clinical & translational immunology. -2016. - Vol. 5, № 4. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4855263/ (дата обращения: 26.04.2021).

158. Itagaki, K. Mitochondrial DNA released by trauma induces neutrophil extracellular traps / K. Itagaki, E. Kaczmarek, Y. T. Lee [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - URL: https://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone.0120549 (дата обращения: 26.04.2021).

159. Izadi, M. Health-related quality of life in patients with chronic wounds before and after treatment with medical ozone / M. Izadi, M. Bozorgi, M. S. Hosseine [et al.]. -Text: electronic // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, № 48. - URL: https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2018/11300/Health_related_quality_of_ life_in_patients_with.1.aspx (дата обращения: 13.04.2021).

160. Jansen, J. O. Clinical review: Statins and trauma - a systematic review / J. O. Jansen, J. M. Lord, D. R. Thickett [et al.]. - Text: electronic // Critical care. - 2013. -Vol. 17, № 3. - URL: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/cc12499 (дата обращения: 26.04.2021).

161. Joffre, O. P. Cross-presentation by dendritic cells / O. P. Joffre, E. Segura, A. Savina [et al.] // Nature reviews. Immunology. - 2012. - Vol. 12. - P. 557-569.

162. Johansson, M. E. Immunological aspects of intestinal mucus and mucins / M. E. Johansson, G. C. Hansson // Nature reviews. Immunology. - 2016. - Vol. 16. - P. 639649.

163. Johansson, P. I. Traumatic endotheliopathy: a prospective observational study of 424 severely injured patients / P. I. Johansson, H. H. Henriksen, J. Stensballe [et al.] // Annals of surgery. - 2017. - Vol. 265. - P. 597-603.

164. Jones, H. R. The role of neutrophils in inflammation resolution / H. R. Jones, C. T. Robb, M. Perretti [et al.] // Seminars in immunology. - 2016. - Vol. 28. - P. 137145.

165. Jorch, S. K. An emerging role for neutrophil extracellular traps in noninfectious disease / S. K. Jorch, P. Kubes // Nature medicine. - 2017. - Vol. 23. - P. 279-287.

166. Kaiser, K. Pharmacological inhibition of IL-6 trans-signaling improves compromised fracture healing after severe trauma / K. Kaiser, K. Prystaz, A. Vikman [et al.] //Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 2018. - Vol. 391, № 5. -P. 523-536.

167. Kanakaris, N. K. Inflammatory response after nailing / N. K. Kanakaris,

C. Anthony, A. Papasotiriou [et al.] // Injury. - 2017. - Vol. 48. - P. S10-S14.

168. Keshari, R. S. Reactive oxygen species-induced activation of ERK and p38 MAPK mediates PMA-induced NETs release from human neutrophils / R. S. Keshari, A. Verma, M. K. Barthwal [et al.] // Journal of cellular biochemistry. - 2013. - Vol. 114, № 3. - P. 532-540.

169. Keskin, D. Time-dependent changes in serum nitric oxide levels after long bone fracture / D. Keskin, A. Kiziltunf // The Tohoku journal of experimental medicine.

- 2007. - Vol. 213, № 4. - P. 283-289.

170. Keskin, D. Reduction of Total Antioxidant Capacity after Femoral Fracture /

D. Keskin, A. Kiziltunc // Acta chirurgiae orthopaedicae et traumatologiae Cechoslovaca.

- 2015. - Vol. 82, № 4. - P. 293-295.

171. Kiers, D. Short-Term Hypoxia Dampens Inflammation in vivo via Enhanced Adenosine Release and Adenosine 2B Receptor Stimulation / D. Kiers, B. Wielockx,

E. Peters [et al.] // EBioMedicine. - 2018. - Vol. 33. - P. 144-156.

172. Kim, Y. M. Heme oxygenase in the regulation of vascular biology: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities / Y. M. Kim, H. O. Pae, J. E. Park [et al.] // Antioxid Redox Signal. - 2011. - Vol. 14, № 1. - P. 137-167.

173. Kolaczkowska, E. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation / E. Kolaczkowska, P. Kubes // Nature reviews. Immunology. - 2013. -Vol. 13. - P. 159-175.

174. Kolar, P. The early fracture hematoma and its potential role in fracture healing / P. Kolar, K. Schmidt-Bleek, H. Schell [et al.] // Tissue engineering. Part B, Reviews. -2010. - Vol. 16. - P. 427-434.

175. Kooistra, B. W. The radiographic union scale in tibial fractures: reliability and validity / B. W. Kooistra, B. G. Dijkman, J. W. Busse [et al.] // Journal of orthopaedic trauma.

- 2010. - Vol. 24. - P. 81-86.

176. Kopitar-Jerala, N. The role of interferons in inflammation and inflammasome activation / N. Kopitar-Jerala. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2017. -Vol. 8. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00873/full (дата обращения: 26.04.2021).

177. Korkmaz, H. I. The Local and systemic inflammatory response in a pig burn wound model with a pivotal Role for complement / H. I. Korkmaz, M. M. W. Ulrich, W. N. van Wieringen [et al.]. - Text: electronic // Journal of burn care & research. - 2017. -Vol. 38, № 5. - URL: https://academic.oup.com/jbcr/article/38/5/e796/4773976 (дата обращения: 26.04.2021).

178. Kottke, M. A. Where's the leak in vascular barriers? A review / M. A. Kottke, T. J. Walters // Shock. - 2016. - Vol. 46. - P. 20-36.

179. Kovtun, A. Complement receptors C5aR1 and C5aR2 act differentially during the early immune response after bone fracture but are similarly involved in bone repair / A. Kovtun, S. Bergdolt, Y. Hägele [et al.]. - Text: electronic // Scientific reports. - 2017.

- Vol. 7, № 1. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-017-14444-3 (дата обращения: 19.04.2021).

180. Kral, J. B. Platelet interaction with innate immune cells / J. B. Kral, W. C. Schrottmaier, M. Salzmann [et al.] // Transfusion medicine and hemotherapy. -2016. - Vol. 43. - P. 78-88.

181. Krzywinska, E. Hypoxia, metabolism and immune cell function / E. Krzywinska, C. Stockmann // Biomedicines. - 2018. - Vol. 6, № 2. - P. 56.

182. Kurklu, M. Effect of alpha-tocopherol on bone formation during distraction osteogenesis: a rabbit model / M. Kurklu, C. Yildiz, O. Kose [et al.] // Journal of orthopaedic trauma. - 2011. - Vol. 12, № 3. - P. 153-158.

183. Kushmakov, R. Ozone therapy for diabetic foot / R. Kushmakov, J. Gandhi, O. Seyam [et al.] // Medical gas research. - 2018. - Vol. 8, № 3. - P. 111-115.

184. Kuyumcu, F. Evaluation of Oxidative Stress Levels and Antioxidant Enzyme Activities in Burst Fractures / F. Kuyumcu, A. Aycan // Medical science monitor. - 2018.

- Vol. 24. - P. 225-234.

185. Lachmann, G. Innate immunity recovers earlier than acquired immunity during severe postoperative immunosuppression / G. Lachmann, C. von Haefen, J. Kurth [et al.] // International journal of medical sciences. - 2018. - Vol. 15, № 1. - P. 1-9.

186. Lamkanfi, M. A new lead to NLRP3 inhibition / M. Lamkanfi, V. M. Dixit // The Journal of experimental medicine. - 2017. - Vol. 214. - P. 3147-3149.

187. Langness, S. Enteric glia cells are critical to limiting the intestinal inflammatory response after injury / S. Langness, M. Kojima, R. Coimbra [et al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2017. -Vol. 312, № 3. - P. G274-G282.

188. Lei, G. S. Myeloid-derived suppressor cells impair alveolar macrophages through PD-1 receptor ligation during Pneumocystis pneumonia / G. S. Lei, C. Zhang, C. H. Lee // Infection and immunity. - 2015. - Vol. 83, № 2. - P. 572-582.

189. Leow, J. M. The radiographic union scale in tibial (RUST) fractures / J. M. Leow, N. D. Clement, T. Tawonsawatruk [et al.] // Bone & joint research. - 2016.

- Vol. 5, № 4. - P. 116-121.

190. Li, B. MicroRNA Regulation in Osteogenic and Adipogenic Differentiation of Bone Mesenchymal Stem Cells and its Application in Bone Regeneration / B. Li // Current stem cell research & therapy. - 2018. - Vol. 13, № 1. - P. 26-30.

191. Li, G. Stem cells and regenerative medicine: the time is right for translation / G. Li // Journal of orthopaedic translation. - 2017. - Vol. 9. - P. A1-A2.

192. Li, H. MiRNA-10b Reciprocally Stimulates Osteogenesis and Inhibits Adipogenesis Partly through the TGF-ß/SMAD2 Signaling Pathway / H. Li, J. Fan, L. Fan // Aging and disease. - 2018. - Vol. 9, № 6. - P. 1058-1073.

193. Liang, Q. Effect of Black Tea Extract and Thearubigins on Osteoporosis in Rats and Osteoclast Formation in vitro / Q. Liang, M. Lv, X. Zhang [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in physiology. - 2018. - Vol. 9. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.01225/full (дата обращения: 26.04.2021).

194. Lin, W. P. Mesenchymal stem cells homing to improvebone healing / W. P. Lin, L. L. Xu, S. Zwingenberger [et al.] // Journal of orthopaedic translation. -2017. - Vol. 9. - P. 19-27.

195. Loi, F. Inflammation, fracture and bone repair / F. Loi, L. A. Cordova, J. Pajarinen [et al.] // Bone. - 2016. - Vol. 86. - P. 119-130.

196. Loi, F. The effects of immunomodulation by macrophage subsets on osteogenesis in vitro / F. Loi, L. A. Cordova, R. Zhang [et al.]. - Text: electronic // Stem cell research & therapy. - 2016. - Vol. 7. - URL: https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-016-0276-5 (дата обращения: 26.04.2021).

197. Lopas, L. A. Fractures in geriatric mice show decreased callus expansion and bone volume / L. A. Lopas, N. S. Belkin, P. L. Mutyaba [et al.] // Clinical orthopaedics and related research. - 2014. - Vol. 472. - P. 3523-3532.

198. Lopez-Castejon, G. Current status of inflammasome blockers as antiinflammatory drugs / G. Lopez-Castejon, P. Pelegrin // Expert opinion on investigational drugs. - 2012. - Vol. 21. - P. 995-1007.

199. Lord, J. M. The systemic immune response to trauma: an overview of pathophysiology and treatment / J. M. Lord, M. J. Midwinter, Y. F. Chen [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 384, № 9952. - P. 1455-1465.

200. Lu, H. X. LBP rs2232618 polymorphism contributes to risk of sepsis after trauma / H. X. Lu, J. H. Sun, D. L. Wen [et al.]. - Text: electronic // World journal

of emergency surgery. - 2018. - Vol. 13. - URL: https://wjes.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s 13017-018-0214-1 (дата обращения: 26.04.2021).

201. Lu, L. Y. Pro-inflammatory M1 macrophages promote osteogenesis by mesenchymal stem cells via the COX-2-Prostaglandin E2 Pathway / L. Y. Lu, F. Loi, K. Nathan [et al.] // Journal of orthopaedic research. - 2017. - Vol. 35, №2 11. - P. 23782385.

202. Ma, N. C5a regulates IL-12+ DC migration to induce pathogenic Th1 and Th17 cells in sepsis / N. Ma, C. Xing, H. Xiao [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. -2013. - Vol. 8. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0069779 (дата обращения: 26.04.2021).

203. Majetschak, M. Extracellular ubiquitin: immune modulator and endogenous opponent of damage-associated molecular pattern molecules / M. Majetschak // Journal of leukocyte biology. - 2011. - Vol. 89. - P. 205-219.

204. Mancuso, C. Evidence that carbon monoxide stimulates prostaglandin endoperoxide synthase activity in rat hypothalamic explants and in primary cultures of rat hypothalamic astrocytes / C. Mancuso, G. Pistritto, G. Tringali [et al.] // Brain research. Molecular brain research. - 1997. - Vol. 45. - P. 294-300.

205. Manoto, S. L. Medical ozone therapy as a potential treatment modality for regeneration of damaged articular cartilage in osteoarthritis / S. L. Manoto, M. J. Maepa, S. K. Motaung // Saudi journal of biological sciences. - 2018. - Vol. 25, № 4. - P. 672679.

206. Mantovani, A. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodeling / A. Mantovani, S. K. Biswas, M. R. Galdiero [et al.] // The Journal of pathology. - 2013. - Vol. 229. - P. 176-185.

207. Manz, M. G. Emergency granulopoiesis / M. G. Manz, S. Boettcher // Nature reviews. Immunology. - 2014. - Vol. 14, № 5. - P. 302-314.

208. Marik, P. E. The immune response to surgery and trauma: Implications for treatment / P. E. Marik, M. Flemmer // The journal of trauma and acute care surgery. -2012. - Vol. 73. - P. 801-808.

209. Marsell, R. The biology of fracture healing / R. Marsell, T. A. Einhorn // Injury. - 2011. - Vol. 42. - P. 551-555.

210. Mathias, B. Human Myeloid-derived Suppressor Cells are Associated With Chronic Immune Suppression After Severe Sepsis/Septic Shock / B. Mathias, A. L. Delmas, T. Ozrazgat-Baslanti [et al.] // Annals of surgery. - 2017. - Vol. 265, № 4.

- P. 827-834.

211. Matsumoto, K. Expression and role of sonic hedgehog in the process of fracture healing with aging / K. Matsumoto, T. Shimo, N. Kurio [et al.] // In Vivo. -2016. - Vol. 30. - P. 99-105.

212. Matsuoka, K. Osteoclast-derived complement component 3a stimulates osteoblast differentiation / K. Matsuoka, K. A. Park, M. Ito [et al.] // Journal of bone and mineral research. - 2014. - Vol. 29. - P. 1522-1530.

213. McClave, S. A. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) / S. A. McClave, B. E. Taylor, R. G. Martindale [et al.] // Journal of parenteral and enteral nutrition. - 2016. - Vol. 40, № 2. - P. 159-211.

214. Minutoli, L. ROS-mediated NLRP3 inflammasome activation in brain, heart, kidney, and testis ischemia/reperfusion injury / L. Minutoli, D. Puzzolo, M. Rinaldi [et al.]. - Text: electronic // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2016. - Vol. 2016. - URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2016/2183026/ (дата обращения: 26.04.2021).

215. Mira, J. C. Persistent Inflammation, Immunosuppression and Catabolism Syndrome / J. C. Mira, S. C. Brakenridge, L. L. Moldawer [et al.] // Critical care clinics.

- 2017. - Vol. 33, № 2. - P. 245-258.

216. Mitchell, T. A. Traumatic hemothorax blood contains elevated levels of microparticles that are prothrombotic but inhibit platelet aggregation / T. A. Mitchell, M. C. Herzig, C. G. Fedyk [et al.] // Shock. - 2017. - Vol. 47, № 6. - P. 680-687.

217. Mittal, M. Reactive Oxygen Species in Inflammation and Tissue Injury / M. Mittal, M. R. Siddiqui, K. Tran [et al.] // Antioxidants & Redox Signaling. - 2014. -Vol. 20, № 7. - P. 1126-1167.

218. Monsel, A. Cell-based Therapy for Acute Organ InjuryPreclinical Evidence and Ongoing Clinical Trials Using Mesenchymal Stem Cells / A. Monsel, Y.-G. Zhu, S. Gennai [et al.] // Anesthesiology. - 2014. - Vol. 121, № 5. - P. 1099-1121.

219. Morishita, K. Neuroenteric axis modulates the balance of regulatory T cells and T-helper 17 cells in the mesenteric lymph node following trauma/hemorrhagic shock / K. Morishita, R. Coimbra, S. Langness [et al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2015. - Vol. 309. - P. G202-G208.

220. Morrison, J. J. Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation (MATTERs) Study / J. J. Morrison, J. J. Dubose, T. E. Rasmussen [et al.] // Archives of surgery. - 2012. - Vol. 147, № 2. - P. 113-119.

221. Munsell, E. V. Histone-targeted gene transfer of bone morphogenetic Protein-2 enhances mesenchymal stem cell chondrogenic differentiation / E. V. Munsell, D. S. Kurpad, T. A. Freeman [et al.] // Acta biomaterialia. - 2018. - Vol. 71. - P. 156-167.

222. Muroya, T. C4d deposits on the surface of RBCs in trauma patients and interferes with their function / T. Muroya, L. Kannan, I. C. Ghiran [et al.] // Critical care medicine. - 2014. - Vol. 42. - P. e364-e372.

223. Netea, M. G. A guiding map for inflammation / M. G. Netea, F. Balkwill, M. Chonchol [et al.] // Nature immunology. - 2017. - Vol. 18, № 8. - P. 826-831.

224. Ninnemann, J. L. The immunosuppressive activity of C1q degradation peptides / J. L. Ninnemann, A. N. Ozkan // The Journal of trauma. - 1987. - Vol. 27. -P. 119-122.

225. O'Keefe, R. J. Bone tissue engineering and regeneration: from discovery to the clinic - an overview / R. J. O'Keefe, J. Mao // Tissue engineering. Part B, Reviews. - 2011. - Vol. 17. - P. 389-392.

226. Orakdogen, M. The effect of ozone therapy on experimental vasospasm in the rat femoral artery / M. Orakdogen, S. Uslu, S. T. Emon [et al.] // Turkish neurosurgery. - 2016. - Vol. 26. - P. 860-865.

227. Osuka, A. Immune response to traumatic injury: harmony and discordance of immune system homeostasis / A. Osuka, H. Ogura, M. Ueyama // Acute medicine & surgery. - 2014. - Vol. 1, № 2. - P. 63-69.

228. Patel, J. J. The gut in trauma / J. J. Patel, M. D. Rosenthal, K. R. Miller [et al.] // Current opinion in critical care. - 2016. - Vol. 22. - P. 339-346.

229. Patil, S. Prospective, double blind, randomized, controlled trial of simvastatin in human fracture healing / S. Patil, G. Holt, N. Raby [et al.] // Journal of orthopaedic research. - 2009. - Vol. 27, № 3. - P. 281-285.

230. Pekkarinen, P. T. Dysregulation of adaptive immune responses in complement C3-deficient patients / P. T. Pekkarinen, N. Heikkila, K. Kisand [et al.] // European journal of immunology. - 2015. - Vol. 45. - P. 915-921.

231. Peretyagin, S. P. Enzymological evaluation of hepatotropic effect of ozone in a subchronic experiment / S. P. Peretyagin, A. K. Martusevich, A. G. Solovyeva [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2013. - Vol. 154, № 6. - P. 789791.

232. Perez-Lopez, A. Mucosal immunity to pathogenic intestinal bacteria / A. Perez-Lopez, J. Behnsen, S. P. Nuccio [et al.] // Nature reviews. Immunology. - 2016.

- Vol. 16. - P. 135-148.

233. Pobanz, J. M. C5a modulation of interleukin-1 beta-induced interleukin-6 production by human osteoblast-like cells / J. M. Pobanz, R. A. Reinhardt, S. Koka [et al.] // Journal of periodontal research. - 2000. - Vol. 35. - P. 137-145.

234. Prasad, G. Evaluation of oxidative stress after fractures. A preliminary study / G. Prasad, M. S. Dhillon, M. Khullar [et al.] // Acta orthopaedica Belgica. - 2003. -Vol. 69, № 6. - P. 546-451.

235. Puyana, J. C. Both T-helper-1- and T-helper-2-type lymphokines are depressed in posttrauma anergy / J. C. Puyana, J. D. Pellegrini, A. K. De [et al.] // The Journal of trauma. - 1998. - Vol. 44. - P. 1037-1045.

236. Qiu, Z. NLRP3 inflammasome activation-mediated pyroptosis aggravates myocardial ischemia/reperfusion injury in diabetic rats / Z. Qiu, S. Lei, B. Zhao [et al.].

- Text: electronic // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2017. - Vol. 2017. -

URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2017/9743280/ (дата обращения: 26.04.2021).

237. Raggatt, L. J. Fracture healing via periosteal callus formation requires macrophages for both initiation and progression of early endochondral ossification / L. J. Raggatt, M. E. Wullschleger, K. A. Alexander [et al.] // The American journal of pathology. - 2014. - Vol. 184. - P. 3192-3204.

238. Re, L. Medical ozone is now ready for a scientific challenge: current status and future perspectives / L. Re, G. Malcangi, G. Martinezsanchez // Journal of Experimental and Integrative Medicine. - 2012. - Vol. 2, № 3. - P. 193-196.

239. Re, L. Is ozone pre-conditioning effect linked to Nrf2/EpRE activation pathway in vivo? A preliminary result / L. Re, G. Martínez-Sánchez, M. Bordicchia [et al.] // European journal of pharmacology. - 2014. - Vol. 742. - P. 158-162.

240. Reino, D. C. Activation of toll-like receptor 4 is necessary for trauma hemorrhagic shock-induced gut injury and polymorphonuclear neutrophil priming / D. C. Reino, D. Palange, E. Feketeova [et al.] // Shock. - 2012. - Vol. 38, № 1. - P. 107-114.

241. Relja, B. Nlrp1 inflammasome is downregulated in trauma patients / B. Relja, J. P. Horstmann, K. Kontradowitz [et al.] // Journal of molecular medicine. - 2015. - Vol. 93. - P. 1391-1400.

242. Relja, B. Danger signals in trauma / B. Relja, K. Mors, I. Marzi // European journal of trauma and emergency surgery. - 2018. - Vol. 44, № 3. - P. 301-316.

243. Rhee, P. Recombinant humanized monoclonal antibody against CD18 (rhuMAb CD18) in traumatic hemorrhagic shock: results of a phase II clinical trial Traumatic Shock Group / P. Rhee, J. Morris, R. Durham [et al.] // The Journal of trauma. - 2000. - Vol. 49, № 4. - P. 611-619.

244. Richter, K. C-Reactive Protein Stimulates Nicotinic Acetylcholine Receptors to Control ATP-Mediated Monocytic Inflammasome Activation / K. Richter, S. Sagawe, A. Hecker [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01604/full (дата обращения: 26.04.2021).

245. Rittirsch, D. Role of complement in multiorgan failure / D. Rittirsch, H. Redl, M. Huber-Lang. - Text: electronic // Clinical & developmental immunology. - 2012. -Vol. 2012. - URL: https://www.hindawi.com/journals/jir/2012/962927/ (дата обращения: 27.04.2021).

246. Rittirsch, D. Improvement of prognostic performance in severely injured patients by integrated clinico-transcriptomics: a translational approach / D. Rittirsch, V. Schoenborn, S. Lindig [et al.]. - Text: electronic // Critical care. - 2015. - Vol. 19. -URL: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-015-1127-y (дата обращения: 27.04.2021).

247. Rittirsch, D. An integrated clinico-transcriptomic approach identifies a central role of the heme degradation pathway for septic complications after trauma / D. Rittirsch, V. Schoenborn, S. Lindig [et al.] // Annals of surgery. - 2016. - Vol. 264. - P. 11251134.

248. Rixen, D. Randomized, controlled, two-arm, interventional, multicenter study on risk-adapted damage control orthopedic surgery of femur shaft fractures in multiple-trauma patients / D. Rixen, E. Steinhausen, S. Sauerland [et al.]. - Text: electronic // Trials. - 2016. - Vol. 17. - URL: https://trialsjournal.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s13063-016-1162-2 (дата обращения: 23.04.2021).

249. Roberts, I. The CRASH-2 trial: a randomised controlled trial and economic evaluation of the effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events and transfusion requirement in bleeding trauma patients / I. Roberts, H. Shakur, T. Coats [et al.] // Health technology assessment. - 2013. - Vol. 17, № 10. - P. 1-79.

250. Rochwerg, B. Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis / B. Rochwerg, W. Alhazzani, A. Sindi [et al.] // Annals of internal medicine. - 2014. - Vol. 161. - P. 347-355.

251. Roquilly, A. Hydrocortisone therapy for patients with multiple trauma: the randomized controlled HYPOLYTE study / A. Roquilly, P. J. Mahe, P. Seguin [et al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 305, № 12. - P. 1201-1209.

252. Rosenthal, M. D. Persistent inflammatory, immunosuppressed, catabolic syndrome (PICS): A new phenotype of multiple organ failure / M. D. Rosenthal,

F. A. Moore. - Text: electronic // Journal of advanced nutritional and human metabolism.

- 2015. - Vol. 1, № 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4467914/ (дата обращения: 23.04.2021).

253. Roth, T. L. Transcranial amelioration of inflammation and cell death after brain injury / T. L. Roth, D. Nayak, T. Atanasijevic [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 505. -P. 223-228.

254. Rowen, R. J. Ozone Therapy for Complex Regional Pain Syndrome: Review and Case Report / R. J. Rowen, H. Robins // Current Pain and Headache Reports. - 2019.

- Vol. 23. - P. 41.

255. Ruan, X. Anti-HMGB1 monoclonal antibody ameliorates immunosuppression after peripheral tissue trauma: attenuated T-lymphocyte response and increased splenic CD11b+Gr-1+ myeloid-derived suppressor cells require HMGB1 / X. Ruan, S. S. Darwiche, C. Cai [et al.]. - Text: electronic // Mediators of inflammation. - 2015. -Vol. 2015. - URL : https://www.hindawi.com/journals/mi/2015/458626/ (дата обращения: 23.04.2021).

256. Said-Sadier, N. Alarmins, inflammasomes and immunity / N. Said-Sadier, D. Ojcius // Biomedical journal. - 2012. - Vol. 35, № 6. - P. 437-449.

257. Santana, P. T. Is the inflammasome relevant for epithelial cell function? / P. T. Santana, J. Martel, H.-C. Lai [et al.] // Microbes and infection. - 2016. - Vol. 18. - P. 93101.

258. Sauaia, A. Postinjury Inflammation and Organ Dysfunction / A. Sauaia, F. A. Moore, E. E. Moore // Critical care clinics. - 2017. - Vol. 33, № 1. - P. 167-191.

259. Schaeffer, V. The priming effect of C5a on monocytes is predominantly mediated by the p38 MAPK pathway / V. Schaeffer, J. Cuschieri, I. Garcia [et al.] // Shock. - 2007. - Vol. 27. - P. 623-630.

260. Schlundt, C. Macrophages in bone fracture healing: their essential role in endochondral ossification / C. Schlundt, T. El Khassawna, A. Serra [et al.] // Bone. -2018. - Vol. 106. - P. 78-89.

261. Schraufstatter, I. U. Complement activation in the context of stem cells and tissue repair / I. U. Schraufstatter, S. K. Khaldoyanidi, R. G. DiScipio // World journal of stem cells. - 2015. - Vol. 7, № 8. - P. 1090-1108.

262. Schwacha, M. G. Dermal gammadelta T-Cells can be activated by mitochondrial damage-associated molecular patterns / M. G. Schwacha, M. Rani, S. E. Nicholson [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0158993 (дата обращения: 27.04.2021).

263. Seekamp, A. The effect of anti-L-selectin (aselizumab) in multiple traumatized patients - results of a phase II clinical trial / A. Seekamp, M. van Griensven, E. Dhondt [et al.] // Critical care medicine. - 2004. - Vol. 32, № 10. - P. 2021-2028.

264. Serve, R. Comparative Analysis of the Regulatory T Cells Dynamics in Peripheral Blood in Human and Porcine Polytrauma / R. Serve, R. Sturm, L. Schimunek [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00435/full (дата обращения: 23.04.2021).

265. Seshadri, A. Phenotyping the immune response to trauma: a multiparametric systems immunology approach / A. Seshadri, G. A. Brat, B. K. Yorkgitis [et al.] // Critical care medicine. - 2017. - Vol. 45. - P. 1523-1530.

266. Seyam, O. Clinical utility of ozone therapy for musculoskeletal disorders / O. Seyam, N. L. Smith, I. Reid [et al.] // Medical gas research. - 2018. - Vol. 8, № 3. - P. 103-110.

267. Shubin, N. J. A Potential Mechanism for Immune Suppression by Beta-Adrenergic Receptor Stimulation following Traumatic Injury / N. J. Shubin, T. N. Pham, K. L. Staudenmayer [et al.] // Journal of innate immunity. - 2018. - Vol. 10, № 3. - P. 202214.

268. Siniscalco, D. Intraperitoneal Administration of Oxygen/Ozone to Rats Reduces the Pancreatic Damage Induced by Streptozotocin / D. Siniscalco, M. C. Trotta, A. L. Brigida [et al.]. - Text: electronic // Biology (Basel). - 2018. - Vol. 7, № 1. - URL: https://www.mdpi.com/2079-7737/7/1/10 (дата обращения: 23.04.2021).

269. Smith, N. L. Ozone therapy: an overview of pharmacodynamics, current research, and clinical utility / N. L. Smith, A. L. Wilson, J. Gandhi [et al.] // Medical gas research. - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 212-219.

270. Son, Y. Reactive oxygen species in the activation of MAP kinases / Y. Son, S. Kim, H. T. Chung [et al.] // Methods in enzymology. - 2013. - Vol. 528. - P. 27-48.

271. Song, M. The antibacterial effect of topical ozone on the treatment of MRSA skin infection / M. Song, Q. Zeng, Y. Xiang [et al.] // Molecular medicine reports. - 2018. - Vol. 17, № 2. - P. 2449-2455.

272. Spiller, K. L. Sequential delivery of immunomodulatory cytokines to facilitate the M1-to-M2 transition of macrophages and enhance vascularization of bone scaffolds / K. L. Spiller, S. Nassiri, C. E. Witherel [et al.] // Biomaterials. - 2015. - Vol. 37. - P. 194207.

273. Sujashvili, R. Advantages of Extracellular Ubiquitin in Modulation of Immune Responses / R. Sujashvili. - Text: electronic // Mediators of inflammation. - 2016. - Vol. 2016. - URL: https://www.hindawi.com/journals/mi/2016/4190390/ (дата обращения: 23.04.2021).

274. Sweet, F. Ozone selectively inhibits growth of human cancer cells / F. Sweet, M.-S. Kao, S.-C. D. Lee [et al.] // Science. - 1980. - Vol. 209, № 4459. - P. 931-933.

275. Talmadge, J. E. History of myeloid-derived suppressor cells / J. E. Talmadge, D. I. Gabrilovich // Nature reviews. Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 10. - P. 739-752.

276. Taylor, C. T. Regulation of immunity and inflammation by hypoxia in immunological niches / C. T. Taylor, S. P. Colgan // Nat Rev Immunol. - 2017. - Vol. 17, № 12. - P. 774-785.

277. Timmermans, K. Plasma levels of danger-associated molecular patterns are associated with immune suppression in trauma patients / K. Timmermans, M. Kox, M. Vaneker [et al.] // Intensive care medicine. - 2016. - Vol. 42. - P. 551-561.

278. Tsukamoto, T. Current theories on the pathophysiology of multiple organ failure after trauma / T. Tsukamoto, R. S. Chanthaphavong, H.-C. Pape // Injury. - 2010. -Vol. 41, № 1. - P. 21-26.

279. van Zanten, A. H. High-protein enteral nutrition enriched with immune-modulating nutrients vs standard high-protein enteral nutrition and nosocomial infections in the icu: A randomized clinical trial / A. H. van Zanten, F. Sztark, U. X. Kaisers [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol. 312, № 5. - P. 514-524.

280. Vanzant, E. L. Persistent Inflammation, Immunosuppression and Catabolism Syndrome after Severe Blunt Trauma / E. L. Vanzant, C. M. Lopez, T. Ozrazgat-Baslanti [et al.] // The journal of trauma and acute care surgery. - 2014. - Vol. 76, № 1. - P. 2130.

281. Vassar, M. J. Evaluation of prostaglandin E1 for prevention of respiratory failure in high risk trauma patients: a prospective clinical trial and correlation with plasma suppressive factors for neutrophil activation / M. J. Vassar, M. P. Fletcher, C. A. Perry [et al.] // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 1991. - Vol. 44. - P. 223-231.

282. Vester, H. Green Tea Extract (GTE) improves differentiation in human osteoblasts during oxidative stress / H. Vester, N. Holzer, M. Neumaier [et al.]. - Text: electronic // Journal of inflammation (London). - 2014. - Vol. 11. - URL: https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-11-15 (дата обращения: 27.04.2021).

283. Vester, H. The immune response after fracture trauma is different in old compared to young patients / H. Vester, M. S. Huber-Lang, Q. Kida [et al.]. - Text: electronic // Immunity & ageing. - 2014. - Vol. 11, № 1. - URL: https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-014-0020-x (дата обращения: 19.04.2021).

284. Vestweber, D. How leukocytes cross the vascular endothelium / D. Vestweber // Nature reviews. Immunology. - 2015. - Vol. 15. - P. 692-704.

285. Viebahn-Hansler, R. Ozone in Medicine: The Low-Dose Ozone Concept -Guidelines and Treatment Strategies / R. Viebahn-Hansler, O. S. Leon Fernandez, Z. Fahmy // Ozone: Science & Engineering. - 2012. - Vol. 34. - P. 408-424.

286. Waki, T. Profiling microRNA expression in fracture nonunions: potential role of microRNAs in nonunion formation studied in a rat model / T. Waki, S. Y. Lee, T. Niikura [et al.] // The bone & joint journal. - 2015. - Vol. 97. - P. 1144-1151.

287. Waki, T. Profiling microRNA expression during fracture healing / T. Waki, S. Y. Lee, T. Niikura [et al.]. - Text: electronic // BMC musculoskeletal disorders. - 2016. - Vol. 17. - URL: https://bmcmusculoskeletdisord.biomedcentral.com/articles/ 10.1186/s12891-016-0931-0 (дата обращения: 19.04.2021).

288. Wang, L. C. Highly Selective Activation of Heat Shock Protein 70 by Allosteric Regulation Provides an Insight into Efficient Neuroinflammation Inhibition / L. C. Wang, L. X. Liao, H. N. Lv [et al.] // EBioMedicine. - 2017. - Vol. 23. - P. 160172.

289. Wang, L. Ozone oxidative postconditioning inhibits oxidative stress and apoptosis in renal ischemia and reperfusion injury through inhibition of MAPK signaling pathway / L. Wang, Z. Chen, Y. Liu [et al.] // Drug design, development and therapy. -2018. - Vol. 12. - P. 1293-1301.

290. Wang, W. Bioinformatics analysis of time-series genes profiling to explore key genes affected by age in fracture healing / W. Wang, H. Shen, J. Xie [et al.] // Molecular biology reports. - 2014. - Vol. 41. - P. 3881-3889.

291. Werne, S. Regulation of Wound Healing by the NRF2 Transcription Factor -More Than Cytoprotection / S. Werne // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 16. - P. 3856.

292. Wilson, J. G. Mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ARDS: a phase 1 clinical trial / J. G. Wilson, K. D. Liu, H. Zhuo [et al.] // The Lancet Respiratory medicine. - 2015. - Vol. 3, № 1. - P. 24-32.

293. Wu, A. C. Unraveling macrophage contributions to bone repair / A. C. Wu, L. J. Raggatt, K. A. Alexander [et al.]. - Text: electronic // BoneKEy reports. - 2013. -Vol. 2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4098570/ (дата обращения: 27.04.2021).

294. Xiao, W. A genomic storm in critically injured humans / W. Xiao, M. N. Mindrinos, J. Seok [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2011. - Vol. 208. - P. 2581-2590.

295. Xu, R. Complement C5a regulates IL-17 by affecting the crosstalk between DC and gammadelta T cells in CLP-induced sepsis / R. Xu, R. Wang, G. Han [et al.] // European journal of immunology. - 2010. - Vol. 40. - P. 1079-1088.

296. Xu, R. Mechanism of C5a-induced immunologic derangement in sepsis / R. Xu, F. Lin, C. Bao [et al.] // Cellular & molecular immunology. - 2017. - Vol. 14, № 9. - P. 792-793.

297. Yang, J. Post-translational regulation of inflammasomes / J. Yang, Z. Liu, T. S. Xiao // Cellular & molecular immunology. - 2017. - Vol. 14, № 1. - P. 65-79.

298. Yeler, H. Investigation of oxidative stress during fracture healing in the rats / H. Yeler, F. Tahtabas, F. Candan // Cell biochemistry and function. - 2005. - Vol. 23, № 2. - P. 137-139.

299. Yukata, K. Aging periosteal progenitor cells have reduced regenerative responsiveness to bone injury and to the anabolic actions of PTH 1-34 treatment / K. Yukata, C. Xie, T.-F. Li [et al.] // Bone. - 2014. - Vol. 62. - P. 79-89.

300. Zarychanski, R. Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation: a systematic review and meta-analysis / R. Zarychanski, A. M. Abou-Setta, A. F. Turgeon [et al.] // JAMA. - 2013. - Vol. 309, № 7. - P. 678-688.

301. Zettel, K. Toll-Like Receptor 4 on both Myeloid Cells and Dendritic Cells Is Required for Systemic Inflammation and Organ Damage after Hemorrhagic Shock with Tissue Trauma in Mice / K. Zettel, S. Korff, R. Zamora [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2017. - Vol. 8. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/ 10.3389/fimmu.2017.01672/full (дата обращения: 19.04.2021).

302. Zhang, Q. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury / Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7285. -P. 104-107.

303. Zhang, Y. Dynamic changes of circulating T-helper cell subsets following severe thoracic trauma / Y. Zhang, X. F. Li, W. Wu [et al.] // International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - Vol. 8, № 11. - P. 21106-21113.

304. Zheng, Z. W. Development of an Accurate and Proactive Immunomodulatory Strategy to Improve Bone Substitute Material-Mediated Osteogenesis and Angiogenesis / Z. W. Zheng, Y. H. Chen, D. Y. Wu // Theranostics. - 2018. - Vol. 8, № 19. - P. 54825500.

305. Zilow, G. Complement activation and the prognostic value of C3a in patients at risk of adult respiratory distress syndrome / G. Zilow, J. A. Sturm, U. Rother [et al.] // Clinical and experimental immunology. - 1990. - Vol. 79, № 2. - P. 151-157.

306. Zuo, L. Inflammaging and Oxidative Stress in Human Diseases: From Molecular Mechanisms to Novel Treatments / L. Zuo, E. R. Prather, M. Stetskiv [et al.]. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/18/4472 (дата обращения: 19.04.2021).