Оптимизация диагностики и профилактики замедленной консолидации у пациентов с переломами длинных костей конечностей в послеоперационном периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.15, кандидат наук Усков Сергей Анатольевич

• Усков Сергей Анатольевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Усков Сергей Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЙ КОНСОЛИДАЦИИ

ПРИ ПОВРЕЖДЕНИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные методы ранней диагностики и прогнозирования нарушений консолидации переломов

1.2. Роль иммунной системы в нарушении репаративных процессов костной ткани

1.3. Роль генетических факторов в нарушении репаративных

процессов костной ткани

1.4. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Распространенность замедленной консолидации в Забайкальском крае у пациентов с переломами длинных костей нижних

конечностей в послеоперационном периоде

3.2. Изменения лабораторных, инструментальных и клинических параметров у пациентов в разные сроки неосложнённого течения переломов длинных костей нижних конечностей

3.3. Изменения лабораторных, инструментальных и клинических показателей у пациентов в разные сроки осложеннного течения (замедленная консолидация) переломов длинных костей нижних конечностей

3.4. Генетические аспекты развития нарушений консолидации у пациентов с переломами длинных костей конечностей в Забайкальском крае

3.5. Выявление прогностических критериев замедленной консолидации

3.6. Результаты лечения пациентов с переломами длинных костей конечностей при использовании персонализированных подходов

к диагностике замедленной консолидации

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Взаимодействие клинических и параклинических параметров у больных с нарушением репаративных процессов костной ткани

4.2. Оценка эффективности применения персонализированного подхода

к диагностике и профилактике замедленной консолидации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики и профилактики замедленной консолидации у пациентов с переломами длинных костей конечностей в послеоперационном периоде»

Актуальность темы исследования

По данным государственной статистической отчетности Министерства здравоохранения России за последние пять лет фиксируется изменение характера повреждений костей за счет увеличения доли открытых и оскольчатых переломов, что неразрывно связано с прогрессивной эволюцией промышленности, транспорта и участившихся чрезвычайных ситуаций в эпоху глобализации [123; 128]. Что касается травматических деструкций длинных костей конечностей, то на их часть приходится около 80% от всего количества переломов [123], причем значительная их доля - это диафизарные фрактуры [12; 40; 120; 128; 134; 226].

В последние десять лет предложено множество медицинских технологий по диагностике, лечению и профилактике нарушений репаративных процессов костной ткани при ее деструкции, однако, наблюдающаяся тенденция к сохранению, а по данным некоторых авторов и к увеличению нарушений консолидации [6; 7; 8; 48; 49; 53; 54; 73; 76; 80; 97; 115; 128; 136; 179; 185; 204; 232] и их последствий [14; 53; 128], побуждают к более глубокому изучению данной проблемы.

Степень разработанности темы

К настоящему времени определено, что в увеличении сроков сращения переломов важную роль играет недостаточность иммобилизация, несостоятельность внутренних и наружных фиксирующих устройств, несоблюдение принципов диспансеризации, а также дисбаланс систем гомеостаза (иммунной, эндокринной, микрокровотока и пр.) [42; 47; 74; 97; 121; 128].

Бурное развитие таких современных научных направлений, как остеоиммунология и генетика [28; 41; 44; 51; 90; 92; 93; 94; 100; 137; 150], к сожалению, практически не нашло отражение в отечественной травматологии и ортопедии, что требует более детального их рассмотрения, в том числе и при повреждениях костей и нарушениях их репарации. Учитывая тот факт, что данная

патология требует колоссальных финансовых затрат вследствие повторных госпитализаций, утраты трудоспособности и значимому снижению качества жизни пациентов, то изыскание персонифицированных (генетических) методов диагностики и превентивных способов воздействия на течение репарации является одним из первостепенных в современной медицине [15; 53; 69; 87; 88; 92; 98]. Рассмотрение данного вопроса в отечественной и зарубежной литературе показало отсутствие его решений при лечении травматической болезни, в том числе и фрактурах длинных костей, что и мотивировало нас к выполнению данной работы.

Цель исследования - усовершенствовать диагностику и профилактику замедленной консолидации у пациентов с травматической деструкцией длинных костей в послеоперационном периоде.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность замедленной консолидации в Забайкальском крае у пациентов с переломами длинных костей нижних конечностей в послеоперационном периоде.

2. Произвести сравнительный анализ физикальных, лабораторных и инструментальных параметров в течение 90 дней с момента получения перелома длинной кости, и оценить их диагностическое значение для прогноза и выявления замедленной консолидации.

3. Разработать персонифицированный алгоритм диагностики и профилактики замедленной консолидации у пациентов с травматическими фрактурами длинных костей конечностей в послеоперационном периоде и оценить его эффективность.

Научная новизна исследования

Выполнен сравнительный анализ маркеров резорбции костной ткани (ПИД, ДПИД), ростовых факторов (TGFpl, EGF), LPA, параметров мироциркуляции

(М[, N7, МТ, ShI, АmaxE, АmaxN, АmaxМ, АmaxR) и оценка их взаимосвязи в течение 90 дней после травматической фрактуры длинных костей у больных с благоприятным течением травматической болезни и замедленной консолидацией.

Впервые исследовано влияние SNP генов Т№а (G308A), [L4 (С589Т), [Ъ10 (С592А), [Ъ10 (С819Т), [L10 (G1082A, TGFp1 (Л^Рго), EGFR (А2073Т)) на течение репаративной регенерации в послеоперационном периоде при переломах.

Разработан персонифицированный (генетический) алгоритм диагностики и превентивного профилактического лечения замедленной консолидации у больных с травматическими фрактурами длинных костей.

Научная новизна подтверждена патентом на изобретение РФ № 2436097.

Практическая значимость исследования

Системная оценка фазового портрета репаративной регенерации костной ткани на основе определения маркеров резорбции костной ткани, параметров микрокровотока, биологически активных молекул и генов, влияющих на их синтез, клинических и лучевых методов исследования позволяет объективно оценить и мониторировать состояние пациентов при травматических фрактурах длинных костей.

Понимание особенностей взаимодействия различных систем гомеостаза при травматической деструкции костной ткани, в том числе и генетических, способствуют расширению представлений о механизмах развития нарушений консолидации.

Разработанный алгоритм персонализированной диагностики и превентивной терапии замедленной консолидации позволяет улучшить результаты лечения.

Методология и методы исследования

Научное исследование выполнено на основе системной оценки нарушений репаративной регенерации костной ткани при травматических фрактурах длинных костей у 138 больных, которая включала фазовое определение

изменений маркеров резорбции костной ткани, параметров микрокровотока, биологически активных молекул и генов, влияющих на их синтез, клинико-лучевой мониторинг. Пациенты стратифицированы в три сопоставимых группы: -первая - 62 пациента с благоприятным исходом (консолидация в установленные сроки); - вторая - 46 больных с развитием замедленной консолидации; - третья -30 больных, где осуществлялось применение персонализированного алгоритма диагностики и профилактики развития возможного осложнения (замедленной консолидации). Сравнение полученных результатов осуществляли с параметрами группы контроля (п = 100). Кроме того, с целью выявления распространенности замедленной консолидации в Забайкальском крае нами проанализировано (ретроспективно) 428 амбулаторных карт пациентов в возрасте от 20 до 40 лет с переломами длинных костей нижних конечностей в послеоперационном периоде за период с 2010 по 2014гг.

Положения, выносимые на защиту

1. Системный анализ состояния систем гомеостаза у пациентов с травматической деструкцией длинных костей выявил высокую степень влияния генетических параметров на развитие замедленной консолидации, что послужило основой для включения их в прогностический персонифицированный алгоритм.

2. Разработанный алгоритм персонализированного прогноза и превентивной терапии замедленной консолидации, основанный на определении генетических маркеров и проведения эпигенетической терапии, способствует уменьшению неблагоприятных исходов лечения, повторных госпитализаций и утраты трудоспособности.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, современными методами исследования, соответствующим поставленной цели и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными

данными, наглядно представленными в таблицах, рисунках и клинических наблюдениях. Статистический анализ и интерпретация результатов проведены с помощью современных методов.

Основные положения и результаты научного труда были доложены и обсуждены: - в рамках заседаний РОО «Научно-практическое общество травматологов-ортопедов Забайкалья» (Чита, 2011, 2013, 2014, 2015, 2016); - на международной конференции «Травма 2016. Применение современных технологий лечения в Российской травматологии и ортопедии» (Москва, 3-4 ноября 2016); - на II конгрессе стран ШОС «Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия» (Маньчжурия (КНР), 26-29 мая 2016 г.); - на III Съезде травматологов-ортопедов ДФО (Благовещенск, 23-25 сентября 2015 г.); - на научно-практической конференции с международным участием «Илизаровские чтения» (Курган, 10-11 июня 2015 г.); - на III Съезде травматологов-ортопедов СФО (Горно-Алтайск, 6 июня 2014 г.); - на I межрегиональной научно-практической конференции «Лечение переломов проксимального отдела бедренной кости: стратегия и тактика» (Улан-Удэ, 27 апреля 2012 г.); - на II Китайско-Российском конгрессе «Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия» (Маньчжурия (КНР), 22-26 мая 2011 г.); - на международной юбилейной научно-практической конференции «Современные повреждения и их лечение» (Москва, 2010); - на XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2-3 апреля 2010 г.); - на IX съезде травматологов ортопедов России (Саратов, 15-17 сентября 2010 г.).

Разработанный персонифицированный алгоритм диагностики и превентивного лечения замедленной консолидации при травматической деструкции костной ткани внедрен в практику ортопедо-травматологического отделения государственного учреждения здравоохранения - ГКБ №1 г. Читы. Представленные материалы внедрены в учебный процесс кафедры травматологии и ортопедии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Читинская государственная медицинская

академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и используются в программе обучения интернов, ординаторов, аспирантов и врачей-специалистов.

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК, 1 патент на изобретение Российской Федерации и 1 учебное пособие для подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре и дополнительного профессионального образования по специальности «Травматология и ортопедия».

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы состоящего из 237 источников (136 отечественных и 101 зарубежных). Работа иллюстрирована 24 рисунками, 15 таблицами и 7 клиническими наблюдениями.

Г Л А В А 1

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЙ КОНСОЛИДАЦИИ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Замедленная консолидация, несращения и псевдоартрозы - разновидности нарушений консолидации фрактур [73]. Под замедленной консолидацией принято понимать удлинение среднего срока репаративной регенерации (сращения). Нередко замедленная консолидация переходит в следующую фазу патологического течения костеобразования - несросшийся перелом, последний при этом характеризуется положительным симптомом «патологической подвижности» до истечения удвоенного среднего срока консолидации (3 - 6 месяцев). Псевдоартроз представляет собой вид несросшегося перелома, как правило, это рентгенологический диагноз, который устанавливается при формировании замыкания костно-мозгового канала кости пластиной компактного вещества. Среди псевдоартрозов особое значение приобретают ложные суставы с дефект-диастазом кости, которые в отличие от псевдоартроза, формируется непосредственно вслед за тем воздействием повреждающего фактора (травма, операция) и не связан с репарацией. Несмотря на разные механизмы формирования данных состояний, общим их исходе будет укорочение длины конечности, возникающее за счет сращения отломков, формирования ложного сустава или постоянного диастаза между отломками.

Несмотря на различные подходы к классификации нарушений репарации костной ткани (клинический, рентгенологический, морфологический), в международной классификации болезней (МКБ - 10) выделяют следующие нозологические формы: М84.0 - плохое срастание фрактуры; М84.1 - несрастание (псевдоартроз) и М84.2 - замедленное сращение фрактуры [58; 73].

1.1. Современные методы ранней диагностики и прогнозирования

нарушений консолидации

Отмечено, что различные механические повреждения, в том числе и оперативное вмешательство, воздействую на систему гомеостаза организма человека, могут способствовать срыву работы его механизмов и развитию различных осложнений, в том числе и нарушений консолидации переломов [42; 53; 54; 63; 65; 121; 206; 235].

Научный интерес к проблеме нарушения консолидации переломов в последнее время прогрессивно возрастает, в том числе активно ведется поиск ее диагностических критериев [13; 35; 53; 63; 65; 107; 116; 203; 215; 216; 221; 236].

К настоящему моменту известен ряд методов, способствующих предвидению возможного течения процессов репарации тканей.

Так, Сотрудниками ЦИТО им. Н.Н. Приорова разработан метод прогноза замедленной консолидации у больных с псевдоартрозами после хирургического лечения (2013), который основан на комплексной оценке дисбаланса систем, находящихся в постоянном равновесии - перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. В качестве показателя прогноза в данной системе выступает интегральный показатель, основанный на вычислении диеновых конъюгатов, двойных связей и при его значении от 10 до 8 условных единиц (при условии содержания в плазме липидов - 6,2-8,6 мг/мл; церулоплазмина - 29,6-36,8 условных единиц; стойких эритроцитов - 14,3-17,3%) - предвидят развитие замедленной консолидации поврежденного сегмента с формированием псевдоартроза без воспалительных осложнений. Если же значение интегрального показателя составляет 10-8 условных единиц при условии: - количество липидов -2,6-5,8 мг/мл; - церулоплазмин - 41,6-49,4 условных единиц; стойкие эритроциты -4,6-6,0%, то прогнозируется формирование псевдоартроза с каким-либо воспалительным осложнением [82].

Т.С. Белохвостиковой (2005) предлагается использовать методику, направленную на оценку факторов риска, клинических, рентгенологических

параметров (пол, возраст, число микроорганизмов в ране, стадия воспаления, локализация очага, площадь пораженного сегмента, вид хирургического лечения, сопутствующая патология, ряд различных параметров иммунной системы) с последующим определением индексов прогноза (Б^д). При выявлении преобладания одного из индексов над другими, осуществляется трактовка -например, если Б6 > Б1 - Б9 (у пациентов без воспаления), либо Б9 > Б1-Р8 (у больных с воспалением), то прогноз удовлетворительный, тогда как при Б4 > Б1-Р9 (у больных без воспаления), > Б1-Р9 (с воспалением) - течение неблагоприятное (нарушение консолидации). Кроме того, авторами предпринята и попытка диагностики непосредственно самих видов нарушений консолидации, т.е. при Р5 > Б1-Р9 (без воспаления), либо Б8 > Б1-Р9 (с воспалением) - развитие псевдоартроза, тогда как Б2 > Б1-Р9 (при воспалении) свидетельствует о возможном развитии патологической деструкции кости [31].

Оригинальный подход использован в способе прогноза течения травматической болезни, разработанный Жуковым П.В. и соавторами (2004), в котором оценивается показатель преломления сыворотки крови с расчетом формул: Р(11)=(р(11)-р0)104; ёР(11)=(Р(11+1)-Р(11))/(11+1)-11), где Р(Ц), Р(Ы) -относительное значение преломления (1 и ^ дни после операции); р0 - показатель преломления при госпитализации; р(^) - показатель преломления после операции; ёР(^) - дифференциальный показатель после операции; 11+1 - день измерения показателя после операции. О неблагоприятном течении травматической болезни судят по снижению дифференциального показателя преломления [84].

Фроловым Г.М. и соавторами (2001) предлагается применять в качестве критериев прогноза консолидации при шокогенной травме формулу, в которую включены такие параметры как: - суммарный балл шокогенности полученных повреждений по Цибину Ю.Н.; - уровень В-лимфоцитов и фосфор в крови. С помощью данной формулы, авторы определяют «сроки начальной консолидации» [83].

Гришиным В.Н. (1991) предложена методика прогноза, основанная на выявлении лейкоцитов (моноцитов) и размеров отека сегмента конечности в

первые сутки после повреждения. Неблагоприятный исход репаративных процессов прогнозируется при величине отека более 5,0 см и количестве

л

моноцитов более 6,0х10 мкл [29].

Следовательно, накопленный опыт в травматологии свидетельствует о перспективности использования прогнозирования возможных сроков консолидации переломов длинных костей [53; 63]. Это позволяет в раннем послеоперационном периоде по клиническим, рентгенологическим и функциональным критериям выявить больных с возможным неблагоприятным течением костеобразования, своевременно вносить коррективы в процесс их лечения и, таким образом, уменьшить процент несращений переломов костей [13; 107; 116; 211; 215; 216; 221; 235].

Большое количество работ посвящено прогнозированию при проведении оперативных вмешательств в случаях последствий фрактур (при дистракционном остеосинтезе костей конечностей; определении оптимальных величин удлинения и контроле за формированием регенерата; течения послеоперационного периода у больных с последствиями травм и др. ), так в научной литературе описан «способ оценки костной ткани при дистракционном остеосинтезе» [30]. Данная методика основана на выявлении энергетиков мононуклеаров крови (скорость эндогенного дыхания мононуклеаров и интенсивность дыхания в присутствии экзогенной янтарной кислоты) на 7-10 сутки после хирургического вмешательства методом полярографии. Нарушение регенераторных процессов связывают со «снижением скорости эндогенного дыхания в конце послеоперационного периода менее 80%, а также значительном сдвиге интенсивности дыхания мононуклеаров в присутствии экзогенной янтарной кислоты более 130%» [30].

Как правило, прогнозирование в этих случаях позволяет правильно организовать предоперационную подготовку больных к хирургическому вмешательству, выбрать время для его проведения, выявить негативные факторы и провести своевременные мероприятия, направленные на устранение или уменьшение их влияния, что в конечном итоге способствует оптимизации процессов костеобразования [53; 63; 65].

Однако, анализируя предлагаемые методики прогноза, во-первых, очень часто прогноз осуществляется на анализе одного показателя системы или сочетания параметров одной из систем организма без учета взаимосвязи различных систем организма в развитии травматической болезни; во-вторых, нами не обнаружено персонализированных (генетических) критериев диагностики нарушений репарации при травматических деструкциях костной ткани.

Таким образом, одним из возможных путей улучшения исходов лечения больных ортопедо-травматологического профиля является использование персонализированного подхода к прогнозу как способу, позволяющего не только предсказать результат лечения исходя из особенностей организма самого пациента, но и применять соответствующую корригирующую лечебную тактику. При этом принципиально важным моментом, на наш взгляд, является использование прогноза у больных уже в раннем посттравматическом (послеоперационном) периоде с целью доклинической диагностики осложнений и предотвращения их развития у конкретного индивидуума.

1.2. Роль иммунной системы в нарушении репаративных процессов

костной ткани

Развитие остеоиммунологии и генетики обусловило новый виток в учении заболеваний и осложнений, связанных с нарушением процессов ремоделирования кости [5; 17; 18; 28; 33; 36; 38; 41; 44; 47; 51; 78; 100; 108; 111; 114; 127; 135; 138; 144; 148; 150; 191; 213].

Известно, что внутренняя перестройка структуры кости проходит цикл постоянного самообновления (ремоделирования), что позволяет ей достаточно быстро восстанавливать анатомическое строение после травматических повреждений, либо приспосабливаться к изменяющимся механическим и другим факторам. Кроме того, костная ткань активно участвует в регулировании обмена различных систем макроорганизма. Значительная роль в процессах ремоделирования костной ткани, в том числе и в развитии нарушений

консолидации, в последнее время отводится иммунным механизмам [39; 65; 127; 135; 148].

Установлено, что иммунные клетки могут менять баланс между остеобластами и остеокластами путем выработки различных иммунорегуляторных белков (цитокинов), которые в свою очередь влияют на дифференцировку клеток предшественников. Действие цитокинов на костную ткань разнонаправленно: часть из них (IL-1, TNF-a, IL-6) активируют процессы костной резорбции на системном уровне путем повышения активности RANK [36; 63].

Значительная часть научных работ посвящена изучению цитокинового профиля при артритах. Определено, что цитокины при артрите участвуют в формировании васкуляризированной грануляционной ткани (паннуса), разрушающей суставной хрящ и подлежащую кость [139; 173].

Д.А. Копыловой (2012) на модели экспериментального артрита показано, что для развития TNF-a-индуцированной потери костной ткани необходимо наличие IL-1. В тоже время, отсутствие IL-1, несмотря на развитие воспалительного артрита, вызванного синтезом TNF-a, не вызывает системной потери костной ткани [39]. Другими исследованиями продемонстрировано, что TNF-a способен индуцировать синтез простагландинов, лейкотриенов, тромбоцитактивирующего фактора, оксида азота и провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-6 и угнетать синтез протеогликанов, стимулируя резорбцию кости [139; 154]. Ряд исследований также показывают, что развитие потери костной ткани при воспалительных заболеваниях кишечника происходит вследствие избыточной выработки TNF-a, который через воздействие на систему RANK- RANKL-остеопротегерин активирует процессы костной резорбции [108].

Как отмечалось выше, действие некоторых цитокинов на кость проявляется двойственно. Так, IL-17A обладает защитным действием в отношении потери костной ткани, снижая адипогенез и последующую экспрессию лептина [71]. В то же время IL-23 и IL-17A вносят существенный вклад в формирование поражения костной ткани при развитии локального и системного остеопороза, что связано с

активацией ими RANKL [77]. При коллаген-индуцированных артритах (CIA) ингибирование продукции IL-17A или IL-23 уменьшает частоту развития болезни, при этом IL-17A-дефицитные мыши резистентны к CIA и спонтанным артритам. Кроме того, ТЫ7-клетки экспрессируют высокий уровень RANKL, обеспечивая прямой механизм деструкции кости [100]. Классическим примером воздействия цитокинов на костную ткань с развитием деструкции околосуставной кости отмечается при ревматоидных заболеваниях соединительной ткани (ревматоидный артрит) [101].

Регулировка выработки и активности IL-ip, IL-6 и TNF-a может осуществляться эстрогенами, дефицит последних обусловлен развитием потери костной ткани при постменопаузальном остеопорозе [113]. Для оценки воздействия цитокинов на усиление потери костной ткани у постменопаузальных женщин Е.Ю. Ударцевым (2011) выполнена научная работа, итоги которой свидетельствуют, что при повышении уровня IL-6, TNF-a и количества лейкоцитов, потеря минеральной плотности кости (МПК) через 1 год в позвоночнике, бедренной кости и всём теле была больше, чем при нормальных значениях этих показателей. В целом показано, что уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у постменопаузальных женщин выше, чем до менопаузы [126; 127].

В настоящее время интерес исследователей прикован еще к одной междисциплинарной проблеме в медицине - остеоартрозу. Причины его развития многообразны, они детально описаны, но, тем не менее, до конца не изучены. Любой процесс дисбаланса процессов ремоделирования находит общие черты патогенетических механизмов с этим заболеванием, в котором немаловажную роль так же играет генетическая предрасположенность, иммунный ответ, а результатом является дисбаланс репарации на разном уровне как хрящевой, так и костной ткани, что позволяет рассматривать его как одно из наиболее схожих заболеваний, связанных с нарушением репаративных процессов в кости [22; 105; 110; 178; 190; 205; 208].

При данном заболевании развивается снижение выработки протеогликанов и их агрегатов, повышение продуктов перекисного окисления липидов, ферментов (коллагеназа, фосфолипаза А2), различных биологически активных веществ (IL-1, TNF-a, простагландин Е2) и т.д. Простагландин Е2 способствует развитию остеобластов и инициирует дегенерацию хрящевой ткани. Итогом действия перечисленных механизмов является хондромаляция и развитие остеоартроза. Учитывая вышеизложенное, ряд исследователей связывают прогрессирование остеоартроза с дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами со смещением равновесия в сторону первых [126; 127; 135].

Выявлено, что на клеточные компоненты хрящевой ткани, синовиальную оболочку и субхондральную кость разнонаправленно действуют четыре класса цитокинов: деструктивные (IL-1, IL-17, IL-18, TNF, лейкемический ингибирующий фактор, онкостатин М); регуляторные (IL-6, IL-8); ингибирующие (IL-4, IL-10, IL-13, антагонист R IL-1(IL-lRa), IFy) и ростовые факторы (TGF). В этот класс входят также рецепторы костноморфогенетического белка, хрящеморфогенетического белка и фибробластические ростовые факторы - 2, 4, 8) [3; 4; 37].

Как при механизме развития воспаления в суставах (артрите), так и в формировании хондромаляции (артроз), главенствующую роль отводят провоспалительным цитокинам [71; 101], в частности - фактору некроза опухолей и интерлейкину-1 [108]. Исследования C. Wang с соавт. (2005) подтверждают данный факт, поскольку ими установлены высокие концентрации этих цитокинов как в синовиальной жидкости, так и в суставном хряще, причем содержание цитокинов возрастало по мере усиления хондромаляции [192]. Однако данные уровни подъема IL-1ß и TNF не могут использоваться в контексте критериев, позволяющих разграничить травматический и нетравматический генез воспаления в суставе [228]. В тоже время, TNF-a может служить прогностическим маркером возможного формирования артроза, поскольку Wassilew G.I. с соавт. (2010)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Усков Сергей Анатольевич, 2017 год

- 52 с.

110. Руководство по остеопорозу / под ред. Л. И. Беневоленской. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

111. Рыдловская, А. В. Функциональный полиморфизм гена TNF-a и патология / А. В. Рыдловская, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 3. -С. 4-10.

112. Сенников, С. В. Методы определения цитокинов / С. В. Сенников, А. Н. Силков // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1. - С. 22-27.

113. Симбирцев, А. С. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова, А. В. Рыдловская // Медицинский академический журнал. - 2006. - № 1. - С. 144-149.

114. Симбирцев, А. С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 3-10.

115. Скороглядов А.В. Комплексное лечение посттравматических нарушений костной регенерации длинных костей конечностей / А.В. Скороглядов, Э.А. Атаев // Лечебное дело. - 2013. - № 1. - С. 55-61.

116. Слободский, А. Б. Определение оптической плотности костной ткани с целью прогнозирования нарушений консолидации переломов / А. Б. Слободский, А. Ю. Попов, В. А. Кирсанов // Эндохирургические методы в травматологии и ортопедии : материалы Республиканской науч. -практ. конф. (Бухара, 3 ноября 2006). - Бухара, 2006. - С. 105-106.

117. Современные подходы к диагностике нарушений консолидации при переломах / А.М. Мироманов, К.А. Гусев, С.А. Усков и [др.] // Гений ортопедии. - 2017. - № 1. - С. 12-15.

118. Сочетанное применение обогащенной тромбоцитами аутоплазмы и биокомпозиционного материала Коллапан в комплексном лечении больных с длительно несрастающими переломами и ложными суставами длинных костей конечностей / Г.А. Кесян [и др.] // Вестник травматологии и ортопедии. -2011. - № 2. - С. 26-32.

119. Стецюк, О. У. Ципрофлоксин и норфлоксацин : определение чувствительности диско-диффузионным методом / О. У. Стецюк, Г. К. Решедько, Е. Л. Рябкова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 1999. - № 1. - С. 92-100.

120. Столбиков, С. А. Тактика лечения больных с диафизарными переломами костей голени в зависимости от локализации и характера перелома : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.15 / Столбиков Сергей Александрович. -Курган, 2010. - 18 с.

121. Теоретические и клинические аспекты биорегулирующей терапии в хирургии и травматологии // Б. И. Кузник [и др.]. - Новосибирск : Наука, 2008. - 311 с.

122. Титов, Р. С. Комплексный метод лечения больных с открытыми метаэпифизарными переломами дистального отдела костей голени : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.22 / Титов Роман Сергеевич. - Москва, 2008. - 159 с.

123. Травматизм, ортопедическая заболеваемость, состояние травматолого-ортопедической помощи населению России в 2015 году : сборник / под ред. С. П. Миронова. - М. : Телер, 2016. - 145 с.

124. Травматическая болезнь и ее осложнения / под. ред. С. А. Селезнева, С. Ф. Багненко, Ю. Б. Шапота, А. А. Курыгина. - СПб. : Политехника, 2004. - 414 с.

125. Травматология : национальное руководство / под ред. Г. П. Котельникова, С. П. Миронова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1104 с.

126. Ударцев, Е. Ю. Иммунологический статус у больных с посттравматичеким остеоартрозом при радонотерапии / Е. Ю. Ударцев // Вестник Новосибирского государственного университета. - 2012. - № 1. - С. 87-93.

127. Ударцев, Е. Ю. Роль воспаления в патогенезе посттравматического остеоартроза / Е. Ю. Ударцев // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10. - № 3.

- С. 82-87.

128. Уразгильдеев, Р. З. Патогенетическое обоснование комплексного лечения ложных суставов длинных костей конечностей : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.15, 14.03.02 / Уразгильдеев Рашид Загидуллович. - Москва, 2015.

- 43 с.

129. Усков, С. А. Диагностика нарушения регенерации костной ткани / С. А. Усков, А. М. Мироманов // Лечение переломов проксимального отдела бедренной кости : стратегия и тактика : материалы I межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию БГПИ-БГУ и 35-летию ГКБ СМП им. В.В. Ангапова (Улан-Удэ, 27 апр. 2012). - Улан-Удэ, 2012. - С. 85-97.

130. Усков, С. А. Диагностическая значимость некоторых показателей иммунитета и микроциркуляции в развитии замедленной консолидации при переломах длинных костей конечностей / С. А. Усков, О. Б. Миронова //

Молодые ученые в медицине : материалы XV Всероссийской научно-практической конференции // под ред. А. С. Созинова [и др.] (Казань, 2-3 апреля 2010). - Казань : ШиП, 2010. - С. 328-329.

131. Усков, С. А. Способ прогнозирования замедленной консолидации переломов костей конечностей / С. А. Усков, К. А. Гусев, А. М. Мироманов // Амурский медицинский журнал. - 2015. - № 4. - С. 137-139.

132. Хавинсон, В. Х. Пептидные геропротекторы - эпигенетические регуляторы физиологических функций организма / В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак. - СПб. : РГПУ, 2014. - 271 с.

133. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы : руководство для врачей // Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 354 с.

134. Халиман, Е. А. Оптимизация стержневых аппаратов внешней фиксации для лечения диафизарных переломов длинных костей конечностей (экспериментально-клиническое исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.15 / Халиман Евгений Александрович. - Иркутск, 2012. - 23 с.

135. Храмцова, С. Н. Роль цитокинов и гормонов в формировании костной ткани / С. Н. Храмцова, Л. А. Щеплягина // Российский педиатрический журнал. -2005. - № 5. - С. 25-29.

136. Шалыгина, О. И. Новый подход к лечению пациентов с замедленной консолидацией переломов / О. И. Шалыгина, Н. Л. Кузнецова, Л. М. Золотушкин // Гений ортопедии. - 2012. - № 1. - С.60-62.

137. A functional polymorphism in MMP1 could influence osteomyelitis development / A. H. Montes [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2010. - Vol. 25 (4). - P. 912-919.

138. A tumor necrosis factor alpha polymorphism is not associated with rheumatoid arthritis / A. G. Wilson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 1995. - Vol. 54. - P. 601-603.

139. Afeltra, A. Treatment of rheumatoid arthritis; new therapeutic approaches with biological agents / A. Afeltra // Ann. Rheum. Dis. - 1993. - Vol. 52. - P. 457.

140. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. - 2006. - Vol. 124. - P. 783-801.

141. Analysis of common transforming growth factor beta-1 gene polymorphisms in gastric and duodenal ulcer disease : Pilot study / A. V. Polonikov [et al.] // J. Gastroenterol. Hepotol. - 2007. - Vol. 22. - P. 555-564.

142. Annes, J. P. Making sense of latent TGF-beta activation // J. P. Annes, J. S. Munger, D.B. Rifkin // J. Cell. Sci. - 2003. - Vol. 116. - P. 217-224.

143. Association between GF rs 444903 polymorphism and liver cancer susceptibility : a meta-analysis and meta-regression / Li Yl [et al.] // Genet Mol Res. - 2014. - Vol. 13, № 4. - P. 8066-79.

144. Assotiation of a polymorphism of the transforming growth factor-beta 1 gene with plevalent vertebrale fractures in Japanese women / Y. Yamada [et al.] // Am J. Med.

- 2000. - Vol. 109. - P. 244-247.

145. Association of IL-1beta and IL-1 receptor antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers / L. Joos [et al.] // Thorax. - 2001. - Vol. 56. -P. 863-866.

146. Association of H. pylori cagA and vacA genotypes and IL-8 gene polymorphisms with clinical outcome of infection in Iranian patients with gastrointestinal diseases / E. Kamali-Sarvestani [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, № 32. - P. 5205-5210.

147. Association of polymorphisms of IL and CD14 genes with acute severe pancreatitis and septic shock / D. L. Zhang [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005.

- Vol.11, № 28. - P. 4409-4413.

148. Association of the risk of osteoarthritis with high innate production of interleukin-1 beta and low innate production of interleukin-10 ex vivo, upon lipopolysaccharide stimulation / N. Riyazy [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, № 5. - P. -

1443-1493.

149. Association of TNF2A TNF-a Promoter Polymorphism, with Septic Shock Susceptibility and Mortality / J. P. Mira [et al.] // JAMA. - 1999. - Vol. 282, № 6. -P. 561-568.

150. Balanis, N. Mutual cross-talk between fibronectin integrins and the EGF receptor : Molecular basis and biological significance / N. Balanis, C. R. Carlin // Cell Logist.

- 2012. - Vol. 2, № 1. - P. 46-51.

151. Beavan, S. Differences in vitamin D receptor genotype and geographical variatiion in osteoporosis / S. Beavan // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 136-137.

152. Behdad, A. Evaluation of Systemic Inflammatori Response Syndrome (SIRS) Score as Predictor of Mortality in Trauma Patients / A. Behdad, M. Hosseinpour // Eur. J. Trauma. - 2006. - Vol. 32, № 5. - P. 464-467.

153. Browder, T. The hemostatic system as a regularor of angiogenesis / T. Browder, J. Folkman, S. Pirie-Shepherd // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 1521-1524.

154. Clancy, R. M. The role of nitric oxide in inflammation and immunity / R. M. Clancy // Arthr. Rheum. - 1998. - Vol. 7. - P. 1141.

155. Collins, F. S. Implications of the Humman Genome Project for medical science / F. S. Collins, V. A. McKusick // JAMA. - 2001. - Vol. 285, № 5. - P. 540-544.

156. Cvetkovic, J. T. Susceptibility for and clinical manifestations of rheumatoid arthritis associated with polymorphisms of the TNF-alpha, IL-1 beta, and IL-1RA genes / J. T. Cvetkovic, S. Wallberg-Jonsson, B. Stegmayr // Reumatol. - 2000. -Vol. 29, № 2. - P. 212-219.

157. Cytokine gene polymorphism in human disease : on-line databases, supplement 1 / J. Bidwell [et al.] // Genes Immun. - 2001. - Vol. 2, № 2. - P. 61-70.

158. Cytokine gene polymorphisms moderate illness seventy in infants with respiratory syncytial virus infection / D. A. Gentile [et al.] // Hum. Immunol. - 2003. - Vol. 64. -P. 338-344.

159. Dawson, P. A. Extension of fenotyp associated with structural mutations in type I collagen: siblings with juvenile osteoporosis have an alpha 2 (I) gly 436 arg substitution / P. A. Dawson, T. E. Kelly, J. C. Marini // J. Bone Miner. Res. - 1999.

- Vol. 14. - P. 449-455.

160. Delia, M. Pseudartrosis with bone loss in femur and tibia / M. Delia // World congress on external fixation : papers book (Peru ; Lima, 26th-28th May 2005). -Lima, 2005. - P. 39.

161. Delmas, P. D. For the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis / P. D. Delmas, R. Eastell, P. Garnero [et al.] // Osteoporosis International. - 2000. - Vol. 6. - P. 2-17.

162. Driscol, P. A. Trauma todays problems, tomorrows, answers / P. A. Driscol // Injury the British Journal of Accident Sufgery. - 1992. - Vol. 23, № 3. - P. 151-157.

163. Efstathiadou, Z. Association of collagen la 1 Spl polymorphism with the risk of prevalent fractures: a meta-analysis / Z. Efstathiadou, A. Tsatsoulis, J. P. A. Ioannidis // J. Bone Miner. Res. - 2001. - Vol. 16, № 9. - P. 1586-1592.

164. EGF rs11568835 G/A polymorphism is associated with increased risk of rheumatoid arthritis / L. Wang [et al.] // Biomarkers. - 2014. - Vol. 19, № 7. - P. 563-566.

165. Endres, N. F. Regulation of the catalytic activity of the EGF receptor / N. F. Endres, K. Engel, R. Das [et al.] // Curr. Opin. Struct. Biol. - 2011. - Vol. 21, № 6. - P. 777-784.

166. Engineered epidermal growth factor mutants with faster binding on-rates correlate with enhanced receptor activation / J. L. Lahti, B. H. Lui, S. E. Beck [et al.] // FEBS Lett. - 2011. - Vol. 585, № 8. - P. 1135-1139.

167. Epidermal growth factor gene polymorphism and development of cutaneous melanoma / W. M. Howell [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2004. - Vol. 123, № 4. -P. 2260-2293.

168. Essential role of polymorphism of Gab1, EGFR, and EGF for the susceptibility of biliary tract cancer/ L. Q. Meng [et al.] // Tumour Biol. - 2014. -Vol. 13, № 4. - P. 4-23.

169. Evidence of association and linkage diseguilibria between a novel polymorphism in the transforming growth factor-beta 1 gene and hip bone mineral density : a stydy of female twins / R.W. Keen [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40. -P. 48-54.

170. Evidence-based medicine targets the individual patient, part 1 : how clinicians can use study results to determine optimal individual care / D. Bassler, J. W. Busse, P. J. Karanicolas, G. H. Guyatt // Evid. Based Med. - 2008. - Vol. 13. - P. 101-102.

171. Evidence-based medicine targets the individual patient, part 2 : guides and tools for individual decision-makig / D. Bassler, J. W. Busse, P. J. Karanicolas, G. H. Guyatt // Evid. Based Med. - 2008. - Vol. 13. - P. 130-131.

172. Feldman, M. Cytokines in rheumatoid arthritis / M. Feldman // Ann. Rev. Immunol. - 1996. - Vol. 14. - P. 397.

173. Feng, J. Heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) and necrotizing enterocolitis / J. Feng, O. N. El-Assal, G. E. Besner // Semin. Pediatr. Surg. - 2005.

- Vol. 14, № 3. - P. 167-174.

174. Fiona, E. A. Genetic and Environmental determinants of Peak Bone Mass in Young Men and Women / E. A. Fiona, E. Charlotte // Bone Miner. Res. - 2002. -Vol. 17. - P. 1273-1279.

175. Folkman, J. Angiogenesis Research: Guidlines for Translation to clinacal Application / J. Folkman, T. Browder, J. Palmblad // Thrombosis and Haemostasis. -2001. - Vol. 86, № 1. - P. 23 - 33.

176. Fox, K. M. Family History and Risk of Osteoporotic Fracture / K. M. Fox, S. R. Cummings // Osteoporosis Int. - 1998. - Vol. 8, № 6. - P. 557-562.

177. Frost, H. M. The Microdamage (MDx) Connection / H. M. Frost // The Utah Paradigm of Skeletal Physiology. - Athens, Greece : ISMNI. - 2004. - Vol. 1, N 4.

- P. 208-219.

178. Gasrnero, P. Genetic influence of bone turnover in postmenopausal twins / P. Gasrnero, N.K. Arden, G. Griffits // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81. -P. 140-146.

179. Genetic factors responsible for long bone fractures non-union / G. Szcz^sny, W. L. Olszewski, M. Zagozda, J. Rutkowska [et al.] //Arch. Orthop. Trauma Surg. - 2011.

- Vol. 131 (2). - P. 275-281.

180. Genetics of tumor necrosis factor - a in autoimmune, infectious and neoplastic diseas / A. D. Wilson [et al.] // Inflamm. - 1995. - Vol. 45. - P. 1-12.

181. Genetic polymorphisms of interleukin IL-1B, IL-1RN, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor {alpha} and risk of gastric cancer in a Chinese population / W. Lu [et al.] // Carcinogenesis. - 2005 - Vol. 26, № 3. - P. 631-636.

182. Genomic polymorphic profiles in an Irish population with men-ingococcaemia : is it possible to predict severity and outcome of disease? / J. Balding [et al.] // Genes Immun. - 2003. - Vol. 4. - P. 533-540.

183. Genotypic variation in the transforming growth factor-beta 1 gene : assotiation with transforming growth factor beta 1 production, fibrotic lung disease, and graft fibrosis after lung transplantation / M. R. Award [et al.] // Transplantation. - 1998. -Vol. 66. - P. 1014-1020.

184. Gong, G. The association of bone mineral density with vitamin D receptor gene polymorphisms / G. Gong, H. S. Stern, S. C. Cheng // Osteoporosis Int. - 1999. -Vol. 9. - P. 55-64.

185. Hak, D. J. Management of aseptic tibial nonunion / D. J. Hak // J. Am. Acad. Orthop. Surg. - 2011. - Vol. 19(9). - P. 563-573.

186. Harris, S. S. Association of collagen type la 1 Spl polymorphism with five-year rates of bone loss in older adults / S. S. Harris, M. S. Pettel, D. E. C. Cole // Calcif. Tissue Int. - 2000. - Vol. 66. - P. 268-271.

187. Harris, S. S. Genetic and environmental correlation between bone formation and bone mineral density : A twin study / S. S. Harris, T. V. Nguyen, P. J. Kelly // Bone. - 1998. - Vol. 22. - P. 141-145.

188. Hawrylowich, C. M. Platelet-derived interleukin-1 induces human endothelial adhesion molecule expression and cytokine production / C. M. Hawrylowich, G. L. Howells, M. Feldmann // J. Exp. Med. - 1991. - Vol. 174, № 4. - P. 785-790.

189. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor overexpression in transgenic mice increases resistance to necrotizing enterocolitis / A. Radulescu, H. Y. Zhang, X. Yu [et al.] // J. Pediatr. Surg. - 2010. - Vol. 45, № 10. - P. 1933-1939.

190. Hobson, E. Functional effects of a polymorphism of collagen (I) alpha 1 gene (COL 1A1) in osteoporosis / E. Hobson, V. Dean, S.F.A. Grant // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35. - P. 32-37.

191. Hollegaard, M. V. Cytokine gene polymorphism in human disease : on-line databases. Supplement 3 / M. V. Hollegaard, J. L. Bidwell // Genes Immun. — 2006. — Vol. 7 (4). — P. 269-276.

192. Human leukocyte antigen and cytokine gene variants as predictors of recurrent Chlamydia trachomatis infection in high-risk adolescents / C. Wang [et al.] // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 191. - P. 1084-1092.

193. Ibrilio, C. G. Predictive index in extremity severe trauma / C. G. Ibrilio, C. M. Vladimir, G. M. Ernesto // Third annual international conference : abstract booc (Cuba ; Havana, 26-29 September 2004). - Havana, 2004. - SICOT / SIROT, 2004. - P. 288.

194. Inflammatory pseudotumor / L. D. Narla, B. Newman, S. S. Spottswood et [al.] // Radiographics. - 2003. - Vol. 23, № 3. - P. 719-729.

195. Innate immunity SNPs are associated with risk for severe sepsis after burn injury / R.C. Barber [et al.] // Clin. Med. Res. - 2006. - Vol. 4, № 4. - P. 250-255.

196. Karjalainen, J. IL-1 haplotypes and lung function decline / J. Karjalainen, J. Hulkkonen, M. Hurme // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 561-562.

197. Keen, R. W. Postmenopausal bone loss has only modest genetic influence: A longitudial study of postmenopausal twins / R. W. Keen, J. R. Baker, P. J. Kelly // Bone. - 1998. - Vol. 23, № 5 (Suppl.). - S. 274.

198. Koller, E. L. Linkage of a QTL contributing to normal variation in bone mineral density to chromosome llql2-13 / E. L. Koller, L. A. Rodriguez, J. C. Cristian // J. Bone Miner. Res. - 1998. - Vol. 13. - P. 1903-1908.

199. Leahy, D. J. Structure and function of the epidermal growth factor (EGF/ErbB) family of receptors / D. J. Leahy // Advances in Protein Chemistry. - 2004. - Vol. 68. - P. 1-27.

200. Lorenzo, J. A. Interactions between immune and bone cells : new insights with many remaining questions / J.A. Lorenzo // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106. - P. 749-752.

201. Loughlin, J. The genetic epidemiology of human primary osteoarthritis : current status / J. Loughlin // Expert Rev Mol Med. - 2005. - Vol. 247, № 9. - P. 1-12.

202. MacDonald, H. M. COL1A1 Spl polymorphism predicts perimenopausal and early postmenopausal spinal bone loss / H. M. MacDonald, F. A. McGuigan, S. A. New // J Bone Miner. Res. - 2001. - Vol. 16, № 9. - P. 1634-1641.

203. Mamayev, V. I. Optimization of fransosseous osteosynthesis outcomes in treatment of patients with tubular bone fracture consequences / V. I. Mamayev // 5th Meeting of the A.S.A.M.I. International : Program and Abstract Book, 28-30 May 2008, Saint Peterburg - Russia. - P. 301.

204. Marsell R. Emerging Bone Healing Therapies / R. Marsell, T.A. Einhorn // J. Orthop Trauma. - 2010. - Vol. 24 (Suppl. 1) : S4-S8.

205. Mechanics and mechano-biology of fracture heaing in normal and osteoporotic bone / P. Augat, U. Simon, A. Liedert, L. Claes // Osteoporos. Int. - 2005. - Vol. 16, Suppl. 2. - P. S36-S43.

206. Mendes, J. E. Open fractures of the tibia / J. E. Mendes, A. T. Cabral, C. Lima // Clin. Orthop. - 1989. - Vol. 156. - P. 98-104.

207. Molecular biology on the ICU. From understanding to treating sepsis / J. Winning [et al.] // Minerva Aiestesiol. - 2006. - Vol. 72, № 5. - P. 255-267.

208. Molecular mechanisms controlling bone formation during fracture healing and distraction osteogenesis // Z. S. Al-Aql, A. S. Alagi, D. T. Graves, I. C. Gerstenfeld // J. Dent. Res. - 2008. - Vol. 87. - P. 107-118.

209. Morrison, N.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles / N. A. Morrison, J. C. Tokita, P. J. Kelly // Natur. - 1994. - Vol. 367. -P. 284-287.

210. Muller, M.E. The Comprehensive Classification of Fractures of Long Bones / M. E. Muller, S. Nazarian, P. Koch. - Springer-Verlag Heidelberg-New York, 1996. -32 p.

211. Muraki, S. Incidence and prognosis of osteoporotic fracture / S. Muraki, N. Yoshimura // Clin. Calcium. - 2006. - Vol. 16, № 9. - P. 11-17.

212. Osteoporosis treatment in postmenopausal women with pre-existing fracture / Y. H. Chen, Y. W. Wu, W. S. Yang [et al.] // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 51, № 2. - P. 153-166.

213. Polymorphism of a gene of the transforming factor growth beta 1 at postmenopausal an osteoporosis / M. Yu. Krylov [et al.] // Scientifically-practical Rheumatology. - 2009. - Vol. 1. - P. 18-23.

214. Polymorphisms of interleukin - 1R receptor antagonist genes in patients chronic hepatitis B in Iran / M. Ranjbar [et al.] // Word J. Gas-troenterol. - 2006. - Vol. 12.

- P. 5044-5047.

215. Prediction of ambulation prognosis in the eldery after hip fracture / T. Hagino, E. Sato, H. Tonotsuka [et al.] // International Orthop. (SICOT). - 2006. - Vol. 30, № 5.

- P. 315-319.

216. Prediction of the healing potencial of closed adult tibial shaft fractures by bone scincigrapgy / O. O. Oni, A. Graebe, M. Pearse, P. J. Gregg // Clin. Orthop. - 1989.

- Vol. 245. - P. 239-245.

217. Radioimmunoassay for the pyridinoline cross-linked carboxy-terminal telopeptide type 1 collagen : a new serum marker of bone collagen degradation / J. Ristelli, I. Elornaa, S. Niemi [et al.] // Clin. Chem. - 1993. - Vol. 39. - P. 635- 640.

218. Ralston, S. H. The genetic of osteoporosis / S. H. Ralston // Bone. - 1999. - Vol. 25, № 1. - P. 85-86.

219. Role of endothelial leukocyte adhesion molecule-1 and platelet-activating factor in neutrophil adherence to IL-1-mediated prestimulated endothelial cells. Endothelial leukocyte adhesion molecule-1-mediated CD18 activation / T. W. Kuijupes, B. C. Hakkert, M. Hoogerwert [et al.] // J. Immunol. - 1991. - Vol. 147, № 4. - P. 13691376.

220. Roles of inflammatory and anabolic cytokines cartilace metabolism : signals and multiple effectors converge upon MMP-13 regulation osteoarthritis / M. B. Goldring [et al.]. // European cells and materials. - 2011. - Vol. 21. - P. 202-220.

221. Serum osteocalcin and total alkaline phosphate levels as prognostic indicators in fibial shaft fractures / O. O. A. Oni, J. P. Mahabir, S. J. Igbal, P. J. Gregg // Injury. -1989. - Vol. 20, № 1. - P. 37-38.

222. Slemenda, C. W. Role of physical activity in the development of skeletal mass in children / C. W. Slemenda, J. Z. Miller, S. L. Hui // J. Bone Miner. Res. - 1991. -Vol. 6. - P. 1227-1233.

223. Surface associated protein from Staphylococcus aureus stimulates osteoclastogenesis : possible Tumor necrosis factor gene polymorphism and septic shock in surgical infection / G. J. Tang [et al.] // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28, № 8. - P. 3090-3091.

224. Synovial membrane cytokine expression is predictive of joint damage progression in rheumatoid arthritis : a two-year prospective study (the DAMAGE study cohort) / B. W. Kirkham [et al.] // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, № 4. - P. 1122-1153.

225. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis / D. Fishman [et al.] // Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 1369-1376.

226. The epidemiology of diaphyseal fractures of the tibia / R. Grutter, J. Cordey, M. Buhler, R. Sohner, P. Regazzoni // Injury. - 2000. - Vol. 38 ; (Suppl. 3) : S90-99.

227. The epidermal growth factor / J. Boonstra, P. Rijken, B. Humbel [et al.] // Cell Biol. Int. - 1995. - Vol. 19, № 5. - P. 413-30.

228. The expression of proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in the membranes of patients wish osteoarthritis compared with traumatic knee disorders / G. I. Wassilew [et al.] // Arthroscopy. - 2010. - Vol 26, № 8. - P. 1096-1104.

229. The radiographic union scale in tibial fractures: reliability and validity / B.W. Kooistra, B.G. Dijkman, J.W. Busse, S. Sprague et al. // J Orthop Trauma. - 2010. -Vol. 24. - P. 81-86.

230. The radiographic union scale in tibial (RUST) fractures / J.M. Leow, N.D. Clement, T. Tawonsawatruk, C.J. Simpson, A.H.R.W. Simpson // J Bone & Joint Research. - 2016. - Vol. 5, N. 4. - P. 116-121.

231. Transforming Growth Factor - ß1 to the bone / K. Janssens [et al.] // Endocrine Reviews. - 2005. - Vol. 26. - P. 743 -774.

232. Tseng, S.S. Nonunions and the potential of stem cells in fracture-healing / S.S. Tseng, M.A. Lee, A.H. Reddi // J. Bone Joint Surg. Am. - 2008. - Vol. 90. - P. 9298.

233. Tumor necrosis factor (TNF) polymorphism is not associated with survival in severe sepsis and is unrelated to lipopolisaccharide inducibility of the human TNF promoter / F. Stuber [et al.] // J. Inflamm. - 1996. - Vol. 46. - P. 42-50.

234. Use of a dipeptide for stimulating repair processes. Khavinson V. Kh., Morozov V. G., Malinin V. V., Sery S. V. US 6,642,201 B1. 2003b.

235. Utilisation de la technique de papineau dans Ie traitment des fractures ouvertes recentes avec perte de substance osseuse / J. Vidal, V. Allieu, Ch. Buscoyret, M. Paran // Ann. Orthop. Quest. - 1987. - Vol. 10. - P. 122-124.

236. Weening, B. Predictor of functional outcome following transsyndesmotic screw fixation of ankle fractures / B. Weening, M. Bhandari // J. Ortop. Trauma. - 2005. -Vol. 19. - P. 102-108.

237. Welten, D. C. Weight-bearing activity during youth is a more important, factor for peak bone mass than calcium intake / D. C. Welten, H. C. G. Kemper, G. B. Post // J. Bone Miner. Res. - 1994. - Vol. 9. - P. 1089-1096.