Патогенетические аспекты применения озона при экспериментальном колите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кайгородцева Наталья Васильевна

• Кайгородцева Наталья Васильевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кайгородцева Наталья Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общая характеристика воспалительных заболеваний кишечника

1.2. Ведущие факторы патогенеза ВЗК

1.2.1. Роль изменений интестинального барьера в патогенезе ВЗК

1.2.2. Роль иммунных факторов в патогенезе ВЗК

1.2.3. Роль окислительного стресса в патогенезе ВЗК

1.3. Перспективные направления терапии ВЗК

1.4. Озон как потенциальный терапевтический агент при ВЗК

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Гематологические и иммунологические методы исследования

2.2.3. Биохимические методы исследования

2.2.4. Морфологические и иммуногистохимические методы исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Динамика изменений гомеостаза при оксазолон-индуцированном экспериментальном колите

3.1.1. Клинико-морфологическая характеристика

оксазолон-индуцированного колита

3.1.2. Динамика изменений показателей врожденного и адаптивного иммунитета при оксазолон-индуцированном колите

3.1.3. Динамика изменений показателей свободнорадикального окисления в очаге повреждения толстой кишки при ОИК

3.2. Динамика изменений показателей гомеостаза при оксазолон-индуцированном колите на фоне ректального применения озона

3.2.1 Клинико-морфологическая характеристика оксазолон-индуцированного язвенного колита на фоне ректального применения озона

3.2.2 Динамика изменений показателей врожденного и адаптивного иммунитета при оксазолон-индуцированном колите в условиях ректального применения озона

3.2.3 Динамика изменений показателей свободно-радикального окисления в очаге повреждения толстой кишки при ОИК в условиях ректального применения озона

3.3.2 Динамика изменений показателей врожденного и адаптивного иммунитета при оксазолон-индуцированном колите в условиях внутрибрюшинного применения озона

3.3.3 Динамика изменений показателей свободно-радикального окисления в очаге повреждения толстой кишки при ОИК в условиях внутрибрюшинного применения озона

3.4 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ВНУТРИБРЮШИННОЙ И РЕКТАЛЬНОЙ ОЗОНОТЕРАПИИ И РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ С 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ НА ПАРАМЕТРЫ ГОМЕОСТАЗА В ДИНАМИКЕ ОКСАЗОЛОН-ИНДУЦИРОВАННОГО КОЛИТА

3.4.1 Клинико-морфологическая характеристика оксазолон-индуцированного колита в условиях внутрибрюшинного и ректального применения озона и ректальных суппозиториев с 5-аминосалициловой кислотой

3.4.2 Динамика изменения показателей врожденного и адаптивного иммунитета при оксазолон-индуцированном колите в условиях внутрибрюшинного и ректального применения озона и ректальных суппозиториев с 5-аминосалициловой кислотой

3.4.3 Динамика изменений показателей свободно-радикального окисления в очаге повреждения толстой кишки при оксазолон-индуцированном колите в условиях ректального применения озона, внутрибрюшинного применения озона и ректальных суппозиториев с 5-аминосалициловой кислотой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические аспекты применения озона при экспериментальном колите»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) включают язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) и представляют медико-социальную проблему в связи с преимущественным поражением лиц молодого возраста, затяжным течением, высокой частотой осложнений, инвалидизацией пациентов, что особенно значимо для развитых индустриальных стран [3, 172, 182, 257, 283]. Заболеваемость ВЗК увеличивается в странах с исходно низкой распространенностью - Азии и Среднего Востока [215]. Распространенность ВЗК в РФ составляет для ЯК 19,329,8 случая на 100 тыс., для БК - 3,0-4,5 на 100 тыс. [7, 26]. В последние десятилетия в России зарегистрирован рост заболеваемости ВЗК, она составляет для ЯК 2,1-4,1 случая на 100 тыс., для БК 0,8-1,0 случая на 100 тыс. с ежегодным приростом от 5 до 20 случаев на 100 тыс. За последние 40 лет заболеваемость ВЗК увеличилась в 6 раз [10].

В отношении ВЗК нет четких представлений об этиологии и патогенезе. Полагают, что ВЗК возникают в генетически предрасположенном организме в ответ на действие широкого спектра триггерных факторов окружающей среды, таких как инфекционные агенты, характер питания и контакт с пищевыми аллергенами, изменение состава кишечной микробиоты, курение, употребление алкоголя и др. [64, 88, 220, 278]. Патогенез ВЗК включает нарушение защитных механизмов интестинального барьера, дизрегуляцию иммунного ответа, активацию свободнорадикального окисления и другие механизмы. Особую роль в реализации иммуновоспалительного компонента патогенеза играют активация клеточных и гуморальных механизмов иммунного ответа, дисбаланс Тh17/Treg, увеличение синтеза провоспалительных цитокинов и медиаторов и другие факторы [138, 250]. Немаловажными в патогенезе ВЗК являются активация процессов свободнорадикального окисления (СРО) в очаге повреждения толстой кишки, образование активных форм кислорода и азота в условиях дисбаланса системы

прооксиданты - антиокислительная защита и эскалации оксидативного стресса с деструкцией липидов и белков [115]. Нарушение защитных механизмов интестинального барьера приводит к повышению его проницаемости, инициирует и поддерживает воспалительный процесс [31, 90]. Активные метаболиты триптофана, образующиеся под влиянием кишечной микробиоты, повышают экспрессию белков плотных контактов и снижают проницаемость кишечного барьера [134]. Комплексная оценка изменений гомеостаза при экспериментальном колите, включая клинические признаки, исследование показателей острофазового ответа и иммунного статуса, морфологии и редокс-статуса в очаге повреждения, позволит дополнить имеющиеся представления о механизме развития ВЗК, обозначить ведущие звенья патогенеза в качестве цели патогенетической терапии, определить диагностические и прогностические маркеры при ВЗК.

Терапевтические подходы при ВЗК включают применение производных 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероидов, иммуносупрессоров, генно-инженерных биологических препаратов, что сопровождается возникновением побочных эффектов, включая системную иммуносупрессию, индивидуальную непереносимость и рефрактерность не менее чем у 30 % пациентов, поэтому по-прежнему актуальны разработка и внедрение в лечебную практику новых эффективных и обоснованных с патогенетических позиций стратегий по лечению ВЗК [230, 272]. Перспективным считается применение новых генно-инженерных биологических препаратов (анти-!Ь-12/23, антиинтегрины и др.), ингибиторов янус-киназ, про-, пре-, метабиотиков, трансплантация фекальной микробиоты, использование аутологичных толерогенных дендритных и мезенхимальных стромальных клеток, антиоксидантов, методов эфферентной терапии [141, 270].

Объектом пристального внимания при ВЗК являются биогенные регуляторы гомеостаза в составе оригинальных ректальных лекарственных форм, в частности, куркумин, витамин D3, эритропоэтин и др. [39, 40, 44, 141, 270]. На роль неспецифического лечебного фактора при ВЗК может претендовать системное и/или локальное применение медицинского озона. Благодаря широкому диапазону биологических эффектов, включающих микробоцидное, регуляцию

редокс-статуса, воспалительного процесса и иммунного статуса, репарации, хорошей совместимости с другими видами терапии применение медицинского озона может занять достойное место в комплексном лечении ВЗК. Озонотерапия эффективно применяется в лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата, в акушерско-гинекологической практике, в дерматокосметологии, в гастроэнтерологии при лечении острых и хронических вирусных гепатитов, панкреатитов, гастритов и другой патологии [30, 202, 224, 239, 281]

Цель исследования: с патогенетических позиций обосновать эффективность применения озона при экспериментальном колите.

Задачи исследования:

1. Исследовать в динамике экспериментального колита клиническую картину, морфологические изменения, содержание СБ4+, СБ4+БОХР3+, 1Ь-17, продуктов окислительной деструкции липидов и белков в очаге повреждения толстой кишки, содержание кальпротектина в кале, количественный состав лейкоцитов, функциональную активность нейтрофилов в крови, концентрацию в сыворотке С-РБ, показатели периферического отдела эритрона.

2. Выявить характер связи между клиническими, морфологическими признаками и показателями иммунного статуса, свободнорадикального окисления в очаге повреждения толстого кишечника при экспериментальном колите.

3. Изучить в динамике экспериментального колита влияние озона при ректальном и внутрибрюшинном применении на клинические, морфологические, иммунологические, гематологические параметры, показатели свободнорадикального окисления в крови и в очаге повреждения толстой кишки.

4. Провести в динамике экспериментального колита сравнительный анализ эффективности применения озона ректально или внутрибрюшинно и применения ректальных суппозиториев с 5-АСК в отношении клинических, морфологических, иммунологических, гематологических параметров, показателей свободнорадикального окисления в крови и в очаге повреждения толстой кишки.

Научная новизна исследования. Проведена комплексная оценка изменений клинических и морфологических параметров, показателей иммунного

статуса и редокс-статуса в крови и в очаге повреждения толстой кишки при оксазолон-индуцированном экспериментальном колите. Продемонстрировано, что клинико-морфологическая картина оксазолон-индуцированного колита соответствует воспалительным заболеваниям кишечника у человека и ассоциирована в крови с увеличением количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, повышением поглотительной и НСТ-редуцирующей способности нейтрофилов крови, концентрации С-РБ в сыворотке, с увеличением содержания кальпротектина в кале, в очаге повреждения - с повышением количества СD4+, концентрации 1Ь-17, первичных и вторичных продуктов ПОЛ в гептановой фазе, первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ в изопропанольной фазе липидного экстракта, ранних и поздних продуктов ОМБ нейтрального и основного характера в спонтанном и металл-индуцированном режиме детекции, с уменьшением количества CD4+FOXP3+ лимфоцитов.

Впервые при оксазолон-индуцированном колите продемонстрирован положительный эффект и проведен сравнительный анализ ректального и внутрибрюшинного применения озона (заявка на патент РФ № 2021123148/14(048302), заявка на патент РФ № 2022112056/17(025343)). Впервые выявлено, что озон при ректальном и внутрибрюшинном применении снижает выраженность клинических и морфологических признаков в очаге повреждения толстой кишки: уменьшает размер язвенного дефекта, содержание нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, увеличивает количество гистиоцитов, фибробластов, площадь сосудистого русла. Установлено, что механизм протекторного действия озона включает в очаге повреждения толстой кишки снижение содержания CD4+, увеличение - CD4+FOXP3+, снижение концентрации ГЬ-17, снижение содержания первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта, ранних продуктов ОМБ нейтрального и основного характера; снижение содержания кальпротектина в кале; снижение в крови количества моноцитов, лимфоцитов, поглотительной и НСТ-редуцирующей способности нейтрофилов, концентрации С-РБ.

Впервые в динамике оксазолон-индуцированного колита показано, что эффект ректального применения озона более выражен, чем эффект от внутрибрюшинного применения озона, и направлен на редукцию язвенного дефекта, восстановление индекса ТБ1, содержания лимфоцитов, в том числе СБ4+, СБ4+БОХР3+, нейтрофилов, эозинофилов, 1Ь-17, продуктов ПОЛ в очаге повреждения толстой кишки, содержания кальпротектина в кале, количества в крови нейтрофилов, лимфоцитов, эритроцитов, гематокрита, поглотительной и НСТ-редуцирующей способности нейтрофилов. Установлено, что эффект от ректального применения озона при экспериментальном колите в большей мере, чем эффект от внутрибрюшинного применения озона, сопоставим и приближается к эффектам от применения ректальных суппозиториев с 5-аминосалициловой кислотой.

Теоретическая и практическая значимость работы. В ходе проведенного исследования в экспериментальных условиях получены новые фундаментальные знания о закономерностях изменений иммунологических параметров в крови и в очаге повреждения, редокс-статуса и морфологии очага повреждения при оксазолон-индуцированном колите, что расширяет современное представление о механизмах развития воспалительных заболеваний кишечника. Показано, что клинические и морфологические признаки при оксазолон-индуцированном колите соответствуют таковым при воспалительных заболеваниях кишечника у человека, а патогенез включает активацию ответа острой фазы, врожденного и адаптивного иммунитета наряду с признаками окислительного стресса в очаге повреждения толстой кишки. Полученные результаты комплексной оценки изменений гомеостаза при оксазолон-индуцированном колите могут быть использованы для патогенетического обоснования и разработки новых диагностических маркеров и терапевтических подходов при воспалительных заболеваниях кишечника.

Показано, что эффекты озона при ректальных и внутрибрюшинных инсуффляциях снижают выраженность клинико-морфологических признаков при оксазолон-индуцированном колите, что схоже с эффектом ректальных суппозиториев с 5-АСК. Выявлено, что протекторное действие озона реализуется

за счет прямого и опосредованного влияния на редокс-статус, репаративного, противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов в крови и очаге повреждения толстой кишки. Полученные в работе экспериментальные результаты являются предпосылкой для проведения дальнейших исследований по изучению механизма действия озона при воспалительных заболеваниях кишечника с последующим внедрением нового лекарственного препарата в клиническую практику.

Методология и методы исследования. Методология диссертационной работы спланирована в соответствии с целью и задачами исследования. Организация исследования одобрена этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (протокол № 4 от 22.05.2020, протокол № 4 от 15.04.2022).

Экспериментальные исследования выполнены на 236 крысах-самцах линии массой (240 ± 10) г в экспериментально-биологической клинике (виварии) ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Эксперимент проводился при строгом соблюдении требований по уходу и содержанию животных, а также выводу их из эксперимента с последующей утилизацией в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ЕТБ № 123 от 18.03.1986, Страсбург), Рекомендациями Европейской комиссии 2007/526/ЕС от 18.06.2007, Директивой 2010/63/Еи Европейского парламента и совета Европейского союза от 22.09.2010 по охране животных, используемых в научных целях. Методы исследования включали экспериментальное моделирование, клинические, гематологические, биохимические, иммунологические, иммуноферментного анализа, морфологические и иммуногистохимические с использованием специфических тест-систем для крыс и статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические симптомы, морфологические признаки в динамике экспериментального колита ассоциированы с параметрами иммунного статуса, острофазового ответа, свободнорадикального окисления в крови и в очаге повреждения толстой кишки.

2. Применение при экспериментальном колите озона путем ректальных или внутрибрюшинных инсуффляций снижает выраженность клинических признаков, ограничивает деструктивные явления, активирует репаративные процессы в очаге повреждения толстой кишки; эффект ректального применения озона более выражен и сопоставим с эффектом от применения ректальных суппозиториев с 5-аминосалициловой кислотой, чем эффект от внутрибрюшинного применения озона.

3. Механизмы протекторного действия озона при экспериментальном колите включают эффекты, ограничивающие окислительную деструкцию липидов и белков в очаге повреждения, полное или частичное восстановление иммунологических параметров в очаге повреждения и в крови, показателей периферического отдела эритрона в крови.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов работы, правомочность основных положений и выводов основаны на достаточном числе наблюдений экспериментального фрагмента работы, полноте и широте литературно-библиографической справки, использовании современных методов статистической обработки материалов исследования с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 19.

Основные положения диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Типовые патологические процессы: современные тренды в науке» (Томск, 2020); на XXVII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины» (Санкт-Петербург, 2021); XXVIII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины» (Санкт-Петербург, 2022).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, научную работу научно-образовательного центра «Проблемы фундаментальной медицины» ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, ГБУЗ «Многопрофильный центр лазерной

медицины» Минздрава Челябинской области; поданы 2 заявки на патент РФ о применении озона при экспериментальном моделировании ВЗК (заявка на изобретение № 2021123148/14(048302), заявка на изобретение № 2022112056/ 17(025343)).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Основные научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности Патологическая физиология, а именно пунктам 2, 6, 8, 9, 10 области исследования, указанной в паспорте данной специальности.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 9 работ в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, по специальности «Патологическая физиология» (из них 2 -в электронном издании), в том числе 4 - в журналах, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования (Web of Science, Scopus), 3 - в материалах конференций, подано 2 заявки на патент РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, описывающей материалы и методы исследования, изложения результатов собственного исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы. Библиографический указатель включает 60 отечественных и 227 зарубежных источников литературы. Работа содержит 49 таблиц и 39 рисунков.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общая характеристика воспалительных заболеваний кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относят болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), являются хроническими иммуновоспалительными заболеваниями кишечника мультифакторной этиологии и характеризуются наличием воспалительно-деструктивных поражений преимущественно толстой кишки, имеют хроническое рецидивирующее течение с развитием системных и внекишечных осложнений [24, 38, 57, 72].

Результаты эпидемиологических исследований последнего десятилетия о распространенности ВЗК констатируют неуклонный рост заболеваемости БК и ЯК в мире [26, 70, 77]. ЯК наиболее широко распространен в урбанизированных странах Европы, Северной Америки, России. В странах с исходно низкой распространенностью ВЗК (Азия, Африка) также отмечается рост заболеваемости рассматриваемыми патологиями [160, 215]. Ежегодно в США регистрируется до 70 тыс. новых случаев ВЗК, из них 50% приходится на ЯК и 50 % - на БК. Несмотря на то, что обе формы ВЗК значительно увеличивают общую заболеваемость и смертность, именно ЯК повышает риск развития рака толстой кишки [214, 215].

В последние десятилетия в России зарегистрирован высокий рост заболеваемости ВЗК: согласно опубликованным данным, для ЯК он составляет 2,1-4,1 случая на 100 тыс. населения, для БК - 0,8-1,0 случая на 100 тыс. населения с ежегодным приростом заболеваемости от 5 до 20 случаев на 100 тыс. населения. Немаловажно, что за последние 40 лет показатель заболеваемости ВЗК увеличился в 6 раз [10, 24, 28].

По сведениям региональных регистров, распространенность ВЗК гораздо выше представленной по России: в Московской области она составляет 58 случаев на 100 тыс. населения, в Республике Татарстан - 40 на 100 тыс., в

Новосибирской области - 49 на 100 тыс., а в регионах, где нет единого регистра по ВЗК, от 5 до 12 на 100 тыс. населения [55]. В Челябинской области распространенность ВЗК составляет 26 случаев на 100 тыс. взрослого населения, в том числе ЯК - 22 и БК - 4, дебют заболевания приходится на средний возраст, преимущественно 31-40 лет с преобладанием у женского пола [22, 258].

Отмечают, что рост заболеваемости БК в последние 20 лет значимо опережает рост ЯК, заболеваемость которым остается достаточно стабильной [105, 215]. Характерными особенностями эпидемиологии ВЗК в России являются поздняя диагностика и преобладание тяжелых осложненных форм с высокой летальностью. Согласно данным регистра ГБУЗ «МКНЦ им. А. С. Логинова» департамента здравоохранения Москвы, время установления диагноза ЯК составляет в среднем 8,2 месяца с момента появления первых симптомов, БК - 1,5 года [5, 26].

Этиология ВЗК мультифакторна и недостаточно изучена [23, 31, 166, 195, 249]. Чаще заболевание развивается в условиях сочетанного воздействия нескольких факторов, включающих генетическую предрасположенность, дефекты врожденного и приобретенного иммунитета, дисбиотические изменения кишечной микробиоты, а также социобиологические факторы, такие как нерациональное питание, наличие вредных привычек, неполноценный сон, повышенный стрессогенный фон, прием некоторых лекарственных препаратов

[48].

Генетическая предрасположенность включает прежде всего нарушения механизмов реагирования врожденного иммунитета, ошибок фолдинга, шаперонзависимой аутофагии [15, 24]. Детальное рассмотрение эпигенетических аспектов ВЗК продемонстрировало дизрегуляцию микроРНК в тканях толстой кишки [54]. При активном ЯК в терминальной части подвздошной кишки экспрессируются маркеры измененной микро РНК: ш1Я-26а, ш1Я-29а, ш1Я-29Ь, ш1Я30е, ш1Я-126, ш1Я-127-3р, ш1Я-196а и ш1Я-324-3р [282].

В 2001 году впервые идентифицированы гены предрасположенности к БК под названием N002, мутации и полиморфизм которых ассоциирован с

локализацией БК в области подвздошной кишки [129]. На сегодняшний день идентифицировано более 163 генов-кандидатов развития ВЗК (рисунок 1). Среди них около 110 ассоциировано с БК и с ЯК, 23 специфичны только для ЯК и 30 генов ассоциированы только с БК [54]. Пристальное внимание исследователей уделяется изучению полиморфизма генов системы ИЬЛ при развитии ВЗК: маркерами являются (Италия), БЯ1, БЯ6, С,№7 (Финляндия), БЯ4 и Бт6

(Япония) [196].

Рисунок 1 - Генетические факторы ВЗК [54, 156].

Ряд авторов связывают высокую клиническую гетерогенность патологии с общей генетической основой отдельных форм ВЗК. Для ЯК выявлена зависимость между локализацией патологического процесса и генотипом пациента. Так, ИЬЛ-БЯВ1 (БЯ13) строго ассоциирован с панколитом, а ИЬЛ-БКВ1 (БЯ13) - с дистальным вариантом ЯК, разные аллели гена ИЬЛ-ВКВ1 ассоциированы с разными внекишечными формами ВЗК: БЯ13 ассоциирован с внекишечными симптомами при некротизирующем ЯК, а БЯ3 - с внекишечными симптомами

при БК [71]. HLA-DRD10130, регистрирующийся у 0,2-3,2% людей в общей популяции, в 14,1-25 % случаев встречается при тяжелом течении ЯК и требует колэктомии и последующей послеоперационной метаболической коррекции [54].

Приблизительно треть локусов, представленных на рисунке 1, обусловливает предрасположенность как к БК, так и ЯК, среди них, например, несколько генов, участвующих в передаче сигналов IL-23/Th17 (IL-23R, IL-12B, TYK2, STAT3J и др.), другие гены иммунного ответа (IL-10, IL-1R2, REL, CARD9, ICOSLG, PRDM1, SMAD3 и др.) [156, 177, 193].

Эволюция генетической архитектуры ВЗК способствовала развитию понимания патогенеза, открытие генов аутофагии и врожденного иммунитета (NOD2, IRGM, ATG16) легло в основу ведущих звеньев патогенеза БК -дефектного процессинга внутриклеточных бактерий. Для развития ЯК продемонстрирована важность генов, кодирующих особенности барьерной функции эпителия (HNF4A, LAMB1, CDH1 и GNA12) [177].

ВЗК могут иметь более тяжелое течение у пациентов с мутацией в гене MEFV [79]. Показаны ассоциации раннего начала ЯК с дисфункцией нейтрофилов, в частности при дефекте в гене ITGB2, отвечающего за экспрессию в2-интегринов [124]. При ВЗК описаны мутации в гене коллагена VII типа (COL7A1), которые ассоциированы с дебютом заболевания в детском возрасте [284]. У пациентов с панколитом выявлены мутации генов TLR (TLR4D299G, TLR1L80P, TLR2R753G), аутофагии ATG16L1 и IRGM, ассоциированных с нарушением гомеостатических антибактериальных механизмов [170, 190].

Многие из представленных генов, ассоциированных с ВЗК, принимают участие в дифференцировке Т-лимфоцитов, среди них гены IL-21, IL-10, IFNy и интерлейкинового рецептора IL-7R. Большинство из перечисленных молекул ассоциировано с рецептором IL-23 (IL23R) и метаболическим путем (IL-23R, JAK2, STAT3, IL-12B и PTPN2) [54]. Мутации в транскрипционном факторе WNT пути (TCF-4) и гетеро- или гомозиготы по полиморфизму +1059 G/G в гене С-

реактивного белка ассоциированы с вовлечением в патологический процесс при БК терминальной части подвздошной кишки [158, 209, 210].

К биологическим факторам ВЗК можно отнести нарушение этапов распознавания микроорганизмов, наличие стресса эндоплазматического ретикулума, дисбиоз кишечной микробиоты, изменения функций эпителиального барьера кишечника, нерациональное питание, курение [9, 31, 173, 195, 211].

Имеются данные о негативном влиянии табачного дыма на слизистую оболочку толстой кишки, ассоциированные с развитием хронического воспаления, метаплазии и повышенным риском колоректального рака [197, 261].

Ряд экспериментальных и клинических исследований указывает на ассоциативные связи численности патобионтных штаммов с генетическими (Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis), диетическими (диета с высоким содержанием жира и/или белка), фармакотерапевтическими (антибиотики, НПВС) факторами [49, 189, 191, 194]. ВЗК-ассоциированный таксономический дисбиоз характеризуется снижением численности противовоспалительных бактерий, прежде всего основных видов патобионтов (Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Roseburia spp., Anaerostipes spp., Blautia spp., Butyricicoccus spp., Clostridium spp., Coprococcus spp.), уменьшением отношения Faecalibacterium prausnitzii к потенциально провоспалительной Escherichia coli, повышением отношения Bacteroides fragilis spp. к Faecalibacterium prausnitzii, снижением численности рода Papillibacter [147, 198, 266]. Описан также вторичный дисанаэробиоз как следствие воспалительных процессов в кишечнике, приводящих к гипоксии эпителия с последующим ростом факультативных анаэробов [266, 280].

Показано, что увеличение численности провоспалительных микроогранизмов, например, адгезивно-инвазивных штаммов Escherichia coli (AIEC), колибактин-продуцирующих E. coli, Salmonella enterictyphimurium; сероводород-продуцирующих Desulfovibrio spp. и Bilophilawadsworthia, представителей фирмикутов (Clostridium perfringens, Ruminococcus gnavus,

Enterococcus faecalis, Streptococcus и Peptostreptococcus spp.), бактероидов (энтеротоксические штаммы Bacteroides fragilis (ETBF)) способствует активации провоспалительных T-клеток (Th17) мукозоассоциированной ткани толстой кишки, вызывая у генетически восприимчивого контингента Th17-опосредованный аутоиммунный ответ [148, 174].

Дискуссионным остается вопрос о роли Clostridium в патогенезе ВЗК. В группе больных с синдромом раздраженного кишечника, колоректальным раком, ишемическим колитом, целиакией Clostridium difficile была выявлена в 65,4 % случаев, то есть вдвое чаще, чем в группах пациентов с ЯК (37,2 %), БК (31,6%) и хроническим панкреатитом (36,2 %). Можно предположить, что инфекция Clostridium difficile развивается вторично на фоне имеющегося дисбиоза при ВЗК, усугубляя нарушения кишечного барьера. Уровень бифидобактерий в фекалиях у пациентов с ВЗК, как правило, понижен, что принципиально важно, так как все противовоспалительные бактерии являются компонентами филогенетического ядра микробиоты эволюционно стабильных видов микроорганизмов, отвечающих за большинство основных ее функций. При ВЗК размер ядра значимо уменьшается, свидетельствуя о потере части «полезных» членов микробиома, поддерживающих гомеостаз и барьерную функцию кишечника [8, 49, 135, 136].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кайгородцева Наталья Васильевна, 2022 год

Список литературы

1. Абрамов, К.С. Динамика изменений показателей свободно-радикального окисления при изолированном переломе бедренной кости в условиях системной озонотерапии / К.С. Абрамов, Е.В. Давыдова, М.В. Осиков [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2021. -Т. 65, № 1. - С. 79-85.

2. Абрамов, К.С. Динамика уровня цитокинов при изолированном переломе бедренной кости в условиях системной озонотерапии / К.С. Абрамов, Е.В. Давыдова, М.В. Осиков // Российский иммунологический журнал. - 2020. -Т. 23, № 3. - С. 323-328.

3. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. - Москва : Триада-Х, 1998. - 483 с. - ISBN 5-8249-0004-3.

4. Бакулин, И.Г. Фармакотерапия воспалительных заболеваний кишечника: управление эффективностью и безопасностью / И.Г. Бакулин, М.И. Скалинская, И.В. Маев, Е.В. Сказываева, М.С. Журавлева, Л.Б. Гайковая, Н.В. Бакулина, А.И. Ермаков, Е.С. Алексеенко, К.Н Иванова, М.В. Соловьев // Терапевтический архив. - 2021. Т. 93, № 8. - С. 841-852.

5. Безденежных, Т.П. Экономическая оценка оптимизации оказания медицинской помощи пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника на примере Республики Татарстан / Т.П. Безденежных, Д.В. Федяев, Г.Р. Хачатрян [и др.] // Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2019. - Т. 12, № 1. - С. 14-26.

6. Белоглазов, В.А. Ингибиторы JANUS-киназ. Перспективы и опыт применения в мировой клинической практике / В.А. Белоглазов, Г.С. Гончаров, Д.В. Шадуро // Таврический медико-биологический вестник. -2018. Т. 21, № 4. - С. 95-104.

7. Белоусова, Е.А. Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований / Е.А. Белоусова, Д.И. Абдулганиева, О.П. Алексеева [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2018. - Т. 46, № 5. - С. 445-463.

8. Бикбавова, Г.Р. Гипотеза истощения биома и язвенный колит - есть ли связь? / Г.Р. Бикбавова, М.А. Ливзан, Д.В. Турчанинов, Т.В. Третьякова // Профилактическая медицина. - 2020. - Т. 23, № 6-2. - С. 52-56.

9. Бикбавова, Г.Р. Изменения микробиоценоза кишечника у больных первичным склерозирующим холангитом, ассоциированным с воспалительными заболеваниями кишечника / Г.Р. Бикбавова, М.А. Ливзан, В.С. Перекопская // Гастроэнтерология. Хирургия. Интенсивная терапия. Consilium Medicum. - 2019. - № 3. - С. 32-35.

10.Биннатли, Ш.А. Качество жизни пациентов, оперированных по поводу язвенного колита (обзор литературы) / Ш.А. Биннатли, Д.В. Алешин, А.Э. Куликов, Р.И. Романов // Колопроктология. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 89-100.

11.Виксман, M. Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия : метод. рекомендации / M. Е. Виксман, А. Н. Маянский. - Казань, 1979. - 16 с.

12. Волчегорский, И. А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстрактах крови / И.А. Волчегорский, А.Г. Налимов, В.Г. Яровинский // Вопросы медицинской химии. - 1989. - Т. 35, № 1. - С. 127-131.

13.Вялов, С.С. Нарушение проницаемости слизистой оболочки как фактор патогенеза функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта: обоснование и возможности коррекции / С.С. Вялов // Consilium Medicum. - 2018. - Т. 20, № 12. - С. 99-104.

14.Галиева, Н.В. Физико-химические свойства озона и его применение в медицине (клинико-экспериментальное обоснование) / Н.В. Галиева, В.Х. Фазылов, М.А. Чижова. - Текст: электронный // Вестник Казанского технологического университета. - 2016. - № 17. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/fiziko-himicheskie-svoystva-ozona-i-ego-primenenie-v-meditsine-kliniko-eksperementalnoe-obosnovanie (дата обращения: 22.04.2022).

15.Гао, Ю. Половые различия субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови, брыжеечных лимфатических узлах и ободочной кишке при экспериментальном хроническом язвенном колите / Ю. Гао, Е.А. Постовалова, М.Т. Добрынина, О.В. Макарова // Иммунология. - 2018. - Т. 39, № 1. - С. 32-38.

16.Гаус, О.В. Постинфекционный СРК: новый взгляд на старую проблему / О.В. Гаус, М.А. Ливзан // Эффективная фармакотерапия. - 2021. - Т. 17, № 16. - С. 108-113.

17.Гаус, О.В. Современные взгляды на роль кишечной микробиоты в формировании патологии кишечника / О.В. Гаус, Д.Г. Беляков // РМЖ. -2021. - № 4. - С. 10-16.

18.Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

19.Гончарик, И.И. Болезнь Крона / И.И. Гончарик // Военная медицина. - 2013. - № 4. - С. 113-117.

20.Директива Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/ЕС от 22 сентября 2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей. - Текст: электронный // ГАРАНТ.РУ : информационно-правовой портал : [сайт]. - URL: https://base.garant.ru/70350564/ (дата обращения: 30.07.2022).

21. Долгушин, И.И. Нейтрофильные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И.И. Долгушин, Ю.С. Шишкова, А.Ю. Савочкина. - Москва : Издательство РАМН, 2009. - 203 с. - ISBN 9785-7901-0052-9.

22. Долгушина, А.И. Распространенность воспалительных заболеваний кишечника в Челябинской области / А.И. Долгушина, Г.М. Хусаинова, Г.М. Василенко, А.Г. Кононенко // Альманах клинической медицины. - 2019. - Т. 47, № 6. - С. 511-517.

23.Зырянов, С.К. Влияние на бюджет программы ОНЛП внедрения ведолизумаба для лечения воспалительных заболеваний кишечника / С.К. Зырянов, И.Н. Дьяков, А.В. Веселов, В.Н. Кашников // Качественная клиническая практика. - 2017. - № 4. - С. 45-52.

24.Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита / В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, И.Л. Халиф [и др.] // Колопроктология. - 2017. - № 1. - С. 6-30.

25.Камышный, А.М. ТН17-клетки и их роль в развитии аутоиммунных заболеваний / А.М. Камышный, И.В. Гриневич, А.С. Деген [и др.] // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - Т. 13, № 6. - С. 81-87.

26.Князев, О.В. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы) / О.В. Князев, Т.В. Шкурко, А.В. Каграманова [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. -2020. - Т. 9, № 2. - С. 66-73.

27.Койшибаев, Ж.М. Феномен бактериальной транслокации при острой кишечной непроходимости / Ж.М. Койшибаев, Д.Е. Аманова // Медицина и экология. - 2017. - № 1. - C. 56-65.

28.Конович, Е.А. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника / Е.А. Конович, И.Л. Халиф, М.В. Шапина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - № 4. - С. 6978.

29.Костарева, В. А. Интерлейкин-17: функциональные и структурные особенности; использование в качестве терапевтической мишени / В.А. Костарева, А.Г. Габдулхаков, ИА. Коляденко, М.Б. Гарбер, С.В. Тищенко // Успехи биологической химии. - 2019 - Т. 59 - С. 393-418.

30. Лечение длительно незаживающих ран методом озонотерапии и низкочастотным ультразвуком / И.Л. Микитин, Г.Э. Карапетян, Ю.С. Винник, С.В. Якимов, А.К. Кириченко - Москва: Издательский дом Академии Естествознания, 2017. - 110 с.

31. Ливзан, М.А. Язвенный колит: в фокусе резистентность слизистой оболочки толстой кишки / М.А. Ливзан, Г.Р. Бикбавова, А.Е. Романюк // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, № 1. - С. 121-132.

32.Лоранская, И.Д. Характеристика микробиома при воспалительных заболеваниях кишечника / И.Д. Лоранская, И.Л. Халиф, М.Н. Болдырева, В.А. Купаева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -

2018. - Т. 153, № 5. - С. 104-111.

33.Львовская, Е.И. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов ПОЛ / Е.И. Львовская, И.А. Волчегорский, С.Е. Шемяков, Р.И. Лифшиц // Вопросы медицинской химии. - 1991. - № 4. - С. 92-93.

34.Маев, И.В. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний кишечника : [беседа с заведующим кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, академиком РАН, доктором медицинских наук, профессором Игорем Вениаминовичем Маевым] / И.В. Маев ; [записала К. Кириллова] // Медицинский совет. -

2019. - № 3. - С. 6-7.

35.Маев, И.В. Таргетная терапия воспалительных заболеваний кишечника: реалии и перспективы / И.В. Маев, Д.Н. Андреев // Медицинский совет. -2018. - № 6. - С. 114-118.

36.Макнасси, С.Т. Озонотерапия в комплексном лечении больных с остеоартрозом коленных суставов : специальность 14.00.22 «Травматология и ортопедия» : дис. ... канд. мед. наук / Макнасси Салах Тахарович. -Москва, 2006. - 118 с.

37.Маллаева, Р.М. Влияние озонотерапии на состояние микробиоты кишечника / Р.М. Маллаева. - Текст: электронный // Современные вопросы биомедицины. - 2018. - Т. 2, № 1. - URL: https://svbskfmba.ru/arkhiv-nomerov/2018-1/mallaeva (дата обращения: 30.07.2022).

38.Микробиота / под ред. Е.Л. Никонова, Е.Н. Поповой. - Москва : Медиа Сфера, 2019. - 253 с. - ISBN 978-5-89084-058-5.

39.Осиков, М.В. Влияние ректального применения озона на интенсивность свободнорадикальной деструкции липидов и белков кишечника в динамике экспериментального колита / М.В. Осиков, Е.В. Давыдова, Н.В. Кайгородцева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2022. - Т. 173, № 1. - С. 33-37.

40. Осиков, М.В. Влияние системной озонотерапии на активность нейтрофилов и концентрацию цитокинов в крови в динамике изолированного перелома бедренной кости / М.В. Осиков, Е.В. Давыдова, К.С. Абрамов // ЮжноУральский медицинский журнал. - 2021. - № 1. - С. 64-75.

41. Осиков, М.В. Выраженность ответа острой фазы при экспериментальном язвенном колите в условиях применения витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев / М.В. Осиков, М.С. Бойко, Е.В. Симонян // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2021. - Т. 65, № 4. - С. 80-88.

42. Осиков, М.В. Маркеры ремоделирования костной ткани при консолидации изолированного перелома бедренной кости в условиях системной озонотерапии / М.В. Осиков, Е.В. Давыдова, К.С. Абрамов // Вестник Российского государственного медицинского университета. -2021. - № 1. -С. 64-70.

43.Осиков, М.В. Механизм влияния мелатонина на иммунный статус при экспериментальном десинхронозе в условиях светодиодного освещения / М.В. Осиков, О.А. Гизингер, О.И. Огнева // Медицинская иммунология. -2015. - Т. 17, № 6. - С. 517-524.

44.Осиков, М.В. Воспалительные заболевания кишечника: выбор любой экспериментальной модели / М.В. Осиков, Е.В. Симонян, Е.В. Листик [и др.]. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования.

- 2017. - № 3. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26524 (дата обращения: 30.07.2022).

45.Патент № 2740060 Российская Федерация. МПК A61K 9/02(2006.01), A61K 31/00(2006.01), A61K 38/18(2006.01), A61K 47/10(2006.01), A61P 1/04(2006.01). Лекарственная форма для лечения и профилактики язвенного колита, содержащая пэгилированную липосомальную форму эритропоэтина в форме суппозиториев, обладающая противовоспалительным и иммуномодулирующим действием : № 2020107080 : заявл. 14.02.2020 : опубл. 31.12.2020 / Осиков М.В., Симонян Е.В., Галеева И.Р. ; заявитель ЮУГМУ. - 12 с.

46.Пискарев, М.И. Роль озона при химических процессах в плазме электрического разряда / М.И. Пискарев // Химия высоких энергий. - 2020.

- Т. 54, № 3. - С. 223-227.

47.Светлова, И.О. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона / И.О. Светлова, С.И. Ситкин, В.М. Тимербулатов [и др.] // Колопроктология. - 2017. - № 2. - С. 7-29.

48. Селиверстов, П.В. Saccharomyces boulardii модулируют состав микробиоты кишечника у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, препятствуя прогрессированию заболевания / П.В. Селиверстов, С.И. Ситкин, В.Г. Радченко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 2. - С. 4-18.

49.Ситкин, С.И. Микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии / С.И. Ситкин, Т.Я. Вахитов, Е.И. Ткаченко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 1. - С. 8-30.

50. Соловьева, А. Г. Состояние системы липопероксидации крови крыс при длительном воздействии озона / А. Г. Соловьева, П. В. Перетягин, С. П. Перетягин, А. К. Мартусевич. - Текст: электронный // Биорадикалы и антиоксиданты. - 2017. - № 1. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sostoyanie-sistemy-lipoperoksidatsii-krovi-krys-pri-dlitelnom-vozdeystvii-ozona (дата обращения: 19.04.2022).

51.Сюндюкова, Е.Г. Технологии озонотерапии в профилактике и лечении акушерской патологии / Е.Г. Сюндюкова, Б.И. Медведев, С.Л. Сашенков [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. -2020. - Т. 20, № 5. - С. 3337.

52. Ткачев, А.В. Диагностическая значимость иммунологических маркеров при различных формах язвенного колита / А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, Р.А. Беловолова, Т. А. Девликамова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2019. - Т. 14, № 2. - С. 334-338.

53. Третьякова, Ю.И. Особенности антиоксидантной системы и пероксидации липидов у больных язвенным колитом и их динамика в процессе противовоспалительной терапии / Ю.И. Третьякова, А.П. Щёкотова, И.А. Булатова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 3. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24756 (дата обращения: 26.03.2022).

54.Угаров, И.В. Омиксные технологии и выбор лечебной тактики при воспалительных заболеваниях кишечника / И.В. Угаров, О.А. Смирнова, А. Э. Лычкова, Л. Н. Костюченко // Доказательная гастроэнтерология. - 2018. - Т. 7, № 3. - С.18-39.

55. Фомина, М.А. Способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях : методические рекомендации / М.А. Фомина, Ю.В. Абаленихина ; ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава. - Рязань : РИО РязГМУ, 2014. - 60 с. - ISBN 9785-8423-0154-6.

56. Харитонова, Е. Р. Анемия при воспалительных заболеваниях кишечника: патофизиология, диагностика и лечение / Е. Р. Харитонова, В. П. Новикова,

A. И. Хавкин // Вопросы диетологии. - 2020. - Т. 10. - № 3. - С. 23-34. -DOI 10.20953/2224-5448-2020-3-23-34. - EDN YNAGAX.

57.Циммерман, Я.С. Язвенный колит и болезнь Крона: современные представления. Ч.1: Дефиниция, терминология, распространенность, этиология и патогенез, клиника, осложнения, классификация / Я.С. Циммерман, И.Я. Циммерман, Ю.И. Третьякова // Клиническая медицина. -2013. - №11. - С. 27-33.

58.Челомбитько, М.А. Роль активных форм кислорода в воспалении. Мини-обзор / М.А. Челомбитько // Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. - 2018. - Т. 73, № 4. - С. 242-246. 59.Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников,

B.Э. Цейликман. - Челябинск : Издательство ЧГПУ, 2000. - 167 с. - ISBN 585716-312-9

60.Яковенко, Э.П. Эффективность пробиотика, содержащего Bifidobacterium longum BB-46 и Enterococcus faecium ENCfa-68, в терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Проспективное рандомизированное сравнительное исследование / Э.П. Яковенко, Т.В. Строкова, А.Н. Иванов [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 2. - С.180-187.

61.Adak, A. An insight into gut microbiota and its functionalities / A. Adak, M.R. Khan // Cellular and molecular life sciences. - 2019. - Vol. 76, № 3. - P. 473493.

62.Adali, Y. Efficacy of Ozone and Selenium Therapy for Alcoholic Liver Injury: An Experimental Model / Y. Adali, H.A. Eroglu, M. Makav, G.F. Guvendi // In Vivo. - 2019. - Vol. 33, № 3. - P. 763-769.

63.Ahmed, I. Microbiome, Metabolome and Inflammatory Bowel Disease / I. Ahmed, B.C. Roy, S.A. Khan [et al.]. - Text: electronic // Microorganisms. -2016. - Vol. 4, № 2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5029486/ (дата обращения: 26.07.2022).

64.Aldars-Garcia, L. The interplay between immune system and microbiota in inflammatory bowel disease: A narrative review / L. Aldars-Garcia, A. C Marin, M. Chaparro, J.P. Gisbert. - Text: electronic // International Journal of Molecular Sciences. - 2021 Vol. 22. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms22063076 (дата обращения: 21.09.2021).

65.Allaire, J.M. The Intestinal Epithelium: Central Coordinator of Mucosal Immunity [published correction appears in Trends Immunol. 2019 Feb;40(2):174] / J.M. Allaire, S.M. Crowley, H.T. Law [et al.] // Trends in immunology. - 2018. - Vol. 39, № 9. - P. 677-696.

66.Almeida, A. A new genomic blueprint of the human gut microbiota / A. Almeida, A.L. Mitchell, M. Boland [et al.] // Nature. - 2019. - Vol. 568. - P. 499-504.

67.Amaldoss, M. J. N., Najar, I. A., Kumar, J., & Sharma, A. (2021). Therapeutic efficacy of rifaximin loaded tamarind gum polysaccharide nanoparticles in TNBS induced IBD model Wistar rats. Reports of Practical Oncology and Radiotherapy, 26(5), 712-729. https://doi.org/10.5603/rp0r.a2021.0100.

68.Amatya, N. IL-17 signaling: the Yin and the Yang / N. Amatya, A.V. Garg, S.L. Gaffen // Trends in immunology. - 2017. - Vol. 38, № 5. - P. 310-322.

69.Amin, L.E. Biological assessment of ozone therapy on experimental oral candidiasis in immunosuppressed rats / L.E. Amin // Biochemistry and biophysics reports. - 2018. - Vol. 15. - P. 57-60.

70.Aniwan, S. Epidemiology, Natural History, and Risk Stratification of Crohn's Disease / S. Aniwan, S.H. Park, E.V. Loftus Jr.// Gastroenterology clinics of North America. - 2017. - Vol. 46, № 3. - P. 463-480.

71.Argelaguet, R. Multi-Omics Factor Analysis-a framework for unsupervised integration of multi-omics data sets / R. Argelaguet, B. Velten, D. Arnol [et al.]. -Text: electronic // Molecular systems biology. - 2018. - Vol. 14, № 6. - URL: https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/msb.20178124 (дата обращения: 16.04.2020).

72.Ashton, J.J. Personalising medicine in inflammatory bowel disease-current and future perspectives / J.J. Ashton, E. Mossotto, S. Ennis // Translational pediatrics.

- 2019. - Vol.8, №1. - P. 56-69.

73.Aydogan, S. How Ozone Treatment Affects Erythrocytes / S. Aydogan, A.S. Artis // Hemodynamics: New Diagnostic and Therapeuric Approaches / ed. by A.S. Artis. - London : Intechopen, 2012. - ISBN 978-9535105596. - Chapter 4.

- P. 69-84.

74.Barrett, C.W. Selenoproteins and oxidative stress-induced inflammatory tumorigenesis in the gut / C.W. Barrett, S.P. Short, C.S. Williams // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2016. - Vol.74, №4. - P. 607-616.

75.Battistini, C. Vitamin D Modulates Intestinal Microbiota in Inflammatory Bowel Diseases / C. Battistini, R. Ballan, M.E. Herkenhoff [et al.]. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7795229/ (дата обращения: 29.07.2022).

76.Beiranvand, M. A review of the biological and pharmacological activities of mesalazine or 5-aminosalicylic acid (5-ASA): an anti-ulcer and anti-oxidant drug / M. Beiranvand // Inflammopharmacology. - 2021. - Vol. 29, № 5. - P.1279-1290.

77.Benchimol, E.I. Inflammatory bowel disease in immigrants to Canada and their children: a population-based cohort study / E.I. Benchimol, D.R. Mack, A. Guttmann // The American journal of gastroenterology. - 2015. - Vol.110. - P. 553-563.

78.Bian, Z. Role of miR-150-targeting c-Myb in colonic epithelial disruption during dextran sulphate sodium-induced murine experimental colitis and human ulcerative colitis / Z. Bian, L. Li, J. Cui [et al.] // The Journal of pathology. -2011. - Vol. 225, № 4. - P. 544-553.

79.Bianco, A.M. Mevalonate kinase deficiency and IBD: shared genetic background / A.M. Bianco, M. Girardelli, D. Vozzi [et al.] // Gut. - 2014. - Vol. 63, № 8. - P. 1367-1368.

80.Bikbavova, G.R. Ulcerative colitis: Nutritional habits as the disease risk factor / G.R. Bikbavova, M.A. Livzan, D.V. Turchaninov [et al.]. - Text: electronic // Russian Open Medical Journal. - 2021. - Vol. 10, № 1. - URL: https://romj.org/2021-0108 (дата обращения: 30.07.2022).

81.Bocci, V. Ozone: A New Medical Drug / V. Bocci. - 2nd ed. - Dordrecht : Springer, 2011. - 315 p. - ISBN 978-90-481-9234-2.

82.Borelli, E. The Use of Ozone in Medicine / E. Borelli, V. Bocci // Annals of Medical and Health Sciences Research. - 2018. - Vol. 8. - P. 117-119.

83.Braidy, N. Therapeutic relevance of ozone therapy in degenerative diseases: Focus on diabetes and spinal pain / N. Braidy, M. Izadi, A. Sureda [et al.] // Journal of cellular physiology. - 2018. - Vol. 233, № 4. - P. 2705-2714.

84.Bromke MA, Neubauer K, Kempinski R, Krzystek-Korpacka M. Faecal Calprotectin in Assessment of Mucosal Healing in Adults with Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis. J Clin Med. 2021 May 19;10(10):2203. doi: 10.3390/jcm10102203. PMID: 34069684; PMCID: PMC8161009.

85.Bryce C, Bucaj M. Fecal Calprotectin for the Evaluation of Inflammatory Bowel Disease. Am Fam Physician. 2021 Sep 1;104(3):303-304. PMID: 34523882.

86.Burke, R. Role of human NADPH quinone oxidoreductase (NQO1) in oxygen-mediated cellular injury and oxidative DNA damage in human pulmonary cells / R. Burke, C. Chun, G.-D. Zhou [et al.]. - Text: electronic // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2021. - Vol. 2021. - URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2021/5544600/ (дата обращения: 22.04.2022).

87.Cai, Z. Treatment of Inflammatory Bowel Disease: A Comprehensive Review / Z. Cai, S. Wang, J. Li. - Text: electronic // Frontiers in medicine. - 2021. - Vol. 8. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.765474/full (дата обращения: 26.07.2022).

88.Caioni, G. Inflammatory bowel disease: New insights into the interplay between environmental factors and ppary / G. Caioni, A. Viscido, M. D'angelo, G. Panella, V. Castelli, C. Merola, E. Benedetti. - Text: electronic // International Journal of Molecular Sciences. - 2021 Vol. 22. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms22030985

89.Cani, P.D. Human gut microbiome: hopes, threats and promises / P.D. Cani // Gut. - 2018. - Vol. 67, № 9. - P. 1716-1725.

90.Carbonero, F. Human epigenetics and microbiome: the potential for a revolution in both research areas by integrative studies / F. Carbonero. - Text: electronic // Future science. - 2017. - Vol. 3, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5583657/ (дата обращения: 26.07.2022).

91.Cardamone, M.D. Mitochondrial Retrograde Signaling in Mammals Is Mediated by the Transcriptional Cofactor GPS2 via Direct Mitochondria-to-Nucleus Translocation / M.D. Cardamone, B. Tanasa, C.T. Cederquist [et al.] // Molecular Cell. - 2018. - Vol. 69, № 5. - P. 757-772.

92.Caviglia, G.P. Serum zonulin in patients with inflammatory bowel disease: a pilot study / G.P. Caviglia, F. Dughera, D.G. Ribaldone [et al.] // Minerva Medica. -2019. - Vol. 110, № 2. - P. 95-100. https://doi.org/10.23736/S0026-4806.18.05787-7

93.Cenci, A. Mechanisms of Action of Ozone Therapy in Emerging Viral Diseases: Immunomodulatory Effects and Therapeutic Advantages With Reference to SARS-CoV-2 / A. Cenci, I. Macchia, V. La Sorsa [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in microbiology. - 2022. - Vol. 13. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9069003/ (дата обращения: 26.07.2022).

94.Cheng, H.Y. Interactions between the gut microbiota and the host innate immune response against pathogens / H.Y. Cheng, M.X. Ning, D.K. Chen [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6449424/ (дата обращения: 29.07.2022).

95.Chirumbolo, S. Oxygen-ozone autohemotherapy against COVID-19 needs to fit highly experienced, customized, and standardized protocols to succeed / S. Chirumbolo, M. Franzini, V. Simonetti [et al.] // Journal of medical virology. -2021. - Vol. 93, № 5. - P. 2580-2582.

96.Cisterna, B. Low Ozone Concentrations Differentially Affect the Structural and Functional Features of Non-Activated and Activated Fibroblasts In Vitro / B. Cisterna, M. Costanzo, M.A. Lacavalla [et al.]. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 18. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8466365/ (дата обращения: 29.07.2022).

97.Clarke, G. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner / G. Clarke, S. Grenham, P. Scully [et al.] // Molecular psychiatry. - 2013. - Vol. 18, № 6. - P. 666-673.

98.Clarke, K. Allergic and Immunologic Perspectives of Inflammatory Bowel Disease / K. Clarke, J. Chintanaboina // Clinical reviews in allergy & immunology. - 2018. - Vol.57, №2. - P. 179-193.

99.Clavo, B. Modulation by Ozone Therapy of Oxidative Stress in Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy: The Background for a Randomized Clinical Trial / B. Clavo, G. Martínez-Sánchez, F. Rodríguez-Esparragón [et al.]. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 6. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7998838/ (дата обращения: 29.07.2022).

100. Clavo, B. Ozone Therapy as Adjuvant for Cancer Treatment: Is Further Research Warranted? / B. Clavo, N. Santana-Rodríguez, P. Llontop [et al.]. -Text: electronic // Evidence-based complementary and alternative medicine. -2018. - Vol. 2018. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6151231/ (дата обращения: 26.07.2022).

101. Cui, B. Step-up fecal microbiota transplantation (FMT) strategy / B. Cui, P. Li, L. Xu [et al.] // Gut Microbes. - 2016. - Vol. 7, № 4. - P. 323-328.

102. Curro, M. Anti-Inflammatory and Tissue Regenerative Effects of Topical Treatment with Ozonated Olive Oil/Vitamin E Acetate in Balanitis Xerotica Obliterans / M. Curro, T. Russo, N. Ferlazzo [et al.]. - Text: electronic // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6017296/ (дата обращения: 29.07.2022).

103. D'Amico F, Rubin DT, Kotze PG, Magro F, Siegmund B, Kobayashi T, Olivera PA, Bossuyt P, Pouillon L, Louis E, Doménech E, Ghosh S, Danese S, Peyrin-Biroulet L. International consensus on methodological issues in standardization of fecal calprotectin measurement in inflammatory bowel diseases. United European Gastroenterol J. 2021 May;9(4):451-460. doi: 10.1002/ueg2.12069. Epub 2021 May 7. PMID: 33961734; PMCID: PMC8259254.

104. D'Haens, G. Five-year Safety Data From ENCORE, a European Observational Safety Registry for Adults With Crohn's Disease Treated With Infliximab [Remicade(R)] or Conventional Therapy / G. D'Haens, W. Reinisch, J.F. Colombel [et al.] // Journal of Crohn's & colitis. - 2017. - Vol. 11, № 6. - P. 680-689.

105. D'Haens, G. Lymphoma Risk and Overall Safety Profile of Adalimumab in Patients With Crohn's Disease With up to 6 Years of Follow-Up in the Pyramid Registry / G. D'Haens, W. Reinisch, R. Panaccione [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 113, № 6. - P. 872-882.

106. Dar des, N. Ozone Therapy as a Complementary Treatment in Cardiovascular Diseases / N. Dardes, V. Covi, G. Tabaracci // Integrative Cardiology: A New Therapeutic Vision / ed. by M. Fioranelli. - Cham : Springer International Publishing, 2017. - ISBN 978-3319400082. - P. 165-172.

107. de Souza, H.S. Immunopathogenesis of IBD: current state of the art / H.S. de Souza, C. Fiocchi // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2016. - Vol. 13, № 1. - P. 13-27.

108. Delgado-Roche, L. Medical ozone promotes Nrf2 phosphorylation reducing oxidative stress and pro-inflammatory cytokines in multiple sclerosis patients / L. Delgado-Roche, M. Riera-Romo, F. Mesta [et al.] // European journal of pharmacology. - 2017. - Vol. 811. - P. 148-154.

109. Dennis, R. Ozone Gas: Scientific Justification and Practical Guidelines for Improvised Disinfection using Consumer-Grade Ozone Generators and Plastic Storage Boxes / R. Dennis, A. Cashion, S. Emanuel, D. Hubbard. - Text: electronic // The Journal of Science and Medicine. - 2020. - Vol. 2, № 1. - URL: https://www.josam.org/josam/article/view/35 (дата обращения: 26.07.2022).

110. Dere Günal, Y. The effects of ozone on the acute phase of intestinal ischemia-reperfusion injury in rats / Y. Dere Günal, O. Boybeyi Türer, P. Atasoy [et al.] // Ulusal travma ve acil cerrahi dergisi. - 2020. - Vol. 26, № 5. - P. 651656.

111. Dogan, R. Effectiveness of radiotherapy+ozone on tumoral tissue and survival in tongue cancer rat model / R. Dogan, A.M. Hafiz, H.S. Kiziltan [et al.] // Auris, nasus, larynx. - 2018. - Vol. 45, № 1. - P.170-174.

112. Dragoni, G. Biomarkers of Inflammation in Inflammatory Bowel Disease: How Long before Abandoning Single-Marker Approaches? / G. Dragoni, T. Innocenti, A. Galli // Digestive diseases. - 2021. - Vol. 39, № 3. - P. 190-203.

113. Duijvestein, M. Novel Therapies and Treatment Strategies for Patients with Inflammatory Bowel Disease / M. Duijvestein, R. Battat, N. Vande Casteele [et al.] // Current treatment options in gastroenterology. - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 129-146.

114. Duk Hwan Kim. Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease and Recent Advances in Biologic Therapies / Duk Hwan Kim, Jae Hee Cheon // Immune network. - 2017. - Vol.17, №1. - P. 25-40.

115. Dzi^bowska-Grabias, K. Antioxidant therapy in inflammatory bowel diseases / K. Dzi^bowska-Grabias, M. Sztanke, P. Zaj^c, M. Celejewski, K. Kurek, S. Szkutnicki, K. Sztanke. - Text: electronic // Antioxidants. - 2021. Vol. 10, № 3. - URL: https://doi.org/10.3390/antiox10030412

116. Dzunkova, M. Oxidative stress in the oral cavity is driven by individual-specific bacterial communities / M. Dzunkova, D. Martinez-Martinez, R. Gardlik [et al.]. - Text: electronic // NPJ biofilms and microbiomes. - 2018. - Vol. 4. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6258756/ (дата обращения: 29.07.2022).

117. Echarri, P. P408 Differences in biologic efficacy and dose-escalation among anti-TNF agents in Crohn's disease and ulcerative colitis / P. Echarri // Journal of Crohn's & colitis. - 2015. - Vol.9, suppl.1. - P. S283.

118. Engel, M.A. Opposite effects of substance P and calcitonin gene-related peptide in oxazolone colitis / M.A. Engel, M. Khalil, N. Siklosi [et al.] // Digestive and liver disease. -2012. - Vol. 44, № 1. - P. 24-29.

119. El-Mahdy, N. A., El-Sayad, M. E. S., El-Kadem, A. H., & Abu-Risha, S. E. S. (2021). Metformin alleviates inflammation in oxazolone induced ulcerative colitis in rats: plausible role of sphingosine kinase 1/sphingosine 1 phosphate signaling pathway. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 43(2), 192— 202. https://doi.org/10.1080/08923973.2021.1878214

120. Eustace, G.J. Therapy for Crohn's Disease: A Review of Recent Developments / G.J. Eustace, G.Y. Melmed: [electr. text] // Current gastroenterology reports. - 2018. - Vol.2019. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11894-018-0625-x (дата обращения: 23.04.2020).

121. Eyerich, K. IL-17 and IL-22 in immunity: driving protection and pathology / K. Eyerich, V. Dimartino, A. Cavani // European journal of immunology. -2017. - Vol. 47, № 4. - P. 607-614.

122. Fellows, R. Microbiota derived short chain fatty acids promote histone crotonylation in the colon through histone deacetylases / R. Fellows, J. Denizot, C. Stellato [et al.]. - Text: electronic // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9, № 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760624/ (дата обращения: 26.07.2022).

123. Feniouk, B.A. Cellular and molecular mechanisms of action of mitochondria-targeted antioxidants / B.A. Feniouk, V.P. Skulachev // Current aging science. - 2017. - Vol. 10, № 1. - P. 41-48.

124. Feuerstein, J.D. Crohn Disease: Epidemiology, Diagnosis, and Management / J.D. Feuerstein, A.S. Cheifetz // Mayo Clinic proceedings. - 2017. - Vol. 92, № 7. - P. 1088-1103.

125. Finamore, A. Salivary Stress/Immunological Markers in Crohn's Disease and Ulcerative Colitis / A. Finamore, I. Peluso, O. Cauli. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 22. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7698267/ (дата обращения: 29.07.2022).

126. Firouzabadi, N., Alimoradi, N., Najafizadeh, M., & Najafizadeh, P. (2021). Effect of escitalopram on an acetic acid-induced ulcerative colitis model. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 48(5), 782-790. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13474

127. Flynn, S. Inflammatory Bowel Disease Presentation and Diagnosis / S. Flynn, S. Eisenstein // The Surgical clinics of North America. - 2019. - Vol. 99, № 6. - P. 1051-1062.

128. Forrester, S.J. Reactive Oxygen Species in Metabolic and Inflammatory Signaling / S.J. Forrester, D.S. Kikuchi, M.S. Hernandes [et al.] // Circulation research. - 2018. - Vol. 122, № 6. - P. 877-902.

129. Freeman, E.B. Gastrointestinal complications of epidermolysis bullosa in children / E.B. Freeman, J. Köglmeier, A.E. Martinez [et al.] // The British journal of dermatology. - 2008. - Vol. 158, № 6. - P. 1308-1314.

130. Fyhrquist, N. Acinetobacter species in the skin microbiota protect against allergic sensitization and inflammation / N. Fyhrquist, L. Ruokolainen, A. Suomalainen [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2014. -Vol.134, № 6. - P. 1301.e11-1309.e11.

131. Galie, M. Mild ozonisation activates antioxidant cell response by the Keap1/Nrf2 dependent pathway / M. Galie, M. Costanzo, A. Nodari [et al.] // Free radical biology & medicine. - 2018. - Vol. 124. - P. 114-121.

132. Galie, M. The Role of Nrf2 in the Antioxidant Cellular Response to Medical Ozone Exposure / M. Galie, V. Covi, G. Tabaracci, M. Malatesta. -Text: electronic // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, № 16. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6720777/ (дата обращения: 26.07.2022).

133. Ganji-Arjenaki, M. Phytotherapies in inflammatory bowel disease / M. Ganji-Arjenaki, M. Rafieian-Kopaei. - Text: electronic // Journal of research in medical sciences. - 2019. - Vol. 24. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6540767/ (дата обращения: 26.07.2022).

134. Garo LP, Ajay AK, Fujiwara M, Beynon V, Kuhn C, Gabriely G, Sadhukan S, Raheja R, Rubino S, Weiner HL, Murugaiyan G. Smad7 Controls Immunoregulatory PDL2/1-PD1 Signaling in Intestinal Inflammation and Autoimmunity. Cell Rep. 2019 Sep 24;28(13):3353-3366.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.065. PMID: 31553906; PMCID: PMC6925592.

135. Generoso, J.S. The role of the microbiota-gut-brain axis in neuropsychiatrie disorders / J.S. Generoso, V.V. Giridharan, J. Lee // Brazilian Journal of Psychiatry. - 2021. - Vol. 43, № 3. - P. 293-305.

136. Gentile, C. The gut microbiota at the intersection of diet and human health / C. Gentile, T. Weir // Science. - 2018. - Vol. 362, № 6416. - P. 776-780.

137. Giuliani, G. Microbiological aspects of ozone: bactericidal activity and antibiotic/antimicrobial resistance in bacterial strains treated with ozone / G. Giuliani, G. Ricevuti, A. Galoforo, M. Franzini. - Text: electronic // Ozone therapy. - 2018. - Vol. 3, № 3. - URL: https://www.pagepressjournals.org/index.php/ozone/article/view/7971 (дата обращения: 26.07.2022).

138. Gonzalez Nguyen-Tang, E. Carence en vitamine D et rachitisme : dépistage et traitement, aspects pratiques pour le clinicien [Vitamin D deficiency and rickets : screening and treatment, practical aspects for clinicians] / Е. Gonzalez Nguyen-Tang, Р. Parvex, А. Goischke, А. Wilhelm-Bals // Rev Med Suisse. -2019. Vol. 15, № 638. - P. 384-389.

139. Griesenauer B, Paczesny S. The ST2/IL-33 Axis in Immune Cells during Inflammatory Diseases. Front Immunol. 2017 Apr 24;8:475. doi: 10.3389/fimmu.2017.00475. PMID: 28484466; PMCID: PMC5402045.

140. Greuter, T. Alicaforsen, an antisense inhibitor of ICAM-1, as treatment for chronic refractory pouchitis after proctocolectomy: A case series / T. Greuter, L. Biedermann, G. Rogler // United European gastroenterology journal. - 2016. -Vol.4. - P. 97-104.

141. Gu, G. Tnfaip6 Secreted by Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Attenuates TNBS-Induced Colitis by Modulating Follicular Helper T Cells and Follicular Regulatory T Cells Balance in Mice / G. Gu, X. Lv, G. Liu, R. Zeng, S. Li, L. Chen, Z. Liang, H. Wang, F. Lu, L. Zhan, X. Lv // Front Pharmacol. - 2021. - Vol. 12. - P. 734040.

142. Guan, W.J. Hydrogen/oxygen mixed gas inhalation improves disease severity and dyspnea in patients with Coronavirus disease 2019 in a recent multicenter, open-label clinical trial / W.J. Guan, C.H. Wei, A.L. Chen [et al.] // Journal of thoracic disease. - 2020. - Vol. 12, № 6. - P. 3448-3452.

143. Gubatan, J. Systematic review with meta-analysis: association of vitamin D status with clinical outcomes in adult patients with inflammatory bowel disease / J. Gubatan, N.D. Chou, O.H. Nielsen, A.C. Moss // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2019. - Vol. 50, № 11-12. - P. 1146-1158.

144. Gui X, Iacucci M, Ghosh S. Dysregulation of IL6/IL6R-STAT3-SOCS3 signaling pathway in IBD-associated colorectal dysplastic lesions as compared to sporadic colorectal adenomas in non-IBD patients. Pathol Res Pract. 2020 Nov;216(11):153211. doi: 10.1016/j.prp.2020.153211. Epub 2020 Sep 12. PMID: 32979687.

145. Hao, K. Application of ozone therapy in interventional medicine / K. Hao, S. Tang, H. Xie [et al.] // Journal of interventional medicine. - 2019. - Vol. 2, № 1. - P.8-11.

146. Hartwig, O. Drug delivery to the inflamed intestinal mucosa - targeting technologies and human cell culture models for better therapies of IBD / O. Hartwig, M.A. Shetab Boushehri, K.S. Shalaby [et al.]. - Text: electronic // Advanced drug delivery reviews. - 2021. - Vol. 175. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X210022097via%3Di hub (дата обращения: 29.07.2022).

147. He, C. Characteristics of mucosa-associated gut microbiota during treatment in Crohn's disease / C. He, H. Wang, W.D. Liao [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2019. -Vol. 25, № 18. - P. 2204-2216.

148. Henke, M.T. Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn's disease, produces an inflammatory polysaccharide / M.T. Henke, D.J. Kenny, C.D. Cassilly [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2019. -Vol. 116, № 26. - P. 12672-12677.

149. Hills, R.D. Jr. Gut Microbiome: Profound Implications for Diet and Disease / R.D. Hills Jr., B.A. Pontefract, H.R. Mishcon [et al.]. - Text: electronic // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 7. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6682904/ (дата обращения: 30.07.2022).

150. Himuro, H. The Effect of Ozone on Colonic Epithelial Cells / H. Himuro // The Kurume medical journal. - 2018. - Vol. 64, № 4. - P. 75-81.

151. Hodzic Z, Schill EM, Bolock AM, Good M. IL-33 and the intestine: The good, the bad, and the inflammatory. Cytokine. 2017 Dec;100:1-10. doi: 10.1016/j.cyto.2017.06.017. Epub 2017 Jul 4. PMID: 28687373; PMCID: PMC5650929.

152. Hoving, J.C. IL-4 receptor-alpha signalling of intestinal epithelial cells, smooth muscle cells, and macrophages plays a redundant role in oxazolone colitis / J.C. Hoving, R. Keeton, M.A. Höft [et al.]. - Text: electronic // Mediators of inflammation. - 2020. - Vol. 2020. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7201672/ (дата обращения: 29.07.2022).

153. Izadi, M. Health-related quality of life in patients with chronic wounds before and after treatment with medical ozone / M. Izadi, M. Bozorgi, M.S. Hosseine [et al.]. - Text: electronic // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, № 48. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6283103/ (дата обращения: 29.07.2022).

154. Jhundoo, H.D. Anti-Inflammatory Activity of Chitosan and 5-Amino Salicylic Acid Combinations in Experimental Colitis / H.D. Jhundoo, T. Siefen, A. Liang [et al.]. - Text: electronic // Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12, № 11. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7692366/ (дата обращения: 29.07.2022).

155. Ji, M. Correlation between Intestinal Microflora in Irritable Bowel Syndrome and Severity / M. Ji, H. Huang, X. Lan. - Text: electronic // Disease markers. - 2022. - Vol. 2022. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9132690/ (дата обращения: 29.07.2022).

156. Jostins, L. Dispatches from the functional phase of genome biology / L. Jostins. - Text: electronic // Genome biology. - 2012. - Vol. 13, № 6. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3446312/ (дата обращения: 27.07.2022).

157. Jung, S. M., & Kim, S. (2022, January 4). In vitro Models of the Small Intestine for Studying Intestinal Diseases. Frontiers in Microbiology. Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.767038

158. Jridi, I. Inflammation and Wnt Signaling: Target for Immunomodulatory Therapy? / I. Jridi, K. Cante-Barrett, K. Pike-Overzet, F.J.T. Staal. - Text: electronic // Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. - Vol. 8. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7890028/ (дата обращения: 26.07.2022).

159. Kal, A. The protective effect of prophylactic ozone administration against retinal ischemia-reperfusion injury / A. Kal, O. Kal, I. Akillioglu [et al.] // Cutaneous and ocular toxicology. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 39-47.

160. Kaplan, G.G. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease / G.G. Kaplan, S.C. Ng // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152, № 2. - P. 313-321.

161. Khan, M.A. Transcriptional firing helps to drive NETosis / M.A. Khan, N. Palaniyar. - Text: electronic // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5296899/ (дата обращения: 26.07.2022).

162. Khaki-Khatibi F, Qujeq D, Kashifard M, Moein S, Maniati M, Vaghari-Tabari M. Calprotectin in inflammatory bowel disease. Clin Chim Acta. 2020 Nov;510:556-565. doi: 10.1016/j.cca.2020.08.025. Epub 2020 Aug 18. PMID: 32818491; PMCID: PMC7431395.

163. Kerber EL, Padberg C, Koll N, Schuetzhold V, Fandrey J, Winning S. The Importance of Hypoxia-Inducible Factors (HIF-1 and HIF-2) for the Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease. Int J Mol Sci. 2020 Nov 13;21(22):8551. doi: 10.3390/ijms21228551. PMID: 33202783; PMCID: PMC7697655.

164. Kiesler, P. Experimental models of inflammatory bowel diseases / P. Kiesler, I.J. Fuss, W. Strober // Cellular and molecular gastroenterology and hepatology. - 2015. - Vol. 1, № 2. - P. 154-170.

165. Kim, J.J. Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD / J.J. Kim, M.S. Shajib, M.M. Manocha, W.I. Khan. - Text: electronic // Journal of visualized experiments. - 2012. - № 60. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3369627/ (дата обращения: 29.07.2022).

166. Kirchgesner, J. Risk of Serious and Opportunistic Infections Associated With Treatment of Inflammatory Bowel Diseases / J. Kirchgesner, M. Lemaitre, F. Carrat [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 155, № 2. - P. 337-346.

167. Kitamoto, S. The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis / S. Kitamoto, H. Nagao-Kitamoto, Y. Jiao [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 182. - P. 447-462.

168. Koch, W. Applications of Tea (Camellia sinensis) and its Active Constituents in Cosmetics / W. Koch, J. Zagorska, Z. Marzec, W. Kukula-Koch. - Text: electronic // Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 23. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6930595/ (дата обращения: 26.07.2022).

169. Konrad, H. Ozone therapy for vial hepatitis. What can be expected? [abstract] / H. Konrad. - Text: electronic // Journal of Ozone Therapy. - 2019. -Vol. 3, № 4. - URL: https://ojs.uv.es/index.php/JO3T/article/view/15514 (дата обращения: 26.07.2022).

170. Koslowski, M.J. Genetic variants of Wnt transcription factor TCF-4 (TCF7L2) putative promoter region are associated with small intestinal Crohn's disease / M.J. Koslowski, I. Kübler, M. Chamaillard [et al.]. - Text: electronic // PLoSOne. - 2009. - Vol. 4, № 2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2637978/ (дата обращения: 26.07.2022).

171. Kushmakov, R. Ozone therapy for diabetic foot / R. Kushmakov, J. Gandhi, O. Seyam [et al.] // Medical gas research. - 2018. - Vol. 8, № 3. - P.111-115.

172. Kwak, M.S. Emerging trends of inflammatory bowel disease in South Korea: A nationwide population-based study / M.S. Kwak, J.M. Cha, H.H. Lee, Y.S. Choi, S.I. Seo, K.J. Ko, D.I. Park, S.H. Kim, T.J. Kim // Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 34, № 6. - P. 1018-1026.

173. Laffin, M. A high-sugar diet rapidly enhances susceptibility to colitis via depletion of luminal short-chain fatty acids in mice / M. Laffin, R. Fedorak, A. Zalasky [et al.]. - Text: electronic // Scientific reports. - 2019. - Vol. 9, № 1. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6707253/ (дата обращения: 30.07.2022).

174. Lai LJ, Shen J, Ran ZH. Natural killer T cells and ulcerative colitis. Cell Immunol. 2019 Jan;335:1-5. doi: 10.1016/j.cellimm.2018.08.010. Epub 2018 Aug 18. PMID: 30638678.

175. Laserna-Mendieta EJ, Lucendo AJ. Faecal calprotectin in inflammatory bowel diseases: a review focused on meta-analyses and routine usage limitations. Clin Chem Lab Med. 2019 Aug 27;57(9): 1295-1307. doi: 10.1515/cclm-2018-1063. PMID: 30785706.

176. Lee, A.S. The Effect of Artemisinin on Inflammation-Associated Lymphangiogenesis in Experimental Acute Colitis / A.S. Lee, H.J. Hur, M.J. Sung. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2020. -Vol. 21, № 21. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7662347/ (дата обращения: 26.07.2022).

177. Lees, C.W. New IBD genetics: common pathways with other diseases / C.W. Lees, J.C. Barrett, M. Parkes, J. Satsangi // Gut. - 2011. - Vol. 60, № 12. -P. 1739-1753.

178. Li,B. The Value of Ozone in CT-Guided Drainage of Multiloculated Pyogenic Liver Abscesses: A Randomized Controlled Study / B. Li, C. Liu, L. Wang [et al.]. - Text: electronic // Canadian journal of gastroenterology & hepatology. - 2018. - Vol. 2018. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5863347/ (дата обращения: 26.07.2022).

179. Li, J. Broad-Spectrum Reactive Oxygen Species Scavenging and Activated Macrophage-Targeting Microparticles Ameliorate Inflammatory Bowel Disease / J. Li, H. Qiu, H. Gong, W. Tong // Biomacromolecules. - 2021. - Vol. 22, № 7. -P. 3107-3118.

180. Li, L.Y. Ozonated autohemotherapy modulates the serum levels of inflammatory cytokines in gouty patients / L.Y. Li, R.L. Ma, L. Du, A.S. Wu // Open access rheumatology : research and reviews. - 2017. - Vol. 9. - P. 159-165.

181. Li, Y. Emerging Roles of Mucosal-Associated Invariant T Cells in Rheumatology / Y. Li, J. Du, W. Wei. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2022. - Vol. 13. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8934402/ (дата обращения: 26.07.2022).

182. Lichtenstein, G.R. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults / G.R. Lichtenstein, E.V. Loftus Jr., K.L. Isaacs [et al.] The American journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 113, № 4. - P. 481-517.

183. Lichtenstein, G.R. Infliximab for Crohn's Disease: More Than 13 Years of Real-world Experience / G.R. Lichtenstein, B.G. Feagan, R.D. Cohen [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2018. - Vol. 24, № 3. - P. 490-501.

184. Linsalata, M. Noninvasive biomarkers of gut barrier function identify two subtypes of patients suffering from diarrhoea predominant-IBS: a case-control study / M. Linsalata, G. Riezzo, B. D'Attoma [et al.]. - Text: electronic // BMC Gastroenterology. - 2018. - Vol. 18, № 1. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6219148/ (дата обращения: 26.07.2022).

185. Liu, Y., Cook, C., Sedgewick, A. J., Zhang, S., Fassett, M. S., RicardoGonzalez, R. R., ... Cheng, J. B. (2020). Single-Cell Profiling Reveals Divergent, Globally Patterned Immune Responses in Murine Skin Inflammation. IScience, 23(10). https://doi.org/10.1016/i.isci.2020.101582.

186. Liu, Z. Role of ROS and Nutritional Antioxidants in Human Diseases / Z. Liu, Z. Ren, J. Zhang [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in physiology. - 2018. - Vol. 9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5966868/ (дата обращения: 26.07.2022).

187. Lo Giudice, G. Correlation of s-IgA and IL-6 Salivary with Caries Disease and Oral Hygiene Parameters in Children / G. Lo Giudice, F. Nicita, A. Militi [et al.]. - Text: electronic // Dentistry journal. - 2019. - Vol. 8, № 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7175292/ (дата обращения: 29.07.2022).

188. Longhitano, L. The biochemical and pharmacological properties of ozone:the smellofprotection in acute and chronic diseases / L. Longhitano, N. Vicario, D. Nicolosi [et al.]. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6387239/ (дата обращения: 29.07.2022).

189. Lopetuso, L.R. Gut microbiota in health, diverticular disease, irritable bowel syndrome, and inflammatory bowel diseases: time for microbial marker of gastrointestinal disorders / L.R. Lopetuso, V. Petito, C. Graziani [et al.] // Digestive diseases. - 2018. - Vol. 36, № 1. - P. 56-65.

190. Lu, Y. Toll-like Receptors and Inflammatory Bowel Disease / Y. Lu, X. Li, S. Liu [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797585/ (дата обращения: 26.07.2022).

191. Lucas López, R. The human gastrointestinal tract and oral microbiota in inflammatory bowel disease: a state of the science review / R. Lucas López, M.J. Grande Burgos, A. Gálvez [et al.] // APMIS : acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. - 2017. - Vol. 125, № 1. - P. 3-10.

192. Lynch, W.D. Ulcerative Colitis / W.D. Lynch, R. Hsu. // Treasure Island: StatPearls Publishing. - 2022. PMID: 29083748.

193. Ma, C. IL12/23 or selective IL23 inhibition for the management of moderate-to-severe Crohn's disease? / C. Ma, R. Panaccione, R. Khanna [et al.]. -Text: electronic // Best practice & research. Clinical gastroenterology. - 2019. -Vol. 38-39. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S152169181930006X?via %3Dihub (дата обращения: 27.07.2022).

194. MacMaster, M.J. A prospective analysis of micronutrient status in quiescent inflammatory bowel disease / M.J. MacMaster, S. Damianopoulou, C. Thomson [et al.] // Clinical nutrition. - 2020. - Vol. 40, № 1. - P. 327-331.

195. Magro, F. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders / F. Magro, P. Gionchetti, R. Eliakim [et al.] // Journal of Crohn's & colitis. - 2017. - Vol. 11, № 6. - P. 649-670.

196. Mahdi, B.M. Introductory chapter: concept of human leukocyte antigen (HLA) / B.M. Mahdi // Human leukocyte antigen (HLA) / ed. by B.M. Mahdi. -London: IntechOpen, 2019. - ISBN 978-1-78985-761-0. - P. 1-8.

197. Mahmoud, R. No Association Between Pseudopolyps and Colorectal Neoplasia in Patients With Inflammatory Bowel Diseases / R. Mahmoud, S.C. Shah, J.R. Ten Hove [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 5. - P. 1333-1344.

198. Malfertheiner, P. European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C.A. O'Morain [ et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 1. - P. 6-30.

199. Malícková, K. Fecal zonulin is elevated in Crohn's disease and in cigarette smokers / K. Malícková, I. Francová, M. Lukás [et al.]. // Practical laboratory medicine. - 2017. - Vol. 9. - P. 39-44.

200. Manoto, S.L. Medical ozone therapy as a potential treatment modality for regeneration of damaged articular cartilage in osteoarthritis / S.L. Manoto, M.J. Maepa, S.K. Motaung // Saudi journal of biological sciences. - 2018. - Vol. 25, № 4. - P. 672-679.

201. Martínez-Sánchez, G. Potential cytoprotective activity of ozone therapy in SARS-CoV-2/COVID-19 / G. Martínez-Sánchez, A. Schwartz, V. Di Donna // Antioxidants. - 2020. -Vol. 9, № 5. - P. 389-401.

202. Masan, J. The possibilities of using the effects of ozone therapy in neurology / J. Masan, M. Sramka, D. Rabarova // Neuro endocrinology letters. -2021. - Vol. 42, № 1. - P. 13-21.

203. Mauro, R. The Biochemical and Pharmacological Properties of Ozone: The Smell of Protection in Acute and Chronic Diseases / R. Mauro, G. Cantarella, R. Bernardini [et al.]. - Text: electronic // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6387239/ (дата обращения: 26.07.2022).

204. Mete, F. Comparison of intraperitoneal and intratesticular ozone therapy for the treatment of testicular ischemia-reperfusion injury in rats / F. Mete, H. Tarhan, O. Celik [et al.] // Asian journal of andrology. - 2017. - Vol. 19, № 1. -P. 43-46.

205. Mohan, S. Crosstalk of toll-like receptors signaling and Nrf2 pathway for regulation of inflammation / S. Mohan, D. Gupta // Biomedicine & pharmacotherapy. - 2018. - Vol. 108. - P. 1866-1878.

206. Monin, L. Interleukin 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic Implications / L. Monin, S.L. Gaffen. -Text: electronic // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2018. - Vol. 10, № 4. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5732092/ (дата обращения: 26.07.2022).

207. Monzillo, V. Ozonized Gel Against Four Candida Species: A Pilot Study and Clinical Perspectives / V. Monzillo, F. Lallitto, A. Russo[et al.]. - Text: electronic // Materials (Basel). - 2020. - Vol. 13, № 7. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7178640/ (дата обращения: 29.07.2022).

208. Mrowicka, M. Association between SOD1, CAT, GSHPX1 polymorphisms and the risk of inflammatory bowel disease in the Polish population / M. Mrowicka, J. Mrowicki, M. Mik [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 65. -P. 109332-109339.

209. Myint, A. The role of vitamin D in inflammatory bowel disease: A guide for clinical practice / A. Myint, J.S. Sauk, B.N. Limketkai // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2020. - Vol. 14, № 7. - P. 539-552.

210. Na, Y.R. Macrophages in intestinal inflammation and resolution: a potential therapeutic target in IBD / Y.R. Na, Y.R. StakNa, M. Stakenborg [et al.] // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2019. -Vol. 16, № 9. - P. 531-543.

211. Nagao-Kitamoto, H. Pathogenic role of the gut microbiota in gastrointestinal diseases / H. Nagao-Kitamoto, S. Kitamoto, P. Kuffa, N. Kamada // Intestinal research. - 2016. - Vol. 14, № 2. - P. 127-138.

212. Nakov, R. Trefoil factor 3 is highly predictive of complete mucosal healing independently and in combination with C-reactive protein in patients with ulcerative colitis / R. Nakov, T. Velikova, V. Nakov [et al.] // Journal of gastrointestinal and liver diseases. - 2019. - Vol. 28. - P. 169-174.

213. Nazarov, E.I. Homeostatic and endocrine responses as the basis for systemic therapy with medical gases: ozone, xenon and molecular hydrogen / E.I. Nazarov, I.A. Khlusov, M. Noda // Medical gas research. - 2021. - Vol. 11, № 4. - P. 174-186.

214. Neurath, M.F. IL-23 in inflammatory bowel diseases and colon cancer / M.F. Neurath // Cytokine Growth Factor Reviews. - 2019. - Vol.45. - P. 1-8.

215. Ng, S.C. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies / S.C. Ng, H.Y. Shi, N. Hamidi [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 390. - P. 2769-2778.

216. Nishida, A. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / A. Nishida, R. Inoue, O. Inatomi [et al.] // Clinical journal of gastroenterology. -2018. - Vol. 11, № 1. - P. 1-10.

217. Oru, G.T. Medical Ozone Effects and Innate Immune Memory in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Methotrexate+Ozone After a Second Cycle of Ozone Exposure / G.T. Oru, R. Viebahn-Haensler, E.G. Fernández [et al.]. - Text: electronic // Chronic Pain Management. - 2019. - Vol. 2, № 1. -URL: https://www.gavinpublishers.com/article/view/medical-ozone-effects-and-innate-immune-memory-in-rheumatoid-arthritis-patients-treated-with-methotrexate-ozone-after-a-second-cycle-of-ozone-exposure (дата обращения: 30.07.2022).

21S. Oru, G.T. Medical Ozone Reduces the Risk of GGT and Alkaline Phosphatase Abnormalities and Oxidative Stress in Rheumatoid Arthritis Patients treated with Methotrexate / G.T. Oru, R. Viebahn-Haensler, G.L. Cabreja [et al.].

- Text: electronic // SM Journal of Arthritis Research. - 2017. - Vol. 1, № 1. -URL : https://www.j smcentral .org/sm-arthritis/fulltext_smjar-v1 -1004 .pdf (дата обращения: 30.07.2022).

219. Otieno-Odhiambo, P. The Contribution of Host Cells to Pneumocystis Immunity: An Update / P. Otieno-Odhiambo, S. Wasserman, J.C. Hoving. - Text: electronic // Pathogens. - 2019. - Vol. S, № 2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6631015/ (дата обращения: 30.07.2022).

220. Parrish, A. Intestinal mucus barrier: a missing piece of the puzzle in food allergy / A. Parrish, M. Boudaud, A. Kuehn, M. Ollert, M.S. Desai // Trends in Molecular Medicine. - 2022. Vol. 2S, № 1. - P. 36-50.

221. Peritore, A. F., D'amico, R., Cordaro, M., Siracusa, R., Fusco, R., Gugliandolo, E., ... Impellizzeri, D. (2021). Pea/polydatin: Anti-inflammatory and antioxidant approach to counteract DNBS-induced colitis. Antioxidants, 10(3), 1-14. https://doi.org/10.3390/antiox10030464

222. Pittayanon, R. Gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: A systematic review / R. Pittayanon, J.T. Lau, Y. Yuan [et al.] // Gastroenterology.

- 2019. - Vol. 157, № 1. - P. 97-10S.

223. Quirns, P.M. Multi-omics analysis identifies ATF4 as a key regulator of the mitochondrial stress response in mammals / P.M. Quirós, M.A. Prado, N. Zamboni [et al.] // The Journal of cell biology. - 2017. - Vol. 216, № 7. - P. 2027-2045.

224. Rappazzo, K.M. Ozone exposure during early pregnancy and preterm birth: A systematic review and meta-analysis / K.M. Rappazzo, J.L. Nichols, R.B. Rice, T.J. Luben. - Text: electronic // Environmental research. - 2021. - Vol. 198. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8221456/ (дата обращения: 30.07.2022).

225. Requena, T. Diet and microbiota linked in health and disease / T. Requena, M.C. Martínez-Cuesta, C. Peláez // Food & function. - 2018. - Vol. 9, № 2. - P. 688-704.

226. Rogers, K. V., Martin, S. W., Bhattacharya, I., Singh, R. S. P., & Nayak, S. (2021). A Dynamic Quantitative Systems Pharmacology Model of Inflammatory Bowel Disease: Part 1 - Model Framework. Clinical and Translational Science, 14(1), 239-248. https://doi.org/10.1111/cts.12849

227. Romano, M. Expanded regulatory T cells induce alternatively activated monocytes with a reduced capacity to expand T helper-17 cells / M. Romano, G. Fanelli, N. Tan [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2018. -Vol. 9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6062605/ (дата обращения: 30.07.2022).

228. Roncarolo, M.G. The biology of T regulatory type 1 cells and their therapeutic application in immune-mediated diseases / M.G. Roncarolo, S. Gregori, R. Bacchetta [et al.] // Immunity. - 2018. - Vol. 49, № 6. - P. 10041019.

229. Rothschild, D. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota / D. Rothschild, O. Weissbrod, E. Barkan [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 555. - P. 210-215.

230. Ryan, F.J. Colonic microbiota is associated with inflammation and host epigenomic alterations in inflammatory bowel disease / F.J. Ryan, A.M. Ahern, R.S. Fitzgerald [et al.]. - Text: electronic // Nature communications. - 2020. -Vol. 11, № 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7089947/ (дата обращения: 30.07.2022).

231. Saini, R. Ozone therapy in dentistry: A strategic review / R. Saini // Journal of Natural Science, Biology, and Medicine. - 2011. - Vol. 2, № 2. - P. 151-153.

232. Salvucci, E. The human-microbiome superorganism and its modulation to restore health / E. Salvucci // International journal of food sciences and nutrition. - 2019. - Vol. 70, № 7. - P. 781-795.

233. Sandler, R.S. What we Know About Hemorrhoids / R.S. Sandler, A.F. Peery // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2019. - Vol. 17, № 1. - P. 815.

234. Saruta, M. Lymphocyte homing antagonists in the treatment of inflammatory bowel diseases / M. Saruta, K.A. Papadakis // Gastroenterology clinics of North America. - 2014. - Vol.43, №3. - P. 581-601

235. Saryono. Immunomodulatory effects of black solo garlic (Allium sativum L.) on streptozotocin-induced diabetes in Wistar rats / Saryono, D. Nani, A. Proverawati, Sarmoko. - Text: electronic // Heliyon. - 2021. - Vol. 7, № 12. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8646972/ (дата обращения: 26.07.2022).

236. Schirmer, M. Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease / M. Schirmer, A. Garner, H. Vlamakis, R.J. Xavier // Nature reviews. Microbiology. - 2019. - Vol. 17, № 8. - P. 497-511.

237. Schmitt, H. The TLR9 Agonist Cobitolimod Induces IL10-Producing Wound Healing Macrophages and Regulatory T Cells in Ulcerative Colitis / H. Schmitt, J. Ulmschneider, U. Billmeier [et al.] // Journal of Crohn's & colitis. -2020. - Vol. 14, № 4. - P. 508-524.

238. Scribano, M.L. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: from randomized controlled trials to real-life evidence / M.L. Scribano // World journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 24, № 23. - P. 2457-2467.

239. Sen, S. Ozone therapy a new vista in dentistry: integrated review / S. Sen, S. Sen // Medical gas research. - 2020. - Vol. 10, № 4. - P. 189-192.

240. Seyedian, S.S. A review of the diagnosis, prevention, and treatment methods of inflammatory bowel disease / S.S. Seyedian, F. Nokhostin, M.D. Malamir // Journal of medicine and life. - 2019. - Vol. 12, № 2. - P. 113-122.

241. Shouval, D.S. The Role of Environmental Factors in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases: A Review / D.S. Shouval, P.A. Rufo // JAMA pediatrics. - 2017. - Vol. 171, № 10. - P. 999-1005.

242. Sies, H. Hydrogen peroxide as a central redox signaling molecule in physiological oxidative stress: Oxidative eustress / H. Sies // Redox biology. -2017. - Vol. 11. - P. 613-619.

243. Siniscalco, D. Intraperitoneal Administration of Oxygen/Ozone to Rats Reduces the Pancreatic Damage Induced by Streptozotocin / D. Siniscalco, M.C. Trotta, A.L. Brigida [et al.]. - Text: electronic // Biology (Basel). - 2018. - Vol. 7, № 1. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5872036/ (дата обращения: 29.07.2022).

244. Smith, N.L. Ozone therapy: an overview of pharmacodynamics, current research, and clinical utility / N.L. Smith, A.L. Wilson, J. Gandhi [et al.] // Medical gas research. - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 212-219.

245. Song, L., Zhang, Y., Zhu, C., Ding, X., Yang, L., & Yan, H. (2022). Hydrogen-rich water partially alleviate inflammation, oxidative stress and intestinal flora dysbiosis in DSS-induced chronic ulcerative colitis mice. Advances in Medical Sciences, 67(1), 29-38. https://doi.org/10.1016/j.advms.2021.10.002

246. Sperber, A.D. Worldwide prevalence and burden of functional gastrointestinal disorders, results of Rome Foundation global study / A.D. Sperber, S.I. Bangdiwala, D.A. Drossman [et al.] // Gastroenterology. - 2021. -Vol. 160, № 1. - P. 99-114.

247. Srinivasan, S.R. Ozone: A paradigm Shift in Dental Therapy / S.R. Srinivasan, B.T. Amaechi // Journal of Global Oral Health. - 2019. - № 2. - P. 68-77.

248. Stange, E.F. Microbiota and mucosal defense in IBD: An update / E.F. Stange, B.O. Schroeder // Expert review of gastroenterology & hepatology. -2019. - Vol. 13, № 10. - P. 963-976.

249. Stylianou, E. Recent Advances in the Etiopathogenesis of Inflammatory Bowel Disease: The Role of Omics / E. Stylianou // Molecular diagnosis and therapy. - 2018. - Vol.22, №1. - P. 11-23.

250. Sun, W. A positive-feedback loop between tumour infiltrating activated Treg cells and type 2-skewed macrophages is essential for progression of laryngeal squamous cell carcinoma / W. Sun, F.Q. Wei, W.J. Li [et al.] // British journal of cancer. - 2017. - Vol. 117, № 11. - P. 1631-1643.

251. Swanson, K.V. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics / K.V. Swanson, M. Deng, J.P.Y. Ting // Nature reviews. Immunology. - 2019. - Vol. 19, № 8. - P. 477-489.

252. Tan, H.Y. The reactive oxygen species in macrophage polarization: reflecting its dual role in progression and treatment of human diseases / H.Y. Tan, N. Wang, S. Li [et al.]. - Text: electronic // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2016. - Vol. 2016. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4837277/ (дата обращения: 27.07.2022).

253. Tang, J. P436 Intravenous cyclophosphamide combined with thalidomide has a promising effect in refractory Crohn's disease / J. Tang, X. Gao, M. Zhi // Journal of Crohn's & colitis. - 2014. - Vol. 8, suppl.1. - P. S247-S248.

254. Tian, T. Pathomechanisms of Oxidative Stress in Inflammatory Bowel Disease and Potential Antioxidant Therapies / T. Tian, Z. Wang, J. Zhang. - Text: electronic // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2017. - Vol. 2017. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5506473/ (дата обращения: 26.07.2022).

255. Togi, S. Implication of NF-kB Activation on Ozone-Induced HO-1 Activation / S. Togi, M. Togi, S. Nagashima [et al.] // BPB Reports. - 2021. -Vol. 4, № 2. - P. 59-63.

256. Tricarico, G. A critical evaluation of the use of ozone and its derivatives in dentistry / G. Tricarico, J. Rodrigues Orlandin, V. Rocchetti [et al.] // European review for medical and pharmacological sciences. - 2020. - Vol. 24, № 17. - P. 9071-9093.

257. Uhlig, H.H. Monogenic diseases associated with intestinal inflammation: implications for the understanding of inflammatory bowel disease / H.H. Uhlig // Gut. - 2013. - Vol. 62. - P. 1795-1805.

258. Uniken Venema, W.T. The genetic background of inflammatory bowel disease: from correlation to causality / W.T. Uniken Venema, M.D. Voskuil, G. Dijkstra // The Journal of pathology. - 2017. - Vol. 241, № 2. - P. 146-158.

259. Valitutti, F. Breaking Down Barriers: How Understanding Celiac Disease Pathogenesis Informed the Development of Novel Treatments / F. Valitutti, A. Fasano // Digestive Diseases and Sciences. - 2019. - Vol. 64, № 7. - P. 17481758.

260. van der Heide, F. Effects of active and passive smoking on disease course of Crohn's disease and ulcerative colitis / F. van der Heide, A. Dijkstra, R.K. Weersma [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2009. - Vol. 15, № 8. - P. 1199-1207.

261. van der Sloot, K.W.J. Cigarette Smoke Increases Risk for Colorectal Neoplasia in Inflammatory Bowel Disease / K.W.J. van der Sloot, J.L. Tiems, M.C. Visschedijk [et al.] // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2022. -Vol. 20, № 4. - P. 798-805.

262. Van Dussen, K.L. Genetic variants synthesize to produce paneth cell phenotypes that define subtypes of Crohn's disease / K.L. Van Dussen, T.C. Liu, D. Li [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, № 1. - P. 200-209.

263. Varma, K. Antiinflammatory activity of Boswellia / K. Varma, J.T. Haponiuk, S. Gopi // Inflammation and Natural Products / ed. by S. Gopi [et al.].

- London ; San Diego : Academic Press, 2021. - ISBN 978-0-12-819218-4. -Chapter 7. - P. 147-159.

264. Viebahn-Haensler, R. Ozone in Medicine. The Low-Dose Ozone Concept and Its Basic Biochemical Mechanisms of Action in Chronic Inflammatory Diseases / R. Viebahn-Haensler, O.S. León Fernández. - Text: electronic // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 15. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8346137/ (дата обращения: 30.07.2022).

265. Visser, G. Granulocyte colony-stimulating factor in glycogen storage disease type 1b. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type 1 / G. Visser, J.P. Rake, P. Labrune [et al.] // European journal of pediatrics.

- 2002. - Vol. 161, Suppl. 1. - P. S83-S87.

266. Wallace, С. Understanding real-world biologic maintenance dosing patterns among pediatric ulcerative colitis and Crohn's disease patients / C. Wallace, R. Coletti, W. Komocsar, C. Liu // Inflammatory bowel disease. - 2021.

- Vol.27, №1. - Р. 23.

267. Walton, C. Enteral feeding reduces metabolic activity of the intestinal microbiome in Crohn's disease: An observational study / C. Walton, M.P. Montoya, D.P. Fowler [et al.] // European journal of clinical nutrition. - 2016. -Vol. 70, № 9. - P. 1052-1056.

268. Wang M, Guo J, Zhao YQ, Wang JP. IL-21 mediates microRNA-423-5p /claudin-5 signal pathway and intestinal barrier function in inflammatory bowel disease. Aging (Albany NY). 2020 Aug 28;12(16): 16099-16110. doi: 10.18632/aging. 103566. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32855360; PMCID: PMC7485739.

269. Wang, M.C. PRISMA - efficacy and safety of vedolizumab for inflammatory bowel diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / M.C. Wang, L.Y. Zhang, W. Han: [electr. text] // Medicine (Baltimore). - 2014. - Vol.93, №28. - URL: https://journals.lww.com/md-

journal/Fulltext/2014/12030/PRISMA_Efficacy_and_Safety_of_Vedolizumab_fo r.60.aspx (дата обращения: 24.04.2022).

270. Wang, Z. Ozone protects the rat lung from ischemia-reperfusion injury by attenuating NLRP3-mediated inflammation, enhancing Nrf2 antioxidant activity and inhibiting apoptosis / Z. Wang, A. Zhang, W. Meng [et al.] // European journal of pharmacology. - 2018. - Vol. 835. - P. 82-93.

271. Warnatsch, A. Reactive oxygen species localization programs inflammation to clear microbes of different size / A. Warnatsch, T.D. Tsourouktsoglou, N. Branzk [et al.] // Immunity. - 2017. Vol. 46, № 3. - Р. 421432.

272. Weisshof, R. Emerging Therapies for Inflammatory Bowel Disease / R. Weisshof, K. El Jurdi, N. Zmeter // Advances in therapy. - 2018. - Vol.35, №11. - P. 1746-1762.

273. Wenzel, T. J., Haskey, N., Kwong, E., Greuel, B. K., Gates, E. J., Gibson, D. L., & Klegeris, A. (2022). Dietary fats modulate neuroinflammation in mucin 2 knock out mice model of spontaneous colitis. Biochimica et Biophysica Acta -Molecular Basis of Disease, 1868(3). https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166336

274. Wirtz, S. Mouse models of inflammatory bowel disease / S. Wirtz, M.F. Neurath // Advanced drug delivery reviews. - 2007. - Vol. 59, № 11. - P. 10731083.

275. Yamamoto-Furusho, J.K. Emerging therapeutic options in inflammatory bowel disease / J.K. Yamamoto-Furusho, N.N. Parra-Holguin // World journal of gastroenterology. - 2021. - Vol. 27, № 48. - P. 8242-8261.

276. Yan JB, Luo MM, Chen ZY, He BH. The Function and Role of the Th17/Treg Cell Balance in Inflammatory Bowel Disease. J Immunol Res. 2020 Dec 15;2020:8813558. doi: 10.1155/2020/8813558. PMID: 33381606; PMCID: PMC7755495.

277. Yanai, H. The Crohn's disease exclusion diet for induction and maintenance of remission in adults with mild-to-moderate Crohn's disease (CDED-AD): an open-label, pilot, randomised trial / H. Yanai, A. Levine, A. Hirsch [et al.] // The lancet. Gastroenterology & hepatology. - 2022. - Vol. 7, № 1. - P. 49-59.

278. Yu, G. The NLRP3 inflammasome is a potential target of ozone therapy aiming to ease chronic renal inflammation in chronic kidney disease / G. Yu, Z. Bai, Z. Chen [et al.] // International immunopharmacology. - 2017. - Vol. 43. -P. 203-209.

279. Yue, B. Regulation of the intestinal microbiota: An emerging therapeutic strategy for inflammatory bowel disease / B. Yue, Z.L. Yu, C. Lv, X.L. Geng, Z. T. Wang, W. Dou // World Journal of Gastroenterology. Baishideng Publishing Group. - 2020. Vol. 26, № 30. - P. 4378-4398.

280. Zeng, J. Mechanisms of action involved in ozone-therapy in skin diseases / J. Zeng, J. Lu // International immunopharmacology. - 2018. - Vol. 56. - P. 235241.

281. Zeng, J. Topical ozone therapy restores microbiome diversity in atopic dermatitis / J. Zeng, J. Dou, L. Gao [et al.]. - Text: electronic // International immunopharmacology. - 2020. - Vol. 80. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S15675769193218737via%3Di hub (дата обращения: 26.07.2022).

282. Zhang, W. miR-26a attenuates colitis and colitis-associated cancer by targeting the multiple intestinal inflammatory pathways / W. Zhang, X. Fu, J. Xie [et al.] // Molecular therapy. Nucleic acids. - 2021. - Vol. 24. - P. 264-273.

283. Zhao, M. The Burden of Inflammatory Bowel Disease in Europe in 2020 / M. Zhao, L. Gönczi, P.L. Lakatos, J.J. Burisch // Journal Crohns Colitis. - 2021. Vol. 15, № 9. - P. 1573-1587.

284. Zheng, H.B. The Growing Need to Understand Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease / H.B. Zheng, M.T. de la Morena, D.L. Suskind. -Text: electronic // Frontiers in immunology. - 2021. - Vol. 12. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8187749/ (дата обращения: 26.07.2022).

285. Zhu, Q. Andrographolide affects Th1/Th2/Th17 responses of peripheral blood mononuclear cells from ulcerative colitis patients / Q. Zhu, P. Zheng, J. Zhou [et al.] // Molecular medicine reports. - 2018. - Vol.18, № 1. - P. 622-626.

286. Zhuang, X. Alterations of gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis / X. Zhuang, L. Xiong, L. Li [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2017. - Vol. 32, № 1. - P. 28-38.

287. Zitvogel, L. Nutrition, inflammation and cancer / L. Zitvogel, F. Pietrocola, G. Kroemer // Nature immunology. - 2017. - Vol. 18, № 8. - P. 843-850.