Роль фармакокинетических исследований в оптимизации лекарственных форм препаратов с анксиолитическим действием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Колыванов, Геннадий Борисович

• Колыванов, Геннадий Борисович
• доктор биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор биологических наук Колыванов, Геннадий Борисович

ОСНОВНЫЕ УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Фармакокинетические и биофармацевтические подходы к поиску 18 активных соединений и созданию лекарственных форм с заданными свойствами

1.1. Препараты с анксиолитическим действием

1.1.1. Анксиолитики - производные 1,4-бензодиазепина 19 Взаимосвязь между химической структурой, фармакологической активностью и процессами биотрансформации производных 1,4- 21 бензодиазепина

Фармакокинетика производных 1,4-бензодиазепина

Лекарственные взаимодействия

Показания к применению

Побочные действия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль фармакокинетических исследований в оптимизации лекарственных форм препаратов с анксиолитическим действием»

Актуальность проблемы. Наиболее широко для коррекции психоневротических заболеваний применяют анксиолитические средства, обладающие способностью устранять явления эмоциональной неустойчивости, напряженности, страха, тревоги, дезадаптации к условиям среды [6, 60, 72, 87]. Ведущее место среди них занимают препараты бензодиазепинового ряда, обладающие быстрым и надежным анксиолитическим действием [8, 17, 128]. Однако, наряду с высокой терапевтической эффективностью и умеренной токсичностью бензодиазепиновые транквилизаторы вызывают ряд побочных эффектов, таких, как утомляемость, мышечная слабость, атаксия, амнезия, возможность развития толерантности и лекарственной зависимости [21, 165,330].

Основная задача на сегодняшний день не только найти эффективные методы лечения психоневротических заболеваний лекарственными средствами быстрого и эффективного действия, но и выявить препараты с приемлемым диапазоном побочных эффектов [17, 126]. Решение этой проблемы возможно в двух направлениях - поиск новых активных соединений в рядах веществ с анксиолитическим действием и совершенствование лекарственных форм (ЛФ) уже известных препаратов. Первое направление требует длительного времени (7 и более лет) и больших затрат, в то время как второе направление может быть выполнено значительно быстрее при конечном достижении близкого результата. В мировой практике имеются отдельные работы, указывающие на возможность существенного влияния вспомогательных веществ (ВВ) и различных модификаций ЛФ на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов с анксиолитическим действием [126].

Одним из путей повышения эффективности лекарственных веществ (JIB) является модификация их молекулы, состоящая не в изменении ее химической структуры, а в комплексообразовании нативной молекулы с высокомолекулярными (ВМС) и другими соединениями. ВМС, в частности, используются не только в качестве ВВ в различных ЛФ, но и как носители активного вещества в твердых дисперсных системах (ТДС) для повышения биологической доступности плохо или практически нерастворимых в воде препаратов [104, 307]. Таким образом, с применением ВМС в качестве ВВ в физических смесях или ЛФ на основе ТДС появляется возможность изменять фармакокинетику и биотрансформацию действующих ЛВ и, как следствие, регулировать фармакологический эффект, то есть подойти к проблеме создания новых лекарственных форм с заданными свойствами.

Другой путь повышения эффективности известных ЛВ связан с фармакокинетически обоснованным выбором пути их введения в организм и созданием соответствующих лекарственных форм. Большое значение при этом уделяется, в частности, трансдермальным терапевтическим системам (ТТС), одним из главных преимуществ которых является возможность плавного регулирования скорости поступления ЛВ в системное кровеносное русло, отсутствие побочных влияний на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), исключение эффекта прохождения через печеночный барьер, что позволяет поддерживать постоянный контролируемый уровень эффективной концентрации действующего вещества в организме продолжительное время [13,181].

В связи с тем, что существующие ЛФ многих анксиолитиков из-за наличия у них побочных эффектов применяются ограниченно у пациентов, деятельность которых связана с работой, требующей повышенного внимания, необходимы препараты с ярко выраженной селективностью терапевтического действия, обладающие достаточным анксиолитическим эффектом при отсутствии или малой выраженности и нежелательного седативного и миорелаксантного действия. Поэтому актуальным является фармакокинетическое обоснование создания новых ЛФ анксиолитиков, с применением которых появляется возможность длительного поддержания минимальных эффективных стабильных концентраций в плазме крови и снижения выраженности при этом побочных эффектов за счет контролируемого высвобождения действующего начала и изменения выраженности процессов их биотрансформации.

Всё вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования - разработка методологии оптимизации лекарственных форм анксиолитиков на основе комплексного фармакокинетического, биофармацевтического и фармакодинамического исследования и создание на этой основе препаратов с заданными свойствами.

Задачи исследования:

1) Разработать высокочувствительные и селективные методы количественного определения производных 1,4-бензодиазепина, имидных производных 1-бутил-4-гетерилпиперазина и их метаболитов в биологическом материале с использованием газо-жидкостной (ГЖХ) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

2) Исследовать взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами и биофармацевтическими характеристиками в ряду 1,4-бензодиазепина.

3) Изучить влияние способа введения на интенсивность дезалкилирования гидазепама и процессы перераспределения исходного соединения и его основного метаболита в плазме крови и мозге крыс после однократного и длительного введения препарата животным.

4) Провести сравнительное исследование влияния твина-80 и ВМС (полиэтиленгликоля-400, поливинилпирролидона и крахмала) в зависимости от их концентраций на биодоступность (БД), биотрансформацию и фармакологическую активность гидазепама. Исходя из выявленных закономерностей, разработать рациональные подходы к созданию новой ЛФ гидазепама с заданными свойствами.

5) Провести на крысах фармакокинетическую оценку растворов и порошков гидазепама на основе ТДС с целью выбора оптимальной прописи для последующего приготовления таблетированной ЛФ.

6) Изучить на кроликах фармакокинетику трех опытных прописей таблеток гидазепама на основе ТДС, приготовленных по различным технологиям. Определить его относительную БД в сравнении с субстанцией, а также с таблетками, выпускаемыми промышленностью, и на основании проведенных исследований рекомендовать оптимальную ЛФ к фармакодинамическим исследованиям.

7) Изучить особенности фармакокинетики феназепама и его метаболита после нанесения ТТС в сравнении с традиционными способами введения у крыс, установить и проанализировать взаимосвязь между динамикой фармакологических эффектов и фармакокинетическими параметрами.

8) Исследовать на кроликах фармакокинетику трех различных прописей ТТС с феназепамом, изготовленных по различным технологиям, с разным содержанием действующего вещества. На основании проведенных экспериментов выбрать наиболее оптимальную ТТС для передачи ее на клинические испытания.

9) Изучить на кроликах фармакокинетику трех ЛФ пирикапирона (инъекционный раствор, таблетки и ТТС) и рекомендовать оптимальную из них для дальнейших клинических испытаний.

10) Разработать на основе фармакокинетических, фармакодинамических и биофармацевтических исследований комплексный методологический подход при создании и оценке новых ЛФ препаратов с анксиолитическим действием.

Научная новизна работы. Разработан многоэтапный комплексный подход в изучении новых отечественных производных 1,4-бензодиазепина и разработке их оптимальных ЛФ, основанный на установлении зависимости биотрансформации, фармакокинетики и фармакодинамики от особенностей химической структуры.

Впервые исследовано влияние некоторых ВМС и твина-80 в зависимости от их концентраций на фармакокинетику и БД гидазепама. На основании выявленных закономерностей разработаны ТДС гидазепама с применением поливинилпирролидона (ПВП), а также изучена их фармакокинетика и фармакодинамика.

В результате комплексных фармакокинетических, биофармацевтических и фармакодинамических исследований создана новая лекарственная таблетированная форма транквилизатора гидазепама - на основе ТДС. Установлено, что после введения животным таблеток на основе ТДС гидазепам в значительно меньшей степени подвергается дезалкилированию по сравнению с субстанцией и таблетками, выпускаемыми промышленностью.

Изучена фармакокинетика феназепама после нанесения животным ТТС в сравнении с традиционными способами введения (пероральным и внутрисосудистым). Установлено, что с применением ТТС появляется возможность длительного поддержания минимальных эффективных концентраций препарата в плазме крови, с сохранением выраженного анксиолитического эффекта и резким снижением побочного действия.

С применением фармакокинетических подходов обоснована разработка новой лекарственной формы пирикапирона -трансдермальной терапевтической системы. Преимуществами ТТС перед инъекционными и таблетированными лекарственными формами пирикапирона являются возможность плавного регулирования скорости поступления лекарственного вещества в системный кровоток, исключение эффекта прохождения через печеночный барьер, что позволяет поддерживать постоянный уровень эффективных концентраций действующего вещества в организме в течение 24 ч в сравнении с 2-5 ч при других способах введения.

Практическая значимость работы. Выявленные взаимосвязи между фармакокинетикой и биотрансформацией, с одной стороны, и биофармацевтическими характеристиками с другой, в ряду производных 1,4-бензодиазепина способствуют разработке перспективных направлений рационального поиска новых анксиолитических лекарственных средств и созданию их оптимальных ЛФ.

На основании результатов проведенного исследования установлена возможность регулирования с применением ВМС и ТДС концентраций гидазепама и его дезалкильного метаболита в организме животных и человека.

ЛФ гидазепама на основе ТДС серии 1-98 рекомендована к дальнейшим фармакодинамическим исследованиям с целью последующего внедрения в медицинскую практику. Новая ЛФ гидазепама позволит существенно улучшить качество лечения определенных категорий больных, а также корректировать пограничные расстройства психо-эмоционального статуса человека, выполняющего обычный объем профессиональной нагрузки.

Данные о фармакокинетических исследованиях ТТС с феназепамом (фенаперкутен) вошли в материалы, представленные в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения и социального развития РФ, и явились основой для получения разрешения на первую фазу клинических испытаний ТТС фенаперкутена.

Достоверные корреляции между динамикой развития анксиолитического эффекта и фармакокинетическими параметрами феназепама после нанесения крысам ТТС фенаперкутена имеют принципиальное значение для расширения представлений о механизме действия препарата и явились предпосылкой для разработки клиникофармакокинетических подходов к испытанию фенаперкутена на фазе клинических испытаний. На основании полученных экспериментальных фармакокинетических данных было рекомендовано использовать при проведении клинических испытаний ТТС фенаперкутена для нанесения на кожу аппликаций не менее чем на 3 суток (с учетом эффективных терапевтических концентраций).

В настоящее время ТТС фенаперкутена успешно прошли первую фазу клинических испытаний.

Данные о фармакокинетических исследованиях различных лекарственных форм пирикапирона вошли в материалы, представленные в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения Украины для получения разрешения на клинические испытания.

На основании полученных экспериментальных данных при проведении клинических испытаний ТТС пирикапирона было рекомендовано использовать для нанесения на кожу аппликаций на период не менее 24 ч.

Положения, вынесенные на защиту:

1) Разработка комплексного подхода при создании и оценке новых ЛФ препаратов с анксиолитическим действием на основе фармакокинетических, биофармацевтических и фармакодинамических исследований.

2) Методики количественного определения ЛВ и их метаболитов в плазме крови методами ГЖХ и ВЭЖХ.

3) Изучение биофармацевтических характеристик производных 1,4-бензодиазепина и поиск взаимосвязей между ними и фармакокинетическими параметрами.

4) Изучение влияния способа введения на интенсивность дезалкилирования гидазепама и процессы перераспределения исходного соединения и его основного метаболита в плазме крови и мозге крыс после однократного и длительного введения препарата животным.

5) Сравнительные исследования влияния твина-80 и различных ВМС в зависимости от их концентрации на БД, биотрансформацию и фармакологическую активность гидазепама.

6) Фармакокинетическая оценка растворов и порошков гидазепама на основе ТДС с целью выбора оптимальной прописи для последующего приготовления таблетированной ЛФ.

7) Фармакокинетическое изучение трех опытных прописей таблеток гидазепама на основе ТДС в сравнении с субстанцией и таблетками, выпускаемыми промышленностью, и на основании проведенных исследований выбор оптимальной ЛФ для изучения фармакологической активности.

8) Изучение особенностей фармакокинетики и фармакодинамики феназепама после нанесения ТТС в сравнении с внутривенным и пероральным способами введения у крыс; анализ взаимосвязей между фармакодинамическими показателями и фармакокинетическими параметрами.

9) Исследование фармакокинетики трех различных прописей ТТС с феназепамом (фенаперкутен); выбор оптимальной ЛФ с целью передачи ее на клинические испытания.

10) Фармакокинетическое обоснование разработки ТТС с пирикапироном.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на: III Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Москва, 1991); I Украинской научной конференции с участием стран СНГ (Винница, 1993); I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); Всероссийской научной конференции «От Materia medica к современным медицинским технологиям» (С.-Петербург, 1998); Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (С.-Петербург, 1999); VI, VII, VIII, X, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2000, 2001, 2003, 2004); Международной научной конференции «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности» (Томск, 2000); П съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003); III Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ.

Связь исследования с проблемным планом фармакологической науки. Диссертация выполнена в рамках Государственной научно-технической программы «Создание новых лекарственных препаратов методами химического и биологического синтеза» (направление 5; 19931997); плановой темы научно-исследовательских работ ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, создание нейрохимических основ для разработки новых оригинальных нейротропных средств» (№ госрегистрации 01.960.00.80.94).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Колыванов, Геннадий Борисович

261 ВЫВОДЫ

1. Разработаны высокочувствительные и селективные методы количественного определения гидазепама, феназепама, пирикапирона и их метаболитов в биологическом материале на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Установлены закономерности биотрансформации гидазепама в физических смесях и твердых дисперсных системах в зависимости от количественного содержания вспомогательных веществ - твина-80 и высокомолекулярных соединений (поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль-400, крахмал). Скорость дезалкилирования возрастает с увеличением процентного содержания вспомогательных веществ. Выявлено оптимальное соотношение гидазепам -поливинилпирролидон (1:4), при котором интенсивность дезалкилирования лекарственного вещества минимальна.

3. Изменение содержания вспомогательных веществ в физических смесях и твердых дисперсных системах с гидазепамом приводит к изменению спектра фармакологической активности препарата: наблюдается либо увеличение или уменьшение выраженности нежелательных эффектов препарата, либо их расслоение при сохранении основного анксиолитического действия. Наиболее значимое снижение побочных эффектов гидазепама отмечено при введении препарата с поливинилпирролидоном в соотношении 1:4.

4. На основе установленных закономерностей влияния вспомогательных веществ на фармакокинетику, фармакодинамику и биотрансформацию гидазепама разработано нескольких прописей таблетированной лекарственной формы и отобрана оптимальная, характеризующаяся максимальной относительной биодоступностью.

5. При изучении экспериментальной фармакокинетики различных лекарственных форм феназепама и пирикапирона доказаны преимущества трансдермальиых терапевтических систем в сравнении с другими способами введения, заключающиеся в длительном поступлении препарата в системный кровоток, отсутствии резкого подъема их максимальных концентраций и поддержании стационарных уровней действующих веществ в плазме крови.

6. Установлена корреляционная связь между фармакокинетическими показателями и фармакодинамическими характеристиками феназепама после нанесения крысам ТТС фенаперкутена, свидетельствующая о том, что выраженность и длительность анксиолитического эффекта в большей степени зависит от скорости трансдермального переноса и значений постоянных уровней концентраций препарата в плазме крови.

7. На основе подробного фармакокинетического анализа с учетом скорости трансдермального переноса феназепама из трех различных форм ТТС фенаперкутена отобрана оптимальная, которая рекомендована для проведения первой фазы клинических испытаний.

8. Разработан комплексный подход к созданию оптимальных лекарственных форм анксиолитических средств с заданными свойствами, включающий изучение физико-химических свойств лекарственных веществ, процессов пресистемной элиминации и эффекта первого прохождения через печень, влияние различных вспомогательных веществ на изменение метаболизма препаратов, взаимосвязь их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из наиболее актуальных задач современной отечественной медицины является создание эффективных лекарственных препаратов с минимумом побочных эффектов.

Возникшая потребность в конкретных технологических разработках ЛФ каждого предлагаемого вещества требует специальных исследований.

К настоящему времени определилось несколько этапов исследования при создании новых ЛФ. Первый из них - разработка ЛФ, исходя исключительно из данных физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ.

Второй этап заключается в разработке технологических составов ЛФ на основании изучения влияния различных фармацевтических факторов на показатели их качества.

За последние десятилетия выявилась необходимость третьего этапа исследований, заключающегося в характеристике получаемых ЛФ исходя из данных кинетики растворения и всасывания содержащихся в них веществ в опытах in vitro.

К сожалению, указанные направления исследований еще не позволяют с достоверностью предположить терапевтическую эффективность препаратов. При разработке ЛФ обычно учитывается чисто фармацевтический антагонизм ингредиентов. Значительно реже уделяют внимание изучению фармакокинетических и фармакологических характеристик новых ЛФ. Поэтому появляется необходимость в четвертом этапе исследований.

Не вызывает сомнения всё возрастающая роль ЛФ в общем комплексе лечебных мероприятий. Не только фармакология и фармация своими многочисленными экспериментами, но и клиническая практика убедительно доказали, что лекарственное средство всем комплексом своих свойств, а не только биологически активным веществом, оказывает влияние на паталогический процесс и потому ЛФ действительно становится важной структурной единицей фармакотерапии.

В этой связи к современным ЛФ, помимо фармацевтических требований, предъявляются требования и биофармацевтические, максимально учитывающие интересы клиники. ЛФ призвана обеспечить оптимальное действие препарата, раскрыв всю гамму его фармакологических свойств при минимуме побочных явлений.

При разработке нового препарата биофармацевтические и фармакокинетические исследования являются необходимым условием выбора оптимального варианта ЛФ, обеспечивающего желаемый профиль поддержания концентраций ЛВ в крови.

По существу, четвертый этап заключается в обосновании состава и технологии различных ЛФ на основе результатов многоэтапного, комплексного биофармацевтического, фармакокинетического и фармакодинамического исследования.

Ясно представляя себе потребность в подобном методологическом подходе, мы разработали и апробировали его в процессе создания и оценки ЛФ препаратов с анксиолитическим действием - таблеток гидазепама на основе твердых дисперсных систем и трансдермальных терапевтических систем феназепама и пирикапирона.

В результате комплексного фармакокинетического, фармакодинамического и биофармацевтического исследования создана новая лекарственная таблетированная форма транквилизатора гидазепама - на основе ТДС. Установлено, что после введения животным таблеток на основе ТДС гидазепам в значительно меньшей степени подвергается дезалкилированию по сравнению с субстанцией и таблетками, выпускаемыми промышленностью, и, как следствие, обладает менее выраженными побочными действиями.

С применением комплексного подхода обоснована разработка новой ЛФ феназепама - трансдермальной терапевтической системы.

Изучена фармакокинетика феназепама после нанесения животным ТТС в сравнении с традиционными способами введения (пероральным и внутрисосудистым). Установлено, что с применением ТТС появляется возможность длительного поддержания минимальных эффективных концентраций препарата в плазме крови, с сохранением выраженного анксиолитического эффекта и резким снижением побочного действия.

На основании фармакокинетического исследования обоснована разработка новой лекарственной формы пирикапирона -трансдермальной терапевтической системы. Преимуществами ТТС перед инъекционными и таблетированными ЛФ пирикапирона являются возможность плавного регулирования скорости поступления ЛВ в системный кровоток, исключение эффекта прохождения через печеночный барьер, что позволяет поддерживать постоянный уровень эффективных концентраций действующего вещества в организме в течение 24 ч в сравнении с 2-5 ч при других способах введения.

Очевидно, что в ходе проведенных исследований удалось получить материал, позволяющий по-новому подойти к методологии создания и оценки ЛФ с заданными свойствами. В его основе лежит комплексный поэтапный план последовательного изучения влияния различных факторов и материалов на технологические, биофармацевтические, фармакокинетические и фармакологические свойства изучаемых препаратов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Колыванов, Геннадий Борисович, 2004 год

1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-ind системы параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим.-фарм. журнал. 1991. - № 10, с. 16-19.

2. Акифьев О.Н., Бундуле М.Ф., Гниломедова JI.E. и др. Сравнительное исследование различных технологических приемов повышения биодоступности субстанции и таблеток форидона // Хим.-фарм. журн. -1995. -№ 4, с. 44-46.

3. Алексеев К.В., Золотаревич М.Е., Шалдырван Е.А. Сравнительная оценка загущающей способности полимеров (мет)акрилового ряда // Научн. труды ВНИИФ. М., 1990. - Т. 28, с. 66-70.

4. Алюшин М.Т., Грицаенко И.С., Каменская М.В. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации // Научн. труды ВНИИФ. М., 1990. - Т. 28, с. 5-11.

5. Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Богатский А.В. Феназепам. Киев: Наукова думка, 1982. - 288 с.

6. Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я. Гидазепам. Киев: Наукова думка, 1992. - С. 196.

7. Безуглов С.Г., Колокольцев А.А. // Хим.-фарм. производство. Обз. информ. 1995. -Вып.1, с. 1-33.

8. Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко С.Я. Транквилизаторы (1,4-бензодиазепины и родственные структуры). Киев: Наукова думка, 1980. -280 с.

9. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. -С. 185.

10. Бухникашвили К.О., Даргаева Т.Д., Берашвили Д.Т. Трансдермальные лекарственные формы (Обзор) // Хим.-фарм. журн. -1992.-№9-10, с. 46-51.

11. Васильев А.Е. Полимерные материалы // Лекарственные полимеры. М.: ВНТИЦентр, 1982. - с. 42.

12. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Максименко О.О. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, № 10, с. 51-52.

13. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмахчи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, № 11, с. 29-42.

14. Васильев А.Е., Фельдштейн М.М. Полимерные мембраны: Макромолекулярные терапевтические системы. М., 1983. - С. 91.

15. Вдовина Г.П. Теоретическое и экспериментальное обоснование технологии таблетированных лекарственных форм производных гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов: Дис. . д-ра фарм. наук. Пермь, 1994.-С. 375.

16. Воронина Т.А. Фармакология соединений бензодиазепинового ряда: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1978. 47 с.

17. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспер. и клин, фармакол. 2002. - Т. 65, № 5. - С. 417.

18. Выровщикова С.М., Добротворский А.Е., Зизина О.С. Применение полимеров в технологии жидкой лекарственной формы феназепама // Синтетич. и биологич. полимеры в фармации: ВНИИФ. Научн. труды. Т. 28. -М., 1990. С. 140-144.

19. Гаврилин М.В., Лукашова Л.А., Компанцева Е.В. и др. Использование Р-циклодекстрина для снижения раздражающего действия дипразина // Фармация. 1997. - №3, с. 17-19.

20. Гайдукова Г.П., Гаврилин М.В., Монастырева И.И. и др. Биофармацевтическое исследование таблеток диазолина на основекомплекса включения с Р циклодекстрином // Хим.-фарм. журн. - 1999, № 8, с.27-28.

21. Гарибова Т.Л., Жердев В.П., Воронина Т. А. и др. Экспериментальное изучение фармакокинетических механизмов развития толерантности к гидазепаму // Экспер. и клин, фармакол. 1993. - № 6, с. 48-50.

22. Гацура В.В. Фармакодинамические параметры оценки кинетики лекарственных средств // Фармация. 1993. - Т. 61, № 5, с. 42-45.

23. Головенко Н.Я., Зиньковский В.Г., Середенин С.Б. и др. Распределение С-феназепама и его метаболита в печени, головном мозге и плазме крови при однократном и длительном введении препарата белым крысам // Фармакол. и токсикол. 1980. - № 2, с. 144-148.

24. Головенко Н.Я., Ларионов В.Б., Кравченко И.А. и др. Биокинетика трансдермальной формы 3-ОН-феназепама // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2002. - № 9, с. 295.

25. Грошевой Т.А., Гуреева С.Н., Прилипкин П.В. Сравнительная оценка полимерных пленкообразующих материалов для покрытия таблеток в псевдоожиженном слое // Научн. труды ВНИИФ. М.,1990. -Т. 28, с. 41-46.

26. Добротворский А.Е., Ковалева А.Е., Выровщикова С.М. и др. Использование твердых дисперсных систем и липосом как оптимальный способ доставки лекарственных веществ // Тез. докл. 1П съезда фармацевтов УкрССР. Харьков, 1989. - С. 107-108.

27. Жердев В.П., Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г. и др. Корреляции между фармакокинетическими показателями транквилизатора феназепама у больных при его однократном и длительном приеме // Фармакол. и токсикол. 1987. - № 1, с. 81-84.

28. Жердев В.П., Воронина Т.А., Экономов А.Л., Мартынова Л.А. Корреляции между фармакокинетическими показателями ифармакологическими эффектами феназепама в эксперименте // Фармакол. и токсикол. 1985. -№ 6, с. 67-70.

29. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. Корреляция in vitro -in vivo: может ли тест «Растворение» заменить исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов? // Фарматека. 2003. -№3(66), с. 109-111.

30. Жердев В.П., Незнамов Г.Г., Колыванов Г.Б. и др. Фармакокинетические аспекты в проявлении клинического действия гидазепама // Экспер. и клин, фармакол. 1993. - Т. 56, № 3, с. 50-52.

31. Жердев В.П., Экономов А.Л., Бресткина Л.М. и др. Моделирование кинетики феназепама и его метаболита 3-оксифеназепама в крови кошек // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1982. - № 10, с. 54-56.

32. Заявка Японии 1-93519 / Адзума Нобухико, Накадзима Кэйсукэ, Саката Каори, Такасо Эмико. Препараты для лечения солнечных ожогов // РЖ Химия. 1990, № 12, ч. 2, с. 52. - 120189 п.

33. Заявка Японии 1-96119 / Ватанабэ Тэцуо, Мори Кэндзиро, Иосикава Коси и др. Препараты, чувствительные к температуре // РЖ Химия. 1990, № 9, ч. 2, с. 76. - 90325 п.

34. Заявка Японии 59-130212 / Араи Синдзо. Способ получения магнитного пластыря // РЖ Химия. 1985, № 16, ч. 2, с. 43. - 160230 п.

35. Заявка Японии 59-130809 / Савагути Марэёси, Сасаки Хироаки. Липкие фармацевтические пластыри // РЖ Химия. 1985, № 9, ч. 2, с. 63. -90277 п.

36. Заявка Японии 59-55821 / Сасаки Хироаки, Савагути Марэёси, Хориути Тэцуо. Способ получения липких пластырей // РЖ Химия. -1985, № ю, ч. 2, с. 52. 100251 п.

37. Заявка Японии 60-13710 / Томинага Анри, Кодзима Нобуо, Иосикава Масару. Тепловые пластыри, не раздражающие кожу // РЖ Химия. 1986, № 4, ч. 2, с. 51. - 40284 п.

38. Заявка Японии 61-155319 / Савагути Марэёси, Сасаки Хироаки. Липкие пластыри // РЖ Химия. 1991, № 10, ч. 2. 51. - 120329 п.

39. Заявка Японии 61-197514 / Куратоми Ясуро, Мияути Кэйко. Пластырь, генерирующий тепло // РЖ Химия. 1987, № 23, ч. 2, с. 53. -230257 п.

40. Заявка Японии 61-246121 / Кимура Масако. Противоаллергический глазной пластырь // РЖ Химия. 1987, № 17, ч. 2, с. 57. - 170238 п.

41. Заявка Японии 63-170323 / Кубо Мититоку, Ногами Санэмаса. Противоаллергический препарат // РЖ Химия. 1989, № 14, ч. 2, с. 58. — 140180 п.

42. Заявка Японии 64-71811 / Киси Такаси. Лечебный препарат для наружного применения // РЖ Химия. 1990, № 9, ч. 2, с. 75. - 90321 п.

43. Заявка Японии 64-71812 / Киси Такаси. Лечебный препарат для наружного применения // РЖ Химия. 1990, № 9, ч. 2, с. 75. - 90322 п.

44. Иванов Л.В., Набокова Г.Д., Сухинина Г.В. и др. Влияние модифицированных полисахаридов на биодоступность нитазола при пероральном введении // Хим.-фарм. журн. 1992. - Т. 26, № 4, с. 38-41.

45. Истранов Л.П., Истранова Е.В. Особенности использования коллагена в технологии лекарств // Научн. труды ВННИФ. М., 1990. - Т. 28, с. 132-136.

46. Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Родионов А.П., Литвин А.А. Биотрансформация и фармакокинетика гидазепама у крыс // Хим.-фарм. журнал. 1993. - Т.27, № 1, с. 16-19.

47. Колыванов Г.Б., Крученков А.А., Литвин А.А., Жердев В.П. Фармакокинетическая и биофармацевтическая оценка нового транквилизатора гидазепама // Экспер. и клин, фармакол. 1993. - № 56 (2), с. 53-55.

48. Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Жердев В.П. и др. Биотрансформация и фармакокинетика гидазепама у разных видов животных и человека // Экспер. и клин, фармакол. 1993. - Т. 56, № 3, с. 48-50.

49. Колыванов Г.Б., Посыпанов С.Г., Жердев В.П., Суслов И.А. Удерживание 1,4-бензодиазепинов в хроматографии с обращенными фазами и определение гидрофобности // Журнал аналитической химии. -1992. Т. 47, № 5, с. 840-843.

50. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Монастырева И.И. и др. Биофармацевтическое исследование таблеток диазолина на основе комплекса включения с Р -циклодекстрином // Хим.-фарм. журн. 1999. — № 8, с. 27-28.

51. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Ушакова Л.С. Производные р -циклодекстрина и перспективы их использования в фармации // Хим.-фарм. журн. 1996. - № 3, с. 43-45.

52. Косач И.В. Поиск оригинальных селективных анксиолитиков среди производных бензодиазепинового ряда, полученных при модификации молекулы гидазепама: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1996.-24 с.

53. Крученков А.А., Щербакова О.В., Пятин В.М., Клюев С.М. Влияние вспомогательных веществ на процесс растворения бефекола из таблеток // Фармация. 1990. - Т. 30, № 3, с .41-44.

54. Козин В.М. Дерматология. Минск, 1999. - 410 с.

55. Кутузова И.В., Бабанова Н.К. Подбор оптимального состава полиэтиленоксидных основ при создании мази с полиненасыщенными жирными кислотами // Научн. труды ВНИИФ. М., 1990. - Т. 28, с. 8893.

56. Кхар Р., Шекерджийски Р., Минков Е. и др. Създавание на таблетки лекарствени форми с комбинация от-лактамни атибиотици. II.

57. Влияние на таблетки помощи вещества вверху in vitro биофармацевтичните параметри на таблетки с амоксициллин трихидрат //Фармация. 1988. - Т. 38, № 2, с. 16-20.

58. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981. - 341 с.

59. Ларионов В.Б., Головенко Н.Я., Кравченко И.А. и др. Особенности сравнительной кинетики экскреции 3-гидроксифеназепама и его метаболитов при трансдермальном и внутривенном введениях // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т. 66, № 3, с 53-55.

60. Литвин А.А., Киселева Г.С. Технологические и биофармацевтические аспекты применения вспомогательных веществ в технологии таблеток сульфадиметоксина // Научн. труды ВНИИФ. М., 1990.-Т. 28, с. 31-37.

61. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. Т. 1. М.: Медицина, 1991.656 с.

62. Максютина М.П., Пилинчук Л.Г., Лукачина В.В. Взаимодействие лецитина с поливинилпирролидоном // Хим.-фарм. журн. 1992. - Т. 26, № 7-8, с. 38-39.

63. Малхазов Л.Б., Фельдштейн М.М., Васильев А.Е. Кинетика подачи пропранолола из ТТС «Проперкутен» in vitro // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т. 27, № 10, с. 28-32.

64. Малхазов Л.Б., Тохмахчи В.Н., Шварц Н.Ш. и др. Проблемы качества лекарственных средств. М.: Медицина, 1991. с. 91-97.

65. Маркин B.C., Иорданский А.Л., Косенко Р.Ю. Программируемое высвобождение низкомолекулярного модельного вещества из полислойных композиций поливинилового спирта // Хим.-фарм. журн. -1999.-№7, с. 24-26.

66. Маркин B.C., Иорданский А.Л., Фельдштейн М.М. и др. Диффузионная модель подачи ЛВ из гидрофильных матриц ТТС черезмодельную полимерную мембрану // Хим.-фарм. журн. 1994. - Т. 28, № 10, с. 38-45.

67. Мешковекий А.П. К вопросу о тесте « Растворение ». // Фарматека-1996, № 1, с. 40-41.

68. Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу достижения и перспективы (обзор) // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2004, № 1, с. 176183.

69. Михайлова А.В., Пожарицкая О.Н., Ванштейн В.А. Изучение биофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол // Фармация. 1999. - № 2, с. 220-224.

70. Могилевич И.М., Мейя Н.В. Полимерные системы для регулируемого выделения лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм.журн. -1989. № з? с. 361-372.

71. Молдавер Б.Л., Дзюба Е.И., Макаренко М.Н. и др. Оптимизация состава и технологии изготовления таблеток хлорпропамида с целью повышения их биологической доступности // Фармация. 1985. - № 5, с. 18-20.

72. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизмов их действия по методу конфликтной ситуации // Эксперимент, и клин, фармакол. 1995. - Т. 58, № 2, с. 54-56.

73. Новикова JI.С., Шубина Г.Н. Изучение некоторых вспомогательных веществ для создания стабильных глазных капель // Научн. труды ВНИИФ. М., 1990. - Т. 28, с. 128-132.

74. Оборотова Н.А., Багирова В.Л., Рышкова Н.Е. и др. Липосомальные лекарственные формы цитостатиков для повышения селективности химиотерапии опухолей // Ведомости научн. центра экспертицы и государственного контроля лек. средств. 2000 - №2 (3), с. 79-80.

75. Олешко Л.Н., Голованенко А.Л., Кириллова Р.В. и др. Выбор состава стоматологических пленок анестезирующего действия // Фармация. 1999. - № 6, с. 30 - 32.

76. Отабекова С.Г., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. и др. Влияние вспомогательных веществ на биотрансформацию и биодоступность гидазепама // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. -Т. 56, № 6, с. 50-52.

77. Пиотровский В.К., Белолипецкая В.Е., Васильев А.Е. и др. Фармакокинетика пропранолола при применении трансдермальной терапевтической системы проперкутена (экспериментальные данные) // Эксперим. и клин, фармакология. 1993. - Т. 56, № 6, с 53-56.

78. Пиотровский В.К., Благодатских С.В., Шор В.А. и др. Фармакокинетика глицерина тршштрата и изосорбида динитрата при аппликации накожных терапевтических систем нитроперкутен и сорбоперкутен // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25, № 6, с. 712-715.

79. Пиотровский В.К., Благодатских С.В., Метелица В.И. и др. Клиническая фармакокинетика нитродерма // Хим.-фарм. журн. 1988. -Т. 22, №10, с. 1171-1175.

80. Пожарицкая О.Н., Ваннггейн В.А., Стрелкова Л.Ф. и др. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля -1500 // Фармация. 1999. - N° 2, с. 18-20.

81. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. - № 2, с. 8-12.

82. Поройков В.В., Раевский А.О. О создании российской секции международного общества по анализу количественных соотношений «структура-активность» и моделированию (QSAR and modeling society) // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 10, с. 56-62.

83. Прищеп Т.П., Чучалин B.C., Хоружая Т.Г. и др. Разработка состава, технологии и исследование таблеток эплира // Фармация. 1998. -№4, с. 38-40.

84. Профилактическая фармакология в кардиологии / Под ред. В.И. Метелицы и Р.Г. Оганова. -М.: Медицина, 1988. 238 с.

85. Сергеева С.А., Красных JI.M. Модификация фармакокинетики препарата АДК-709 у крыс под влиянием фармацевтических факторов // Бюлл. Всесоюзн. научн. центра по безопасн. биологич. акт. вещ-в. М., -1991, №2, с. 110-119.

86. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 256 с.

87. Середенин С.Б. Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. -М.: Медицина, 1990. 315 с.

88. Скидан И.Н. Фармакокинетика и химиотерапевтическая активность антрациклиновых антибиотиков, ассоциированных с полимерными наночастицами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000. - С. 24.

89. Сливкин А.И., Сироткина Г.Г., Лапенко В.Л. Получение и противотуберкулезная активность полимерных форм изониазида и стрептомицина на основе эфиров карбоксиметилдекстрана // Хим.-фарм. журн. 1999. -№ 12, с. 34-37.

90. Смурный А.Г., Перепелица Н.П., Борзунов Е.Е. и др. Исследование мази на полиэтиленоксидной основе с антибиотиком AJI-87 // Научн. труды ВНИИФ. М. 1990. - Т. 28, с. 75-80.

91. Стрельцова P.M., Селезнева Н.Г., Белошенков В.В. Биофармацевтическое исследование таблеток целанида с различными наполнителями // Фармация. 1990. - Т. 39, № 1, с. 58-60.

92. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М., 1974. - С. 336.

93. Тенцова А.И., Добротворский А.Е. Твердые дисперсные системы в фармации // Фармация. 1981. - Т. 30, № 2, с. 65-69.

94. Тенцова А.И., Киселева Т.С. Биологическая доступность и методы ее определения //Фармация. 1989. - № 2, с. 10-14.

95. Трансдермальные терапевтические системы. Качественная клиническая практика / Гл. ред. Ю.Б. Белоусов // Периодич. мед. журн. — 2001. -№ 1, с. 2-7.

96. Финкелынтейн Е.Е., Курбатова С.В., Колосова Е.А. Исследование биологической активности структурных аналогов адамантана И Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. - 2002. - Т. 26, № 4, с. 121-127.

97. Химико-фармацевтическое производство за рубежом // Экспресс, информ. 1991. - Вып. 5, с. 13-16.

98. Экономов А.Л. Фармакокинетика феназепама: Дис. . канд. биол. наук. М., 1981.-С. 195.

99. Экономов А.Л., Жердев В.П. Метод количественного газохроматографического определения феназепама и его метаболита 3-оксифеназепама в плазме крови человека // Хим.-фарм. журн. 1980. - № 8, с. 97-100.

100. Ясницкий В.Г. Современные тенденции создания и применения вспомогательных веществ для лекарственных препаратов // Всесоюзн. научн.-технич. конф.: Тез.докл. Харьков, 1990. - С. 65-67.

101. A. Munlen, W. Mehnert. Drug release and release mechanism of prednisolone loaded Solid Lipid Nanoparticles // Pharmazie. 1998. - Vol. 53, № 8, p. 552-555.

102. Abu-Eida E.I., Eros I., Aigner Z. Controlled drug release from coherent systems. Part 1 //Pharmazie. 1999. - Vol. 54, № 10, p. 45^9.

103. Akiyama Y., Nomura S., Sato M. Oral absorption improvement of poorly soluble drug using solid dispersion technique // Chem. Pharm. Bull. -1996. Vol. 44, № 3, p. 568-571.

104. Akiyama Y., Nomura S., Sato M. Oral absorption improvement of poorly soluble drug using solid dispersion technique // Chem. Pharm. Bull. -1996. Vol. 44, № 3, p. 568-571.

105. Ammar H.O., El-Nahhas S.A. Improvement of some pharmaceuticals properties of drugs by cyclodextrine complexation // Pharmazie. 1995. - Vol. 50, №1, p. 49-51.

106. Ammar H.O., Ghorab M., El-Nahhas S.A. Inclusion complexation of furosemide in cyclodextrins. Part II. Implication on bioavailability // Pharmazie. 1999. - Vol. 54, № 3, p. 207-209.

107. Ammar H.O., Ghorab M., El-Nahhas S.A. Inclusion complexation of furosemide in cyclodextrins. Part I. Effect of cyclodextrins on the physico-chemical characteristics of furosemide // Pharmazie. 1999. - Vol. 54, № 2, p. 142-144.

108. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B. et al. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity spectra for Substances (PASS) // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 4, № 15, p. 2432-2437.

109. Avari S., Iudsoorkar V.R. Solid dispersion of ketotifen // East. Pharm. 1997. - Vol. 40, № 9, p. 129-131.

110. Backman J.T., Olkkola K.T., Laasksovitra H., Neuvonen P.J. Concentrations and effects of oral midazolam are greatly reduced in patients treated with carbamazepine or phenytoin // Epilepsia. 1996. - Vol. 37, p. 253-257.

111. Backman J.T., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Rifampin drastically reduces plasma concentrations and effects of oral midazolam // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 59, p. 7-13.

112. Bally M.B., Ansel S.M., Paul G. Liposome targeting following intravenous administration: defining expectations and a need for improved methodology // J. Liposome Res. 1997. - Vol. 7, № 4, p. 331-361.

113. Barbee J.G. Memory, benzodiazepines, and anxiety: integration of theoretical and clinical perspectives // J. Clin. Psychiat. 1993. - Vol. 54, p. 86-97; discuss. 98-101.

114. Barregi S.R., Pirola R., Truci C. et al. Effect of food on absorption of chlordemethyldiazepam // Arzneim.-Forsch. 1986. - Bd. 38 (1), № 4, s. 561562.

115. Bayne W.F., Place U.A., Tecueves F. Osmotically controlled delivery of indomethacin on repeated administration in man // Pharmacologist. 1989. -Vol. 23, № 3, p. 203-207.

116. Beciveric M. Utjecaj tenzida na topljivost I transport lijeka // Farm. Glas. 1988. - Vol. 44, № 78, p. 233-238.

117. Beciveric M. Utjecaj tenzidana topjivast i transport Lijeka // Farm, glas. 1988. - Vol. 44, № 7-8, p. 233-238.

118. Bechtel W.D., Mierau J., Brandt K. et al. Metabolic fate of 14C-brotizolam in the rat, dog, monkey and man // Arzneim.-Forsch. 1986. - Vol. 36, № 3 (A), s. 578-586.

119. Bercke W.E., Leitzke S., Bornes K. Surface-modified amikacin liposomes : organ distribution and interaction with plasma protein // J. Drug Target. 1996. - Vol. 5, № 2, p. 99-108.

120. Bernkop-Schnuerch A., Pasta M. Intestinal peptide and Protein Delivery: novel bioadhesive drug-carrier matrix shielding from enzymic attack // J. Pharm. Sci. 1998. - Vol. 87, № 4, p. 430^34.

121. Bodkin J. A., White K. Clonazepam in the treatment of obsessive compulsive disorder associated with panic disorder in one patient // J. Clin. Psy-chiat. 1989. - Vol. 50, p. 265-266.

122. Brand R.M., Cry R.H. // Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioac-tive Mater. 1994. - Vol. 21, p. 389-390.

123. Braudau R., Lippoid B.H. Dermal and Transdermal absorption essen-schaftliche. Verladsgesallschaft. - Stuttgart, 1990. - Vol. 4,254 p.

124. Braun P., Greenberg D., Dasberg H., Lerer B. Core symptoms of posttraumatic stress disorder unimproved by alprazolam treatment // J. Clin. Psy-chiat. 1990. - Vol. 51, p. 236-238.

125. Briley M., Nutt D. (eds.). Anxiolitics. Birkhauser, 2000. - P. 181.

126. Bronaugh R.L., Stevart Baymond F. Method for in vitro percutaneous absorption studies. VI Preparation of the barrier layer // Pharm. Sci. 1989. -Vol. 75, №5, p. 487-491.

127. Brunei P., Vial Т., Evreux J.L. Effect amnesiant des bensoadiazepines // Lyon Pharm. 1990. - Vol. 41, № 6. - P. 513-516.

128. Busto U., Kaplan H.L., Zavertalio L., Sellers E.M. Pharmacologic effects and abuse liability of bretazenil, diazepam and alprazolam in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - Vol. 55, p. 451-463.

129. Cabana B.E. Regulatory consideration in transdermal controlled medication // Drug Dev. Ind. Pharm. 1992. - Vol. 9, № 4, pp. 707-724.

130. Cadieux R.J. Azapirones: An alternative to benzodiazepine for anxiety // Amer. Fam. Physican. 1996. - Vol. 53 (7), p. 2349-2353.

131. Casacalenda N., Boulinger J.P. Pharmacologic treatments effective in both generalized anxiety disorder and major depressive disorder clinical and theoretical implications // Can. J. Psychiat. - 1998. - Vol. 43, p. 722-730.

132. Caspary S., Keller-Stanislavski B. Absorption of nicotine from a transdermal therapeutiuc system // Int. J. Clin. Pharm. Ther. and Toxicol. -1991. Vol. 29, № 3, p. 92-95.

133. Chen H., Torchilin V., Langer R. Polymerized liposomes as potential oral vaccine carriers: stability and bioavailability // J. Contr. Release. 1996. -Vol. 42, №12, p.263-272.

134. Chien Y.W. Transdermal drug delivery // Int. Pharm. J. 1990. - Vol. 4, №4, p. 412-420.

135. Chien Yie W., Chien Те Yen, Huang Yih-Chain. Transdermal estrogen progestin dosage unit, system and process: Пат. 4, 906, 169 США / Put-gers, The State University of New Jersey. 1994, № 131, p. 462.

136. Chiou W.L. Pharmaceuticals applications of solid dispersions systems // J. Pharm. Sci. 1977 (Jul). - Vol. 66, p. 989-991.

137. Cho C.H., Hvi W.N., Liao N.X. et al. Polyethyleneglycol: its adverse gastric effects in rats // J. Pharm. Pharmacol. 1992. - Vol. 44, № 6, p. 518520.

138. Craig D.Q. Polyethyleneglycol and drug release // Drug. Dev. & Ind. Pharm. 1990. - Vol. 16, № 17, p. 2501-2526.

139. Crommelin D.J.A., Midha K.K. (eds.) Topics in Pharmaceuticals sciences 1991. Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992. - 333 p.

140. Czech A., Jachovicz R. Attempts at pellet formulation with solid dispersions of omeprazole // Pharm. Pol. 1999. - Vol. 55, № 3, p. 168-172.

141. Daemen Т., Scherphof C.L., Storm G. Liposomes: vehicles for the targeted and controlled delivery of peptides and proteins // J. Contr. Release. -1997 (May 5). Vol. 46, p. 165-175.

142. Danneberg P., Вбке-Kuhn K., Behtel W.D., Lehr F. Pharmacological action of some known and possible metabolites of brotizolam // Arzneim.-Forsch. 1986. - Vol. 36, № 3 (A), p. 587-591.

143. Dannenberg P., Weber K.H. Chemical structure and biological activity of the diazepines //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1983. - Vol. 10, № 16, pp. 321243.

144. Davidson J.R., Ford S.M., Smith R.D., Potts N.L. Long term treatment of social phobia with clonazepam // J. Clin. Psychiat. 1991. - Vol. 52, p. 1620.

145. Davidson J.R., Potts N.L., Richichi E. Treatment of social phobia with clonazepam and placebo // J. Clin. Psychofarmacol. 1991. - Vol. 13, p. 423428.

146. Devane J., Mulligan S., Foynes M., Martin M. In vivo pharmacokinetic characteristics of a transdermal phenylpropanolamine (PPA) preparation // Europ. J. Drug Metab. and Pharmocokinet. 1990. - Vol. 15, № 2, p. 213.

147. Dhanaraju M.D., Baskaran T. Enhancement of bioavailability of griseofulvin by its complexation with p-cyclodextrine // Drug. Dev. & Ind. Pharm. 1998. - Vol. 24, № 6, p. 583-587.

148. Doble A., Martin I., Nutt D.J. Calming the Brain. Birkhauser, 2003. -192 p.

149. Doherty C., Vork P. The in vitro pH-dissolution dependence and in vivo bioavailability of frusemide PVP solid dispersions // J. Pharm. Pharmacol. - 1989. - Vol. 41, № 2, p. 73-78.

150. Dollo I., Chevanne F., Le Verge R. Influence of hydroxypropyl-P-cyclodextrin and dimethyl-P-cyclodextrin on diphenhydramine intestinal absorption in a rat // Int. J. Pharm. 1998 (Jul 15). - Vol. 169, p. 221-228.

151. Dorian P., Sellers E.M., Kaplan H.L. et al. Triazolam and ethanol interaction: Kinetic and dynamic consequences // Clin. Pharmacol. Ther. 1985. -Vol. 37, p. 558-562.

152. Eison A.S., Eison M.S. Buspirone: as a midbrain modulator: anxiolisis unrelated to traditional benzodiazepine mechanisms // Drug Dev. Res. 1984. -Vol. 4, p. 109-119.

153. Eison M.S. Azapirones: mechanism of action in anxiety and depression // Drug Therapy. 1990, Aug. - p. 3-8.

154. El Tayar N., Van de Waterbeemd H., Testa B. Lipophilicity measurements of protonated basic compounds by reversed phase high performance liquid chromatography // J. of chromatography. 1985. - Vol. 320, № 2, p. 305312.

155. El-Arini S.K., Leuenbreger H. Modeling of drug release from polymer matrices: effect of drug loading // Int. J. Pharm. 1995. - Vol. 121, № 25, p. 141-148.

156. Ellinwood E.H. Jr., Nikaido A.M., Heatherly D.G., Bjornsson T.D. Benzodiazepine pharmacodynamics: evidence for biophase rate limiting mechanisms // Psychopharmacology. Berlin, 1987. - Vol. 91, p. 168-174.

157. El-Sayed A.M., Ali A.S. Enhancing of pharmacological effect of phenytoin using porous silica as carriers // STP Pharma Sci. 1993. - Vol. 3, №4, p. 319-324.

158. Erwin C.W., Linnoila M., Hartwell J. et al. Effects of buspirone and diazepam, alone and in combination with alcohol on unskilled performance and evoked potentials // J. Clin. Psychopharmacol. 1986. - Vol. 6, pp. 199-209.

159. Feely M.P., Naigh J.R.M. Differences between benzodiazepines // Lancet. 1988. -№ 86, pp. - 1460-1461.

160. Fehri В., Aiache I.M., Boukef K. Influence de certaince principes ac-tifs et excipients sur la biodisponibilite de l'acide acetilsalicyligvue administre rar voie restale chez le lapin // J. Pharmacol. Belg. 1989. - Vol. 44, № 3, pp. 197-209.

161. Feighner J.P. Buspirone in the long-term treatment of generalized anxiety disorder // J. Clin. Psychiat. 1987. - Vol. 48, № 12, p. 3-6.

162. Felt О., Burn P., Gurni R. Chitozan: a unique polysaccharide for drug delivery//Drug. Dev. Ind. Pharm. 1998. - Vol. 24, № 11, p. 979-993.

163. Fernandez-Arevalo M., Holdago M.A., Caraballo I., Ortega-Alvaro A. Preclinical study of a controlled release oral morphine system in rats // Int. J. Pharm. 1996 (Aug 9). - Vol. 139, p. 237-241.

164. Fill S.E. Behavioral pharmacology of benzodiazepines // Neuroscience and biobehavioral rev. 1990. - Vol. 14, № 2, p. 138-146.

165. Ford J.L. Current status of solid dispersions // Pharm. Acta Helv. -1986. Vol. 61, № 3, p. 69-88.

166. Franz T.J. Kinetics of cutaneous drug penetration // Int. J. Dermatol. -1983. Vol. 23, № 3, p. 499-505.

167. Fuchs W.S., Weiss G., Laicher H., Muller M. Pharmacokinetic characteristics of a new sustained-release formulation of theophylline microcapsules as sachet // Arzneim. Forsch. 1998. - Vol. 48, № 5A, p. 612-617.

168. Fujioka K., Maeda M., Hojo T. Protein release from collagen matrixes // Adv. Drug Delivery Rev. 1998. - Vol. 31, № 3, p. 247-266.

169. Fujita T. Applications of quantitative structure-activity relationships to drug design // Acta pharm. Jugosl., 1987. Vol. 37, № 1, p. 43-51.

170. Furukori H., Otani K., Yasui N. et al. Effect of carbamazepine on the single oral dose pharmacokinetics of alprazolam // Neuropsychopharmacology. -1998.-Vol. 18, p. 364-369.

171. Garattini S. Active drug metabolites // Clin. Pharmacokin. 1985. -Vol. 10, № 10, p. 216-227.

172. Garzone P.D., Kroboth P.D. Pharmacokinetics of the newer benzodiazepines // Clin. Pharmacokinet. 1989. - Vol. 16, p. 337-364.

173. Gibaldi M. Biopharmaceutics and clinical pharmacokinetics. Philadelphia: Lea and Febiger, 1991. - P. 403.

174. Ginestet D. Consumption of benzodiazepines: good and bad uses // Encephale. 1983. - Vol. 9, № 4, Suppl. 2, pp. 97-101.

175. Goa K.L., Ward A. Buspirone: A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolitic // Drugs. 1986. -Vol. 32, p. 114-129.

176. Gobbi M., Barone D., Mennini Т., Garattini S. Diazepam and des-methyldiazepam differ in their affinities et "central" and "peripheral" benzodiazepine receptors // J. Pharm. Pharmacol. 1987. - Vol. 39, № 5, p. 388-391.

177. Goldberg H.L., Finnerty RJ. The comparative efficacy of buspirone and diazepam in the treatment of anxiety // Amer. J. Psychiat. 1979. - Vol. 136, p. 1184-1187.

178. Goldberg H.L., Finnerty R.J. The comparative efficacy of buspirone and diazepam in the treatment of anxiety // Amer. J. Psychiat. 1979. - Vol. 136, p. 1184-1187.

179. Gonzales M.A. Trends in transdermal drug delivery // Topics in Pharmaceutical Sciences 1991. Washington: Medpharm Publishers - Stuttgart, 1992. -Ch. 8., p. 119-135.

180. Greenblatt D.J., Divoll M., Abernethy D.R. et al. Clinical pharmacokinetics of the newer benzodiazepines // Clinical pharmacokinetics. 1983. -Vol. 8, № 3, p. 233-252.

181. Greenblatt D.J., Harmatz J.S., Shader R.I. Clinical pharmacokinetics of anxiolytics and hypnotics in the elderly. Therapeutic considerations // Clin. Pharmacokinet. 1991. - Vol. 21, p. 165-177.

182. Greenblatt D.J., Preskorn S.H., Cotreau M.M. et al. Fluoxetine impairs clearance of alprazolam but not clonazepam // Clin. Pharmacol. Ther. 1992. -Vol. 52, p. 479-486.

183. Greenblatt D.J., Von Moltke L.L., Harmatz J.S. et al. Interaction of triazolam and ketoconazole // Lancet. 1995. - Vol. 345, p. 191.

184. Greenblatt D.J., Wright C.E., Von Moltke L.L. et al. Ketoconazole inhibition of triazolam and alprazolam clearance: differential kinetic and dynamic consequences // Clin. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 64, p. 237-247.

185. Greenblatt D.J. Pharmacokinetics of antianxiety agents // Psy-chopharmacology: the third generation of progress / ed. Metzer H.Y. New York: Raven Press, 1987. - p. 1377-1386.

186. Greenblatt D.J., Shader R.I., Abernety D.R. Drug therapy. Current status of benzodiazepines // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol. 309, p. 354-358.

187. Greenblatt D.J., Wright C.E. Clinical pharmacokinetics of alprazolam. Therapeutic implications // Clin. Pharmacokinet. 1993. - Vol. 224, p. 453471.

188. Grohmann F.L., Csempesz F., Szogyl M. The influence of polymers on the physical stability and the thermal properties of dimyristoyl-phosphatidylcholine liposomes // Pharmazie. 1999. - Vol. 54, № 1, p. 52-54.

189. Gurnasinghani M.L., Bhatt H.R., Lalla J.K. Indometacin delivery from matrix controlled release indometacin tablets // J. Contr. Release. 1989, Mar. -Vol. 8, p. 211-222.

190. Hansch C., Bjorkroth J.P., Leo A. Hydrofobicity and central nervous system agents: on the principle of minimal hydrophobicity in drug design // J. Pharm. Sci. 1987. - Vol. 76, № 9, p. 663-668.

191. Hansch C., Leo A., Hockman D. Exploring QSAR hydrophobic, electronic and steric constans. - Washington D.C.: Am. Chem. Soc., 1995. -250 p.

192. Hansch C., Leo A., Substituent Constants for Correlation analysis is chemistry and biology. New York: Wiley, 1995.

193. Harper K.W., Collier P.S., Dundee J.W. et al. Age and nature of operation influence the pharmacokinetics of midazolam // Brit. J. Anaesth. -1985. Vol. 57, pp. 866-871.

194. Heggit A., Fonag P., Lader M. The natural history of toleraner to the benzodiazepines. Cambridge, 1988.

195. Hewlett W.A., Vinogradov S., Agras W.S. Clomipramine, clonazepam and clonidine treatment of obsessive compulsive disorder// J. Clin. Psycho-pharmacol. 1992. - Vol. 12, p. 420^30.

196. Hilbert D.M., Iorio L., Moritzen V. et al. Relationships of brain and plasma levels of quazeram, flurazepam and their metabolites with pharmacological activity in mice // Life Sci. 1986. - Vol. 39, № 2, p. 161-168.

197. Hindmarch I. Psychomotor function and psychoactive drugs // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1980. - Vol. 10, p. 189-209.

198. Hinrichs J.V., Mewaldt S.P., Ghoneim M.M., Bene J.L. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - Vol. 17, p. 165-170.

199. Hoehn-Saric R. Generalized anxiety disorder guidelines for diagnosis and treatment // CNS Drugs. - 1998. - Vol. 9, p. 85-98.

200. Hope M.J., Mui В., Ansell S., Ahkong Q.F. Cationic lipids, phos-phatidylethanolamine and the intracellular delivery of polymeric, nucleic acid-based drugs // Mol. Membr. Biol. 1998. - Vol. 15(1), p. 1-14.

201. Hosny E.A., Kassen A.A., El-Shattawy H.H. Influence of aging on the physical characteristics of ampicillin suppositories // Drug. Dev. & Ind. Pharm. 1990. - Vol. 16, № 9, p. 1585-1589.

202. Huang S.M., Mariott T.B., Weintraub H.S. et al. The effect of food or milk on bioavailability of etintidine in healthy subjects // Int. J. Clin. Pharmacol. 1988. - Vol. 26, № 3, p. 113-117.

203. Hulhoven R., Desager J.P., Cox S., Harvengt C. Influence of repeated administration of cimetudine on the pharmacokinetics and pharmacodynamicsof adinazolam in healthy subjects // Fur. J. Clin. Pharmacol. 1988. - Vol. 35, p. 59-64.

204. Iglesias R., Taboada C., Garsia-Justo M.E. Development of con-trolled-release bilayer tablets for the joint delivery of furosemide and triamteren // Pharmazie. 1998. - Vol. 53, № 4, p. 257-260.

205. Ikinci G., Capan Y., Senel S., Dalkara T. Formulation and in vitro/in vivo investigation of carbamazepine controlled release matrix tablets // Pharmazie. 1999. - Vol. 54, № 2, p. 132-136.

206. Inhofp R., Vuillemin Th., Gerarden A. et al. Pharmacokinetic properties of a transdermal therapeutiuc system with nitroglycerin (Nitroderm TTS) // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 27, p. 7-12.

207. Inoe Т., Chen G., Hoffman A.S. A hydrophobically modified bioadhe-sive polymeric carrier for controlled drug delivery to mucosal surfaces // J. Bioact. Compat. Polym. 1998. - Vol. 13(1), p. 50-64.

208. Iongejan G.A.M., Smit I.C.A., Helling E.A.M., Hekster Y.A. DA wis-selwerking tussem geneesmiddelen on kunstsoffen voor medisch gebruik // Pharm. Wbl. 1989. - Vol. 124, № 24-25, p. 440^144.

209. Jachowicz R., Maciejewska A. Pharmaceutical availability of oxazepam from three component solid dispersions // Pharm. Pol. 1998. - Vol. 54, №2, p. 70-73.

210. Jackson C.W., Markowitz J.S., Brewerton T.D. Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations // Ann. Clin. Psychiat. -1995.-Vol. 7, p. 139-141.

211. Jochemsen R., Breimer D.D. Pharmacokinetics of benzodiazepines: metabolic pathways and plasma level profiles // Curr. Med. Res. 1984. - Vol. 8, № 14, p. 60-79.

212. Kaplan S.A., Jack M.L. The benzodiazepines from molecular biology to clinical practice. New York, 1983. - P. 199.

213. Kata M., Haragh L., Pintie-Hodi K. Production and investigation of tablets containing furosemide and P-cyclodextrine // Acta Pharm. Hung 1990. - Vol. 60, № 1, pp. 40-45.

214. Kelm G.R., Sakr A.A. Absorption, bioavailability and pharmacokinetics of tebufelone in the rat // Drug. Dev. & Ind. Pharm. 1993. - Vol. 19, № 7, p. 809-826.

215. Ketter T.A., Flockhart D.A., Post R.M. et al. The emerging role of cytochrome P450 ЗА in psychopharmacology // J. Clin. Pharmacol. 1995. -Vol. 15, p. 387-398.

216. Kim A., Yun M.O., On Y.K. Pharmacodinamics of insulin PEG-coated liposomes // Int. J. Pharm. 1999 (Mar 25). - Vol. 180, p. 75-81.

217. Kivisto K.T., Lamberg T.S., Kantola Т., Neuvonen P.J. Plasma buspi-rone concentrations are greatly increased by erythromycin and itraconazole // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 62, p. 348-354.

218. Kivisto K.T., Lamberg T.S., Neuvonen P.J. Concentrations and effects of buspirone are reduced by rifampicin // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1998. -Vol. 45, p. 381-385.

219. Kligman A.M. A biological brief on percutaneous drug absorption // Drug Develop. Indust. Pharm. 1983. - Vol. 9, № 5, p. 521-527.

220. Komissarov I.V., Dulenko V.I., Voschula V.N. et al. // US Pat. 5.187.277.-1993.

221. Konar N., Cherng-Ju K. Water-soluble quaternary amine polymers as controlled-release carriers //J. Appl. Polym. Sci. 1998. - Vol. 62 (2), p. 263269.

222. Kosaka Nadashi. Rate and extent of absorption of scopolamine from a transdermal therapeutic system // Adhes. Soc. Jap. 1992. - Vol. 20, № 9, p. 434-436.

223. Krowczynski L. Zaiys biofarmacji. Warszawa: Panstwowy. Zaklad Wydawnictv Lekarskich, 1979/ - 237 s.

224. Kublic H., Boch Т.К., Schreier H. Nasal absorption of 17-p-estradiol from different cyclodextrine inclusion formulations in sheep // Eur. J. Pharm. and Biopharm. 1996. - Vol. 42, p. 320-324.

225. Kunovac J.L., Stahl S.M. Future directions in anxiolytic pharmacotherapy // Psychiat. Clin. N. Amer. 1995. - Vol. 18, p. 895-909.

226. Lader M. Benzodiazepines: a risk benefit profile // CNS Drugs. -1994.-Vol. 1,p. 377-387.

227. Lader M. Psychological effects of buspirone // J. Clin. Psychiat. -1982. Vol. 43, sec. 2, p. 62-67.

228. Lader M., Petursson H. Rational use of anxiolitic/sedative drugs // Drugs. 1983. - Vol. 25, p. 514-528.

229. Lang N.Q., Petersen N., Kim S.W. A new transdermal base // Acta Pharm. Technol. 1985. - Vol. 31, № 4, p. 210-214.

230. Lanzony J., Airoldi L., Marcucci F. et al. Gas chromatographic determination of chlorodesmethyldiazepam and lorazepam in rats and mice // J. Chromatogr. 1979. - Vol. 168, № l, p. 260-265.

231. Lastra M.C., Ortega M. Effect of particle size and excipients on the dissolution rate of metronidazole from solid dosage forms. Part II // Ann. Real. Acad. Farm. 1985. - Vol. 51, № 1, p. 123-133.

232. Laux G. Current status of treatment with benzodiazepines // Nerve-narzt. 1995. - Vol. 66, p. 311-322.

233. Lee E.I.D., Williams K.M. Chirality. Clinical pharmacokinetic and pharmacodinamic consideration // Clin. Pharmacokinetic. 1990. - Vol. 18, № 5, p. 339-345.

234. Lendner A., Stanek G., Vierstein H. Releasing studies of amikacin from solid dispersions // J. Pharm. Sci. 1998. - Vol. 66, № 3, pp. 253-258.

235. Lerk C.F. Improvement of dissolution rates for drugs in oral dosage form // Int. J. Pharm. 1989. - Vol. 3, № 1, p. 10.

236. Leucuta S.E. Studiul vitezei de dizolvare in vitro a nifedipinei din forme farmaceutice industrial si experimentale de uz intern // Farmacia. -1989. Vol. 37, № 3, pp. 129-137.

237. Loftsson Т., Masson M., Sigurdsson H.H. Cyclodextrine as co-enhancers in dermal and transdermal drug delivery // Pharmazie. 1998. - Vol. 53, №2, pp. 137-139.

238. Luurila H., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Interaction between erythromycin and the benzodiazepines diazepam and flunitrazepam // Pharmacol. Toxicol. 1996. - Vol. 78, p. 117-122.

239. MacGilchrist A.J., Birnie G.G., Cook A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous midazolam in patients with severe alcoholic cirrhosis // Gut. 1986. - Vol. 27, p. 190-195.

240. Maksay G., Otvos L. Bioactivation of prodrugs: Structure-pharmacokinetic correlations of benzodiasepine esters // Drug metab. Rev. -1983.-Vol. 14, №6, p. 1165-1192.

241. Margary J., Rise S.A., Fish K.J. Propylenglicol and amidate inhibit en-flurance metabolism in Fisher 344 rats // Anestesiology. 1986. - Vol. 65, № ЗА, p. 249A.

242. Margary J., Rise S.A., Fish K.J. Propylenglycol and amidate inhibit enflurance metabolism in Fisher 344 rats // Anesthesiology. 1986. - Vol. 65, № ЗА, p. 249A.

243. Markin R.S., Murray W.J., Boxenbaum H. Quantitative structure-activity study on human pharmacokinetic parameters of benzodiasepines using graph theoretical // Pharm. Res. 1988. - Vol. 5, № 4, p. 201-208.

244. Marten T.R. Metabolites are important too // Chem. Brit. 1985. -Vol. 21, №8, p. 745-748.

245. Masson M., Joftsson T. Stabilisation of ionic drugs through complexa-tion with nonionic and ionic cyclodextrins // J. Pharm. 1998, Apr. - Vol. 164, p. 45-55.

246. Matilla M.E., Matilla M.S. Comparison of tablet and controlled-release capsule of diazepam: plasma levels and effects of performance // British J. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol. 27, № 5, p. 692-693.

247. Mattila M., Seppala Т., Mattila M.J. Combined effects of buspirone and diazepam on objective and subjective tests of performance in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. 1986. - Vol. 40, p. 620-626.

248. Mayol R.F., Adamson D.S., Gammans R.E., LaBuddle J.A. Pharmacokinetics and disposition of 14C-buspirone HC1 after intravenous and oral dosing in man // Clin. Pharmacol. Ther. 1985. - Vol. 37, p. 210.

249. Mejo S.L. Anterograde amnesia linked to benzodiazepines // Nurse Pract. 1992. - Vol. 17, p. 49-50.

250. Mentlein R., Heymann E. Hydrolysis of ester- and amide-type by the purified isoenzymes of nonspecific carboxylesterase from rat liver // Biochem. Pharmacol. 1984. - Vol. 33, № 8, p. 1234-1248.

251. Meshali M., Sabbagh I., Ramadan J. Bioavailability study of the solid dispersions of the trenary systems: trimethoprim-sulfamethoxyzole with polyvinylpyrrolidone or polyethylenglycol // Acta. Pharmacol. 1983. - Vol. 92, № 3, p. 173-180.

252. Metabolic Drug Interactions / eds. Levy R.H., Thummel K.E., Trager W.E. et al. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. - 793 p.

253. Miuazaki S., Mizuoka M., Oda M., Nakada M. External control of drug release and penetration enhancement of the transdermal absorption of indomethacin by ultrasound irradiation // J. Pharm. Pharmacol. - 1991. - Vol. 43, p. 115-116.

254. Mojovie L., Davinic V., Bugarski B. Liposomes as carriers of antimicrobial drugs //Drug. Dev. Ind. Pharm. 1997. - Vol. 23, (5). p. 483-488.

255. Morton S., Lader M. Alpidem and lorazepam in the treatment of pa-. tients with anxiety disorders: comparison of physiological and psychological effects. // Pharmacopsychiatry. 1992. - Vol. 25, p. 177-181.

256. Mulligan S.C., Masterson J.G., Devane J.L. et al. Clinical and pharmacokinetic properties of a transdermal nicotine patch // Clin. Pharmacol. Ther. 1990. -Vol. 47 (3), p. 331-337.

257. Munjack D.J., Baltazar P.L., Bohn P.B. et al. Clonazepam in the treatment of social phobia: a pilot study // J. Clin. Psychiat. 1990. - Vol. 51, № 35-40, p. 50-53.

258. Murray J.B. Effects of Valium and librium on human psychomotor and cognitive functions // Genet. Psychol. Monogr. 1984. - Vol. 109, p. 167-197.

259. Mussini E., Marcucci F., Airoldi L. et al. Hydroxylation of three benzodiazepines in vitro //J. Pharm. Sci. 1977. - Vol. 66, № до, p. 482-483.

260. Nabekura Т., Gai H., Ito J., Terao M. Preparation of disulfiram solid dispersion for improvement of ocular absorption // Conference on Challengesfor drug delivery and Pharmaceutical technology: Abstracts. Tokyo, 1998, June 9-11.-p. 180-181.

261. Nakatsuka I., Shimizu H., Asami Y. et al. Benzodiazepines and their metabolites: relationship between binding affinity to the benzodiazepine recep-ter and pharmacological activity // Life Sci. 1985. - Vol. 36, № 2, p. 113119.

262. Nishikawa M., Takakura Y, Hashida M. Pharmacokinetic evaluation of polymeric carriers // Adv. Drug. Delivery Rev. 1996 (Sept). - Vol. 21, p. 117-133.

263. Nokrosz J.L. Wspolczesna strategia w badaniach zaleznosti struktura-actywnosc // Farm. pol. 1988. - T. 44, № 2, s. 65-70.

264. Norman T.R., Judd F.K., Marriott P.F., Burrows G.D. Physical treatment of anxiety: the benzodiazepines // Handbook of anxiety / eds. Roth M., Noyes R., Burrows G.D. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1988. - p. 335-385.

265. Nykanen P., Rautio S., Isonen N., Autere A.M. Enteric polymers as binders and coating materials in multiple-unit site-specific drug delivery systems // Eur. J. Pharm. Sci. 1999. - Vol. 7, № 3, p. 259-267.

266. Ochs H.R., Greenblatt D.J., Verburg-Ochs В., Matlis R. Temazepam clearance unaltered in cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol. 1986. - Vol. 81, p. 80-84.

267. Oelschlager H. Chemical and Pharmacological aspects of benzodiazepines // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1989. - Vol. 78, pp. 766-772.

268. Ontiveros A., Fontaine R. Social phobia and clonazepam // Can. J. Psychiat. 1990. - Vol. 35, p. 439^141.

269. Paradokostaki K., Petropoulos J.H. Kinetics of release of a model disperse from supersaturated cellulose acetate matrices // J. Contr. Release. -1998(Aug). Vol. 54, p. 251-264.

270. Petursson H. The benzodiazepine withdrawal syndrome // Addiction. -1994.-Vol. 89, p. 1455-1459.

271. Pietrogrande M.C., Donti F., Bio G. et al. Octadecyl, phenil and cyano-phases comparison for the RP-HPLC prediction of octanol-water partition coefficient // J. of liquid chromatography. 1987. - Vol. 10, № 6, p. 10651075.

272. Pietrogrande M.C., Donti F., Bio G. et al. Retention behavior of ben-zodiasepines in normal-phase HPLC. Silica, cyano and amino phases comparison // J. of liquid chromatography. 1988. - Vol. 11, № 6, p. 1313-1333.

273. Puranagoti P., Kasina R. Preparation, characterization and evaluation of miconazole-cyclodextrine complexes for improved oral and topical delivery // J. Pharm. Sci. 1998, Apr. - Vol. 87, p.425-428.

274. Rahman M., Lau-Cam C.A. Evaluation of the effect of poly-ethylenglycol-400 on nasal absorption of nicardipine and verapamil in the rat // Pharmazie. 1999. - Vol. 54, № 2, p. 132-136.

275. Rekker R.F. The Hidrofobic fragmental constant. Amsterdam: Elsevier, 1977.

276. Richelson E. Pharmacokinetic interactions of antidepressants // J. Clin. Psychiat. 1998. - Vol. 59, № 10, p. 22-26.

277. Rickels K., Weisman K., Norstad N. et al. Buspirone and diazepam in anxiety: A controlled study // J. Clin. Psychiat. 1982. - Vol. 43, p. 81-86.

278. Roache J.D., Griffits R.R. Comparison of triazolam and pentobarbital: performance impairment, subjective effects and abuse liability // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985. - Vol. 234, p. 120-133.

279. Robertson J.R., Treasure W. Benzodiazepine abuse: nature and extent of the problem // CNS Drugs. 1996. - Vol. 5, p. 137-146.

280. Rosenbaum J.F. The drug treatment of anxiety // N. Engl. J. Med. -1982.-Vol. 306, p. 401-404.

281. Rowland M., Tozer T.H.N. Clinical pharmacokinetics. Concepts and applications. USA: Williams and Wilkins, 1995. - 601 p.

282. Salib N.N., Mortada L.M., Bostanian L.A. Interactions of oxyphenbu-tizone with polyvinylpyrrolidone // Pharmazie. 1990. - Vol. 45, № 5, p. 350353.

283. Sanberg A., Abrahamson В., Regardli C.G. Pharmacokinetic and bio-pharmaceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK: A review article // J.Clin.Pharmacol. 1990. - Vol. 30, № 2, p. 52.

284. Sathananthan G.L., Sanghvi I., Phillips N. et al. MJ 9022: correlation between neuroleptic potential and stereotypy // Curr. Ther. Res. 1975. - Vol. 18, p. 701-705.

285. Schaffler K., Klausnitzer W. Single dose study of buspirone versus diazepam in volunteers // Arzneim-Forsch. 1988. - Vol. 38, p. 282-287.

286. Shighara A., Nagai T. et al. Isolation, purification and characterization of some cyclodextrins // Chem. Pharm. Bull. 1997, Nov. - Vol. 45, p. 18561859.

287. Shuts R. Benzodiasepines. A handbook basic date, analytical methods, pharmacokinetics and comprehensive literature. Berlin-Heidelberg-New York: Springer Verlag, 1982. - 439 p.

288. Sibalis D., Rosen S. Electrolytic transdermal delivery of polypeptid. Пат. 4878892 CIIIA // Drug Delivery systems Inc. 1995, № 12889, p.896.

289. Sigel R.A. Controlled Release: Challenges and strategies / ed. Park K. // ACS Symp. Ser. 1996, p. 162-163.

290. Smidt O., Bodmeier R. Incorporation of polymeric nanoparticles into solid dosage forms // J. Contr. Release. 1999, Feb. - Vol. 57, p. 115-125.

291. Soyez H., Schacht E. Polymeric carriers: advances in drug delivery // Pharm. Tech. Eur. 1997. - Vol. 9(10), p. 50, 52, 54, 56.

292. Sproule B.A., Naranjo C.A., Bremner K.E., Hassan P.C. Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions a clinical review of the evidence // Clin. Pharmacokinet. - 1997. - Vol. 33, p. 454-471.

293. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology. Cambridge: Cambridge University Press, 1996,365 p.

294. Stahl S.M. Mixed depression and anxiety: serotoniniA receptors as a common pharmacological link // J. Clin. Psychiat. 1997. - Vol. 58, № 8, p. 20-26.

295. Storm G., Crommelin D.J.A. Liposomes: quo vadis? // Pharm. Sci. Technol. Today. 1998. - Vol. 1, № 1, p. 19-31.

296. Suleiman M.S., Najib N.M. Release of indometacin from suppository bases // Drug Dev. & Ind. Pharm. 1990. - Vol. 16, № 4, p. 707-717.

297. Surber C., Wilhelm K.P., Mainbach H.I. In vitro percutaneous absorption of i4C Acitretin in the hairless Guinea pig and the Rhesus Monkey // Ar-zeneim. Forsch.- 1993. Vol. 43, p. 1001-1004.

298. Sussman N. Anxiolytic antidepressant augmentation // J. Clin. Psychiat. 1990. - Vol. 59, № 5, p. 42^18; discuss. 49-50.

299. Sussman N. Anxiolytic antidepressant augmentation // J. Clin. Psychiat. 1998. - Vol. 59, № 5, p. 42-48.

300. Sussman N. Treatment of anxiety with buspirone // Psychiatric Ann. -1987.-Vol. 17, p. 114-118.

301. Suzuki H. Some factors influencing the dissolution of solid dispersion with nicotinamide and hydroxypropylmethylcellulose as combined carriers // Chem. Pharm. Bull. 1998 (June). - Vol. 46, p. 1015-1020.

302. Suzuki H. Some factors influencing the dissolution of solid dispersion with nicotinamide and hydroxypropylmethylcellulose as combined carriers // Chem. Pharm. Bull. 1998 (June). - Vol. 46, p. 1015-1020.

303. Szejtle J. Cyclodextrins and their inclusion complexes. Budapest: Akademia Kiado, 1985. - P.296.

304. Takada К., Furuya Y. Enteric solid dispersion of cyclosporin A (CyA) having potential to improve availability of CyA in rabbit 11 Chem. and Pharm. Bull. 1989. - Vol. 37, № 9, p. 2542-2544.

305. Taylor J.L., Tinklenberg J.R. Cognitive impairment and benzodiazepines // Psychopharmacology: the third generation of progress / ed. H. Y. Meltzer.- New York: Raven Press, 1987. p. 1449-1454.

306. Thompson D.O., Le Corre P., Chevanne F., Le Verge R. Inclusion complexation of amide-typed local anesthetics with p-cyclodextrine and its derivatives. Part 3 // Int. J. Pharm. 1998, Apr. 13. - Vol. 164, p. 11-19.

307. Tsoi W.F. Insomnia: drug treatment // Ann. Acad. Med. Singapore. -1991.-Vol. 20, p. 269-272.

308. Tyrer P. Benzodiazepine dependence: a shadowy diagnosis // Bio-chem. Soc. Symp. 1993. - Vol. 59, p. 107-119.

309. Tyrer P., Seivewright N., Murphy S. et al. The Nottingham study of neurotic disorder: comparison of drug and psychological treatments // Lancet. -1988.-Vol. 2, p. 235-240.

310. Uekama K., Hirayama F., Irie T. Cyclodextrin drug carrier systems // Chem. Rev. 1998. - Vol. 98(5), p. 2045-2076.

311. Ueno M., Ijitsu Т., Horiuchi V., Hirayama F., Vekama K. Improvement of dissolution and absorption characteristics of ubidecarenone by di-methyl-p-cyclodextrin complexation // Acta Pharm. Nord. 1989. - Vol. 1, № 2, p. 99-104.

312. Van Der Mootes J., Augustijns P. Physicochemical characterization of solid dispersion of temazepam with polyethylene glycol 6000 // Int. J. Pharm.- 1998, Apr. 13. Vol. 164, p. 67-80.

313. Van der Watt J.G., De Villiers M.M. Measurement of mixture ho-mogenity and dissolution to predict the degree of drug agglomerate breakdown achieved through powder mixing // Pharm. Res. 1994. - Vol. 11, № 11, p. 1557-1561.

314. Veiga M.D., Alvarez de Eulate J. Dissolution study of spiramycin: influence of agitation intensity and addition of several substances to the dissolution medium // Int. J. Pharm. 1996, Sep. 26. - Vol. 110, p. 223-229.

315. Vierstein H., Plass H., Turnheini K. Biological availability of difference cimetidine preparations in the dog //Arzneim.-Forsch. 1990. - Vol. 40, № 6, p. 675-678.

316. Voigt R., Terborg D. Grumibametrische ertassung des eintlusses von polyvinylpyrrolidon aut die losungsge schwindig keit schwerloslicher arzneistoffe // Pharmazie. - 1980. - Vol. 35, № 5-6, p. 311-312.

317. Wagener H.H. Topika auf NSAR Basis Pharmazie in unseres. -1991.-Zeit 20,211-213.

318. Wan L.S., Lai W.F. Regulating drug release via nonuniform distribution of coating composition in multilayer drug coated granules // Drug. Dev. Ind. Pharm. 1994. - Vol. 20, № 16, p. 2575-2583.

319. Weissman M.M., Prusoff В., Sholomskas A.J. Greenwald S. A double-blind clinical trial of alprazolam, imipramine, or placebo in the depressed elderly // J. Clin. Psychopharmacol. 1992. - Vol. 12, p. 175-182.

320. Williams R.O. Characterization of an inclusion complex of cholesterol and hydroxypropyl-P-cyclodextrin // Eur. J. Pharm. 1998 (Nov). - Vol. 46, p. 355-360.

321. Willims R.L., Blume C.D., Lin E.T. et al. Relative bioavailability of chlorthalidone in humans: adverse influence of polyethyleneglycol // J. Pharm. Sci. 1982. - Vol. 77, № 5, p. 533-535.

322. Wolff H.M., Bonn R. Studies of the bioavailability of nitroglycerin from a transdermal therapeutic system // Europ. Heart J. 1990. - Vol. 10, suppl. A, p. 26.

323. Woods J.H., Katz J.I., Winger G. Abuse liability of benzodiazepines // Pharmacol. 1987. - Vol. 39, № 3, p. 251-413.

324. Wu Y.H., Rayburn J.W., Allen L.E. et al. Psychosedative agents. 8-(4-substituted l-piperazinylakil)-8-azapiro4,5.decane-7,9-diones // J. Med. Chem. -1972.-Vol. 15, p. 477-479.

325. Yamamoto H., Neiva Т., Hino T. Enternal absorption of insulin in rats from mucoadhesive chitosan-coated liposomes // Pharm. Res. 1996 (Jun). -Vol. 13, p. 896-901.

326. Yasui N. The relationship between single oral dose kinetics of alprazolam and cytochrome P450 ЗА and cytochrome P450 2C19 // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 1996. - Vol. 16, p. 109-112.

327. Yu C.D., Lee G.J. Enhancement of solubility dissolution rate and oral bioavailability of RS-828S6 by complex formation with cyclodextrins // Drug. Dev. Ind. Pharm. 1998. - Vol. 24, № 6, p. 583-587.

328. Автономная некоммерческая организация1. Научно-технический центр1. ЛЕКБИОТЕХ»2Щт.

329. Россия, 115478 Москва Каширское шоссе, д. 24, стр. 17 Тел./факс.: [phone] E-mail: [e-mail]

330. Утверждаю» Директор научно-технического центра «Лекбиотех», академик РАМТН1. Г.Б. Бравова1. АКТ внедрения

331. Доктор химических наук, профессор1. А.Е. Васильевкомитет здравоохранения москвыгосударственное учреждение

332. МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР СПОРТИВНОЙ МЕДИЦИНЫ (МНПЦСМ)107120, Москва, Земляной Вал, 53 телефон/факс: [phone]

333. ПСИХИАТРИЧЕСКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА № 12 125367, Москва, Волоколамское шоссе, дом 47 Тел.: [phone], факс: [phone]. ЯЛ 0$. QY № eUo1. На №от•1. АКТ внедрения