Фармакокинетика таблетированной лекарственной формы мексидола: Экспериментальные и клинические исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Петрова, Татьяна Николаевна

• Петрова, Татьяна Николаевна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Петрова, Татьяна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ОКСИПИРИДИНА В ФАРМАКОЛОГИИ.

1.1. Значение изучения фармакокинетики лекарственных препаратов в медицине.

1.2. Фармакологические свойства производных 3-оксипиридина.

1.3. Особенности фармакокинетики мексидола и его аналогов в эксперименте и клинике.

1.4. Методы экстракции и количественного определениямексидола и его аналогов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ФОРМ МЕКСИДОЛА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1. Фармакокинетика субстанции мексидола.

3.2. Фармакокинетика таблеток мексидола (ПРОПИСЬ №1). 3.3 Фармакокинетика измельченных таблеток мексидола пропись № 1)

3.4. Фармакокинетика таблеток мексидола (ПРОПИСЬ №2)

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ МЕКСИДОЛА В КЛИНИКЕ.

4.1. Кинетика выведения мексидола и его глюкуроноконъюгаш с мочой больных.

4.2. Индивидуальный анализ кинетики экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгированной формы у пациентов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетика таблетированной лекарственной формы мексидола: Экспериментальные и клинические исследования»

Актуальность проблемы.

Изучение экспериментальной и клинической фармакокинетики оригинального лекарственного препарата, включая исследование кинетики всасывания, распределения, биотрансформации и выведения, является составной частью доклинических и клинических испытаний препарата. Знание фармакокинетических свойств лекарственного препарата позволяет обосновать выбор путей и методов его введения, установить основные пути биотрансформации и элиминации лекарственного препарата. Фармакокинетические данные необходимы, для установления зависимости «концентрация-эффект», которая характеризуется меньшими видовыми различиями, чем зависимость «доза-эффект» и поэтому может быть исследована для прогнозирования действия лекарственного препарата у человека. Важной задачей изучения фармакокинетики оригинального лекарственного препарата является оптимизация его лекарственной формы. Изучение клинической фармакокинетики нового препарата в сравнении с его эффективностью может в значительной степени способствовать оптимизации его применения в клинической практике.

В связи с изучением нового оригинального препарата мексидола (Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л. Д. 1995), обладающего уникальным спектром фармакологических эффектов, включая противогипоксическое, анксиолитическое, антиамнестическое, цереброваскулярное, антистрессорное, противосудорожное действие и необходимость создания таблетированной лекарственной формы препарата представлялось актуальным провести исследование доклинической и клинической фармакокинетики мексидола.

Работа выполнена в соответствии с планами основной тематики НИИ фармакологии РАМН № 01.9.50.002859 "Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзо-генной регуляции функций центральной нервной системы и создание нейрохимических основ для разработки новых, оригинальных нейротропных средств".

Целью исследования явилось обоснование применения таблетированной лекарственной формы мексидола на основании фармакокинетических и биофармацевтических исследований в эксперименте и клинике.

Задачи исследования.

1. Воспроизведение методов экстракции и количественного определения мексидола из биоматериала с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

2. Исследование фармакокинетики (биологической доступности) субстанции и таблетированных форм мексидола в эксперименте.

3. Изучение фармакокинетики таблетированной формы мексидола в клинике.

4. Расчет фармакокинетических параметров мексидола с целью оценки процессов, происходящих с препаратом в организме, с использованием камерного и модельнонезависимого методов фармакокинетического анализа.

Научная новизна и практическая ценность работы.

На основе биофармацевтической оценки выбрана оптимальная таблетированная лекарственная форма мексидола. Разработан методический подход изучения фармакокинетики мексидола на этапах доклинического и клинического исследования с последующим внедрением в клиническую практику таблетироваиной его формы. В диссертационной работе впервые количественно оценены у человека процессы экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгата с мочой.

Полученные данные позволяют подойти к проблеме создания схемы рационального дозирования мексидола с учетом возрастного фактора пациентов. Результаты фармакокинетического изучения таблеток мексидола в эксперименте и клинике были оформлены в виде отчета и переданы для рассмотрения в Государственный фармакологический комитет. Таблетки мексидола по 0,125 г разрешены к медицинскому применению приказом МЗ РФ № 98/21/4 от 26 января 1998 г.

Метод количественного определения мексидола в биологическом материале был успешно апробирован при проведении клинических исследований препарата.

Положения, вынесенные на защиту:

1. Воспроизведены и модифицированы методики экстракции и количественного определения мексидола из биоматериала (плазма крови, моча) с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Установлено, что по относительной биодоступности наиболее оптимальными являются таблетки мексидола, приготовленные по прописи №2.

3. Показано, что мексидол в организме человека интенсивно метаболизируется во второй фазе с образованием его глюкуроноконъюгированного метаболита. В среднем за 12 часов наблюдений экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 49,6% глюкуроноконъюгата от введенной дозы.

4. Изучение фармакокинетики мексидола в клинике показало, что процесс образования глюкуроноконъюгатов мексидола интенсивнее протекает у людей молодого возраста. Это необходимо учитывать при создании схемы рационального дозирования мексидола в разных возрастных группах.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на международном симпозиуме «№иго1таита» (Москва, 1997 г.), на межлабораторной конференции в отделе психофармакологии НИИ фармакологии РАМН (1997г), представлены на IV и V российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998 г).

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "материалы и методы исследования", двух экспериментальных глав, заключения, общих выводов и списка литературы.

Публикации. По результатам исследований опубликовано 4 работы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Петрова, Татьяна Николаевна

выводы

1. Метрологически охарактеризована методика количественного определения мексидола в биологических жидкостях (плазма крови, моча) с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофлуориметрическим детектированием препарата. Чувствительность метода составляет 5 нг/мл.

2. На основании фармакокинетических исследований и биодоступности таблетированных форм мексидола в эксперименте было отобрана оптимальная лекарственная форма препарата, рекомендованная для клинических исследований.

3. Показано, что мексидол в организме человека интенсивно метаболизируется в основном с образованием глюкуроноконъюгированного метаболита. В среднем за 12 часов наблюдения с мочой экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 49,6% в виде глюкуроноконъюгата от введенной дозы препарата.

4. Установлено, что мексидол и его глюкуроноконъюгат наиболее интенсивно экскретируется в течение первых 4 часов после приема препарата.(72% от выведенного препарата за 12 часов).

5. Показано, что процесс образования глюкуроноконъюгатов мексидола интенсивнее протекает у людей молодого возраста, что требует проведения коррекции режимов дозирования препарата с учетом возраста пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Экспериментальной основой фармакокинетики являются методы аналитического определения лекарственных веществ и продуктов их метаболизма в биологических жидкостях. Как правило, определяемые концентрации лекарственных соединений очень низкие. В нашей работе количественную оценку мексидола в плазме крови кроликов и моче пациентов проводили по воспроизведенной методике Сариева А.К.[59] с использованием ВЭЖХ на приборе «Altex», модель 332 (США) при следующем режиме работ: подвижная фаза - 96% этиловый спирт : ацетонитрил : цитратно-фосфатный буфер, pH 2,2 (6,5:2,0:1,5); колонка (250x4,6 мм) - «Ultraspherae ODS»(CHIA) с размером частиц 5 мкм; детектирование - спектрофлуориметр «Shimadzu RF 535» (Япония) при спектрах поглощения: экстинция - 310 нм, эмиссия - 405 нм; скорость потока подвижной фазы - 1 мл/мин; давление на выходе колонки - 2000 psi. В опытах in vitro подобраны оптимальные условия извлечения мексидола из биологических сред (плазма крови, моча).

Важным критерием оценки качества и эффективности лекарственных средств в опытах на животных становится определение биологической доступности, которая определяет степень всасывания лекарственного вещества и скорость этого процесса. Биологическая доступность на новом качественном уровне дает возможность оценить пригодность того или иного препарата, а также особенности лекарственной формы. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения все возрастающая роль лекарственной формы в общем комплексе лечебных мероприятий. В этой связи, помимо чисто фармацевтических, предъявляются и биофармацевтические требования, максимально учитывающие интересы клиники. Лекарственная форма призвана обеспечить оптимальное действие препарата, раскрыв всю гамму его фармакологических свойств при минимуме побочных эффектов.[83,77] В настоящей работе проведено изучение фармакокинетики мексидола в таблетированных лекарственных формах различного состава и определена их относительная биодоступность (по сравнению с субстанцией препарата). Изучение фармакокинетики мексидола проводили на кроликах-самцах. Фармакокинетические параметры рассчитаны с использованием однокамерной модели с всасыванием.

Как показали проведенные исследования, мексидол достаточно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток животных. Период полувсасывания - ТшаЬв для субстанции и таблеток мексидола различных составов составил от 0,072 до 0,15 ч, при этом Ттах составило 0,42-0,66ч. Через два часа после введения препарата его концентрация в плазме крови животных снижалась практически в 2 раза, а через 10 часов после начала эксперимента - еще в 2 раза. Период полуэлиминации - Тша мексидола из плазмы крови указывает на то, что препарат можно отнести к группе короткоживущих лекарственных веществ, поскольку к концу первых суток после введения в плазме крови остается около 3% от введенной дозы.

Определение относительной биодоступности показало, что оптимальной лекарственной формой следует считать таблетки мексидола, приготовленные по прописи № 2. Относительная биодоступность этой формы составила 105,6% (по сравнению с субстанцией мексидола и с учетом вводимых доз препарата), что в 2,7 раза выше относительной биодоступности таблеток мексидола, приготовленных по прописи № 1 -39%.

Невысокую относительную биодоступность мексидола из таблеток, приготовленных по прописи № 1, можно объяснить несовершенством технологического процесса получения таблеток и составом пленочного покрытия. Выдвинутую гипотезу о несовершенстве технологии получения лекарственной формы подтверждают следующие данные. После измельчения таблеток, приготовленных по прописи № 1 в ступке, и введения полученного порошка в виде желатиновых капсул кроликам относительная биодоступность мексидола составила 90%.

Несмотря на высокую чувствительность хроматографического метода определения мексидола и высокую дозу препарата, нами не обнаружено даже следовых количеств мексидола или его возможных метаболитов в плазме крови пациентов ни в одном из исследуемых интервалов времени. Учитывая наличие в химической структуре мексидола ОН- группы, а также литературные данные, свидетельствующие о глюкуроноконъюгации препарата в организма животных, нами была изучена экскреционная кинетика мексидола и его предполагаемых метаболитов в моче 16 пациентов. Установлено и хроматографически доказано наличие в моче пациентов неизмененного мексидола и его глюкуроноконъюгата. Как показали проведенные исследования мексидол выводится с мочой как в неизмененном, так и глюкуроноконъюгированном виде на протяжении 12 часов наблюдения. При этом профили кривых экскреции мексидола и его конъюгированной формы с мочой отдельных пациентов очень близки друг к другу. Наиболее интенсивно процесс экскреции протекает в течение первых 4 часов. За 12 часов выводится с мочой 0,30% неизмененного препарата и 49,6% глюкуроноконъюгированной формы. Конъюгированного продукта выводится в 165 раз больше, чем исходного соединения. Усредненная константа экскреции мексидола с мочой по абсолютной величине незначительно выше (1,17 раза) аналогичного параметра глюкуроноконъюгата. Для индивидуальной оценки «метаболического профиля» пациентов по мексидолу рассчитан индекс метаболизма (К), который позволяет судить об интенсивности процесса образования глюкуроноконъюгата из неизмененного препарата. Методом линейной регрессии выявлена тенденция к взаимосвязи между абсолютными величинами индекса метаболизма и возрастным фактором пациентов. На основании полученных данных можно сделать вывод, что процесс образования глюкуроноконъюгатов мексидола интенсивнее протекает у людей молодого возраста по сравнению с пациентами среднего и пожилого возрастов. Из этих результатов следует, что можно ожидать различную выраженность эффекта препарата у пациентов различных возрастных групп. По всей вероятности, при назначении мексидола в одой и той же дозе (500 мг) выраженность эффекта должна быть наименьшей в группе молодых пациентов по сравнению с группой более старшего возраста. Поэтому возникает необходимость в корректировке дозы мексидола для пациентов различных возрастных групп. По-видимому, доза мексидола для молодых пациентов должна быть увеличена.

Подводя общий итог проведенных исследований, следует подчеркнуть, что разработанные и использованные в данной работе принципы фармакокинетического и биофармацевтического обоснования применения таблеток мексидола можно использовать для оценки таблетированных форм различных лекарственных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Петрова, Татьяна Николаевна, 1998 год

1. Александровский Ю.А., Аведисов A.C., Серебрякова Т.В. и др. Применение мексидола при тревожных расстройствах. // Новые направления в создании лекарственных средств. Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". М., - 1997. - с.242.

2. Андреев Д.А., Перепелкин А.И. Применение антиоксиданта эмоксипина у детей при острой бактериальной пневмонии. // Рациональная фармакотерапия основных заболеваний человека и их осложнений: Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". М., - 1997. - с.8.

3. Антрошенко О.Н. Поиск фармакологических корректоров работоспособности в постгипоксический период в ряду производных 3-оксипиридина: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.25./НИИ фармакологии РАМН. Брянск госпедуниверситет. - 1997. - с.27.

4. Бойко С.С., Вицкова Г.Ю., Жердев В.П. Фармакология ноотропных лекарственных средств. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - Т.60. - №6. - с.62-70.

5. Бондарь В.В. Эмоксипин как средство преодоления резистентности к терапии эндогенных депрессий. // Бюллетень Всесоюзного центра по безопасности активных веществ. 1992. - с.55-57.

6. Буров Ю.В., Смирнов Л.Д. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола. // Бюлл. ВНЦ Б AB. М- 1992. -с.3-114.

7. Важничая Е. М., Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г. Влияние мексидола на морфофункциональные показатели селезенки крыс при гипокинезии. // Новые направления в создании лекарственных средств. Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". М. - 1997. - с.249.

8. Васильев И.Т., Мумладзе Р.Б. и др. Влияние мексидола на морфофункциональные показатели селезенки крыс при гипокинезии. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". М. - 1997. - с.249.

9. Воронина Т.А. Экспериментальная фармакология ноотропов. // Фармакология ноотропов. 1989. - с. 8-19.

10. Ю.Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.Н. Нейропсихотропные эффекты антиоксидантов и перспективные области их клинического применения. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". - 1997. - с.252.

11. П.Воронина Т. А., Неробкова Л.Н., Гарибова Т. Л. и др. Спектр фармакологической активности мексидола в эксперименте. // Бюллетень Всесоюзного научного центра по безопасности биологических веществ. -1992.-с.14-25.

12. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е., Арльт A.B. и др. Производные 3 -оксипиридина в качестве корректоров постишемических нарушений ауторегуляции мозгового кровотока. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство." 1997. - с.252.

13. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е. и др. Противоишемическая защита головного мозга антиоксидантами группы 3 оксипиридина. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". - 1997. - с.25.

14. Гайдукова Г.П., Гуляев А.Е., Кивман Г.Я. Повышение биодоступности труднорастворимых лекарственных средств на примере гризеофульвина. // Хим.-фарм. журнал. 1992. - Т.26. - №2. - с.18-20.

15. Гацура В.В., Смирнов Л.Д. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов. // Хим.-фарм. журн. журнал. 1992. - №26. - с.10-15.

16. Грикуров К.Г., Федоров С.М. Результаты применения эмоксипина при истинной экземе. // Вестник дерматологии и венерологии. 1990. - с.67-69.

17. Голиков А.П., Овчинников В.А., Полумисков В.Ю. Антиоксидант эмоксипин : влияние на формирование очага некроза и репаративные процессы при инфаркте миокарда. // Кардиология. №17. - с.50-53.

18. Головенко Н.Я. Биотрансформация физиологически активных веществ и лекарственных препаратов. // Экспериментальная и клиническая фармакология. М., 1988. - с.86-93.

19. Головкин В.А. Влияние лекарственной формы и путей введения препаратов на их фармакокинетику и биологическую доступность. // Врачебное дело. 1987. - №11. - с.85-89.

20. Гофман А.Г., Кожинова Т.А., Крылов E.H. и др. Применение антиоксидантов качестве средств купирования алкогольного абстинентного синдрома. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - с.35.

21. Гуськова Т.А. Изучение активности эмоксипина на моделях острого отравления. // Бюллетень ВНЦ БАВ. 1992. - с.40-41.

22. Гуськова Т.А. Безопасность длительного применения эмоксипина при различных способах введения в эксперименте. // Бюллетень ВНЦ БАВ. -1992.-с.40-41.

23. Девяткина Т. А., Коваленко Э.Г. Экспериментальное обоснование применения мексидола в стоматологии. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - с.257.

24. Джалилов Х.К., Сатридинов Б. С., Махкамов С. М. Влияние наполнителей на терапевтический эффект гипотензивных средств. // 3-й Всесоюзный съезд фармацевтов. Кишинев, Тимпул, - 1980. - с. 141.

25. Долгих В.Т. Предупреждение постреанимационных метаболических нарушений антиоксидантом оксипиридином-6. // Вопросы медицинской химии. 1991. - Т.37. - №5. - с.12-16.

26. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995.

27. Егоров Е.А., Шведова A.A., Образцова И.С. Результаты исследования антиоксиданта эмоксипина в клинике глазных болезней. // Вестник офтальмологии. 1989. - Т. 105. - №5. - с.52-55.

28. Езерский М.Д., Перькова H.H. Влияние измельчения на свойства порошков. // Хим.-фармац. Журнал. 1979. - Т. 13. - №11. - с.87-91.

29. Езерский M.JL, Тенцова А.И., Халифаев Д.Р. Влияние измельчения сульфадимезина и сульфадиметоксина на биофармацевтические характеристики таблеток. II. Всасывание in vivo. // Хим.-фармац. Журнал. -1984.-Т.18.-№11.-с.1370-1374.

30. Жердев В.П., Сариев А.К., Дворянинов A.A. и др. Фармакокинетика водорастворимого антиоксиданта из класса 3-оксипиридинов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1986. - № 3. - с.325-327.

31. Жердев В.П., Пиотровский В.К., Борисенко С.А., Клейменова H.H. // Современное состояние проблемы фармакотерапии (биодоступность лекарственных средств нейропсихотропного и сердечно-сосудистого действия.) Научный обзор. - М., 1987. - с.77.

32. Жердев В.П., Сариев А.К., Воронина Т.А. и др. // Фармакология и токсикология. 1988. - №1. - с.55-59.

33. Жердев В.П., Вальдман A.B. Экспериментальная и клиническая фармакокинетика. М., 1988.

34. Иванова Т.Г., Толстенок Н.В., Нестерова E.H. Психотропная активность производных 3-оксипиридина. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". -1997. -С.263.

35. Игонин A.A., Кривенков А.Н. Опыт применения мексидола при лечении больных алкоголизмом. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. -с.263.

36. Инчина В.И., Зорькина A.B., Винтин H.A. и др. Защитный эффект мексидола при хроническом стрессе. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство" 1996. - с.266.

37. Ищенко В.И. Влияние вспомогательных веществ таблеток на всасывание алколоидов и фенобарбитала в изолированном кишечнике крыс. // Фармация. 1973. - №4. - с. 19-23.

38. Карпов P.C., Марков В.М. Эмоксипин при ферментной и хирургической реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - с.262.

39. Конорев Е.А., Полумисков О.В., Авилова О.В. Эмоксипин при реперфузии ишемического миокарда у собак. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. - Т.110. - №19. - с.252.

40. Кошелев В.В., Краснов В.Н., Телешова Е.С. и др. Применение мексидола для лечения психических расстройств у ликвидаторов катастрофы на Чернобыльской АЭС. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - с.67.

41. Краморенко Ю.С. Эмоксипин при лечении первичной глаукомы. // Вестник офтальмологии. 1992. - Т.108. - №1. - с.14-15.

42. Крученков A.A., Щербакова О.В., Пятин Б.М. и др. Влияние вспомогательных веществ на процесс растворения бефола из таблеток. // Фармация. 1990. - Т.39. - №3. - с.41-44.

43. Кузьмин В.И., Лосев A.C. Синтез и биологическая активность 2-фенилэтил 3-оксипиридинов. // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т.27. - №8. - с.19-24.

44. Максютина Н.П., Пилипчук Л.Б., Лукачина В.В. Взаимодействие кверцетина с поливинилпирролидоном. // Хим.-фарм. журн. 1992. - Т.26. -№7-8. - с.38-39.

45. Маркман Г.А., Лобань С.А., Игудин Л.И. Полиэтиленгликоль и их использование в биологии и медицине. // Журнал микробиологии, эпидимиологии и иммунологии. 1984. - №4. - с. 17-21.

46. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Воронин А.Е. и др. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс. // Бюллетень эксперим. биол. и медицины. 1996. - №2. - с. 170-173.

47. Мишина Е.В., Филиппенко В.В., Пичугин В.В. Фармакокинетика эмоксипина в норме и на моделях экспериментальной патологии. // Бюллетень эксперим. биол. и медицины. 1990. - Т.110. - №10. - с.389-390.

48. Михайлова Н.М., Жариков П.А., Гаврилова С.И. Применение мексидола в амбулаторной геронтологической практике. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - с.276.

49. Монитова Л.К., Алексеев М.Б. Эмоксипин в лечении сосудистых заболеваний и травм глаза. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - с.276.

50. Незнамов, В.П. Жердев, С.С. Бойко и др. Взаимосвязь фармакокинетики с клинико-фармакологическими эффектами психофармакологических средств. // Тез. докл. Всесоюзной конференции по фармакокинетике. М. -1991.-c.19.

51. Нестерова E.H. Роль физико-химических характеристик в прогнозировании и реализации фармакологических свойств производных 3-оксипиридина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997.

52. Нестерова E.H., Золотов H.H. Лосев A.C. и др. Связь физико-химических свойств производных 3-оксипиридина с их фармакологическим действием. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - с.279.

53. Пашин E.H., Шведова A.A. Влияние синтетического антиоксиданта эмоксипина на тонус коронарных сосудов. // Фармакология и токсикология. 1989. - Т.52. -№5. - с.17-19.

54. Перценко Н.С. Влияние эмоксипина и левомицетин-сукцината на метаболизм в сетчатой оболочке глаза и затылочных долях мозга послеперенесенного стресса в эксперименте. // Офтальмология. 1991. - №4. -с.239-243.

55. Петерсоне Э.Ю., Галда М.В. Биофармацевтическая характеристика некоторых вспомогательных веществ в технологии лекарств. // Изыскания в области фармации: Сб. науч. статей. Рига. - 1974. - с.41-68.

56. Пиотровский В.К. Фармакокинетические стохастические модели: обоснование и применение в исследованиях фармакокинетики кардиологических лекарственных средств: Дис. . докт. биол. наук. М., 1987.

57. Репин А.Н. Профилактика и лечение реперфузионного повреждения при тромботической терапии острого инфаркта миокарда с помощью антиоксиданта эмоксипина: Автореф. дис. . кан. мед. наук. Томск., 1993.

58. Рудых Б.И. Значение антиоксидантных свойств эмоксипина при комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. //Врачебное дело. 1992. - №4. - с.25-28.

59. Сариев А.К. Фармакокинетика производных 3-оксипиридина в эксперименте: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1987. - с. 173.

60. Сариев А.К., Крапивин C.B., Воронина Т.А. и др. Фармакокинетические, поведенческие и нейрофизиологические аспекты действия 2-этил-6-этил-3-оксипиридина у крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1988. - №8. - с. 165-167.

61. Сернов JI.H., Смирнов Л.Д. ПроизводныеЗ-оксипиридина (3-ОП) и оксиникотиновой кислоты (ОНК) как потенциальные кардиоваскулярные средства. // Тез. докл. конгр. "Человек и лекарство" 1996. - с.203.

62. Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д., Кесарев О.Г. и др. Клинико-экспериментальные исследования противоишемической и гиполипидемической активности мексикора. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1998. - с.619.

63. Скачилова С.Я., Филимонов В.Г., Смирнов Л.Д. и др. Новое токолитическое средство с комбинированным механизмом действия. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1998. - с.620.

64. Смагина Л.С., Алтухова Л.Б. Определение эмоксипина методом УФ-спектрофотометрии. // Хим.-фарм. журн. 1988. - Т.22. - №3. - с.367-371.

65. Смирнов Л.Д., Тананова Г.В., Матвеев А.К. и др. Поиск антиоксидантов и регуляторов липидного обмена в ряду производных 3-оксипиридина. // Тез. докл. конгр. "Человек и лекарство". 1992. - с.420.

66. Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. Молекулярные механизмы действия и актуальные направления медико-биологического применения эмоксипина и мексидола. // Бюлл. ВИД БАВ. 1992. - с.9-12.

67. Смирнов Л.Д., Матвеева А.К., Танаева Г.В. и др. Особенности влияния мексидола и эмоксипина на липидный обмен.// Бюлл. ВНЦ БАВ. 1992. -с.27-30.

68. Смирнов Л.Д. Перспективные направления поиска антиоксидантов и лекарственных средств в ряду азотистых гетероциклов. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1998. - с.621.

69. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика. М. 1980.

70. Сологуб A.A. Эмоксипин, как ингибитор ангиогенеза. // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1992. - Т. 114. - №12. - с.620-622.

71. Сопыев Ж.А. Динамика эффектов ноотропных препаратов и производных 3-оксипиридина при длительном применении: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1987.

72. Спасов A.A., Островский О.В. Влияние антиоксидантов на агрегационную активность тромбоцитов крыс. // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство" -1997. с.295.

73. Столяров В. А. Антиагрегационная активность синтетического антиоксиданта эмоксипина. // Защита миокарда при ишемии и реперфузии. -Омск. 1993,- с.36-37.

74. Стратиенко E.H. Влияние фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина на физическую работоспособность мышей в условиях гипобарической гипоксии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Брянский гос. пед. университет, НИИ фармакологии РАМН. - 1977.

75. Суслина З.А., Федорова Т.Н. Антиоксиданты в терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями. // Тез. докл. конгр. "Человек и лекарство." 1977. - с.296.

76. Сюняков С.А., Телешова Е.С., Давыдова И.А. Применение мексидола при лечении больных с тревожными расстройствами.// Тез. докл. конг. "Человек и лекарство ." 1977. - с.297.

77. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М. - 1974. - с.342.

78. Тенцова А.И., Гарбузова А.П., Киселева Г.С. Степень влияния фармацевтических факторов на биологическую доступность лекарств. // Биофармация и фармакокинетика: Тез. докл. 4 симпозиума. 1982. - с. 19.

79. Тилекеева У.М. Психотропные свойства производных 3-оксипиридина: Автореф. дис. . кан. мед. наук. М., 1986.

80. Токсанбаева Г.К. Зависимость фармакокинетики от химической структуры производных b-пиридинкарбоновых кислот: Дис. . канд. мед. наук : НИИ фармакологии РАМН. - 1990. - с.119.

81. Третьякова E.H. Поиск и изучение актопротекторных свойств соединений среди производных 3-оксипиридина: Автореф. дис. . канд. мед. наук: НИИ фармакологии РАМН, Брянский гос. пед. университет. 1992. - с. 19.

82. Фирсов A.A., Геодакян С.В. Основные тенденции развития современной фармакокинетики. // Тез. докл. Всесоюзн. Конф. Методыиндивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинетики. 1982. - ч.1. - с.22-26.

83. Фирсов A.A., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации : оценка биодоступности и пресистемная элиминация лекарственных средств. // Итоги науки и техники. Фармакология. Химиотерапевтические средства. М., 1984. - Т.14. - с.114-224.

84. Халимов А.Х. Получение и исследование таблеток стрептоцида с кристаллитами целлюлозы. // Сб. науч. тр. ВНИИФ. 1979. - Т. 19. - с.79-83.

85. Халифаев Д.Р. Влияние измельчения некоторых сульфаниламидных препаратов на их технологические и биофармацевтические характеристики в готовых лекарственных формах. // Автореф. дис. . канд. фармац. наук. -М„ 1983.-С.21.

86. Халифаев Д.Р., Езерский M.JL, Девяткина И.А. и др. Всасывание сульфадимезина и сульфамонометоксина из таблеток при разной степени измельчения исходных лекарственных веществ. // Сб. науч. тр. I ММИ им. Сеченова И.М. 1983. - с.100-101.

87. Холодов Л.Е., Полухина Л.М., Либерман С.С. и др. Фармакокинетика сульфалена. I. Экспериментальное изучение. Биологическая доступность и математическая модель. // Хим.-фармац. журн. 1977. - Т.П. - №10. - с. 1220.

88. ХолодовЛ.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М., 1985.

89. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография: основы теории, методология. Применение в лекарственной химии. Рига. - 1988. - с.390.

90. Aboutaleb А.Е., Attita A.M., Habib F.S. Effect of various disintegrats on the availability of directly compressed sulphadimidine tablets. // Pharmazie. 1983. -№7. - p.473-475.

91. Agrawal G.C., Chakrabarti Y., Srivastava P. Effect of surfactant treated potate starck, used as disintegrant, on the physical properties of tablets. // Indian J. Pharm. 1975.-Vol.37. №7.-p.105-108.

92. Chowdary K.P.R., Kumar T.R. Effect of surfactants on the dissolution of sulphamethoxasole from tablets. // Indian J. Pharm. Shi. 1984. - Vol.46. - №2. -p.99-101.

93. Cid E., Moren G. Biodisponsibilite des medicaments. Application a trois formulations de comprimes de acide acetylsaligye. // J. Pharm. Belg. 1975. -Vol.30.-№3.-p.279-291.

94. E1-Sabbagh H.M., El-Shaboury H., Nouh A.T. et al. Effect of surfactant treated binder on the physical properties and bioavailability of sulfadiazine tablets. // Acta Pharm. Tecnhol. 1984. - Vol.46. - №2. - p.99-101.

95. Ghanem A.H., El-Sabbagh H.M., Mahmoud H. The effect of a second laminated gelatin film on the release rate of sulfadiazine from gelatin gel matrix // Pharmasie.-1979. Vol.34. - №7. - p.415-417.

96. Ghanem A.H., Mahmoud H.M. Theoretical interpretation of the experimental release results of the three selected sulfonamides from geletin gel matrix. // Phann. Ind -1980. Vol.42. - №1. - p.1307-1312.

97. Hosny E.A., Kassen A.A., El-Shattawy H.H. Influence of aging on the physical characteristics of ampicillin suppositories. // Drug Dev. and Ind. Pharm. 1990. -Vol.16. -№9.-p.1585-1589.

98. Gibaldy M., Feldman S. Mechanism of surfactants effects on drug absorption. // J. Pharm. Sei. 1970. - Vol.59. - №2. - p.579-589.

99. Goldstein G.A. Mechanism of induction of hepatic drug metabolising enszimes: recent advances. // Trends Pharm. Sei. 1984. - Vol.25. - №7. - p.290-293.

100. Gruf E., Sakr A., Gafiteanu E. Studien zur Direktherstellung von Arzneistoffen. 7. Ephedrin-tabletten, influss der Trager substanz aut die Bioverfughburkeit directkomprimier ter Ephedrin tabletten. 11 Pharm. Industr. 1981. - Vol.43. - №9. -p.867-870.

101. Kawashima Y., Ohno H., Takenaka H. Preparation of spherical matrixes of prolonged release drugs from liquid suspensions. // J. Pharm. Sei. 1981. -Vol.70. - №8.-p.913-915.

102. Keipert S. Arzneistoff-Hilfsstoff-Wechselwirkungen und inrebedeutung in der Arzneiformulirung. // Naturwiss. -1991. Vol.40. - №1. - p.57-65.

103. Krowezynski L. Zarys biofarmacyi. Warszawa: Panstwowy Zaclad Wydawnictw Lekarskich. - 1979. - p.237.

104. Kruss B. Development in excipients dezing toxicological and ligal aspects. // Int. Pharm. J. 1989. - Vol.3. -№1. -p.ll.

105. Lerk C. F. Improvement of dissolution rates for drugs in oral dosage form. // Int. Pharm. J. 1989. - Vol.3. - №1. - p.10.

106. Leucuta S. Popo L., Schwartz I. et al. Evaluarea biodisponibilitatu fenobarbitalului din comprimate. // Farmacia. 1978. - Vol.26. - №3. - p.165-170.

107. Meshali M., I-Sabbagh., Ramadan J. Bioavailability study of the solid dispersions of the trenary systems: Trimethoprimasulfamethoxyzole with polyvinilpyrrolidone or polyethylenglycol. // Acta pharmacol. Fenn. 1983. -Vol.92.-№3.-p.l73-180.

108. Mcginity J.W., Harris M.R. Optimization of slow-release tablet formulations containing montmorrillonite. I.Properties of tablets. // Drug dev. and Ind.Pharm. -1980. Vol.28. - №9. - p.2816-2819.

109. Meshaly M., El-Banna H.M., El-Sabbagh H. Use of a fraction-al factorial designe to evaluate granulations prepared in a fluidised bed. // Pharmacia. 1983. - Vol.38.-p.323-325.

110. Ritschel W.A., Scheffler M.R. Effect of binding agents on dissolutions of sulfadiazine. Experimental tablets and bioavailiability in rabbits. // Pharm. Ind.-1975. Vol.37. - №7. - p.571-577.

111. Selmeszi D., Kedvessy G., Nagy G. et all. A technologial eljaras es a segydanyagok lifolyeisa agyes hatoanyagok aldodasu sebessegere es felszivodasara tablettakbol. // Acta Farm. Hung. 1984. - Evf.54 - №5. -01d.200-203.

112. Shah N.H., Lazarus J.H., Sneth P.R. et al. Carboxymethylcellulose: effect of degree of polymeryzation and susbstitution on tablet disintegration and dissolution. // J. Pharm. Sei. 1981. - Vol.70. - №6. - p.611-613.

113. Suleiman M.S., Najib N.M. .Release of indometacin from suppository bases. // Drug Dev. and Ind Pharm. 1990. - Vol.16. - №4. - p.707-717.

114. Voigt R, Terborg D. Grumibometrische ertassung des Einflusses von polyvinylpyrrolidon aut die losungsgeschwindigkeit Schwerlöslicher Arzneistoffe. // Pharmasie. 1980. - Bd.35. - №5-6. - s.311-312.

115. Wan Sia H., Wan L. S. G. The effect of polysorbate 80 an sulfanilamide tablet formulations containing starch and other excipients. // Pharm. Acta Helv. -Vol.59. №2. - 1984.-p.41-46.

116. Watary N., Kaneniva N. Prediction of blood levels following as oral administration of weakly acydic drug particles such as sulfa drugs in rabbits from in vitro dissolution behavior. // J. Pharmacobic. Dyn. 1984. - Vol.7. - №6. -p.351-365.

117. Zubars J., Elezobo S., Pilpel N. The effects of interacting variables on the strength, disisntegration and dissolution of paracetamol tablets. // Pharm. Pharmacol. 1988. - Vol.40. - №4. - p.278-281.