Обоснование применения мексидола для фенотипирования глюкуроноконъюгации у животных и человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Кравцова, Оксана Юрьевна

• Кравцова, Оксана Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кравцова, Оксана Юрьевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств

1.2. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма

1.3. Глюкуронирование - важнейший путь элиминации ксенобиотиков

1.3.1. Понятие о реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой

1.3.2. Классификация УДФ-глюкуронозилтрансфераз -ферментов, катализирующих глюкуронирование

1.3.3. Субстраты УДФ-глюкуронозилтрансфераз

1.3.4. Индукция и ингибирование УДФ-глюкуронозилтрансфераз

1.3.5. Особенности реакции глюкуроновой конъюгации

1.3.6. Значение глюкуроновой конъюгации для живых организмов

1.3.7. Полиморфизмы УДФ-глюкуронозилтрансфераз и фенотипы глюкуронирования

1.4. Мексидол. Фармакодинамика и фармакокинетика мексидола

1.4.1. Механизм действия и фармакодинамика мексидола ^

1.4.2. Особенности фармакокинетики мексидола 53 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.2. Фармакодинамические методы исследования

2.2.1. Тактика проведения исследований

2.2.2. Психофармакологические методы

2.3. Биоаналитические и фармакокииетические методы исследования

2.3.1. Реактивы

2.3.2. Тактика проведения исследований в эксперименте

2.3.3. Тактика проведения исследований в клинике

2.3.4. Обработка биологических проб. Экстракция мексидола и его метаболитов из биоматериала (мочи и плазмы крови)

2.3.5. Методы количественного определения мексидола и его метаболитов в биоматериале

2.3.6. Метрологическая характеристика методик определения мексидола в биоматериале

2.3.7. Фармакокииетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. АНТИСТРЕССОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕКСИДОЛА У МЫШЕЙ ИНБРЕДНЫХ ЛИНИЙ

3.1. Влияние мексидола на поведение мышей инбредных линий в тесте открытого поля

3.2. Влияние мексидола на поведение мышей инбредных линий в тесте приподнятого крестообразного лабиринта

3.3. Влияние мексидола на поведение мышей инбредных линий в тесте темной/светлой камеры

Глава 4. ФАРМАКОКИНЕТИКА И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ МЕКСИДОЛА У МЫШЕЙ ИНБРЕДНЫХ ЛИНИЙ

4.1. Исследование системной фармакокинетики

4.2. Изучение кинетики выведения мексидола и его метаболита с мочой

4.2.1. Экскреционная кинетика препарата и его метаболита в зависимости от введенной дозы

Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЕ КИНЕТИКИ ЭКСКРЕЦИИ МЕКСИДОЛА И ЕГО МЕТАБОЛИТА У ДОБРОВОЛЬЦЕВ КАЗАХСКОЙ И РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИЙ

5.1. Некумулятивная экскреция мексидола и его глюкуроноконъюгата

5.2. Кумулятивная экскреция мексидола и его глюкуроноконъюгата 114 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 124 ВЫВОДЫ 132 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ЖКТ - желудочно-кишечный тракт JIB — лекарственное вещество

НПЛП - нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты ОП - открытое поле

ПКЛ — приподнятый крестообразный лабиринт УДФ — уридин 5'-дифосфат

УДФГТ (UGT) - уридин 5-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза (Uridine 5'-diphosphat Glucuronosyltransferase) ЭПР — эндоплазматический ретикулум ЭСР — эмоционально-стрессовая реакция

AUC - площадь под фармакокинетической кривой (площадь под кривой «концентрация - время»)

AUCm - площадь под фармакокинетической кривой метаболита С1 — общий или плазменный клиренс

Стах — максимальная концентрация лекарственного вещества/метаболита в плазме крови

CYP - цитохром Р450 (Cytochrom Р450)

MRT— среднее время пребывания лекарственного вещества/метаболита в организме

SNP - единичный нуклеотидный полиморфизм (Single Nucleotide Polymorphism)

SULT - сульфотрансфераза (Sulfotransferase)

UDPGA — уридин 5-дифосфат-глюкуроновая кислота (Uridine 5'-diphosphat Glucuronic Acid) UGT-см. УДФГТ

Уа - кажущийся объем распределения Кс, - константа скорости элиминации Кех - константа скорости экскреции Т1/2е1 — полупериод элиминации Т]/2ех — полупериод экскреции

Тщах — время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества/метаболита в плазме крови

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование применения мексидола для фенотипирования глюкуроноконъюгации у животных и человека»

Актуальность проблемы.

Одной из актуальных проблем экспериментальной и клинической фармакологии являются межиндивидуальные различия в действии лекарственных веществ (ЛВ), которые определяются генетическими факторами, а также факторами окружающей среды, наличием и характером заболеваний, состоянием центральной нервной системы и т.д. [57, 103, 203, 204].

Скорость выведения из организма лекарственных веществ, подвергающихся метаболизму, зависит от активности и содержания соответствующих ферментов в элиминирующих органах. У разных больных активность ферментов и их содержание в печени могут резко различаться, что, естественно, будет приводить к выраженным различиям в фармакокинетике JIB и как следствие - в их эффектах. Среди многих факторов, ответственных за межиндивидуальные различия в метаболизме, основное место занимают генетические факторы [103,168, 204,265].

Генетической детерминантой вариабельности метаболизма JIB является полиморфизм ферментов, обусловленный мутациями в генах, кодирующих белки, выполняющие функцию биологических катализаторов. По различиям в активности того или иного фермента биотрансформации, а следовательно, и в скорости метаболизма определенных JIB, выделяют индивидуумов: с «нормальной» скоростью метаболизма («экстенсивные» метаболизаторы); со сниженной скоростью биотрансформации («медленные» метаболизаторы); с повышенной скоростью метаболизма («быстрые» метаболизаторы). Прямым следствием медленного метаболизма JIB является резкое увеличение периода полувыведения, снижение клиренса, в результате чего происходит возрастание средних концентраций JIB в крови, как при однократном, так и при длительном приеме. В итоге, с одной стороны усиливается и пролонгируется терапевтический эффект препарата, а с другой — резко возрастает опасность побочных, токсических эффектов. Следствием повышения ферментативной активности является недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация препарата в крови. Таким образом, при создании схемы рационального дозирования лекарственных препаратов необходимо учитывать полиморфизм ферментов метаболизма и их фенотипические проявления [58, 218, 296]. В настоящее время существуют и широко применяются в клинической практике «маркерные» субстраты для типирования различных реакций биотрансформации ЛВ: окисления (антипирин, дебризохин, спартеин); ацетилирования (дапсон, сульфален); сульфатирования (нитрофенол) и т.д. [29, 57, 58, 220]. Однако, как показал анализ литературы, до сих пор отсутствует «маркер» процесса глюкуронирования (фермента уридиндифосфат(УДФ)-глюкуронозилтрансферазы) — важнейшего пути детоксикации ксенобиотиков в организме живых существ [280, 293].

Дефицит УДФ-глюкуронозилтрансферазы имеет наибольшее значение для клинической фармакологии среди наследственных ферментопатий. Физиологическое назначение УДФ-глюкуронозилтрансферазы -глюкуронирование билирубина с образованием диглюкуронида. В то же время УДФ-глюкуронозилтрансфераза задействована в конъюгировании ряда ЛВ (парацетамола, левомицетина, сульфаниламидных препаратов, опиатных анальгетиков и т.д.). При недостаточной активности фермента прием одного из указанных препаратов может привести к нарушению глюкуронирования билирубина и увеличению уровня непрямого билирубина в крови, что будет выражаться в возникновении желтухи [153, 157, 222, 241, 282].

В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН разработан препарат мексидол, который широко используется в настоящее время в медицинской практике [11, 15, 105]. В исследованиях Сариева А.К. и соавторов [99, 100] впервые было показано, что единственным путем метаболизма мексидола в организме человека является глюкуроноконъюгация. Причем, степень биотрансформации препарата у разных больных неодинакова. Это обстоятельство послужило основанием для дальнейшего изучения мексидола, как потенциального средства для типирования процесса глюкуроноконъюгации.

Цель исследования - обоснование применения мексидола как «маркерного» средства для типирования реакции глюкуроноконъюгации. Задачи исследования:

1. Воспроизвести метод экстракции и разработать высокочувствительную и селективную методику количественного определения мексидола и его метаболитов в биологическом материале с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

2. Изучить особенности антистрессорного действия мексидола у мышей инбредных линий ВАЬВ/С и С57В176.

3. Исследовать фармакокинетику и биотрансформацию мексидола у мышей инбредных линий ВАЬВ/С и С57ВЬ/6.

4. Изучить кинетику экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгированного метаболита у мышей инбредных линий ВАЬВ/С и С57ВЬ/6 в зависимости от введенной дозы препарата.

5. Изучить кинетику экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгированного метаболита у добровольцев казахской и русской популяций (пилотные исследования).

6. На основании проведенных фармакодинамических и фармакокинетических исследований обосновать применение оригинального препарата мексидол для типирования реакции глюкуроноконъюгации в эксперименте и клинике.

Научная новизна работы.

Впервые проведено комплексное фармакодинамическое и фармакокинетическое исследование мексидола (однократно, интрагастрально) на мышах инбредных линий ВАЬВ/С и С57ВЬ/6 и выявлены межлинейные различия как в антистрессорном действии мексидола, так и в его биотрансформации. Показано, что мексидол в условиях приподнятого крестообразного лабиринта, темной/светлой камеры, открытого поля оказывает анксиолитическое действие у мышей ВАЬВ/С с «пассивным» фенотипом поведения, не изменяя поведение «активных» мышей С57ВЬ/6. В фармакокинетических исследованиях установлено, что важным путем метаболизма препарата в организме мышей является конъюгация с глюкуроновой кислотой и инбредные мыши С57В1/6 и ВАЬВ/С обладают разными фенотипами глюкуронирования, интенсивнее этот процесс протекает у мышей С57В1/6.

Впервые показано лимитирование процесса конъюгации мексидола с глюкуроновой кислотой у мышей линии С57В1/6 при применении препарата в диапазоне доз от 400 до 800 мг/кг, в отличие от мышей ВАЬВ/С. Таким образом, изучение кинетики экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгата в зависимости от дозы позволяет опосредованно оценить насыщение фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы.

При сравнительном изучении кинетики экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгата у добровольцев казахской и русской популяции (ограниченный контингент) выявлены отчетливые межэтнические различия в скорости экскреции неизмененного препарата и его конъюгированного метаболита. Установлено, что у русской популяции процесс глюкуроноконъюгации протекает значительно интенсивнее в сравнении с казахской популяцией.

Практическая значимость работы.

На основании результатов комплексного фармакодинамического и фармакокинетического исследования впервые обоснована возможность применения мексидола в качестве препарата типирования реакции глюкуроновой конъюгации, что определяет направление дальнейших исследований.

Мыши линии С57В1/6 и ВАЬВ/С могут быть использованы в качестве экспериментальной модели для исследования ЛВ в зависимости от фенотипа глюкуроноконъюгации.

С применением мексидола как «маркерного» препарата для типирования реакции глюкуроноконъюгации появляется возможность существенно улучшить качество лечения больных.

Положения, вынесенные на защиту:

1. Воспроизведен и модифицирован метод экстракции мексидола и его метаболитов из биологического материала (плазма крови, моча). Разработана высокочувствительная методика количественного определения препарата и его метаболитов в биологическом субстрате с использованием ВЭЖХ.

2. Изучено действие мексидола у мышей инбредных линий ВАЬВ/С и С57ВЬ/6 на различных моделях эмоционального стресса (приподнятый крестообразный лабиринт, темная/светлая камера, открытое поле). Выявлено, что препарат после однократного интрагастрального введения оказывает селективное анксиолитическое действие на мышей линии ВАЬВ/С — животных с «пассивным» фенотипом эмоционально-стрессовой реакции, не изменяя поведение мышей линии С57ВЬ/6 с «активным» фенотипом эмоционально-стрессовой реакции.

3. При исследовании фармакокинетики мексидола в плазме крови мышей инбредных линий ВАЬВ/С и С57ВЬ/6 зарегистрирован его дезалкилированный метаболит, в моче - глюкуроноконьюгированное производное. Установлено, что важным путем метаболизма мексидола является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Показано, что мыши инбредных линий С57В1/6 и ВАЬВ/С обладают разными фенотипами глюкуронирования, интенсивнее этот процесс протекает у мышей С57В1/6.

4. В результате исследования кинетики экскреции мексидола и его конъюгированного метаболита у мышей линий С57В1/6 и ВАЬВ/С в зависимости от введенной дозы выявлено, что при применении в диапазоне доз от 400 до 800 мг/кг у мышей линии С57В1/6 не происходит дальнейшая глюкуроноконъюгация препарата. По всей вероятности, это связано с насыщением УДФ-глюкуронозилтрансферазы.

5. При сравнительном изучении кинетики экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгата у добровольцев казахской и русской популяции выявлены межэтнические различия в скорости экскреции неизмененного препарата и его конъюгированного продукта.

6. Установлено, что процесс образования глюкуроноконъюгата мексидола интенсивнее протекает у добровольцев русской популяции. Этот факт необходимо учитывать при создании схемы рационального дозирования мексидола в разных этнических группах.

7. Обосновано применение мексидола как препарата типирования реакции глюкуроновой конъюгации.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на: II съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003 г.); X, XI, XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2004, 2005 г.); XIX съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); Научно-практической конференции с международным участием «30 ЛЕТ. Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004 г.); на VIII региональном собрании Европейской коллегии нейропсихофармакологии (European College of Neuropsychopharmacology) (Москва, 2005 г.); на межлабораторной конференции лабораторий фармакокинетики и психофармакологии ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (Москва, 2005 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ (3 статьи, 7 тезисов).

Связь исследования с проблемным планом фармакологической науки. Диссертация выполнена в соответствии с плановой темой научно-исследовательских работ ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы, создание нейрохимических основ для разработки новых оригинальных нейротропных средств» (№ гос. регистрации 01.960.00.80.94.).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Кравцова, Оксана Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. На основе ВЭЖХ разработана и метрологически охарактеризована методика количественного определения мексидола и его метаболитов в биологических жидкостях (плазма крови, моча).

2. Показано, что мексидол в условиях эмоционального стресса в приподнятом крестообразном лабиринте, темной/светлой камере, открытом поле устраняет реакцию страха, «фризинг», у мышей ВАЬВ/С с «пассивным» фенотипом эмоционально-стрессовой реакции, не изменяя при этом поведение «активных» мышей С57ВЬ/6, что свидетельствует о его селективном анксиолитическом действии у животных исследуемых линий.

3. Исследованы процессы фармакокинетики и биотрансформации мексидола у мышей линий С57В1/6 и ВАЬВ/С. В плазме крови животных зарегистрированы дезалкилированные метаболиты, в моче — глюкуроноконьюгированные производные препарата. Установлены межлинейные различия в процессе конъюгации мексидола с глюкуроновой кислотой. У мышей С57В1/6 эта реакция протекает интенсивнее, чем у ВАЬВ/С.

4. Установлено, что при применении мексидола в диапазоне доз от 400 до 800 мг/кг (однократно, интрагастрально) у мышей линии С57В1/6 не происходит дальнейшей глюкуроноконъюгации препарата, в отличие от мышей линии ВАЬВ/С.

5. Выявлены межэтнические различия в скорости экскреции неизмененного мексидола и его глюкуроноконъюгата у добровольцев казахской и русской популяций. У добровольцев русской популяции препарат и его метаболит выводится значительно быстрее, чем у добровольцев казахской.

6. Установлены различия в величинах индекса метаболизма, демонстрирующего интенсивность реакции глюкуроновой конъюгации. Показатели индекса метаболизма (отношение глюкуроноконъюгированного мексидола к его неизмененной форме) выше у представителей русской популяции в сравнении с представителями казахской.

7. Мексидол может быть предложен для дальнейших исследований в качестве «тест-маркера» для типирования реакции глюкуроновой конъюгации в фармакогенетических (экспериментальных и клинических) и фармакопопуляционных исследованиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одна из наиболее актуальных задач современной отечественной медицины - индивидуализация фармакотерапии, качественной основой которой должен стать рациональный выбор дозы и режима дозирования, основанный на индивидуальных фенотипических (генотипических) особенностях метаболизма J1B. Выявить такие индивидуальные особенности позволяет применение препаратов-«маркеров». Возникшая потребность в «маркерных» субстратах для конкретной реакции биотрансформации требует специальных исследований.

К настоящему времени определилось несколько этапов при выборе препаратов-«маркеров». Первый из них — скрининговая оценка ряда препаратов, метаболизирующихся преимущественно с помощью определенной реакции, например, глюкуронирования (этот этап был осуществлен нами при анализе литературы). Второй этап заключается в выявлении различий в метаболизме выбранного препарата у разных видов животных, животных и человека, индивидуальных различий. Третий этап представляет собой поиск генетических основ таких различий в эксперименте на животных инбредных линий и в фармакопопуляционных исследованиях метаболизма «маркерного» препарата у добровольцев разных генетических популяций.

Экспериментальной основой подобных исследований являются методы количественного определения лекарственных веществ и продуктов их метаболизма в биологических жидкостях (плазма, сыворотка крови, моча). Как правило, концентрации ЛВ в биопробах очень низкие (КГ6 - 1(Г9 г), что предъявляет высокие требования к методу количественного определения исследуемого препарата. Для количественного определения мексидола и его метаболитов в плазме крови и моче была разработана оригинальная методика с использованием ВЭЖХ. В опытах in vitro были найдены оптимальные условия извлечения мексидола и его метаболитов из биологических сред, а также отработаны условия их хроматографического разделения. В работе использовали аналитическую колонку «Luna» (Phenomenex) с обращеннофазным сорбентом С 18(2) (4,6x250 мм; 5мкм), в качестве подвижной фазы: метанол и цитратно-фосфатный буфер (рН 5,0) (при работе с мочой в соотношении 1 : 12; при работе с плазмой крови - 1,5 : 5). Детектирование проводили с помощью УФ-детектора при длине волны 296 нм. Для построения калибровочных кривых использовали субстанцию мексидола. Предел обнаружения разработанного метода в моче составил для препарата — 16,0 нг/мл, в плазме крови для мексидола — 12,0 нг/мл, его дезалкилированного метаболита - 13,0 нг/мл.

Проведено комплексное исследование -процессов биотрансформации мексидола и его фармакологической эффективности (100 мг/кг, интрагастрально) у мышей-самцов инбредных линий BALB/C и С57В1/6.

Изучено антистрессорное действие мексидола у мышей инбредных линий BALB/C и C57BL/6 с различными врожденными типами эмоционально-стрессовой реакции на различных моделях эмоционального стресса (методики: ОП, ПКЛ, темная/светлая камера).

Показано, что мексидол в условиях всех трех тестов устраняет реакцию страха, «freezing reaction», у мышей BALB/C, не изменяя при этом поведение мышей С57В1/6, что свидетельствует о его селективном анксиолитическом действии на животных с "пассивным" фенотипом ЭСР.

Под действием мексидола в ОП у мышей BALB/C («пассивный» фенотип ЭСР) наблюдалось достоверное увеличение горизонтальной двигательной и вертикальной активностей, а также снижение числа фекальных болюсов (эмоциональности). Изменений в поведении "активных" мышей (С57В1/6) выявлено не было. Полученные результаты подтверждают полученные ранее данные, показавшие активацию поведения мышей BALB/C при использовании мексидола в более низкой дозе - 50 мг/кг [68].

Мексидол в тесте ПКЛ достоверно увеличивал время нахождения в открытых рукавах мышей BALB/C, что указывает на его выраженное анксиолитическое действие. У мышей С57В1/6 под действием препарата достоверно уменьшался латентный период первого захода в рукав.

В тесте темной/светлой камеры мексидол снижал время нахождения мышей BALB/C в темном отсеке, в то же время повышая число переходов между отсеками. Изменений в поведении мышей C57BL/6 под влиянием мексидола не наблюдалось. Полученные результаты демонстрируют, что мексидол активирует поведение мышей BALB/C и не влияет на «активных» животных (C57BL/6), проявляя свойства селективного анксиолитика.

У мышей-самцов исследуемых линий также изучали особенности фармакокинетики и биотрансформации мексидола.

Проведенные исследования системной фармакокинетики показали, что препарат в дозе 100 мг/кг после интрагастрального введения определяется в плазме крови мышей на протяжении 1,5 ч. Максимальные концентрации мексидола достигаются быстрее у BALB/C (через 2,5 мин) по сравнению с С57В1/6 (через 5 мин) и составляют соответственно 48,19 и 37,44 мкг/мл. Стадия элиминации препарата у животных обеих линий носит явный двухфазный характер, что согласуется с данными полученными ранее для беспородных крыс [73, 235]. При сравнении периодов полувыведения препарата, можно отметить, что вещество быстрее выводится из плазмы крови мышей линии С57В1/6 (Ti/2ei = 8,04 мин). Дополнительным подтверждением этого являются также низкая величина среднего времени удерживания лекарственного вещества в организме (MRT = 10,35 мин) и высокий клиренс (Clper os — 0,26 л/мин/кг) у С57В1/6 в сравнении с аналогичными фармакокинетическими параметрами, рассчитанными для мышей BALB/C (Ti/2ei= 9,64 мин; MRT =13,52 мин; Clperos= 0,18 л/мин/кг).

Хроматографический анализ также выявил в плазме крови мышей обеих линий дезалкилированный метаболит мексидола (6-метил-З-оксипиридин). Метаболит идентифицирован по времени удерживания синтезированного стандарта на хроматографической колонке. Установлено, что содержание метаболита выше в плазме крови мышей С57В1/6 (Стах=1,24 мкг/мл), чем у мышей BALB/C (Стах=0,96 мкг/мл). Этот факт подтверждает и более высокая величина индекса метаболизма: AUCmo-oo / AUCo-«o (0,054) у мышей С57В1/6, у

В АЬВ/С (0,031).

В результате исследования кинетики экскреции мексидола с мочой животных выявлено, что мексидол выводится в неизмененной форме и в виде глюкуронового конъюгата. Между инбредными линиями обнаружены достоверные различия в экскреции как неизмененного препарата, так и его глюкуроноконъюгированной формы. Мексидол и его метаболит за 24 ч быстрее выводятся у мышей линии С57В1/6, в моче которых обнаружено 0,030 мг неизмененного мексидола и 0,040 мг глюкуроноконъюгата, что составляет 1,51% и 2,02% от введенной дозы, в то время как у ВАЬВ/С зарегистрировано 0,018 мг неизмененного мексидола и 0,020 мг глюкуроноконъюгата (0,90% и 0,98% от введенной дозы).

Исследования процесса экскреции неизмененного мексидола и его метаболита в зависимости от дозы препарата позволили опосредованно оценить эффект насыщения фермента уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы (ИОРвТ; Е.С.2.4.1.17), катализирующего конъюгацию ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой. Так, у мышей линии С57В1/6 насыщение фермента ШЭРОТ вероятно достигается при применении мексидола в диапазоне доз от 400 до 800 мг/кг, об этом свидетельствует снижающееся (р<0,05) в этих пределах содержание конъюгированной фракции препарата в моче животных. Следовательно, интрагастральное введение мексидола в дозах превышающих 800 мг/кг может привести к проявлению токсического действия препарата у животных этой линии.

В целом, можно заключить, что метаболизм мексидола интенсивнее протекает у мышей С57В1/6 по сравнению с ВАЛВ/С, причем в основном за счет реакции II фазы - реакции глюкуроновой конъюгации. Так, если содержание дезалкилированного метаболита в плазме крови мышей обеих инбредных линий практически одинаково, то глюкуроноконъюгата в моче в 2 раза больше у мышей С57В1/6 по сравнению с ВАЬВ/С.

Таким образом, при исследовании препарата мексидол, важным путем метаболизма которого является конъюгация с глюкуроновой кислотой, показано, что мыши инбредных линий С57В1/6 и ВАЬВ/С обладают разными фенотипами глюкуронирования, интенсивнее этот процесс протекает у мышей С57В1/6. По-видимому, выявленные закономерности биотрансформации мексидола в организме мышей изученных инбредных линий вносят вклад в межлинейные различия фармакологического действия препарата.

Полученные экспериментальные и известные из литературных источников клинические данные [85, 99, 100] свидетельствуют о наличии генетической детерминанты различий в метаболизме мексидола и позволяют применить данное ЛВ в качестве препарата, типирующего особенности процесса глюкуронирования у человека (т.е. в качестве «маркерного» субстрата).

В связи с этим проведено фармакопопуляционное исследование реакции глюкуронирования мексидола (пилотные исследования) у 20 здоровых добровольцев-мужчин (средний возраст — 19,9±0,3 лет, масса тела — 68,65±2,42 кг) русской (10) и казахской (10) национальности.

Установлено и хроматографически доказано наличие в моче добровольцев только неизмененного мексидола и его глюкуроноконъюгированного метаболита. Следует отметить, что применяемая методика определения и наличие синтезированных стандартов метаболитов позволяла обнаружить и другие возможные (дезалкилированные) продукты биотрансформации, 2,6-диметил-3-оксипиридин и 6-метил-З-оксипиридин.

Показано, что неизмененный препарат и его метаболит экскретируются с мочой моноэкспоненциально. Наиболее интенсивно процесс экскреции протекает в течение первых 4 ч. В процентном отношении (от введенной дозы) за 4 ч экскретируется в среднем неизмененного мексидола — 0,272% у добровольцев казахской группы и 0,267% — у русской, глюкуроноконъюгата — 14,241% и — 15,933%, соответственно. За время исследования (12 ч) у всех добровольцев конъюгированного продукта (0,332% у казахов и 0,320% у русских) выводится почти в 50 раз больше, чем исходного соединения (14,866% и 16,797%, соответственно). Полученные результаты отличаются от данных, представленных в литературных источниках. Ранее было установлено, что с мочой больных с расстройствами психо-неврологического статуса (женщины, в возрасте в среднем - 42,9±16,4 лет, массой тела - 66,8±7,2 кг) за 12 ч наблюдений экскретируется мексидола в глюкуроноконъюгированном виде в 165 раз больше, чем в неизмененной форме [85, 100]. Данный факт можно объяснить тем, что, вероятно, на метаболизм изучаемого препарата оказывает влияние пол, возраст и состояние здоровья испытуемых. Тем не менее, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что основной путь биотрансформации мексидола в организме человека — конъюгация с глюкуроновой кислотой.

При сравнительном анализе межпопуляционные различия в количестве выведенного за 12 ч препарата и его метаболита не установлены. Однако между сравниваемыми группами выявлены достоверные различия в экскреции мексидола и его метаболита в дискретные интервалы времени (причем на начальных этапах экскреции, но не на терминальных участках кривых). Так, у представителей казахской группы через 2 ч после приема препарата выводится глюкуроноконъюгата в 1,3 раза меньше, чем у представителей русской группы (р=0,045). Достоверные различия в содержании неизмененного мексидола в моче, собранной через 2 ч не обнаружены, хотя имеется тенденция к тому, что у добровольцев русской группы мексидол выводится быстрее, чем у казахской группы. В тоже время, через 4 ч содержание как неизмененного соединения (р=0,054), так и его глюкуроноконъюгата (р=0,030) почти в 2 раза больше в моче добровольцев казахской группы.

Вышеуказанные закономерности подтверждаются значениями рассчитанных фармакокинетических параметров. Величины АТЛСг—<*> и Кех достоверно выше, а Т^ех достоверно ниже в обеих группах для глюкуроноконъюгированного метаболита по сравнению с неизмененным мексидолом. В результате анализа величин скоростей выведения (Кех, Т1/2ех) мексидола и его глюкуроноконъюгата, в казахской и русской популяциях, обнаружены достоверные различия: быстрее процесс экскреции неизмененного соединения и метаболита протекает у представителей русской популяции, по сравнению с казахской.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что процесс экскреции, как неизмененного препарата, так и метаболита замедлен у казахской популяции по сравнению с русской. Возможно, эти различия обусловлены различной интенсивностью превращения мексидола в глюкуроноконъюгированный метаболит в организме добровольцев сравниваемых групп.

Предположение о разной скорости биотрансформации мексидола подтверждают значения индекса метаболизма, рассчитанного как отношение усредненной кумулятивной концентрации метаболита к усредненной кумулятивной концентрации неизмененного препарата на отрезке времени их определения в моче (от 0 до 12 ч). Показатели индекса метаболизма у представителей казахской популяции значительно ниже, чем у представителей русской, что еще раз подтверждает правомерность выдвинутой гипотезы о существовании различий в интенсивности процесса глюкуронирования у представителей сравниваемых популяций.

Итак, сравнительное изучение кинетики экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгата на ограниченном контингенте добровольцев казахской и русской популяции выявило достоверные межэтнические различия в скорости экскреции неизмененного препарата и его конъюгированного продукта превращения (особенно в первые 4 ч выведения из организма). Также была обнаружена четкая тенденция к различиям в величинах индекса метаболизма, демонстрирующего интенсивность глюкуронирования мексидола. Установлено, что показатели индекса метаболизма выше у представителей русской популяции в сравнении с казахской.

Полученные в работе экспериментальные данные на мышах инбредных линий С57В1/6 и ВАЬВ/С и данные клинических исследований позволяют рекомендовать мексидол в качестве препарата типирования реакции глюкуроновой конъюгации в фармакогенетических и фармакопопуляционных исследованиях, что определяет направление дальнейших исследований.

Дальнейшие исследования должны быть биохимическими и должны быть направлены на выяснение вопроса: «маркерным» субстратом конкретно какого изофермента из всего множества изоферментов УДФ-глюкуронозилтрансфераз является мексидол и каков характер его взаимодействия с этим энзимом или же несколькими сразу?

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кравцова, Оксана Юрьевна, 2005 год

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-ind системы параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов.// Хим.-фарм. журн. 1991, №10, С. 16-19.

2. Александровский Ю.А., Аведисова A.C., Серебрякова Т.В. и др. Применение мексидола при тревожных расстройствах./ Новые направления в создании лекарственных средств, Тез. докл. IV Росс. Нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1997, С.242.

3. Андреева Н.И., Аснина В.В. Влияние антиоксидантов L-токоферола, эмоксипина и мексидола на эффекты антидепрессантов у мышей.// Хим.-фарм. журн. 2004, Т.38, №12, С.6-7.

4. Атрошенко О.Н. Поиск фармакологических корректоров работоспособности в постгипоксический период в ряду производных 3-оксипиридина. Автореф. дис. канд. биол. наук, Москва, 1990, 26 с.

5. Балыкова Л.А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков.// Эксп. и клин, фармакол. 2003, Т.66, №5, С.25-27.

6. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. — Москва: Высшая школа, 1991.-185 с.

7. Бурлакова Е.Б., Кайране Ч.Б., Молочкина Е.М., Хохлов А.П. Модификация липидов наружной мембраны митохондрий печени мышей и кинетических параметров мембраносвязанной моноаминооксидазы in vivo и in vitro.// Вопр. мед. химии -1984, Т.1, №1, С.66-72.

8. Бурлакова Е.Б., Хохлов А.П. Влияние мембранотропных веществ на состав, структуру и функциональную активность мембран синаптическогокомплекса.// Биол. мембраны 1984, Т.1, №2, С.117-123.

9. Бурлакова Е.Б., Хохлов А.П. Изменение структуры и состава липидной фазы биологических мембран при действии синтетических антиоксидантов. Влияние на передачу информационного сигнала на клеточном уровне.// Биол. мембраны 1985, Т.2, №6, С.557-561.

10. Вальдман A.B., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. и др. Влияние производных 3-оксипиридина на центральную нервную систему.// Бюлл. экспер. биол. и мед. 1985, Т.99, №1, С.60-62.

11. Верещагина B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола. Автореф. дис. канд. мед. наук, Купавна, 2002, 26 с.

12. Вицкова Г.Ю., Наркевич В.Б., Микоян В.Д., Башкатова В.Г. Модельные коразоловые судороги сопровождаются усилением генерации окиси азота и устраняются мексидолом и альфа-токоферолом.// Эксп. и клин, фармакол. 2003, Т.66, №4, С.3-5.

13. Власов А.П., Трофимов В.А., Березин В.А. и др. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола.// Эксп. и клин, фармакол. 2003, Т.66, №1, С.40-45.

14. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия.// Психофармакология и биол. наркология — 2001, Т.1, №1,С.2-12.

15. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов.// Вестник РАМН 2000, №9, С.27-34.

16. Воронина Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов.// Вестник РАМН 1998, №1, С. 16-21.

17. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерации и механизме действия нейротропных препаратов.// Эксп. и клин, фармакол. 2003, Т.66, №2, С.10-14.

18. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Смирнов Л.Д. и др. Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в эксперименте.// Бюлл. экспер. биол. и мед. 1986, Т. 102, №9, С.307-310.

19. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы.// Эксп. и клин, фармакол. 1998, Т.61, №4, С.3-9.

20. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков.// Эксп. и клин, фармакол. 2002, Т.65, №5, С.4-17.

21. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов.// Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1985, Т.99, №5, С.519-522.

22. Галенко-Ярошевский П.А., Уваров A.B., Шейх-Заде Ю.Р. и др. Противоаритмическая активность бефола, суфана, мексидола и ТЗ-146 в сочетании с некоторыми антиаритмиками.// Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1998, Т. 125, №5, С.544-547.

23. Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д. Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола.//

24. Кардиология 1996, №11, С.59-62.

25. Гацура В.В., Смирнов Л.Д. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов.// Хим.-фарм. журн. — 1992, Т.26, №11-12, С.10-15.

26. Гоженко А.И., Доломатов С.И., Москаленко Т.Я. и др. Методика определения неметаболизированного антипирина в моче человека.// Эксп. и клин, фармакол. 2004, Т.67, №3, С.59-60.

27. Головенко Н.Я. Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза. Структура и каталитические свойства.// Успехи современной биологии — 1980, Т.89, №3, С.360-376.

28. Головенко Н.Я. Физико-химическая фармакология. — Одесса: Астропринт, 2004. 720 с.

29. Головенко НЛ., Карасева ТЛ. Сравнительная биохимия чужеродных соединений. Киев: Наукова Думка, 1983. - 200 с.

30. Государственная фармакопея СССР, X издание. — Москва: Медицина, 1968.

31. Государственный реестр лекарственных средств, Москва, 2003. — Москва: Фонд Фармацевтической информации, 2003. Т.1.

32. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. Москва: Медицина, 2001.-328 с.

33. Давыдова И.А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия препаратов с ноотропными свойствами. Автореф. дис. канд. мед. наук, Москва, 2001,24 с.

34. Давыдова И.А., Телешова Е.С., Сюняков С.А. и др. Результаты клинического исследования ноотропного компонента действия мексидола./ Материалы симпозиума "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека", Тюмень, 1997, С. 166-167.

35. Девяткина Т.А., Важничая Е.М., Луценко Р.В. Влияние мексидола на процессы гликолиза при остром стрессе.// Эксп. и клин, фармакол. — 2004, Т.67, №4, С.47-49.

36. Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атероартериосклероза.// Эксп. и клин, фармакол. 1993, Т.56, №1, С.33-35.

37. Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждениях печени.// Эксп. и клин, фармакол. — 2003, Т.66, №3, С.56-58.

38. Долгих В.Т. Предупреждение постреанимационных метаболических нарушений антиоксидантом 3-оксипиридином.// Вопр. мед. химии — 1991, Т.37, №5, С.12-16.

39. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. — Москва: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1995. 272 с.

40. Еременко A.B. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте. Автореф. дис. канд. биол. наук., Москва, 1986, 24 с.

41. Жердев В.П., Сариев А.К., Воронина Т.А. и др. Метаболизм антиоксиданта из класса 3-оксипиридина.// Фармакол. и токсикол. 1988, Т.51, №1, С.55-59.

42. Жердев В.П., Сариев А.К., Дворянинов A.A. и др. Фармакокинетика водорастворимого антиоксиданта из класса 3-оксипиридинов.// Бюлл. эксп. биол. и мед. -1986, №3, С.325-327.

43. Иванов Ю.В., Соловьев H.A., Чудных С.М., Яснецов В.В. Морфофункциональное обоснование применения мексидола в лечении экспериментального острого панкреатита.// Математическая морфология -2000, №3, С.201—210.

44. Иванов Ю.В., Яснецов B.B. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс.// Эксп. и клин, фармакол. 2000, Т.63, №1, С.41-44.

45. Каркищенко H.H., Хоронько В.В, Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

46. Катикова О.Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом.// Эксп. и клин, фармакол. 2002, Т.65, №6, С.53-56.

47. Катцунг Г. Бертрам. Базисная и клиническая фармакология. — Москва — Санкт-Петербург: Бином Невский Диалект, 1998. - Т.1, 608 с.

48. Комаров П.Г., Биленко М.В., Шведова A.A., Каган В.Е. Оценка эффективности действия химических соединений на ферментативное перекисное окисление липидов.// Вопр. мед. химии — 1985, Т.31, №2, С.40-45.

49. Котляров A.A., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э., Балыкова Л.А. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана.// Эксп. и клин, фармакол. — 2002, Т.65, №2, С.27-30.

50. Котляров A.A., Смирнов Л.Д. Влияние оксиметилэтилпиридина сукцината на электрофизиологические и гемодинамические параметры сердца при торакотомии и при острой ишемии миокарда в эксперименте.// Эксп. и клин, фармакол. — 2004, Т.67, №3, С.14-17.

51. Котляров A.A., Смирнов Л.Д., Смирнова Л.Э. и др. Исследование сочетанного применения мексидола с антиаритмическими препаратами.//

52. Эксп. и клин, фармакол. 2002, Т.65, №5, С.31-34.

53. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — Москва: Реафарм, 2004а. 144 с.

54. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Москва: ГЭОТАР-МЕД, 20046. -944 с.

55. Кутепова O.A. Геропсихотропные свойства антиоксиданта мексидола и деманол ацеглюмата (экспериментальное исследование). Автореф. дис.канд. биол. наук, Москва, 1990, 25 с.

56. Кучеряну В.Г. Мексидол усиливает противопаркинсоническое действие Z-ДОФА на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма.// Эксп. и клин, фармакол. 2001, Т.64, №1, С.22-25.

57. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. — Москва: Медицина, 1981. 344 с.

58. Левитина Е.В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей.// Эксп. и клин, фармакол. 2001, Т.64, №5, С.34-36.

59. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. Москва: Медицина, 1993. - Т. 1, 640 с.

60. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии.// Вестник РАМН — 2000, №9, С.3-12.

61. Лукьянова Л.Д., Атабаева P.E., Шепелева СЮ. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина.// Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1993, Т. 115, №3, С.259-260.

62. Лукьянова Л.Д., Романова В.Е., Чернобаева Г.Н. и др. Особенности антигипоксического действия мексидола, связанные с его специфическим влиянием на энергетический обмен.// Хим.-фарм. журн. — 1990, Т.24, №8, С.9-11.

63. Маркина Н.В., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А. Влияние веществ из класса ноотропов на поведение крыс в условиях депривациипарадоксальной фазы сна.// Журн. высш. нервн. деятельности — 1986, Т.36, №5, С.963-967.

64. Маула Мона Ассад. Новые методические подходы к анализу анксиолитического и седативного действия бензодиазепиновых транквилизаторов. Автореф. дис. канд. биол. наук, Москва, 1996,25 с.

65. Меринг Т.А., Семенченко И.И., Смирнов Л.Д. Коррекция антиоксидантом мексидолом функциональных и патоморфологических изменений мозга при старении.// Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1994, Т.117, №2, С.212-213.

66. Миронов Н.В., Руднева В.В., Горяйнова И.И. Новый отечественный препарат мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом в восстановительном периоде.// Кремлевская медицина. Клинический вестник-2001, №2, С.56-59.

67. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Руднева В.В., Горяйнова И.И. Применение препарата мексидол в комплексном лечении острых нарушений мозгового кровообращения. — Москва, 2000. — 8 с.

68. Мирошниченко И.И., Кузьмина С.Ю., Воронин А.Е. Изучение фармакокинетики и биораспределения мексидола в эксперименте.// Бюлл. ВНЦ БАВ 1994, №2, С.49-54.

69. Мирошниченко И.И., Кузьмина С.Ю., Смирнов Л.Д. Определение содержания мексидола в сыворотке крови методом ВЭЖХ с применением концентрационных колонок «Элсикон».// Хим.-фарм. журн. — 1994, Т.28,№4, С.61-63.

70. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Воронин А.Е., Кузьмина С.Ю., Веретенников H.A., Буров Ю.В. Влияние мексидола на содержаниемедиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс.// Бюлл. эксп. биол. и мед. 1996, Т. 121, №2, С. 170-173.

71. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Яснецов В.В., Проворнова H.A. Нейрохимические аспекты механизма действия мексидола./ Тез. докл. VII Росс. Нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2000, С.523.

72. Михайлова Н.М., Жариков П.А., Гаврилова С.И. и др. Применение мексидола в амбулаторной геронтологической практике.// Новые направления в создании лекарственных средств. Тез. докл. IV Росс. Нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1997, С.276.

73. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизма их действия по методу конфликтная ситуация.// Эксп. и клин, фармакол. — 1995, Т.58, №2, С.54— 56.

74. Молодавкин Г.М., Садиков М.К., Воронина Т.А. и др. Влияние анксиолитиков на поведение и электрофизиологические показатели крыс при сосудистой патологии мозга.// Эксп. и клин, фармакол. 2004, Т.67, №6, С. 16-19.

75. Муранов К.О., Полянский Н.Б., Шведова A.A. и др. Изменение уровня циклических нуклеотидов и торможение агрегации тромбоцитов человека при действии 3-оксипиридинов.// Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1986, Т. 102, №10, С.432-434.

76. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Давыдова И.А., Телешова Е.С. «Быстрые» и «медленные» компоненты психотропного действия препаратов с ноотропными свойствами.// Журн. неврологии и психиатрии 2000, №6, С.33-37.

77. Новиков В.Е., Маслова H.H. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии.// Эксп. и клин, фармакол. 2003, Т.66, №4, С.9-11.

78. Оковитый C.B., Смирнов A.B. Антигипоксанты.// Эксп. и клин, фармакол. 2001, Т.64, №3, С.76-80.

79. Петрова Т.Н. Фармакокинетика таблетированной лекарственной формы мексидола (экспериментальные и клинические исследования). Дис. канд. биол. наук, Москва, 1998. 108 с.

80. Петрова Т.Н., Сариев А.К., Жердев В.П. и др. Кинетика выведения мексидола и его глюкуроноконъюгата с мочой больных./ Тез. докл. V Росс. Нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1998, С.665.

81. Петрова Т.Н., Сариев А.К., Жердев В.П. и др. Метод экстракции и количественного определения мексидола из биожидкостей./ Тез. докл. V Росс. Нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1998, С.664.

82. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. Москва: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.

83. Поварова О.В., Гарибова T.JL, Каленикова Е.И. и др. Влияние фенил-t-бутилнитрона, мексидола и нооглютила на зону ишемического поражения мозга и память крыс после окклюзии средней мозговой артерии.// Эксп. и клин, фармакол. 2004, Т.67, №1, С.3-6.

84. Поварова О.В., Каленикова Е.И., Городецкая Е.И., Медведев О.С. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте.// Эксп. и клин, фармакол. 2003, Т.66, №3, С.69-73.

85. Погорелый В.Е. Цереброваскулярные реакции как показатели антиоксидантной защиты головного мозга при его ишемии производными 3-оксипиридина./ Материалы симпозиума "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека", Тюмень, 1997, С.180-181.

86. Погорелый В.Е., Арльт A.B., Гаевый М.Д. и др. Противоишемические эффекты производных 3-оксипиридина при цереброваскулярнойпатологии.// Эксп. и клин, фармакол. 1999, Т.62, №5, С.15-17.

87. Полянский Н.Б., Смирнов Л.Д., Шведова A.A. и др. Ингибирование фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов из сердца кролика оксипиридинами.// Вопр. мед. химии 1983, Т.28, №1, С.123-127.

88. Сапежинский И.И., Гудкова H.A., Донцова Е.Г. и др. О влиянии различных веществ на рентгенохемилюсценцию растворов сывороточного альбумина и глицинтриптофана.// Биофизика 1980, Т.25, №1, С.30—35.

89. Сариев А.К. Фармакокинетика производных 3-оксипиридина в эксперименте. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1987. — 178 с.

90. Сариев А.К., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г. и др. Взаимосвязь глюкуроноконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС.// Эксп. и клин, фармакол. 2001, Т.64, №3, С. 17-21.

91. Сариев А.К., Жердев В.П., Литвин A.A. и др. Кинетика выведения мексидола и его глюкуроноконъюгата с мочой больных.// Эксп. и клин.фармакол. 1999, Т.62, №5, С.42-46.

92. Сариев А.К., Крапивин C.B., Воронина Т.А., Жердев В.П. Фармакокинетические, поведенческие и нейрофизиологические аспекты действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина у крыс.// Бюлл. эксп. биол. и мед. 1988, №8, С. 165-167.

93. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 256 с.

94. ЮЗ.Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — Москва: Медицинское Информационное Агентство, 2004. 303 с.

95. Середенин С.Б., Бледное Ю.А., Гордей М.Л. и др. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание Н3-диазепама в мозге инбредных мышей.// Хим.-фарм. журн. 1987, №2, С. 134-137.

96. Середенин С.Б., Воронина Т.А. Исследования ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН по поиску новых нейропсихотропных средств.// Клинические исследования лекарственных средств в России — 2004, №2, С.22-27.

97. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта.// Вестник РАМН 1998, №11, С.3-9.

98. Середенин С.Б., Зиньковский В.Г., Бадыштов Б.А. и др. Изучение генетических различий в противосудорожном эффекте и скорости метаболизма феназепама.// Бюлл. экспер. биол. и медицины — 1981, Т.92, №10 (сент.), С.450-452.

99. Середенин С.Б., Зиньковский В.Г., Головенко Н.Я., Рыбина И.В. Экспериментальное изучение генетических различий в метаболизме и распределении феназепама-14С.// Хим.-фарм. журн. 1981, Т. 15, №9, С.23-26.

100. Середенин С.Б., Рыбина И.В., Хлопушина Т.Г., Жердев В.П. Определение фенотипа окисления у инбредных мышей линий

101. C57BL/6 и BALB/C.// Бюлл. эксп. биол. и мед. 1990, Т.60, №11, С.491-493.

102. Середенин С.Б., Хлопушина Т.Г., Жердев В.П. Фармакокинетика и метаболизм антипирина у инбредных мышей.// Хим.-фарм. журн. — 1990, Т.24, №9, С.24-26.

103. Середенин С.Б., Яркова М.А., Воронин М.В. Рецепция Н3-диазепама в мозге инбредных животных с различной реакцией на эмоциональный стресс.// Эксп. и клин, фармакол. 2001, Т.64, №1, С.63-65.

104. Смирнов Л.Д., Воронина Т.А., Дюмаев K.M. Гетероароматические антиоксиданты мексидол и эмоксипин - универсальные средства антиоксидантной фармакотерапии./ Тез. докл. VIII Росс. Нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2001, С.622.

105. Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. ß-оксипроизводные шестичленных гетероциклов. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства.// Хим.-фарм. журн. 1982, Т. 16, №4, С.28-44.

106. Смирнов Л.Д., Малыхина Л.С, Лазаревич В.Г. Влияние антиоксидантов из класса 3-оксипиридина на активность фосфодиэстеразы циклического 3,5-аденозинфосфата.// Бюлл. эксп. биол. и мед. 1983, Т.96, №9, С.40-42.

107. Спасенников Б.А. Применение мексидола в интенсивной терапии инсульта./ Бюлл. ВНЦ по безопасности биологически активных веществ. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола., Москва, 1992, С.73-74.

108. Спасов A.A., Островский О.В., Ивахненко И.В. и др. Влияние соединений с антиоксидантными свойствами на функциональную активность тромбоцитов.// Эксп. и клин, фармакол. 1999, Т.62, №1, С.38-40.

109. И 8. Столярова B.B. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга.// Эксп. и клин, фармакол. — 2001, Т.64, №6, С.31-33.

110. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. — Москва: Химия, 1986. — 288 с.

111. Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танашян М.М. и др. Клиническая эффективность мексидола и влияние его на реологические свойства крови и гемоперфузию головного мозга при хронических формах цереброваскулярных заболеваний. Москва, 2002 — 19 с.

112. Тарантул В.З. Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами. — Москва: Языки славянской культуры, 2003. — 392 с.

113. Тилекеева У.М., Воронина Т.А., Кузьмин В.И. и др. Характеристика противогипоксических свойств антиоксидантов из класса 3-оксипиридина.// Фармакол. и токсикол. 1987, Т.50, №1, С.74-77.

114. Токсанбаева Г.К. Зависимость фармакокинетики от химической структуры производных ß-пиридинкарбоновых кислот. Дис. канд. мед. наук, Москва, 1990.-119 с.

115. Токсанбаева Г.К., Посыпанов С.Г., Кузнецова Е.А., Жердев В.П. Количественные соотношения структура-фармакокинетика в ряду ß-пиридинкарбоновых кислот./ Тез. докл. 3-ей Всесоюз. конф. по фармакокинетике, Москва, 1991, С.96

116. Хайс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск: Новосиб. гос. ун-т, 2003. — 208 с.

117. Хеншен А., Хупе К.-П., Лотшпайх Ф., Вёльтер В. (ред.) Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии. — Москва: Мир, 1988.-688 с.

118. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. — Москва: Медицина, 1985. 464 с.

119. Цыпин А.В., Смирнов Л.Д., Кургинян Р.И. Влияние производных 3-оксипиридина на резистентность клеток крови к механической травме.// Патол. физиол. и эксп. терапия 1978, №5, С.22-24.

120. Шатц В. Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография: основы теории, методология. Применение в лекарственной химии. — Рига: Зинатне, 1988, 390 с.

121. Эфендиев A.M., Помойнецкий В.Д., Смирнов Л.Д., Кубатиев A.M. Влияние антиоксидантов на синтез простагландинов, простоциклина и тромбоксана в разных слоях почек старых крыс.// Фармакол. и токсикол. 1986, Т.49, №3, С.60-63.

122. Яснецов В.В., Правдивцев В.А., Крылова И.Н. и др. Влияние ноотропов на импульсную активность нейронов коры большого мозга.// Эксп. и клин, фармакол. — 2001, Т.64, №6, С.3-6.

123. Abbott F.V., Palmour R.M. Morphine-6-glucuronide: analgesic effects and receptor binding profile in rats.// Life Sci. 1988, Vol.43, P. 1685-1695.

124. Akaba K., Kimura Т., Sasaki A. et al. Neonatal hyper-bilirubinaemia and mutation of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase gene: a common missense mutation among Japanese, Koreans, Chinese.// Biochem. Mol. Biol. Int. 1998, Vol.46, P.21-26.

125. Anderson G.D. Pharmacogenetics and enzyme induction/inhibition properties of antiepileptic drugs.// Neurology 2004, Vol.63, P.3-8.

126. Ando Y., Chida M., Nakayama K. et al. The UGT1A1*28 allele is relatively rare in a Japanese population.// Pharmacogenetics 1998, Vol.8, P.357-360.

127. Ando Y., Saka H., Ando M. et al. Polymorphism of UDP-glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity: a pharmacogenetic analysis.// Cancer Res. 2000, Vol.60, P.6921-6926.

128. Aono S., Adachi Y., Uyama E. et al. Analysis of genes for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase in Gilbert's syndrome.// Lancet 1995, Vol.345, P.958-959.

129. Balram C., Sabapathy K., Fei G. et al. Genetic polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase in Asians: UGT1A1*28 is a common allele in Indians.// Pharmacogenetics 2002, Vol.12, №1, P.81-83.

130. Barbier O., Turgeon D., Girard C. et al. 3'Azido-3'deoxythymidine (AZT) is glucuronidated by human UDP- glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7).// Drug Metab. Dispos. 2000, Vol.28, P.497-502.

131. Barua A.B. Retinoyl-3-glucuronide: a biologically active form of vitamin A.// Nutr. Rev. 1997, Vol.55, P.259-267.

132. Beaulieu M., Levesque E., Tchernof A. et al. Chromosomal localization, structure, and regulation of the UGT2B17 gene, encoding a C19 steroid metabolizing enzyme.// DNA Cell Biol. 1997, Vol.16, P.l 143-1154.

133. Benet L., Bischer A., Volland C., Spahn-Langguth H. The pharmaco- and toxicokinetics of reactive and active phase II metabolites. In: Topics in Pharmaceutical Sciences 1991. Crommelin D.J.A., Midha K.K. (eds.). -Stuttgart: Medpharm, 1992.-P.533-545.

134. Beutler E., Gelbert T., Démina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism forregulation of bilirubin metabolism.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA -. 1998, Vol.95, P.8170—8174.

135. Biondi M.L., Turri O., Dilillo D. et al. Contribution of the TATA-Box genotype (Gilbert syndrome) to serum bilirubin concentrations in the Italian population.// Clin. Chem. 1999, Vol.45, №6, P.897-898.

136. Bock K.W., Forster A., Gschaidmeier H. et al. Paracetamol glucuronidation by recombinant rat and human phenol UDP-glucuronosyltransferase.// Biochem. Pharmacol. 1993, Vol.45, P.1809-1814.

137. Bock K.W., Schrenk D., Forster A. et al. The influence of environmental and genetic factors on CYP2D6, CYP1A2 and UDP-glucuronosyltransferases in man using sparteine, caffeine, and paracetamol as probes.// Pharmacogenetics — 1994, Vol.4, P.209-218.

138. Bosma P. J., Roy Chowdhury J., Bakker C.L. et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome.// New Engl. J. Med. 1995, Vol.333, P.l 171-1218.

139. Bouska, J J. et al. Improving the duration of 5-lipoxygenase inhibitors -application of in vitro glucuronosyltransferase assay.// Drug Metab. Dispos. — 1997, Vol.25, P.1032-1038.

140. Burchell B. Genetic variation of human UDP-glucuronosyltransferase: implications in disease and drug glucuronidation.// Am. J. Pharmacogenomics -2003, Vol.3, №l,P.37-52.

141. Burchell, B. et al. Specificity of human UDP-glucuronosyltransferases and xenobiotic glucuronidation.// Life Sei. 1995, Vol.57, P.l819-1831.

142. Burchell B., Coughtrie M.W.H. Genetic and environmental factors associated with variation of human xenobiotic glucuronidation and sulfation.// Environ. Health Perspect. 1997, Vol.105, (Suppl. 4), P.739-747.

143. Burchell B., Coughtrie M.W.H. UDP-glucuronosyltransferases.// Pharmacol. Ther. 1989, Vol.43, №2, P.261-289.

144. Burchell B., Soars M., Monaghan G. et al. Drug-mediated toxicity caused by genetic deficiency of UDP-glucuronosyltransferases.// Toxicology Letters 2000,1. Vol.112-113, P.333-340.

145. Burchell B., McGurk K., Brierley C.H., Clarke D.J. UDP-Glucuronosyltransferases./ In: Comprehensive Toxicology. Sipes I.G., Gandolfi A.J., Mcqueen C.A. (eds.). Pergamon Elsevier Science 3, Amsterdam, Tokyo and New York, 1997.-P.401-435.

146. Burchell B., Nebert D.W., Nelson D.R. et al. The UDP-glucuronosyltransferase gene superfamily: suggested nomenclature based on evolutionary divergence.// DNA Cell Biol. 1991, Vol.lO(September), №7, P.487-494.

147. Cappiello M., Giuliani L., Pacifici G. Distribution of UDP-glucuronosyltransferase and its endogenous substrate uridin-5'-diphosphoglucuronic acid in human tissues.// Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1991, Vol.41, P.345-350.

148. Ciotti M., Marrone A., Potter C., Owens I.S. Genetic polymorphism in the human UGT1A6 (planar phenol) UDP- glucuronosyltransferase: pharmacological implications.// Pharmacogenetics — 1997, Vol.7, P.485-495.

149. Clarke D.J., Moghrabi N., Monaghan G. et al. Genetic defects of the UDP-glucuronosyltransferase-1 (UGT1) gene that cause familial non-haemolytic unconjugated hyperbilirubinaemias.// Clin. Chim. Acta 1997, Vol.266, P.63-74.

150. Coffman B.L., King C.D., Rios G.R., Tephly T.R. The glucuronidation of opioids, other xenobiotics and androgens by human UGT2B7Y(268) and UGT2B7H(268).// Drug Metab. Dispos. 1998, Vol.26, P.73-77.

151. Coffman B.L., Rios G.R., King C.D., Tephly T.R. Human UGT2B7 catalyzes morphine glucuronidation.// Drug Metab. Dispos. 1997, Vol.25, P.M.

152. Crigler J.F., Najjar V.A. Congenital familial non-haemolytic jaundice with kernicterus.// Pediatrics 1952, Vol.10, P. 169-180.

153. Daly A.K. Pharmacogenetics of the major polymorphic metabolizing enzymes.// Fundamental & Clinical Pharmacology 2003, Vol.17, P.27-41.

154. Dutton G.J. Glucuronidation of drugs and other compounds. — Boca Raton, FL: CRC Press, 1980.

155. Dutton G.J. Variations in glucuronide formation by perinatal liver.// Biochem. Pharmacol.- 1966, Vol.l5(July), №7, P.947-951.

156. Ebner T., Burchell B. Substrate specificities of two stably expressed human liver UDP-glucuronosyltransferases of the UGT1 gene family.// Drug Metab. Dispos. -1993, Vol.21, P.50-55.

157. Eddershaw P., Dickins M. Phase I metabolism. In: A handbook of bioanalysis and drug metabolism. Evans G. (ed.). CRC PRESS, Boca Raton, London, New York, Washington, D.C., 2004. - P.208-221.

158. Ehmer U., Vogel A., Schutte J.K. et al. Variation of hepatic glucuronidation: Novel functional polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase UGT1A4.// Hepatology 2004, Vol.39, №4, P.970-977.

159. Eichelbaum M., Gross A.S., Kroemer H.K. Genetic polymorphism in drug metabolism and its role in patient medication. In: Topics in Pharmaceutical Sciences 1991. Crommelin D.J.A., Midha K.K. (eds.). Stuttgart: Medpharm, 1992. — P.473-484.

160. Falany C.N., Tephly T.R. Separation, purification and characterization of three isoforms of UDP-glucuronosyltransferase from rat liver microsomes.// Arch. Biochem. Biophys. 1983, Vol.227, P.248-258.

161. Fertrin K.Y., Goncalves M.S., Saad S.T., Costa F.F. Frequencies of UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) gene promoter polymorphisms among distinct ethnic groups from Brazil.// Am. J. Med. Genet. — 2002, Vol.108, №2, P.l 17-119.

162. Frances B., Gout R., Monsarrat B. et al. Further evidence that morphine-6P-glucuronide is a more potent opioid agonist than morphine.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, Vol.262, P.25-31.

163. Fremont J., Wang R.W., King C.D. Coimmunoprecipitation of UDP-. glucuronosyltransferase isoforms and Cytochrome P450 3A4.// Mol. Pharmacol. 2005, Vol.67, P.260-262.

164. Ghosal A., Yuan Y., Hapangama N. et al. Identification of human UDP-glucuronosyltransferase enzyme(s) responsible for the glucuronidation of 3-hydroxydesloratadine.// Biopharm. Drug Dispos. — 2004, Vol.25, №6, P.243— 252.

165. Gilbert A., Lereboulette P. La cholemie simple familiale.// Sem. Med. 1906, №21, P.241-245.

166. Gong Q.-L., Hedner J., Bjorkman R., Hedner T. Morphine-3-glucuronide may functionally antagonize morphine-6-glucuronide induced antinociception and ventilatory depression in the rat.// Pain 1992, Vol.48, P.249-255.

167. Granvil C.P., Krausz K.W., Gelboin H.V. et al. 4-Hydroxylation of debrisoquine by human CYP 1A1 and its inhibition by quinidine and quinine.// J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002, Vol.301, №3, P.1025-1032.

168. Green M.D., King C.D., Mojarrabi B. et al. Glucuronidation of amines and other xenobiotics catalyzed by expressed human UDP-glucuronosyltransferase 1A3.// Drug Metab. Dispos. 1998, Vol.26, P.507-512.

169. Guillemette C., Ritter J.K., Auyeung D.J. et al. Structural heterogeneity at the UDP-glucuronosyltransferase 1 locus: functional consequences of three novel missense mutations in the human UGT1A7 gene.// Pharmacogenetics — 2000, Vol.10, P.629-644.

170. Gunning D.B., Barua A.B., Lloyd R., Olson J.A. Retinoyl-P-glucuronide: a nontoxic retinoid for the topical treatment of acne.// J. Dermatol. Treat. 1994, Vol.5, P.181-185.

171. Gupta E., Mick R., Ramirez J. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the topoisomerase inhibitor irinotecan in cancer patients.// J. Clin.

172. Oncol. -1997, Vol.15, P.1502-1510.

173. Hanioka N., Ozawa S., Jinno H. et al. Human liver UDP-glucuronosyltransferase isoforms involved in the glucuronidation of 7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin.// Xenobiotica 2001, Vol.31, P.687-699.

174. Herman R.J., Chaudhary A., Szakacs C.B. Disposition of Lorazepam in Gilbert's syndrome: effects of fasting, feeding and enterohepatic circulation.// J. Clin. Pharmacol. -1994, Vol.34, P.978-984.

175. Huang C.S., Chang P.F., Huang M.J. et al. Relationship between bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene and neonatal hyperbilirubinemia.// Pediatr. Res. 2002, Vol.52, №4, P.601-605.

176. Ishihara T., Sato H., Fukui S. et al. Mutation of UGT1 Al gene in case of Crigler-Najjar syndrome type II.// Am. J. Gastroenterology 1999, Vol.94, P. 1711-1712.

177. Iyer L., Martcll M.A., Azuma R. et al. Glucuronidation of TAS-103 by UGT isoforms 1A1 and 2: possible implication of TAS-103 toxicity in Gilbert's syndrome.// Ann. Oncol. 1998, Vol.9, P.230

178. Jin C., Miners J.O., Lillywhite K.J., Mackenzie P.I. cDNA cloning and expression of 2 new members of the human liver UDP-glucuronosyltransferase-2B subfamily.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, Vol.194, P.496-503.

179. Jinno H., Saeki M., Saito Y. et al. Functional characterization of human UDP-glucuronosyltransferase 1A9 variant, D256N, found in Japanese cancer patients.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, Vol.306, №2, P.688-693.

180. Jinno H., Saeki M., Tanaka-Kagawa T. et al. Functional characterization of wildtype and variant (T202I and M59I) human UDP-glucuronosyltransferase 1A10.// Drug Metab. Dispos. 2003, Vol.31, P.528-532.

181. Jost G., Wahllander A., von Mandach U., Preisig R. Overnight salivary caffeine clearance: a liver function test suitable for routine use.// Hepatology — 1987, Vol.7, P.33 8-344.

182. Kaji Hidefumi, Kume Toshiyuki. Characterization of Afloqualone N-glucuronidation: species differences and identification of human UDP-glucuronosyltransferase isoform(s).// Drug Metab. Dispos. 2005, Vol.33, P.60-67.

183. Kalow W. Pharmacogenetics of Drug Metabolism. — N.Y. Oxford. Seoul, Tokyo: Pergamon Press, 1992 621 p.

184. Kalow W., Meyer U.A., Tyndale R. Pharmacogenomics. — New York: Marsel Dekker, 2001-403 p.

185. Kapitulnik Jaime. Bilirubin: An endogenous product of heme degradation with both cytotoxic and cytoprotective properties.// Mol. Pharmacol. 2004, Vol.66,1. P.773-779.

186. Kaplan M., Hammerman C., Maiseis M. J. Bilirubin genetics for the nongeneticist: Hereditary defects of neonatal bilirubin conjugation.// Pediatrics -2003, Vol.111, №4, P.886-893.

187. King C.D., Green M.D., Rios G.R. et al. The glucuronidation of exogenous and endogenous compounds by stably expressed rat and human UDP-glucuronosyltransferase 1A1.// Arch. Biochem. Biophys. — 1996, Vol.332, P.92-100.

188. Klaassen C.D., Gregus Z. The sulfation pathway. In: Topics in Pharmaceutical Sciences 1991. Crommelin D.J.A., Midha K.K. (eds.). — Stuttgart: Medpharm, 1992. -P.517-531.

189. Koiwai O., Nishizawa M., Hasada K. et al. Gilbert's syndrome is caused by heterozygous missense mutation in the gene for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase.// Hum. Mol. Genet. 1995, Vol.4, P. 1183-1186.

190. Kraemer D., Klinker H. Crigler-Najjar syndrome type II in a Caucasian patient resulting from two mutations in the bilirubin uridine 5'-diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT1 Al) gene.// J. Hepatol. 2002, Vol.36, P.707-708.

191. Kraemer D., Scheurlen M. Morbus Gilbert und Crigler-Najjar-Syndrome Typ I und II beruhen auf mutationen im selben genlocus UGT1A1.// Medizinische Klinik 2002, Bd.97, №9, S.528-532.

192. Krishnaswamy S., Hao Q., von Moltke L.L et al. Evaluation of 5-hydroxytryptophol and other endogenous serotonin (5-hydroxytryptamine) analogs as substrates for UDP-glucuronosyltransferase 1A6.// Drug Metab. Dispos. 2004, Vol.32, №8, P.862-869.

193. Kuchenbauer F., Strassburg C.P., Vogel A. et al. UGT1A7 polymorphisms,polycyclic aromatic hydrocarbons and the development of hepatocellular cancer.// Hepatology 2004, Vol.40, №4, P. 1021.

194. Lampe J.W., Bigler J., Horner N.K., Potter J.D. UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A1*28 and UGT1A6*2) polymorphisms in Caucasians and Asians: relationships to serum bilirubin concentrations.// Pharmacogenetics — 1999, Vol.9, P.341-349.

195. Levesque B., Beaulieu M., Green M.D. et al. Isolation and characterization of UGT2B15(Y-85): a UDP-glucuronosyltransferase encoded by a polymorphic gene.// Pharmacogenetics 1997, Vol.7, P.317-325.

196. Levesque B., Beaulieu M., Hum D.W., Belanger A. Characterization and substrate specificity of UGT2B4 (E-458): a UDP-glucuronosyltransferase encoded by a polymorphic gene.// Pharmacogenetics — 1999, Vol.9, P.207-216.

197. Lu A.Y.H., Wang R.W., Lin J.H. Cytochrome P450 in vitro reaction phenotiping: a re-evaluation of approaches used for P450 isoform identification.// Drug Met. Dispos. 2003, Vol.31, №4, P.345-350.

198. Mackenzie P.I. Expression of chimeric cDNAs in cell culture defines a region of UDP-glucuronosyltransferase involved in substrate selection.// J. Biol. Chem. — 1990, Vol.265, P.3432-3435.

199. Mackenzie P.I., Miners J.O., McKinnon R.A. Polymorphism of UDP -glucuronosyltransferase genes: functional consequences and clinical relevans.// Clin. Chem. Lab. Med. 2000, Vol.38, P.889-892.

200. Mackenzie P.I., Owens I.S., Burchell B. et al. The UDP glycosyltransferase gene superfamily: recommended nomenclature update based on evolutionarydivergence.// Pharmacogenetics 1997, Vol.7, P.255-269.

201. Macklon A.F., Savage R.L., Rawlins M.D. Gilbert syndrome and drug metabolism.// Clin. Pharmacokinet. 1979, Vol.4, P.223-232.

202. Mahgoub A., Idle J.R., Dring L.G. et al. Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man.// Lancet 1977, Vol.2, P.584-586.

203. Manchee G., Dickins M., Pickup E. Phase II metabolism. In: A handbook of bioanalysis and drug metabolism. Evans G. (ed.). CRC PRESS, Boca Raton, London, New York, Washington, D.C., 2004. - P.222-243.

204. Maruo Y., Addario C.D., Mori A. et al. Two linked polymorphic mutations (A(TA)7TAA and T-3279G) of UGT1A1 as the principal cause of Gilbert syndrome.// Hum. Genet. 2004, Vol.115, №6, P.525-526.

205. Maruo Y., Nishizawa K., Sato H. et al. Association of neonatal hyperbilirubinemia with bilirubin UDP-glucuronosyltransferase polymorphism.// Pediatrics 1999, Vol.103, №6, P.1224-1227.

206. Maruo Y., Sato H. UDP-glucuronosyltransferase.// Nippon Eiseigaku Zasshi. -2002, Vol.56, №4, P.629-633.

207. Maruo Y., Serdaroglu E., Iwai M. et al. A novel missense mutation of the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase gene in a Turkish patient with Crigler-Najjar syndrome type 1.// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2003, Vol.37, №5, P.627-630.

208. Meyers M., Slikker W., Vore M. Steroid D-ring glucuronides: characterization of a new class of cholestatic agents in the rat.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1981, Vol.218, P.63-73.

209. Michael M., Doherty M.M. Tumoral drug metabolism: Overview and its implications for cancer therapy.// J. Clin. Oncol. 2005, Vol.23, P.205-229.

210. Miners J.O., Mackenzie P.I. Drug glucuronidation in humans.// Pharmacol. Ther.- 1991, Vol.51, №3, P.347-360.

211. Miroshnichenko I.I., Smirnov L.D. Pharmacokinetics and neurochemistry of mexidol.// Eur. J. Pharmaceut. Sci. 1995 (1994), Vol.2., P. 193.

212. Mojarrabi B., Butler R., Mackenzie P.I. cDNA cloning and characterization of the human UDP-glucuronosyltransferase, UGT 1A3.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, Vol.225, P.785-790.

213. Mojarrabi B., Mackenzie P.I. The human UDP-glucuronosyltransferase, UGT 1A10 glucuronidates mycophenolic acid.// Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997, Vol.238, P.775-778.

214. Monaghan G., Foster B., Jurima-Romet M. et al. UGT1*1 genotyping in a Canadian inuit population.// Pharmacogenetics 1997, Vol.7, P. 153-156.

215. Munir Pirmohamed, Park K.B. Genetic susceptibility to adverse drug reactions.// TIPS (Trends in Pharmacol. Scie.) 2001, Vol.22, №6, P.298-305.

216. Nakajima M., Tanaka E., Kobayashi T. et al. Imipramine N-glucuronidation in human liver microsomes: Biphasic kinetics and characterization of UDP-glucuronosyltransferase isoforms.// Drug Metab. Dispos. 2002, Vol.30, №6, P.636-642.

217. Nolen H., Fedorak R.N., Friend D.R. Budesonide-p-D-glucuronide: a potential prodrug for treatment of ulcerative colitis.// J. Pharm. Sci. 1995, Vol.84, P.677-681.

218. Oellerich M., Burdelski M., Lautz H.U. et al. Lidocaine metabolite formation as measure of liver function in patients with cirrosis.// Therapeutic Drug Monitoring- 1990, Vol.12, P.219-226.

219. Oguri K., Ida S., Yoshimura H., Tsukamoto H. Metabolism of drugs LXIX. Studies on the urinary metabolites of morphine in several mammalian species.// Chem. Pharm. Bull. 1970, Vol.18, P.2414-2419.

220. Pacifici G., Franchi M., Bencini F. Tissue distribution of drug metabolizing enzymes in human.// Xenobiotica 1988, Vol. 18, P.849-856.

221. Park J., Chen L., Shade K. et al. Asp85tyr polymorphism in the UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B15 gene and the risk of prostate cancer.// J. Urol. 2004, Vol.171, №6 (Pt 1), P.2484-2488.

222. Patel M., Tang B.K., Grant D.M., Kalow W. Interindividual variability in the glucuronidation of (S) oxazepam contrasted with that of (R) oxazepam.// Pharmacogenetics 1995a, Vol.5, P.287-297.

223. Patel M., Tang B.K., Kalow W. (S) oxazepam glucuronidation is inhibited by ketoprofen and other substrates of UGT 2B7.// Pharmacogentics — 1995b, Vol.5, P.43-49.

224. Paul D., Standifer K.M., Inturrisi C.E., Pasternak G.W. Pharmacological characterization of morphine-6(3)-glucuronide, a very potent morphine metabolite.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, Vol.240, P.890-894.

225. Pellow S.E., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open : closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat.// J. Neurosci. Methods. 1985, Vol.14, P.149-167.

226. Picard N., Ratanasavanh D., Premaud A. et al. Identification of the UDP-glucuronosyltransferase isoforms involved in mycophenolic acid phase II metabolism.// Drug Metab. Dispos. 2005, Vol.33, P. 139-146.

227. Pillot T., Ouzzine M., Fournel-Gigleux S. et al. Glucuronidation of hyodeoxychoic acid in human liver: evidence for a selective role for UDP-glucuronosyltransferase2B4.//J. Biol. Chem. 1993, Vol.268, P.25636-25642.

228. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. Pharmacology. Edinburgh: Mosby, 2003.

229. Roosemalen M.C. High-performance liquid chromatographic determination of the polar metabolites of nifedipine in plasma, blood and urine.// J. Chromatog. — 1991, Vol.565, № 1 -2, P.516-522.

230. Rowe B J., Meffin P.J. Diisopropylfluorophosphate increases clofibric acid clearance: supporting evidence for a futile cycle.// J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1984, Vol.230, P.237-241.

231. Saliba F., Higipantelli R., Misset J.L. et al. Pathophysiology and therapy of irinotecan-induced onset diarrhoea in patients with advanced colorectal cancer.// J. Clin. Oncol. -1998, Vol.16, P.2745-2751.

232. Sampietro M., Lupica L., Perrero L. et al. TATA-box promoter mutant in the promoter of UDP-glucuronosyltransferase gene in Italian patients with Gilbert's syndrome.// Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998, Vol.30, P. 194-198.

233. Sariev A.K., Zherdev V.P., Petrova T.N. et al. Kinetics of Mexidol and its glucuronoconjugate release in patient urine./ Neurotrauma symposium, cruise Moscow-Volga river, 12-17 July, 1997, P.203.

234. Sato H., Adachi Y., Koiwai O. The genetic basis of Gilbert's syndrome.// Lancet -1996, Vol.347, P.557-558.

235. Setia S., Villaveces A., Dhillon P., Mueller B.A. Neonatal Jaundice in Asian, White, and Mixed-Race infants.// Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002, Vol.156, P.276-279.

236. Sinclair K.A., Caldwell J. The formation of ^-glucuronidase resistant glucuronides by the intramolecular rearrangement of glucuronic acid conjugates at mild alkaline pH.// Biochem. Pharmacol. 1982, Vol.31, P.953-957.

237. Slikker W., Vore M., Bailey J.R. et al. Hepatotoxic effects of estradiol-17-P-D-glucuronide in the rat and monkey.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983, Vol.225, P.138-143.

238. Smith M.T., Watt J.A., Cramond T. Morphine-3-glucuronide a potent antagonist of morphine analgesia.// Life Sci. - 1990, Vol.47, P.579-585.

239. Smith P.C., Hasegawa J., Langendijk P.N.J., Benet L.Z. Stability of acyl glucuronides in blood, plasma and urine: studies with zomepirac.// Drug Metab. Dispos. 1985, Vol.13, P.l 10-112.

240. Spahn-Langguth H., Benet L. Acyl glucuronides revisited: is the glucuronidation process a toxiflcation as well as a detoxification mechanism?// Drug Metab. Rev. 1992, Vol.24, P.5-48.

241. Spahn-Langguth H., Benet L.Z. Active and reactive phase-II metabolites: the glucuronides pathway. In: Topics in Pharmaceutical Sciences 1991. Crommelin D.J.A., Midha K.K. (eds.). Stuttgart: Medpharm, 1992. - P.505-516.

242. Staines A.G., Coughtrie M.W.H., Burchell B. N-Glucuronidation of Carbamazepine in human tissues is mediated by UGT2B7.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, Vol.311, P.l 131-1137.

243. Strassburg C.P., Manns M.P., Tukey R.H. Expression of the UDP-glucuronosyltransferase 1A locus in human colon. Identification and characterization of the novel extrahepatic UGT1A8.// J. Biol. Chem. 1998, Vol.273, P.8719-8726.

244. Strassburg C.P., Vogel A., Kneip S. et al. Polymorphisms of the human UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A7 gene in colorectal cancer.// Gut — 2002, Vol.50, P.851-856.

245. Sweeny D.J., Nellans H.N. Stereoselective glucuronidation of zileuton isomers by human hepatic microsomes.// Drug Metab. Dispos. 1995, Vol.23, P.149-153.

246. Tanaka E. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions between antiepileptic drugs.// Clin. Pharm. Ther. 1999, Vol.24, P.87-92.

247. Tephly T.R., Burchell B. UDP-glucuronosyltransferases: a family of detoxifying enzymes.// TIPS (Trends in Pharmacol. Scie.) — 1990, Vol.11, P.276-279.

248. Tephly T.R., Green M.D. UDP-Glucuronosyltransferases. In: Metabolic Drug Interactions. Levy R.H., Thummel K.E., Trager W.F., Hansten Ph.D., Eichelbaum M. (eds.). Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2000. - P. 161-173.

249. Toide K., Umeda S., Yamazaki H. et al. A Major Genotype in UDP-glucuronosyltransferase 2B15.// Drug Metab. Pharmacokinet. 2002, Vol.17, №2, P. 164-166.

250. Tukey R.H., Strassburg C.P. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease.// Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2000, Vol.40, P.581-616.

251. Vanstapel, Blanckaert. Topology and regulation of bilirubin UDP-glucuronyltransferase in sealed native microsomes from rat liver.// Arch. Biochem. Biophys. 1988, Vol.263(May), №1, P.216-225.

252. Vogel A., Kneip S., Barut A. et al. Genetic link of hepatocellular carcinoma with polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase UGT1A7 gene.// Gastroenterology 2001, Vol. 121, №5, P. 1136-1144.

253. Vogel A., Ockenga J., Ehmer U. et al. Polymorphisms of the carcinogendetoxifying UDP-glucuronosyltransferase UGT1A7 in proximal digestive tract cancer.// Z. Gastroenterol. 2002, Vol.40, №7, P.497-502.

254. Vore M., Liu Y., Huang L. Cholestatic properties and hepatic transport of steroid glucuronides.// Drug Metab. Rev. 1997, Vol.29, P.l83-203.

255. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheiner disease treatment. New Pharmacological Strategies. In: Alzheiner disease: therapevtic strategies. Giacobini E., Becker R. (eds.). Boston: Birkhauser, 1994. - P.265-269.

256. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs./ Neuropharmacology, Harwood Acad. Publ., UK, 1992, Vol.2, P.51-108.

257. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative.// Ann. 1st. Super. Sanita. — 1988, Vol. 24, P.461—466.

258. Wahllander A., Renner E., Preisig R. Fasting plasma caffeine concentration. A guide to the severety of chronic liver disease.// Scand. J. Gastroenterology — 1985, Vol.20, P.l 133-1141.

259. Wang Y., Kato N., Hoshida Y. et al. UDP-Glucuronosyltransferase 1A7 genetic polymorphisms are associated with hepatocellular carcinoma in Japanese patients with Hepatitis C virus infection.// Clin. Cancer Res. — 2004, Vol.10, P.2441-2446.

260. Wasserman E., Myara A., Lokiec F. et al. Severe CPT-11 toxicity in patients with Gilbert's syndrome: two case reports.// Ann. Oncol. — 1997, Vol.8, №10, P. 10491051.

261. Wells P.G., Mackenzie P.I., Roy Chowdhury J. et al. Glucuronidation and the UDP-glucuronosyltransferases in health and disease.// Drug Metab. Dispos. — 2004, Vol.32, №3, P.281-290.

262. Wolf R., Smith G., Smith R.L. Pharmacogenetics.// BMJ. 2000, Vol.320, P.987-990.

263. Yamamoto A., Nishio H., Waku S. et al. Gly71Arg mutation of the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene is associated with neonatal hyperbilirubinemia in the Japanese population.// Kobe J. Med. Sci. — 2002, Vol.48, №3-4, 73-77.

264. Yamanaka H., Nakajima M., Katoh M. et al. Trans-3'-hydroxycotinine O- and N-glucuronidations in human liver microsomes.// Drug Metab. Dispos. — 2005, Vol.33, P.23-30.

265. Yue Q.Y., Svensson J.O., Aim C. et al. Interindividual and interethnic differences in the demethylation and glucuronidation of codeine.// Br. J. Clin. Pharmacol. — 1989, Vol.28, P.629-637.

266. Yue Q.Y., Svensson J.O., Sawe J., Bertilsson L. Codeine metabolism in three oriental populations: a pilot study in Chinese, Japanese and Koreans.// Pharmacogenetics 1995, Vol.5, P. 173-177.

267. Zheng Z., Park J.Y., Guillemette C. et al. Tobacco carcinogen-detoxifying enzyme UGT1A7 and its association with orolaryngeal cancer risk.// J. Natl. Cancer Inst. 2001, Vol.93, P. 1411 -1418.

268. Zherdev V.P., Sariev A.K., Voronina T.A. Pharmacokinetic profile and metabolism of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridin in rats.// Ann. 1st. Super. Sanita. 1988, Vol.24, №3, P.467-473.