Роль факторов врожденного иммунитета в развитии послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после аортокоронарного шунтирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Зенина Александра Александровна

• Зенина Александра Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Зенина Александра Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ 10 КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ И РОЛИ МЕДИАТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ЕЕ РАЗВИТИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Диагностика послеоперационной когнитивной дисфункции

1.2 Взаимодействие нервной и иммунной системы в норме 14 и при нейровоспалении

30

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Распределение пациентов на группы

2.2 Характеристика групп пациентов

2.3 Исследование биологического материала

2.4 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ УРОВНЯ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

У ПАЦИЕНТОВ С ИБС, ПОДВЕРГШИХСЯ АОРТОКОРОНАРНОМУ ШУНТИРОВАНИЮ, ПРИ НАЛИЧИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ И БЕЗ НИХ

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ДИНАМИКИ УРОВНЯ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ

ИНГИБИТОРОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ИБС, ПОДВЕРГШИХСЯ АОРТОКОРОНАРНОМУ ШУНТИРОВАНИЮ, С ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ

И В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ УРОВНЯ НЕЙРОПЕПТИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

У ПАЦИЕНТОВ С ИБС, ПОДВЕРГШИХСЯ АОРТОКОРОНАРНОМУ ШУНТИРОВАНИЮ, С ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ И В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ

139

140

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль факторов врожденного иммунитета в развитии послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после аортокоронарного шунтирования»

Актуальность и степень разработанности темы исследования

В связи с научным прогрессом в области медицины происходит постоянное совершенствование методик реваскуляризации миокарда, проведения анестезиологического и перфузионного пособий, а также контроля за мониторингом жизненно важных функций во время этих операций и после них. Это привело к снижению частоты возникновения грубых неврологических нарушений и повышению интереса к более легким, на первый взгляд, послеоперационным когнитивным нарушениям, которые все же приводят к снижению качества жизни пациентов, потере трудоспособности и увеличению продолжительности пребывания пациентов в стационаре [28]. Частоту встречаемости этого осложнения оценить сложно, так как долгое время не существовало четких диагностических критериев, и оно часто не диагностируется в стационаре, а замечается лишь родственниками пациента, который становится забывчивым, иногда дезориентируется в пространстве и времени. По некоторым данным частота этого осложнения может достигать от 6 до 56% на 42-84 сутки после операции [32]. Эта проблема была представлена в 2016 году на 16 Всемирном конгрессе анестезиологов, где впервые обсуждалась номенклатура послеоперационной когнитивной дисфкнкции (ПОКД), которая разрабатывалась международной рабочей группой в течение нескольких лет. В дальнейшем она была доработана с целью привести послеоперационные когнитивные изменения в соответствие с критериями DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, fifth edition) в 2018 г и опубликована в British Journal of Anaesthesia [177].

Учитывая множество сложностей в диагностике ПОКД, связанных с погрешностями использования и оценки данных нейропсихологического тестирования, активно ведется поиск различных биологических, в том числе иммунологических маркеров повреждения головного мозга и предикторов этого осложнения. Эти данные могут помочь в диагностике и оценке риска развития ПОКД, а также выяснить иммунные механизмы, лежащие в его основе, что является важной перспективой для создания различных препаратов способных воздействовать на различные звенья патогенеза с целью профилактики или лечения.

Цель исследования: На основе мониторинга гуморальных показателей врожденного иммунитета выявить иммунологические маркеры развития послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших операцию аортокоронарное шунтирование.

1. Оценить динамику изменений в системе с цитокинов ГЬ-1Р, ГЬ-6, ГЬ-8, ГЬ-10, ГЬ-17, ГЬ -33, Т№а, ТОБр1 в сыворотке крови пациентов до и после аортокоронарного шунтирования (АКШ), при развитии послеоперационных когнитивных нарушений и сравнить полученные результаты с данными контрольной группы и группы с гладким послеоперационным периодом.

2. Изучить динамику острофазных белков, влияющих на состояние межклеточного матрикса (металлопротеиназ-2, -8, -9 типов, тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 и 2 типов), в сыворотке крови пациентов до и после АКШ, при развитии ПОКД и выявить различия с контрольной группой и группой пациентов без ПОКД.

3. Проанализировать содержание нейропептидов (протеина Б100Р, нейроспецифической енолазы, нейротрофического фактора и фактора роста нервов) в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца до и после АКШ основных групп и сравнить с аналогичными показателями контрольной группы.

4. Выявить корреляции между показателями системы цитокинов, металлопротеиназ и нейропептидов в группах пациентов, включенных в исследование.

5. Разработать информативный метод ранней диагностики риска послеоперационных когнитивных осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца, после операции аортокоронарное шунтирование.

Объект исследования - пациенты с ИБС до и после АКШ двух групп с развившейся ПОКД и с гладким течением послеоперационного периода.

В качестве предмета исследования были иммунологические механизмы, участвующие в патогенезе ПОКД.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка системы цитокинов, металлопротеиназ, их ингибиторов и нейроспецифических белков, сопутствующих факторов риска с анализом их взаимосвязи у пациентов с послеоперационной когнитивной дисфункцией после аортокоронарного шунтирования. Установлено расширение спектра и силы корреляций между уровнем нейроспецифических белков, показателей цитокинового профиля и металлопротеиназ при развитии послеоперационной когнитивной дисфункции после аортокоронарного шунтирования у пациентов с ишемической болезнью сердца. Выявление значимости нейроиммунологических нарушений у пациентов с ишемической болезнью сердца с послеоперационной когнитивной дисфункцией, после АКШ, позволило расширить представления об иммунопатогенезе этого осложнения, разработать дополнительные иммунологические критерии диагностики ПОКД.

Представлены доказательства активной роли TNF а, INF у и IL-8 в патогенезе развития послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после аортокоронарного шунтирования. У пациентов с ПОКД выявлены и более высокие уровни IL-6, IL-10, что свидетельствует о выраженной поздней провоспалительной и противовоспалительной реакции.

Подтверждено, что увеличение уровней в сыворотке крови ММР-2, ММР-8, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2 у пациентов с ИБС по сравнению с группой контроля, свидетельствует об участии дисбаланса в системе металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в прогрессировании атеросклероза и формировании многососудистого повреждения коронарного русла, и общих закономерностях динамики изменений уровня этих острофазных белков, связанных с операционной травмой и процессами гипоксии и реперфузии. Не выявлено значимых изменений в сыворотке крови ММР-2, ММР-8, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2 в группах в зависимости от характера течения послеоперационного периода.

Повышенный уровень S 100ß и NSE у пациентов с ПОКД отражает повреждение головного мозга. Выявлен дефицит нейропротекторных нейропептидов (BNDF, NGF) в большинстве периодов исследования у всех пациентов после АКШ по сравнению с группой контроля. Относительное увеличение NGF у пациентов с ПОКД через 24 часа после операции и на 7е сутки после операции сопряжено с активацией защитно-комненсаторных механизмов.

Выявлены новые дополнительные критерии благоприятного течения послеоперационного периода (без ПОКД) после АКШ и иммунологические предикторы послеоперационной когнитивной дисфункции. Составлено и внедрено в образовательную программу и практическое здравоохранение информационное письмо «Нейроиммунные взаимодействия при послеоперационной когнитивной дисфункции» (авторы: Маркелова Е.В., Зенина А.А., Силаев А.А., Кныш С.В.) для врачей аллергологов-иммунологов, анестезиологов-реаниматологов, неврологов, сердечно-сосудистых хирургов, кардиологов. Основные положения внедрены в образовательный процесс обучающихся 3 курса по специальности «Лечебное дело» на кафедре нормальной и патологической физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России) (г. Владивосток) и в учебную программу при подготовке студентов 6 курса, обучающихся по дисциплине «Анестезиология, реанимация, интенсивная терапия» по специальности 31.05.01 Лечебное дело Департамента клинической медицины Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Дальневосточный Федеральный университет» Министерства науки и высшего

образования Российской Федерации (ФГАОУ ВО ДВФУ) с 28 января 2022 г., в практическую работу отделений анестезиологии и реанимации, кардиохирургии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Дальневосточный Федеральный университет» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, а также отделения кардиохирургии Регионального сосудистого центра Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Приморская краевая клиническая больница №1»( г.Владивосток).

Методология и методы исследования

В основу методологии диссертационного исследования положены принципы доказательной медицины и системного анализа. Особое значение имеют сравнительный и описательный подходы, позволившие изучить иммунологические механизмы развития ПОКД.

Исследование проведено на базе ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России на кафедре нормальной и патологической физиологии. Набор пациентов происходил в многопрофильном хирургическом стационаре Медицинского центра ФГАОУ ВО ДВФУ (главный врач Пак О.И.) за период с 2018 по 2021 годы и соответствовал принципам доказательной медицины. Получено разрешение на проведение исследования от комитета по биомедицинской этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России от 20.11.17г., протокол № 3.

Был разработан комплексный подход к изучению иммунологических факторов риска, предикторов развития послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ИБС после операции аортокоронарное шунтирование и, напротив, маркеров благоприятного течения (без ПОКД) послеоперационного периода. В структуре исследования было выделено три основных этапа.

1. Разработка дизайна, определение методов исследования и получение разрешения на проведение исследования от комитета по биомедицинской этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России

2. Подготовка обзора литературы по теме исследования, сбор клинических данных, набор биологического материала в динамике и его лабораторные исследования, нейропсихологическое тестирование.

3. Создание базы данных результатов, статистическая обработка полученных данных и их анализ, выводы о результатах исследования.

Определение и исследование иммунологических показателей и нейроспецифических белков проводилось в учебно-научной лаборатории кафедры нормальной и патологической физиологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (зав. кафедрой д-р мед. наук, проф. Маркелова Е.В.) и ЦНИЛ ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (зав. д-р.биол. наук, доцент Плехова Н.Г.). В исследовании было включено, согласно критериям включения и с учетом

критериев исключения, 100 человек мужского и женского пола от 60 до 70 лет с ИБС, которым выполнялась АКШ в условиях ИК. Все обследованные были протестированы по Монреальской шкале когнитивного обследования (МоСа тест) до АКШ, на 7е сутки после АКШ и через 3140 дней после операции. На основании МоСа теста выделено две группы. 1 группа - пациенты без послеоперационной когнитивной дисфункции - это 56 человек с ухудшением показателей МоСа теста через 31-40 дней после АКШ менее 2 баллов (1,3±0,06), а во 2ю группу были включены 44 пациента с послеоперационной когнитивной дисфункцией с ухудшением этого показателя более 2 баллов (3,0±0,2) через 31-40 дней после АКШ. В контрольную группу вошли 30 относительно здоровых пожилых людей, которым однократно проведено нейропсихологическое тестирование.

Принцип формирования групп - параллельный, открытый, стратифицированный, рандомизированный. Группы разделены по полу; рандомизированы по характеру течения (неосложненное, осложненное) послеоперационного периода. У пациентов основных групп выполнялся четырехкратный забор материала: до операции, сразу после операции, через 24 часа после операции и на 7-е сутки после операции. У людей контрольной группы произведен однократный забор крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлены общие закономерности динамики исследуемых цитокинов, металлопротеиназ и нейропептидов у пациентов с ПОКД и с гладким течением после АКШ, связанные с операционной травмой, процессами гипоксии и реперфузии.

2. Развитие ПОКД сопровождается как более выраженной провоспалительной, так и противовоспалительной реакцией в ответ на факторы, сопровождающие АКШ (наркоз, операционная травма, ИК), что проявляется повышением уровней TNF а и INF у после операции и на 7е сутки после операции; IL-6 и IL-10 сразу после операции, через 24 часа после операции и на 7е сутки после операции; IL-8 - после операции; IL-33 - через 24 часа после операции. У пациентов с ПОКД происходит усиление корреляционных связей, что свидетельствует росте напряженности функционирования иммунной системы.

3. Повышенный уровень INFy - до операции, сразу после операции, высокие уровни NSE -сразу после операции, S100ß - через 24 часа и на 7е сутки после операции, IL-10 - через 24 часа после операции являются дополнительными маркерами развития ПОКД.

Степень достоверности и апробации результатов исследования

Первоначальная обработка данных осуществлялась с использовались Exel версия 16,42, где проводилось построение таблиц, расчета медианы, нижнего квартиля и верхнего квартиля, критерия Манна-Уитни.

В связи с современными рекомендациями, с помощью программы IBM SPSS Statistics 25 была проверена нормальность распределения данных с помощью нескольких методов. Это определение критериев Колмогорова- Смирнова с поправкой Lilliefors и Шапиро-Уилка, построения гистограммы и квантильной диаграммы распределения, а также вычисление среднего арифметического, медианы, значения асиметрии и эксцесса [8; 9]. Это в совокупности позволило сделать вывод о не нормальном распределении наших данных. Учитывая такой тип распределения результатов исследования на основании современных рекомендаций по описательной статистике данные представлялись в виде медианы, верхнего и нижнего квартиля, а статистическая достоверность между сравниваемыми группами определялась по методу Манна-Уитни-Вилкоксона.

Корреляционный анализ был выполнен также с помощью программы IBM SPSS Statistics 25 с учетом современных литературных данных о статистической обработки биомедицинских исследований [7]. Учитывая ненормальное распределение исследованных показателей и не линейную их зависимость, применялся расчет коэффициента корреляции Спирмена.

Для выявления и сравнения информативности полученных данных у пациентов без и с ПОКД был выполнен ROC-анализ результатов тех показателей, которые значимо отличались между этими группами. Были построены ROC-кривые с помощью программы IBM SPSS Statistics 25,0. Оценка результатов проводилась на основании современных представлений по применению ROC-анализа в биомедицинских исследованиях [26].

Результаты исследования докладывались и обсуждались на XVII Международном междисциплинарном конгрессе по аллергологии и иммунологии (Москва, 2021); на VII научно-практической школе-конференции Аллергология и клиническая иммунология (Сочи, 2021); на XIX региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики» (Владивосток, 2021); на XX, XXI, XXII, XXIII Тихоокеанской Научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2019, 2020, 2021, 2022); I региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Патология: клиника и фундаментальные основы» (Владивосток, 2021); на заседании приморского отделения Российского научного общества иммунологов (Владивосток, 2022).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ И РОЛИ МЕДИАТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ЕЕ РАЗВИТИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Послеоперационная когнитивная дисфункция - это состояние, которое плохо определялось, но на протяжении десятилетий признавалось тревожной проблемой, особенно, у пожилых пациентов, получивших наркоз [28; 33; 36; 41]. Кроме того, доказана корреляция между возникновением ПОКД и смертностью пациентов в послеоперационном периоде [41; 200; 203]. Одним из препятствий на пути к пониманию послеоперационных когнитивных изменений и оказанию помощи таким пациентам долгое время было отсутствие консенсуса по определению, критериям или способу измерения ПОКД, поэтому четкой эпидемиологической картины истинной заболеваемости не было [141]. Следует отметить, что диагноз ПОКД никак не отражается в современной МКБ 10 и 11 пересмотров и в DSM-5 [18; 177]. Между тем, это достаточно актуальная проблема, которая приводит к удлинению сроков госпитализации, ухудшению качества жизни пациентов, потере трудоспособности. Зачастую ПОКД не выявляется в стенах лечебного учреждения, не замечается медицинским персоналом, а выявляется родственниками и самим пациентом, в связи с невозможностью вернуться к привычному образу жизни [18; 30; 33; 141; 214]. Кроме того, согласно ряду исследований, послеоперационная когнитивная дисфункция, описанная после операции по аортокоронарному шунтированию (АКШ) и вообще любых оперативных вмешательств, часто приводит к прогрессирующему снижению когнитивных функций и, в конечном итоге, к деменции [141; 177].

В связи с возрастающим интересом, эта проблема обсуждена в 2016 году на 16 Всемирном конгрессе анестезиологов, где было выступление, посвященное номенклатуре ПОКД, которая разрабатывалась международной рабочей группой в течении нескольких лет с целью приведения послеоперационных когнитивных изменений в соответствие с критериями DSM-5. Эта номенклатура была доработана в 2018 г и опубликована в British Journal of Anaesthesia [ 177]. Согласно этому документу номенклатура когнитивных нарушений до операции или после операции должна соответствовать трем столпам диагностики нейрокогнитивных расстройств DSM-5: 1) Субъективные жалобы (участник, информатор, клиницист) 2) Объективные нарушения / изменения (отклонения в нейропсихологическом тестировании) 3) Инструментальное обследование (при тяжелых нейрокогнитивных нарушениях или деменции). Единственное отклонением от номенклатуры Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, fifth edition - период восстановления. До 30 дней после операции -

когнитивное снижение, будет считаться «отсроченным нейрокогнитивным восстановлением», а термин «ПОКД» будет включен в круглые скобки в качестве переходного калибратора и будет относиться к периоду от 30 дней после анестезии и операции до 12 месяцев после операции. На основании использования диагностических критериев DSM-5, предложено разделение на «послеоперационное легкое нейрокогнитивное расстройство (ПОКД)» и «послеоперационное тяжелое нейрокогнитивное расстройство» [177].

Кроме того, в 2017 году неврологами создан Neurologic Academic Research Consortium (NeuroARC) для разработки инструментальных и клинических критериев диагностики неврологических поражений при операциях на сердце и сосудах. Однако эта классификация в отдельную группу не выделяет когнитивные нарушения, возникшие после операции, но признает их существование и содержит рекомендации по их диагностике [35; 175].

ПОКД относится к когнитивным нарушениям, влияющим на ориентацию, внимание, восприятие, сознание и суждение, которые развиваются после операции. Встречается у 30-70% пациентов после кардиохирургических операций [17].

Факторы риска развития ПОКД отличаются субъективной изменчивостью и множеством сопутствующих признаков при различных оперативных вмешательствах. Часто их группируют по факторам, связанным с пациентом, хирургическим вмешательством и анестезией [123].

Так к факторам, связанным с пациентом, относятся: возраст, пол и сопутствующие заболевания. Пожилые пациенты, перенесшие кардиохирургические и внесердечные операции, с возрастом подвергаются повышенному риску развития ПОКД [14; 92; 141; 203]. Старение вызывает дегенеративные изменения в головном мозге, которые предрасполагают их к ПОКД в течение более длительных периодов времени после операции [60; 63]. Кроме того, следует отметить наличие у этих пациентов заболеваний, требующих фармакологической коррекции, что приводит к взаимодействию анестетиков с этими препаратами и возрастным изменениями фармакокинетики. Доказано, что женщины больше подвержены развитию неврологических осложнений после кардиохирургических операций. Это связывают с возрастным изменением гормонального фона, наличием сахарного диабета, ожирения, хронической сердечной недостаточности и потребностью в операциях в более старшем возрасте [2].

Пациенты с уровнем образования выше, чем средняя школа, имеют более низкую заболеваемость ПОКД по сравнению с пациентами с низким уровнем образования. У образованного населения мозг подвергается постоянной сложной умственной деятельности, которая может отсрочить проявления когнитивных нарушений за счет использования резервов нейронов и повышения эффективности синапсов для изменения маршрута проведения импульса вокруг поврежденных участков [123; 124].

Одной из частых проблем у пациентов, которым планируются оперативные вмешательства, являются тревожно-депрессивные нарушения. Они значительно усложняют послеоперационный период, приводя к астенизации пациента, когнитивным дисфункциям и удлинению срока реабилитации. Такие нарушения отмечены у 20% пациентов, прошедших реваскуляризацию миокарда [33; 37].

Сопутствующие заболевания играют особую роль у пациентов кардиохирургического профиля [44]. Как правило, эти пациенты имеют большое количество патологий. Так, к факторам развития церебральных осложнений можно отнести наличие стенозирующего поражения каротидно-вертебральных сосудов, острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, фибрилляцию предсердий, кардиосклероз, курение [49], висцеральное ожирение [50], болезнь Альцгеймера.

К факторам, связанным с операцией и анестезией, относятся: время и инвазивность операции, вид анестезиологического пособия, наличие и длительность экстракорпорального кровообращения, гипоперфузия головного мозга, гипотермия [1; 214].

Многие исследования и даже данные мета-анализов свидетельствуют об отсутствии связи между типом операции и наличием послеоперационных когнитивных нарушений [129; 163; 169]. бедует отметить также, что частота повреждений головного мозга после кардиохирургических операций остается относительно постоянной на протяжении многих лет, несмотря на улучшение хирургических методов и внедрение эффективных стратегий защиты мозга [123].

В последнее время активно исследуют оценку влияния типа анестезии на когнитивные функции [170]. Так, при плановой каротидной эндартерэктомии выявлено преимущество ингаляционной анестезии севораном над тотальной внутривенной анестезией пропофолом [4]. Аналогичные результаты были получены и при лапароскопической холицистэктомии [102]. Однако, исследования у пожилых пациентов после гинекологических операций, в ходе которого сравнивалась общая, проводниковая и сочетанная анестезия, не показало зависимости возникновения ПОКД от типа анестезиологического пособия [21; 40; 163]. Существуют исследования, доказывающие преимущества регионарной анестезии над общей [31]. Есть и экспериментальные исследования, выявившие необратимые морфологические повреждения нейронов гипокампа при длительном воздействии севофлюрана на крыс [51]. Считается, что анестетики вызывают эндотелиальную дисфункции мозговых сосудов, нарушают электролитный обмен в нейронах, способствуют разрушению нейрональных связей и оказывают тормозящее влияние на клетки ретикулярной формации [27; 31; 51; 77; 170]. Некоторые авторы оценивают влияние глубины анестезии на когнитивные функции [65].

Еще одним фактором ПОКД у кардиохирургических больных является искусственное кровообращение (ИК) и микроэмболия, связанная с ним [93; 160]. Они вызывают нарушение

церебральной гемодинамики и гипоперфузии головного мозга [23; 77]. Мета-анализ показал, что операции, проведенные of pump (без ИК), ассоциируется со значительным снижением вероятности церебральных повреждений по сравнению с традиционным АКШ [154]. Это же подтверждается и отечественными исследованиями [37]. Однако, также встречаются данные, которые не находят разницы между off pump и оп pump (с ИК) методиками [220], что возможно связано с разницей в диагностических критерия у исследователей [220].

Также предикторами ПОКД у кардиохирургических пациентов может быть интра-и послеоперационная нестабильность гемодинамики, гипервентиляция, гипергликемия [3; 34], а также ацидоз, полипрогмазия, острая дыхательная, почечно-печеночная и сердечно-сосудистая недостаточность, послеоперационная боль и нарушение сна [28].

Таким образом, ПОКД является серьезной проблемой, которая имеет многфакторную природу и приводит к ухудшению качества жизни пациента.

1.1 Диагностика послеоперационной когнитивной дисфункции

В настоящее время внесена некоторая ясность в диагностические критерии и методы выявления ПОКД, хотя эти документы больше направлены на диагностику более грубых неврологических осложнений. В рекомендациях Nomenclature Consensus Working Group Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgeryd (2018) [177] и Neurologic Academic Research Consortium (2017) [175] послеоперационная когнитивная дисфункция не выделяется в отдельную группу, но все же есть раздел по диагностике когнитивных нарушений.

Для оценки общего когнитивного статуса самой популярной в мировой литературе и признанной является Монреальская шкала когнитивной оценки, предложенная в 1996 году Зиадом Насреддином, однако в течение некоторого времени ее использование в Европе ограничивалось авторским правом [82]. Эта шкала позволяет оценить все интеллектуальные функции человека и ее чувствительность для когнитивных нарушений составляет 90% [15; 27; 62]. Однако в многоцентровых исследованиях нашел подтверждение факт, что рекомендуемые нормы 26-30 баллов часто дают ложноположительные результаты у возрастных пациентов и при низком уровне образования. На основании проведенного мета-анализа было предложено в качестве нового пограничного значения считать 23 балла, что позволяет увеличить надежность и точность тестирования [46; 62; 73].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зенина Александра Александровна, 2022 год

- 1 /

: . г-1-

J—Г Sensitivity: 40,0 Specificity: 95,7 Сгйепоп: >26.9

; Г

AUC = 0,704 Р = 0,002

1

0 20 40 60 100-Specificity

80 100

Рисуок 6.7 - ROC-кривая уровня TNFa до операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

TNFa

80

60 40

Й

(U go

20

Sensitivity: 42,3 Specificity: 93,5 Criterion: >59,75

AUC = 0,716 P = 0,001

20 40 60 80 100-Specificity

100

0

0

Рисунок 6.8 - ROC-кривая уровня TNFa после операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

На 7е сутки после операции в ходе проведения анализа данных этого интерлейкина между исследуемыми группами была выстроена модель удовлетворительной информативности с АUС 0,661(с 95% доверительным интервалом от 0,539 до 0,769), р = 0,001 с чувствительностью 56,0 и специфичностью 73,9. критерием исключения пациентов из группы риска ПОКД явился уровень TNFa <29,9 пг/мл (Рисунок 6.9). Обращает внимание достаточно низкая чувствительность полученных моделей уровней TNFa (менее 70%) с достаточно хорошей специфичностью (более 70%), что позволяет в большей степени исключить ПОКД у ряда пациентов, чем его диагностировать. Следовательно, уровни TNFa в сыворотке крови ниже представленных могут рассматриваться в качестве предиктора благоприятного течения (без ПОКД) послеоперационного периода.

80

60

>

£ 40

сл Й <U go

20

0

0 20 40 60 80 100 100-Specificity

r£

Sensitivity: 56,0 Specificity: 73,9

Criterion: >29,9

AUC = 0,661 P = 0,019

_L

Рисунок 6.9 - ROC-кривая уровня Т№а на 7е сутки после операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

Еще одним потенциальным маркером ПОКД является ГЬ-6. Учитывая наличие значимых отличий между уровнями этого цитокина в группах без и с ПОКД в период сразу после операции, через 24 часа и на 7е сутки после операции, мы провели ROC-анализ именно этих данных. Так в результате использования метода логистической регрессии в период после операции нами была получена модель не удовлетворительной информативности с АUC =0,564 (с 95% доверительным интервалом от 0,442 до 0,679), р = 0,388 с чувствительностью 40,7 и специфичностью 76,1. Аналогичные результаты были получены в результате ROC-анализа уровней этого интерлейкина на 7е сутки после операции. Поэтому не представляется возможным использование этих моделей для выявления и прогнозирования развития ПОКД. При анализе уровней ГЬ-6 через 24 часа после операции была получена модель удовлетворительной информативности с АUC =0,621 (с 95% доверительным интервалом от 0,5 до 0,732), р = 0,073 с чувствительностью 85,2 и специфичностью 43,5 Критерием отнесения пациентов к группе с ПОКД явился уровень ГЬ-6 >4,44 пг/мл. Учитывая низкую значимость различий в уровнях этого цитокина у пациентов без и с ПОКД эта модель также была исключена из претендентов на роль диагностических и прогностических маркеров ПОКД.

В ходе анализа данных уровня ГЬ-8, несмотря на наличие значимых различий между пациентами без и с ПОКД в период после операции нами была получена модель с неудовлетворительной информативностью, что позволило исключить этот показатель из потенциальных диагностических и прогностических биомаркеров ПОКД.

ROC-анализ уровня ГЬ-33 в сыворотке крови до операции и через 24 часа после операции показал модели удовлетворительной информативности (Рисунок 6.10 и 6.11). Однако их сложно использовать с целью прогнозирования и диагностики ПОКД, так как эти модели обладают низкой чувствительностью (ниже 70 %), а модель до операции имеет еще и низкую значимость различий между группами (р>0,05). Хотя данные этого цитокина через 24 часа после операции могут быть использованы с целью скрининга пациентов без когнитивных осложнений среди общего количества пациентов после АКШ, так как эта модель обладает хорошей специфичностью более 70%. Это значит, что значение ГЬ-33 в сыворотке крови меньше 27,18 можно считать критерием благоприятного послеоперационного периода.

100 80

60 | 40

°сл

I 20 0

0 20 40 60 80 100 ЮО-Бреайсйу

Рисунок 6.10 - ROC-кривая уровня ГЬ 33 до операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

ГЬ-33

100 80 60

1 40 'ЕЙ

I 20 0

0 20 40 60 80 100 ЮО-Бреайсйу

Рисунок 6.11 - ROC-кривая уровня ГЬ-33 через 24 часа после операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

ГЬ-33

-

- Бе^Шу^у: 44,8 БреайсИу: 76,6 Гп^ггпп- >97 49

3 -

ЛИС = 0,610 Р = 0,103

-

1

;

БепзШуйу: 41,4 Боеайсйу: 91.5 СгИепоп: >27,18

; г

; г^

ЛИС = 0,658 Р = 0.023

Еще одним исследуемым цитокином, уровень которого показал значимые отличия между группами без и с послеоперационными когнитивными нарушениями до операции, сразу после операции и через 24 часа после операции, является INFy. Так в ходе ROC-анализа уровня этого цитокина до операции получена модель удовлетворительной информативности с AUC =0,687 (с 95% доверительным интервалом от 0,535 до 0,814), р = 0,019 с чувствительностью 79,2 и специфичностью 60,9. Критерием отнесения пациентов к группе с ПОКД явился уровень INFy >16,46 пг/мл до операции (Рисунок 6.12). Также нами получена модель удовлетворительной информативности сразу после операции с AUC =0,681 (с 95% доверительным интервалом от 0,529 до 0,809), р = 0,027 с чувствительностью 70,8 и специфичностью 69,6 и критерием отнесения пациентов к группе с ПОКД уровнем INFy >14,4 пг/мл (Рисунок 6.13). Эти модели обладали хорошей чувствительностью (более 70%), но не высокой специфичностью (менее 70%), что позволяет рассматривать их в качестве дополнительных маркеров ПОКД. Полученная нами прогностическая модель уровня INFy на 7е сутки после операции, обладающая удовлетворительной информативностью с AUC =0,656 (с 95% доверительным интервалом от 0,503 до 0,788), р = 0,058 с чувствительностью 95,8 и специфичностью 39,1 и критерием отнесения пациентов к группе с ПОКД уровнем INFy >15,77 пг/мл (Рисунок 6.14), не показала статистически значимый уровень различий между группами, что ставит под сомнение ее использование в качестве маркера ПОКД.

INF у

100 80 60 40 20

ü

>

й <и

go

0

- I- J /-1

- г Sensitivity: 79,2 Specificity: 60,9 Criterion: >16,46

-

-

AUC = 0,687 Р = 0,019

г

0

40 80

100-Specificity

Рисунок 6.12 - ROC-кривая уровня INFy до операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

80

60

>

40

tn с CD

CO 20

0

0 20 40 60 80 100

Рисунок 6.13 - ЯОС-кривая уровня ШБу после операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

INFy

- r1 / /

; Г" J~

Sensitivity: 70,8 Specificity: 69,6 Criterion: >14,4

- / / /

: / AUC = 0,681 P = 0,027 , , , i , , , i , ,

iy

и й (U go

100 80 60 40 20 0

/

ШБ у

/

/

/

Sensitivity: 95,8 Specificity: 39,1 Criterion: >15,77

AUC = 0,656 P = 0,058

0 20 40 60 80 100 100-Specificity

Рисунок 6.14 - ЯОС-кривая уровня ЮТу на 7е сутки после операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

Противовоспалительным цитокином, который оказывает активное влияние на развитие ПОКД является ГЬ-10. В ходе нашего исследования выявлены значимые различия в его содержании в сыворотке крови у пациентов с гладким течением после АКШ и с развитием послеоперационных когнитивных осложнений в период сразу после операции, через 24 часа после операции и на 7е сутки после операции. Так в ходе ЯОС-анализа уровня этого цитокина в период сразу после операции получена модель средней информативности с АИС =0,712 (с 95% доверительным интервалом от 0,547 до 0,844), р = 0,012 с чувствительностью 66,7

и специфичностью 76,0(Рисунок 6.15). Так как данная модель обладает хорошим уровнем специфичности, то она может быть использована в качестве предиктора благоприятного течения послеоперационного периода (то есть уровень 1Ь-10 в сыворотке крови ниже 611,25 пг/мл может рассматриваться как предиктор гладкого послеоперационного периода).

ТЬ-10

100

80

60

-cy

'¡л 40

й

<и

go 20

0

Sensitivity: 66,7 Specificity: 76,0 Criterion: >611,25

AUC = 0,712 Р = 0,012

J_I_I__I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I—

0 20 40 60 80 100 100-Specificity

Рисунок 6.15 - ЯОС-кривая уровня ТЬ-10 после операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

Анализ ЯОС-кривой этого интерлейкина через 24 часа после операции показал модель удовлетворительной информативности с АИС =0,681 (с 95% доверительным интервалом от 0,517 до 0,817), р = 0,032 с чувствительностью 80,0 и специфичностью 61,5. Критерием отнесения пациентов к группе с ПОКД явился уровень 1Ь-10 >19,89 пг/мл (Рисунок 6.16). Полученная модель обладала хорошей чувствительностью, что позволяет ее рассматривать в качестве дополнительного критерия развития ПОКД.

На 7е сутки после операции при ЯОС-анализе 1Ь-10 в сыворотке крови нами была получена модель с неудовлетворительной информативностью АИС =0,522 (с 95% доверительным интервалом от 0,354 до 0,686), р = 0,841 с чувствительностью 53,8 и специфичностью 64,0. Это позволило ее исключить из группы предикторов ПОКД.

Итак, на основании проведенного анализа логистической регрессии получены модели удовлетворительной информативностью, что позволяет использовать их в качестве маркеров гладкого и осложненного ПОКД послеоперационного периода. В качестве дополнительных критериев благоприятного течения послеоперационного периода можно отнести модели уровней в сыворотке крови до операции: Б100Р < 95,67 пг/мл, ЮТ <26,9 пг/мл; сразу после операции: Б100Р <622,52 пг/мл, ЮТа <59,75 пг/мл, 1Ь 10 <611,25 пг/мл; через 24 часа после операции: ТЬ 33 <27,18 пг/мл; на 7е сутки после операции: Т№а <29,9 пг/мл. В качестве предикторов

развития ПОКД может служить уровень до операции: ЮТу до операции >16,46 пг/мл; после операции: КББ >5,56 нг/мл, ЮТу >14,4 пг/мл; через 24 часа после операции: Б100р >92,63 пг/мл, ТЬ-10 >19,89 пг/мл; на 7е сутки после операции: Б100р >51,25 пг/мл.

IL-10

y

ti vi

n e S

100 80 60 40 20 0

- i

г- Sensitivity: 80,0 Specificity: 61,5 Criterion: >19,89

-

X"

; г У х У

AUC = 0,681 P = 0,032

■■у , , ,

20 40 60 80 100 100-Specificity

0

Рисунок 6.16 - ЯОС-кривая уровня 1Ь-10 через 24 часа после операции у пациентов без осложнений и с ПОКД

ВЫВОДЫ

1. В общей группе пациентов с ИБС после АКШ по сравнению с контрольной группой установлены повышенные значения ТКБа, ГЬ- 8 в течении всего мониторинга, ШБу до операции, после операции, на 7е сутки после операции; ГЬ-6 после операции, через 24 часа после операции, на 7е сутки после операции, а также ГЬ-10 после операции и через 24 часа после операции и ТОБ а на 7е сутки после операции. Выявлен дефицит ГЬ -17 и ГЬ-33 на всех стадиях исследования и ТОБ в 1 -после операции. Не зарегистрировано динамики и значимой разницы уровня ГЬ-1р.

2. У пациентов с ПОКД по сравнению с обследованными с гладким течением послеоперационного периода после АКШ выявлены более высокие уровни ТКБа и ШБу до операции, после операции, на 7е сутки после операции, ГЬ-6 и ГЬ-10 - после операции, через 24 часа после операции, на 7е сутки после операции, ГЬ-33 - до операции и через 24 часа после операции, ГЬ-8 - после операции. Установлена сильная корреляционная связь ГЬ-10 с ММР-2 до операции.

3. У пациентов с ИБС после АКШ во все периоды мониторинга выявлен повышенный уровень Б100Р, КББ и дефицит ВКОБ, КОБ по сравнению с группой контроля.

4. У пациентов с ПОКД по сравнению с обследуемыми с гладким течением послеоперационного периода выявлено увеличение Б100р в 1,4-2,5 раза на всех стадиях исследования, КББ 1,2-1,3 раза - до операции, после операции, через 24 часа после операции, КОБ 1,3-1,5 раз - через 24 часа после операции и на 7е сутки после операции. Установлены сильная корреляция уровня Б100р и ГКБу на 7е сутки после операции.

5. В общей группе пациентов с ИБС после АКШ по сравнению с группой контроля выявлены высокий уровень ММР-2 и дефицит ТГМР-2 на всех этапах исследования; низкий уровень ММР-9 до операции с его увеличением в 1,2-1,3 раза в течение мониторинга; дефицит ММР-8 до операции и после операции и более высокое ее содержание на 7е сутки после операции. Установлен высокий уровень ТГМР-1 в общей группе с ИБС после АКШ на всех этапах исследования по сравнению с группой контроля. Не выявлено значимых различий уровней ММР-2, ММР-8, ММР-9, ТГМР-1 и ТГМР-2 у пациентов с ПОКД и без осложнений после АКШ.

6. При анализе корреляций между уровнем исследованных цитокинов, металлопротеиназ, их тканевых ингибиторов и нейроспецифических белков в группе пациентов после АКШ установлено увеличение числа корреляционных связей. В группе с гладким течение

7. Разработаны дополнительные критерии развития ПОКД по уровню в сыворотке крови цитокинов и нейропептидов - до операции: ГКБу >16,46 пг/мл; после операции: КББ >5,56 нг/мл, ШБу >14,4 пг/мл; через 24 часа после операции: Б100Р >92,63 пг/мл, ГЬ 10 >19,89 пг/мл; на 7е сутки после операции: Б100Р >51,25 пг/мл.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

Выявлены дополнительные критерии благоприятного течения послеоперационного периода в сыворотке крови: до операции: S100ß < 95,67 пг/мл, TNFa <26,9 пг/мл; сразу после операции: S100ß <622,52 пг/мл, TNFa <59,75 пг/мл, IL 10 <611,25 пг/мл; через 24 часа после операции: IL 33 <27,18 пг/мл; на 7е сутки после операции: TNFa <29,9 пг/мл. Содержание этих биомаркеров ниже указанного уровня позволяет исключить пациентов из группы риска развития ПОКД.

В качестве предикторов развития ПОКД могут служить уровени: до операции: INFy до операции >16,46 пг/мл; после операции: NSE >5,56 нг/мл, INFy >14,4 пг/мл; через 24 часа после операции: S100ß >92,63 пг/мл, IL 10 >19,89 пг/мл; на 7е сутки после операции: S100ß >51,25 пг/мл.

Критерии благоприятного и неблагоприятного послеоперационного периода могут оказать помощь в выявлении групп риска и диагностике ПОКД, что позволит своевременно начать профилактику возникновения этого осложнения и его лечения.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ДН - дыхательная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентилляция легких

ИК - искусственное кровообращение

ИФА - иммуноферментный анализ

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОРДС - острый респираторный дистресс синдром

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ПОКД - послеоперационная когнитивная дисфункция

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЛБАП - транслюминальная баллонная ангиопластика

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Монреальская шкала оценки когнитивных функций

ФИО:.................................................................

Образование:.........................................................

Дата рождения:.......................................................

Дата обследования:.................................................

Оптико-пространственная деятельность/исполнительные функции

Нарисуйте часы, которые показывают десять минут двенадцатого (3 пункта)

Балл

Называние

Память

Пациент повторяет прочитанные 1 раз слова.

Даются 2 попытки. Повторить 2 вопрос через 5 минут. раза

Лицо Вельвет Церковь Маргаритка Красный

нет

баллов

Внимание

Прочитайте ряд цифр (1 цифра/с). Повторить в прямом порядке [ ] 2 1 8 5 4. Повторить в обратном порядке [ ] 7 4 2.

Прочитайте ряд букв. Пациент должен хлопнуть рукой по столу на каждой букве А. Более 2 ошибки - 0 б.

[ ] Ф Б А В М Н А А Ж Л Л Б А Ф А К Д Е А А А Ж А М О Ф А А Б

3

2

Серия вычитаний из 100 по 7 [ ] 93 [ ] 86 [ ] 79 [ ] 72 [ ] 65 3

Речь Повторить: Я не знаю ничего, кроме того, что Ваня сегодня дежурит. [ ] Кошка всегда пряталась под диван, когда собака была в комнате. [ ] 2

Скорость За одну минуту назовите как можно больше слов на букву «К». [ ] (N>11)

Абстрактное мышление Сходство между предметами, например, банан и апельсин - фрукты. [ ] поезд и велосипед [ ] часы и линейка

Отсроченное ^ Лицо Вельвет Церковь Маргаритка Красный Без подсказки воспроизведение [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Подсказка Необязательно для категории заполнения Выбор из предложенного Баллы без подсказки 5

Ориентировка [ ] Число [ ] Месяц [ ] Год р р [ ] День недели [ ] Место [ ] Город 6

Сумма баллов_/30. Прибавьте 1 балл, если образование <12 лет.

Методика обследования и оценка результатов

Монреальская шкала когнитивной оценки разработана для быстрого скрининга мягких когнитивных нарушений. Она оценивает различные когнитивные функции: внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, речь, оптико-пространственную деятельность, концептуальное мышление, счет и ориентированность. Обследование пациента при помощи МоСА занимает приблизительно 10 минут. Максимальное количество баллов - 30; норма - 26 и больше.

1. Черчение ломаной линии:

Методика: Обследуемого просят: «Нарисуйте линию от цифры к букве в порядке увеличения. Начните здесь (указать на (1) и проведите линию от 1 к А, а затем к 2 и так далее. Закончите здесь (указать на (Д).

Оценка: Поставьте один балл, если обследуемый правильно соединяет знаки в следующем порядке: 1-А-2-Б-3-В-4-Г-5-Д так, чтобы линии не пересекались. Любая ошибка, не исправленная немедленно самостоятельно, оценивается как 0.

2. Оптико-пространственная деятельность (куб):

Методика: Дают следующие инструкции, указывая на куб: «Аккуратно перерисуйте эту фигуру на пустом пространстве под ней».

Оценка: За правильно перерисованную фигуру ставят один балл:

• фигура должна быть трехмерной;

• должны быть нарисованы все линии;

• не должно быть лишних линий;

• линии должны быть относительно параллельны и незначительно отличаться по длине (принимается рисунок прямоугольной призмы).

Задание не засчитывается, если не выполнено какое-либо из вышеуказанных условий.

3. Оптико-пространственная деятельность (часы):

Методика: Указывая на правую треть графы, дают следующие инструкции: «Нарисуйте часы. Расставьте все цифры и нарисуйте стрелки так, чтобы часы показывали десять минут двенадцатого».

Оценка: За выполнение каждого из условий дают 1 балл:

• контур (1 б): циферблат должен быть круглым, возможно с погрешностями формы (например, слегка незамкнутым);

• цифры (1 б): должны быть все цифры циферблата и не должно быть лишних; цифры должны располагаться в правильном порядке и приблизительно в соответствии с квадрантами циферблата; допускаются римские цифры; цифры могут располагаться снаружи циферблата;

• стрелки (1 б): должно быть две стрелки, показывающие правильное время; часовая стрелка должна быть отчетливо короче минутной; стрелки должны сходиться внутри контура циферблата и пересекаться близко к его центру.

Балл за пункт не засчитывается, если не выполнено какое-либо из вышеуказанных условий.

4. Называние:

Методика: Слева направо указывают на рисунок и просят: «Назовите это животное». Оценка: За каждый ответ дают балл: (1) лев, (2) носорог, (3) верблюд.

5. Память:

Методика: Называют 5 слов со скоростью одно слово в секунду и дают следующие инструкции: «Это тест для проверки памяти. Я прочитаю набор слов, которые нужно запомнить сейчас и вспомнить через некоторое время. Слушайте внимательно. После того как я закончу, назовите слова, которые вы запомнили. Порядок не имеет значения». Ставят отметку в графе под каждым словом, которое обследуемый называет при первой попытке. После того как обследуемый заканчивает перечислять слова (говорит, что не может вспомнить больше), список слов читают второй раз и дают следующие указания: «Я прочитаю те же слова второй раз. Постарайтесь запомнить и назвать как можно больше слов, включая те, которые вы назвали в первый раз». Ставят знак в графе, соответствующей каждому слову, которое обследуемый называет при второй попытке.

В конце второй попытки обследуемому говорят: «Я попрошу вас назвать эти же слова в конце обследования».

Оценка: За первую и вторую попытку не дают баллов.

Называние чисел в прямом порядке:

Методика: Дают следующие указания: «Я назову несколько чисел, а потом вы должны повторить их за мной». Называют пять чисел со скоростью одно число в секунду. Называние чисел в обратном порядке:

Методика: Дают следующие указания: «Сейчас я назову еще несколько чисел, а потом вам нужно будет их назвать в обратном порядке». Называют три числа со скоростью одно число в секунду.

Оценка: Дают один балл за каждую правильно повторенную последовательность

(N.B.: правильный ответ для чисел в обратном порядке - 2-4-7).

Реакция

Методика: Читают последовательность букв со скоростью одна буква в секунду и дают следующие указания: «Я прочитаю ряд букв. Каждый раз, когда я буду называть букву А, нужно будет один раз хлопнуть рукой по столу. Когда я буду называть другие буквы, хлопать по столу не нужно».

Оценка: Дают 1 балл, если задание выполнено без ошибок или с одной ошибкой (ошибка - хлопок не на ту букву или отсутствие хлопка на букву А). Последовательное вычитание по 7:

Методика: Дают следующие указания: «Сейчас отнимите от ста семь, а затем продолжайте вычитать из полученного числа по 7, пока я вас не остановлю». При необходимости повторите указания.

Оценка: Задание оценивают тремя баллами. При отсутствии правильного вычитания дают 0 баллов, за одно правильное вычитание - 1 балл, 2 балла дают при 2-3 правильных вычитаниях, 3 - при 4-5 правильных вычитаниях. Подсчитайте все правильные вычитания по 7, начиная с 100. Каждое вычитание оценивают независимо, то есть, если обследуемый делает ошибку, но продолжает правильно вычитать из результата 7, дают балл за каждое правильное действие. Например, обследуемый может отвечать: «92-85-78-71-64», но даже учитывая, что 92 -неправильный результат, все последующие действия выполнены правильно. Такой результат будет оценен в 3 балла.

7. Повторение предложений:

Методика: Дают следующие указания: «Я прочитаю предложение. Повторите его за мной слово в слово (пауза). Я не знаю ничего, кроме того, что Ваня сегодня дежурит.» После ответа говорят: «А теперь я прочитаю другое предложение. Повторите его за мной слово в слово (пауза). Кошка всегда пряталась под диван, когда собака была в комнате».

Оценка: Дают 1 балл за каждое правильно повторенное предложение. Повторять нужно точно. Внимательно следите за ошибками, например, похожими словами (того - всего), и заменами/добавлениями («что она сегодня дежурит», «спряталась» вместо «пряталась», изменение числа и т.п.).

8. Скорость:

Методика: Дают следующие указания: «Назовите как можно больше слов, которые начинаются с определенной буквы, которую я вам сейчас назову. Можете называть любые слова, за исключение имен собственных (например, Марина, Москва), чисел или однокоренных слов (например, дом, домик, домовой). Через минуту я вас остановлю. Вы готовы? (Пауза) Теперь называйте как можно больше слов на букву К. (60 сек) Стоп».

Оценка: Один балл дают, если обследуемый называет 11 или более слов за минуту. Запишите результат обследуемого.

9. Абстрактное мышление:

Методика: Просят объяснить, чем похожи предметы в каждой паре. Начинают с примера: «Скажите, чем похожи апельсин и банан». Если обследуемый дает определенный ответ, ему задают следующий вопрос: «А еще чем они похожи?». Если обследуемый не дает ответа «фрукты», говорят: «Да, а еще все это фрукты». Ничего больше не объясняют. После пробы говорят: «А сейчас скажите, чем похожи поезд и велосипед?». После ответа дайте следующее задание: «А чем похожи часы и линейка?». Не давайте дополнительных указаний и подсказок.

Оценка: Оцениваются только 2 задания после пробного. Дают 1 балл за каждый правильный ответ. Принимаются следующие ответы:

Поезд - велосипед = средства передвижения, транспорт, на них можно ездить; Линейка - часы = измерительные приборы, используются для измерения.

Не принимаются ответы: поезд - велосипед = у них есть колеса; линейка - часы = на них есть цифры.

10. Отсроченное воспроизведение:

Методика: Дают следующие указания: «Я называл вам слова и просил вас их запомнить. Назовите из этих слов те, которые вы помните». Поставьте галочку в графах, соответствующих словам, которые были названы самостоятельно без подсказки. Оценка: За каждое названное без подсказки слово дают 1 балл. Не обязательно:

После самостоятельного вспоминания подсказывают смысловую категорию для всех слов, которые не были названы. Отмечают галочкой соответствующую графу, если обследуемый вспоминает слово при помощи категории или выбирает из нескольких

слово категория выбор

ЛИЦО часть тела нос, лицо, рука

ВЕЛЬВЕТ вид материала бархат, хлопок, вельвет

ЦЕРКОВЬ строение церковь, школа, больница

МАРГАРИТКА цветок роза, маргаритка, тюльпан

КРАСНЫЙ цвет красный, синий, зеленый

Оценка: Слова, названные с подсказкой, не оцениваются баллами. Подсказки используют только для клинической оценки. Они позволяют получить дополнительную информацию о виде расстройства памяти. При нарушениях вспоминания можно улучшить результат подсказкой. При нарушениях запоминания (кодирования) результат не улучшается с подсказкой.

11. Ориентировка:

Методика: Дают следующие указания: «Назовите сегодняшнюю дату». Если обследуемый не дает полный ответ, ему помогают: «Скажите год/месяц/число/день недели». Затем просят: «Назовите название места, где мы находимся, и этого города». Оценка: За каждый правильный ответ дают балл. Обследуемый должен назвать точные дату и место (название клиники, больницы, поликлиники). Не засчитывается ответ с ошибкой в дате или дне недели на один день.

Сумма баллов: К сумме баллов добавляют один балл, если обследуемый имеет 12 лет образования или меньше. Максимальное количество баллов - 30. В норме количество баллов -26 и выше.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Mini-Mental State Examination - MMSE

Краткое Исследование Психического Состояния является наиболее широко распространенной методикой для скрининга и оценки тяжести деменции

ОЦЕНКА КОГНИТИВНОЙ СФЕРЫ (баллы)

1. Ориентировка во времени: 0 - 5 Назовите дату (число, месяц, год, день недели)

2. Ориентировка в месте: 0 - 5

Где мы находимся? (страна, область, город, клиника, комната)

3. Восприятие: 0 - 3

Повторите три слова: карандаш, дом, копейка

4. Концентрация внимания: 0 - 5

Серийный счет («от 100 отнять 7») - пять раз Либо: Произнесите слово «земля» наоборот 5. Память 0 - 3

Припомните 3 слова (см. п. 3)

6. Речь 0 - 2

Называние (ручка и часы)

Повторите предложение: «Никаких если, и или но»

7. 3-этапная команда: 0 - 1

«Возьмите правой рукой лист бумаги, сложите его вдвое и положите на стол»

8. Чтение: «Прочтите и выполните» 0 - 3

а)Закройте глаза

б) Напишите предложение

9. Срисуйте рисунок 0 - 3

ОБЩИЙ БАЛЛ: 0 - 30

ИНСТРУКЦИИ

1. Ориентировка во времени. Попросите пациента полностью назвать сегодняшнее число, месяц, год и день недели. Максимальный балл (5) дается, если пациент самостоятельно и правильно называет число, месяц и год. Если приходится задавать дополнительные вопросы, ставится 4 балла. Дополнительные вопросы могут быть следующие: если пациент называет только число, спрашивают: «Какого месяца?», «Какого года?», «Какой день недели?». Каждая ошибка или отсутствие ответа снижает оценку на один балл.

2. Ориентировка в месте. Задается вопрос: «Где мы находимся?». Если пациент отвечает не полностью, задаются дополнительные вопросы. Пациент должен назвать страну, область, город, учреждение, в котором происходит обследование, номер комнаты (или этаж). Каждая ошибка или отсутствие ответа снижает оценку на один балл.

3. Восприятие. Дается инструкция: «Повторите и постарайтесь запомнить три слова: карандаш, дом, копейка». Слова должны произноситься максимально разборчиво со скоростью одно слово в секунду. Правильное повторение слова больным оценивается в один балл для каждого из слов. Следует предъявлять слова столько раз, сколько это необходимо, чтобы испытуемый правильно их повторил. Однако, оценивается в баллах лишь первое повторение.

4. Концентрация внимания. Просят последовательно вычитать из 100 по 7. Достаточно пяти вычитаний (до результата «65»). Каждая ошибка снижает оценку на один балл.

Другой вариант: просят произнести слово «земля» наоборот. Каждая ошибка снижает оценку на один балл. Например, если произносится «ямлез» вместо «ялмез» ставится 4 балла; если «ямлзе» - 3 балла, и т. д.

5. Память. Просят больного вспомнить слова, которые заучивались в п. 3. Каждое правильно названное слово оценивается в один балл.

6. Речь. Показывают ручку и спрашивают: «Что это такое?», аналогично - часы. Каждый правильный ответ оценивается в один балл.

Просят больного повторить вышеуказанную сложную в грамматическом отношении фразу. Правильное повторение оценивается в один балл.

7. Устно дается команда, которая предусматривает последовательное совершение трех действий. Каждое действие оценивается в один балл.

8-9. Даются три письменных команды; больного просят прочитать их и выполнить. Команды должны быть написаны достаточно крупными печатными буквами на чистом листе бумаги. Правильное выполнение второй команды предусматривает, что пациент должен самостоятельно написать осмысленное и грамматически законченное предложение. При выполнении третьей команды пациенту дается образец (два пересекающихся пятиугольника с равными углами), который он должен перерисовать на нелинованной бумаге. Если при перерисовке возникают пространственные искажения или несоединение линий, выполнение команды считается неправильным. За правильное выполнение каждой из команд дается один балл.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результат теста получается путем суммации результатов по каждому из пунктов. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит.

* >25 баллов - норма

* 21 - 24 балла - легкая деменция

* 10 -20 баллов - умеренная деменция

* <9 баллов - тяжелая деменция

Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of psychiatric research 1975; 12 (3): 189-98.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверина, Т. Б. Искусственное кровообращение / Т. Б. Аверина // Анналы хирургии. -2013. - №2. - С. 5-12.

2. Алексеева, Т. М. Особенности диагностики послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после кардиохирургических вмешательств / Т. М. Алексеева, О. А. Портик // Consilium medicum. - 2018. - Т. 20, № 10. - С. 86-90.

3. Алексеева, Т. М. Постгипоксическая энцефалопатия у пациентов после кардиохирургических вмешательств: этиологические, патогенетические и клинические аспекты (обзор литературы) / Т. М. Алексеева, О. А. Портик, М. П. Топузова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2018. - Т. 10, № 3. - С. 121-128.

4. Влияние типа анестезии на церебральную оксигенацию и когнитивные функции при каротидной эндартерэктомии / М. Ю. Образцов, О. Ю. Иващенко, Н. Ю. Иващенко, М. Г. Анисимов и др. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14, № 1.- С. 7-13.

5. Гоголева, В. С. Микроглия в гомеостазе центральной нервной системы /

B. С. Гоголева, М. С. Друцкая, К.С. -Н. Атретханы // Молекулярная биология. -2019. - Т.53, №5. -

C.774-789.

6. Горбачева, М. А. Интерлейкин 33: друг или враг в борьбе против опухоли / М. А. Горбачева, Н. А. Митькин // Молекулярная биология .- 2019. - Т.53, №5.- С. 774-789.

7. Гржибовский, А. М. Корреляционный анализ данных с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS / А. М. Гржибовский, С. В. Иванов, М. А. Горбатова // Наука и здравоохранение. - 2017. - №1. - С. 7-36.

8. Гржибовский, А. М. Описательная статистика с использованием пакетов статистических программ Statistica и SPSS / А. М. Гржибовский, С. В. Иванов, М. А. Горбатова // Наука и здравоохранение. - 2016. - №1. -С. 7-23.

9. Гржибовский, А. М. Сравнение количественных данных двух парных выборок с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS: параметрические и непараметрические критерии / А. М. Гржибовский, С. В. Иванов, М. А. Горбатова // Наука и Здравоохранение. - 2016. - № 3. - С. 5-25.

10. Гржибовский, А. М. Сравнение количественных данных трех и более независимых выборок с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS: параметрические и непараметрические критерии / А. М. Гржибовский, С. В. Иванов, М. А. Горбатова // Наука и Здравоохранение. - 2016. - № 4. - С. 5-37.

11. Григорьев, С. Г. Роль и место логистической регрессии и ROC-анализа в решении медицинских диагностических задач / С.Г. Григорьев, Ю. В. Лобзин, Н. В. Скрипченко // Журнал инфектологии. - 2016. - Т. 8. № 4. - С. 36-45.

12. Гулов, М. К. Когнитивные дисфункции у пациентов среднего, пожилого и старческого возрастов в отдаленном периоде после холецистэктомии / М. К. Гулов, А. М. Сафарзода // Вестник Авиценны. - 2019. - Т. 21, № 1. - С. 64-65.

13. Зимницкая, О. В. Биомаркеры сосудистой когнитивной дисфункции / О. В. Зимницкая, Е. Ю. Можейко, М. М. Петрова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т.20, №3. - С. 114-121.

14. Зудова А.И. Черепно-мозговая травма и нейровоспаление: обзор основных биомаркеров / А.И. Зудова, А.Г. Сухоросова, Л.В. Соломатина // Actra Biomedica Scientifica. - 2020. - V.5, № 5. - 60-67.

15. Ивкин, А. А. Диагностика когнитивной дисфункции у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии / А. А. Ивкин, Е. В. Григорьев, Д. Л. Шукевич // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - Т. 15, №3. - С. 47-55.

16. Каракулова, Ю. В. Мониторирование нейротрофических факторов и когнитивных функций у пациентов с черепно-мозговой травмой / Ю. В. Каракулова, Н. В. Селянина // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 10. - С. 34-37.

17. Клыпа, Т. В. Динамика когнитивного стауса кардиохирургических больных и предикторы его нарушения / Т. В. Клыпа, И. О. Антонов, А. С. Вавакин //Анестезиология и реаниматология. - 2016. - Т 61, № 1. - С.18-22.

18. Когнитивная дисфункция и общая анестезия: от патогенеза к профилактике и коррекции / Овезов А. М., Пантелеева М. В., Князев А. В. и др. // Неврология и психиатрия, психосоматика. - 2016. -№8(3). - С.101-105.

19. Концентрация матриксных металлопротеиназ-2,9 у новорожденных с перинатальной гипоксией / Е. И. Малинина, Т. В. Чернышева, О. А. Рычкова, М. В. Мазалова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 2. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28636 (дата обращения 22.12.2021).

20. Корнева, Е. А. Пути взаимодействия нервной и иммунной систем: история и современность, клиническое применение / Е. А. Корнева // Медицинская иммунология. -2020. - Т. 22, № 3. - С. 405-418.

21. Красенкова, Е.А. Влияние метода анестезии на возникновение послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов пожилого возраста при операциях в гинекологии / Е.А. Красенкова, А.Ю. Овечкин, А.В. Пырегов // Вестник РГМУ. - 2016. - №4. - С. 56-61.

22. Левин, С. Г. Модулирующее действие цитокинов на механизмы синаптической пластичности в мозге / С. Г. Левин, О. В. Годухин // Биохимия. - 2017. - Т. 82, №3. - С. 397-409.

23. Локшин, Л. С. Газовая микроэмболия при искусственном кровообращении / Л. С. Локшин // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 60, №.5. - С. 17-20.

24. Ляшенко, Е.А. Послеоперационная когнитивная дисфункция / Е.А. Ляшенко, Л.Г. Иванова, А.Ш. Чимагомедова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. -Т.120, №2. - С. 39-45.

25. Маталыгина, О. А. Иммунная система мозга. Защита и управление / О. А. Маталыгина // Медицина: теория и практика. - 2020. - Т. 5, № 4. - С. 21-26.

26. Мудров, В. А. Алгоритм приминения ROC-анализа в биомедицинских исследованиях с помощью пакета программ SPSS / А. В. Мудров // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. -2021.- №1. - С. 148-153.

27. Нейропсихологический статус пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и факторы, на него влияющие / О. А. Трубникова, Е. С. Каган, Т. В. Куприянова, О. В. Малева и др.// Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2017. - № 1. - С. 112-121.

28. Новицкая-Усенко, Л. В. Послеоперационная когнитивная дисфункция в практике врача-анестезиолога / Л. В. Новицкая-Усенко // Медицина неотложных состояний. - 2017. -№4(83).- С. 9-15.

29. Объем выборки для корреляционного анализа / А. М. Гржибовский, М. А. Горбатова,

A. Н. Наркевич, К. А. Виноградов //Морская медицина. - 2020. - Т. 6, № 1. - С. 101-106.

30. Отдаленная послеоперационная когнитивная дисфункция / С.С. Дубовская, Е.Л. Таважнянская, Ю.Б. Григоров, О.В. Кудинова и др. // World Science. - 2018. - № 9(37). - С. 50-53.

31. Послеоперационная когнитивная дисфункция / Д. М. Сабиров, О. Ш. Эшонов, У Б. Батиров, С. Э. Хайдакова // Вестник экстренной медицины. - 2017. - Т. Х(2). - С. 115-119.

32. Послеоперационная когнитивная дисфункция - что мы знаем и куда двигаться далее / Ю. С. Полушин, А.Ю. Полушин, Г.Ю. Юкина, М.В. Кожемякина // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. -16(1). - С. 19-28. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2019-16-1-19-28

33. Послеоперационная когнитивная дисфункция - является ли она проблемой для анестезиолога-реаниматолога? / Ю.С. Александрович, Т.И. Акименко, К.В. Пшениснов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - 16(4). - С. 5-11. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2019-16-4-5-11

34. Послеоперационная мозговая дисфункция / Н. В. Цыган, М. М. Одинак, Г. Г. Хубулава,

B. Н. Цыган и др. // Журнал неврологии и психиатриии. - 2017. - №4. - С. 34-39.

35. Послеоперационная мозговая дисфункция при хирургической коррекции приобретенных пороков клапанов сердца / М. М. Одинак, И. В. Литвиненко, Г. Г. Хубулава, Н. В. Цыган и др. // Доктор.Ру. - 2018. - №9(153). - С. 6-12.

36. Проблема синдрома послеоперационной когнитивной дисфункции в анестезиологической и хирургической службе / Женило В.М., Акименко Т.И., Здирук С.В., Сорочинский М.А. // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 4.

37. Постгипоксическая энцефалопатия у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование: клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты / О.А. Портик, Ю.Н. Царевская, А.Ю. Ефимцев и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.- 2019. -№ 11(3). - С. 35-42.

38. Прогностическая значимость и терапевтический потенциал мозгового нейротрофическго фактора BDNF при повреждении головного мозга (обзор) / И. В. Острова, Н. В. Голубева, А. Н. Кузовлев, А. М. Голубев // Общая реаниматология. - 2019. - Т.15, № 1. - С. 70-86.

39. Прогностическая роль показателей системы матриксные металлопротеиназы/ингибиторы в оценке характера репаративных изменений легочной ткани при инфильтративном туберкулезе легких / Д. С. Эсмедляева, Н. П. Алексеева, П. В. Гаврилов, М. В Павлова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96, №9. - С. 38-44.

40. Роль интерлейкина-8 и Т-лимфоцитов в дестабилизации атеросклеротической бляшки у человека / П.В. Пигаревский, С.В. Мальцева, В.А. Снегова, Н.Г. Давыдова и др. // Медицинский акатемический журнал. - 2016. - Т. 16, №2. - С. 51-55.

41. Ридель, С. А. Частота отсроченных когнитивных нарушений и других клинических типов послеоперационной мозговой дисфункции при хирургических операциях эндопротезирования тазобедренного сустава / С. А. Ридель, Д. А. Потупчик, Е. О. Лебеденко // Известия Российской Военно-медицинской академии.- 2020. - Т.1, №1. - С.135-137.

42. Салий, И.И. Послеоперационная когнитивная дисфункция / И.И. Салий, М.И. Салий // Norwegian Journal of development of the International Science. - 2021. - No 65. - С. 41-47.

43. Селянина, Н. В. Влияние мозгового нейротрофического фактора на реабилитационный потенциал после черепно-мозговой травмы /Н. В. Селянина, Ю. В. Каракулова // Медицинский альманах. - 2017. - № 5. - С. 76-79.

44. Симбирцев, А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека: монография / А. С. Симбирцев. - Санкт-Петербург: Фолиант, 2018.- 512 с.

45. Современный подход к стратификации риска кардиохирургических операций по шкалам EuroScore и EuroScore II / А.Н. Шонбин, Д.О. Быстров, А.С. Заволожин и др. // Экология человека. - 2012. - № 3. - С. 28-31.

46. Соловьева, А. П. Критерии оценки когнитивных нарушений в клинических исследованиях / А. П. Соловьева, Д. В. Горячев, В. В. Архипов // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2018. - Т. 8. № 4. - С. 218-230.

47. Трошина, Е. А. Роль цитокинов в процессах адаптивной интеграции иммунных и нейроэндокринных реакций организма / Е. А. Трошина // Проблемы эндокринологии. - 2021. -Т. 67, №2. - С. 4-9.

48. Турмова, Е. П. Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические аспекты патогенеза: монография / Е.П. Турмова, Е.В. Маркелова, Е.А. Чагина ; под ред. Е.В. Маркеловой. -Москва: ИНФРА-М, 2022. - 171 с. - (Научная мысль) - DOI 10.12737/1869568. - ISBN 978-5-16017710-6 (дата обращения: 02.06.2022).

49. Церебральные осложнения после кардиохирургических операций / Л. М. Тибекина, Е. Г. Смертина, В. Д. Золотов, А. О. Зайцева, и др. // Вестник хирургии. - 2017. - Т. 176, №3. - С. 61-66.

50. Чугунова, Ю. В. Нейрокогнитивные нарушения у пациентов с висцеральным ожирением в периоперационном периоде коронарного 7- шунтирования / Ю. В. Чугунова, Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. -2016. -Т.5, № 3. - С. 59-65.

51. Юкина, Г. Ю. Структурно-функциональная перестройка нейронов гипокампа после операции под анестезией севофлюраном (экспериментальное исследование) / Г. Ю. Юкина, И. В. Белозерцева, Ю. С. Полушин // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т.14, №6. - С. 65-72.

52. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

53. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules / A. Aspelund, S. Antila, S. T. Proulx, T. V. Karlsen [et.al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2015. -Vol. 212, Is. 7. - P. 991-999.

54. Absence of IFNy promotes hippocampal plasticity and enhances cognitive performance / S. Monteiro, F. M. Ferreira, V. Pinto, S. Roque [et al.] // Translational psychiatry. - 2016. - Vol.6, Is. 1. -e707. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731444/ (дата обращения: 17.03.2021).

55. Activated brain mast cells contribute to postoperative cognitive dysfunction by evoking microglia activation and neuronal apoptosis / X. Zhang, H. Dong, N. Li, S. Zhang [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2016. - Vol. 13, Is. 127. - P.15.

56. Anti-inflammatory strategy for M2 microglial polarization using retinoic acid-loaded nanoparticles / M. Machado-Pereira, T. Santos, L. Ferreira, L. Bernardino, R. Ferreira // Mediators of Inflammation. - 2017. - Article ID 6742427. - URL: https://www.hindawi.com/ j ournals/mi/2017/6742427/ (дата обращения: 24.06.2021).

57. Association between IL-8 cytokine and cognitive performance in an elderly general population—the MEMO-Study / B. T. Baune, G. Ponath, J. Golledge, G. Varga [et al.] // Neurobiology of Aging. - 2008. - Vol.29, Is. 6. - P. 937-944.

58. Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly / A. Cattaneo, N. Cattane, S. Galluzzi, S. Provasi [et al.] // Neurobiology of Aging. - 2017. - No 49. - P. 60-68.

59. Astrocyte response to IFN-y limits IL-6-mediated microglia activation and progressive autoimmune encephalomyelitis / C. Savarin, D. R. Hinton, A. Valentin-Torres [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2015. - Vol. 12, Is. 1. - P. 79.

60. Australian hospital statistics 2007-08 / Australian Government. -Canberra: Australian Institute of Health and Welfare, 2009. - 416 p.

61. Baker, A. Resuscitation with hypertonic saline-dextran reduces serum biomarker levels and correlates with outcome in severe traumatic brain injury patients / A. Baker, S. Rhind, L. Morrison // Journal of Neurotrauma. - 2009. - Vol. 26. - P. 1227-1240.

62. Barker, Kim D. D. The Physiatric History and Physical Examination / K. D. D. Barker, M. M. Johnson // Braddom's Physical Medicine and Rehabilitation / D. X. Cifu. - 6th ed. - Elsevier, 2021. - P. 1-41.

63. Bedford, P. D. Adverse cerebral effects of anaesthesia on old people // Lancet. - 1955. -No 269. - P. 259-263.

64. Bidirectional relationship of mast cells-neurovascular unit communication in neuroinflammation and its involvement in POCD / N. Li, X. Zhang, H. Dong, Y. Hu [et al.] // Behavioural Brain Research. - 2017. - Vol. 322. - P. 60-69.

65. BIS-guided deep anesthesia decreases shjt-term postoperative cognitive dysfunction and peripheral inflammation in elderly patients undergoing abdominal surgery / C. Quan, J. Chen, Y. Luo [et al.] // Brain Behavior. - 2019. - Vol. 9, Is. 14. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/ doi/full/10.1002/brb3.1238 (дата обращения: 17.06.2021).

66. Bourgognon, J.-M. The role of cytokines in modulating learning and memory and brain plasticity / J.-M. Bourgognon, J. Cavanagh // Brain and Neuroscience Advances. - 2020. - Vol.4. - P.1-13.

67. Boziki, M. An update on the role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis of multiple sclerosis / M. Boziki, N. Grigoriadis // Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol.14. Is. 2. -P. 155-169.

68. Brain interleukin-1 facilitates learning of a water maze spatial memory task in young mice / T. Takemiya, K. Fumizawa, K. Yamagata [et al.] // Frontiers in Behavioral Neuroscience. - 2017. -Vol. 11. - P. 202.

69. Brierley, J. B. The connexions of the spinal sub-arachnoid space with the lymphatic system / J. B. Brierley, E. J. Field // Journal of Anatomy. - 1948. - No 82. - P. 153-166.

70. Bruggemans, E. F. Cognitive dysfunction after cardiac surgery: pathophysiological mechanizms and preventive strategies // Netherlands Heart Journal. - 2013. - Vol.21, No2. - P.70-73.

71. Burmeister, A. R. The Interleukin-10 Family of Cytokines and Their Role in the CNS. / A. R. Burmeister, I. Marriott // Frontiers in Cellular Neuroscience/ - 2018. - Vol. 14. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542269/ (дата обращения: 27.12.2021).

72. Calcineurin/nuclear factor-KB signaling mediates isoflurane-induced hippocampal neuroinflammation and subsequent cognitive impairment in aged rats / Z. Li, C. Ni, C. Xia, J. Jaw [et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2017. - No 15. - P. 201-209.

73. Carson, N. A re-examination of Montreal Cognitive Assessment (MoCA) cutoff scores / N. Carson, L. Leach, K. J. Murphy // The International Journal of eriatric Psychiatry. - 2018. - Vol.33 (2). -P. 379-388.

74. Celastrol Treatment Protects Against Acute Ischemic Stroke-Induced Brain Injury by Promoting an IL-33/ST2 Axis-Mediated Microglia/Macrophage M2 Polarization / M. Jiang, X. Liu, D. Zhang, Y. Wang [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2018. - Vol. 15, Is. 1. - P 78.

75. Cell- penetrating interactomic inhibition of nuclear factor-kappa B in a mouse model of postoperative cognitive dysfunction / S. Y. Cheon, J. M. Kim, R. H. Kam, C.-C. Ho [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - No7. - Article number 13482. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-017-14027-2 (дата обращения: 30.11.2021).

76. Cerebral mast cells participate in postoperative cognitive dysfunction by promoting astrocyte activation / X. Zhang, H. Yao, Q. Qian, N. Li [et al.] // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2016. -No 40. - P. 104-116.

77. Changes in postoperative cognitive function during off-pump coronary artery bypass graft surgery: dose response of propofol / Z. Werqian, L. Jiapeng, S. Yifei [et.al.] // International journal of clinical and experimental medicine. - 2016. - Vol.9, No 6. - P.10939-10946.

78. Chong, Z. Z. S100B raises the alert in subarachnoid hemorrhage // Nature Reviews Neuroscience. - 2016. - No 27. - P. 745-759.

79. Chronic Peripheral Inflammation is Associated With Cognitive Impairment in Schizophrenia: Results From the Multicentric FACE-SZ Dataset / E. Bulzacka, L. Boyer, F. Schurhoff, O. Godin [et al.] // Schizophrenia Bulletin. - 2016. - Vol.42, Is.5. - P. 1290-302.

80. Clementi, M. E. S100b Induces Expression of Myoglobin in APP Treated Neuronal Cells In Vitro: A Possible Neuroprotective Mechanism / M. E. Clementi, B. Sampaolese, B. Giardina // Current Aging Science. - 2016. - Vol.9, Is. 4. - P. 279-283.

81. CNS lymphatic drainage and neuroinflammation are regulated by meningeal lymphatic vasculature / A. Louveau, J. Herz, M. N. Alme, A. F. Salvador [et al.] // Nature neuroscience. - 2018. -Vol. 21(10). - P. 1380-1391.

82. Cognitive impairment in older patients undergoing colorectal surgery / J. Hewitt, M. Marke, C. Honeyman, S. Huf [et al.] // Scottish Medical Journal. - 2018. - Vol.63, Is. 1. - P. 1-15.

83. Conventional DCs sample and present myelin antigens in the healthy CNS and allow parenchymal T cell entryto initiate neuroinflammation / S. Mundt, D. Mrdjen, S. G. Utz, M. Greter [et al.] // Science Immunology. - 2019. - Vol. 4, Is.31. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30679199/ (дата обращения: 23.12.2021).