Иммунные механизмы осложнений в системе гемостаза после аортокоронарного шунтирования при ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Шкорик, Елена Валерьевна

• Шкорик, Елена Валерьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Шкорик, Елена Валерьевна

Введение..................................................................................................................................................................................................5

Глава 1. Современные представления о взаимосвязи иммунных нарушений и дефектов системы гемостаза у пациентов после аортокоронарного шунтирования.

Обзор литературы........................................................................................................................................................................11

1.1 Хирургическое лечение ишемической болезни сердца - современное представление, особенности............................................................................................................................................11

1.2 Особенности кардиохирургических вмешательств, осложнения, роль иммунной системы в патогенезе возможных осложнений после аортокоронарного шунтирования................................................................................................................................................................................12

1.3 Иммунологические аспекты патогенеза нарушений системы гемостаза

у пациентов после аортокоронарного шунтирования................................................................................18

1.3.1 Цитокины и тромбоцитарный гемостаз....................................................................................................21

1.3.2 Цитокины и коагуляционный гемостаз......................................................................................................23

1.3.3 Цитокины и фибринолиз........................................................................................................................................26

Глава 2. Направления, материалы и методы исследования................................................................30

2.1 Общая характеристика контингента обследованных пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования........................................................30

2.2 Направления, методы и объем исследований..........................................................................................41

2.2.1 Определение уровней цитокинов в сыворотке крови..............................................................41

2.2.2 Определение компонентов внеклеточного матрикса....................................................................41

2.2.3 Исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Определение количества тромбоцитов........................................................................................................................................................................................42

2.2.4 Изучение коагуляционного звена гемостаза............................................................................................42

2.2.5 Оценка антикоагулянтной системы крови..................................................................................................42

2.2.6 Тесты, выявляющие тромбинемию..............................................................................................................42

2.2.7 Инструментальные обследования......................................................................................................................43

2.3 Статистическая обработка результатов........................................................................................................44

Глава 3. Показатели цитокинового статуса у пациентов с ишемической болезнью

сердца до и после аортокоронарного шунтирования..................................................................................46

3.1 Оценка провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью

сердца до и после аортокоронарного шунтирования................................................................................47

3.2 Оценка провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от возраста

и пола.................................................................................................... 50

3.3 Оценка противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования............................ 53

3.4 Оценка противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от возраста и пола....................................................................................... 55

3.5 Характеристика провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в четырех исследуемых группах.............................................................................. 59

3.6 Характеристика противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в четырех исследуемых группах................................................................................. 64

3.7 Характеристика провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности

ИК во время операции................................................................................ 67

3.8 Характеристика противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ,

степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности ИК во время операции................ 79

Глава 4. Оценка матриксных металлопротеиназ-1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов

с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования......... 94

4.1 Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов

с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования......... 95

4.2 Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования

в зависимости от возраста и пола.................................................................. 96

4.3 Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования

в четырех исследуемых группах.................................................................. 100

4.4 Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС,

длительности ИК во время операции............................................................................................................................104

Заключение..........................................................................................................................................................................................123

Выводы................................................................................................................................................................................................138

Рекомендации для внедрения в практическое здравоохранение........................................................140

Список сокращений..........................................................................................................................................................................141

Список литературы........................................................................................................................................................................142

ВВEДEНИE

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные механизмы осложнений в системе гемостаза после аортокоронарного шунтирования при ишемической болезни сердца»

Актуальность темы исследования

Согласно современным представлениям, атеросклероз является полиэтиологичным заболеванием в основе которого лежат различные факторы риска как модифицируемые, так и не модифицируемые, вызывающие дисфункцию эндотелия, воспаление, склонность к дестабилизации имеющихся атеросклеротических бляшек и тромбозу [159]. В последние годы особое значение приобрела воспалительная теория атерогенеза [42, 43].

В ряде исследований была обнаружена связь между провоспалительными цитокинами и ССО, свидетельствующими о полезности их оценки для выявления риска острого ишемического события и обнаружения уязвимых бляшек [104, 36, 101], а по данным других авторов, гиперцитокинемия может повышать сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, процесс свертывания крови и ингибировать фибринолиз, тем самым, также являясь независимыми предшественниками ССО [65, 37, 201].

Существует тесная связь между системами иммунитета и гемостаза [112]. Более того, врожденный и адаптивный иммунитет совместно с системой гемостаза образуют единую гуморальную защитную систему организма [103, 24, 217]. При этом связующими молекулами, объединяющими иммунитет и гемостаз, являются цитокины [151, 148]. Нормализация деятельности иммунной системы должна способствовать ликвидации гиперкоагуляционных сдвигов, а также приводить к стимуляции фибринолиза, что должно сопровождаться снижением смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы и способствовать увеличению сроков жизни.

Установлено, что важную роль в процессе развития атеросклероза играют нарушения в системе гемостаза, причем в процесс вовлекаются все компоненты свертывающей системы. Вследствие этого формируется постоянное гиперкоагуляционное состояние, предрасполагающее к развитию тромботических осложнений [33, 157]. Как известно, любое хирургическое вмешательство сопровождается повышением тромбогенного потенциала [219, 279]. Наличие дополнительных факторов, таких как повышение уровня гомоцистеина, эндотелина-1 и других, усугубляет риск развития тромботических осложнений как в период оперативного вмешательства, так и в отдаленные его периоды [10, 8, 120].

По данным авторов, с процессами свертывания и фибринолиза связан иммунный ответ [161, 234]. Отмечена высокая степень корреляции между показателями иммунной системы и системы гемостаза. Высокий уровень провоспалительных цитокинов и активация В-клеточного иммунитета в периоде ремиссии, по их мнению, свидетельствует о продолжающемся воспалительном процессе, что связано с тенденцией к гиперкоагуляции и персистенцией флогогенного фактора [161].

Системы иммунитета, свертывания крови и фибринолиза составляют единую защитную систему организма [67]. Фибриноген и продукты деградации фибрина могут стимулировать моноциты, которые продуцируют интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) [229, 124].

Можно предположить, что ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а через реактанты острой фазы осуществляют связь между клеточным и гуморальным иммунитетом, с одной стороны, и коагуляционным гемостазом - с другой [64, 67].

По данным других авторов, ФНО-а и ИЛ-6 стимулируют апоптоз макрофагов. Кроме того, эти же цитокины участвуют в тромбозе сосудов, стимулируя экспрессию ингибитора активатора плазминогена и подавляя естественные антикоагулянтные механизмы, в частности протеин С [183, 286].

Полагают, что ИЛ-10 ослабляют прогрессирование атеросклероза, уменьшают воспаление, окислительный стресс, уровень холестерина в сыворотке крови. ИЛ-4 продуцируется макрофагами, тучными клетками, обладает способностью ингибировать активацию макрофагов, производство интерферона гамма, уменьшает прокоагулянтную активность эндотелиальных клеток [189].

Металлопротеиназы имеют несколько перекрестов с цитокиновой сетью. Провоспалительные цитокины и факторы роста могут регулировать экспрессию ММП. Цитокины и их рецепторы могут также быть субстратами для действия ММП. Цитокины через специфические клеточные рецепторы влияют на экспрессию и секрецию ММП [72]. В то же время, ММП способны модулировать активность факторов роста, цитокинов или их рецепторов [3].

Матриксные металлопротеиназы-1 (ММП-1), ММП-8, ММП-9, по мнению авторов, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и их осложнениями. Обеспечивая потенциальную возможность для выявления пациентов с повышенным риском [281], могут играть ключевую роль в разрыве уязвимых бляшек [287, 175]. Также показано, что в нестабильных бляшках увеличено содержание ММП-9 и снижена активность ТИМП-1 [145].

Все приведенные факты позволяют говорить о том, что цитокины и система межклеточного взаимодействия активно вмешиваются в каскад реакций всех звеньев системы гемостаза и его нарушений. Кроме того, оказывают влияние на состояние всех органов и систем организма, регулируя их деятельность и обеспечивая поддержание гемостаза в условиях нормы и патологии. Таким образом, цитокины являются важнейшим связующим звеном между различными клетками организма.

Изучение иммунного и цитокинового статуса перед операцией представляется актуальным в медицинском и экономическом плане. Понимание изменений в системе гемостаза во время кардиохирургических операций, в том числе проводящихся в условиях ИК, является очень

важным при выработке новых стратегий для предотвращения развития интра-и послеоперационных осложнений.

Цель работы: охарактеризовать иммунные механизмы осложнений в системе гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования для разработки информативных маркеров прогноза течения послеоперационного периода.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ содержания ФНО-а, ИЛ-6 и ^ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов со стабильным течением послеоперационного периода и нарушениями в системе гемостаза до и после реваскуляризации миокарда методом аортокоронарного шунтирования.

2. Оценить уровень ИЛ-10, ИЛ-4 и ТФР-Р1 в сыворотке крови пациентов со стабильным течением послеоперационного периода, с лабораторными нарушениями в системе гемостаза, геморрагическими и тромбоэмболическими осложнениями в динамике до и после АКШ.

3. Провести сравнительный анализ уровня ММП-1, ММП-8, ММП-9 и ТИМП-1 в сыворотке крови пациентов со стабильным течением послеоперационного периода и нарушениями в системе гемостаза после реваскуляризации миокарда методом аортокоронарного шунтирования.

4. Изучить показатели цитокинового профиля и состояние межклеточного матрикса у пациентов в зависимости от давности развития инфаркта миокарда (до 6 месяцев давности/ от 6 до 12 месяцев и более), в зависимости от наличия и отсутствия постинфарктного кардиосклероза (есть/ нет ПИКС), степени функционального класса (ФК) стенокардии (II/ III ФК) и в зависимости от длительности искусственного кровообращения (до 90 минут длительность ИК/ более 90 минут) во всех четырех исследуемых группах.

5. Определить наиболее информативные маркеры, сопряженные с возникновением осложнений в системе гемостаза у пациентов после аортокоронарного шунтирования.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование клинических, биохимических показателей, системы цитокинов и металлопротеиназ, оценка их взаимосвязи при различных нарушениях в системе гемостаза у больных с ИБС до и после аортокоронарного шунтирования, что расширило представления об иммунопатогенезе тромбогеморрагических осложнений у пациентов после аортокоронарного шунтирования.

Зафиксирована гиперпродукция ФНО-а, ИЛ-10 и ММП-1 уже до операции АКШ с сохранением повышенного значения в раннем послеоперационном периоде уровня ИЛ-10 и ММП-1 у пациентов с тромбоэмболическими осложнениями после реваскуляризации миокарда методом АКШ. Выявлена сопряженность гиперпродукции ФНО-а в 1-е сутки после аортокоронарного шунтирования с развитием геморрагических осложнений в раннем

послеоперационном периоде. Полученные результаты позволили разработать новые диагностические критерии риска возникновения тромбогеморрагических осложнений у пациентов после аортокоронарного шунтирования.

Тeорeтичeская и практичeская значимость работы

Выявлены предикторы возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ИБС после аортокоронарного шунтирования и разработан метод ранней диагностики возникновения тромбоэмболических осложнений.

Определены дополнительные факторы риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца после выполнения аортокоронарного шунтирования.

Установлена сопряженность гиперпродукции ФНО-а в 1-е сутки после АКШ с развитием кровотечения по дренажам.

Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение методические рекомендации «Метод ранней диагностики риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования» для врачей. Основные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры нормальной и патологической физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, в работу отделения кардиохирургии и сосудистой хирургии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Медицинского центра «Дальневосточный Федеральный Университет».

Подана заявка на изобретение «Способ раннего прогнозирования риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца после реваскуляризации миокарда методом аортокоронарного шунтирования», приоритетная справка №2017111543 от 07.04.2017. Авторы: Шкорик Е.В., Маркелова Е.В., Гельцер Б.И., Силаев А.А.

Мeтодология и мeтоды исслeдования

Настоящая работа является самостоятельным фрагментом плановой научно-исследовательской работы Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации (№ гос. регистрации 01201350004). Исследование проспективное, сравнительное, контролируемое, соответствует основным методологическим принципам (комплексность, целостность, объективность и достоверность). Предметом исследования явились иммунологические механизмы осложнений в системе гемостаза (тромбоэмболические и геморрагические осложнения) у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после выполнения аортокоронарного шунтирования. Работа базируется на

принципах доказательной медицины и выполнена в соответствии с современными представлениями об иммунных механизмах осложнений в системе гемостаза. В работе применялись общеклинические, функциональные, биохимические, инструментальные, иммунологические и статистические методы. В исследование было включено 125 пациентов обоего пола. С учетом цели и поставленных задач, исследование состояло из 2 этапов: 1 этап -анализ особенностей цитокинового статуса, системы металлопротеиназ в контрольной группе людей и групп сравнения, учитывая критерии включения/исключения; 2 этап - характеристика особенностей цитокинового статуса, системы металлопротеиназ у пациентов в зависимости от течения послеоперационного периода. Комплексное клинико-лабораторное исследование проводили в стационарных условиях по единой программе, включающей клинико-функциональное, биохимическое, инструментальное и иммунологическое обследование с целью детализации иммунологических механизмов нарушений в системе гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после реваскуляризации миокарда. Клиническое исследование одобрено локальным Междисциплинарным комитетом по этике ГБОУ ВПО ВГМУ Минздрава России № 2, дело №10 от 06.02.2013 г.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с ИБС до и после аортокоронарного шунтирования зарегистрированы различия цитокинового профиля и системы металлопротеиназ, зависящие от наличия и характера осложнений в системе гемостаза в послеоперационном периоде.

2. Иммуновоспалительный компонент вносит существенный вклад в патогенез возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ИБС после АКШ. Гиперпродукция ФНО-а, ИЛ-10 до операции и в ранний послеоперационный период является достоверным показателем риска возникновения тромбоэмболических осложнений после реваскуляризации миокарда.

3. Повышение металлопротеиназы-1 более, чем в 3 раза как до, так и после АКШ, сопряжено с риском возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ИБС после АКШ, что свидетельствует о существенной роли нарушений интерстициального коллагена в патогенезе тромбоэмболий.

4. Дополнительными факторами риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ИБС после аортокоронарного шунтирования, являются наличие у них инфаркта миокарда до 6 месяцев давности, III ФК стенокардии и отсутствие постинфарктного кардиосклероза.

Степень достоверности и апробация рeзультатов

Степень достоверности результатов определяется соответствием дизайна исследования критериям доказательной медицины, достаточным объемом наблюдений, репрезентативностью

комплексного обследования пациентов с использованием современных лабораторных методов исследования и обработки полученных данных адекватными поставленным задачам методами статистического анализа с использованием программных пакетов анализа «Statistica 10», «R», «МЫСа1с»и «SPSS® v.16». Математическая обработка полученных показателей проводилась методами описательной вариационной статистики. Предварительно, используя критерий Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка для проверки нормальности распределения количественных признаков, определяли характер распределения исследуемых показателей. Достоверность различий между двумя средними величинами определяли по таблице Стьюдента с учетом уровня значимости (р) и степени свободы в зависимости от величины выбора. При ненормальном распределении и малом числе наблюдений описание проводили через медиану (Ме), нижний и верхний квартиль (25% и 75%). Статистическую достоверность различий между сравниваемыми группами определяли по методу Манна-Уитни-Вилкоксона. Для определения направления и формы связи между признаками, измерения ее степени и оценки статистической значимости различий полученных результатов использовали методы корреляционного анализа: коэффициент ранговой корреляции Спирмена, критерий х2. Для выявления чувствительности и специфичности изменений выбранных параметров использовали метод линейной регрессии с построением ROC-кривых в программе MedCalc. С целью распределения исследуемых показателей на однородные группы, применялся метод кластерного анализа. Для анализа использовалась древовидная кластеризация и метод k-средних (R, «Statistica 10»). Качество кластеризации оценивалось методами дисперсионного анализа (R, «Statistica 10»). Объем выполненных исследований позволял оценить результаты с достоверностью 95-99% при использовании соответствующих статистических методов.

Сформулированные задачи соответствуют цели исследования. Результаты исследования, положения, выводы и практические рекомендации аргументированы фактическим материалом и логически вытекают из анализа полученных данных. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных форумах: XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013); 14 - ой Тихоокеанской международной научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2013); XVI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2017); заседаниях Приморского отделения Российского научного общества иммунологов (Владивосток, 2016, 2017).

ГЛАВА 1. СОВРEМEННЫE ПРEДСТАВЛEНИЯ О ВЗАИМОСВЯЗИ ИММУННЫХ НАРУШEНИЙ И ДEФEКТОВ СИСТEМЫ ГEМОСТАЗА У ПАЦИEНТОВ ПОСЛE АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ. ОБЗОР ЛИТEРАТУРЫ

ССЗ продолжают оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира, в том числе Российской Федерации, несмотря на существенный прогресс последних десятилетий в сфере диагностики и лечения кардиоваскулярной патологии [79, 81] и являются одной из основных причин смерти во всем мире [188].

ИБС является наиболее распространенной формой ССЗ и остается основной причиной инвалидности и смертности во всем мире [48, 92, 142, 141]. На лечение ИБС приходится огромное потребление ресурсов здравоохранения особенно в стремительно стареющем обществе [62, 225]. ИБС представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения. В настоящее время накопилось множество убедительных доказательств того, что воспаление при ИБС является важным фактором риска возникновения сердечнососудистых осложнений [51, 285]. Воспаление играет ключевую роль во всех стадиях атеросклероза - от эндотелиальной дисфункции и образования бляшек до их разрушения и тромбоза [39, 52, 87, 84, 139, 85, 29, 168].

1.1 Хирургическое лечение ишемической болезни сердца - современное

представление, особенности

Безуспешность медикаментозного лечения при тяжелых формах ИБС привела к поиску и развитию различных хирургических методов реваскуляризации миокарда. Почти полвека в клинической практике широко используется метод прямой реваскуляризации миокарда -операция коронарного шунтирования [8]. И в настоящее время одним из самых эффективных способов хирургического лечения ишемии миокарда является АКШ. Проведение АКШ у больных с ОКС позволяет снизить частоту развития рецидивов ишемии миокарда, ОИМ и летальных исходов на стационарном этапе и в отдаленные сроки, уменьшить длительность стационарного лечения, процент выхода на инвалидность, что является экономически выгодным [16, 75, 155, 110]. Европейским обществом кардиологов отмечено, что хирургическое вмешательство на венечных сосудах при стабильной стенокардии достоверно влияет на снижение сердечно-сосудистой смертности, но не предупреждает развитие инфаркта миокарда [153, 222]. Клинический прогноз после операции АКШ зависит от распространенности и локализации стенозирующего поражения коронарной артерии, сопутствующей патологии, возраста больных, длительности заболевания, исходной фракции выброса левого желудочка и других факторов [147, 314]. Одновременно при атеросклерозе наблюдаются региональные и

системные изменения реологических свойств крови за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов, активации плазменных коагуляционных факторов, что сопровождается истощением активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетением фибринолиза [63]. Тромбоэмболические осложнения (ТЭО) у больных ССЗ могут возникать не только в артериальном, но и в венозном русле. Венозные ТЭО, объединяющие тромбоэмболию легочной артерии и тромбозы глубоких и поверхностных вен, нередко развиваются в качестве осложнения у больных ССЗ, госпитализированных в связи с обострением основного заболевания, а также после различных операционных и других инвазивных вмешательств [131].

Кроме того, контакт крови с внутренней поверхностью контура аппарата ИК во время операции активирует комплемент по альтернативному (фактор С3) или классическому (фактор Хагемана или XII) путям. Фактор Хагемана, в свою очередь, активирует каскад свертывания, тромбоциты, плазминоген и калликреин [75, 181]. Также начало процедуры ИК приводит к выраженному увеличению концентрации в крови гормонов стресса - катехоламинов, кортизола, антидиуретического гормона и ангиотензина [75]. При этом активируются многие гуморальные системы, включая системы комплемента [30], свертывания, фибринолиза и калликреина [181].

Показано, что использование ИК во время операции оказывает отрицательное воздействие как на клеточный, так и на гуморальный иммунитет, тем самым вызывая подавление иммунитета [30, 127, 196]. По данным исследования, ИК вызывает системное воспаление [136, 308] которое связано с увеличением концентрации в крови маркеров воспаления и активации иммунных клеток [308]. По мнению ученых кафедры патологической физиологии, высокий уровень ИЛ-10 перед АКШ и в 1-е сутки после АКШ у пациентов с воспалительными осложнениями может свидетельствовать как об усилении компенсаторной противовоспалительной активности, так и о возможном развитии Т-клеточной анергии [52]. По мнению других авторов, к основным причинам, провоцирующим развитие системного воспалительного ответа (СВО) при использовании ИК, относят контакт крови с чужеродной поверхностью аппарата ИК, а также ишемически-реперфузионные повреждения миокарда, в результате чего происходит последующая активация различных клеточных и гуморальных факторов [130, 19].

1.2 Особeнности кардиохирургичeских вмeшатeльств, ослождония, роль иммунной системы в патогeнeзe возможных ослождоний послe аортокоронарного

шунтирования

Несмотря на большой прогресс в области кардиохирургии и анестезиологии у пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях ИК, ранний послеоперационный период сопровождается проявлениями СВО различной степени тяжести, который в большинстве случаев не имеет связи с инфекцией. Ключевая роль в развитии вторичного системного

повреждения при СВО отводится появлению в кровотоке флогогенных факторов (цитокины, протеиназы, активные формы кислорода и др.), основными продуцентами которых являются моноциты, тканевые и сосудистые макрофаги [38, 94]. У кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях ИК, ранний послеоперационный период характеризуется формированием СВО различной степени выраженности и сопутствующий этому процессу гиперцитокинемией [70]. До сих пор существует постоянная дискуссия, должно ли коронарное шунтирование выполняться с искусственным кровообращением или без него. В развивающихся странах исторически сложилось, что сдвиг в сторону операции без искусственного кровообращения произошел не только с целью снижения затрат на эксплуатацию аппаратуры, но и во избежание последствий влияния вредных эффектов контакта крови с искусственным экстракорпоральным контуром (то есть в основном - СВО и коагулопатии [264, 191]. Кроме того, теоретически отказ от пункции аорты и минимизация манипуляций с аортой во время операции с ИК приводит к снижению риска церебрального инсульта и, следовательно, к снижению периоперационной заболеваемости и смертности [220].

Но большинству крупных исследований на сегодняшний день не удалось показать разницу в ранней смертности между группами пациентов с использованием ИК во время операции и без него [267, 206, 191, 264]. Также не обнаружено разницы в долгосрочной выживаемости (до 6-8 лет) с использованием экстракорпорального контура во время операции [205].

По данным публикаций ряда авторов, факторами, способствующими возникновению СВО при операциях с ИК, являются контакт крови с инородной поверхностью магистралей, оксигенатора, гипотермия, массивная хирургическая травма тканей и сосудов [19, 273], а также ишемическое и реперфузионное повреждение, эндотоксинемия, непульсирующий кровоток и предсуществующая левожелудочковая дисфункция [88]. Дж. Эдвард Морган-мл. (2008) утверждает, что в патогенезе воздействия ИК на организм большое значение играют выделяемые травмированными элементами крови и клетками эндотелия - ФНО, эластазы и металлопротеиназы [75]. По данным авторов, одни маркеры воспаления, такие как ИЛ-1 и ИЛ-6, в одинаковой степени повышаются как при КШ на работающем сердце без (ИК), так и при КШ с ИК. Другие же маркеры, такие как ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а и эластаза, демонстрируют высокие пики в первые часы после КШ с ИК, а в дальнейшем их уровни постепенно уменьшаются при незначительных отличиях между группами (КШ с ИК и на работающем сердце) [14]. По мнению других исследователей, сложные, обширные оперативные вмешательства, сопровождающиеся СВО организма, могут приводить к развитию ряда осложнений в послеоперационном периоде [99, 19]. Также А.А. Бунатян (2015) и И.В. Пономаренко с соавт. (2013) считают, что современная концепция патофизиологии ИК

заключается в системной активации под влиянием ИК компонентов крови и эндотелия сосудов, приводящей к возникновению воспалительной реакции всего организма [19, 160].

Полагают, что СВО организма - это защитный механизм на клеточном и гормональном уровне против потенциально повреждающих воздействий [19, 148]. Синдром системного воспалительного ответа организма (ССВО) опосредован регуляторными молекулами -цитокинами, включающими каскад активации и синтеза острофазных белков и медиаторов воспаления, молекул адгезии, стимуляторов клеточной пролиферации и дифференцировки. А цитокины определяют степень выраженности воспалительного процесса [59, 140].

В настоящее время установлено, что основными медиаторами, поражающими кардиомиоциты при кардиохирургических операциях с ИК, являются калликреин, брадикинин, комплементарные белки С3а и С5а, цитокины ИЛ-6, ИЛ-6, ФНО-а, мощные вазоконстрикторы, выделяемые эндотелиальными клетками - эндотелин-1 и тромбоксан, тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ). ТАФ - фосфолипид, представляет собой мощный активатор и агрегант тромбоцитов и нейтрофилов, играет одну из главных ролей в реперфузионном синдроме. Вдобавок противовоспалительные цитокины, действуя на эндотелиальные клетки, препятствуют образованию эндотелиального фактора релаксации сосудов, основу которого составляет оксид азота (N0). Недостаток N0 приводит к коронароспазму, ишемии и дисфункции миокарда [118, 19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шкорик, Елена Валерьевна, 2017 год

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее): р<0,05 - *; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

2. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ -1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-и сутки); р3 (до АКШ - 7-е сутки); р4 (до АКШ -12-е сутки); р6 (1-7-е сутки); р7 (1-12-е сутки).

В 1-е сутки после АКШ зарегистрирована гиперпродукция ИЛ-6 с его увеличением в 16 раз (р<0,001) в сравнении с здоровыми людьми, в дальнейшем его уровень снижался и на 12-е сутки достигал предоперационной концентрации (Таблица 2). Таким образом, пик концентрации ИЛ-6 у пациентов приходился на 1-е сутки после реваскуляризации (Р6<0,05, Ру< 0,01).

В одном из исследовании выявлена зависимость между риском развития инфаркта, ишемии миокарда после коронарного шунтирования и повышенного значения ФНО-а у больных с ИБС [121]. Проведенная нами оценка х2 между уровнем ФНО-а и возникновением ишемии в послеоперационном периоде (изменения на ЭКГ), установила уровень значимости 0,005% (х2=10,28, при этом р<0,005), то есть выявлена достоверная связь между повышенным содержанием ФНО-а и риском возникновения ишемии миокарда.

3.2 Оценка провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от возраста и пола Оценивая уровень провоспалительных цитокинов до и после реваскуляризации миокарда в двух исследуемых возрастных группах в сравнении с референсным значением (Таблица 3), у пациентов как среднего, так и пожилого возрастов в послеоперационном периоде зарегистрировано увеличение ФНО-а в 7-12 раз с достижением максимального его уровня на 7-е сутки после АКШ (р<0,001) и на 12-е сутки сохранялось его восьмикратное повышение (р<0,01) в обеих возрастных подгруппах. Не выявлено существенных возрастных различий в уровне ФНО-а в динамике (Таблица 3).

Таблица 3 - Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с ИБС до и после АКШ в зависимости от возраста

Показатели (Ме; Q25:Q75) Больные с ИБС до и после АКШ (Ме; Q25; Q75) (п=125) Пациенты разных возрастных групп (Ме; Q25;Q75)

45-59 лет (п=48) 60-74 лет (п=77)

ФНО-а (пг/мл) до АКШ 21,76* (15,0; 46,7) 18,9* (11,2; 49,6) 19,58* (17,2; 31,1)

1-е сутки после АКШ 26,73** (13,2; 51,7) 24,14** (15,8; 59,8) 23,7** (16,24; 42,6)

3-и сутки 42,57*** (23,4; 93,6) 37,3*** (26,2;74,9) 40,3** (16,56;67,7)

7-е сутки 48,06*** (36,7; 119,7) р3<0,05 42,3*** (37,0; 98,24) рэ<0,05 45,2*** (35,05; 102,32)

12-е сутки 37,26** (20,7; 86,4) 24,2** (23,4; 72,6) 25,9** (20,0; 78,7)

ИЛ-6 (пг/мл) до АКШ 17,5* (12,0; 31,85) р4<0,05 16,5* (12,5; 42,2) 27,8*** (22,45; 46,5) Р1,4<0,05

1-е сутки после АКШ 25,8*** (17,1; 41,17) р6<0,05; ру<0,01 33,8***# (30,0; 55,08) р6,7<0,05 13,5* (10,35; 34,0) Р5<0,05

3-и сутки после АКШ 21,86** (9,1; 29,5) 25,8*** (23,7; 30,8) р9<0,05 29,26*** (14,7; 51,36) р9<0,05

7-е сутки 9,35* (8,17; 12,3) 14,8* (14,1; 26,25) 15,5* (13,57; 27,54)

12-е сутки 7,95* (7,5; 14,16) 11,3* (10,6; 13,5) 12,06* (9,7; 18,03)

Продолжение таблицы 3

ж ИЛ-6 (нг/мл) до АКШ 8,34 (8,13; 8,7) 8,36 (7,6; 9,12) 8,3 (8,28; 8,78)

1-е сутки после АКШ 8,3 (7,8; 8,7) 8,49 (8,07; 9,0) 8,36 (7,56; 8,63)

3-и сутки 8,24 (7,95; 8,6) 8,46 (7,68; 8,78) 8,1 (7,64; 8,39)

7-е сутки 7,96 (7,2; 8,5) 8,25 (7,64; 8,6) 8,45 (8,01; 8,68)

12-е сутки 7,9 (7,5; 8,85) 8,5 (8,5; 8,64) 7,8 (7,29; 8,84)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее): р<0,05 - *; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

2. Статистическая достоверность различий между группами разного возраста: р<0,05 - #.

3. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ -1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-и сутки); р3 (до АКШ - 7-е сутки); р4 (до АКШ - 12-е сутки); р5 (1-3-и сутки); р6 (1-7-е сутки); р7 (1-12-е сутки); р9 (3-12-е сутки).

Концентрация ИЛ-6 (Таблица 3) у пациентов среднего и пожилого возрастов была разнонаправленной: в подгруппе среднего возраста в 1-е и 3-и сутки установлена гиперпродукция ИЛ-6 (р<0,001), на протяжении дальнейшего мониторинга его уровень снижался, достигнув предоперационной концентрации на 12-е сутки после АКШ (р<0,05).

У больных пожилого возраста гиперпродукция (увеличение в 12 раз) была определена до реваскуляризации и на 3-и сутки после АКШ (р<0,001), а в ранний послеоперационный период -в 1-е сутки уровень ИЛ-6 снижался до пятикратного его повышения и был статистически ниже, чем в 1-е сутки у больных среднего возраста (р<0,05), на 12-е сутки концентрация ИЛ-6 была статистически ниже, чем до операции (р4<0,05), но выше, чем в группе контроля (р<0,05).

Не выявлено существенных различий уровня растворимого рецептора ИЛ-6 в зависимости от возраста ни на одном из этапов мониторинга (Таблица 3).

При анализе величин исследованных провоспалительных цитокинов в зависимости от пола (Таблица 4), по сравнению со здоровыми людьми, у больных женского пола было зарегистрировано десятикратное увеличение ФНО-а (р<0,01) в дооперационном периоде и на 1-е сутки после АКШ, а в дальнейшем - на 3-и, 7-е и 12-е сутки его уровень повышался до 13-15 кратного значения и его концентрация на 12-е сутки была выше, чем у пациентов мужского пола (р<0,05). А у мужчин ФНО-а был повышен десятикратно на 3-и (р<0,001) и 7-е (р<0,01) сутки после АКШ, в другие исследуемые сутки уровень ФНО-а был в пределах

6-8 кратного увеличения и на 12-е сутки достигал предоперационной (р<0,05) концентрации (Таблица 4).

Таблица 4 - Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с ИБС до и после АКШ в зависимости от пола

Показатели (Ме; Q25; Q75) Больные с ИБС до и после АКШ (Ме; Q25; Q75) (п=125) Пациенты разного пола (Ме; Q25;Q75)

Ж (п=46) М (п=79)

ФНО-а (пг/мл) до АКШ 21,76* (15,0; 46,7) 23,6** (16,85; 42,0) 15,04* (3,5; 31,04)

1-е сутки после АКШ 26,73** (13,2; 51,7) 26,4** (17,2; 90,2) 19,8* (9,9; 31,46)

3-и сутки 42,57*** (23,4; 93,6) 44,2*** (26,9; 62,6) 32,6*** (22,1; 48,8)

7-е сутки 48,06*** (36,7; 119,7) рэ<0,05 43,2*** (38,8; 91,1) 30,8** (19,64; 81,5)

12-е сутки 37,26** (20,7; 86,4) 39,4***# (39,4; 49,8) 13,2* (11,04; 24,36)

ИЛ-6 (пг/мл) до АКШ 17,5* (12,0; 31,85) 20,3** (7,7; 37,2) 14,0* (9,3; 27,2)

1-е сутки после АКШ 25,8*** (17,1; 41,17) 18,7* (13,47; 28,98) 35,12 ***# (23,68; 49,5) Р6<0,001 р7<0,01

3-и сутки 21,86** (9,09; 29,47) 17,16* (6,23; 33,49) 21,23** (18,3; 34,49) Р8,9<0,01

7-е сутки 9,35* (8,17; 12,3) 20,7**# (14,76; 29,8) 9,05*(7,37; 10,3)

12-е сутки 7,95* (7,5; 14,16) 17,12* (10,17;19,74) 7,95* (7,12; 12,26)

¡ж ИЛ-6 (нг/мл) до АКШ 8,34 (8,13; 8,7) 8,38 (8,28; 9,12) 8,5 (8,3; 8,8)

1-е сутки после АКШ 8,3 (7,8; 8,7) 8,48 (8,17; 8,97) 8,01 (7,75; 8,49)

3-и сутки 8,24 (7,95; 8,6) 8,2 (8,19; 8,7) 8,39 (8,13; 8,8)

7-е сутки 7,96 (7,2; 8,5) 8,25 (8,07; 8,67) 8,6 (8,54; 8,7)

12-е сутки 7,9 (7,5; 8,85) 8,53 (8,53; 8,7) 8,12 (7,35; 8,96)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля: р<0,05 -

*; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

2. Статистическая достоверность различий между группами разного возраста: р<0,05 - #.

3. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ -1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-и сутки); р3 (до АКШ - 7-е сутки); р4 (до АКШ - 12-е сутки); р5 (1-3-и сутки); р6 (1-7-е сутки); р7 (1-12-е сутки); р8 (3-7-е сутки); р9 (3-12-е сутки).

Восстановление дооперационного уровня ФНО-а у мужчин отмечалось на 12-е сутки после АКШ, а у женщин на 12-е сутки его значение оставалось повышенным в 12-13 раз и было статистически выше, чем у мужчин (р<0,05), но не выше, чем перед операцией (р>0,05).

Значение ИЛ-6 на 1-е сутки после АКШ у мужчин было повышено в 15 раз (р<0,001) в сравнении с здоровыми людьми и было статистически выше, чем у женщин (р<0,05) и в 1-е, 7-е сутки после АКШ, на 3-и сутки его уровень снижался и на 7-12-е сутки соответствовал предоперационному содержанию (Таблица 4). Уровень ИЛ-6 у женщин изменялся волнообразно: до АКШ зарегистрировано восьмикратное его увеличение (р<0,01) по сравнению с контролем, на 1-е и 3-и сутки его концентрация снижалась до шестикратного увеличения (р<0,05), на 7-е сутки вновь выявлено высокое его содержание как в сравнении с здоровыми людьми (повышение в 8 раз при р<0,01), так и в сравнении с пациентами мужского пола (повышение в 2 раза при р<0,05) и на 12-е сутки количество ИЛ-6 достигало его содержания в сыворотке крови больных с ИБС в 1-е и 3-и сутки после операции (повышение в 6 раз, р<0,05) (Таблица 4).

3.3 О^нка противовоспалитeльных цитокинов у пациентов с ишeмичeской болeзнью сeрдца до и послe аортокоронарного шунтирования

В ряде работ подтверждалась тесная корреляция уровня противовоспалительных цитокинов с тяжестью клинических проявлений и активностью нейрогуморального фона больных ХСН [143].

ИЛ-10 имеет множество функций, действующих на сосудистом и эндотелиальном уровне, таких как модулирование сосудистого ремоделирования, снижение адгезии лейкоцитов и экстравазация, смягчение лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий, способствующих коагуляции, стимулирование вазодилатации путем увеличения производства оксида азота и прямая защита [291].

Показано, что ТФР-Р1 и ИЛ-10 обладают рядом свойств, регулируют и подавляют воспаление[194]

Представители семейства трансформирующих ростовых факторов бета (ТФР-Р1) впервые были описаны в 1978 году, а выделены из тромбоцитов и охарактеризованы около 20 лет назад. В одном из исследований установлено, что повышенный уровень ТФР-Р1 в плазме крови, усиливая фиброз и подавляя регенерацию эндотелия, был связан с риском инцидента сердечной недостаточности у пожилых людей [310], ассоциированным со стенозом сосудов и тромбообразованием [244]. Эффекты ТФР-Р1 зависят от концентрации, адекватной рецепции и согласованного действия [278]. Изучение динамики ТФР-Р1 при ИБС, в том числе после коронарного шунтирования, имеет фундаментальное и практическое значение с позиций поиска

средств для целенаправленного воздействия на процессы воспаления, связанные с атеросклерозом. Это может способствовать модуляции более поздних результатов, например, возникновения тромбоэмболических осложнений.

При анализе уровня противовоспалительных цитокинов (Таблица 5) у больных с ИБС в общей группе определено увеличение концентрации ИЛ-10 в 8 раз в 1-е сутки после АКШ (р<0,001) как в сравнении со здоровыми людьми, так и с его предоперационным значением (Р1<0,001).

Таблица 5 - Содержание противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови

обследованных с ИБС до и после АКШ и контрольной группах

Показатели (Ме; Q25; Q75) Больные с ИБС до и после АКШ (п=125) Группа контроля (п= 30)

ИЛ-10 (пг/мл) до АКШ 17,12 (8,53; 46,9) р1<0,001 18,5 (7,12; 36,69)

1-е сутки после АКШ 165,3*** (52,29; 554,11) р5<0,01 Р6,7<0,001

3-и сутки после АКШ 45,0** (22,39; 69,8) р8<0,001

7-е сутки 17,97 (6,38; 25,46)

12-е сутки 26,5 (16,35; 41,32)

ИЛ-4 (пг/мл) до АКШ 4,65 (3,37; 7,63) 3,03 (2,95; 13,3)

1-е сутки после АКШ 6,12 (4,48; 10,84)

3-и сутки после АКШ 4,83 (3,2; 9,5)

7-е сутки 5,34 (3,63; 6,5)

12-е сутки 5,17 (3,97; 9,69)

ТФРР1 (нг/мл) до АКШ 34,4* (26,07; 48,7) р1<0,05; р2<0,001 22,86 (13,35; 40,15)

1-е сутки после АКШ 25,01 (19,5; 36,86)

3-и сутки после АКШ 19,49 (13,13; 29,31)

7-е сутки 28,16 (20,14; 39,07)

12-е сутки 34,58*(25,6; 41,98)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля: р<0,05 - *; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

2. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ -1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-и сутки); р5 (1-3-и сутки); р6 (1-7-е сутки); р7 (1-12-е сутки); р8 (3-7-е сутки).

Содержание ИЛ-10 на 3-и сутки после АКШ снижалось, но оставалось повышенным в 2 раза (р<0,05), а на 7-е и 12-е сутки - его значение достигало значений группы здоровых добровольцев (Таблица 5).

Концентрация ТФР-Р1 у больных с ИБС была умеренно повышена (р<0,05) до реваскуляризации в сравнении с группой контроля, далее - в 1-е, 3-и и 7-е сутки его содержание соответствовало уровню здоровых людей (Таблица 5), а на 12-е сутки ТФР-Р1 достигал предоперационной концентрации (р<0,05).

3.4 О^нка противовоспалитeльных цитокинов у пациентов с ИБС до и послe АКШ

в зависимости от возраста и пола При анализе содержания противовоспалительных цитокинов у пациентов общей группы с ИБС в зависимости от возраста (Таблица 6) установлено: у пациентов пожилого возраста (6074 лет) дооперационный уровень ИЛ-10 был статистически выше, чем в подгруппе среднего возраста (р<0,05), в 1-е сутки он был увеличен в 8-9 раз, а на 3-и - снижался до двукратного повышения (р<0,05). На 7-е и 12-е сутки количество ИЛ-10 у пациентов пожилого возраста не отличалось от референсного показателя (Таблица 6).

Таблица 6 - Содержание противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с ИБС до и после АКШ в зависимости от возраста

Показатели (Ме; Q25:Q75) Больные с ИБС до и после АКШ (Ме; Q25; Q75) (п=125) Пациенты разных возрастных групп (Ме; Q25;Q75)

45-59 лет (п=48) 60-74 лет (п=77)

ИЛ-10 (пг/мл) до АКШ 17,12 (8,53; 46,9) 9,97 (8,53; 22,04) 21,8*# (11,95; 68,37) р1<0,002

1-е сутки после АКШ 165,3*** (52,29; 554,11) 69,27** (54,84; 623,95) 215,93** (46,7; 576,86) р5,6,7<0,001

3-и сутки 45,0** (22,4; 69,8) 32,18 (26,1; 52,43) 52,94* (22,0; 69,8)

7-е сутки 17,97 (6,38; 25,46) 16,35 (12,05; 20,8) 19,6 (17,2; 34,16)

12-е сутки 26,5 (16,35; 41,32) 19,04 (15,37; 25,9) 24,37 (16,66; 25,36)

ИЛ-4 (пг/мл) до АКШ 4,65 (3,37; 7,63) 5,34 (5,2; 10,6) 3,63 (3,12; 7,03)

1-е сутки после АКШ 6,12 (4,48; 10,84) 5,34 (3,58; 10,84) 6,03 (4,43; 10,49)

3-и сутки 4,83 (3,2; 9,5) 7,6 (4,31; 14,11) 4,31 (2,95; 6,89)

7-е сутки 5,34 (3,63; 6,5) 6,21 (3,97; 7,59) 4,9 (4,14; 9,52)

12-е сутки 5,17 (3,97; 9,69) 4,14 (3,7; 8,5) 5,51 (3,97; 9,69)

Продолжение таблицы 6

ТФРР1 (нг/мл) до АКШ 34,4* (26,07; 48,7) р1<0,05; р2<0,001 40,85* (27,54; 55,97) р2<0,05 33,44 (25,97; 46,46) р1<0,01; р2<0,001

1-е сутки после АКШ 25,01 (19,5; 36,86) 34,9 (19,5; 42,62) 23,06 (17,57; 31,18)

3-и сутки 19,49 (13,13; 29,3) 22,9 (18,37; 37,9) 15,69 (10,6; 25,14)

7-е сутки 28,16 (20,14; 39,1) 34,85 (30,5; 53,85) 28,16 (21,4; 37,46)

12-е сутки 34,58* (25,6;41,98) 35,57*(31,86;50,5) 27,4 (20,7; 48,68)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля: р<0,05 - *; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

2. Статистическая достоверность различий между группами разного возраста: р<0,05 - #. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ -1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-и сутки); р5 (1-3-и сутки); р6 (1-7-е сутки); р7 (1-12-е сутки).

В подгруппе среднего возраста ИЛ-10 был повышен трехкратно только в 1-е сутки после реваскуляризации, на протяжении дальнейшего мониторинга его уровень соответствовал референсному значению (Таблица 6).

Уровень ИЛ-4 не отличался от группы контроля в обеих возрастных группах (Таблица

6).

Характеризуя значения трансформирующего ростового фактора (ТФРр1), определено, что его количество было повышено только у лиц среднего возраста в сравнении с значением контрольной величины до АКШ и на 12-е сутки после (р<0,05), а на 12-е сутки его концентрация была равной предоперационному содержанию (Таблица 6).

При оценке противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с ИБС в зависимости от пола (Таблица 7) установлено, что у женщин ИЛ-10 в 1-е сутки был увеличен десятикратно (р<0,01), на 3-и сутки отмечено снижение его уровня до двукратного увеличения (р<0,05), далее его концентрация соответствовала референсному значению и на 12-е сутки была статистически ниже, чем до реваскуляризации (р4<0,05). А у мужчин уровень ИЛ-10 в 1-е сутки после операции был повышен в 4-5 раз (р<0,01) и был выше (р<0,01-0,001) по сравнению с его содержанием во все другие исследуемые сутки (р1,5,6,7<0,05-0,01). На 3-и сутки определено двукратное увеличение ИЛ-10 (р<0,05) у мужчин и на протяжении дальнейшего мониторинга показатель ИЛ-10 не отличался от уровня здоровых людей (Таблица 7).

Таблица 7 - Содержание противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с ИБС до и после АКШ в зависимости от пола

Показатели (Ме; Q25; Q75) Больные с ИБС до и после АКШ (Ме; Q25; Q75), (п=125) Пациенты разных полов (Ме; Q25; Q75)

Ж (п=46) М (п=79)

ИЛ-10 (пг/мл) до АКШ 17,12 (8,53; 46,9) 42,89* (20,97; 74,63) р4<0,05 16,5 (8,39; 35,75 )

1-е сутки после АКШ 165,3*** (52,29; 554,11) 271,62** (55,09; 973,67) р1<0,05; р5,6,7<0,01 97,06** (43,5; 542,73) р1<0,005; р5<0,01; р6<0,002; р7<0,001

3-и сутки 45,0** (22,39; 69,8) 42,32* (22,39; 77,35) р9<0,05 48,97* (26,26; 66,7) р9<0,05

7-е сутки 17,97 (6,38; 25,46) 32,83 (28,5; 95,3) 18,98 (17,58; 27,38)

12-е сутки 26,5 (16,35; 41,32) 16,73 (16,35; 41,32) 17,12 (8,1; 35,68)

ИЛ-4 (пг/мл) до АКШ 4,65 (3,37; 7,63) 4,65 (3,8; 7,96) 5,34 (3,7; 7,63)

1-е сутки после АКШ 6,12 (4,48; 10,84) 6,12 (5,68; 15,45) 5,43 (4,14; 8,21)

3-и сутки 4,83 (3,2; 9,5) 6,98 (5,94; 24,57) 4,14 (3,12; 9,69)

7-е сутки 5,34 (3,63; 6,5) 6,03 (4,9; 7,94) 4,74 (3,8; 7,69 )

12-е сутки 5,17 (3,97; 9,69) 4,48 (3,92; 7,86) 6,21 (3,97; 9,8)

ТФРР1 (нг/мл) до АКШ 34,4* (26,07; 48,7) 25,01 (20,43; 39,61) 39,06** (30,37; 50,87) р1,2 <0,001

1-е сутки после АКШ 25,01 (19,5; 36,86) 27,49 (18,89; 43,52) 25,04 (20,46; 36,13)

3-и сутки 19,49 (13,13; 29,31) 15,17 (13,68; 31,62) р9<0,001 22,1 (13,89; 29,49) р8,9<0,05

7-е сутки 28,16 (20,14; 39,07) 29,51 (22,72; 33,27) 34,85 (20,9; 42,12)

12-е сутки 34,58* (25,6; 41,98) 35,7* (35,03; 44,89) 28,94 (22,27; 51,27)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее): р<0,05 - *; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

2. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ -1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-и сутки); р4 (до АКШ - 12-е сутки); р5 (1-3-и сутки); р6 (1-7-е сутки); р7 (1-12-е сутки); р8 (3-7-е сутки); р9 (3-12-е сутки).

Концентрация ТФРр1 у мужчин была выше контрольных значений до АКШ (р<0,01), на протяжении дальнейшего мониторинга - достигала уровня здоровых людей, а у женщин,

напротив, на 12-e сутки после реваскуляризации его значение было умеренно повышено в сравнении со здоровыми людьми (p<0,05), а в другие исследуемые сутки - соответствовало референсному значению (Таблица 7).

Однако, несмотря на некоторые отличия в динамике статистически значимых различий между мужчинами и женщинами в содержании противовоспалительных цитокинов нами не зафиксировано.

Итак, при анализе уровня про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов в общей группе с ИБС зарегистрировано статистически значимое увеличение уровня ФНО-а и ИЛ-6 у обследованных пациентов с ИБС в сравнении со здоровыми людьми на протяжении всего мониторинга - до и после реваскуляризации, что подтверждает мнения авторов (W.J. Paulus, et al., 2013): повышении провоспалительных цитокинов у больных с ИБС с наличием сердечной недостаточности [271], атеросклеротическим поражением артерий и связанным с ним воспалением [91, 29, 84]. Выявленный высокий уровень ФНО-а (p<0,01) при поступлении и после реваскуляризации подтверждает высокую активность воспалительного ответа как до, так и после операции у пациентов с поражением сосудистых бассейнов [5, 6].

Кроме того, нами определена достоверная связь между уровнем ФНО-а и риском возникновения ишемии миокарда у пациентов после АКШ (х2=10,28, при р<0,005),

Острая ишемия миокарда составляет 75 % случаев острого коронарного синдрома. Причиной развития острой ишемии является образование в коронарной артерии пристеночного тромбоцитарного тромба, который может подвергаться тромболизису спонтанно или под влиянием лечения. Если тромб не рассасывается и окклюзия коронарной артерии сохраняется, то развивается ранний инфаркт миокарда [31]. Известно, что ишемия может быть не только проявлением стенозирующего коронаросклероза, но и функционального нарушения сосудистой стенки, называемого дисфункцией эндотелийзависимой вазодилатации коронарных артерий, а также поражения микроциркуляторного русла миокарда [122]. Для выявления ишемии миокарда на начальном этапе используются, как правило, скрининговые методики, общий осмотр пациента, электрокардиография (ЭКГ) в покое, суточное ЭКГ-мониторирование, эхокардиография (ЭхоКГ) в покое и др. Но полученных данных по этим исследованиями не всегда достаточно, чтобы верифицировать диагноз пациента и предотвратить ССО у пациентов с ИБС.

Зарегистрированная повышенная концентрация ФНО-а у лиц женского пола в сравнении с мужским может подтвердить одно из исследований, согласно которому уровень ФНО-а выше у больных с ожирением и ИБС по сравнению с ожирением без ИБС [270]. У больных женского пола определен ИМТ=34±3,8 кг/м2, что соответствует ожирению I и II стадии [22]. В результате определения коэффициента корреляции Спирмена с целью установления связи между

повышенным уровнем ФНО-а и наличием ожирения у пациентов с ИБС нами были получены следующие данные: до реваскуляризации коэффициент корреляции составил 0,81 при р<0,001. Тем самым корреляция статистически значима.

У больных в общей группе с ИБС зарегистрировано повышенное содержание ИЛ-6 (р<0,001 и р<0,01) преимущественно в 1-е и 3-и сутки после АКШ. В работах Осиповой О.А. (2012) было показано, что повышенная концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови больных в 1-е сутки после операции может являться прямым ответом на хирургическую травму и должна снижаться на 3-5 день после операции [144]. В нашей группе пациентов с ИБС зарегистрировано более позднее снижение ИЛ-6 - к 7-ым исследуемым суткам, что может свидетельствовать о длительном воспалительном процессе после операции. По мнению одного из авторов, продукция ИЛ-6 может быть в значительной степени зависима от хирургической травмы, тем не менее ИЛ-6 не является главным медиатором, индуцирующим миокардиальное повреждение [44].

В результате оценки уровня противовоспалительных цитокинов у больных с ИБС выявлена статистически значимая высокая концентрация ИЛ-10 в сравнении со здоровыми людьми в 1-е и 3-и сутки после реваскуляризации, что является реакцией на операционную травму и свидетельствует о развитии иммуносупрессии [152, 201], выполняет защитную антивоспалительную функцию, способствуя улучшению сердечной функции [178].

Было отмечено однократное повышение уровня ИЛ-10 у лиц старшей возрастной группы до АКШ в сравнении со здоровыми людьми, что, по данным одного из исследований, является риском смерти и ОИМ в послеоперационном периоде [283], но нами не зарегистрировано летальных случаев в данной обследуемой группе.

ТФР-р1 у обследованных больных с ИБС был умеренно повышен (р<0,05) как до АКШ, так и на 12-е сутки после реваскуляризации. То есть на 12-е сутки после операции его уровень соответствовал предоперационному содержанию. По мнению Н.А. Гавришевой с соавт. (2010), повышение ТФР-р1 до оперативного вмешательства свидетельствует о риске развития или возобновления симптоматики ИБС после хирургической реваскуляризации миокарда [129] и может свидетельствовать как о наличии фиброза миокарда у пациентов до операции, так и о возобновлении процессов фиброзирования у пациентов после операции [190].

3.5 Характeристика провоспалитeльных цитокинов у пациентов с ИБС до и послe АКШ в чeтырeх исслeдуeмых группах

Далее все пациенты с ИБС были разделены на IV исследуемые группы:

I группа - пациенты с тромбоэмболическими осложнениями в послеоперационном периоде;

II группа - пациенты с геморрагическими осложнениями в послеоперационном периоде;

III группа - пациенты с лабораторными нарушениями в системе гемостаза, но без клинических осложнений в послеоперационном периоде;

IV группа - пациенты с ИБС до и после АКШ с гладким течением послеоперационного периода.

Определена статистически значимая высокая концентрация провоспалительных цитокинов на протяжении всей динамики исследования, за исключением растворимого рецептора ИЛ-6 (Таблица 8) во всех исследуемых группах в сравнении со здоровыми людьми.

Уровень ФНО-а в отличие от ИЛ-6 показал волнообразную динамику у пациентов с ИБС, что продемонстрировано на диаграмме (в соответствии с рисунком 8).

В IV группе (Рисунок 8; Таблица 8) у пациентов со стабильным течением послеоперационного периода ФНО-а был увеличен в 5-6 раз (р<0,05-0,01) на всех этапах мониторинга.

^^Гр. Контроля ■ I группа Д II группа "♦"III группа =*=>1У группа

До АКШ 1-е сутки 3-й сутки 7-е сутки 12-е

сутки

Рисунок 8 - Динамика уровня ФНО-а у обследованных пациентов с ИБС до и после

АКШ

В III группе концентрация ФНО-а значительно не отличалась от его содержания у пациентов в IV группе и была повышена в 4-6 раз (р<0,05 - 0,01) до и после реваскуляризации, статистически значимой разницы между исследуемыми сутками не выявлено (в соответствии с рисунком 8, Таблица 8).

Таблица 8 - Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с ИБСдо и после АКШ

Показатели (Ме; Q25; Q75) I группа (п=25) II группа (п=26) III группа (п= 28) IV группа (п=46) Группа контроля (п= 30)

ФНО-а (пг/мл) до АКШ 24,4**#хо (22,4;89,25) Р1<0,05 9,5* (9,1; 32,13) 12,24* (2,7; 42,7) 9,46* (4,86;10,98) 2 8 (0,8; '10,9)

1-е сутки после АКШ 9,36* (2,25; 20,7) 37,6***#"+ (13,4; 92,8) Р1,5,6<0,05 18,4** (8,9; 33,1) 10,8* (7,3; 24,5)

3-и сутки после АКШ 28,7** (17,5; 52,7) Р5<0,05 17,85** (14,6; 35,1) 14,7* (5,2; 32,4) 17 4** (12,4; 53,6)

7-е сутки 11,7* (9,0; 46,8) 20,17** (15,4; 52,3) Рэ<0,05 13,7* (4,16; 35,7) 21,57** (11,1; 51,7) Рэ<0,05

12-е сутки 26,8** (21,6; 46,5) Р7<0,05 23,0** (17,5; 38,5) Р4<0,05 19 9** (16,5; 36,2) 16,02** (9,45; 29,7)

ИЛ-6 (пг/мл) до АКШ 16,8* (13,6; 12,8) 13,2* (10,4; 53,4) 16,08* (14,5; 35,8) 15,75* (10,14;65,4) 2,32 (0,5; 9,4)

1-е сутки после АКШ 23,6*** (20,07; 34,07) 19,5** (13,46; 30,7) 38,78*** (25,6; 63,36) Р1,5,6<0,05 22,54*** (19,9; 33,9)

3-и сутки после АКШ 37,5*** (31,6; 42,45) Р2<0,05 21,86** (16,48; 38,3) 21,91** (21,37;39,63) 19 9** (17,16;35,62)

7-е сутки 21 2** х (15,5; 29,2) 17,96** (15,97; 25,9) 9,28* (8,57; 10,8) 12,3* (9,75; 17,9)

12-е сутки 12,3* (10,12; 17,5) 13,6* (11,7; 28,5) 10,04* (7,8; 16,02) 9,28* (7,05; 50,05)

SR ИЛ-6 (нг/мл) до АКШ 8,5 (8,1; 9,2) 8,78 (8,56; 9,04) 8,3 (8,28; 8,8) 7,67 (7,59; 8,93) 8,78 (8,67; 8,96)

1-е сутки после АКШ 8,8 (8,27; 9,65) 8,07 (7,8; 8,75) 7,92* (5,4; 8,6) 8,36 (8,14; 8,94)

3-и сутки 8,5 (8,17;9,2) 8,46(8,25;8,8) 8,2 (8,1;8,57) 8,05 (7,7;8,7)

7-е сутки 8,9 (8,4;9,65) 8,3 (8,13; 8,6) 8,5 (8,42;8,7) 8,25 (7,9;8,6)

12-е сутки 8,0 (7,8; 8,9) 8,3 (7,6; 8,89) 8,64 (7,8;8,9) 8,53 (8,3;8,6)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее): р<0,05 - *; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

2. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ -1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-и сутки); р3 (до АКШ - 7-е сутки); р4 (до АКШ - 12-е сутки); р5 (1-3-и сутки); р6 (1-7-е сутки); р7 (1-12-е сутки).

3. Статистическая достоверность различий показателей между I и II группами: р<0,05 - #; между I и III группами: р<0,05 - х; между I и IV группами: р<0,05 -между II и III группами: р<0,05 - "; между II и IV группами: р<0,05 - +.

Во II группе пик уровня ФНО-а (повышение в 13 раз) зафиксирован в 1-е сутки после операции и его содержание было статистически выше не только по сравнению с контролем (р<0,001), но и с другими исследуемыми группами (I, III и IV группы - при р<0,05), далее его значение снижалось и на протяжении дальнейших исследуемых периодов было в пределах 6-7 кратного увеличения (р<0,01) в сравнении с группой контроля. Уровень ФНО-а на 12-е сутки оставался повышенным (р<0,05) в сравнении с его дооперационным содержанием (Таблица 8). Для определения существования связи гиперпродукции ФНО-а в 1-е сутки после операции с развитием геморрагических осложнений в 1-е сутки выполнена оценка х2, установлен уровень значимости 0,05% (х2=4,0 при р<0,05), то есть установлена сопряженность гиперпродукции ФНО-а в 1-е сутки (выше 30 пг/мл) после АКШ с развитием кровотечения по дренажам в эти же послеоперационные сутки. ROC-анализ подтвердил вышесказанное (АиС=0,776) (Рисунок 9).

100%

оч* 50% 100%

Рисунок 9 - ROC-анализ показателей ФНО-а в сыворотке крови пациентов с геморрагическими осложнениями после АКШ по сравнению со стабильным течением послеоперационного периода

В I группе динамика ФНО-а была наиболее волнообразной: дооперационная концентрация ФНО-а была повышена в 8 раз в сравнении с референсным значением (р<0,01) и была значимо выше, чем в трех других исследуемых группах (р<0,05), в 1-е сутки отмечалось его относительное снижение до трехкратного увеличения, и в эти ранние послеоперационные сутки уровень ФНО-а был статистически повышен только по сравнению с контролем (р<0,05), однако был статистически ниже по сравнению с группой больных с геморрагическими осложнениями после операции (р<0,05). На 3-и сутки его уровень снова повышался (в 10 раз, р<0,01), на 7-е сутки отмечалось снижение ФНО-а и на 12-е сутки его концентрация достигала предоперационного (р<0,01) высокого содержания (в соответствии с рисунком 8, Таблица 8).

Для проверки взаимосвязи или независимости повышенного значения ФНО-а (от 24 пг/мл в предоперационном периоде) с риском возникновения тромбоэмболических

осложнений в послеоперационном периоде определяли критерий х2. Установлен уровень значимости - 0,05 % (х2=4,28, р<0,05), то есть выявлена достоверная связь повышенного уровня ФНО-а (от 24 пг/мл в предоперационном периоде) с риском возникновения тромбоэмболических осложнений после АКШ.

Для выявления чувствительности и специфичности изменений выбранных параметров был выполнен метод линейной регрессии с построением ROC-кривых.

Проведен ROC-анализ (Рисунок 10 (А)) различий между уровнем ФНО-а в группе с тромбоэмболическими осложнениями (I группа) и его значением у пациентов в группе со стабильным течением послеоперационного периода (IV группа) и выявлена высокая АиС -площадь, ограниченная ROC-кривой и осью доли ложных положительных классификаций, -равная 0,91, что свидетельствует о высокой вероятности предложенного диагностического признака. То есть повышенное значение ФНО-а (24 пг/мл и выше до операции) может являться ранним диагностическим признаком риска возникновения ТЭО у пациентов после АКШ.

Рисунок 10 - ROC-кривая оценки продукции ФНО-а (А) и ИЛ-6 (Б) у пациентов с тромбоэмболическими осложнениями в сравнении с пациентами со стабильным течением послеоперационного периода В результате анализа уровня ИЛ-6 (Таблица 8) у больных до и после АКШ во II и IV группах его значение было увеличено в 8-9 раз в 1-е и 3-и сутки после операции, далее его уровень снижался и на 12-е сутки достигал предоперационных величин (p<0,05). А в I и III группах концентрация ИЛ-6 в 1-е и 3-и сутки после реваскуляризации была повышена в 10-15 раз, далее его показатель уменьшался и на 12-е сутки достигал умеренно повышенного содержания, как и перед операцией (p<0,05).

В I группе на 7-е сутки после АКШ содержание ИЛ-6 (Таблица 8) было более высоким (p<0,05) в сравнении с его уровнем у больных в III группе. Более нами не зарегистрировано статистически значимых различий концентрации ИЛ-6 между исследуемыми группами.

Гиперпродукция ИЛ-6 в 1-е и 3-и сутки после операции в группах с осложнениями в послеоперационном периоде не связана с риском их возникновения (х2=1,632, р<0,25). Дополнительно проведен ROC-анализ. Была определена площадь, ограниченная ROC-кривой и осью доли ложноположительных классификаций (AUC). В сравнении с IV группой (без осложнений в послеоперационном периоде) был установлен AUC=0,484 (в соответствии с рисунком 10 (Б)), что свидетельствует о невозможности использования повышенной концентрации ИЛ-6 как предиктора тромбоэмболических осложнений.

Было определено, что содержание растворимого рецептора ИЛ-6 в сыворотке крови не отличалось ни в одной из выделенных групп пациентов, а в III группе было снижено в первые сутки после реваскуляризации миокарда (р<0,05) в сравнении с референсным значением (Таблица 8).

3.6 Характeристика противовоспалитeльных цитокинов у пациeнтов с ишeмичeской болeзнью сeрдца до и ^^e аортокоронарного шунтирования в чeтырeх

исслeдуeмых группах

При характеристике уровня противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов в сравнении с референсным значением (Таблица 9) в IV группе ИЛ-10 был увеличен в среднем в 2,5 раза в 1-е и 3-и сутки после АКШ (p<0,05), на протяжении дальнейшего мониторинга - достигал значения здоровых людей. В III группе ИЛ-10 был незначительно повышен (однократно) в сравнении с референсной величиной только в 1-е сутки после операции, с 3-х исследуемых суток его концентрация соответствовала референсному значению. Во II группе ИЛ-10 был также увеличен в 1-е и 3-и сутки после АКШ, но его уровень в 1-е сутки был увеличен более чем в 6 раз и был выше, чем в III и IV группах (p<0,05), на 3-и сутки зарегистрировано его двукратное увеличение, и его значение было статистически выше, чем в III группе (p<0, 05), на 7-е сутки после АКШ концентрация ИЛ-10 соответствовала контролю и на 12-е сутки достигал предоперационного содержания (Таблица 9).

В I группе с тромбоэмболическими осложнениями уровень ИЛ-10 (Таблица 9) до реваскуляризации был увеличен трехкратно и его концентрация была статистически выше, чем во II, III и IV группах (p<0,05), в 1-е сутки после АКШ ИЛ-10 возрастал в 7-8 раз в сравнении с группой контроля и был выше, чем в III и IV группах (p<0,05), на 3-и сутки концентрация ИЛ-10 сохранялась повышенной в 2 раза, а на 7-е и 12-е сутки соответствовала референсному значению.

Таблица 9 - Содержание противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови

обследованных с ИБС до и после АКШ и контрольной группах

Показатели (Ме; Q25; Q75) I группа (п=25) II группа (п=26) III группа п= 28) IV группа (п=46) Группа контроля (п= 30)

ИЛ-10 (пг/мл) до АКШ 70,27*#х° (21,8;274,38) 26,12 (19,3; 115,3) 19,3 (16,6; 25,2) 21,5 (14,4; 32,1) 18,5 (16,7; 27,12)

1-е сутки после АКШ 322,79*х° (135,1;654,6) Р5,6,7<0,05 240,6*"+ (97,06;531,36) Р1,5,6,7<0,05 32,9* (27,3; 607,5) 64,79* (32,9;328,5) Р1,6,7<0,05

3-и сутки после АКШ 38,94*(23,23; 112,38) 48,97*" (26,26; 70,0) 19,6 (16,37; 32,37) 44,16*(27,5; 68,65)

7-е сутки 22,69 (19,6; 38,99) 25,46 (23,5; 40,65) 17,3 (15,1; 29,6) 17,35(17,12; 25,78)

12-е сутки 28,74 (21,96; 41,32) 19,3 (16,35; 138,2) 18,6 (17,02; 25,34) 19,2 (8,6; 41,32)

ИЛ-4 (пг/мл) до АКШ 5,34 (5,2; 7,29) 3,29 (3,12; 7,59) 5,17 (4,14; 10,8) 5,17 (3,54; 7,72) 3,03 (2,95; 13,3)

1-е сутки после АКШ 5,34 (4,56; 17,93) 3,49 (2,95; 6,9) 5,25 (3,97; 6,9) 6,8 (5,86; 12,52)

3-и сутки 9,17# (8,24; 18,5) 2,86 (2,78; 5,34) 5,08 (3,8; 14,1) 5,42 (4,6; 11,64)

7-е сутки 5,34 (4,4; 8,12) 3,38 (2,11; 10,75) 4,14 (3,46; 17,1) 5,7 (4,74; 10,39)

12-е сутки 5,86 (4,48; 8,12) 3,7 (3,46; 6,9) 4,48 (3,7; 9,3) 5,17 (4,35; 7,86)

ТФРр1(нг/мл) до АКШ 33,11 (26,07; 48,83) 39,06 (27,8; 49,28) 30,89 (28,3; 37,73) 42,64(35,37; 48,71)** 22,86 (13,35; 40,15)

1-е сутки после АКШ 23,6 (22,3; 36,41) 22,86 (18,3; 43,64) 21,7 (18,0; 23,4) 31,63 (25,5; 37,06)

3-и сутки 26,4 (25,6; 29,13) 18,63 (13,5; 28,08)Р2<0,01 12,13* (10,1;18,54) Р2,8,9<0,05 26,55 (18,0; 37,16)

7-е сутки 34,9 (34,58; 58,8) 21,04 (12,5; 41,85) 28,3 (26,16; 34,03) 32,69 (21,27;53,1)

12-е сутки 37,7 (35,97; 62,34) 28 8 (21,64; 68,2) 31,27 (27,8; 38,5) 35,3 (24,2; 47,6)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее): р<0,05 - *; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

2. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ -1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-и сутки); р5 (1-3-и сутки); р6 (1-7-е сутки); р7 (1-12-е сутки); р8 (3-7-е сутки); р9 (3-12-е сутки). Статистическая достоверность различий показателей между I и II группами: р<0,05 - #; между I и III группами: р<0,05 - х; между I и IV группами: р<0,05 - между II и III группами: р<0,05 - "; между II и IV группами: р<0,05 - +.

Обнаруженное увеличение концентрации ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов с зарегистрированными тромбоэмболическими осложнениями до АКШ (выше 65 пг/мл) и в послеоперационном периоде (выше 320 пг/мл) позволили поставить вопрос об исследовании значимости определения данного маркера как предиктора развития вышеуказанных осложнений в клинике с использованием ROC-анализа. Был выполнен ROC-анализ повышенного уровня ИЛ-10 у пациентов в I группе (с тромбоэмболическими осложнениями) в сравнении с его содержанием у пациентов IV (стабильное послеоперационное течение), II и III групп. Выявлено, что АиС соответствует 0,829 (в сравнении с IV группой, в соответствии с рисунком 11 (А)), АиС=0,663 (в сравнении со II группой, в соответствии с рисунком 11 (Б)), АиС=0,932 (против III группы, в соответствии с рисунком 11 (В)). Полученные результаты свидетельствует о том, что высокий уровень ИЛ-10 в дооперационном периоде, зарегистрированный нами у пациентов в I группе в сравнении с другими исследуемыми группами, является статистически значимым диагностическим признаком и может быть использован в практическом здравоохранении.

А Б В

Рисунок 11 - ROC-анализ показателей экспрессии ИЛ-10 у пациентов после реваскуляризации миокарда в I и IV обследуемых группах (А), в I и II обследуемых группах (Б),

в I и III обследуемых группах (В)

Также, выполнена оценка х2 между повышенным уровнем ИЛ-10 и возникновением тромбоэмболических осложнений у пациентов после АКШ, установлено, что х2=3,97, при р<0,05, то есть выявлена достоверная связь между высоким уровнем ИЛ-10 (выше 65 пг/мл в дооперационном периоде и выше 320 пг/мл в 1-е сутки после операции) и риском возникновения тромбоэмболии у пациентов с ИБС после АКШ.

В I группе больных (Таблица 9) на 3-и сутки после АКШ получено однократное умеренное повышение концентрации ИЛ-4 (р<0,05) по сравнению с его уровнем во II группе.

Во всех исследуемых группах на протяжении всего мониторинга уровень ИЛ-4 соответствовал значениям здоровых людей.

В результате анализа содержания ТФРß1 у пациентов до и после реваскуляризации миокарда (Таблица 9), в IV группе его уровень был повышен до операции однократно (p<0,01), на протяжении дальнейшей динамики концентрация ТФР^ достигала показателей группы контроля. В III группе на 3-и сутки после операции его уровень был низким в сравнении с группой контроля и 7-ми, 12-ми исследуемыми сутками (p2,8,9<0,05). Во II и I группах содержание ТФР-ßl не изменялось в динамике (Таблица 9).

3.7 Характеристика провоспалш^льных цитокинов у пациентов с ишeмичeской болeзнью сeрдца до и m^e аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, стегни ФК стенокардии, наличия ПИКС, длитeльности ИК во врeмя

о^рации

Пациенты четырех исследуемых групп были разделены на подгруппы: в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия или отсутствия ПИКС и длительности ИК во время реваскуляризации миокарда.

При анализе особенностей изменений провоспалительных цитокинов у пациентов в зависимости от давности ИМ в сравнении с здоровыми добровольцами получено статистически значимое повышение уровней ФНО-а и ИЛ-6 во всех исследуемых группах до и после АКШ (Таблица 10).

Уровень ФНО-а как в IV, так и во II группах был в пределах 6-8 кратного увеличения (р<0,05-0,01) на протяжении всего мониторинга (Таблица 10). В III группе у больных с ИМ от 6 до12 месяцев в 1-е сутки после АКШ зарегистрировано повышение ФНО-а в 10-12 раз (р<0,001) в сравнении с группой контроля и его уровень был выше, чем в I группе и у пациентов с ИМ до 6 месяцев (р<0,05), далее его концентрация снижалась и на 12-е сутки достигала предоперационных значений. У пациентов с ИМ до 6 месяцев в III группе концентрация ФНО-а была увеличена в 5-7 раз на протяжении всего мониторинга (Таблица 10).

В I группе у больных с ИМ до 6 месяцев (Таблица 10) выявлено многократное повышение ФНО-а, начиная с дооперационного периода (от 24 пг/мл): до АКШ и в 1-е сутки после реваскуляризации зафиксировано увеличение уровня ФНО-а в 13 раз (р<0,001), и его концентрация была статистически высокой в сравнении с III, IV группами (р<0,05 - р<0,01) и c пациентами с ИМ от 6 до 12 месяцев I группы (р<0,05). На 3-и сутки содержание ФНО-а сохранялось повышенным десятикратно (р<0,01) и на 7-е и 12-е сутки постепенно снизилось до умеренно высоких значений (р<0,05) в сравнении с здоровыми добровольцами (Таблица 10).

Показатели (Ме; <Ъ; I группа(п 25) II группа (п=26) III группа (и 28) IV группа(п=46)

ИМ до 6 мес. (п- 7) ИМ от 6 до 12 мес. (п 11) ИМ до 6 мес. |1=6) ИМ от 6 до 12 мес. (» 12) ИМ до 6 мес. (и ю ИМ от 6 до 12 мес. (п 14) ИМ до 6 мес. (п=9) ИМ от 6 до 12 мес. (п 18)

ФНО-а (пг/мл) до АКШ 32,34 4*** хх® (26,6; 55,15) 13,9* (10,3; 34,4) 19,7* (15,34; 45,95) 20,2* (18,3;, 33,6) 13,5* (11,3; 32,8) 18,03* (15,65; 45,6) 19,03* (16,73; 35,9) 16,34* (13,6; 44,46)

1-е сутки после АКШ 42,2А ****** (25,3; 50,9) Т^<-():05 16,6* (13,9; 43,47) 25,9** (17,19; 44,33) 22,8** (19,68; 37,58) 15,3* (13,05; 38,14) 29,5 А ***х (27,06; 43,7) Р7<0,05 23,46** (21,43; 46,5) 22,3** (17,9; 35,8)

3-й сутки 30,3** (22,9; 48,01) 17,46* (14,8; 57,74) 23,2** (19,8; 44,73) 22,1** (16,06; 45,23) 21,3** (20,8; 40,4) 27,5** (19,06; 36,86) 21,03*(19,56 ; 43,99) 17,27* (14,14; 37,89)

7-е сутки 28,1* (19,15; 44,2) 13,76* (ИД 24,08) 17,8* (16,5; 24,43) 18,45* (16,07; 42,48) 18,2* (16,5; 36,57) 17,8* (15,3; 38,5) 18,9(14,14; 39,75) 19,8* (17,19; 31,73)

12-е сутки 19,4* (14,6; 30,1) 14,1* (11,2; 35,1) 18,25* (16,9; 42,3) 17,45* (16,7; 35,2) 16,5* (14,9; 28,4) 16,9* (14,9; 36,7) 21,05* (18,6; 35,3) 18,57* (15,14; 38,3)

ИЛ-6 (пг/мл) до АКШ 26,15** (15,25;55,6) 21,07* (19,7; 62,9) 17,5* (16,8; 42,32) 19,5* (Т-7.09^ 35,8) 16,5* (14,97; 21,3) 14,43* (12,59; 42,32) 15,25* (14,7; 26,5) 15,05* (12,2; 42,32)

1-е сутки после АКШ 29 у*** (18,7; 41,4) 24,27** (17,7; 32,89) 23,13** (18,4; 36,09) 25,2:2** (19,7; 39,6) 27,7** (23,15; 34,43) 25,27** (19,54; 59,4) 25,6** (23,68; 27,8) 21,13** (15,4; 31,46)

3-й сутки 19,3* (16,9; 28,9) 20,1* (17,9; 38,7) 19,69* (16,23 ;37,16) 23,19** (21,86; 31,12) 20.8* (17,78; 30,94) 17,16* (15,3;: 33,37) 25,51** (19,9; 37,37) 14,69* (11,23; 35,6)

7-е сутки 17,2* (15,68; 34,8) 17,8* (16,6; 33,7) 19,5* (18,7; 31,63) 17,73* (15,37; 28,98) 15,3* (11,9; 36,7) 14,4* (13,8; 38,6) 17,68* (15,94; 32,3) 13,5* (9,87; 31,63)

12-е сутки 17,23* (15,8; 24,3) 14,7* (13,4; 27,8) 16,79*(14,28 ; 28,12) 16,59* (15,6; 32,14) 19,4* (17,8; 34,16) 13,09* (12,9; 28,69) 15,6* (17,52; 43,93) 14,2* (13,8; 29,28)

ж ИЛ-б (нг/мл) до АКШ 8,56(8,5; 23,02) 8,2(8,07; 8,8; 7,6) 8,5(8,49; 8,76) 8,8 (8,78; 9,12) 8,3(8,3; 8,7) 8,0 (7,8; 8,8) 8,5 (8,49; 8,76) 8,8 (8,78; 9,12)

1-е сутки после АКШ 8,3(7,98; 9,09) 8,28(8,07; 8,64) 7,98(7,93; 8,6) 7,54 (7,5; 9,09) 8,4(8,36; 8,63) 7,09 (7,02; 7,5) 7,98 (7,93; 8,6) 7,54(7,5; 9,09)

3-й сутки 7,9 (7,6; 8,78) 8,03 (7,6; 8,86) 8,18(7,7; 8,8) 8,08 (7,38; 8,86) 8,6(8,35; 8,9) 7,46 (7,29; 7,7) 8,18(7,7; 8,8) 8,08 (7,38; 8,8)

7-е сутки 7,89 (7,7; 8,25) 8,5(8,39; 8,7) 8,01 (7,73; 8,7) 8,38 (8,25; 8,68) 8,7 (8,64; 9,02) 8,09(8,01; 8,53) 8,01 (7,73; 8,7) 8,38 (8,25; 8,7)

12-е сутки 8,7 (8,5; 9,2) 8,6 (8,5; 9,02) 8,7 (8,64; 9,02) 8,36 (8,2; 9,02) 9,3(9,05; 9,8) 8,8 (8,7; 9,2) 8,7 (8,64; 9,02) 8,36 (8,2; 9,02)

1 [римечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее): р<0,05 - *: р<0;01 - р<0,001 - ***.

±1 ли ¡1II ¡1

2. Статистическая достоверность различий показателей между I и II группами: р<0,05 - р- 0.01 - р<0'.001 -между I и III группами: р 0.05 -р 0.01 -**; между I и IV группами: р • 0.05 -

3. Статистическая достоверность различий показателей с исследуемой подгруппой больных: р 0.05 - А.

4. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р7 (1-12-е сутки).

У больных с ИМ от 6 до 12 месяцев в I группе выявлено умеренное повышение ФНО-а на протяжении всей динамики исследования (р<0,05) в сравнении с здоровыми людьми.

Концентрация ИЛ-6 (Таблица 10) во всех исследуемых группах и подгруппах в зависимости от давности развития ИМ в 1-е сутки после операции была увеличена в 8-9 раз (p<0,01), далее его значение снижалось и на 12-е сутки достигало дооперационного уровня (p<0,05).

Статистически значимых различий в содержании ^ИЛ-6 не было зарегистрировано (Таблица 10).

При оценке уровня провоспалительных цитокинов в зависимости от ФК стенокардии (Таблица 11) в сравнении с группой контроля отмечено превышение референсных значений ФНО-а и ИЛ-6 как до операции, так и после операции на протяжении всего исследования во всех группах, за исключением растворимого рецептора ИЛ-6.

В IV группе в обеих подгруппах значение ФНО-а было в пределах 5-6- кратного увеличения (Таблица 11) на протяжении всего мониторинга (p<0,05).

В I группе у больных с III ФК (Таблица 11) максимальное увеличение ФНО-а (в 10-12 раз) было нами зарегистрировано в дооперационном периоде (p<0,01), сохранялось в 1-е и 3-и сутки после АКШ (p<0,001), на 7-е сутки его уровень постепенно снижался и на 12-е сутки его значение (p<0,05) было в пределах 6-кратного увеличения. Значение ФНО-а до реваскуляризации и в 1-е сутки после операции у пациентов с III ФК было статистически выше (p<0,05), чем в этой же подгруппе в IV группе (со стабильным течением послеоперационного периода). Уровень ФНО-а у пациентов с II ФК в I группе был повышен в 4-6 раз на протяжении всей динамики и его дооперационный показатель был статистически ниже, чем у пациентов с III ФК (p<0,05).

Концентрация ИЛ-6 (Таблица 11) в IV группе (со стабильным течением послеоперационного периода) была увеличена в 6-9 раз (p<0,05-0,01) в обеих подгруппах в сравнении с группой контроля и на 12-е сутки достигала предоперационного уровня (p<0,05). Похожая динамика ИЛ-6 выявлена в I группе: у больных с III ФК значение ИЛ-6 на протяжении всего исследования было увеличено в среднем в 9 раз (p<0,05-0,01), а в подгруппе с II ФК - в 6 раз в сравнении с уровнем контроля (p<0,05 - 0,01) и на 12-е сутки соответствовало предоперационному содержанию.

Показатели (Ме; (Ь; I группа (п=25) II группа (п=26) III группа (п=28) IV группа (п=46)

II ФК III ФК (п=14) II ФК III ФК II ФК III ФК II ФК III ФК

(п-П) (п=14) (п=12) (п=12) (п=16) (п=26) (п=20)

ФНО-а 12,3* 27,3 **А° 18,6* 21,3* 10,8* (8,6; 23,1Д* 16,25* 14,73*

до АКШ (пг/мл) (9,1; 23,7) р4<0,05 (22,0;61,5) (16,0; 35,95) (19,3; 43,94) 21,6) Р2.з.4<0,05 (20,34; 34,6) (12,8; 35,34) (13,0;25,79)

1-е сутки 18,98* 29 20,96* (17,7; 26,18** 12,23* 29,7** Д- 19,1* (17,43; 13,27*

после АКШ (12,57; 23,96) (26,5; 52,6) 38,5) (21,78; 43,2) (9,1; 24,8) (26,3;44,14) 34,2) (11,92;22,0)

3-й сутки 12,67* 36,2* **Д° 23,46** 24,46** 21,6* 20,07* 17,7* 18,05*

(10,5; 18,8) (30,9; 47,7) Р8<0,05 (20,4; 40,73) (21,46; 39,73) (19,12; 33,6) (17,06; 37,23) (15,56; 35,95) (14,92; 30,94)

7-е сутки 22,2** 26,4** 24,15** 25,43** 22,3** 21,6* 14,35* (12,9; 19,75*

(20,8; 43,6) (19,6; 34,8) (20,2; 34,43) (21,07;52,48) (20,1; 43,8) (20,9; 41,6) 24,14) (17,83;36,9)

12-е сутки 23,1** 18,6* 23,7** (20,2; 24,5** 23,9** 21,15* 14,2* (13,8; 17,03*

(21,7; 41,76) (13,6; 26,5) 45,2) (21,14; 68,8) (21,35;43,75) (20,3; 47,7) 25,34) (16,6;31,07)

ИЛ-6 (пг/мл) 16,47* 20,1* 12,05* (10,2; 19,4* 12,46* 21,26** 16,3* 19,3* (17,6;

до АКШ (14,7; 33,02) (12,07; 52,32) 20,8) (17,09; 26,5) (13,3; 18,26) (17,02;26,8) (13,9; 25,6) 42,32)

1-е сутки 21,7** (17,5; 21,13** (15,4; 16,24* (12,6; 26,6** 14,4* (12,4; 38,5***Д 23,19** 21,13**

после АКШ 29,5) 31,4) 28,09) (23,68;87,38) 19,8) (29,5;71,37) (18,5; 41,25) (15,4;31,46)

3-й сутки 16,7* 23,16** 14,01* 38,5* **Д 16,16* (14,8; 28,8** 16,72* (14,2; 19,5* (17,6;

после АКШ (11,6; 26,12) (17,1; 32,6) (11,23; 22,3) (22,9; 47,4) Рз,9< 0,05 24,4) (21,37; 36,05) 35,6) 35,6)

7-е сутки 12,3* 25,05** 23,28** 17,68* 14,3* 26,27** 19,46* 15,97*(14,7

(10,5; 20,7) (19,87; 30,67) (17,8;41,63) Р3< 0,05 (15,94; 20,32) (11,37; 22,3) (19,05; 28,7) (19,13; 22,3) 8; 20,23)

12-е сутки 10,9* 25,7** Д 18,5* (8,8; 17,59* 11,6* 25,3** Д 17,15* (16,8; 17,47*

(8,05; 18,9) (19,28; 38,4) 27,2) (17,52;29,74) (9,5; 18,95) (18,2;52,24) 22,4) (5,66;18,12)

зкИЛ-б 8,74 8,3 8,08 (7,67; 8,75 (8,73; 8,24 8,29 7,98 (7,6: 7,62

(нг/мл) до АКШ (8,7; 9,12) (8,3; 8,49) 8,8) 9,12) (7,76; 8,8) (8,28; 9,1) 8,73) (7,57; 9,12)

1 -е сутки 8,1 8,2 7,98 (7,6; 8,2 (7,92; 7,5 8,4 8,01 (7,92; 8,42

после АКШ (7,7; 8,9) (8,07; 8,49) 8,57) 9,09) (7,5; 7,9) (8,36; 8,6) 8,64) (8,36; 9,09)

3-й сутки 8,2 8,35 7,64 8,7 7,5 8,3 7,5 8,25

(7,64; 8,86) (8,18; 8,6) (7,4; 8,14) (8,63; 8,86) (7,38; 8,6) (8,2; 8,6) (7,38; 8,63) (8,05; 8,78)

7-е сутки 7,89 8,15 8,01 8,46 8,38 8,6 7,89 8,45

(7,7; 8,25) (7,6; 8,68) (7,8; 8,6) (8,25; 8,72) (8,25; 8,7) (8,6; 8,68) (7,7; 8,7) (8,25; 8,6)

12-е сутки 8,36 8,58 7,49 (7,29; 8,7 (8,64; 8,3 8,12 8,7 (8,64; 8,53 (8,53;

(8,19; 9,02) (8,5;8,8) 8Д9) 9,02) (8,19; 8,9) (7,6; 8,8) 9,02) 8,64)

Примечания

I Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее): р<0,05 - *; р<0,01 - **; р<0,001 - ***.

М ЦП п II II

2. Статистическая достоверность различий показателей между I и II группами: р<0,05 - р<0,01 - р Ü.001 -между I и III группами: р<0,05 - *; р<0,01 -**; между I и IV группами: р<0,05 -

3. Статистическая достоверность различий показателей с исследуемой подгруппой больных: р<0,05 - А.

4. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: pi (до АКШ - 1-е сутки); р2 (до АКШ - 3-й сутки); рЗ (до АКШ - 7-е сутки); р4 (до AKIII - 12-е сутки); р8 (3-7-е сутки); р9 (3-12-е сутки).

5. Статистическая достоверность различий показателей между I и IV группами: р<0,05 -

6. Статистическая достоверность различий показателей с исследуемой подгруппой больных: р<0,05 - А; р<0,01 - АД; р<0,001 - AAA.

В III группе, в подгруппе с III ФК (Таблица 11), содержание ИЛ-6 было высоким до и после реваскуляризации: до АКШ его значение было повышено в 8-9 раз, далее в 1-е сутки его уровень увеличился в 16 раз (р<0,001) и на 3-и, 7-е и 12-е сутки сохранялось его 10-кратное повышение в сравнении с референсным значением (р<0,01). Содержание ИЛ-6 в III группе, в подгруппе с II ФК, значительно не отличалось от значения ИЛ-6 в других исследуемых группах у больных с II ФК - оно было повышено в 5-6 раз (р<0,05) до и после операции в сравнении со здоровыми людьми.

Во II группе у пациентов с III ФК (Таблица 11) в 1-е сутки после операции ИЛ-6 был увеличен 10-кратно (р<0,01) в сравнении с группой контроля, на 3-и сутки его уровень повышался до 15-кратного увеличения (р<0,001), на 7-е и 12-е сутки его уровень уменьшался и соответствовал предоперационной концентрации (р<0,05). У пациентов с II ФК во II группе ИЛ-6 был повышен в 6-9 раз (р<0,05 - 0,01) на протяжении всего мониторинга в сравнении со здоровыми людьми ив 1-е сутки был статистически ниже, чем в подгруппе с III ФК (Таблица 10).

У пациентов до и после АКШ в зависимости от наличия или отсутствия ПИКС (Таблица 12) в сравнении с группой контроля была установлена следующая динамика: концентрация ФНО-а во II, III и IV группах была умеренно высокой (увеличена в 6-8 раз) в обеих подгруппах, и нами не зарегистрировано значимых различий его уровня между группами и подгруппами.

В I группе у больных без ПИКС (Таблица 12) после реваскуляризации на протяжении всего мониторинга выявлено увеличение уровня ФНО-а в 14-17 раз в сравнении с референсным значением (р<0,001), и его концентрация была статистически выше, чем у пациентов с ПИКС (р<0,01), II и IV группами больных (р<0,05 - 0,01). Дооперационная концентрация ФНО-а была также высокой в сравнении с группой контроля (р<0,01) и пациентами с ПИКС (р<0,05).

У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом уровень ФНО-а как в I группе, так и в трех других исследуемых группах до операции, в 1-е, 3-и и 7-е сутки после АКШ был умеренно высоким (р<0,05) в сравнении с здоровыми добровольцами (Таблица 12), но в отличие от других групп на 12-е сутки его уровень достигал референсного показателя.

Концентрация ИЛ-6 во всех обследуемых группах на всех этапах исследования статистически не отличалась между подгруппами (Таблица 12). В IV группе уровень ИЛ-6 в 1-е сутки был повышен 10-кратно (р<0,01), далее его содержание уменьшалось до 3-кратного увеличения, на 7-е сутки после АКШ у больных без ПИКС содержание ИЛ-6 достигало референсного значения (Таблица 12).

Показатели (Ме; <Ь; <Ь) I группа (п-25) II группа (п=26) III группа (п-28) IV группа (п=46)

ПИКС нет ПИКС ПИКС нет ПИКС ПИКС нет ПИКС ПИКС нет ПИКС

(п=11) (п 7) (п=12) (п=6) (п=14) (п=8) (п=18) (п=9)

ФНО-а 12,6* (9,3; 25,9** Д 15,36* (14,3; 18,6* (15,8; 18,2* 21,3* 15,45* 18,45*

до АКШ (пг/мл) 20,8) (17,0; 38,06) 33,6) 45,95) (12,8; 31,6) (20,02; 40,6) (12,76; 25,34) (13,57; 25,95)

1-е сутки 14,7* (11,5; 28,5***°ДД 17.18* 25,79* 21,89* 22,3* 19,6* (16,18; 19,79*

после АКШ 18,7) (26, 8; 55,4) (15,68; 37,58) (17,19; 66,47) (18,1; 40,56) (19,36; 36,5) 36,02) (14,56;21,2)

3-й сутки 13,1* 45,6***°°#ДД 19,43* 19,2* (14,8; 21,6* 23,56* 18,97* (15,8; 14,63*

(11,06; 19,2) (40,4; 66,8) (17,78; 36,85) 35,4) (17,62; 30,8) (20,4; 48,9) 26,02) (11,56;20,4)

7-е сутки 14,4* (12,8; 47,8***°#ДД 15,3* (13,57; 18,56* 23,9* 25,4** 14,98* 15,08*

18,8) (35,27; 76,6) 42,48) (16,7; 49,73) (21,49; 43,07) (22,9; 53,8) (11,73:19,2) (12,1-1:22,1)

12-е 11,8(10,9; 39,2***°°#ДД 14,3* (12,76; 14,2* (12,6; 20,2* 22,3* 13,05 (11,76; 12,97

сутки 19,2) (29,6; 52,5) 24,14) 24,5) (18,5; 51,7) (18,6; 39,9) 13,8) (10,6;26,57)

ИЛ-6 до 15,5* 15,75* 12,2* (11,92; 14,34* 16,09* 19,26* 16,3* 16,25*

АКШ (пг/мл) (12,2; 52,32) (13,7; 33,02) 15,52) (13,09; 36,5) (15,14; 20,63) (16,02; 26,8) (15,8; 52,32) (14,7;23,02)

1-е сутки 25,4** 29,54** 37,54*** (31,6; 35,67*** 35,12*** 31,17** 27,2** 26,74**

после АКШ (25,4; 36,06) (21,2; 40,09) 67,8)Р1<0,01 (29,09; 87,38) (31,46; 87,38) (18,7; 55,36) (26,86;31,46) (25,6;41,25)

Р7<0,05 Р, 0,01 Ри<0, 05 Р7<0,05 Р7<0, 05 Рб<0, 05

3-й сутки 27,16** (23, 24,76** 23,78* *(.17,6; 24,5** (18,38; 22,2* (19,9; 29,6** 18,53* 20,23*

после АКШ 16; 41,12) (17,6; 45,62) 41,12) 37,37) 35,6) (21,86; 46,4) (17,16;35,62) (18,6; 35,6)

7-е сутки 19,9* (16,9; 38,78) 23,54* (20,3; 42,7) 20,86* (18,42; 41,63) 19,7* (16,13; 28,7) 19,87* (17,4; 27,16) 19,05* (18,98; 29,28) 15,5* (11,87; 26,23) 11,25(10,2; 29,78)

12-е сутки 18,69* (14,1; 28,12) 19,16* (15,4; 38,4) 18,2* (17,5; 22,6) 21,8* (17,9; 75,4) 17,23* (15,9; 37,6) 12,3 (12,18; 56,23) 13,4* (11,5; 21,12) 25,7* (17,5; 68,4)

зиИЛ-б 8,49 8,37 8,38 (8,28; 7,9 (7,8; 7,89 8,3 7,62 (7,57; 8,63

до АКШ (8,26; 6,58) (7,96; 6,84) 8,78) 8,2) (7,76; 8,7) (8,29; 6,6) 7,8) (8.37:9.12 )

(игмл)

1-ё сутки 8,07 (8,0; 8,07 7,79 (7,6; 8,57 (8,5; 8,25 8,6 8,28 (8,2; 8.85

после АКШ 8,39) (7,5; 9,09) 8,48) 8,8) (8,15; 8,36) (8,6; 8,8) 8,49) (8,7; 9,09)

3-й СУТКИ 8,3 8,2 8,2 (8,18; 8,4 (8,2; 8,38 8.3 7,97 (7,9; 7,75

после АКШ (8,18; 8,86) (7,64; 8,79) 8,86) 8,8) (8,14; 8,78) (8,2; 8,9) 8,46) (7,5; 8,78)

7-е сутки 7,64 8,15 7,85 (7,02; 7,95 (7.9: 8,7 8,59 8,15(7,64; 7,98

(7,28; 8,67) (8,01; 8,5) 8,68) 8,2) (8,7; 8,96) (8,5; 8,75) 8,66) (7,7; 8,25)

12-е сутки 8,64(8,5; 8,9) 8,36(8,19; 8,9) 7,7 (7,6; 9,02) 7,85 (7,8; 8,0) 7,8 (7,3; 8,9) 7,45(7,3; 8,8) 7,9(7,3; 8,64) 7,9(7,6:8.5)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее): р<0,05 - *; р 0.01 - **; р<0,001 - ***.

2. 2. Статистическая достоверность различий показателей между I и II группами: р<0,05 - между I и IV группами: р<0,05 -р 0.01 - 00

3. Статистическая достоверность различий показателей с исследуемой подгруппой больных: р<0.05 - А; р<0,01 - ДА.

4. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р! (до АКШ - 1-е сутки); рб (1- 7-е сутки); р7 (1-12-е сутки).

Во II и III группах в обеих подгруппах (Таблица 12) в 1-е сутки после реваскуляризации уровень ИЛ-6 был максимально (р<0,001) высоким (в 13-15 раз), далее его значение снижалось до 10-кратного увеличения (р<0,01) и на 12-е сутки достигала предоперационного уровня (р<0,05), за исключением пациентов без ПИКС в III группе, где уровень ИЛ-6 на 12-е сутки соответствовал показателю у здоровых людей. В I группе в обеих подгруппах (Таблица 12) ИЛ-6 в 1-е и 3-и сутки был увеличен десятикратно в сравнении с группой контроля, далее его концентрация снижалась и на 12-е сутки достигала предоперационного содержания (р<0,05).

В результате оценки провоспалительных цитокинов у пациентов до и после АКШ в зависимости от длительности искусственного кровообращения (ИК) (Таблица 13) статистически высокие значения ФНО-а и ИЛ-6 были зарегистрированы в сравнении с группой контроля на протяжении всей динамики исследования. В IV группе (со стабильным течением послеоперационного периода) уровень провоспалительных цитокинов был в пределах 5-8-кратного увеличения на протяжении всего мониторинга.

В III группе (Таблица 13), в подгруппе с ИК более 90 минут, ФНО-а в 1-е сутки после АКШ был повышен в 10-12 раз (р<0,001) и был статистически высоким (р<0,05) в сравнении с подгруппой с ИК менее 90 минут, далее его уровень снижался и на 12-е сутки достигал предоперационного значения (р<0,05). Далее как в III группе, в подгруппе с ИК менее 90 минут, так и в в обеих подгруппах I, II групп концентрация ФНО-а была повышена в 7-9 раз (р<0,05-0,01) на протяжении всего мониторинга (Таблица 13).

Содержание ИЛ-6 в IV группе и в I, II группах было повышено в 7-10 раз с достижением максимального его уровня в ранний послеоперационный период (1-е сутки), далее его концентрация уменьшалась и на 12-е сутки соответствовала предоперационному содержанию (р<0,05).

В III группе, в обеих подгруппах, в 1-е сутки после операции уровень ИЛ-6 был увеличен в 12-13 раз (р<0,01-0,001), а на 3-и сутки после АКШ его десятикратно высокий уровень сохранялся в подгруппе с ИК менее 90 минут (р<0,001) в сравнении со здоровыми людьми; далее концентрация ИЛ-6 уменьшалась и на 12-е сутки достигала предоперационного содержания (р<0,05).

Различий уровня ИЛ-6 в зависимости от длительности ИК не отмечено (Таблица 13).

Не зафиксировано значимых различий уровня ^ИЛ-6 (Таблица 13).

Показатели (Ме; (Ъ; <Ъ) I группа (п=25) II группа(п=26) III группа(п=28) IV группа (п=46)

ИК менее 90 ИК более ИК менее 90 ИК более 90 ИК менее 90 ИК более 90 ИК менее 90 ИК более 90

минут (п= 14) 90 минут (11=11) минут (11=16) минут (п=10) минут (п=17) минут (11=11) минут (п=30) минут (11=16)

ФИО-а до АКШ (пг/мл) 21.9* (20,36; 34,14) 19,07* (14,8; 39,5) 18,2* (14,9; 24,2) 16,68*(15,34; 35,04) 12,2*(10,1; 24,26) 22,15*(18,76; 29,6) 16,92* (13,5; 28,95) 14,26* (11,8; 23,34)

1-е сутки после АКШ 21,8* (20,56; 46,57) 22,18*(19 ,63; 53,8) 26,0** (23,27; 46,32) 23,26*(21,63; 31,67) 14,48* (10,18; 28,9) 29,2*** А (20,9; 45,95 Р7<0,05 19,27* (15,9; 26,5) 21,64* (19,86; 25,8)

3-й сутки 27,3**(23,23; 47,7) 23,57* (21,24 ; 39,46) 25,01** (22,8; 45,5) 23,57* (21,43; 31,73) 20,08*(20,05; 36,38) 21,84*(20,96; 24,89) 16,07* (13,95; 20,4) 20,72* (17,56; 43,9)

7-е сутки 24,1*(21,32; 25,9*(22,6; 26,2** (22,6; 26,58**(22,76 23,64*(21,9;2 23,8*(22,3; 15,03* (13,5; 26,94**

31,76) 33,6) 37,2) ; 52,48) 9,1) Рз<0,05 33,75) 27,19) (24,14; 41,7)

12-е сутки 24,8*(20,6; 47,4) 27,2**(22,6; 32,3) 23,5* (20,2; 44,2) 24,47* (24,14;34,84) 17,4*(14,3; 26,4) 18,9*(16,7; 21,6) 14,42* (13,5; 22,4) 23,46*(22,43; 31,07)

ИЛ-6 до 15,7*(8,4; 18,2*(16,74; 18,5* (15,3; 17,5* (14,2; 15,26*(14,02; 16,09*(15,14; 14,73* (6,5; 14,1* (13,5;

АКШ(пг/мл) 32,32) 25,5) 25,5) 23,5) 28,24) 29,5) 42,32) 15,8)

1-е сутки после АКШ 21,13**(15,4; 41,25) 23,68** (17,5; 29,5) Р7<0,05 21,75** (19,6; 28,4) 21,59**(19,5; 30,09) 28,7** (18,7; 43,57) Р7<0,05 31,46*** (28,7; 79,37) Ри<0,05 22,8* (18,9; 41,25) 27,7**(21,54; 41,46) Pi<0,05

3-й сутки 19,5*(17,16; 35,6) 17,6* (16,58; 27,63) 18,25* (16,9; 25,5) 19,5*(16,23; 31,12) 30,9*** (24,5; 46,4) 20,8** (19,9; 35,6) 19,5* (17,16; 35,62) 18,53*(17,16; 35,62)

7-е сутки 17,5* (16,13; 34,78;) 18,7* (13,9; 28,78) 17,15* (16,8; 29,2) 16,28*(11,8; 31,63) 18,98* (17,7; 29,24) 17,9* (16,3; 23,16) 17,5*(15,13 ; 19,78) 14,73* (12,3; 20,23)

12-е сутки 16,69* 13,9* 14,14* (13,8; 14,05* 12,14* (8,9; 17,6* 17,9* (16,7; 13,82*

(15,1; 58,4) (9,6; 23,9) 35,2) (13,5; 35,6) 56,2) (15,5; 29,3) 68,4) (8,52; 44,93)

з^ИЛ-б до АКШ(нг/мл) 8.15 (7,94; 9,12) 8,08 (7,67; 8,78) 7,35 (6,9; 8,2) 8,34(8,2; 8,78) 8,5 (8,37; 8,8) 7,67 (7,67; 8,3) 7,97 (7,7; 8,3) 6,97 (6,74; 7,67)

1 -е сутки после АКШ 8,3 (8,1; 9,12) 8,07 (8,0; 8,74) 8Д (7,6; 8,9) 8,3 (7,98; 8,8) 8,2 (7,9; 8,5) 8,8 (8,6; 9,2) 8,34 (8,2; 9,09) 8,2 (8,07; 8,9)

3-й сутки 7,87 (7,6; 8,78) 8,18 (7,7; 8,76) 8,25 (7,9; 8,8) 7,9 (7,64; 8,86) 8,16 (8,1; 8,6) 8,64 (8,39; 9,5) 8,19(7,6; 8,8) 8,25 (8,05; 8,5)

7-е сутки 7,94(7,64;, 8,85) 8,01(7,8; 8,67) 7,25 (6,7; 8,2) 7,5 (7,02; 8,68) 8,6(8,5; 8,7) 8,68(8,6; 8,8) 7,97 (7,7; 8,3) 8,23 (7,8; 8,6)

12-е сутки 8,14(7,76; 8,6) 8,36 (8,19; 9,02) 6,85 (6,8: 7,5) 7,85 (7,5; 9,02) 7,4 (7,2; 8,9) 8,27 (7,7; 8,85) 8,06 (7,6; 8,64) 7,9 (7,8; 8,53)

Примечания

1. Статистическая достоверность различий показателей с группой контроля (здесь и далее »: р 0.05 - *: р 0.0 I - **; р 0.00 I - ***.

2. Статистическая достоверность различий показателей с исследуемой подгруппой больных: р<0,05 - Л.

3. Статистическая достоверность различий показателей в динамике: р1 (до АКШ - 1-е сутки); рЗ (до АКШ - 7-е сутки); р7 (1-12-е сутки).

3.8 Характеристика противовоспалитeльных цитокинов у пациентов с ишeмичeской болeзнью сeрдца до и послe аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, стегни ФК стенокардии, наличия ПИКС,

длш^льности ИК во врeмя опeрации

При анализе содержания противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с ИБС в зависимости от давности развития ИМ до и после реваскуляризации миокарда в сравнении с группой контроля зарегистрирована статистически высокая концентрация ИЛ-10 в 1-е, 3-и сутки, а в некоторых подгруппах его повышение сохранялось и на 7-е сутки после АКШ (Таблица 14).

В IV группе со стабильным течением уровень ИЛ-10 был увеличен в 1-3 раза, в сравнении со здоровыми людьми только в некоторых подгруппах - у пациентов с ИМ до 6 месяцев (Таблица 14) в 1-е (р<0,05), 3-и (р<0,01) и 7-е сутки (р<0,05), у больных без ПИКС (Таблица 14) на 3-и сутки после АКШ (р<0,05) и в обеих подгруппах в зависимости от длительности ИК (Таблица 16) в 1-е сутки после операции (р<0,05). То есть наиболее длительно высокий уровень ИЛ-10 у больных со стабильным течением послеоперационного периода был зафиксирован у больных с ИМ давностью до 6 месяцев, но его значение оставалось повышено в 1,5 раза на 3-и и 7-е сутки. В некоторых подгруппах IV группы получен статистически низкий уровень ИЛ-10 по сравнению с контролем - на 12-е сутки после реваскуляризации у больных с ИМ от 6 до 12 месяцев (р<0,001), с II ФК (р<0,05) и у больных с ПИКС (р<0,05).

В III группе (с лабораторными нарушениями в системе гемостаза) у больных с ИМ до 6 месяцев ИЛ-10 был увеличен в 1-е сутки четырехкратно (р<0,05), далее на 3-и сутки снижался до двукратного повышения (р<0,05) и на протяжении дальнейшего мониторинга достигал уровня группы контроля. У больных с ИМ от 6 до 12 месяцев ИЛ-10 был повышен как до реваскуляризации, так и в 1-е сутки после операции (р<0,05-0,01) в сравнении с здоровыми людьми и больными с ИМ до 6 месяцев, а на протяжении дальнейшего мониторинга соответствовал референсному значению (Таблица 14).

Во II группе (Таблица 14) у больных как с ИМ до 6 месяцев (р<0,001), так и с ИМ от 6 до 12 месяцев ИЛ-10 был повышен в 20 раз (р<0,01) в 1-е сутки после операции в сравнении со здоровыми людьми, далее на 3-и и 7-е сутки сохранялось 3-кратное его увеличение, а на 12-е сутки его концентрация в крови соответствовала референсному значению и предоперационным значениям.

в зависимости от давности ИМ

Показате ли (Ме; СЬ; (Ъ) I группа (п=25) II группа (п=26) III группа (п=28) IV фуппа (п=46)

ИМ до 6 мес. (п=7) ИМ от 6 до 12 мес. (п=11) ИМ до 6 мес. (п=6) ИМ от 6 до 12 мес. (п=12) ИМ до 6 мес. (п=8) ИМ от 6 до 12 мес. (п=14) ИМ до 6 мес. (п=9) ИМ от 6 до 12мес.(п=18)

ИЛ-10 до АКШ (пг/мл) 8.39 (7.6; 23.9) 19.46 (11.46:78.37) 20,1 (18,9:25.6) 11,46 (5.8:38.0) 10.57 (9.5: 29.0) 16.9*Д (13.29; 135.6) 27.23 (25,45:51,6) 8.68 (8.39; 135.6)

1-е сутки после АКШ 45,7* (39,2: 297,1) Р1 <0.001 448,7Д ** (90,9: 602,79) Р5<0,05 Р6<0.01 Ри<0,001 445.0*** (400,0; 896,5) Р5<0,01 Р;.6<0,001 Р7<0,05 448,7* (184,97;859,6) Р5<0.05 Рьб.7<0.001 78.97* (37,01,322,05) Р|< 0,01 Рб.7<0,05 522.65* *Д (57,9; 992.8) Р] 5 0,001 Р6.7< 0.001 171.5*(120.94; 363.94) Р6< 0,05 Р|,7<0,01 57,9 (42,23; 891.8) Р]< 0,01 Р7<0,001

3-й сутки 20.8 (19.6; 69,3) Р2< 0,05 45.0* (22,4; 57,08) Р2< 0,05 56.6** (50.52; 13,9) Р2< 0,05 45* (27.84: 56.6) Рз< 0,01 43.24*Д (42.32; 78.32) Р2< 0,01 17.06 (14.5; 35.85) 68.0*** (66.7: 78.8) Р2< 0,05 45.5 (38.6; 132,48) Р2< 0.01

7-е сутки 23.7(21,6; 29.8)Р}<0.05 18,36 (15.36:30.28) 34,5* (30.5; 45.6) 25,46(23,5: 40,65)Р}< 0,05 18,46 (17,12: 25.78) 13.5 (5,11; 27,2) 32,5* (28.6; 42.5) 20,54(17,58: 38,6)

12-е сутки 23.4(17,1; 138.2)Р4< 0.05 11,34(5.1:25.78) 19.25 (18.9: 25.6) 14,37(12.39: 18.36) 22.85 (21,9; 41.3) 23,4 (21,1; 27.2) 8.25 (6.7: 12.6)Р4<0.05 6.3*** (5,1; 8.9)

ИЛ-4 до АКШ (пг/мл) 4,48 (3.46; 8.3) 4,9 (3,07; 3.97) 3.29 (3,12; 7.59) 5.27 (3,12; 10,4) 4,48 (3,46: 6,7) 4,56 (4,48; 12.34) 4,83 (3.8; 10,75) 6.5 (5,34; 12,34)