РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ МИКРОАНГИОПАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С ТРОМБОФИЛИЯМИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук Андреева, Елена Юрьевна

• Андреева, Елена Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева, Елена Юрьевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Научная новизна работы

Научно-практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту:

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Основные формы тромботической микроангиопатии

1.2 Классификация ТМА

1.3 Тромботическая микроангиопатия внутрипочечных сосудов при АФС и наследственных тромбофилиях

1.4 Патогенез ТМА

1.5 Сосудистый эндотелиальный фактор роста - VEGF

1.6 Роль VEGF в развитии ТМА

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика больных

2.2. Общеклиническое обследование больных

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1. Идентификация аллелей полиморфных маркеров генов MTHFR, FVLeiden, PTG, PAI-1, FGB, ITGB3

2.3.2. Определение активности ADAMTS13

2.3.3. Определение концентрации ФВ и его активности

2.3.4. Определение концентрации VEGF

2.4. Морфологическое исследование ткани почки

2.4.1. Иммуногистохимическое исследование экспрессии ФВ и VEGF в ткани почки

2.5. Дополнительные визуализирующие методы исследования

УЗ признаки ишемии при почечной ТМА

Прямые

Косвенные

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика больных

3.1.1. Характеристика поражения почек у больных с тромбофилиями

3.1.2. Характеристика поражения системы крови у больных с тромбофилиями

3.2. Система ADAMTS13 - фактор фон Виллебранда

3.2.1. Исследование металлопротеиназы АОАМТБ13

3.2.2. Связь показателей микроангиопатического гемолиза и АОАМТБ1369

3.3. Концентрация и активность фактора фон Виллебранда

3.4. Маркеры эндотелиальной дисфункции и нефропатия

3.5. Анализ показателей плазменного звена гемостаза

3.6. Результаты исследования VEGF

3.7. Экспресия ФВ и VEGF в ткани почки

ГЛАВА 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ МИКРОАНГИОПАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С ТРОМБОФИЛИЯМИ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В последние годы все чаще внимание исследователей привлекает тромбофилия как один из неиммунных факторов прогрессирования нефропатий. Склонность к микроциркуляторному тромбообразованию с развитием тромботической микроангиопатии (ТМА) и приводит в конечном итоге к ишемии почек, которая способствует ускоренному развитию почечной недостаточности при любом генезе нефропатии. Установленная на примере волчаночного нефрита (ВН) связь между ускоренным развитием гломерулосклероза и предшествующим тромбозом гломерулярных капилляров, позволяет рассматривать почечную ТМА как проявление тромбофилии. Это убедительно доказано для нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом (АФС-нефропатии), которая представляет собой ТМА, обусловленную воздействием антифосфолипидных антител на эндотелий сосудов почечного микроциркуляторного русла [15,18,19,146].

Эндотелиальное повреждение играет ключевую роль в развитии классических ТМА - тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) и атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС), объединяя в группу заболевания с разным патогенезом. В последние годы получены данные, позволяющие предполагать возможность тромботического поражения микроциркуляторного русла почек при наиболее частых формах генетической тромбофилии: V фактора (Factor V Leiden), протромбина, ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Вероятная роль наследственной тромбофилии в развитии нефросклероза подтверждена немногочисленными исследованиями, установившими большую выраженность склеротических изменений в биоптатах ткани почек у пациентов, имеющих хотя бы одну из упомянутых мутаций [7]. Одним из основных механизмов формирования ТМА является дефицит металлопротеазы - ADAMTS13, расщепляющей сверхкрупные

мультимеры фактора Виллебранда (ФВ), с которыми связано развитие ТТП [175]. Было продемонстрировано также при других заболеваниях и состояниях, сопровождающихся микроциркуляторным тромбообразованием. Еще одним механизмом, с которым в последнее время, связывают развитие почечной ТМА, является дефицит эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF), обнаруживаемой при так называемой «вторичной» ТМА, в том числе при преэклампсии [137,174] и лечении опухолей препаратами, блокирующими ангиогенез [59,79]. Однако работы по изучению роли эндотелиальной дисфункции и ангиогенеза при поражении микроциркуляторного русла почек, ассоциированного с приобретенными и наследственными тромбофилиями, отсутствуют.

Цель исследования

Изучить вклад дисфункции эндотелия и ангиогенеза в развитие почечной тромботической микроангиопатии у пациентов с приобретенной и наследственной тромбофилиями.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать у больных с тромбофилиями клинические особенности нефропатии при изолированной ТМА, а также при её сочетании с ХГН и ВН.

2. Изучить систему ADAMTS13-ФВ при приобретенной и наследственной тромбофилиях у больных с изолированной ТМА и при сочетании её с ХГН или ВН.

3. Изучить содержание в крови VEGF у больных с тромбофиями и почечной ТМА.

4. Исследовать экспрессию ФВ и VEGF в ткани почек у пациентов с ренальной ТМА и тромбофиями.

Научная новизна работы

Впервые в клинической практике на достаточно большом клиническом материале предпринята попытка изучения механизмов развития ТМА у

больных с различными нефропатиями и носительством «протромбогенных» генотипов.

Исследована роль системы «ADAMTS13 - ФВ» в развитии поражения микроциркуляторного русла почек и влияние её изменений на течение и прогрессирование нефропатий. Показано, что развитие ТМА у больных с поражением почек и тромбофилиями сопровождалось изменениями в системе ADAMTS13 - ФВ, аналогичными таковым при классических формах ТМА: нарастание активности ФВ и снижение активности ADAMTS13 даже в отсутствие гематологических проявлений ТМА (микроангиопатическая гемолитическая анемия - МАГА, тромбоцитопения). Наиболее выраженные сдвиги в активности ADAMTS13 и ФВ наблюдались в острую фазу нефропатиии, возвращаясь к референсным значениям при хроническом течении процесса, что позволяет использовать мониторирование данных маркеров с целью оценки интенсивности микроциркуляторного тромбообразования в сосудистом русле почек.

Кроме того, изучена роль VEGF как фактора, возможно, влияющего на темп достижения терминальной почечной недостаточности (ТПН) у больных с заболеваниями почек при наличии тромбофилиями. Полученные данные подтверждают результаты предыдущих исследований, показавших роль VEGF как фактора, способного замедлять развитие нефросклероза.

Научно-практическая значимость

Результаты данного исследования показывают необходимость активного диагностического поиска в отношении ТМА при сочетании признаков сосудистой нефропатии (тяжелая или злокачественная АГ, быстро нарастающая почечная недостаточности в отсутствие мочевого синдрома или его умеренной выраженности) с МАГА (шизоцитоз, повышение ЛДГ) и/или тромбоцитопенией, независимо от наличия первичной патологии почек.

Результаты проведенного исследования, разработанный алгоритм и практические рекомендации могут быть использованы в клинической практике,

что будет способствовать своевременному лечению данной группы пациентов и предупреждению развития нефросклероза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с наследственными или приобретенными тромбофилиями развитие изолированного ТМА сопровождается большей тяжестью почечного процесса, чем в случае её сочетания с ХГН и ВН.

2. У больных с тромбофилиями возможно развитие субклинической ТМА, сопровождающееся снижением активности ADAMTS 13 и нарастанием активности ФВ в отсутствие выраженных признаков микроангиопатического гемолиза и тромбоцитопении

3. У больных с тромбофиями дефицит VEGF может служить дополнительным фактором развития ТМА.

Апробация работы

Апробация работы проведена 15мая 2017 года на совместном заседании кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета, отдела нефрологии НИЦ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Школе-семинаре нефрологов Северо-Запада (Санкт-Петербург, сентябрь 2009г.), VII Съезде Научного общества России (Москва, октябрь 2010г.), Всемирном конгрессе нефрологов (Мюнхен, июнь 2011г.), VIII Съезде научного общества нефрологов России с международным участием (Москва, ноябрь 2015г.)

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг

основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-исследовательсткой реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационной работы используются в клинической практике нефрологического отделения УКБ№3, нефрологического отделения ГКБ №15 им. О.М.Филатова ДЗМ г.Москвы, отделении нефрологии ГКБ им. А.К.Ерамишанцева ДЗМ г.Москвы и в учебном процессе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа на тему «Роль эндотелиальной дисфункции в развитии микроангиопатического поражения почек у пациентов с тромбофилиями» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук соответствует паспорту научной специальности 14.01.29 - нефрология, а также области исследования, конкретно пунктам -1-7, 9,11паспорта нефрологии.

Публикации

Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в 5 научных работах соискателя, в том числе в 5 статьях в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и выводов. Текст изложен на 114 страницах машинописного текста, включает 21 таблицу, 20 рисунков, 2 клинических наблюдения. Библиографический указатель содержит 32 отечественных и 164 зарубежных источников.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю -

д.м.н., профессору Н.Л.Козловской за помощь, профессиональные советы и поддержку на протяжении всей работы над диссертацией, а также сотрудникам кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета, отдела нефрологии НИЦ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. Автор признателен д.м.н. И.Н. Бобковой, д.б.н. профессору заведующему лабораторией физиологии рецепторов и сигнальных систем Института биологии развития им.Н.К.Кольцова РАН П.В.Авдонину за неоцинимую помощь в выполнении лабораторной части работы. Автор особенно признателен д.м.н., профессору В.А.Варшавскому и в.н.с. Е.П.Голицыной за помощь в проведении морфологического исследования.

Глава 1

Обзор литературы

1.1 Основные формы тромботической микроангиопатии

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) - клинико-морфологический синдром, проявляющийся микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА) и тромбоцитопенией, которые развиваются вследствие окклюзии сосудов микроциркуляторного русла (артериол, капилляров) различных органов, главным образом почек и центральной нервной системы, тромбами, содержащими агрегированные тромбоциты и фибрин. Впервые термин ТМА был предложен W.S. Symmers в 1952г. для характеристики патологическихизменений сосудов микроциркуляторного русла, представленных отеком и/или отслойкой эндотелиальных клеток от базальной мембраны, накоплением всубэндотелиальномпространствеаморфного материалаи тромбозом капилляров, артериол и, реже, мелких артерий [177].

Уникальной особенностью ТМА является существование нескольких нозологических форм, различающихся этиологией и патогенезом, но имеющих при этом практически общую гистологическую основу - собственно тромботическую микроангиопатию, для которой характерны гломерулярный и/или артериолярный тромбоз, отек и отслойка эндотелиальных клеток от ГБМ с окклюзией просвета капилляров, расширением субэндотелия, утолщением, удвоением и сморщиванием базальной мембраны капилляров клубочков и сходные клинические проявления: МАГА, тромбоцитопению, поражение микроциркуляторного русла ЦНС, почек, реже других органов (желудочно-кишечного тракта, сердца, селезенки).

Наиболее известными заболеваниями, в основе которых лежит ТМА, являются гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

С середины ХХ века длительно велись дискуссии о том, являются ли ТТП и ГУС разными заболеваниями, или это два клинических «фенотипа» одной болезни. Принято было считать, что ГУС следует рассматривать как заболевание детей инфекционной природы, поражающее чаще всего почки, а ТТП - как системную патологию взрослых с преимущественным поражением ЦНС. Однако четкая дифференцировка этих заболеваний затруднена тем, что развитие ГУС возможно у взрослых пациентов (при этом могут развиваться неврологические проявления), а у больных ТТП описана тяжелая острая почечная недостаточность (ОПН). В случаях, когда разграничить ГУС и ТТП трудно, допустимо использование термина ГУС/ТТП.

История изучения ТМА начинается с 1924г., когда Е.Moschcowitz было опубликовано клиническое наблюдение 16-летней девушки, у которой заболевание протекало с лихорадкой, гемолитической анемией, петехиальной сыпью, гемипарезом и поражением почек, обусловленными «гиалиновыми тромбами терминальных артериол и капилляров» [136]. Описанная патология получила впоследствии название болезни (или синдрома) Мошковиц. В 1947 году К. Singeretal. предложили для её наименования термин «тромботическая тромбоцитопеническая пурпура» (ТТП), активно использующийся в последние десятилетия [171].

В 1955 году C.Gasser и соавт, опубликовали свое наблюдение 5 детей с неизвестным ранее заболеванием, проявляющимся Кумбс-отрицательной гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью, назвав этот симптомокомплекс ГУС [88].

До 60-70х годов прошлого века были известны только вышеназванные формы ТМА, на основании чего была предложена её классификация:

• Типичный ГУС или Д (+) ГУС, ассоциированный с диареей или постдиарейный

• (Д-)ГУС- не связанный с диареей (спорадический или атипичный)

• ТТП

Типичный ГУС или Д (+) ГУС (сегодня используют термин STEC-ГУС) ассоциированный с диареей или постдиарейный, вызывается несколькими серотипами E.coli, чаще всего О157:Н7, и SЫgeПadysenteriaeIтипа. Заболевание может иметь сезонный характер и развивается после эпизода кишечной инфекции, протекающей с диареей, нередко гемморагической. Развитие ГУС обусловлено воздействием Shigа-токсина, который продуцируют выше названные возбудители, на эндотелиальные клетки, что приводит к нарушению синтеза белка и гибели клетки. Кроме того, этот токсин способен напрямую активировать систему комплемента, стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов, активировать тромбоциты, что способствует индукции воспаления и тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла [33, 108, 115]. Постдиарейный ГУС развивается преимущественно у детей до 5 лет и является основной причиной ОПН в педиатрической практике.

АтипичныйГУС - (Д-) - заболевание, развивающееся у пациентов любого возраста (в структуре аГУС 60% заболевших - дети, 40% - взрослые). Его развитию, наряду с кишечной, может предшествовать респираторная вирусная инфекция, наблюдаемая у 40% больных [142,175]. Выделяют спорадическую и семейную (не менее 2-х заболевших в одной семье) формы болезни. Однако, независимо от этого, как было показано исследованиями последних лет, в его основе лежит наследственный дефект системы комплемента, приводящий к неконтролируемой активации последнего [178]. Наиболее частой причиной аГУС сегодня считают мутации фактора Н - основного регуляторного белка, ограничивающего активность альтернативного пути комплемента. Его дефицит, как и дефицит других регуляторных протеинов, как плазменных, так и мембрано-связанных (факторы Н, I, MCP), приводит к безудержной и постоянной активации альтернативного пути, завершающейся образованием мембрано-атакующего комплекса (МАС), что поддерживает механизмы сосудистого повреждения и тромбообразования [26, 142, 148,156, 178]. У небольшого числа больных спорадическая форма аГУС может быть обусловлена присутствием антител к фактору Н. Первым связал развитие аГУС

с генетическими нарушениями комплемента в 1998г. P.Warwicker и соавт, опубликовав наблюдение развития аГУС в трех семьях [190].

Сегодня аГУС рассматривают как катастрофически протекающее угрожающее жизни системное заболевание с неблагоприятным прогнозом: 70% больных умирают в момент первого эпизода, либо достигают терминальной ХПН в течение нескольких месяцев после выхода из острой ситуации, несмотря на плазмозамещающую терапию. Хотя клиническая картина аГУС характеризуется значительным полиморфизмом и даже развитием полиорганной недостаточности уже в дебюте болезни, прогноз, как правило, определяет состояние функции почек [55, 146].

Распространенность ТТП - тяжёлого системного заболевания -нуждается в уточнении. Приводимый в литературе показатель (3,7 случая в год /млн. населения) был рассчитан на основе анализа свидетельств о смерти пациентов в США с 1968 по 1991 гг.: принималось, что летальность при ТТП составляет 30%, затем производились соответствующие вычисления [180]. D.R. Terrell c соавтор. считают, что полученные таким образом результаты отличаются от действительной ситуации [179]. Фактическая частота развития заболевания в США составляет 4-11 случаев на миллион жителей [89]. По последним сведениям, ежегодно в США выявляется от 500 до 2000 новых пациентов только с идиопатической формой ТТП [138]. Существующие регистры больных должны содействовать определению реальной величины этого показателя: по данным Регистра штата Оклахома (США), частота идиопатической ТТП составляет 4,46 случаев в год/млн. жителей; соотношение же идиопатической и вторичной формы ТТП в структуре, приобретённой ТТП в Регистре Японии - 50,7% и 49,3%. [89]. Клинической особенностью ТТП является системность: высокая частота поражения почек, органов желудочно-кишечного тракта, сердца, причем поражение ЦНС не всегда доминирует в клинической картине.

1.2 Классификация ТМА

Наряду с первичными ТМА (типичный и атипичный ГУС, ТТП) выделяют группу вторичных ТМА, развивающихся при разнообразных клинических ситуациях, связанных с беременностью, злокачественными опухолями и противоопухолевой терапией, употреблением целого ряда лекарственных средств, системными заболеваниями и пр. До недавнего времени единой классификации ТМА практически не существовало. И лишь в 2006 году появилась классификация, разработанная Европейской педиатрической группой по изучению ГУС, под руководством N.Besbas, которую оказалось удобно адаптировать к потребностям «взрослой» клинической практики. Разделение ТМА на группы в этой классификации обусловлено тем, известны ли этиология и патогенез той или иной её формы. Таким образом были сформированы 2 группы, в первую из которых вошли «классические» формы ТМА, этиология и патогенез которых к настоящему времени точно установлены. Все другие случаи ТМА включены в группу «ТМА с неустановленным патогенезом». Эта классификация открывает перспективы для описания новых форм ТМА, неизвестных ранее, что позволяет рубрика «ТМА, ассоциированная с наследственной этиологией, не упомянутой в части I». С другой стороны, по мере уточнения патогенеза разных форм ТМА из части II, возможным станет перемещать их из второй группы в первую.

Классификация ТМА

I. ТМА с известной этиологией и патогенезом

1. Индуцированные инфекциями

• Шига- и веро- токсинпродуцирующими бактериями (энтерогеморрагические E. coli, Sh. DysenteriaeI типа, Citrobacter)

• Str. Pneumoniae, продуцирующая нейраминидазу

2. Обусловленные нарушениями регуляции комплемента

• генетические

• приобретенные (анти FH-антитела)

3. обусловленные дефицитом ADAMTS13

• генетические

• приобретенные (аутоиммунные, обусловленные лекарствами)

4. обусловленные дефектами метаболизма кобаламина

5. индуцированные приемом хинина

II. ТМА неустановленной этиологии, клинически ассоциированные с ...

1. ВИЧ-инфекцией

2. злокачественными новообразованиями, их химио- и радиотерапией

3. ингибиторами кальцийнерина и трансплантацией органов и тканей

4. беременностью и родами (преэклампсия-эклампсия, HELLP-синдром), приемом оральных контрацептивов

5. СКВ, системной склеродермией, антифосфолипидным синдромом

6. гломерулопатиями

7. наследственной этиологией, не упомянутой в I части

8. неклассифицированные патологии

N.Besbas et al. К12006;70:423-431 В настоящее время вызывает особый интерес ТМА, развивающаяся у больных при применении различных лекарственных препаратов, и ТМА при системной патологии. Сегодня известны случаи возникновения атипичного ГУС, вызванного противоопухолевыми (митомицин, цисплатин,блеомицин, гемцитабин), иммуносупрессивными (циклоспоринА, такролимус, ОКТ3) и антитромбоцитарными (тиклопидин, клопидогрель) препаратами [74].

Тиклопидин как антиагрегант использовали в лечении ТТП, пока не было обнаружено, что он сам является причиной возникновения ТТП [197]. Позже оказалось, что и клопидогрель вызывает TMA, хотя и с гораздо меньшим риском [172].

Развитие ТМА описано при приме ингибиторов кальцийнейрина (циклоспорин, такролимус) [75, 97, 181, 188] и противоопухолевых препаратов. До недавнего времени ТМА наиболее часто возникала при лечении митомициномС, гемцитабином, цисплатином [47, 57, 99, 111, 189]. В последние годы появились сведения о развитии ТМА у больных, получающих лечение препаратами из новой группы противоопухолевых лекарственных средств -блокаторов ангиогенеза. К ним относят моноклональные антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста - УЕОБ (бевацизумаб) и ингибиторы тирозинкиназы (сунитиниб, сорафениб) [60, 77, 103]

ТМА может развиваться как осложнение пересадки костного мозга. Видимо, это связано с повреждением эндотелия как первичного фактора в дополнение к лекарственному действию цитотоксических препаратов [12, 157]. Пожилой возраст и женский пол являются независимыми факторами риска развития ТТП после трансплантации костного мозга [83], системной склеродермии. Развитие ТМА описано у больных со злокачественными новообразованиями: метастазирующей аденокарциномой желудка, раком толстой кишки, молочной железы, легкого [66, 119]. Симптомокомплекс, сходный с морфологическими и клиническими признаками ГУС/ТТП, может развиваться при СПИДе [36], аутоиммунных заболеваниях: системной красной волчанке [73, 144], болезни Бехтерева [68], синдроме Шегрена [173], узелковом полиартериите [49], полимиозите [130].

Однако наибольшее внимание привлекает к себе ТМА, развивающаяся у пациентов с приобретенной или наследственной тромбофилиями.

1.3 Тромботическая микроангиопатия внутрипочечных сосудов при АФС и наследственных тромбофилиях

Под тромбофилией, по определению ВОЗ, понимают предрасположенность организма к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови вследствие нарушения регуляторных механизмов системы гемостаза или нарушения отдельных её звеньев. АФС представляет собой

аутоиммунную модель этого состояния, обусловленную взаимодействием антител к фосфолипидам с клетками эндотелия сосудов, тромбоцитами и компонентами свертывающей системы крови, что приводит к активации механизмов сосудистого повреждения и тромбообразования. Последние могут иметь место в венах, артериях и сосудах МЦР, что формирует полиморфизм клинических проявлений болезни [1,3-5,7,12,15,17-

19,21,29,34,39,42,50,123,146,187]. Почки являются одним из основных органов-мишеней при всех клинических формах АФС - первичном (ПАФС), вторичном, связанном преимущественно с системной красной волчанкой (СКВ), и катастрофическом (КАФС) [12, 165, 189]. Сосудистое русло почек при АФС может поражаться на всем протяжении - от гломерулярных капилляров до магистральных почечных артерий и вен. Обусловленное антифосфолипидными антителами поражение капилляров клубочков и мелких внегломерулярных сосудов получило название нефропатии, ассоциированной с АФС (АФСН) [54]. Проведенные исследования показали, что морфологической основой АФСН является ТМА, аналогичная таковой при ГУС/ТТП, и представленная интраренальным вазоокклюзивным процессом, сочетающим острые тромбозы (собственно ТМА) с хроническими сосудистыми изменениями, включающими фиброзную гиперплазию интимы, артерио- и артериолосклероз и организующиеся тромбы с реканализацией или без нее [122, 150, 166], что в конечном итоге приводит к фиброзной окклюзии пораженных сосудов и может вызвать ишемическую атрофию коры вследствие нарушений перфузии. Длительное хроническое течение АФСН завершается развитием диффузного нефросклероза, проявляющегося клинически прогрессирующей почечной недостаточностью, а морфологически при относительно небольшой продолжительности болезнио чаговым гломерулосклерозом и интерстициальным фиброзом, которые носят неспецифический характер и не всегда расцениваются как проявления сосудистой патологии [152]. На практике возможно существование АФСН без ТМА, которая, по данным и

соавт. [147], определяется только в 33% почечных биоптатов больных АФС,

тогда как те или иные признаки нефросклероза - в 65-75%. Ключевую роль в развитии ренальной ТМА при АФС играет локальная внутрипочечная активация эндотелия и тромбоцитов вследствие взаимодействия антифосфолипидных антител с мембраной эндотелиальных клеток капилляров клубочков и мелких внутрипочечных сосудов. Основным клиническим проявлением АФСН является синдром сосудистой нефропатии: АГ разной степени выраженности, преимущественно тяжелая, нарушение функции почек, в первую очередь снижение СКФ, иногда надолго опережающее повышение креатинина сыворотки, сочетающиеся с мочевым синдромом или существующее без него [136]. Частота АФСН при первичном и вторичном АФС сопоставима и составляет, по данным разных авторов, 42-63% [15,150,183].

С наибольшей частотой (75%) АФСН отмечается у больных особой формой АФС - катастрофическим АФС (КАФС), который представляет собой острую полиорганную недостаточность с вовлечением не менее 3-х органов и систем одновременно, развивающуюся в сроки от нескольких часов до нескольких дней (7дней) в результате генерализованного тромбообразования в МЦР жизненно важных органов, опосредованного антифосфолипидными антителами [136]. По характеру течения, спектру клинических проявлений, морфологическим особенностям и прогнозу КАФС напоминает ГУС/ТТП и должен включаться в круг дифференциальной диагностики наряду с другими микроангиопатическими синдромами [72].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева, Елена Юрьевна, 2017 год

Список литературы

1. Авдонин П.В., Кириенко А.И., Кожевникова Л.М. и соавт. Корреляция наличия мутации С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы и повышенный риск тромбоэмболии легочных артерий у больных из центрального региона России с венозными тромбозами. // Тер. Архив -

2006 - №6 - С.70-76.

2. Акиньшина С.В., Бицадзе В.О., Андреева М.Д. с соавт. Значение тромботической микроангиопатии в патогенезе акушерских осложнений. // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2015 - №2 - C. 62-71.

3. Бабадаева Н.М. Структура тромбофилии у больных молодого и среднего возраста при венозных тромбозах в клинике внутренних болезней. Автореф. дисс. мед. биолог. наук - М., 2005

4. Баранникова Е.И., Козловская Н.Л., Понкина О.Н., Семенченко Н.А. Генетическая гипергомоцистеинемия как причина артериальных и венозных тромбозов у больного хроническим гломерулонефритом. // Нефрология и диализ - 2008 - 10 - №3-4- С.254-258.

5. Баркаган З.С. и соавт. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии -1996 - 3 -С. 5-15.

6. Бобкова И.Н. Клеточно-молекулярные механизмы нефротоксического действия протеинурии: роль в прогрессировании хронического гломерулонефрита, пути воздействия. Автореф. дисс. док. мед.наук. - М.,

2007

7. Боброва Л. А. Поражение почек при наследственных и приобретенных тромбофилиях. Автореф. дисс. канд. мед. наук - М.,2010.

8. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Васильев С.А. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение. // Тер.архив - 2002 - №7- С. 73-76.

9. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Панченков Н.Р. и соавт. Острая массивная кровопотеря и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. // Тер. архив -1999 - №7- С. 5-12

10. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Шулутко Е.М. и соавт. Острая массивная кровопотеря. М.: ГЭОТАР-МЕД 2001- С. 1-175

11. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др.Частоты мутаций в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-

метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских. // Мед. генетика 2006 - 7 - С.27-29.

12. Кирсанова Т.В. Поражение почек при синдроме Снеддона Автореф. дисс. канд. мед. наук - М, 2010

13. Козлова Т.В. Значимость генетических нарушений в системе гемокоагуляции и гипергомоцистеинемии как причинного фактора цереброваскулярных осложнений у больных с фибрилляцией предсердий. // Неврологический вестник им. В.М.Бехтерева - 2005 - 1-2- С. 35-40

14. Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Плиева О.К. и др. Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломерулонефрите. // Тер.архив 2004- № 9- С. 8487

15. Козловская Н.Л. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение. Автореф. дисс. док. мед. наук - М., 2006.

16. Козловская Н.Л., Медведева Т.Ю., Мирошниченко Н.Г. и соавт. Тромбоз почечных вен при мембранозной нефропатии. // Тер. архив 2000- №6- С. 71-73.

17. Козловская Н.Л., Фомин В.В., Пальцева Е.М. и соавт. 4G/4G мутация гена ингибитора активатора плазминогена типа 1 - причина острого коронарного синдрома и почечной тромботической микроангиопатии у молодого больного. В кн. «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники». / Сборник статей под ред. Н.А. Мухина, Москва, ГОУВПО ММА им. И.М.Сеченова 2008 - С. 17-20

18. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А и соавт. Клинико-морфологические особенности нефропатии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме. // Тер.архив - 2007- № 6 - С. 16-25.

19. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Шахнова Е.А. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом - новая форма сосудистого поражения почек. Всероссийская научно-практическая конференция «нефрология и диализ» 27-29 января 2003, Санкт-Петербург. // Нефрология 2003- 1- С. 199-200.

20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии. // Русский медицинский журнал. Спец.выпуск - 2006- С. 2-10

21. Метелева Н.А. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме. Автореф. дисс. канд. мед. наук - М., 2004.

22. Мироненко М.М., Долгих Т.И., Утянская И.Г. и соавт. Полиморфизмы генов системы гемостаза у лиц с отягощенным наследственным анамнезом по тромбофилии. // Тромбоз, гемостаз и реология - 2009- 2- С. 60-63.

23. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика. // Клин. Мед. - 1989 - 16 - С. 5-13.

24. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). М. Ярославль, 1995.

25. Никитина Л.А. Молекулярно-генетические маркеры невынашивания беременности и плацентарной недостаточности. Автореф. дисс. канд. мед. наук - М, 2007.

26. Попа А.В., Лифшиц В.И., Эмирова Х.М., Т.Ю. Абасеева Д.В. Зверев, Т.Е. Панкратенко Современные представления об атипичном гемолитико-уремичском синдроме. //Педиатрия 2011 - 90, 4- С.134-140.

27. Решетняк Т.М., Патрушев Л.И., Стукачева Е.А. и др. Мутации Leiden, G20210A в гене протромбина и антифосфолипилные антитела при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. // Тер.архив 2000 - № 5- С. 34-38.

28. Сорокин Ю.Д., Николаева Т.С., Панасюк В.В. Множественные артериальные тромбозы у 52-летнего мужчины с наследственной тромбофилией, обусловленной гомозиготной мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы, леченные комбинированной антикоагулянтной терапией. / «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» Сборник статей, ред. Н.А.Мухин, Москва, ГОУВПО ММА им. И.М.Сеченова 2008 - С. 28-31.

29. Фомин В.В., Козловская Н.Л., Пальцева Е.М. и соавт. Наследственная тромбофилия - носительство ТТ677 варианта метилентетрагидрофолатредуктазы с гипергомоцистеинемией и 4G/4G варианта гена ингибитора активатора плазминогена типа 1 как ведущая причина почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений у молодого больного хроническим латентным гломерулонефритом. / «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» Сборник статей, ред. Н.А.Мухин, Москва, ГОУВПО ММА им. И.М.Сеченова 2008 -С. 36-48.

30. Шахнова Е.А. Влияние антикоагулянтной терапии на функциональное состояние почек и внутрипочечный кровоток у пациентов с нефропатией при антифосфолипидном синдроме Автореф. дисс. канд. мед. наук - М., 2005

31. Шигина Ю.В., Иванова А.В., Осипова Т.Н., Решетняк Т.М. Первичный антифосфолипидный синдром в сочетании с гетерозиготной мутацией в гене рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa. // Научно-практическая ревматология 2004 - №4 - С. 96-99.

32. Щеглова Е.В. Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов-кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции, у больных перенесших острый коронарный синдром Автореф. дисс. канд. мед. наук - Владикавказ, 2008

33. Adam A, Jabrb F. Kindtrh Giles G, Sangster G, Smith J. Epidemic gastroenteritis of infants in Aberdttn in 1947. // Arch Intern Mtd - 1949 -24 -р. 45-51.

34. Adams M.J., Donohoe S., Mackie I.J. et al. Anti-tissue factor pathway inhibitor activity in patients with primary antiphospholipid syndrome. // Br. J. Haematol - 2001 - 114 - р. 375-379.

35. Adler A., Afek A., Levy Y. et al. Antiphospholipid antibodies from a patient with primary antiphospholipid syndrome enhance experimental atherosclerosis. // Nat Clin Pract Cardiovasc Med - 2009 - 6(3) -р. 215.

36. Alpers CE. Light at the end of the TUNEL: HIV-associated thrombotic microangiopathy. // Kidney Int - 2003 - 63(1) - р.385 - 396.

37. Алёш R., de Lange M., Snieder Н. et al. Activation markers of coagulation and fibrinolysis in twins: heritability of the prethrombotic state. // The Lancet.-2002 - 359 - р. 667 - 671.

38. Arkel Y.S., Paidas M.J., Ku D.H. The use of coagulation activation markers (soluble fibrin polymer, TpPTM , prothrombin fragment 1.2, thrombin-antithrombin, and D-dimer) in the assessment of hypercoagulability in patients with inherited and acquired prothrombotic disorders. // Blood Coagulation and Fibrinolysis. - 2002 - 13 - р. 199-205.

39. Asherson R.A., Buchanan N., Baguleu E. et al. Postpartum bilateral renal vein thrombosis in the primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 1993; 20: 1268-1272

40. Asherson R.A., Cervera R. Unusual manifestations of the antiphospholipid syndrome // Allergy Immunol. - 2003 - 25(1)р. 61-78.

41. Asherson R.A., Cervera R., Klumb E. et al. Amputation of digits or limbs in patients with antiphospholipid syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2008; 38(2):124-31

42. Asherson R.A., Nobel C.E., Hughes G.R.V. Hypertension, renal artery stenosis and the "primary" antiphospholipid syndrome. // J Rheumatol - 1991 - 18(9)p.

1413-1415.

43. Atanassova P. Antiphospholipid Syndrome and Vascular Ischemic (Occlusive) Diseases: An Overview. // Yonsei Med J. - 2007 - 48(6) - p.901-926.

44. Austin SK, Starke RD, Lawrie AS et al. The VWF/ ADAMTS13 axis in the antiphospholipid syndrome: ADAMTS13 antibodies and ADAMTS13 dysfunction // Br J Haematol 2008 -14.- p. 536-544.

45. Baccarelli A., Zanobetti A., Martinelli I. et al. Effects of exposure to air pollution on blood coagulation. // J Thromb Haemost - 2007 - 5 - p.252-260.

46. Ballermann BJ: Contribution of the endothelium to the glomerular permselectivity barrier in health and disease. // Nephron Physiol -2007 -106(2)- p.19-25.

47. Bayle F, Vialtel P, Bastrenta F, et al. Thrombotic microangiopathy and chronic renal failure caused by mitomycin C in 4 women treated for breast cancer [French]. // Nouv Presse Med - 1982 - 11(30) - p.2300 - 2301.

48. Belizna C., Lartigue A., Favre J., Gilbert D. et al. Antiphospholipid antibodies induce vascular functional changes in mice: a mechanism of vascular lesions in antiphospholipid syndrome? // Lupus - 2008 - 17(3) - p. 185-194.

49. Benitez L, Mathews M, Mallory GK. Platelet thrombosis with polyarteritis nodosa: report of a case. // Arch Pathol - 1964 - 77 - p.116-125.

50. Bernardo A, Ball C, Nolasco L et al. Platelets adhered to endothelial cell-bound ultra-large von Willebrand factor strings support leucocyte tethering and rolling under high shear stress // J Thromb Haemost - 2005 - 3(3)- p.562-570

51. Bertina R.M. Genetic approach to thrombophilia. // Thromb Haemost - 2001 -86p. 92-99.

52. Besbas N., Karpman D., Landau D. et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. // Kidney Intern - 2006 - 70- p.423-431.

53. Bezemer I.D., Doggen C.J.M., Vos H.L. et al. No association between the common MTHFR 677CT polymorphism and venous thrombosis: results from the MEGA study. // Arch Intern Med. - 2007 - 167- p. 497-502.

54. Bhuyan U. N., Bagga A., Srivastava R. N. Acute renal failure and severe hypertension in children with renal thrombotic microangiopathy. // Nephron.-1994- 66- p.302-306.

55. Bhuyan U. N., Bagga A., Srivastava R. N. Acute renal failure and severe hypertension in children with renal thrombotic microangiopathy // Nephron.-1994 - 68 - p. 302-306.

56. Bianchi V, Robles R, Alberio L, et al. Von Willebrand cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood - 2002 - 100(2) -p. 710-713.

57. Blanche P, Wyplosz B, Herry I, Sicard D. Thrombotic microangiopathy after chemo-embolization with cisplatin [French]. // Ann Med Interne (Paris) - 1995

- 146(6) - p.452.

58. Blank M., Krause I., Fridkin M. et al. Bacterial induction of autoantibodies to 2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. // J. Clin. Invest. - 2002 - 109 -p. 797-804.

59. Bollee G., Petey N., Cazajous G. et al. Thrombotic Microangiopathy secondary to VEGF pathway Inhibition by sunitinib. // Nephr. Dial. Transplant 2009 - 24

- p. 682-685.

60. Boner G., Cox A.J., Kelly D.J. et al. Does vascular endothelial growth factor (VEGF) play role in the pathogenesis of minimal change disease? // Nephrol Dial Transplant - 2003 - 18- p. 2293-2299

61. Bongers TN, de Bruijne EL, Dippel DW et al. Lower levels of ADAMTS13 are associated with cardiovascular disease in young patients //Atherosclerosis -2009 - 207(1) - p. 250-254.

62. Bongers TN, de Maat MP, van Goor ML et al. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of ADAMTS13, inflammation and genetic variability // Stroke - 2006 - 37(11) -p. 2672-2677.

63. Cacoub P., Wechsler B., Piette J.C. et al. Malignant hypertension in antiphospholipid syndrome without overt lupus nephritis. // Clin Exp Rheumat

- 1993 - 11(5) - p.479-485.

64. Caletti M.G., Gallo G., Gianantonio C.A. Development of focal segmental sclerosis and hyalinosis in haemolytic uremic syndrome. // Pediatr Nephrol -1996 - 10(6) - p.687-692.

65. Carvalho JF, Freitas CAEW, Lima IVS et al. Primary antiphospholipid syndrome with thrombotic thrombocytopenic purpura: a very unusual association // Lupus 2009 - 18 - p. 841-844.

66. Chang J.C., Naqvi T. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with bone marrow metastasis and secondary myelofibrosis in cancer. // Oncologist 2003 - 8(4) - p. 375 - 380.

67. Choi Y.J., Chakraborty S., Ngyuen V. et al. Peritubular capillary loss is associated with chronic tubulointerstitial injury in human kidney: altered expression of vascular expression growth factor. // Hum. Pathol. - 2000 - 31 -p. 1491-1497.

68. Daily WM, Morey DA, White JB. Thrombotic thrombocytopenic purpura diagnosed by random lymph node biopsy. // AMAArch Intern Med - 1956 -98(6) - p.821 - 823.

69. Daugas E., Nochy D., Thi Huong D. L. et al. Antiphospholupid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus. // J Am Soc Nephrol - 2002 -13 - p. 42-52.

70. Davis W.D., Brey R. L. Antiphospholipid antibodies and complement activation in patients with cerebral ischemia. Clin Exp Immunol 1992;10:455-460

71. De Moerloose P., Boehlen F. Inherited thrombophilia in arterial disease: a selective review. // Seminars in Hematology - 2007 - 44(2)p. 106-113.

72. De Serres S.A., Isenberg P. Athrombocytopenic thrombotic microangiopathy, a condition that could be overlooked based on current diagnostic criteria. // Nephrol Dial Transplant - 2009 - 24 - p. 1048-1050.

73. Dekker A, O'Brien ME, Cammarata RJ. The association of thrombotic thrombocytopenic purpura with systemic lupus erythematosus. // Am J Med Sci - 1974 - 267 - p. 243 - 249.

74. Dlott JS, Danielson CF, Blue-Hnidy DE.Drug-induced thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome: A concise review. // Ther. Apher. Dial. - 2004 - 8 -p. 102-111.

75. Dong JF, Moake JL, Nolasco L et al. ADAMTS-13 rapidly cleaves newly secreted ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under flowing conditions // Blood - 2002 - 100(12) - p.4033-403.

76. Dzik WH, Georgi BA, Khettry U, et al. Cyclosporine- associated thrombotic thrombocytopenic purpura following liver transplantation—successful treatment with plasma exchange. // Transplantation - 1987 - 44(4) - p.570 -572.

77. Eremiva V., Jefferson J.A., Kowalewski J., et.al. VEGF Inhibition and Renal Thrombotic Microangiopathy. // N Engl. Journ.Med - 2008 - 358 - p. 11291136.

78. Feng Yu, Ying Tan, Ming-Hui Zhao Lupus nephritis combined with renal injury due to thrombotic thro mbocytopenic purpura-haemolytic uraemic syndrome. // Nephrol Dial Transplant - 2010 - 25- p. 145-152.

79. FerrariG., CookB.D., TerushkinV. etal. Transforming growth factor-betal (TGF-betal) induces angiogenesis through vascular endothelial growth factor (vEGF)-mediated apoptosis. // J Cell Physiol - 2009 - 219(2) - p.449-58.

80. Forastiero R., Martinuzzo M. Prothrombotic mechanisms based on the impairment of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome. // Lupus - 2008 -17 - p. 872-877.

81. Franchini M, Montagnana M, Targher G, Lippi G. Reduced von Willebrand factor-cleaving protease levels in secondary thrombotic microangiopathies and other disease // Semin Thromb Hemost - 2007 - 33(8) - p.787-797.

82. Fuchigami S, Kaikita K, Soejima K et al. Changes in plasma von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS13) levels in patients with unstable angina // Thromb Res - 2008 - 12 - 2(5) - p.618-623

83. Fuge R, Bird JM, Fraser A, et al. The clinical features, risk factors and outcome of thrombotic thrombocytopenic purpura occurring after bone marrow transplantation. // Br J Haematol - 2001 - 113(1) - p.58 - 64.

84. Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Lammle B. Acquired deficiency of von Willebrand factor - cleaving protease in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood - 1998 - 91(8) - p.2839-2846.

85. Furlan M, Robles R, Lamie B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. // Blood - 1996 - 87(10) - p.4223-4234.

86. Galindo M, Gonzalo E, Martinez-Vidal MP et al. Immunohistochemical detection of intravascular platelet microthrombi in patients with lupus nephritis and anti-phospholipid antibodies Rheumatology -2009 - 48(8) - p. 1003-1007.

87. Gasser C, Gautier E, Steck A, et al. Haemolytisch-uraemisches Syndrom bilateraler Nierenrindennekrosen bei akuten erworbenenhaemolytischen Anaemien. // Lupus - 1997 - 6 - p.559-560.

88. George J.N. Thrombotic thrombocytopenic purpura / N. Engl. J. Med. - 2006 -354 - p. 1927-1935.

89. Gharavi A.E., Pierangeli S.S., Espinola R.G. et al. Antiphospholipid antibodies induced in mice by immunization with a cytomegalovirus-derived peptide cause thrombosis and activation of endothelial cells in vivo. // Arthr. and Rheum.- 2002 - 46 - p. 545-552.

90. Gigante A., Gasperini M.L., Cianci R. et al. Antiphospholipid antibodies and renal involvement. // Am J Nephrol. - 2009 - 30(5) - p.405-412.

91. Godfrey T., Khamashta M.A., Hughes G.R.V. Antiphospholipid syndrome and renal artery stenosis. // Q J Med - 2000 - 93 - p. 127-129.

92. Goforth R.L., Rennke H., Sethi S. Renal vascular sclerosis is associated with inherited thrombophilias. // Kidney Int - 2006 - 70 - p. 743-750.

93. Gong R, Liu Z, Chen Z, Li L. Genetic variations in plasminogen activator inhibitor-1 gene and beta fibrinogen gene associated with glomerular microthrombosis in lupus nephritis and the gene dosage effect. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi - 2002 - 19 - p.1-5.

94. Gong R., Liu Z., Li L. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitorI and P-fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis. // Arthritis Rheum - 2007 - 56 - p.1608-1617.

95. Hanly J.G. Antiphospholipid syndrome: an overview. // CMAJ - 2003 - 168 (13) - p. 1675-1682.

96. Holman MJ, Gonwa TA, Cooper B, et al. FK506-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. // Transplantation - 1993 - 55(1) - p.205 - 206.

97. Horita Y., Miyazaki M., Koji T. et al.Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rats with protein-overload nephrosis. // Nephrol Dial Transplant - 1998 - 13 - p. 2519-2528.

98. Humphreys BD, Sharman JP, Henderson JM, et al. Gemcitabine-associated thrombotic microangiopathy. // Cancer - 2004 - 100(12) - p.2664 - 2670.

99. Iacopino P, Pucci G, Arcese W, et al. Severe thrombotic microangiopathy: an infrequent complication of bone marrow transplantation. Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). // Bone Marrow Transplant - 1999 - 24(1) - p.47 - 51.

100. Iruela-Arispe L., Gordon K., Hugo C. et al. Participation of glomerular endothelial cells in the capillary repair of glomerulonephritis. // Am J Pathol -1995 - 147 - p. 1715-1727.

101. Jordan F.L.J., Nadorff A. The familial tendency in thromboembolic disease. // Acta Med Scand - 1956 - 156 - p.267-275.

102. Kandula P., Aqarwal R. Proteinuria and hypertension with tyrosine kinase inhibitors. // Kidney Int. - 2011 - 80 - p.1271-1277.

103. Kanellis J, Fraser S, Katerelos M, Power DA. Vascular endothelial growth factor is a survival factor for renal tubular epithelial cells. // Am J Physiol Renal Physiol - 2000 - 278 - p.905-915

104. Kang D.H., Anderson S., Kim Y.G. et al. Impaired angiogenesis in the aging kidney: Vascular endothelial growthfactor and thrombospondin-1 in renal disease. // Am J Kidney Dis - 2001 - 37 - p. 601-611.

105. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. et al. Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 806-816

106. Kang DH, Johnson RJ. Vascular endothelial growth factor: a new player in the pathogenesis of renal fibrosis. // Curr Opin Nephrol Hypertens - 2003 - 12 - p. 43-49.

107. Karmali M.A., Steele B.T., Petric M. Sporadic cases of hemolytic uremic syndrome associated with fatcal cytotoxin andcytotoxin-producing Escherichia coli in stools. // Lancet - 1983 - 1 - p.619-620.

108. Kearney J. B., Kappas N. C., Ellerstrom C. et al. The vegf receptor flt-1 (vegfr-1)

is a positive modulator of vascular sprout formation and branching morphogenesis. // Blood -

2004- 103(12) - p. 4527 - 4535.

109. Kelly D.J., Hepper C., Wu L. et al. Vascular endothelial growth factor expression and glomerular endothelial cell loss in the remnant kidney model. // Nephrol Dial Transplant - 2003 - 18(7) - p. 1286-1292.

110. Khansur T, Kennedy A. Case report: cisplatin-induced hemolytic uremic syndrome. // Am J Med Sci - 1991 - 301(6) - p. 390 - 392.

111. Koike T., Bohgaki M., Amengual O., Atsumi T. Antiphospholipid antibodies: lessons from the bench.// J Autoimmun - 2007 - 28(2-3) - p. 129-133.

112. Kojouri K, Vesely SK, George JN. Quinine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome:frequency, clinical features, and long-term outcomes. // Ann Intern Med - 2001 - 135(12) -p.1047 - 1051.

113. Kon Y., Atsumi T., Hagiwara H., Furusaki A. et al. Thrombotic microangiopathy in patients with phosphatidylserine dependent antiprothrombin antibodies and antiphospholipid syndrome. // Clinical and experimental rheumatology - 2008 - 26(1) - p. 129-132.

114. Konowalchuk J,Speirs J.I.,Stavric S. Vero responst to a cytotoxin of Escherichia coli. // Infect Immun - 1977 - 18 - p.177-189.

115. Koupepidou P., Deltas C., Christofides T.C. et al. The MHTFR 677TT and 677CT/128AC genotypes in Cypriot patients may be predisposing to

hypertensive nephrosclerosis and chronic renal failure. // Int Angiol - 2005 -24 - p. 287-294.

116. Kremer Hovinga JA, Zeerleder S, Kessler P et al. ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock // J Thromb Haemost - 2007 - 5(11) - p.2284-2290.

117. Kwok SK, Ju JH, Cho CS et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus: risk factors and clinical outcome: a single centre study // Lupus - 2009 - 18 - p.16-21.

118. Laffay DL, Tubbs RR, Valenzuela R, et al. Chronic glomerular microangiopathy and metastatic cancer. // Hum Pathol - 1979 - 10(4) - p. 433

- 438.

119. Lemieux C., Maliba R., Favier J. et al. Angiopoietins can directly activate endothelial cells and neutrophils to promote proinflammatory responses. // Blood - 2005 - 105(4) - p. 1523 - 1530.

120. Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. // N. Engl. J. Med. - 2002 - 346 - p.752-763.

121. Levine J.S., Rauch J. Renal involvement in the antiphospholipid syndrome. In: Rhematology and the kidney. Ed. by D. Adu, P. Emery, M. Madaio. / Oxford University Press - 2001 - p.133-166.

122. Levy GG, Nichols WC, Lian EC et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura // Nature -2001 - 413(6855) - p.488-494.

123. Lu G, Shen L, Wang Z et al. Significance of plasma von Willebrand factor level and von Willebrand factor -cleaving protease activity in patient with chronic renal disease. // Chin Med J - 2008 - 121(2) - p.133-136.

124. Mannucci PM, Canciani MT, Forza I et al. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor.// Blood - 2001 - 98

- p .2730-2735.

125. Mannucci PM. Platelet von Willebrand factor in inherited and acquired bleeding disorders // Proc Natl Acad Sci USA - 1995 -92(7) - p.2428-2432.

126. Marcantoni C., Fogo A.B. A perspective on arterionephrosclerosis: from pathology to potential pathogenesis. // J Nephrol. - 2007 - 20 - p. 518-524.

127. Matsumoto K, Kanmatsuse K. Elevated vascular endothelial growth factor levels in the urine of patients with minimal-change nephrotic syndrome. // Clin Nephrol - 2001 - 55 -p. 269-274.

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

Mayer S.A., Aledort L.M. Thrombotic microangiopathy: differential diagnosis, pathophysiology and therapeutic strategies. // Mount Sinai J. Med. - 2005 -72(3) - p.166-175.

McLeod BC, Wu KK, Knospe WH. Plasmapheresis in thrombotic thrombocytopenic purpura. // Arch Intern Med - 1980 - 140 - p.1059 - 1060.

Melissa Helen Little and Pamela Kairath Does Renal Repair Recapitulate Kidney Development? // JASN January - 2017- 28 - p. 34-46.

Mello G., Parretti E., Marozio L., et al. Thrombophilia Is Significantly Associated With Severe Preeclampsia: Results of a Large-Scale, Case-Controlled Study. // Hypertension - 2005 - 46 - p. 1270-1274.

Moake J.L. Thrombotic microangiopathies. // N Engl J Med - 2002 - 347 - p. 589-600.

Moake JL. Thrombotic microangiopathies // N Engl J Med. - 2002 - 347 -p.589-600.

Morioka C, Uemura M, Matsuyama T et al. Plasma ADAMTS13 activity parallels the APACHE II score, reflecting an early prognostic indicator for patients with severe acute pancreatitis // Scand J Gastroenterol - 2008 - 43(11)

- p.1387-1396.

Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto underscribed disease. // Proc N Y P athol Soc - 1924 - 24 - p.21.

Muller-Deile J. and Mario. Renal Involvement in Preeclampsia: Similarities to VEGF Ablation Schiffer. // Journal of Pregnancy - 2011 - 6 - p.145-150.

Nabhan Ch., Kwaa n H.C. Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura. // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. -2003 - 17 -p.177- 199.

Nachman R.. Silverstein R. Hypercoagulable states. // Ann. Intern. Med. - 1993 -119 - p.819-827.

Nakagawa T., Lan H. Y., Zhu H. J. et al. Differential regulation of VEGF by TGF-beta and hypoxia in rat proximal tubular cells. // Am J Physiol Renal Physiol - 2004 - 287(4)

- p.658 - 664.

Nebert D.W., Carvan M.J. Ecogenetics: from biology to helth. Toxicol. // Indust. Helth. - 1997 - 3 - p.163-192.

Neild G. H. Hemolytic uremic syndrome. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Pathophisiology and treatment. // Kidney Int. - 1998 - 53(64) - p.45-49.

142. Neild G. H., Barratt T. M. Acute renal failure associated with microangiopathy, in Oxford Textbook of Clinical Nephrology (2nd ed), edited by Cameron S., Davison A. M., Grünfeld J., Kerr D., Ritz E. / Oxford. Oxford University Press - 1997 p.1649-1666.

143. Nesher G, Hanna VE, Moore TL, et al. Thrombotic microangiopathic hemolytic anemia in systemic lupus erythematosus. // Semin Arthritis Rheum -1994 - 24(3) - p.165 - 172.

144. Neuhaus Th. J., Calonder S., Leumann E. P. Heterogeneity of atypical haemolytic uremic syndromes. // Arch. Dis. Child - 1997 - 76 - p.518-521.

145. Nicolo D., Varadhachary A.S., Monestier M. Atherosclerosis, antiphospholipid syndrome, and antiphospholipid antibodies. // Front Biosci. - 2007 - 1(12) - p. 2171-2182.

146. Nochy D., Daugas E., Droz D. et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome. // J Am Soc Nephrol - 1999 - 10 -p.507-518.

147. Noris M, Remuzzi G. Hemolytic Uremic Syndrome J. // Am.Soc. Nephrol. -2005 - 16 - p.1035-1050.

148. Ohashi R., Kitamura H., Yamanaka N. Peritubular capillary injury during the progression of experimental glomerulonephritis in rats. //J Am Soc Nephrol -2000 - 11 - p. 47-56.

149. Ono T, Mimuro J, Madoiwa S et al. Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation with development of renal failure // Blood - 2006 - 107 - p. 528-534.

150. Ostendorf T., Roeyen C., Westenfeld R. et al. Inducible nitric oxide synthase-derived nitric oxide promotes glomerular angiogenesis via upregulation of vascular endothelial growth factor receptors. // J Am Soc Nephrol - 2004 -15(9) p. 2307-2319.

151. Ostendorf T., Kunter U., Eitner F. et al.VEGF (165) mediates glomerular endothelial repair.// J Clin Invest - 1999 - 104 - p. 913-923.

152. Page Y, Tardy B, Zeni F, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to ticlopidine. // Lancet - 1991 - 337(8744) - p.774 - 776.

153. Paleolog EM, Crossman DC, McVey JH, Pearson JD. Differential regulation by cytokines of constitutive and stimulated secretion of von Willebrand factor from endothelial cells // Blood - 1990 - 75(3) - p. 688-695.

154. Pettitt AR, Clark RE. Thrombotic microangiopathy following bone marrow transplantation. // Bone Marrow Transplant - 1994 - 14(4) - p.495 - 504.

155. Pichette V, Querin S, Schurch W, Brun G, et al. Familial hemolytic-uremic syndrome and homozygous factor H deficiency. // Am. J. Kidney Dis. - 1994 -24 -p. 936-941.

156. Piette J.C. Venosus vs arterial/arteriolar APS subsets. // Lupus - 2002 - 11 - p. 634.

157. RaifeT.J., Lager D.J. Chronic thrombotic microangiopathy associated with] antineoplastic therapy with minimal haemotoloqic effects. // Mayo Clin Proc -2002 - 77 - p.323-328.

158. Raife TJ, Lentz SR, Atkinson BS et al. Factor V Leiden: a genetic risk factor for thrombotic microangiopathy in patients with normal von Willebrand factor-cleaving protease activity. // Blood - 2002 - 99 - p. 437-442.

159. RanpuraV, PulipatiB, ChuD, Wu S. IncreasedRisk of High-Grade Hypertension with Bevacizumab in Cancer Patients: A Meta-Analysis. // American Journal of Hypertension - 2010 - 23 - p.460-468.

160. Rollino C., Mazzucco G., Boero R. et al. Is it possible to diagnose primary antiphospholipid syndrome (PAPS) on the basis of renal thrombotic microangiopathy (PAPS nephropathy) in the absence of orther thrombotic process? // Ren Fail - 2003 - 25(6) - p.1043-1049.

161. Rosenberg R.D. Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states: clinical utility of activation peptide assays in predicting thrombotic events in different clinical populations. // Thromb Haemost. - 2001 - 86(1) - p.41-50.

162. Rougier N, Kazatchkine MD, Rougier JP, et al. Humancomplement factor H deficiency associated with hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 2318-2326.

163. Ruggenenti P., Remuzzi G. Malignant vascular disease of the kidney: nature of the lesions, mediators of disease progression, and the case for bilateral nephrectomy. Am Journ Kidney Dis. 1996; 27: 459-475

164. Ruggeri ZM. Structure and biosynthesis of von Willebrand factor and the mechanisms of platelet function. Berlin: Springer, 1998. pp 33-77

165. Sadler JE. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood - 2008 - 112 - p.11-18.

166. Shah N.T., Rand J.H. Controversies in differentiating thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. // Mount Sinai J. Med. - 2003 - 70(5) - p.344-351.

167. Shulman K., Rosen S., Tognazzi K. Axpression of vascular permeability factor (VPF/VEGF) is altered in many glomerular diseases. // J Am Soc Nephrol -1996 - 7 - p. 661-666.

168. Sibai B.M., How H.Y. Stella C.L. Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. // OBG Management - 2007 - 1 - p.50-64.

169. Simon M, Grone H-J, Johren O. et al. Expression of vascular endothelial growthfactor and its receptors in human renal ontogenesis and in adult kidney. AmJPhysiol1995; 37 : F24-F250

170. Singer K., Bornstein F.P., Wile S.A. Thrombotic thrombocytopenic purpura: hemorrhagic diathesis with generalized platelet thromboses. // Blood - 1947 -2 (6)p. 542-554.

171. SoRelle R. Clopidogrel-associated thrombotic thrombocytopenic purpura identified. // Circulation - 2000 - 101(18) - p.9036 -9037.

172. Steinberg AD, Green WT, Talal N. thrombotic thrombocytopenic purpura complicating Sjogren's syndrome. // JAMA - 1971 - 215 - p.757 - 761.

173. Stillman IE, Karumanchi SA. The glomerular injury of preeclampsia. // J Am Soc Nephrol. - 2007 - 18(8) - p.2281-2284.

174. Su C., Brandt L. G. Escherichia coli 0157:H7 infection in humans. //Ann. Intern Med. - 1995 - 123 - p.698-714.

175. Sucker C., Kurschat C., Farokhzad F. et al.The TT Genotype of the C677T Polymorphism in the Methylentetrahydrofolate Reductase as a Risk Factor in Thrombotic Microangiopathies: Results From a Pilot Study. // Clin Appl Thromb Hemost - 2009 - 15 - p. 283-289.

176. Symmers W. Thrombotic microangiopathic hemolytic anemia (thrombotic microangiopathy). // Br Med J - 1952 - 2 - p.897 - 903.

177. Taylor CM, Chua C, Howie AJ, Risdon RA.Clinico-pathological findings in diarrhoea-negative haemolytic uraemic syndrome. // Pediatr. Nephrol. - 2004 -19 - p.419-425.

178. Terrell D.R. et al. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. // J. Thromb. Haemost. - 2005 - 3 - p. 1-5.

179. Török T.J. et al. Increasing mortality from thrombotic thrombocytopenic purpura in the United States-analysis of national mortality data, 1968-1991. // Am. J. Hematol. - 1995 - 50(2) - p.84-90.

180. Trimarchi HM, Truong LD, Brennan S, et al. FK506-associated thrombotic microangiopathy: report of two cases and review of the literature. // Transplantation - 1999 - 67(4) - p.539 - 544.

181. Tsai HM Physiologic cleavage of von Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion. // Blood - 1996 - 87(10) - p .4235-4244.

182. Tsai HM, Lian EC Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura // N Engl J Med - 1998 -339(22)p.1585.

183. Tsai HM, Lian EC Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura // N Engl J Med -1998 - 339(22) - p.1585-1494.

184. Uemura M, Fujimura Y, Matsuyama T et al. Potential role of ADAMTS13 in the progression of alcoholic hepatitis. // Curr Drug Abuse Rev - 2008 - 1(2) -p.188-196.

185. Van den Born BH, van der Hoeven NV, Groot E et al. Association between thrombotic microangiopathy and reduced ADAMTS-13 activity in malignant hypertension. // Hypertension - 2008 - 51 - p.862-866.

186. Vessly S.K., George J.N., Lammle B. et. al. ADAMTS13-activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-haemolytic uremic syndrome relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients^// Bloob -2003-102-p.60-68.

187. Vriese A.S., Tilton R.G., Elger M. et al.Antibodies against vascular endothelial growth factor improve early renal dysfunction in experimental diabetes. // J Am Soc Nephrol - 2001 - 12 - p. 993-1000.

188. Walfe JA, McCann RL, Sanfilippo F. Cyclosporine-associated microangiopathy in renal transplantation: a severe, potentially reversible form of early graft injury. // Transplantation - 1986 - 41(4) - p.541 - 544.

189. Walker RW, Rosenblum MK, Kempin SJ, Christian MC. Carboplatin -associated thrombotic microangiopathic hemolytic anemia. // Cancer - 1989 -64(5):- p.1017 - 1020.

190. Warwicker P, Goodship TH, Donne RL, et al. Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. // Kidney Int. - 1998 - 53 -p. 836844.

191. Webb N.J., Watson C.J., Roberts I.S. et al.Circulating vascular endothelial growth factor is not increased during relapses of steroid-sensitive nephrotic syndrome. // Kidney Int - 1999 - 55 - p. 1063-1071.

192. Wu S, Kim C, Baer L, Zhu X. Bevacizumab increases risk for severe proteinuria in cancer patients. // J Am Soc Nephrol. - 2010 - 21(8) - p.1381-1389.

193. Yonq Keun Kim, Jonqwook Lee, Kyunq-A Lee et al. Clinical Significance of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) deficiency in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation // Infectional Chemotherapy - 2009 - 41 (2) - p. 78-81.

194. Yuan H.T., Li X.Z., Pitera J. E. et al. Peritubular Capillary Loss after Mouse Acute Nephrotoxicity Correlates with Down-Regulation of Vascular Endothelial GrowthFactor-A and Hypoxia-Inducible Factor-1alpha. // Am J Pathol - 2003 - 163(6) - p. 2289 - 2301.

195. Zhu X, Wu S, Dahut WL, Parikh CR. Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis. // Am J Kidney Dis. - 2007 -49 -p.186-193.

196. Zoppo GJ. Antiplatelet therapy in thrombotic thrombocytopenicpurpura. // Semin Hematol - 1987 - 24(2) p.130 - 139.