Клиническое значение тромбоцитарного звена гемостаза при гемолитико-уремическом синдроме у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Толстова, Евгения Михайловна

• Толстова, Евгения Михайловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Толстова, Евгения Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................4

ВВЕДЕНИЕ...............................................................................6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о гемолитико-уремическом синдроме у детей.....................................................................................12

1.1.1 Типичный гемолитико-уремический синдром............... .........................13

1.1.2 Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с Streptococcus pneumonia............................. ................................................20

1.1.3 Атипичный гемолитико-уремический синдром.....................................21

1.2. Система гемостаза при гемолитико-уремическом синдроме у детей.. 24

1.3. Клиническое значение компьютерной морфометрии тромбоцитов.... 30

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.....................37

2.1.1 Характеристика пациентов основной группы...............................41

2.1.2 Характеристика пациентов катамнестической группы....................55

2.2 Методы исследований...............................................................60

2.2.1 Общеклинические и лабораторные методы исследования................60

2.2.2 Специальные методы исследования

2.2.2.1 Исследование морфофункциональных параметров тромбоцитов методом витальной компьютерной морфометрии.................................62

2.2.2.2 Тромбоэластография............................................................64

2.2.2.3. Статистическая обработка полученных данных...........................67

Глава 3. СОСТОЯНИЕ ТРОМБОЦИТАРНОГО И ПЛАЗМЕННОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.............................................................................68

3.1. Анализ тромбоцитарных показателей и агрегации тромбоцитов в динамике гемолитико-уремического синдрома......................................69

3.2 Анализ показателей коагулограммы в динамике гемолитико-уремического синдрома.....................................................................80

3.3 Показатели тромбоэластографии у детей в динамике гемолитико-уремического синдрома......................................................... 100

N

Глава 4. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.......................................108

4.1. Морфометрические показатели тромбоцитов у детей контрольной группы...............................................................................................................108

4.2. Морфометрические показатели тромбоцитов у детей основной группы с гемолитико-уремическим синдромом...............................................................110

4.3. Изменение морфометрических параметров тромбоцитов в зависимости от тяжести гемолитико-уремического синдрома у детей................................121

4.4. Изменение морфометрических параметров тромбоцитов у детей с гемолитико-уремическим синдромом в зависимости от вида заместительной почечной терапии............................................................................................142

Глава 5. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ДЕТЕЙ В

КАТАМНЕЗЕ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКОГО

СИНДРОМА........................................................................................................158

5.1. Морфометрические показатели тромбоцитов у детей группы раннего катамнеза..............................................................................................................161

5.2. Морфометрические показатели тромбоцитов у детей группы позднего катамнеза..............................................................................................................165

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................174

ВЫВОДЫ.................................................................................200

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................202

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................203

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ

аГУС - атипичный гемолитико-уремический синдром АД - артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БАВ - биологически активные вещества ГУС - гемолитико-уремический синдром ДГ - допплорогафия

ДДС — допплеровское дуплексное сканирование

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОПН - острая почечная недостаточность

ПВ - протромбиновое время

ПФ - плазмаферез

СКТ - спиральная компьютерная томография СПОН - синдром полиорганной недостаточности ТМА — тромботическая микроангиопатия ТЭГ - тромбоэластография

тХПН - терминальная стадия хронической почечной недостаточности

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечныхсокращений

GPIIb/IIIa -гликопротеиновый рецептор мембраны тромбоцита MPV - расчетный средний объем тромбоцита

РСТ - тромбокрит

РЬТ - абсолютное число тромбоцитов РБ\У - показатель анизоцитоза тромбоцитов ЕАЕС - энтероаггрегативная Е. соИ Е.соН - ЕБкеНсЫа соИ ЕНЕС - энтерогеморрагическая Е.соН

БТЕС-ГУС - шига-токсин ЕзкепсЫа соИ - ассоциированный гемолитико-уремический синдром

- шига-токсин ЕяИепсШа соИ

ТБ - тканевой фактор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение тромбоцитарного звена гемостаза при гемолитико-уремическом синдроме у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) из единичных случаев, описанных в 50-х годах прошлого столетия, превратился в патологию, являющуюся одной из главных причин острой почечной недостаточности у детей до 5 лет [1]. ГУС относится к одной из клинических форм универсальных морфологических нарушений, объединенных термином «тромботическая микроангиопатия». Триада ГУС включает микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острую почечную недостаточность.

Несмотря на то, что в последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании механизмов патологического процесса при ГУС, явившийся основой для разработки новых методов терапии этого заболевания, до настоящего времени сохраняется достаточно высокий уровень летальности (2,512%) в остром периоде, а у 10-20% пациентов в исходе формируется тяжёлая артериальная гипертензия и терминальная стадия хронической почечной недостаточности [2,3,4].

Определенную роль в патогенезе ГУС играет срыв гемостатического баланса в виде повышения уровня протромботических веществ и недостаточности в антитромботической системе, нарушение механизмов тромбообразования в результате приобретенной и/или генетически обусловленной тромбофилии [5,6]. Развитие в дебюте ГУС гемостазиологического дисбаланса приводит к массивному тромбообразованию в микроциркуляторном русле, причем первоначально за счет тромбоцитарных тромбов. Большой интерес представляет изучение состояния клеточного звена гемостаза при данном синдроме, учитывая риск неблагоприятного прогноза при отсутствии адекватного лечения, а также высокую частоту тяжелых исходов.

Внедрение современных технологических средств в медицинскую практику,

совершенствование биохимических и биофизических методов исследования

позволяет расширить представления об особенностях перестройки

гемостатических механизмов при ГУС, своевременно выявить факторы риска и

6

выбрать рациональную терапию. Морфофункциональное состояние тромбоцитов с помощью витальной морфометрии оценивалось при различных состояниях: антифосфолипидном синдроме, тромбоцитопенической пурпуре, маточных кровотечениях и др. [11,12,13]. Однако такие исследования при ГУС до сих пор ни в России, ни за рубежом не проводились. Исследования функционального состояния и размерных параметров тромбоцитов при ГУС представляют большой теоретический и практический интерес.

Всё вышеизложенное послужило основанием для проведения данного исследования.

Степень разработанности проблемы

В литературе встречаются единичные публикации о состоянии тромбоцитарного звена гемостаза при ГУС. По данным биопсийного и аутопсийного материала тромбоцитарные тромбы в гломерулярных сосудах у пациентов с ГУС впервые были выявлены в 70-х годах XX века [7]. Fong JS et al. отметили увеличение дегенеративных форм тромбоцитов в крови пациентов в остром периоде [8]. В остром периоде отмечается подавление агрегации тромбоцитов, что отражает потенциальную гиперагрегацию, подтвержденную экспериментально стимуляцией донорскими тромбоцитами. Sassetti В. с соавт. (1999) выявили изменения структуры тромбоцитов из-за снижения экспрессии мембранных гликопротеинов на их поверхности [9]. Также стало известным, что шига-токсин при ГУС, ассоциированным с диареей, напрямую связывается с тромбоцитами, активизируя последние [10].

Таким образом, проблема дисбаланса тромбоцитарного звена гемостаза при ГУС у детей остается недостаточно освещенной в литературе, а имеющиеся сведения опираются на исследования, проводившиеся, в основном, более десяти лет назад. В то же время, учитывая важность роли тромбоцитарной активации в патогенезе синдрома и возможность использования современных методов исследования, изучение морфофункциональных свойств тромбоцитов при ГУС у детей представляется необходимым. Более детальное исследование тромбоцитов

важно для оценки динамики их активации в реализации патологического процесса и дополнения имеющихся сведений об их роли в патогенезе ГУС.

Цель исследования

Установить клиническую значимость тромбоцитарного звена гемостаза у детей с гемолитико-уремическим синдромом для оптимизации тактики лечебно-профилактических мероприятий, направленных на их коррекцию.

Задачи исследования

1) Выявить особенности морфологической структуры и функциональной активности тромбоцитов периферической крови больных с ГУС методом витальной компьютерной фазометрии.

2) Установить характер инволютивных изменений морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови у детей в динамике ГУС методом витальной морфометрии.

3) Оценить состояние тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звена гемостаза у детей с ГУС

4) Сопоставить результаты компьютерной морфометрии тромбоцитов с данными традиционных методов клинико-лабораторного исследования.

5) Обосновать диагностическую и прогностическую значимость исследования морфофункционального состояния тромбоцитов при ГУС у детей.

Научная новизна

Впервые у детей с ГУС изучено морфофункциональное состояние тромбоцитов, что позволило расширить представления о состоянии системы клеточного звена системы гемостаза при данном заболевании.

Проведена комплексная оценка гетерогенности тромбоцитарной популяции,

гемостазиологических изменений при различных типах ГУС в остром периоде и в

катамнезе. Разнообразие популяции тромбоцитов проявляется изменениями

морфологии и их функциональной активности в циркуляции, а также размерных

параметров. Выявлены сохраняющиеся изменения тромбоцитарного звена

гемостаза при уже восстановленном диурезе. Прогрессирующее увеличение

клеток, обладающих функциональной активностью, и восстановление размерных

8

параметров тромбоцитов в динамике является прогностически благоприятным, отражая положительный эффект проводимой терапии.

Показано, что активация тромбоцитов зависит от клинического течения заболевания и коррелирует с выраженностью патологического процесса.

Впервые определена диагностическая и прогностическая значимость исследования тромбоцитарного звена гемостаза при ГУС у детей, что позволяет расширить диагностические возможности при этом состоянии.

Теоретическая и практическая значимость Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость оценки состояния тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ГУС. Методика прижизненной компьютерной морфометрии позволяет оценить морфофункциональное состояние тромбоцитов в динамике патологического процесса, выявить факторы, обусловливающие различное течение болезни и прогноз почечной выживаемости. Внедрение итогов работы в клиническую педиатрическую практику позволит улучшить диагностику ГУС у детей и улучшить качество лечения, а следовательно, и прогноз.

В работе продемонстрирована целесообразность катамнестического наблюдения пациентов после перенесенного ГУС с повторным определением морфофункционального статуса тромбоцитов для определения объема и продолжительности лечебных и профилактических мероприятий. Своевременно назначенная терапия в соответствии с имеющимися изменениями тромбоцитарного звена гемостаза способствует снижению риска прогрессии поражения почек у детей с сохраняющимися нарушениями их функции. Оптимизация терапии должна быть направлена на улучшение микроциркуляции и предотвращения развития почечной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту 1. Состояние клеточного звена гемостаза при ГУС характеризуется нарушением морфофункционального профиля тромбоцитов, сохраняющимся при разрешении острой почечной недостаточности.

2. Метод прижизненной компьютерной морфометрии тромбоцитов служит объективным критерием состояния тромбоцитарного звена гемостаза при ГУС у детей, более полно характеризующим имеющиеся нарушения в сравнении с гематологическим анализатором и тромбоэластографией.

3. Мофрофункциональное состояние тромбоцитов зависит от клинического течения ГУС. После перенесенного ГУС, в связи с сохраняющимися нарушениями и риском тяжелых осложнений, необходим мониторинг состояния клеточного звена гемостаза.

Апробация результатов исследования Апробация диссертации проведена на заседании кафедры педиатрии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, протокол №13 от 15.10.2014г.

Клиническое исследование в рамках диссертационной работы одобрено на заседании комитета по этике ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, протокол №6 от 28.02.2012г.

Материалы диссертации обсуждены на XII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2013г.), конкурсе молодых ученых XVII конгресса педиатров России с международным участием (3-е место в конкурсе молодых ученых, Москва, 2014г.), конкурсе молодых ученых Первого университетского фестиваля терапевтической науки (Москва, 2014г.), конференциях молодых ученых МГМСУ 2012-2014гг., международном конгрессе ERA-EDTA (Амстердам, 2014г).

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.08 - "Педиатрия (медицинские науки)", изучающей здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающей методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней (п. 6 области исследования).

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Основные положения и практические рекомендации диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре педиатрии, а также в лекционный курс факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, в клиническую практику ДГКБ св. Владимира г. Москвы.

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из которых 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 56 таблицами и 50 рисунками. Библиография включает 157 работ (30 отечественных и 127 зарубежных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о гемолитико-уремическом синдроме у

детей

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) в виде триады симптомов (микроангиопатического гемолиза, тромбоцитопении, почечной недостаточности) был описан в 1955г. Conrad von Gasser с соавторами [14].

ГУС является одной из частых причин острой почечной недостаточности у детей раннего возраста. Заболеваемость ГУС составляет от 0,2 до 4,28 на 100000 детского населения в год в мире, а смертность в острой стадии колеблется от 2,5 до 12% [15]. В исходе ГУС у 5-25% больных развивается артериальная гипертензия и терминальная стадия хронической почечной недостаточности (тХПН) [16]. У 90-95% заболевших встречается типичная форма болезни (шига-токсин E.coli - ассоциированный гемолитико-уремический синдром, STEC-ГУС). Атипичная форма ГУС (аГУС) встречается лишь в 5-10% случаев, являясь результатом аномалии белков с функцией регулирования активности альтернативного пути комплемента.

Морфологической основой ГУС служит тромботическая микроангиопатия (ТМА), характеризующаяся развитием окклюзионного тромбообразования микрососудистого русла [17]. Первичным является повреждение эндотелиальных клеток, а облитерация сосудов происходит за счет образования тромбоцитарно-фибриновых тромбов [15].

Подобная гистологическая картина лежит в основе целого ряда состояний, клинически сходных, но имеющих различные патогенетические механизмы: типичный ГУС и атипичный ГУС (аГУС), пневмококк-ассоциированный ГУС, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)идр. [18].

В 2006г. European Paediatric Research Group for HUS представила новую классификацию по ГУС, в основу которой положен этиологический принцип (табл. 1.1) [19].

Таблица 1.1 12

Этиология установлена

1. Инфекционной этиологии

(а) Бактерии, продуцирующие шига- и веротоксин (шига-подобный токсин)

(b) Streptococcus pneumoniae, нейраминидаза, экспозиция Т-антигена

1 Нарушение регуляции комплемента

(а) Генетически обусловленные нарушения регуляции комплемента

(Ь) Приобретенные нарушения регуляции комплемента, например, антитела к фактору Н

т Недостаточность AD AMTS 13, металлопротеиназы фактора фон Виллебранда

(а) Генетические дефекты ADAMTS13

(Ь) Приобретенная недостаточность AD AMTS 13; аутоиммунная, индуцированная лекарствами

Нарушение метаболизма кобаламина

Хинин-индуцированный

Клинически ассоциированный, этиологии не установлена

1. ВИЧ-инфекция

9 Злокачественные опухоли, химиотерапия, лучевая терапия

Т Ингибиторы кальциневрина, трансплантация

4 Беременность, НЕШР-синдром, оральные контрацептивы

Ч- Системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром

Г,. Гломерулопатии

7. Семейный, не относящийся к 1.2

8. Неклассифицируемый

Своевременная этиопатогенетическая верификация вышеуказанных сходных гетерогенных состояний на современном этапе позволяет определить тактику лечения, исходы и прогноз заболеваний, ассоциированных с ТМА.

1.1.1. Типичный гемолитико-уремический синдром

Типичный ГУС - это острое заболевание, при котором на фоне инфекционно-обусловленной диареи в продромальном периоде, развивается неиммунный микроангиопатический гемолиз, тромбоцитопения и острая почечная недостаточность [20]. При этом около 2/3 пациентов нуждаются в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) [2, 21].

Частота встречаемости типичного ГУС в мире в среднем составляет 2,1 на 100000/год. Причем, дети до 5 лет болеют с частотой 6,1 на 100000/год, а заболеваемость среди взрослых составляет 0,5 на 100000/год [18]. В

зависимости от региона заболеваемость ГУС значительно варьирует, достигая в эндемичных районах (Аргентине и Уругвае) значений 10,5 на 100000/год. В других областях частота встречаемости ГУС (на 100000/год) составляет: в Калифорнии 0,67; в Германии 0,7; в Австрии 0,4 [20, 22]. В России вспышки ГУС регистрировались в Московском, Поволжском регионах, Омске, Иваново.

В 45-80% случаев энтероколит в продромальном периоде ГУС вызывается серотипом E.coli 0157:Н7. Также идентифицированы и другие энтерогеморрагические серотипы E.coli, продуцирующие шига-токсин (Six), вызывающие ГУС: 026.Н11/Н- (второй по частоте встречаемости этиологический фактор типичного ГУС в Европе), 0157.Н-, 0145:Н28/Н-, 0103.Н2/Н- и 0111:Н8/Н- [23-30].

Основным резервуаром для STEC-инфекции является крупный рогатый скот. Наиболее часто заражение происходит при употреблении зараженной воды из колодцев и водоемов, непастеризованного молока, сыра, фруктов, овощей и термически недостаточно обработанной говядины [23-30]. Известно, что E.coli 0157:Н7 высокопатогенна и для заражения человека требуется менее 1000 микроорганизмов, но диарея при этом развивается лишь у 10% детей, подвергшихся ее воздействию [1]. Основным фактором патогенности является специфический токсин, называемый шига-подобным токсином (Stx) из-за его сходства с токсином Shigella dysenteriae 1 типа. Также его называют веротоксином, так как он оказывает цитопатическое действие на Веро клетки (культура клеток почек африканских зеленых мартышек) [31].

Заболеваемость ГУС в результате STEC-инфекции зависит от

патогенности бактерий и для серотипа 0157:Н7 составляет 3-7% в случае

спорадической заболеваемости и порядка 20% при эпидемической

форме [32,33]. Имеются различия в возрастном аспекте заболеваемости

типичным ГУС. По данным проспективного исследования в США, при

заражении STEC-инфекцией у детей до 5 лет ГУС развился в 12,9% случаев,

14

от 5 до 9,9 лет в 6,8% и у детей старше 10 лет - в 8% [34]. В 5-10% STEC-ГУС не сопровождается диареей [35].

До настоящего времени неизвестны факторы, предрасполагающие к развитию ГУС в 10-20% случаев на фоне инфекционного энтероколита [30]. В последнее время обсуждается роль предрасполагающих генетических факторов. Показано, что мутации в гене тромбоцитарного гликопротеина Ia (GPIa) ассоциированы с высоким риском развития ГУС, аномалии белков регуляторов комплемента (фактора Н, MCP), выявляемые при аГУС, могут иметь значение и при типичной форме болезни [36-38].

В основе патогенеза ГУС лежит повреждение эндотелия из-за воздействия Stx. После заражения патогенные E.coli связываются с ворсинками терминального отдела подвздошной кишки и эпителием Пейеровых бляшек, затем происходит колонизация толстой кишки. Транспортерами Stx служат полиморфноядерные нейтрофилы, моноциты, эритроциты, тромбоциты, а также тромбоцитарно-моноцитарные и тромбоцитарно-нейтрофильные комплексы [39, 40]. Количество связанного Stx коррелирует с выраженностью почечного повреждения [41]. На клеточном уровне (рис. 1.1) Stx связывается с гликосфинголипидным рецептором - глоботриазилцерамидом (Gb3), который локализован на клетках гломерулярного эндотелия, мезангиальных клетках, подоцитах, клетках канальцевого эпителия, также он представлен и в других органах, особенно в большом количестве в нейронах и глиальных клетках головного мозга [42-48]. После этого активная часть Stx, внедряясь в клетку, блокирует

синтез

белков,

вызывая

апоптоз

клеток

[20].

\Л/ВС

Отек и гибель эндотелиальных клеток с обнажением базальной мембраны

Активация тромбоцитов

Депозиция фибрина

Деструкция эритроцитов

\¥ВС

■ лейкоциты, - шига-токсин, вЬЗ - глоботриазолцерамид Рис. 1.1. Связывание и механизм действия шига-токсина

Неизвестно, почему именно почки являются органом-мишенью при ГУ С. Число ОЬЗ рецепторов в 50 раз выше на эндотелиальных клетках микроцирку ляторного русла по сравнению с пупочными венами. В гломерулярных сосудах, кроме того, экспрессия ОЬЗ и воздействие 81х возрастает в результате воздействия фактора некроза опухолей альфа (ФНОа), который способен увеличить плотность рецепторов на поверхности клетки [49].

В течение ГУС выделяют продромальную фазу и период развернутой клинической картины. Продрома характеризуется диареей у 90-95% пациентов, рвотой - у 30-60%, абдоминальным синдромом [47, 50]. Через 1-2 дня в 70% случаев развивается гемоколит [51].

К факторам риска развития ГУС при БТЕС-инфекции относят возраст от 6 месяцев до 5 лет, женский пол, гемоколит, лихорадку, рвоту, лейкоцитоз, использование прокинетиков [2]. ГА.Аке е1 а1. (2005) подтвердили благоприятное течение ГУС у 29 пациентов, которым в продроме болезни

проводилась парентеральная регидратация. Было продемонстрировано более легкое течение ГУС с неолигурической ОПН [52].

ГУС манифестирует через 2-14 дней (в среднем на 6-й день) от начала заболевания, ухудшается общее состояние ребенка, усиливается вялость, снижается аппетит появляется резкая бледность и иктеричность кожного покрова, пастозность век и голеней [53]. Возможен геморрагический синдром, проявляющийся петехиальной сыпью, экхимозами, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями.

Для типичного ГУС характерно быстрое развитие анурии, артериальной гипертензии, поражение легких в виде отека на фоне гипергидратации, в 25% случаев вовлечение ЦНС (психомоторное возбуждение, фокальные или генерализованные судороги, кома, корковая слепота, децеребрация с вовлечением ствола мозга). Со стороны желудочно-кишечного тракта можно выявить гепатоспленомегалию [54].

Большинство пациентов (70%) нуждаются в трансфузиях эритроцитарной массы в связи с тяжелым микроангиопатическим гемолизом (НЬ менее 80 г/л, шизоцитоз 2-10%, значимое повышение ЛДГ в основном за счет изоферментов ЛДГ] и ЛДГ2). Отрицательные прямая и непрямая реакции Кумбса подтверждают неиммунный характер процесса. Гипербилирубинемия (за счет непрямого билирубина), свободный гемоглобин, снижение уровня гаптоглобина, ретикулоцитоз также являются неспецифическими индикаторами разрушения эритроцитов [34].

Микротромбообразование приводит к потреблению тромбоцитов. Тромбоцитопения при типичном ГУС не является достаточно выраженной - в пределах 50-70 тыс/мкл. Также повышается расчетный объем тромбоцитов (МРУ), и показатель анизоцитоза кровяных пластинок (РЭ\У).

У 50-60% пациентов развивается олигоанурическая ОПН, требующая проведения ЗПТ [1, 54, 55]. Как правило, на фоне энтеральных потерь, анурия диагностируется поздно, что и объясняет часто развитие гипергидратации.

В 75% случаях поражение ЦНС связано с развитием отека мозга на фоне гидроцефально-гипертензивного синдрома, гипертензии или гипонатриемии. В патогенезе поражения ЦНС не исключается роль ТМА головного мозга, являющейся причиной гипоксического и геморрагического поражения [56].

Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией, отличается упорным течением и плохо поддается терапии. При восстановлении диуреза отмечается второй подъем артериального давления, связанный с повышенной выработкой ренина [57].

Перегрузка объемом, электролитные нарушения, токсический миокардит при ОПН и кардиальная ТМА служат причиной сердечной недостаточности у пациентов в остром периоде ГУС. В патологический процесс могут вовлекаться органы дыхания с развитием легочной недостаточности вплоть до необходимости ИВЛ. ТМА сосудов малого круга кровообращения приводит к образованию альвеолярных шунтов, увеличению альвеолярного «мертвого пространства». В результате гипергидратации развивается интерстициальный отек легких.

Поражение поджелудочной железы в результате микротромбоза сосудов может привести к гибели альфа и бета-клеток с развитием экзо- и/или эндокринной недостаточности органа. При типичном ГУС осложнения со стороны поджелудочной железы встречаются в 2% случаев [58]. О вовлечении в патологический процесс печени (40%) помимо увеличения ее размеров свидетельствует повышение уровня аминотрансфераз в биохимическом анализе крови. Нарушение ее функции также вносит свой вклад в прогрессирование коагулопатии при ГУС.

До настоящего времени не существует общепринятой схемы лечения

ГУС с клинически доказанной эффективностью. Адекватная коррекия водно-

солевого баланса у пациентов со БТЕС-инфекцией может предотвратить

активацию коагуляционного каскада на уровне гломерулярных сосудов и

прогрессирование патологического процесса [59]. При выраженном гемолизе

требуются трансфузии эритроцитарной массы. Трансфузии

18

тромбоконцентрата противопоказаны из-за массивного потребления клеток в тромбах микроциркуляторного русла [60].

В условиях окклюзионного внутрисосудистого микротромбоза целью коррекции развивающейся коагулопатии при ГУС широко используется плазмотерапия в виде трансфузий СЗП, а при тяжелом течении, неврологических симпотомах проводится плазмаферез (ПФ). Несмотря на отсутствие доказательной базы эффективность такого лечения, клинический опыт свидетельствует в пользу проведения этих процедур [61]. За последние десятилетия благодаря своевременной ЗПТ, пониманию патогенеза заболевания исход ГУС значительно улучшился. Без применения диализа погибали до 90-95% пациентов. Неблагоприятными прогностическими факторами являются потребность в диализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, высокий лейкоцитоз

(> 20 000/мм ) [1].

В настоящее время летальность достигает 1 -5%, в основном в результате поражения ЦНС или синдрома полиорганной недостаточности [1]. Около 10 % детей в течение 4 мес. катамнестического наблюдения достигают тХПН [62]. Гемолиз и потребление тромбоцитов купируются в течение 1 - 2 недель, позже разрешается ОПН. В 60-70% случаев функция почек после перенесенного ГУС полностью восстанавливается и при этом сроки восстановления зависят от продолжительности анурии. При легкой и среднетяжелой формах ГУС этот период составляет порядка 2-х лет. При тяжелых формах - продлевается до 4-6 лет [16]. Снижение СКФ менее 80 мл/мин происходит у 9-18% пациентов за 5-летний период наблюдения после острого эпизода ГУС. В 2-5% случаев через 5-15 лет развивается тХПН. Протеинурия/микроальбуминурия выявляется у 20-40% пациентов после перенесенного БТЕС-ГУС и не является неблагоприятным прогностическим фактором развития тХПН.

Артериальная гипертензия может персистировать у 5-15% пациентов непосредственно после перенесенного эпизода ГУС или развиваться позже

на фоне ухудшения функции почек [63]. В катамнезе от 9 до 15 лет отмечена нормализация АД, снижение протеинурии, улучшение СКФ [64, 65].

По данным North American Pédiatrie Rcnal Trials and Collaborative Studies (NAPRTCS) трансплантация почек и диализ у детей ассоциированы с перенесенным ГУС в 2,6 и 3,1%, соответственно. Однако, по данным регистра не уточняется тип ГУС [NAPRTCS:2010 Annual Report, Rockville, MD, EMMES, 2010. http://web.emmes.com/study/ped/announce.htm. Accessed on 14 September 2012]. Считается, что типичный ГУС в трансплантате не рецидивирует [66].

1.1.2. Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с

Streptococcus pneumoniae

Пневмококк-ассоциированный ГУС развивается на фоне инвазивной инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae в 0,4-0,6% случаев и составляет около 5% всех случаев ГУС у детей [67, 68]. По данным различных авторов ГУС в 72% случаев развивается на фоне пневмонии и/или эмпиемы плевры, в 23% - на фоне менингита и в 5% при сочетании пневмонии с менингитом на фоне пневмококкового сепсиса [69-72].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толстова, Евгения Михайловна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Scheiring J., Rosales A., Zimmerhackl L.B. Today's understanding of the haemolytic uraemic syndrome // Eur J Pediatr. - 2010. -№169. - P. 7-13.

2. Scheiring J., Andreoli Sh.P., Zimmerhackl, L.B. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS) //Pediatr Nephrol. - 2008. -№23. - P. 1749-1760.

3. Noris M., Mescia F., Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation // Nat Rev Nephrol. - 2012. - Vol. 8 -№11.-P. 622-33.

4. Spinale J.M., Ruebner L.R., Copelovitch L. et al. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome //Ped Neph. - 2013. - №28. - P. 20972105.

5. Худякова Ю.Ф. Состояние простациклин-тромбоксановой системы гемостаза при гемолитико-уремическом синдроме у детей: Автореф. дисс... канд.мед.наук.: 14.01.09. - Москва, 2001.-27 с.

6. Латышева Н.М. Клинико-патогенетическое обоснование комплексной терапии гемолитико-уремического синдрома: Автореф. дисс... канд.мед.наук. - М., 1989. - 26 с.

7. Vitsky В.Н., Suzuki Y., Strauss L. et al. The hemolytic-uremic syndrome: a study of renal pathologic alterations //Am J Pathol. - 1969. - Vol.57. -№3. - P. 627-47.

8. Fong J.S., Kaplan B.S.. Impairment of platelet aggregation in hemolytic uremic syndrome: evidence for platelet "exhaustion" //Blood. - 1982. -Vol.60.-№3.-P. 564-70.

9. Sassetti В., Vizcarguenaga M.I. et al Hemolytic uremic syndrome in children: platelet aggregation and membrane glycoproteins //J Pediatr Hematol Oncol. 1999.-Vol.21.-№2.-P. 123-128.

10. Ghosh S.A., Polanowska-Grabowska R.K. et al. Shiga toxin binds to activated platelets // J Thromb Haemost. - 2004. - Vol.2. - №3. - P. 499-506.

11. Кастрикина И.С. Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов у больных с антифосфолипидным синдромом разных возрастных групп: Автореф.... дисс канд.мед.наук. - Москва, 2010г. - 22 с.

12. Колосова E.H., Василенко И.А. Оценка морфофункционального состояния тромбоцитов у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой методом витальной компьютерной морфометрии //Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук: научно-теоретический журнал. - 2011. - 31. - № 2. - С. 58-63.

13. Лободина И.М. Диагностическое применение компьютерной морфометрии тромбоцитов при маточных кровотечениях у подростков //Проблемы репродукции. - 2008. - 14. - №3. - С. 43-47.

14. Gasser С., Gautier Е., Steck А. et al. Hämolytischurämische Syndrome: bilaterale Nierenrindennekrose bei akut erworbenen hämolytischen Anämien //Schweiz Med Wochenschr. - 1955. - №85. -P. 905-909.

15. Lynn R.M., O'Brien S.J., Taylor C.M. et al. Childhood hemolytic uremic Syndrome // United Kingdom and Ireland Emerg Infect Dis. - 2005. -№11. -P. 590-596.

16. Garg A.X., Suri R.S., Barrowman N. et al. Longterm renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, metaanalysis, and meta-regression //JAMA. - 2003. - №290. - P. 1360-1370.

17. Symmers W.St.C. Thrombotic Microangiopathic Haemolytic Anaemia // Br Med J. - 1952. - Vol.2. - №4790. - P. 897-903.

18. Ruggenenti P., Norfs M., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura // Kidney International. - 2001. - №60. - P. 831 -846.

19. Besbas N., Karpman D., Landau D. et al A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders //Kidney International. - 2006. - №70. - P. 423-431.

20. Johnson S., Taylor С. M. What's new in hemolytic uremic syndrome. // Eur J Pediatr. - 2008. - № 167. - P. 965-971.

21. Meier P.W., Pachlopnik J.M., von der Weid, N.X. et al. Microangiopathic anemia without thrombocytopenia and kidney disease in a child with diarrhea caused by Shiga toxin-producing Escherichia coli //Clin Infect Dis. 2004. - Vol. 38. - №3. - P. 25-36.

22. Kavanagh D., Goodship T.H. Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations //Hematology Am Soc Hematol Educ Program.-2011.-№2011.-P. 15-20.

23. Gerber A., Karch H. et al. Clinical Course and the Role of Shiga Toxin Producing Escherichia coli infection in the haemolytic uraemic syndrome in pediatric patients, 1997-2000 in Germany and Austria: a prospective study .//J Infect Dis. - 2002. - №186. -P. 493-500.

24. Karch H., Friedrich A. W. et al. New aspects in the pathogenesis of enteropathic hemolytic uremic syndrome //Semin Thromb Hemost. - 2006. - №32. -P. 105-112.

25. Sonntag A.K., Prager R. et al. Phenotypic and genotypic analyses of enterohemorrhagic Escherichia coli 0145 strains from patients in Germany //J Clin Microbiol. - 2004. - №42. - P. 954-962.

26. Zhang W., Mellmann A. et al. Structural and functional differences between disease-associated genes of enterohaemorrhagic Escherichia coli Olli. //Int J Med Microbiol. - 2007. - №297. - P. 17-26.

27. Bielaszewska M., Köck R. et al. Shiga toxin-mediated haemolytic uraemic syndrome: time to change the diagnostic paradigm? // PLoS ONE. - 2007. -Vol. 2.-№10.-P. 1024.

28. Mellmann A., Bielaszewska M. et al. Enterohemorrhagic Escherichia coli in human infection: in vivo evolution of a bacterial pathogen //Clin Infect Dis. - 2005. - №41. - P. 785-792.

29. Zimmerhackl L.B., Rosales A. et al. Enterohemorrhagic Escherichia coli 026:H11-Associated Hemolytic Uremic Syndrome: Bacteriology and Clinical Presentation //Semin Thromb Hemost. - 2010. - Vol. 36. - №6. - P. 586-93.

30. Детская нефрология: практическое руководство / Э. Лойманн, А.Н. Цыгин, А.А Саркисян. - Москва: ЛигТерра, 2010. - 416 с.

31. Konowalchuk J., Speirs J.I., Stavric S. Vero response to a cytotoxin of Esherichia coli // Infect Immun. - 1977. - №18. - P. 775-779.

32. Tarr P.I., Gordon C.A., Chandler W.L. Shiga Toxin producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome //Lancet. - 2005. - №365. -P.1073-1086.

33. Molbak K., Mead P.S., Griffin P.M. Antimicrobial therapy in patients with Escherichia coli 0157:H7 infection. //JAMA. - 2002. - Vol. 288. - №8. - P. 1014-6.

34. Wong C.S., Jelacic S., Habeeb R.L. et al. The risk of haemolytic uraemic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli 0157:H7 infections /IN Eng J Med 2000. - №342. - P. 1930-1936.

35. Kaplan B.S., Meyers K.E., Schulman S.L. The pathogenesis and treatment of hemolytic uremic syndrome //J Am Soc Nephrol 1998. - №9. -P. 1126-1133.

36. Taranta A., Gianviti A. Genetic risk factors in typical haemolytic uraemic syndrome//Nephrol Dial Transplant. - 2009. -№24. - P. 1851-1857.

37. Paton J.C., Paton A.W. Pathogenesis and diagnosis of shiga toxin-producing Escherichia coli infections. //Clin Microbiol Rev. - 1998. - №11. -P. 450-479.

38. Fang C.J., Fremeaux-Bacchi V., Liszewski M.K. et al. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome //Blood. - 2008. -№111.-P. 624-632.

39. Hurley B.P., Thorpe C.M., Acheson D.W. Shiga toxin translocation across intestinal epithelial cells is enchanced by neutrophil transmigration // Infect Immun. -2001.-№69.-P. 6148-6155.

40. Brigotti M., Carnicelli D., Ravanelli E. et al. Interactions between Shiga toxins and human polymorphonuclear leukocytes //J Leukoc Biol. - 2008. -Vol.84. - №4.-P. 1019-1027.

41. Brigotti M., Tazzari P.L., Ravanelli E. et al. Clinical relevance of shiga toxin concentrations in the blood of patients with hemolytic uremic syndrome //Pediatr Infect Dis J. - 2011. - Vol. 30. - P. 486-90.

42. Karch H., Tarr P.I., Bielaszewska M.,. Enterohaemorrhagic Escherichia coli inhuman medicine. //Int. J. Med. Microbiol. 2005, 295, 405^418.

43. Nakajama H., Kiyokawa N., Katagiri Y.U. et al. Kinetic analysis of binding between Shiga toxin and receptor glycolipid Gb3Cer by surface Plasmon resonance //J Biol Chem. - 2001. - №276. - P. 42915-42922.

44. Yamamoto E.T., Mizuno M., Nishikawa K. Shiga toxin 1 causes direct renal injury in rats //Infect Immun. - 2005. - Vol. 73. - №11. - P. 7099-106.

45. Nestoridi E., Kushak R.I., Duguerre D. et al. Up-regulation of tissue factor activity on human proximal tubular epithelial cells in response to Shiga toxin //Kidney Int. - 2005. - Vol. 67. - №6. - P. 2254-66.

46. Obata F., Tohyama K., Bonev A.D. et al. Shiga toxin 2 affects the central nervous system through receptor globotriaosylceramide localized to neurons //J Infect Dis. - 2008. - №198. - P. 1398-1406.

47. Fujii J., Wood K., Matsuda F. et al. Shiga toxin 2 causes apoptosis in human brain microvascular endothelial cells via C/EBP homologous protein // Infect Immun. - 2008. - №76. - P. 3679-3689.

48. Chaisri U., Nagata M., Kurazono H. et al. Localization of Shiga toxins of enterohaemorrhagic Escherichia coli in kidneys of paediatric and geriatric patients with fatal haemolytic uraemic syndrome // Microb Pathog. - 2001. - №31. -P. 59-67.

49. Nestoridi E., Tsukurov O. et al. Shiga toxin enhances functional tissue factor on human glomerular endothelial cells: implications for the pathophysiology of hemolytic uremic syndrome //J Thromb Haemost. - 2005. - №3. - P. 752-762.

50. Noris M., Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome //J Am Soc Nephrol. - 2005. - №16. - P. 1035-1050.

51. Rahman R.C., Cobenas C.J., Drut R. et al. Hemorragic colitis in postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: Retrospective analysis of 54 children. // Pediat Nephrol. - 2012. - 27. - P. 229-233.

52. Ake J.A., Jelacic S., Ciol M.A. et al. Relative nephroprotection during Escherichia coli 0157:H7 infections: association with intravenous volume expansion //Pediatrics. - 2005. - №115. - P. 673-680.

53. Johnson S., Taylor C.M. What's new in haemolytic uraemic syndrome? // Eur J Pediatr. - 2008. - №167. - P. 965-971.

54. Практическое руководство по детским болезням. Том IV. Нефрология детского возраста / Под редакцией В.А. Таболина, С.В. Бельмера, И.М. Османова. - Москва Медпрактика, 2005. - 712 с.

55. Зверев Д.В, Макулова А.И., Лифшиц В.И. Выбор метода заместительной почечной терапии при острой почечной недостаточности у детей // Педиатрия. - 2007. - Том 86. - №6. - С. 45-51.

56. Nathanson S., Kwon Th. Acute Neurological Involvement in Diarrhea-Associated Hemolytic Uremic Syndrome //Clin J Am Soc Nephrol. -2010. - №5.-P. 1218-1228.

57. Garg A.X., Suri R.S., Barrowman N. et al. Longterm renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, metaanalysis, and meta-regression //JAMA. - 2003. - №290. - P. 1360-1370.

58. Suri R.S., Mahon J.L., Clark W.F. et al. Relationship between Esherichia coli 0157:H7 and diabetes mellitus //Kidney Int Suppl. - 2009. - №112.

_P. 44.46.

59. Hickey C.A., Beattie T.J., Cowieson J. et al. Early volume expansion during diarrhea and relative nephroprotection during subsequent hemolytic uremic syndrome //Arch Pediatr Adolesc Med. - 2011. - №165. - C. 884-9.

60. Siegler R., Oakes R. Hemolytic uremic syndrome, pathogenesis, treatment, and outcome //Curr Opin Paediatr. - 2005. - №17. - P. 200-204.

61. Monnens L., van de Meer W. et al. Platelet aggregating factor in the epidemic form of hemolytic-uremic syndrome in childhood //ClinNephrol. - 1985. -Vol. 24.-№3.-C. 135-7.

62. Grisaru S., Midgley J.P., Hamiwka L.A. et al. Diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome in southern Alberta: A long-term single-centre experience //Pediatr Child Health. - 2011. - №16. - P. 337-340.

63. Caletti M.G., Missoni M., Vezzani C. Effect of diet, enalapril, or losartan in post-diarrheal hemolytic uremic syndrome nephropathy //Pediatr Nephrol. -2001.-№26.-P. 1247-1254.

64. De Petris L., Gianviti A., Giordano U. et al. Blood pressure in the long-term follow-up of children with haemolytic uraemic syndrome // Pediatr Nephrol. - 2004. - №19. - P. 1241-1244.

65. Van Dyck M., Proesmans W. Renoprotection by ACE ingibitors after severe hemolytic uremic syndrome // Pediatr Nephrol. - 2003. - №18. - P. 688690.

66. Ferraris J.R., Ramirez J.A., Ruiz S. et al. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: Absence of recurrence after renal transplantation // Pediatr Nephrol. - 2002. - №17. - P. 809-814.

67. Cabrera G.R., Fortenberry J.D., Warshaw B.L. et al. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive Streptococcus pneumoniae infection // Pediatrics. - 1998. - Vol.101. - P.699-703.

68. Constantinescu A.R., Bitzan M., Weiss L.S. et al. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course //Am J Kidney Dis. -2004. - Vol. 43. - P. 976-982.

69. Vanderkooi O.G., Kellner J.D., Wade A.W. et al. Invasive Streptococcus pneumonia infection causing hemolytic uremic syndrome in children: two recent cases // Can J Infect Dis. - 2003. - Vol. 14. - P. 339-343.

70. Copelovitch L., Kaplan B.S. Streptococcus pneumoniae-associated Hemolytic Uremic Syndrome: Classification and the Emergence of Serotype 19A //Pediatrics.-2010.-Vol. 125.-P. 174- 182.

71. Huang D.T., Chi H., Lee H.C. et al. T-antigen activation for prediction of pneumococcus-induced hemolytic uremic syndrome and hemolytic anemia // Pediatr Infect Dis J. - 2006. - Vol. 25. - P. 608-610.

72. Proulx F., Sockett P. Prospective surveillance of Canadian children with the haemolytic uraemic syndrome // Pediatr Nephrol. - 2005. - Vol. 20. -P. 786-790.

73. McGraw M.E., Lendon, M., Stevens R.F. et al. Haemolytic uremic syndrome and the Thomsen Friendenreich antigen // Pediatr Nephrol. - 1989. -Vol. 3.-P. 135-139.

74. Coats M.T., Murphy T., Paton J.C. et al. Exposure of Thomsen-Friedenreich Antigen in Streptococcus pneumoniae Infection is Dependent on Pneumococcal Neuraminidase //A Microb Pathog. 2011. - Vol. 50. - №6. - P. 3439.

75. von Vigier R.O., Fossali E., Crosazzo L. et al. Coombs test in postpneumococcal hemolytic-uremic syndrome // Pediatr Infect Dis J. - 2005. -Vol.24.-P. 1028-1029.

76. Barit G., Sakarcan A. Antibiotic resistant Streptococcus pneumoniae and hemolytic uremic syndrome // Eur J Pediatr. 2005. - Vol. 164. - P.414—416.

77. Spinale J.M., Ruebner R.L. et al. Update on Streptococcus pneumoniae associated hemolytic uremic syndrome // Curr Opin Pediatr. 2013. -Vol. 25.-№2.-P. 203-8.

78. Lindsay K., Richard J. M. Advances in our understanding of the pathogenesis of glomerular thrombotic microangiopathy //Coward Pediatr Nephrol. -2011.-26.-P. 523-533.

79. Taylor C.M., Machin S., Wigmore S.J. et al. Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom //Br J Haematol. - 2010. - №148. - P. 37-47.

80. Loirat C., Noris M., Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children // Pediatr Nephrol. - 2008. - №23. -P. 1957-1972.

81. Fremeaux-Bacchi V., Kemp E.J., Goodship J.A. et al. The development of atypical HUS is influenced by susceptibility factors in factor H and membrane cofactor protein—evidence from two independent cohorts //J Med Genet. - 2005. - №42. - P. 852-856.

82. Caprioli J., Noris M., Brioschi S. et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome //Blood. - 2006. - №108. - P. 1267-1279

83. Collins A.J. et al. ERA-EDTA Registry Annual Report 2009; US Renal Data System //Am.J Kidney Dis. - 2010. - №55. - P. 1-7.

84. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome //N Engl J Med.-2009.-№361.-P. 1676-1687.

85. Waters C.L. aHUS caused by complement dysregulation: new therapies on the horizon //Pediatr Nephrol. - 2011. - №26. - P. 41-57.

86. Noris M. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype //Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - №5. - P. 1844-1859.

87. Zuber J., Fakhouri F., Roumenina L.T. et al. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies //Nature Reviews Nephrology. 2012. - №8. - P. 643-657.

88. Hoffman M., Monroe D.M. A cell-based model of hemostasis. // Thromb Haemost. - 2001. - Vol. 85. - №6. - P. 958-65.

89. Hoffman ML, Monroe D.M. Coagulation 2006: A Modern View of Hemostasis //Hematol Oncol Clin N Am. - 2007. - №21. - P. 1-11.

90. Мазуров A.B. Физиология и патология тромбоцитов // Москва: Litterra, 2011.-482 с.

91. Jurk К., Kehrel В.Е. Platelets: physiology and biochemistry //Semin Thromb Hemost. - 2005. - Vol. 31. - №4. - P. 381-92.

92. Раденска-Лоповок С.Г., Решетняк T.M. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме // Арх. патологии.-2002.-№1.-С.54-57.

93. Savage В., Ruggeri Z.M. Platelet thrombus formation in flowing blood. Platelets. Second edition/ Ed. A.D. Michelson. - Amsterdam, Boston, Heidelberg et al.: //Academic Press, Eslevier Inc, 2007. - P. 359-376.

94. Di Stasio E., De Cristofaro R. The effect of shear stress on protein conformation: Physical forces operating on biochemical systems: The case of von Willebrand factor.//Biophys Chem.-2010.-Vol. 153.-№1.-P. 1-8.

95. Rossi E.C., Carone F.A., del Greco F. Platelets and the hemolytic-uremic syndrome //Ann Clin Lab Sci. -1981.- Vol. 11. - №3. - P. 269-73.

96. Walters M.D, Levin M., Smith C. et al. Intravascular platelet activation in the hemolytic uremic syndrome //Kidney Int. - 1988. - Vol. 33. - №1. -P. 107-15.

97. Morigi M., Galbusera M., Binda E. et al. Verotoxin-1-induced up-regulation of adhesive molecules renders microvascular endothelial cells thrombogenic at high shear stress // Blood. - 2001. - Vol. 98. - №6. - P. 1828-35.

98. Guo Y.L., Liu D.Q., Bian Z. et al. Down-regulation of platelet surface CD47 expression in Escherichia coli 0157:H7 infection-induced thrombocytopenia //PLoS One. - 2009. - Vol. 4. - № 9. - P. 7131.

99. Краснова Е.И., Лоскутова C.A., Гайнц O.B. Гемолитико-уремический синдром как осложнение острой кишечной инфекции у детей // Лечащий врач. - 2010. - №10. - С.45 -50.

100. Kleiman N.S., Freedman J.E. et al. Platelets: Developmental biology, physiology, and translatable platforms for preclinical investigation and drug development //Platelets. - 2008. - Vol. 19. - № 4. - P. 239-251.

101. Практическая коагулология / M.A. Пантелеев, С.А. Васильев, Е.И. Синауридзе, А.И. Воробьев., Ф.И Атауллаханов. Под ред. А. И. Воробьева // Москва: Практическая медицина, 2011. - 192 с.

102. Bouchard В.A., Butenas S., Mann, K.G. et al. Interactions between platelets and the coagulation system //In: AD Michelson, editor, Academic Press, San Diego; 2007, pp 377-402.

103. Bouchard B.A., Tracy P.B. The participation of leukocytes in coagulant reactions //J Thromb Haemost. - 2003. - №1. - P. 464-469.

104. Karpman D., Manea M. et al. Platelet Activation in Hemolytic Uremic Syndrome //Semin Thromb Hemost. - 2006. - Vol. 32. - №2. - P. 128-145.

105. Van Geet C., Proesmans W., Arnout J. et al Activation of both coagulation and fibrinolysis in childhood hemolytic uremic syndrome //Kidney international. - 1998. - Vol.54. - №4. - P. 1324-1330.

106. Menzel D., Levi M. et al Impaired fibrinolysis in the hemolytic-uremic syndrome of childhood //Annals of Hematology. - 1994. - Vol. 68. - №1. -P. 43-48.

107. Gordjani N., Sutor A.H. Coagulation changes associated with the hemolytic uremic syndrome //Semin Thromb Hemost. - 1998. - Vol. 24. - №6. -P. 577-82.

108. Chandler ,W.L., Jelacic S., Boster D.R., et al. Prothrombotic coagulation abnormalities preceding the hemolytic-uremic syndrome // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 346. - №1. - P. 23-32.

109. Proesmans W. The role of coagulation and fibrinolysis in the pathogenesis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome // Seminars in thrombosis and hemostasis. -2001. - Vol. 27. - №3. -P. 201-205.

110. Garcia A., Marini R.P., Catalfamo J.L. et al. Intravenous Shiga toxin 2 promotes enteritis and renal injury characterized by polymorphonuclear leukocyte infiltration and thrombosis in Dutch Belted rabbits //Microbes Infect. - 2008. -Vol. 10.-№6.-P. 650-656.

111. Wayne L., Chandler M.D., Srdjan Jelacic B.S. et al Prothrombotic Coagulation Abnormalities Preceding the Hemolytic-Uremic Syndrome // N Engl J Med. - 2002. - №346. - P. 23-32.

112. Wang H., Paton J.C. et al. Tissue factor-dependent procoagulant activity of subtilase cytotoxin, a potent AB5 toxin produced by shiga toxigenic Escherichia coli. //J Infect Dis. - 2010. - Vol. 202. - №9. - P. 1415-23.

113. Коробова, Ф.В., Шмаров, Д. А. Анализ тромбоцитов периферической крови, компьютерная цитометрия // Клин. лаб. диагн. - 2000. - № 7. - С. 36-40.

114. White J.G. Platelet structure. In: Platelets. Second edition/ Ed.A.D. Michelson. - Amsterdam, Boston,Heidelberg et al.: Academic Press, Elsevier Inc, 2007.-P. 23-44.

115. Василенко И.А., Тычинский В.П., Конрадов A.A. Прижизненная компьютерная динамическая фазометрия клеток крови человека в норме и патологии // Материалы форума «Лабораторная диагностика -2002», Москва, ЦДХ, 28-31 мая 2002. - С.317-318.

116. Абасова Т.В. Морфо-функциональное состояние тромбоцитов в комплексе с показателями плазменного гемостаза у больных трудоспособного возраста с острым коронарным синдромом при наличии диспластического синдрома. Автореф. ... канд.мед.наук. - Саратов, 2006. - 24с.

117. Нестеренко И.В. Аллотрансплантация трупных почек, полученных от маргинальных доноров. Автореф.... дисс докт.мед.наук. -Москва, 2009.- 17с.

118. Власова Е.А., Василенко И.А. Динамика морфометрических показателей тромбоцитов периферической крови как критерий оценки тромбогенности диализных мембран // Урология. - 2011. - №2. - С. 36-41.

119. Власова Е.А. Особенности системы гемостаза при хронической почечной недостаточности у больных различных возрастных групп Автореф.... дисс канд.биол.наук. - Москва, 2008. - 24с.

120. Тычинский В.П. Когерентная фазовая, микроскопия внутриклеточных процессов // Успехи физических наук. - 2001. - Том 171. -№6.-2001.- С. 649-662.

121. Никандров С. Л. Исследование внутриклеточных процессов методом динамической фазовой микроскопии. Автореф.... дисс канд.техн.наук. - Москва, 2000. - 25с.

122. Тычинский В.П., Тавров А.В. Лазерный компьютерный микроскоп с разрешением 10 нм // Квантовая электроника. - 1990. - №3. - с. 264.

123. Maurer-Spurej Е., Chipperfield К. Past and Future Approaches to Assess the Quality of Platelets for Transfusion // Trans Med Rew. - 2007. - Vol. 21, №4. - P. 295-306.

124. Коробова Ф.В., Марьин Д. А. Применение компьютерного морфометрического анализа тромбоцитов для контроля качества тромбоконцентратов // Труды восьмой конференции Московского Общества Гемафереза, Москва, 2000. - с. 77.

125. White J.G., de Alarcon P.A. Platelet spherocytosis: a new bleeding disorder // Am J Hematol. - 2002. - Vol. 70. - №2. - P. 158-66.

126. Maurer-Spurej E., Pfeiler G. Lab Invest Room Temperature Activates Human Blood Platelets // Lab Invest. - 2001. - №81. - P. 581-592.

127. Коробова Ф.В. Компьютерная морфометрия тромбоцитов периферической крови здоровых людей. Автореф.... дисс канд.биол.наук. -Москва, 2001.-24 с.

128. Гаспарян С.А., Чотчаева С. М. Структурно-морфологические особенности тромбоцитов периферической крови при неразвивающейся беременности //Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Том LVIII. - №3. - С. 7-11.

129. Stahl A.L., Sartz L., Nelsson A. et al Shiga toxin and lipopolysaccharide induce platelet-leukocyte aggregates and tissue factor release, a thrombotic mechanism in hemolytic uremic syndrome //PLoS ONE. - 2009. - 11. -P. 4(9).

130. Долгов B.B., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. - Москва: Кафедра КЛД, 2005г. - 227 с.

131. Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемостаза / Москва: «Ныодиамед», 2011г. - 410 с.

132. Chang HA, Hwang HS, Park HK, Chun MY, Sung JY. The Role of Mean Platelet Volume as a Predicting Factor of Asymptomatic Coronary Artery Disease. //Korean J Fam Med. - 2010. - 31. - P. 600-606.

133. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови / Под общей редакцией акад. Ю. В. Наточина. Пер. с англ.— М.-СПб.: "Издательство БИНОМ"-"Невский Диалект", 2000.- 448 с.

134. Obrig T.G., Karpman D. Shiga Toxin Pathogenesis: Kidney Complica tions and Renal Failure //Curr Top Microbiol Immunol. - 2012. - 357. - P. 105— 136.

135. Gagnadoux M.F., Habib R., Gubler M.C. et al. Long-term (15-25 years) outcome of childhood hemolytic-uremic syndrome //Clin Nephrol. — 1996. — 46. - P. 39-41.

136. Абасеева Т.Ю. Факторы риска прогрессирования нефропатии после перенесенного гемолитико-уремического синдрома у детей. И.... дисс канд. мед.наук.. М., 2001. - 24 с.

137. Repetto Н.А. Long-term course and mechanisms of progression of renal disease in hemolytic uremic syndrome //Kidney Int Suppl. - 2005. - 97. -P. 102-106.

138. Sharma A.P., Filler G., Dwight P., Clark W.F. Chronic renal disease is more prevalent in patients with hemolytic uremic syndrome who had a positive history of diarrhea //Kidney Int - 2010. - 78. - C. 598-604.

139. Зверев Д.В., Теблоева JT.T. Почечная недостаточность. /В кн.: Нефрология детского возраста // Под ред. В.А.Таболина, С.В.Бельмера, И.М.Османова. М.: Медпрактика, 2005г. - С. 539-580.

140. Rosales A., Hofer J., Zimmerhackl L.B. et al. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae //Clin Infect Dis. - 2012. - 54. - P. 1413— 1421.

141. Trachtman H., Austin С., Lewinski M., and Stahl R.A. Renal and neurological involvement in typical Shiga toxin-associated HUS // Nat. Rev. Nephrol. 2012. - 8. - P. 658-669.

142. Ibarra C., Amaral M.M., Palermo M.S. Advances in pathogenesis and therapy of hemolytic uremic syndrome caused by Shiga toxin-2 // IUBMB Life. -2013.-65(10).-P 827-35.

143. Margetic S. Inflammation and haemostasis // Biochem Med (Zagreb). -2012.-22(1).-P. 49-62.

144. Stokes K.Y., Granger D.N. Platelets: a critical link between inflammation and microvascular dysfunction // J Physiol. - 2012. - 590. - P. 102334.

145. Blair P., Flaumenhaft R. Platelet a-granules: basic biology and clinical correlates // Blood Rev. - 2009. - 23. - P. 177-189.

146. Polgar J., Matuskova J., Wagner D.D. The P-selectin, tissue factor,coagulation triad //J Thromb Haemost. - 2005. - 3. - P. 1590-6.

147. Morel O., Morel N., Freyssient J.M. et al. Platelet microparticles and vascular cells interactions: a checkpoint between haemostatic and thrombotic responses // Platelets. - 2008. - 19. - P. 9-23.

148. Lowenberg E.C., Meijers J.C.M., Levi M. Platelet-vessel wall interaction in health and disease. //Neth J Med - 2010. - 68. - P. 242-51.

149. Zarbock A, Polanowska-Grabowska R.K., Ley K. Platelet-neutrophil interactions: linking haemostasis and infl ammation //Blood Rev. - 2007. - 21. - P. 99-111.

150. Escolar G., Diaz-Ricart M, Cases A. Uremic platelet dysfunction: past and present //Curr Hematol Rep. - 2005. - 4(5). - P. 359-67.

151. Linthorst G.E. , Avis H.J., Levi M. Uremic Thrombocytopathy Is not about Urea //JASN. - 2010. - 21. - P. 5753-755.

152. Бурячковская Л.И. Гетерогенность тромбоцитов человека и животных. Связь морфологических особенностей с функциональным состоянием. Дисс... докт.биол.наук. М., 2007. - 217 с.

153. Kaushansky К. Molecular mechanisms of thrombopoetin signaling //J. Thromb. Haemost. - 2009. - 7.1. - P. 235-238.

154. Hiyoyama K., Wada H., Shimura M. et al. Increased serum levels of thrombopoietin in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura, idiopathic thrombocytopenic purpura, or disseminated intravascular coagulation //Blood Coagul Fibrinolysis. - 1997. - 8(6). - P. 345-349.

155. Эмирова X.M., Попа A.B., Козловская H.JI. Наследственная тромбофилия как фактор риска тяжелого течения гемолитико-уремического синдрома у детей // Педиатрия. - 2014. - № 2. - С. 11-19.

156. Taranta A., Gianviti A., Palma A. Genetic risk factors in typical haemolytic uraemic syndrome // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - 24. - P. 18511857.

157. Moore I., Strain L., Pappworth I. et al. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4 and with mutations in CFH, CFI, CD46, and C3 in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome //Blood 2010. - 115. - P. 379-387.