Клиническое значение системы «ADAMTS13–фактор фон Виллебранда–тромбоциты» при гемолитико-уремическом синдроме у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Орлова Ольга Михайловна

• Орлова Ольга Михайловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Орлова Ольга Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о гемолитико-уремическом синдроме у детей

1.2. Клиническое значение исследования системы «АОАМТ$13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты»

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.1.1 Характеристика пациентов с типичным гемолитико-уремическим синдромом

2.1.2 Характеристика пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом

2.1.3 Характеристика пациентов катамнестической группы

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2 Специальные методы исследования

2.2.2.1 Исследование активности ADAMTS13 методом FRET

2.2.2.2 Определение антигена ADAMTS13 методом ELISA

2.2.2.3 Определение антител к ADAMTS13 Бетезда-методом

2.2.2.4 Исследование активности фактора фон Виллебранда по агглютинации тромбоцитов в присутствии ристомицина

2.2.2.5 Определение антигена фактора фон Виллебранда методом ELISA

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ «АDAMTS13-ФАКТОР ФОН ВИЛЛЕБРАНДА-ТРОМБОЦИТЫ» ПРИ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У ДЕТЕЙ

3.1 Состояние системы «АDAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» при типичном гемолитико-уремическом синдроме

3.2 Состояние системы «АDAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» при атипичном гемолитико-уремическом синдроме

3.3 Сравнительный анализ состояния системы «АDAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» при типичном и атипичном гемолитико-уремическом синдроме

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ТИПИЧНОГО И АТИПИЧНОГО ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ «АDAMTS13-ФАКТОР ФОН ВИЛЛЕБРАНДА-ТРОМБОЦИТЫ»

4.1 Оценка тяжести течения типичного гемолитико-уремического синдрома в зависимости от состояния системы «АDAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты»

4.2 Оценка тяжести течения атипичного гемолитико-уремического синдрома в зависимости от состояния системы «АDAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты»

4.3 Сравнительный анализ тяжести течения типичного и атипичного гемолитико-уремического синдрома в зависимости от уровня активности АDAMTS13

ГЛАВА 5 РЕЗУЛЬТАТЫ КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ПРОГНОЗ ИСХОДОВ ТИПИЧНОГО И АТИПИЧНОГО ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ

5.1 Анализ результатов катамнестического обследования детей, перенесших типичный гемолитико-уремический синдром

5.2 Анализ результатов катамнестического обследования детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение системы «ADAMTS13–фактор фон Виллебранда–тромбоциты» при гемолитико-уремическом синдроме у детей»

Актуальность темы

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является наиболее распространенной причиной острого повреждения почек (ОПП) у детей младше 5 лет с пиком заболеваемости 6,1 на 100000/год (Hofer J. et al., 2014; Niaudet P. et al., 2015; Fakhouri F. et al., 2017; Ariceta G., 2020). Известно, что ГУС - это клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию (МАГА), тромбоцитопению и ОПП. Морфологической основой ГУС служит тромботическая микроангиопатия (ТМА), характеризующаяся тромбообразованием микроциркуляторного русла (Noris M. et al., 2012; Gackler A, Witzke O. 2021). За последние два десятилетия проведено множество исследований, позволивших расшифровать патофизиологические механизмы, охарактеризовать клинические особенности течения различных форм ГУС, а также улучшить диагностику (Brocklebank V. et al., 2017; Schaefer F. еt al., 2018; Ariceta G., 2020).

К наиболее распространенной форме заболевания относят типичный ГУС (тГУС), вызванный шига-токсин (Stx) продуцирующей Escherichia coli. Заболеваемость при тГУС составляет 85-90%, летальность в остром периоде - 15% за счет поражения ЦНС и развития синдрома полиорганной недостаточности (Walker C. L. et al., 2012; Niaudet P. et al., 2015, Ardissino G. et al., 2016; Bruyand M et al., 2019). У 25-30% детей после разрешения тГУС выявляется снижение функции почек через несколько лет, в 5-15% случаев - артериальная гипертензия (АГ), в 4% - конечная стадия почечной недостаточности (Spinale J. M. et al., 2013; Keir L.S., 2015; Joseph A. et al, 2020).

В 5-10% случаев развивается атипичный ГУС (аГУС) - ультраредкое жизнеугрожающее хроническое заболевание, связанное с неконтролируемой активацией альтернативного пути комплемента (Kavanagh D., Goodship Т., 2010; Fremeaux-Bacchi V. et al., 2016; Sheerin N.S. et al., 2016; Yoshida Y., 2019). Для

реализации аГУС необходимо взаимодействие генетических аномалий в системе комплемента с триггерными факторами внешней среды (Dragon-Durey M.A. et al., 2010, Loriat C et al., 2016; Raina R. et al. 2019). Заболеваемость аГУС составляет 0,23-0,42 на 1000000/год, вероятность летального исхода и развития терминальной стадии почечного заболевания достигает 20-80% (Zuber, J. et al., 2012; Fremeaux-Bacchi V. et al.; 2013; Schaefer F. еt al., 2018; Yan K. et al. 2020).

Известно, что немаловажная роль в процессе тромбообразования отводится металлопротеазе ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1-like domains, member 13), регулирующей функциональную активность фактора фон Виллебранда (vWF), тем самым ограничивая рост тромбов в микроциркуляции. Без участия ADAMTS13 сверхкрупные мультимеры vWF (UL-vWF) быстро накапливаются в зонах повреждения эндотелия, с привлечением тромбоцитов, формирующих тромбы (Moake J. L., 2009; Phillips E.H. et al., 2016; Noone D.G. et al., 2017; South K., Lane D.A., 2018). Критическое снижение активности ADAMTS13 (<10%), связанное с мутацией гена, кодирующего синтез металлопротеазы, или выработкой ингибирующих антител к металлопротеазе, является главной причиной развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (Rodger G.M., 2015; Gâckler A, Witzke O. 2021). В последние годы установлено, что умеренное снижение активности ADAMTS13 может наблюдаться при других формах ТМА (злокачественной артериальной гипертензии, антифосфолипидном синдроме), а также при системной патологии, циррозе печени, остром панкреатите, сепсисе, COVID-19 (McDonald V. et al., 2009; Хафизова Е.Ю. и др., 2011; Nzerue C. et al., 2014; Zhang Q. et al., 2019; Lâmmle B., 2021).

В настоящее время остается неизвестным, чем обусловлены различия в характере и тяжести течения различных форм ГУС. Эндотелиотоксическое воздействие шига-токсина при тГУС и дефект комплементарной защиты при аГУС приводят к потере эндотелиальными клетками тромборезистентного фенотипа, что запускает процесс экспозиции тромбогенных компонентов в интиме для коагуляционных факторов и тромбоцитов. При ТМА генерация

микрососудистых тромбов, которые представлены тромбоцитами и фибрином, не может происходить без участия системы «ADAMTS13-vWF-тромбоциты», что представляет практический интерес в оценке тяжести проявлений и прогноза ГУС различной этиологии.

Всё вышеизложенное послужило основанием для проведения данного исследования.

Степень разработанности темы

В реализации любой формы ТМА, проявляющейся окклюзией микроциркуляторного русла тромбами, играет значимую роль сдвиг гемостатического баланса. В экспериментальных исследованиях M.D.Walters et al. (1988) доказали развитие внутрисосудистой активации тромбоцитов при ГУС, позднее S.A.Ghosh et al. (2004) продемонстрировали, что в условиях гемодинамического удара (высокого напряжения сдвига) шига-токсин, обладающий мощным эндотелиотоксическим действием, связывается с тромбоцитами при участии vWF, а J.Huang et al. (2010) установили, что шига-токсин индуцирует секрецию vWF эндотелиальными клетками с последующим образованием ультрадлинных его мультимеров, которые расщепляются ADAMTS13. В других исследовательских работах была также доказана связь системы комплемента с ADAMTS13, vWF (Turner N.A., 2013; Rayes J., 2014; Noont D.G., 2018).

Значительный интерес к изучению ADAMTS13 и vWF при ГУС продемонстрирован в начале 2000-х гг. В работе B.J.Hunt et al. (2001) продемонстрировано снижение активности ADAMTS13 при тГУС только в единичных наблюдениях. H.M.Tsai et al. (2001) установлено, что при тГУС активность ADAMTS13 не снижается, но уменьшаются размеры мультимеров vWF. G.Remuzzi et al. (2002), A.Veyradier et al. (2003) выявлено развитие глубокого дефицита ADAMTS13 при тГУС и аГУС в единичных случаях. В 2011 году H.S.Choi et al. были идентифицированы мутации и полиморфные генотипы

ADAMTS13 у 12 пациентов с тГУС и у 6 - с аГУС. S.Feng et а1. (2013) доказали связь системы комплемента с коагуляцией при аГУС. Так, в 51,7% случаев аГУС определялось снижение активности металлопротеазы, а в 80,8% из них диагностировались нуклеотидные замены в гене ADAMTS13. N.A.Kha1ifa et а1. (2018) проведено сравнительное исследование активности ADAMTS13 между пациентами с ГУС и здоровыми детьми. Авторами установлено снижение активности металлопротеазы при ГУС, выявляна прямая корреляционнная взаимосвязь с уровнем гемоглобина и тромбоцитов, обратная - с длительностью диализа и выраженностью азотемии.

Исследований, посвященных особенностям течения, диагностики, лечения тГУС и аГУС в зависимости от состояния системы «ADAMTS13-vWF-тромбоциты» у детей в Российской Федерации до настоящего времени не проводилось.

Цель исследования

Усовершенствовать диагностические подходы у пациентов с типичным и атипичным ГУС на основании оценки изменений в системе «ADAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» и ее клинической и прогностической значимости.

Задачи исследования

1. Выявить изменения в системе «ADAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» у детей с типичным и атипичным гемолитико-уремическом синдромом.

2. Провести сравнительный анализ состояния системы «ADAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» при типичном и атипичном гемолитико-уремическом синдроме у детей.

3. Установить зависимость изменения антигена, активности ADAMTS13 и фактора фон Виллебранда, уровня тромбоцитов от тяжести клинических проявлений типичного и атипичного гемолитико-уремического синдрома.

4. Обосновать диагностическую и прогностическую значимость исследования системы «ADAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» при гемолитико-уремическом синдроме у детей.

Научная новизна

Впервые в России на большом клиническом материале проведена комплексная оценка состояния системы «ADAMTS13-vWF-тромбоциты» у детей с типичной и атипичной формой ГУС, что позволяет расширить представления об её участии в процессе патологического тромбообразования.

Выявлено, что при манифестации типичного ГУС активность и концентрация (антиген) АDAMTS13 снижается в 76,8% и 90,6% случаев, активность и концентрация фактора фон Виллебранда повышается в 34,4% и 48,9% случаев, тромбоцитопения потребления развивается у всех пациентов.

Установлено, что в остром эпизоде атипичного ГУС активность и концентрация ADAMTS13 снижается в 62,9% и 61,5% случаев, активность фактора фон Виллебранда и его концентрация повышается в 24,0% и 53,9% случаев, тромбоцитопения развивается у 98,6% пациентов.

Впервые продемонстрирован однонаправленный, но различный по степени выраженности, характер изменений в системе «ADAMTS13-vWF-тромбоциты» при типичном и атипичном ГУС. Установлено, что для типичного ГУС характерна наименьшая активность и концентрация ADAMTS13, а для атипичного ГУС - более выраженное и длительное потребление тромбоцитов.

Показано, что активность ADAMTS13 является наиболее информативным показателем системы «ADAMTS13-vWF-тромбоциты» при оценке тяжести течения различных форм ГУС.

Впервые установлено, что при дефиците функциональной активности ADAMTS13 у пациентов с типичным ГУС заболевание носит более тяжелый характер и повышается риск развития полиорганной дисфункции в 3,2 раза, церебральной недостаточности в 3,6 раза, отека легких в 6,5 раз, ОПП в 6 раз с потребностью в диализе в 5,7 раза.

Впервые продемонстрировано, что при снижении активности ADAMTS13 у пациентов с атипичнм ГУС определяется длительная тромбоцитопения и возрастает риск развития анурического ОПП в 8,4 раза с потребностью в заместительной почечной терапии в 5,3 раза.

Впервые проведена оценка прогностической значимости изменений в системе «ADAMTS13-vWF-тромбоциты». Доказано, что дисбаланс в системе определяет тяжесть течения острого эпизода типичного и атипичного ГУС, но не влияет на отдаленный прогноз.

Теоретическая и практическая значимость

Нарушение равновесия в системе «ADAMTS13-vWF-тромбоциты» вносит дополнительный вклад и поддерживает генерацию тромбов в микроциркуляторном русле при ГУС.

Определение функциональной активности ADAMTS13 позволяет спрогнозировать тяжесть состояния пациентов с типичным и атипичным ГУС и должно быть внесено в перечень обязательных исследований при ГУС в реанимационных и нефрологических отделениях. При выявлении дефицита активности ADAMTS13 требуется комплексный подход в проведении посиндромной терапии при типичном ГУС и ранняя инициация комплемент-ингибирующей терапии (экулизумаб) при атипичном ГУС.

Детям, перенесшим типичный ГУС и находящимся в ремиссии атипичного ГУС, с целью контроля восстановления функций почек, снижения риска и предупреждения прогрессирования хронической болезни почек показано длительное наблюдение до перевода во взрослую сеть.

Методология и методы исследования

Работа проводилась на базе Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа ГБУЗ ДГКБ св.Владимира ДЗМ. Выполнено ретроспективное и проспективное, открытое, сравнительное, нерандомизированное исследование с 02.2014г. по 05.2019г. В исследование включено 208 детей с ГУС в возрасте от 2,5 мес. до 18 лет: из них с типичной формой - 138, с атипичной - 70 пациентов. Для изучения особенностей течения типичного и атипичного ГУС проведен сравнительный анализ анамнестических данных, клинической картины, результатов лабораторно-инструментального обследования, включающего исследование функциональной активности и концентрации компонентов системы «ADAMTS13-vWF-тромбоциты», объема проводимой терапии с помощью статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для пациентов с типичным и атипичным ГУС характерны однонаправленные изменения в системе «ADAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты».

2. Выраженность изменений в системе «ADAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» определяется тяжестью патологического процесса и формой ГУС.

3. Дисбаланс системы «ADAMTS13-фактор фон Виллебранда-тромбоциты» вносит вклад в гетерогенность клинических проявлений при типичном и атипичном ГУС, но не влияет на отдаленный прогноз.

Степень достоверности результатов и апробация результатов исследования

Достоверность результатов проведенного исследования подтверждается достаточным количеством детей, включенных в исследование, использованием

актуальных диагностических методик и современных методов статистической обработки. Полученные выводы соответствуют задачам исследования, их обоснованность подтверждается успешным применением на практике.

Результаты исследования были представлены и обсуждены на XXXVIII итоговой научной конференции общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2016), Форуме университетской науки МГМСУ (Москва, 2016), XV Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2016), II Московском городском съезде педиатров (Москва, 2016), XXXIX итоговой научной конференции общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2017), постерных сессиях 53th ERA-EDTA (Vienna, 2016), 17th IPNA CONGRESS (Igua?u, 2016), 54th ERA-EDTA (Madrid, 2017), 50th Anniversary Meeting of the ESPN (Glasgow, 2017), XVI Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2017), 55th ERA-EDTA (Copengagen, 2018), 5 Форуме антикоагулянтной и антиагрегантной терапии (Москва, 2020).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую работу Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа, нефрологического отделения ГБУЗ ДГКБ св. Владимира ДЗМ. Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре педиатрии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И.Евдокимова МЗ РФ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.08 - Педиатрия. Результаты исследования соответствуют области исследования специальности, а именно п.6 - внутренние болезни у детей.

Личный вклад автора

Автором проведен анализ литературных данных по эпидемиологии, патогенезу, клинико-лабораторным особенностям, прогнозу и исходам различных форм ГУС у детей, а также состоянию функциональной активности и концентрации компонентов системы «ADAMTS13-vWF-тромбоциты» в клинической практике. Разработан дизайн исследования, создана база данных для систематизации, хранения и статистической обработки данных. Выполнен анализ полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично принимал участие в обследовании и лечении детей, проспективно включенных в настоящее исследование, а также самостоятельно выполнял исследования по определению активности и концентрации компонентов изучаемой системы.

Публикации

По теме исследования опубликовано 16 печатных работ, из которых 4 статьи опубликованы в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 199 страницах машинописного текста на русском языке, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа проиллюстрирована 9 рисунками и 45 таблицами. Список литературы содержит 215 источников, из которых 11 отечественных и 204 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о гемолитико-уремическом синдроме у детей

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - гетерогенная группа заболеваний, объединенных общностью гистологической картины и клинических проявлений при различии патогенетических механизмов. Для всех форм ГУС характерным является развитие триады симптомов: микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА), тромбоцитопении и острого повреждения почек (ОПП) [57, 177, 128].

Заболеваемость ГУС составляет 0,2-4,28/100000 детского населения в год в мире, а летальность в острой стадии - 1-12% в результате поражения ЦНС, развития полиорганной недостаточности [120, 1]. В 5-25% случаев в исходе ГУС развивается артериальная гипертензия (АГ) и формируется хроническая болезнь почек (ХБП) с прогрессированием до конечной стадии у 4,5-15% пациентов [70, 167, 76, 119].

Морфологической основой ГУС служит тромботическая микроангиопатия (ТМА), характеризующаяся окклюзией сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) [185]. Почки являются первым органом-мишенью, где развивается ТМА, хотя возможно ишемическое поражение других органов (ЦНС, сердце, ЖКТ, легкие, орган зрения и др.).

Гистологическая картина ТМА включает утолщение стенки сосуда, отек и отслойку эндотелиальных клеток от базальной мембраны, накопление материала в субэндотелиальном пространстве, образование тромбов, фрагментацию эритроцитов [120].

В основе ТМА лежит повреждение и дисфункция эндотелия, вызванные различными причинами, что и обуславливает разнообразие её форм. Этиологическая классификация ТМА включает разделение на первичные и вторичные ее формы (Таблица 1.1) [28]:

Таблица 1.1 Первичные и вторичные формы ТМА

Первичные ТМА Вторичные ТМА

ТТП*: •S врожденная •S приобретенная ГУС: S приобретенные формы: инфекционнообусловленные (STEC-гус**, S.pneumoniae, Shigella и т.д.), анти CFH-ат*** (атипичный ГУС) •S наследственные формы: мутации генов комплемента (атипичный ГУС) • аутоиммунные заболевания • инфекции • беременность • трансплантация солидных органов • трансплантация гемопоэтических стволовых клеток • метилмалоновая ацидемия • злокачественные новообразования • лекарства • злокачественная гипертензия

Примечание: * - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ** - STEC-ГУС -гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с шига-токсин продуцирующей Escherichia coli, ***- анти CFH-ат - антитела к фактору комплемента Н.

У большинства детей (85-90%) встречается типичная форма ГУС (тГУС/STEC-ryC), ассоциированная с инфекциями: Esherichia coli (E. coli) и Shigella dysenteriae 1 типа, продуцирующих шига-токсин (STEC/Stx) [141, 88]. Типичный ГУС служит основной причиной ОПП у детей первых 5 лет [174].

Частота встречаемости STEC-ГУС составляет 2,1:100000/год, в эндемичных районах (Аргентине и Уругвае) достигает значений 10,5:100000/год [57, 170, 60, 90]. В Европе и Северной Америке распространненость заболевания в год составляет 0,6-1,1:100000 детей <15-18 лет и 1,9-2,9:100000 детей <3-5 лет [123]. Заболеваемость среди пациентов >5 лет составляет 6,1:100000/год, среди взрослых - 0,5:100000/год [170, 90]. Для тГУС характерны как эпидемические подъемы заболеваемости (июнь-сентябрь), так и спорадические случаи.

Природным резервуаром возбудителей является домашний скот. Заражение происходит при употреблении обсемененной бактериями воды, мясных и молочных продуктов [1, 93, 212, 213]. Возможна передача инфекции при контакте с животными, а также от человека к человеку и от матери ребенку [197]. Возбудителями предшествующей STEC-ГУС кишечной инфекции могут являться

различные штаммы E.coli: O157:H7, О26:Н11/Н-, O145:H28/H-, O103:H2/H-, O111:H8/H-, O118:H2/H-, O113:H21/H-, O45:H2/H-, 080:Н2/Н- [190, 38, 17, 90, 39].

ГУС в исходе инфицирования Shigella dysenteriae type I встречается в основном в странах Африки и Азии у детей до 5 лет, характеризуется тяжелым течением, в 36% случаев заканчивается летальным исходом [38, 1].

Вспышка ГУС в 2011 году в Европе (n=3816) была обусловлена новым серотипом энтероаггрегативной E.coli 0104:H4, продуцирующей Stx. Особая вирулентность E.coli 0104:H4 обусловлена комбинацией хромосомно интегрированного бактериофага, кодирующего Stx, и плазмидой E.coli. ГУС при данной инфекции развился в 22% наблюдений: из 845 заболевших в 54 случаях наступил смертельный исход [97, 52, 198].

В основе патогенеза тГУС лежит повреждение Stx эндотелия сосудов МЦР [214]. Патогенные E.coli адгезируются к ворсинкам подвздошной кишки и эпителию Пейеровых бляшек, после чего происходит колонизация толстой кишки. Бактерии связваются с эпителиальными клетками через мембранный белок интимин. Повреждение эпителия кишечника приводит к развитию диареи с гемоколитом в последующем. Шига-токсин переносится полиморфноядерными нейтрофилы, моноцитами, эритроцитами, тромбоцитами, а также тромбоцитарно-моноцитарными и тромбоцитарно-нейтрофильными комплексами. На поверхности клеток Stx связывается с глоботриазилцеромидом (Gb3), который является гликосфинголипидным рецептором и локализован на эндотелиальных клетках почечных клубочков, подоцитах, клетках канальцевого эпителия и мезангиальных клетках, а также нейронах, глиальных клетках головного мозга. При проникновении Stx в клетку происходит блокирование синтеза белков и апоптоз клеток [1, 88, 92, 135, 139, 151, 63, 191, 31]. При типичном ГУС, вызванном S.dysenteriae type 1, продуцируется Stx идентичный Stx1. В отличие от STEC, сама бактерия S.dysenteriae type 1 обладает энтероинвазивными свойствами, что может привести к бактериемии и септическому шоку [90]. Энтероаггрегативные свойства серотипа E.coli O104:H4 являются причиной более

длительной колонизации в кишечнике и выделению Stx в сосудистое русло [91]. Эндотелий МЦР более подвержен воздействию Stx в сравнении с более крупными сосудами. В гломерулярных сосудах экспрессия Gb3 и воздействие Stx возрастает в результате воздействия фактора некроза опухолей альфа (ФНОа) и других провоспалительных цитокинов, увеличивающих плотность рецепторов на поверхности клетки [118, 159].

Токсин активирует Р-селектин, являющийся молекулой адгезии, участвующий в регуляции системы комплемента. Активация комплемента при тГУС рассматривается как механизм «второго удара», который усиливает повреждение эндотелия МЦР [131, 111, 22, 94].

Одним из известных патогенных факторов STEC является липополисахарид клеточной стенки бактерии (0157LPS), который в кровотоке связывается с тромбоцитами, моноцитами и нейтрофилами. При связывании O157LPS с тромбоцитами происходит активация и агрегация последних, а Stx присоединяется к активированным тромбоцитам и моноцитам [183].

Клинический исход STEC-инфекции зависит от типа Stx, факторов вирулентности возбудителя [118, 159, 131, 155]. К факторам риска развития ГУС при STEC-инфекции относят: возраст 6 мес.-5 лет, женский пол, лихорадку, рвоту, гемоколит, использование прокинетиков [174, 70].

В течение тГУС выделяют фазы продромальную и клиническую. Продром характеризуется абдоминальным синдромом, рвотой у 30-60% пациентов, диареей - у 90-95% [63, 147, 139]. В 70% случаев развивается гемоколит [163]. Развитие тГУС отмечается на 2-14 день течения кишечной инфекции [88]. Характеризуется быстрым развитием анурии, АГ, отеком легких, поражением ЦНС в 25% случаев (психомоторное возбуждение, судороги, кома, децеребрация с вовлечением ствола мозга) [6, 136, 10].

До 70% пациентов нуждаются в трансфузиях эритроцитарной взвеси из-за тяжелой МАГА (Hb <70 г/л, шизоцитоз 2-10%, повышение ЛДГ, ретикулоцитоз). Отрицательная проба Кумбса подтверждает неиммунный характер анемии, а

гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции), свободный гемоглобин, снижение гаптоглобина также являются индикаторами гемолиза [207].

Микротромбообразование приводит к потреблению тромбоцитов при тГУС, что лабораторно проявляется тромбоцитопенией/потреблением в динамике >25%, несмотря на уровень в пределах референсного диапазона. При этом увеличивается расчетный объем тромбоцитов и показатель их анизоцитоза [35, 21, 179].

Приблизительно у 50-60% развивается олигоанурическая ОПП, требующая заместительной почечной терапии (ЗПТ) [6, 206]. Поражение ЦНС может быть обусловлено гипергидратацией и гипонатриемией, а также развитием ТМА, являющейся причиной ишемического и геморрагического повреждения [33, 10]. Развитие АГ (-72% случаев) обусловлено гипергидратацией в остром периоде, а при восстановлении диуреза - гиперпродукцией ренина [70]. При тГУС из-за перегрузки объемом, электролитных нарушений, уремии может развиться токсический миокардит и кардиальная ТМА, являющаяся причиной сердечной недостаточности. Поражение органов дыхания характеризуется в основном респираторным дистресс-синдромом. Со стороны ЖКТ возможно развитие синдрома печеночного цитолиза (40%), холелитиаза, токсического мегаколона, инвагинации, перфорации толстой кишки, поражение поджелудочной железы с развитием экзо-/эндокринной недостаточности органа [184, 98, 26].

Предотвратить тГУС невозможно, но профилактика должна быть направлена на снижение риска инфицирования E.coli. Имеются данные о повышении риска развития тГУС при назначении бактерицидных антибиотиков (фторхинолоны, Р-лактамные) и антиперистальтических препаратов в периоде диареи, что объясняется высвобождением Stx в большом количестве, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию [141, 90, 207, 142]. Адекватная парентеральная регидратация не предотвращает развитие тГУС, но способствует более благоприятному течению болезни, предотвращая развитие ренального ОПП [14, 75, 29].

Терапия тГУС включает коррекцию анемии (трансфузии эритроцитарной взвеси), своевременное проведение ЗПТ. При тГУС возможно проведение плазмотерапии в виде трансфузий СЗП для восполнения ряда факторов свертывающей системы гемостаза и повышения фибринолитической активности крови. В случаях тяжелого течения с анурией >2 нед., угрозой кортикального некроза и поражением ЦНС рекомендуется проведение плазмообменов (ПО) [141, 136, 207]. Согласно эксперементальному исследованию R.A.Moxley et а1. (2017) продемонстрирована эффективность ийохаштаЬ (ТМА-15) (гуманизированное моноклональное антитело против Stx2) в предотвращении поражений сосудов ЦНС, снижении летальности [133].

По данным метаанализа А.Х^а^ et а1. (2003 г.) 12% пациентов с тГУС умерли или развили терминальную ХБП, 25% пациентов имели снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <80 мл/мин/1,73 м , АГ или протеинурию в среднем через 4,4 года наблюдения [70].

К известным факторам, влияющим на исход тГУС, относят: возраст <3 лет, длительный продром, отсутствие гемоколита, лейкоцитоз >20*109/л, анурия >7-14 дней, развитие кортикального некроза, АГ, сроки начала ЗПТ с потребностью в ней >10 суток, трансфузии СЗП, сохраняющаяся протеинурия в течение года после разрешения тГУС [169, 173].

По данным J.M.Spinale et а1. (2013) системные проявления в остром периоде тяжелого течения тГУС ассоциируются с отдаленными последствиями в виде нарушений функции органов-мишеней [182]. A.Rosa1es et а1. (2012) отмечено, что после 5 лет наблюдения снижение рСКФ имеют 9% детей, протеинурия и АГ, описанные у 19% и 9% пациентов, соответственно, способствуют прогрессированию ХБП почек спустя десятилетия [169]. S.Loos et а1. (2017) представили данные Немецкого детского регистра, где через 3 года после вспышки STEC-ГУС, обусловленной 0104: Н4, ХБП диагностирована в 4% случаев, АГ - 19%, протеинурия - 28% [117]. Развитие ХБП после тГУС напрямую связано с гиперфильтрацей сниженного пула функционирующих нефронов [110], что подтверждается развитием очагового сегментарного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Орлова Ольга Михайловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Байко, С.В. Факторы риска неблагоприятного исхода гемолитико-уремического синдрома у детей / С.В. Байко, А.В. Сукало / Нефрология и диализ. - 2016. - Т. 18, №4. - С. 404-415.

2. Козловская, Н.Л. Патология комплемента в практике нефролога: атипичный гемолитико-уремический синдром / Н.Л. Козловская, Х.М. Эмирова. - Москва: Медиа Сфера, 2020. - 152 с.: ил.

3. Лойманн, Э. Детская нефрология: практическое руководство / Э. Лойман, А.Н. Цыгин, А.А. Саркисян - Москва: ЛигТерра, 2010. - 390 с.

4. Мазуров А.В. Физиология и патология тромбоцитов / А.В. Мазуров. - Москва: Litterra, 2011. - 482 с.

5. Макарова, Т.П. Семейный атипичный гемолитико-уремический синдром: история одной семьи / Т.П. Макарова, Х.М. Эмирова, Ю.С. Мельникова, Л.В. Поладова [и др.] // Нефрология и диализ. - Т.21, № 3. - 2019. - С. 370-377.

6. Нефрология детского возраста: практическое руководство по детским болезням. Том IV / [В.А. Таболин и др.]; под ред. В.А. Таболина, С.В. Бельмера, И.М. Османова. - Москва: Медпрактика, 2005. - 712 с.

7. Раденска-Лоповок, С.Г. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме / С.Г. Раденска-Лоповок, Т.М. Решетняк // Арх. патологии. -2002. - № 1. - С. 54-57.

8. Хафизова, Е.Ю. Система «ADAMTS-13 -фактор фон Виллебранда -тромбоциты» у больных с тромботическими микроангиопатиями при наследственных и приобретенных тромбофилиях / Е.Ю. Хафизова, Н.Л. Козловская, Л.А. Боброва, И.Н. Бобкова [и др.] // Нефрология и диализ - 2011. - Т. 13, №4. - С. 432-438.

9. Шилов, Е.М. Резолюция экспертного совета по оптимизации подходов к терапии атипичного гемолитико-уремического синдрома по итогам заседания 18 апреля 2014 года, г. Москва / Е.М. Шилов, Н.Л. Козловская, Х.М. Эмирова, А.Н. Цыгин [и др.] / Нефрология и диализ. - 2014. - Т.16 №2. - С. 304-306.

10. Шпикалова, И.Ю. Поражение ЦНС у больных с Шига-токсин ассоциированным гемолитико-уремическим синдромом (STEC-ГУС): современные аспекты патогенеза, клиники и стратегии лечения (Обзор литературы) / И.Ю. Шпикалова, Т.Е. Панкратенко, Х.М. Эмирова, Д.В. Зверев [и др.] // Нефрология и диализ. - 2014. - № 16 (3). - с. 328-338.

11.Эмирова, Х.М. Успешный опыт шестилетней терапии атипичного гемолитико-уремического синдрома у ребенка Экулизумабом / Х.М. Эмирова, Е.М. Толстова, А.Л. Музуров, О.М. Орлова [и др.] // Нефрология и диализ. - Т.21, № 2. - 2019. - С. 250-260.

12. ADAMTS13: Biology and disease / [G.M. Rodger et al.]; editor George M. Rodger. - Springer International Publishing AG Switzerland, 2015. - 186 p.

13. Aigner, C. An updated classification of thrombotic microangiopathies and treatment of complement gene variant-mediated thrombotic microangiopathy / C. Aigner, A. Schmidt, M. Gaggl, G. Sunder-Plassmann // Clin Kidney J. - 2019. - N 12 (3). - P. 333-337.

14. Ake, J.A. Relative nephroprotection during Escherichia coli O157:H7 infections: association with intravenous volume expansion / J.A. Ake, S. Jelacic, M.A. Ciol, S.L. Watkins [et al.] // Pediatrics. - 2005. - N 115 (6). - e.673-680.

15. Al-Ahmad, M. Atypical hemolytic uremic syndrome with peripheral gangrene and homocysteinemia in a child / M. Al-Ahmad, L. Kharita, H. Wannous // Oxf Med Case Reports. - 2020. - N 2020 (7). - omaa048.

16. Ardissino, G. Complement functional tests for monitoring eculizumab treatment in patients with atypical hemolytic uremic syndrome: an update / G. Ardissino, F. Tel, M. Sgarbanti, D. Cresseri [et al.] / Pediatr Nephrol. - 2018. - N 33 (3). - P. 457-461.

17. Ardissino, G. Epidemiology of haemolytic uremic syndrome in children. Data from the North Italian HUS network / G. Ardissino, S. Salardi, E. Colombo, S. Testa [et al.] // Eur J Pediatr. - 2016. - N 175 (4). - P. 465-473.

18. Ardissino, G. Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome / G. Ardissino, F. Tel, S. Testa, A.V. Marzano [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2014. - N 63 (4). - P. 652-655.

19. Aref, S. Increased VWF antigen levels and decreased ADAMTS13 activity in preeclampsia /S. Aref, H. Goda // Hematology. - 2013. - N 18. - P. 237-241

20. Ariceta, G. Hemolytic Uremic Syndrome / G. Ariceta // Current Treatment Options in Pediatrics. - 2020. - N 6(4). - P. 252-262.

21. Arnold, D.M. Thrombotic microangiopathies: a general approach to diagnosis and management / D.M. Arnold, C.J. Patriquin, I. Nazy // CMAJ. - 2017. - N 189 (4). -E. 153-159.

22. Arvidsson, I. Shiga toxin-induced complement-mediated hemolysis and release of complement-coated red blood cell-derived microvesicles in hemolytic uremic syndrome / I. Arvidsson, A.L. Stahl, M.M. Hedstrom, A.C. Kristoffersson [et al.] // J Immunol. - 2015. - N 194 (5). - P. 2309-2318.

23. Atkinson, C. Clinical, biochemical, and molecular presentation in a patient with the cbld-homocystinuria inborn error of cobalamin metabolism / C. Atkinson, I.R. Miousse, D. Watkins, D.S. Rosenblatt [et al.] // JIMD - 2014. - N 17. - P. 77-81

24. Bagga, A. Hemolytic uremic syndrome in a developing country: Consensus guidelines / A. Bagga, P. Khandelwal, K. Mishra, R. Thergaonkar [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2019. - N 34 (8). - P. 1465-1482.

25. Bayer, G. Etiology and outcomes of thrombotic microangiopathies / G. Bayer, F. von Tokarski, B. Thoreau, A. Bauvois [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2019. - N 14 (4). - P. 557-566.

26. Bianchi, L. Hemolytic uremic syndrome: differential diagnosis with the onset of inflammatory bowel diseases / L. Bianchi, F. Gaiani, F. Vincenzi, S. Kayali [et al.] // Acta Biomed. - 2018. - N 89 (9-S). - P. 153-157.

27. Bitzan, M. Complement depletion and Coombs positivity in pneumococcal hemolytic uremic syndrome (pnHUS). Case series and plea to revisit an old pathogenetic concept / M. Bitzan, O. AlKandari, B. Whittemore, X.L. Yin // Int J Med Microbiol. - 2018. - N 308 (8). - P. 1096-1104.

28. Blasco, M. Thrombotic microangiopathies assessment: mind the complement / M. Blasco, E. Guille'n, L.F. Quintana, A. Garcia-Herrera [et al.] // Clin Kid J. - 2020. - n 14 (4). - P. 1-12.

29. Bonany, P. Fluid restriction versus volume expansion in children with diarrhea-associated HUS: a retrospective observational study / P. Bonany, M.D. Bilkis, G. Iglesias, A. Braun [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2021. - N 36 (1). - P. 103-109.

30. Brandt, J. Invasive pneumococcal disease and hemolytic uremic syndrome / J. Brandt, C. Wong, S. Mihm, J. Roberts [et al.] // Pediatrics. - 2002. - N 110. - P. 371-376.

31. Brigotti, M. Interactions between Shiga toxins and human polymorphonuclear leukocytes / M. Brigotti, D. Carnicelli, E. Ravanelli, S. Barbieri [et al.] // J Leukoc Biol. - 2008. - N 84 (4). - P. 1019-1027.

32. Brocklebank, V. Thrombotic Microangiopathy and the Kidney / V. Brocklebank, K.M. Wood, D. Kavanagh // Clin J Am Soc Nephrol. - 2018. - N 13 (2). - P. 300317.

33. Brown, C.C. Severe acute neurologic involvement in children with hemolytic-uremic syndrome / C.C. Brown, X. Garcia, R.T. Bhakta, E. Sanders [et al.] // Pediatrics. - 2021. - N 147 (3). - :e2020013631.

34. Bruneau, S. Loss of DGKe induces endothelial cell activation and death independently of complement activation / S. Bruneau, M. Néel, L. Roumenina, M. Frimat [et al.] // Blood - 2015. - N 125 (6). - P. 1038-1046.

35. Bruyand, M. Paediatric haemolytic uraemic syndrome related to Shiga toxin-producing Escherichia coli, an overview of 10 years of surveillance in France, 2007 to 2016 / M. Bruyand, P. Mariani-Kurkdjian, S. Le Hello, L.A. King [et al.] // Euro Surveill. - 2019. - N 24 (8). - e.1800068.

36. Bu, F. Comprehensive genetic analysis of complement and coagulation genes in atypical hemolytic uremic syndrome / F. Bu, T. Maga, N.C. Meyer, K. Wang [et al.] / J Am Soc Nephrol. - 2014. - N 25 (1). - P. 55-64.

37. Buder, K. Neurodevelopmental long-term outcome in children after hemolytic uremic syndrome / K. Buder, B. Latal, S. Nef, T.J. Neuhaus [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2015. - N 30. - P. 503-513.

38. Butler, T. Haemolytic uraemic syndrome during shigellosis / T. Butler // Trans R Soc Trop Med Hyg. - 2012. - N 106 (7). - P. 395-399.

39. Byrne, L. Epidemiology and microbiology of Shiga toxin-producing Escherichia coli other than serogroup O157 in England, 2009-2013 / L. Byrne, G.L. Vanstone, N.T. Perry, N. Launders [et al.] // J Med Microbiol. - 2014. - N 63 (Pt 9). - P. 11811188.

40. Caletti, M.G. Development of focal segmental sclerosis and hyalinosis in hemolytic uremic syndrome / M.G. Caletti, G. Gallo, C.A. Gianantonio // Pediatr. Nephrol. -1996. - N 10. - P. 687-692.

41. Campistol, J.M. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document / J.M. Campistol, M. Arias, G. Ariceta, M. Blasco [et al.] // Nefrologia - 2013. - N 33 (1). - P. 27-45.

42. Caprioli, J. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome / J. Caprioli, M. Noris, S. Brioschi, G. Pianetti [et al.] // Blood - 2006. - N 108 (4). - P. 1267-1279.

43. Chaisri, U. Localization of Shiga toxins of enterohaemorrhagic Escherichia coli in kidneys of paediatric and geriatric patients with fatal haemolytic uraemic syndrome / U. Chaisri, M. Nagata, H. Kurazono, H. Horie [et al] // Microb Pathog. - 2001. - N 31 (2). P. 59-67.

44. Choi, H.S. ADAMTS13 gene mutations in children with hemolytic uremic syndrome / H.S. Choi, H.I. Cheong, N.K. Kim, D. Oh [et al.] // Yonsei Med J. -2011. - N 52 (3). - P. 530-534.

45. Claus, R.A. The balance between von-Willebrand factor and its cleaving protease ADAMTS13: biomarker in systemic inflammation and development of organ failure? / R.A. Claus, C.L. Bockmeyer, M. Sossdorf, W. Lösche // Curr Mol Med. -2010. - N 10 (2). - P. 236-248.

46. Constantinescu, A.R. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course / A.R. Constantinescu, M. Bitzan, L.S. Weiss, E. Christen [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2004. - N 43 (6). - P. 976-982.

47. Copelovitch, L. Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome: classification and the emergence of serotype 19A / L. Copelovitch, B.S. Kaplan // Pediatrics. - 2010. - N 125 (1). - P. 174- 182.

48. Cornec-Le Gall, E. Adult-onset eculizumab-resistant hemolytic uremic syndrome associated with cobalamin C deficiency / E. Cornec-Le Gall, Y. Delmas, L. De Parscau, L. Doucet [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2014. - N 63 (1). - P. 119-123.

49. De Ceunynck, K. Unwinding the von Willebrand factor strings puzzle / K. De Ceunynck, S.F. De Meyer, K. Vanhoorelbeke // Blood. - 2013. - N 121 (2). - P. 270277.

50. de Groot, R. Essential role of the disintegrin-like domain in ADAMTS13 function / R. de Groot, A. Bardhan, N. Ramroop // Blood. - 2009. - N 113. - P. 5609-5616.

51. de Groot, R. The role of the ADAMTS13 cysteine-rich domain in VWF binding and proteolysis / R. de Groot, D.A. Lane, J.T. Crawley // Blood. - 2015. - N 125 (12). -P. 1968-1975.

52. Delmas, Y. Outbreak of Escherichia coli 0104:H4 haemolytic uraemic syndrome in France: outcome with eculizumab / Y. Delmas, B. Vendrely, B. Clouzeau, H. Bachir [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2014. - N 29 (3). - P. 565-572.

53. Di Stasio, E. The effect of shear stress on protein conformation: Physical forces operating on biochemical systems: The case of von Willebrand factor / E. Di Stasio, R. De Cristofaro // Biophys Chem. - 2010. - N 153 (1). - P. 1-8.

54. Doevelaar, A.A.N. von Willebrand factor multimer formation contributes to immunothrombosis in coronavirus disease 2019 / A.A.N. Doevelaar, M. Bachmann, B. Hölzer, F.S. Seibert [et al.] // Crit Care Med. - 2021. - N 49 (5). - e512-e520.

55. Dragon-Durey, M.A. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome / M.A. Dragon-Durey, S.K. Sethi, A. Bagga, C. Blanc // J Am Soc Nephrol. - 2010. - N 21 (12). - P. 2180-2187.

56. Emirova, Kh. Recovery of renal function after long-term dialysis and resolution of cardiomyopathy in a patient with aHUS receiving eculizumab / Kh. Emirova, E. Volokhina, E. Tolstova, B. van den Heuvel // BMJ Case Rep. - 2016. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4840264/ (дата обращения: 17.06.2021).

57. Fakhouri, F. Haemolytic uraemic syndrome / F. Fakhouri, J. Zuber, V. Fremeaux-Bacchi, C. Loirat // Lancet. - 2017. -N 390 (10095). - P. 681-696.

58. Feng, S. Partial ADAMTS13 deficiency in atypical hemolytic uremic syndrome / S. Feng, S.J. Eyler, Y. Zhang, T. Maga [et al.] // Blood. - 2013. - N 122 (8). - P. 14871493.

59. Feng, S. The interaction between factor H and Von Willebrand factor / S. Feng, X. Liang, M.A. Cruz, H. Vu [et al.] / PLoS ONE. - 2013. - N 8 (8). - e73715.

60. Fernandez-Brando, R.J. Antibody Response to Shiga Toxins in Argentinean Children with Enteropathic Hemolytic Uremic Syndrome at Acute and Long-Term Follow-Up Periods / R.J. Fernandez-Brando, L.V. Bentancor, M.P. Mejias, M.V. Ramos [et al.] // PLoS One. - 2011. - N 6 (4). - e19136.

61. Formeck, C. Extra-renal manifestations of atypical hemolytic uremic syndrome / C. Formeck, A. Swiatecka-Urban // Pediatr Nephrol. - 2019. - N 34 (8). - P. 1337-1348.

62. Fremeaux-Bacchi, V. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults / V. Fremeaux-Bacchi, F. Fakhouri, A. Garnier, F. Bienaime [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. -2013. - N 8 (4). - P. 554-562.

63. Fujii, J. Shiga toxin 2 causes apoptosis in human brain microvascular endothelial cells via C/EBP homologous protein / J. Fujii, K. Wood, F. Matsuda, B.A. Carneiro-Filho [et al.] // Infect Immun. - 2008. - N 76 (8). - P. 3679-3689.

64. Fujioka, M. ADAMTS13 gene deletion aggravates ischemic brain damage: a possible neuroprotective role of ADAMTS13 by ameliorating postischemic hypoperfusion / M. Fujioka, K. Hayakawa, K. Mishima // Blood. - 2010. - N 115. -P. 1650-1653.

65. Fujisawa, M. Clinical characteristics and genetic backgrounds of Japanese patients with atypical hemolytic uremic syndrome / M. Fujisawa, H. Kato, Y. Yoshida, T. Usui [et al.] // Clin Exp Nephrol. - 2018. - N 22. - P. 1088-1089.

66. Furlan, M. Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome / M. Furlan, R. Robles, M. Galbusera, G. Remuzzi [et al.] // N Engl J Med. - 1998. - N 339. - P. 1578-1584.

67.Gackler, A. Thrombotic microangiopathy / A. Gackler, O. Witzke // Nephrologe -2021. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7856846/ (дата обращения 25.06.2021).

68. Gandhi, C. ADAMTS13 deficiency exacerbates VWF-dependent acute myocardial ischemia/reperfusion injury in mice / C. Gandhi, D.G. Motto, M. Jensen // Blood. -2012. - N 120. - P. 5224-5230.

69. Gandhi, C. ADAMTS13 modulates atherosclerotic plaque progression in mice via a VWF-dependent mechanism / C. Gandhi, A. Ahmad, K.M. Wilson // J Thromb Haemost. - 2014. - N 12 (2). - P. 255-260.

70. Garg, A.X. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression / A.X. Garg, R.S. Suri, N. Barrowman, F. Rehman [et al.] // JAMA. - 2003. - N 290 (10). - Р. 1360-1370.

71. Ghosh, S.A. Shiga toxin binds to activated platelets / S.A. Ghosh, R.K. Polanowska-Grabowska, J. Fujii, T. Obrig [et al.] //J Thromb Haemost. - 2004. - N 2 (3). - P. 499-506.

72. Goodship, T.H. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference / T.H. Goodship, H.T. Cook, F. Fakhouri, F.C. Fervenza [et al.] // Kidney Int. - 2017. - N 91 (3). - P. 539-551.

73. Goodship, T.H. Factor H genotype-phenotype correlations: Lessons from aHUS, MPGN II, and AMD / T/H/ Goodship // Kidney Int. - 2006. - N 70 (1). - P. 12-13

74. Grange, S. Adult-onset renal thrombotic microangiopathy and pulmonary arterial hypertension in cobalamin C deficiency. S. Grange, S. Bekri, E. Artaud-Macari, A. Francois [et al.] // Lancet. - 2015. - N 386 (9997). - P. 1011-1012.

75. Grisaru, S. Associations between hydration status, intravenous fluid administration, and outcomes of patients infected with shiga toxin-producing Escherichia coli: a systematic review and meta-analysis / S. Grisaru, J. Xie, S. Samuel, L. Hartling [et al.] // JAMA Pediatr. - 2017. - N 171 (1). - P. 68-76.

76. Grisaru, S. Diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome in southern Alberta: A long-term single-centre experience / S. Grisaru, J.P. Midgley, L.A. Hamiwka, A.W. Wade [et al.] // Pediatr Child Health. - 2011. - N 16 (6). - P. 337-340.

77. Haberichter, S.L. Regulated release of VWF and FVIII and the biologic implications / S.L. Haberichter, Q. Shi, R.R. Montgomery // Pediatr Blood Cancer. - 2006. - N 46 (5). - P. 547-553.

78. Henry, B.M. ADAMTS13 activity to von Willebrand factor antigen ratio predicts acute kidney injury in patients with COVID-19: Evidence of SARS-CoV-2 induced secondary thrombotic microangiopathy / B.M. Henry, Stefanie W. Benoit, M.H. Santos de Oliveira, G. Lippi [et al.] // Int J Lab Hematol. - 2020. - URL: http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7753610/ (дата обращения: 04.06.2021).

79. Hofer, J. Diagnosis and treatment of the hemolytic uremic syndrome disease spectrum in developing regions / J. Hofer, T. Giner, H. Safouh // Semin Thromb Hemost. - 2014. - N 40 (04). - P. 478-486.

80. Holle, J. Complement activation in children with Streptococcus pneumoniae associated hemolytic uremic syndrome / J. Holle, S. Habbig, A. Gratopp, A. Mauritsch [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2021. - N 36 (5). - P. - 1311-1315.

81. Huang, D.T. T-antigen activation for prediction of pneumococcus-induced hemolytic uremic syndrome and hemolytic anemia / D.T. Huang, H. Chi, H.C. Lee, N.C. Chiu [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2006. - N 25 (7). - P. 608-610.

82. Huang, J. Shiga toxin B subunits induce VWF secretion by human endothelial cells and thrombotic microangiopathy in ADAMTS13-deficient mice / J. Huang, D.G. Motto, D.R. Bundle, J.E. Sadler // Blood. - 2010. - N 116 (18). - P. 3653-3659.

83. Huang, J. Shiga toxin B subunits induce VWF secretion by human endothelial cells and thrombotic microangiopathy in ADAMTS13-deficient mice // J. Huang, D.G. Motto, D.R. Bundle, J.E. Sadler // Blood. - 2010. - N 116 (18). - P. 3653-3659.

84. Hunt, B.J. von Willebrand factor-cleaving protease in childhood diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome / B.J. Hunt, B. Lämmle, C.H. Nevard, G.B. Haycock [et al.] // Thromb Haemost. - 2001. - N 85 (6). - P. 975-978.

85. Jagau, H. von Willebrand factor mediates pneumococcal aggregation and adhesion in blood flow / H. Jagau, IK Behrens, K Lahme, G Lorz [et al.] // Front Microbiol. -

2019. - N 26 (10). - P. 511.

86. Jin, S.Y Genetic ablation of Adamts13 gene dramatically accelerates the formation of early atherosclerosis in a murine model / S.Y Jin, J. Tohyama, R.C. Bauer // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2012. - N 32. - P. 1817-1823.

87. Johnson, S. Is complement a culprit in infection-induced forms of haemolytic uraemic syndrome? S. Johnson, A. Waters // Immunobiology. - 2012 - N 217 (2). -P. 235-243.

88. Johnson, S. What's new in hemolytic uremic syndrome / S. Johnson, C.M. Taylor // Eur J Pediatr. - 2008. - N 167 (9). - P. 965-971.

89. Jokiranta, T.S. HUS and atypical HUS / T.S. Jokiranta // Blood. - 2017. - N 129 (21). - P. 2847-2856.

90. Joseph, A. Shiga Toxin-Associated Hemolytic Uremic Syndrome: A Narrative Review / A. Joseph, A. Cointe, P.M. Kurkdjian, C. Rafat [et al.] // Toxins (Basel). -

2020. - N (2). - 67.

91. Kampmeier, S. The 2011 German Enterohemorrhagic Escherichia Coli 0104:H4 outbreak-the danger is still out there / S. Kampmeier, M. Berger, A. Mellmann, H. Karch [et al.] // Curr Top Microbiol Immunol. - 2018. - N 416. - P. 117-148.

92. Karch, H. Enterohaemorrhagic Escherichia coli in human medicine / H. Karch, P.I. Tarr, M. Bielaszewska // Int. J. Med. Microbiol. - 2005. - N 295 (6-7). - P. 405418.

93. Karch, H. New aspects in the pathogenesis of enteropathic hemolytic uremic syndrome / H. Karch, A.W. Friedrich, A. Gerber, L.B. Zimmerhackl [et al.] // Semin Thromb Hemost. - 2006. - N 32 (2). - P. 105-112.

94. Karpman, D. Haemolytic uraemic syndrome / D. Karpman, S. Loos, R. Tati, I. Arvidsson // J Intern Med. - 2017. - N 281 (2). - P. 123-148.

95. Kavanagh, D. Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations / D. Kavanagh, T.H. Goodship // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2011. - N 2011 (1). - P. 15-20.

96. Keir, L.S. Shiga toxin associated hemolytic uremic syndrome / L.S. Keir // Hematol Oncol Clin North Am. - 2015. - N 29 (3). - P. 525-539.

97. Kemper, M.J. Outbreak of hemolytic uremic syndrome caused by E. coli O104:H4 in Germany: a pediatric perspective / M.J. Kemper // Pediatr Nephrol. - 2012. - N 27 (2). - P. 161-164.

98. Khalid, M. Extrarenal manifestations of the hemolytic uremic syndrome associated with Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC HUS) / M. Khalid, S. Andreoli // Pediatr Nephrol. - 2019. - N 34 (12). - P. 2495-2507.

99. Khalifa, N.A. ADAMTS-13 level in children with severe diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: Unmasking new association / N.A. Khalifa, H.H. Gawish, D.M. Tawfeek, S.M. Morsy // Saudi J Kidney Dis Transpl. - 2018. - N 29 (2). - P. 303-309

100. Kleiman, N.S. Platelets: Developmental biology, physiology, and translatable platforms for preclinical investigation and drug development / N.S. Kleiman, J.E. Freedman, P.B. Tracy, B.C. Furie [et al.] // Platelets. - 2008. - N 19 (4). - P. 239251.

101. Koenig, J.C. Nephrotic syndrome and thrombotic microangiopathy caused by cobalamin C deficiency / J.C. Koenig, F. Rutsch, C. Bockmeyer, M. Baumgartner [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2015. - N 30 (7). - P. 1203-1206.

102. Kremer Hovinga, J.A. ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock / J.A. Kremer Hovinga, S. Zeerleder, P. Kessler, T. Romani de Wit // J Thromb Haemost. - 2007. - N 5 (11). - P. 2284-2290.

103. Kwon, T. Successful pre-transplant management of a patient with anti-factor H autoantibodies-associated haemolytic uraemic syndrome / T. Kwon, M.A. Dragon-Durey, M.A. Macher, V. Baudouin [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2008. - N 23 (6). - P. - 2088-2090.

104. Lambers, M. Role of reduced ADAMTS13 in arterial ischemic stroke: a pediatric cohort study / M. Lambers, N.A. Goldenberg, G. Kenet, F.J. Kirkham [et al.] // Ann Neurol. - 2013. - N 73. - P. 58-64

105. Lâmmle, B. Invited commentary to: ADAMTS13 deficiency is associated with abnormal distribution of von Willebrand factor multimers in patients with COVID-19 by Tiffany Pascreau et al. Letter to the Editors-in-Chief Thrombosis Research /

B. Lâmmle, H. Rossmann // Thromb Res. - 2021. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7927580/ (дата обращения: 04.06.2021).

106. Lee, H. Management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean / H. Lee, E. Kang, H.G. Kang, Y.H. Kim [et al.] // J Intern Med. - 2020. - N 35 (1). P. 25-40.

107. Lemaire, M. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome / M. Lemaire, V. Frémeaux-Bacchi, F. Schaefer, M. Choi [et.al.] // Nat Genet. - 2013.- N 45(5). - P. 531-536.

108. Levi, M. The role of ADAMTS-13 in the coagulopathy of sepsis / M. Levi, M. Scully, M. Singer // J Thromb Haemost. - 2018. -N 16 (4). - P. 646-651.

109. Liu, L. Platelet-derived VWFcleaving metalloprotease ADAMTS13 / L. Liu, H. Choi, A. Bernardo, A. Bergeron [et al.] // J Thromb Haemost. - 2005. - N 3. - P. 2536-2544.

110. Lo, L.J. Dialysis-requiring acute renal failure increases the risk of progressive chronic kidney disease / L.J. Lo, A.S. Go, G.M. Chertow, C.E. McCulloch [et al.] // Kidney Int. - 2009. - N 76. - P. 893-899.

111. Locatelli, M. Shiga toxin promotes podocyte injury in experimental hemolytic uremic syndrome via activation of the alternative pathway of complement / M. Locatelli, S. Buelli, A. Pezzotta, D. Corna [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2014 - N 25 (8). - P. 1786-1798.

112. Loirat, C. Atypical hemolytic uremic syndrome / C. Loirat, V. Frémeaux-Bacchi // Orphanet J Rare Dis. - 2011. - N. 6. - P. 60.

113. Loirat, C. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children /

C. Loirat, M. Noris, V. Fremeaux-Bacchi // Pediatr Nephrol. - 2008. - N 23. - Р. 1957-1972.

114. Loirat, C. Non-atheromatous arterial stenoses in atypical haemolytic uraemic syndrome associated with complement dysregulation // C. Loirat, M.A. Macher, M.

Elmaleh-Berges, T. Kwon [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2010. - N 25 (10). -P. 3421-3425.

115. Loirat, C. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome / C. Loirat, A. Garnier, A.L. Sellier-Leclerc, T. Kwon // Semin Thromb Hemost. -2010. - N 36. - P. 673-681.

116. Loirat, C. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children / C. Loirat, F. Fakhouri, G. Ariceta, N. Besbas [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2016. - N 31 (1). - P. 15-39.

117. Loos, S. Intermediate follow-up of pediatric patients with hemolytic uremic syndrome during the 2011 outbreak caused by E. coli 0104:H4 / S. Loos, W. Aulbert, B. Hoppe, T. Ahlenstiel-Grunow [et al.] // Clin Infect Dis. - 2017. - N 64 (12). - P. 1637-1643.

118. Louise, C.B. Shiga toxin-associated hemolytic-uremic syndrome: combined cytotoxic effects of Shiga toxin, interleukin-1 beta, and tumor necrosis factor alpha on human vascular endothelial cells in vitro / C.B. Louise, T.G. Obrig // Infect Immun. - 1991 - N 59 (11). - P. 4173-4179.

119. Luna, M. Severely ill pediatric patients with Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS) who suffered from multiple organ involvement in the early stage / M. Luna, M. Kamariski, I. Principi, V. Bocanegra [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2021. - N 36 (6). - P. 1499-1509.

120. Lynn, R.M. Childhood hemolytic uremic syndrome, United Kingdom and Ireland / R.M. Lynn, S.J. O'Brien, C.M. Taylor, G.K. Adak // Emerg Infect Dis. - 2005. -N 11 (4). - P.590-596.

121. Maga, T. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome / T. Maga, C. Nishimura, A. Weaver, K.L. Frees, [et al.] // Hum Mutat. - 2010. - N 31 (6). - E. 1445-1460.

122. Magnus, T. Neurological syndrome in adults during the 2011 northern German E. coli serotype 0104:H4 outbreak / T. Magnus, J. Rother, O. Simova, M. Meier-Cillien [et al.] // Brain. - 2012. - N 135 (6). - P. 1850-1859.

123. Majowicz, S.E. Global incidence of human Shiga toxin-producing Escherichia coli infections and deaths: a systematic review and knowledge synthesis / S.E. Majowicz, E. Scallan, A. Jones-Bitton, J.M. Sargeant // Foodborne Pathog Dis. -2014. - N 11 (6). - P. 447-455.

124. Manea, M. Podocytes express ADAMTS13 in normal renal cortex and in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura / M. Manea, A.C. Kristoffersson, R. Schneppenheim, M.A. Saleem[et al.] // Br J Haematol. - 2007. - N 138 (5). - P. 651662.

125. Marco, A. von Willebrand factor and ADAMTS13 activity as clinical severity markers in patients with COVID-19 / A. Marco, P. Marco // J Thromb Thrombolysis. - 2021. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8053027/ (дата обращения: 04.06.2021).

126. Martin, K. Decreased ADAMTS-13 (A disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) is associated with a poor prognosis in sepsis-induced organ failure / K. Martin, D. Borgel, N. Lerolle, H.B. Feys [qt al.] // Crit Care Med. - 2007. - N 35 (10). - P. 2375-2382.

127. McDonald, V. Thrombotic thrombocytopenic purpura precipitated by acute pancreatitis: a report of seven cases from a regional UK TTP registry / V. McDonald, M. Laffan, S. Benjamin, D. Bevan [et al.] // Br J Haematol. - 2009. - N 144 (3). - P. 430-433.

128. Mele, C. Hemolytic uremic syndrome / C. Mele, G. Remuzzi, M. Noris // Semin Immunopathol. - 2014. - N 36 (4). - P. 399-420.

129. Moake, J. L. Thrombotic microangiopathies / J.L. Moak // N. Engl. J. Med. -2002. - N 347. - P. 589-600.

130. Moake, J. Thrombotic microangiopathies: multimers, metalloprotease, and beyond / J. Moake // Clin Transl Sci. - 2009. - N 2 (5). - P. 366-373.

131. Morigi, M. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis / M.

Morigi, M. Galbusera, S. Gastoldi, M. Locatelli [et al.] // J Immunol. - 2011. - N 187 (1). - P. 172-180.

132. Morigi, M. Verotoxin-1-induced up-regulation of adhesive molecules renders microvascular endothelial cells thrombogenic at high shear stress / M. Morigi, M. Galbusera, E. Binda, B. Imberti [et al.] // Blood - 2001. - N 98 (6). - P. 1828-1835.

133. Moxley, R.A. Efficacy of Urtoxazumab (TMA-15 Humanized Monoclonal Antibody Specific for Shiga Toxin 2) against post-diarrheal neurological sequelae caused by Escherichia coli O157:H7 infection in the neonatal gnotobiotic piglet model / R.A. Moxley, D.H. Francis, M. Tamura, D.B. Marx [et al.] // Toxins (Basel). - 2017. - N 9 (2). - P. 49.

134. Müller, A.M. Expression of von Willebrand factor by human pulmonary endothelial cells in vivo / A.M. Müller, C. Skrzynski, G. Skipka, K.M. Müller // Respiration. - 2002. - N 69 (6). - P. 526-533.

135. Nakajama, H. Kinetic analysis of binding between Shiga toxin and receptor glycolipid Gb3Cer by surface Plasmon resonance / H. Nakajama, N. Kiyokawa, Y.U. Katagiri, T. Taguchi [et al.] // J Biol Chem. - 2001. - N 276 (46). - P. 4291542922.

136. Nathanson, S. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome / S. Nathanson, T. Kwon, M. Elmaleh, M. Charbit [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2010 - N 5 (7). - P. 1218-1228.

137. Nathanson, S. Prognosis of Streptococcus pneumoniae-induced hemolytic uremic syndrome / S. Nathanson, G. Deschenes // Pediatr Nephrol. - 2001. - N 16 (4). - P. 362-365.

138. Nester, C.M. Atypical aHUS: State of the art / C.M. Nester, T. Barbour, S.R. de Cordoba, M.A. Dragon-Durey [et al.] // Mol Immunol. - 2015. - N. 67 (1). - P. 3142.

139. Nestoridi, E. Up-regulation of tissue factor activity on human proximal tubular epithelial cells in response to Shiga toxin / E. Nestoridi, R.I. Kushak, D. Duguerre, E.F. Grabowski [et al.] // Kidney Int. - 2005. - N 67 (6). - P.2254-2266.

140. Nguyen, T.C. Acquired ADAMTS-13 deficiency in pediatric patients with severe sepsis / T.C. Nguyen, A. Liu, L. Liu, C. Ball [et al.] // Haematologica. - 2007. - N 92 (1). - P. 121-124.

141. Niaudet, P. Clinical manifestations and diagnosis of Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC) hemolytic uremic syndrome (HUS) in children / P. Niaudet // Up To Date. - 2015.

142. Nitschke, M. Association between azithromycin therapy and duration of bacterial shedding among patients with Shiga toxin-producing enteroaggregative Escherichia coli 0104:H4 / M. Nitschke, F. Sayk, C. Härtel, R.T. Roseland [et al.] // JAMA. -2012. - N 307 (10). - P. 1046-1052.

143. Nolasco, L. Human complement factor H is a reductase for large soluble von Willebrand factor multimers--brief repor / L. Nolasco, J. Nolasco, S. Feng, V. Afshar-Kharghan [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2013. - N 33 (11). - P. 2524-2528.

144. Noone, D.G. The role of von Willebrand factor in thrombotic microangiopathy / D.G. Noone, M. Riedl, C. Licht // Pediatr Nephrol. - 2018. - N 33 (8). - P. 12971307.

145. Noris, M. Atypical hemolytic-uremic syndrome / M. Noris, G. Remuzzi // N Engl J Med. - 2009. - N 361. - P. 1676-1687

146. Noris, M. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome / M. Noris, G. Remuzzi // Nat Rev Nephrol. - 2014. - N 10 (3). - P. 174-180

147. Noris, M. Hemolytic uremic syndrome / M. Noris, G. Remuzzi // J Am Soc Nephrol. - 2005. - N 16 (4). - P. 1035-1050.

148. Noris, M. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype / M. Noris, J. Caprioli, E. Bresin, C. Mossali [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2010. - N 5 (10). - P. 18441859.

149. Noris, M. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation / M. Noris, F. Mescia, G. Remuzzi // Nat. Rev. Nephrol. - 2012. - N 8. -P. 622-633.

150. Nzerue, C. Malignant hypertension with thrombotic microangiopathy and persistent acute kidney injury (AKI) / C. Nzerue, K. Oluwole, D. Adejorin, P. Paueksakon [et al.] // Clin Kidney J. - 2014. - N 7 (6). - P 586-589.

151. Obata, F. Shiga toxin 2 affects the central nervous system through receptor globotriaosylceramide localized to neurons / F. Obata, K. Tohyama, A.D. Bonev, G.L. Kolling [et al.] // J Infect Dis. - 2008. - N 198 (9). P. 1398-1406.

152. Oh, J. Prognostic utility of ADAMTS13 activity for the atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) and comparison of complement serology between aHUS and thrombotic thrombocytopenic purpura / J. Oh, D. Oh, S.J. Lee, J.O. Kim [et al.] / Blood Res. - 2019. - N 54 (3). - P. 218-228.

153. Ohbe, H. Decreased a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13 activity and neurologic outcome in patients with successful resuscitation of out-of-hospital cardiac arrest: A prospective observational study / H. Ohbe, D. Kudo, S. Yamanouchi, S. Kushimoto // J Crit Care. - 2016. - N 13. - P. 13-18.

154. Ono, T. Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation with the development of renal failure / T. Ono, J. Mimuro, S. Madoiwa, K. Soejima [et al.] // Blood. - 2006. - N 107. - P. 528-534.

155. Orth, D. The Shiga toxin genotype rather than the amount of Shiga toxin or the cytotoxicity of Shiga toxin in vitro correlates with the appearance of the haemolytic uraemic syndrome / D. Orth, K. Grif, A.B. Khan, A. Naim [et al.] // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2007. - N 59 (3). - P. 235-242.

156. Ota, H. Terminal complement components mediate release of von Willebrand factor and adhesion of platelets in arteries of allografts / H. Ota, K. Fox-Talbot, W. Hu, Z. Qian [et al.] // Transplantation. - 2005. - N 79. - P. 276-281

157. Pelras, S. Severe transient ADAMTS13 deficiency in pneumococcal-associated hemolytic uremic syndrome / S. Pelras, Y. Delmas, D. Lamireau, F. Villega [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2011. - N 26 (4). - P. 631-635.

158. Phillips, E.H. The role of ADAMTS-13 activity and complement mutational analysis in differentiating acute thrombotic microangiopathies / E.H. Phillips, J.P. Westwood, V. Brocklebank, E.K.S. Wong [et al.] // J Thromb Haemost. - 2016. - N 14 (1). - P. 175-185.

159. Pineda, G.E. Absence of interleukin-10 reduces progression of shiga toxin-induced hemolytic uremic syndrome / G.E. Pineda, B. Rearte, M.F. Todero, A.C. Bruballa [et al.] // Clin Sci (Lond). - 2021. - N 135 (3). - P.575-588.

160. Platelet thrombus formation in flowing blood. Platelets. Second edition / [A.D. Michelson et al.]; editor A.D. Michelson. - Academic Press, Eslevier Inc, 2007. - P. 400.

161. Proulx, F. Prospective surveillance of Canadian children with the haemolytic uraemic syndrome / F. Proulx, P. Sockett // Pediatr Nephrol. - 2005. -N 20 (6). - P. 786-790.

162. Pusztaszeri, M.P. Immunohistochemical expression of endothelial markers CD31, CD34, von Willebrand factor, and Fli-1 in normal human tissues / M.P. Pusztaszeri, W. Seelentag, F.T. Bosman // J Histochem Cytochem. - 2006. - N 54 (4). - P. 385395.

163. Rahman, R.C. Hemorragic colitis in postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: Retrospective analysis of 54 children / R.C. Rahman, C.J. Cobenas, R. Drut, O.R. Amoreo [et al.] // Pediat Nephrol. - 2012. - N 27 (2). - P. 229-233.

164. Raina, R. Optimal management of atypical hemolytic uremic disease: challenges and solutions / R. Raina, M.K. Grewal, Y. Radhakrishnan, V. Tatineni [et al.] // Int J Nephrol Renovasc Dis. - 2019. - N 4 (12). P. 183-204.

165. Rayes, J. The interaction between factor H and VWF increases factor H cofactor activity and regulates VWF prothrombotic status / J. Rayes, L.T. Roumenina, J.D. Dimitrov, Y Repesse [et al.] // Blood. - 2014. - N 123 (1). - P. 121-125.

166. Remuzzi, G. von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13) is deficient in recurrent and familial thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome / G. Remuzzi, M. Galbusera, M. Noris, M.T. Canciani [et al.] // Blood. - 2002. - N 100 (3). - P. 778-785.

167. Repetto, H.A. Long-term course and mechanisms of progression of renal disease in hemolytic uremic syndrome / H.A. Repetto // Kidney Int. Suppl. - 2005. -N 68 (97). - P. 102-106.

168. Reti, M. Complement activation in thrombotic thrombocytopenic purpura / M. Reti, P. Farkas, D. Csuka, K. Razso [et al.] // J Thromb Haemost. - 2012. - N 10. - P. 791-798.

169. Rosales, A. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae / A. Rosales, J. Hofer, L.B. Zimmerhackl, T.C. Jungraithmayr [et al.] // Clin Infec. Dis. - 2012. -N 54 (10). - P. 1413-1421.

170. Ruggenenti, P. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura / P. Ruggenenti, M. Noris, G. Remuzzi // Kidney Int. - 2001. - N 60 (3). - P. 831-846.

171. Sampedro Lopez, A. Ocular involvement in atypical haemolytic uraemic syndrome / A. Sampedro Lopez, B. Dominguez Moro, J.M. Baltar Martin, C. Garcia Monteavaro [et al.] // Arch Soc Esp Oftalmol. - 2017. - N 92 (12). - P. 594-597.

172. Schaefer, F. Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome / F. Schaefer, G. Ardissino, G. Ariceta, F. Fakhouri [et al.] // Kidney Int. - 2018. - N 94. - P. 408-418.

173. Scheiring, J. Today's understanding of the haemolytic uraemic syndrome / J. Scheiring, A. Rosales, L.B. Zimmerhackl // Eur J Pediatr. - 2010. - N 169. - P. 713.

174. Scheiring, J. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS) / J. Scheiring, S.P. Andreoli, L.B. Zimmerhackle // Pediatr Nephrol. - 2008. - N 23 (10). - P. 1749-1760.

175. Schwameis, M. VWF excess and ADAMTS13 deficiency: a unifying pathomechanism linking inflammation to thrombosis in DIC, malaria, and TTP / M. Schwameis, C. Schorgenhofer, A. Assinger // Thromb Haemost. - 2015. - N 113. - P. 708-718.

176. Scobell, R.R. New insights into the pathogenesis of Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome / R.R. Scobell, B.S. Kaplan, L. Copelovitch // Pediatr Nephrol. - 2020. - N 35 (9). - P. 1585-1591.

177. Shatzel, J.J. Syndromes of thrombotic microangiopathy / J.J. Shatzel, J.A. Taylor // Med Clin North Am. - 2017. - N 101 (2) - P. 395-415.

178. Sheerin, N.S. A national specialized service in England for atypical haemolytic uraemic syndrome-the first years' experience / N.S. Sheerin, D. Kavanagh, T.H. Goodship, S. Johnson // QJM. - 2016. - N 109 (1). - P. 27-33.

179. Sheerin, N.S. Haemolytic uremic syndrome: diagnosis and management / N.S. Sheerin, E. Glover // F1000Res. - 2019. - N 8. - F1000 Faculty Rev-1690.

180. Sonneveld, M.A. von Willebrand factor and ADAMTS13 in arterial thrombosis: systematic review and meta-analysis / M.A. Sonneveld, M.P. de Maat, F.W. Leebeek // Blood Rev. - 2014. - N 28 (4). - P. 167-178.

181. South, K. ADAMTS-13 and von Willebrand factor: a dynamic duo / K. South, D.A. Lane // J Thromb Haemost. - 2018. - N 16 (1). - P. 6-18.

182. Spinale, J.M. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome / J.M. Spinale, R.L. Ruebner, L. Copelovitch, B.S. Kaplan // Pediatr Nephrol. - 2013. - N 28 (11). - P. 2097-2105.

183. Stahl, A.L. Shiga toxin and lipopolysaccharide induce platelet-leukocyte aggregates and tissue factor release, a thrombotic mechanism in hemolytic uremic syndrome / A.L. Stähl, L. Sartz, A. Nelsson, Z.D. Békássy [et al.] // PLoS One. -2009. - N 4 (9). - e6990

184. Suri, R.S. Relationship between Esherichia coli O157:H7 and diabetes mellitus / R.S. Suri, J.L. Mahon, W.F. Clark, L.M. Moist [et al.] // Kidney Int Suppl. - 2009. -N 112. - P. 44-46.

185. Symmers, W. St. C. Thrombotic Microangiopathic Haemolytic Anaemia / W. St. C. Symmers // Br Med J. - 1952. - N 2 (4790). - P. 897-903.

186. Tao, Z. Recombinant CUB-1 domain polypeptide inhibits the cleavage of ULVWF strings by ADAMTS13 under flow conditions / Z. Tao, Y. Peng, L. Nolasco // Blood. - 2005. - N 106. - P. 4139-4145.

187. Tarr, P.I. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and hemolytic uremic syndrome / P.I. Tarr, C.A. Gordon, W.L. Chandler // Lancet. - 2005. - N 365 (9464). - P. 1073-1086.

188. Tati, R. Complement activation associated with ADAMTS13 deficiency in human and murine thrombotic microangiopathy / R. Tati, A.C. Kristoffersson, A.L. Stähl, J. Rebetz [et al.] // J Immunol. - 2013. - N 191 (5). - P. 2184-2193.

189. Taylor, C.M. Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom / C.M. Taylor, S. Machin, S.J. Wigmore, T.H. Goodship // Br J Haematol. - 2010. - N 148. - P. 37-47.

190. Taylor, C.M. Enterohaemorrhagic Escherichia coli and Shigella dysenteriae type 1-induced haemolytic uraemic syndrome / C.M. Taylor // Pediatr Nephrol. - 2008. -N 23 (9). - P. 1425-1431.

191. Tesh, V.L. Induction of apoptosis by Shiga toxins / V.L. Tesh // Future Microbiol. - 2010. - N 5 (3). - P. 431-453.

192. Thayu, M. Cardiac ischemia during hemolytic uremic syndrome / M. Thayu, W.L. Chandler, S. Jelacic, C.A. Gordon [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2003. - N 18 (3). - P. 286-289.

193. Thomas, N.J. Cardiac failure in hemolytic uremic syndrome and rescue with extracorporeal life support / N.J. Thomas, J.J. Messina, W.J. DeBruin, J.A. Carcillo // Pediatr Cardiol. - 2005. - N 26 (1). - P. 104-106.

194. Tsai, H.M. Untying the knot of thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome / H.M. Tsai // Am J Med. - 2013. - N 126 (3). -P. 200-209.

195. Tsai, H.M. von Willebrand factor and von Willebrand factor-cleaving metalloprotease activity in Escherichia coli O157:H7-associated hemolytic uremic syndrome / H.M. Tsai, W.L. Chandler, R. Sarode, R. Hoffman [et al.] // Pediatr Res. - 2001. - N 49 (5). - P. 653-659.

196. Turner, N.A. Assembly and activation of alternative complement components on endothelial cell-anchored ultra-large von Willebrand factor links complement and

hemostasis-thrombosis / N.A. Turner, J. Moake // PLoS One. - 2013. - N 8 (3). -e59372.

197. Vaillant, V. Undercooked ground beef and person-to-person transmission as major risk factors for sporadic hemolytic uremic syndrome related to Shiga-toxin producing Escherchia coli infections in children in France / V. Vaillant, E. Espié, H. de Valk, U. Durr [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2009. - N 28 (7). - P. 650-653.

198. Vaisbich, M.H. Hemolytic-Uremic Syndrome in childhood / M.H. Vaisbich // J Bras Nefrol. - 2014. - N 36 (2). - P. - 208-220.

199. Vaisbich, M.H. Thrombotic microangiopathy caused by methionine synthase deficiency: diagnosis and treatment pitfalls / M.H. Vaisbich, A. Braga, M. Gabriell, C. Bueno [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2017. - N 32 (6). - P. 1089-1092.

200. van den Born, B.H. Association between thrombotic microangiopathy and reduced ADAMTS13 activity in malignant hypertension / B.H. van den Born, N.V. van der Hoeven, E. Groot, P.J. Lenting [et al.] / Hypertension. - 2008. - N 51 (4). - P. 862-866.

201. Vanderkooi, O.G. Invasive Streptococcus pneumonia infection causing hemolytic uremic syndrome in children: two recent cases / O.G. Vanderkooi, J.D. Kellner, A.W. Wade, T. Jadavji [et al.] // Can J Infect Dis. - 2003. - N 14 (6). - P. 339-343.

202. Veyradier, A. Severe deficiency of the specific von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS 13) activity in a subgroup of children with atypical hemolytic uremic syndrome / A. Veyradier, B. Obert, E. Haddad, S. Cloarec [et al.] // J Pediatr.

- 2003. - N 142 (3). -P. 310-317.

203. von Vigier, R.O. Positive Coombs test in postpneumococcal hemolytic-uremic syndrome / R.O. von Vigier, E. Fossali, L. Crosazzo, M.G. Bianchetti // Pediatr Infect Dis J. - 2005. - N 24 (11). - P. 1028-1029.

204. Walker, C.L. Haemolytic-uraemic syndrome as a sequela of diarrhoeal disease / C.L. Walker, J.A. Applegate, R.E. Black // J Health Popul Nutr. - 2012. - N 30 (3).

- P. 257-261.

205. Walters, M.D. Intravascular platelet activation in the hemolytic uremic syndrome / M.D. Walters, M. Levin, C. Smith, T.J. Nokes [et al.] // Kidney Int. - 1988. - N 33 (1). - P. 107-115.

206. Williams, D.M. Acute kidney failure: a pediatric experience over 20 years / D.M. Williams, S.S. Sreedhar, J.J. Mickel, J.C. Chan // Arch Pediatr Adolesc Med. -2002. - N 156 (9). - P. 893-900.

207. Wong, C.S. The risk of haemolytic uraemic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections / C.S. Wong, S. Jelacic, R.L. Habeeb, S.L. Watkins [et al.] // N Eng J Med. - 2000. - N 342. - P. 1930-1936.

208. Wu, T.C. Complement activation and mortality during an acute episode of thrombotic thrombocytopenic purpura / T.C. Wu, S. Yang, S. Haven, V.M. Holers // J Thromb Haemost. - 2013. - N 11. - P. 1925-1927.

209. Yan, K. Epidemiology of atypical hemolytic uremic syndrome: a systematic literature review / K. Yan, K. Desai, L. Gullapalli, E. Druyts [et al.] // Clin Epidemiol.- 2020. - N 12. - P. 295-305.

210. Yoshida, Y. Pathogenesis of atypical hemolytic uremic syndrome / Y. Yoshida, H. Kato, Y. Ikeda, M. Nangaku // J Atheroscler Thromb. - 2019. - N 26 (2). - P. 99-110.

211. Zhang, Q. Risk stratification and prognostic evaluation of endothelial cell-specific molecule1, von Willebrand factor, and a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif for sepsis in the emergency department: An observational study / Q. Zhang, C.S. Li // Exp Ther Med. - 2019. -N 17 (6). - P. 4527-4535.

212. Zhang, W. Structural and functional differences between disease-associated genes of enterohaemorrhagic Escherichia coli O111 / W. Zhang, A. Mellmann, A.K. Sonntag, L. Wieler [et al.] // Int J Med Microbiol. - 2007. - N 297 (1). - P. 17-26.

213. Zimmerhackl, L.B. Enterohemorrhagic Escherichia coli O26:H11-Associated Hemolytic Uremic Syndrome: Bacteriology and Clinical Presentation / L.B. Zimmerhackl, A. Rosales, J. Hofer, M. Riedl [et al.] // Semin Thromb Hemost. -2010. - N 36 (6). - P. 586-593.

214. Zoja, C. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: pathophysiology of endothelial dysfunction / C. Zoja, S. Buelli, M. Morigi // Pediatr Nephrol. - 2010. -N 25 (11). - P. 2231-2240.

215. Zuber, J. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies / J. Zuber, F. Fakhouri, L.T. Roumenina, C. Loirat [et al.] // Nat. Rev. Nephrol. - 2012. - N 8 (11). - P. 643-657.