Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук Демьянова Ксения Андреевна

• Демьянова Ксения Андреевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Демьянова Ксения Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Система комплемента

1.1.1 Альтернативный путь активации системы комплемента (АПК)

1.1.2. Регуляция системы комплемента

1.1.3. Исследования системы комплемента

1.2. Микроангиопатические синдромы

1.2.1. Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

1.2.2. Типичный гемолитико-уремический синдром (БТЕС-ГУС)

1.2.3. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС/ комплемент-опосредованная ТМА)

1.2.4. Катастрофический антифосфолипидный синдром

1.2.5. Поражение почек при ТМА

1.2.6. Экстраренальные проявления при ТМА

1.3. Роль комплемента в развитии ТМА

1.4. Заключение по обзору

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика больных

2.2 Дизайн исследования

2.3. Обследование больных

2.4. Исследование системы комплемента

2.5. Морфологическое исследование ткани почки

2.6. Дополнительные визуализирующие методы исследования

2.7 Генетическое обследование

2.8. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных КАФС и аГУС 63 3.1.1. Гематологические проявления

3.1.2 Предрасполагающие факторы (триггеры)

3.1.3. Характеристика дебюта острого эпизода ТМА

3.1.4. Характеристика поражения почек

3.1.5. Артериальная гипертензия (АГ)

3.1.6. Экстраренальные проявления ТМА

3.2. Лечение

3.3. Исходы

3.4. Изменения системы комплемента

3.4.1. Факторы комплемента и поражение почек

3.4.2. Факторы комплемента и гематологические маркеры ТМА

3.5. Генетические варианты системы комплемента у пациентов аГУС

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль системы комплемента в развитии патологии почек у больных с микроангиопатическими синдромами»

Актуальность темы

Комплемент- это мощная неспецифическая система защиты организма от внешних агрессий и внутренних нарушений [110]. Её работа строго контролируется целым рядом регуляторных факторов. В некоторых случаях функционирование системы нарушается, что приводит к безудержной активации комплемента с образованием избыточного количества мембран-атакующего комплекса (МАК) [81]. Воздействие МАК приводит к повреждению и лизису как патологических агентов, так и собственных клеток, включая клетки эндотелия, что, в свою очередь, запускает процесс микротромбообразования. На сегодняшний день известно несколько заболеваний, основным клинико-морфологическим проявлением которых является синдром тромботической микроангиопатии. В нефрологии это, в первую очередь, атипичный Гемолитико-Уремический Синдром (а-ГУС), в патогенезе которого неконтролируемая активация системы комплемента играет ключевую роль, что было впервые доказано в 1998 г. [98]. Однако, помимо аГУС, четко определена роль дисрегуляции комплемента при С3-нефропатии, одном из вариантов мембранопролиферативного гломерулонефрита, при которой именно патология комплемента является основным звеном патогенеза [127]. Участие комплемента в развитии и других нефрологических заболеваний (разные морфологические варианты гломерулонефритов: IgA-нефропатия, мембранозный, волчаночный нефрит, экстракапиллярный гломерулонефрит с полулуниями при АНЦА-васкулитах) сегодня интенсивно изучается [100]. Обсуждается значение комплемента в патогенезе антифосфолипидного синдрома (АФС) и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) [17, 27]. Роль комплемента в развитии данных заболеваний не вызывает сомнений, однако изучена не достаточно. Также не разработаны единые лабораторные маркеры для выявления комплемент-опосредованных состояний. Кроме того, интерес к этой проблематике связан с изобретением лекарственного препарата,

эффективно блокирующего систему комплемента, который успешно применяется для лечения аГУС [69]. Таким образом, исследования роли комплементарных факторов в развитии тромботической микроангиопатии необходимы для разработки современных подходов к диагностике и лечению вышеперечисленных заболеваний.

Степень разработанности темы Изменения системы комплемента при атипичном ГУС были показаны во многих исследованиях зарубежных авторов. Несмотря на сходство клинической картины аГУС и КАФС, роль комплемента в развитии катастрофического АФС до настоящего времени не изучалась. При этом участие комплемента в патогенезе классических вариантов АФС не вызывает сомнений и было показано в отечественных работах (Козловская Н.Л.) и зарубежных (0.01гаг&). Исходя из вышеуказанного, выбранная тема диссертационного исследования представляет интерес, как с точки зрения фундаментального изучения роли комплемента в развитии жизнеугрожающего состояния у 1% больных с антифосфолипидными антителами, так и с точки зрения практического применения полученных данных для обследования и лечения больных с КАФС.

Цель исследования Оценить изменения системы комплемента у больных с КАФС в сравнении с аГУС для выработки подходов к обследованию и лечению больных.

Задачи исследования

1. Сравнить клинико-лабораторные проявления и характер течения острого эпизода тромботической микроангиопатии у больных КАФС и аГУС

2. Исследовать содержание в сыворотке крови белков, принимающих участие в формировании С3 конвертазы альтернативного пути комплемента (АПК)- факторов В и Б, а также активность компонентов комплемента С3,С4 у больных КАФС и аГУС

3. Определить содержание и активность белков, регулирующих работу АПК - факторов Н и I у больных КАФС и аГУС

4. Провести сравнительный анализ изменений системы комплемента у больных КАФС и аГУС

Научная новизна

Впервые в отечественной нефрологической практике предпринято сравнительное исследование ультраредких заболеваний - аГУС и катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС): дана их клинико-лабораторная характеристика, проведено исследование комплементарных факторов, принимающих участие в формировании комплекса С3 конвертазы альтернативного пути активации комплемента и регуляторов его активности у больных катастрофическим антифосфолипидным синдромом (КАФС) и аГУС, установлены независимые статистически значимые факторы, влияющие на летальный исход в группе аГУС.

Научно-практическая значимость Полученные данные позволяют предположить новую теорию патогенеза катастрофического антифосфолипидного синдрома, что обосновывает проведение дальнейших исследований в этой области. Результаты проведенного исследования могут быть использованы в клинической практике как обоснование для назначения комплемент блокирующей терапии пациентам с КАФС, в случае когда традиционные методы лечения не эффективны.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления и характер течения острого эпизода ТМА у пациентов с КАФС и аГУС имеют сходные черты, при преобладании полиорганного поражения при КАФС, что создает предпосылки к сопоставимым исходам заболеваний.

2. При КАФС и аГУС наблюдаются сходные изменения факторов комплемента, формирующих С3-конвертазу, и факторов, регулирующих работу АПК.

3. КАФС развивается у тех пациентов с антифосфолипидными антителами, которые имеют генетический дефект в системе комплемента.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 25 апреля 2018 года на совместном заседании кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова и отдела нефрологии НИО «Здоровьесберегающих технологий» ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет).

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на следующих конференциях: «Неделя Нефрологии в Москве-2013» (Москва, ноябрь 2013г.), 53-й международный конгресс нефрологов ЕЯА-ЕБТА (Вена, май 2016 г.), IV конгресс ассоциации нефрологов новых независимых государств (Минск, сентябрь 2016г.).

Личный вклад автора Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования от теоретического обоснования и практической реализации поставленных задач (сбор анамнеза, оценка объективных данных, забор проб крови и определение сывороточных концентраций изучаемых показателей, статистическая обработка и анализ полученных данных) до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в Клинике нефрологии им. Е.М. Тареева, Университетской клинической больницы № 3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, в отделении нефрологии ГКБ им.А.К.Ерамишанцева ДЗ г.Москва. Основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре внутренних, профессиональных болезней и ревматологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальностей

14.01.29 - нефрология. Результаты проведенного исследования соответствуют

7

пунктам 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11 паспорта нефрологии.

Публикация материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 154 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 21 рисунком. Список литературы включает 143 источника, из них 4 отечественных.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю - д.м.н., профессору Н.Л.Козловской за неоценимую помощь, профессиональные советы и поддержку на протяжении всей работы над диссертацией, а также сотрудникам кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии медико-профилактического факультета и НИО «Здоровьесберегающих технологий» ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В настоящее время описано большое количество различных заболеваний, ассоциированных с патологией комплемента, в том числе системная красная волчанка (СКВ), ангионевротический отек, пароксизмальная ночная гемоглобинурия [79]. В ряде случаев обнаруживают фиксацию комплементарных факторов при иммунофлюоресцентном исследовании почечной ткани, что внесло вклад в формирование новой классификации гломерулонефритов и выделение новых нозологических форм гломерулопатий, в том числе С ^-нефропатии, С3-нефропатии (болезнь плотных депозитов, С3-гломерулонефрит) и СБНК5 нефропатии [77]. Кроме того, признаки активации системы комплемента были выявлены у пациентов с ^А-нефропатией [33], мембранозной нефропатией [91], с АНЦА-ассоциированными васкулитами [125] и даже при развитии диабетической нефропатии [44]. Новый импульс к изучению роли комплемента при различной гломерулярной патологии был придан в первую очередь изобретением в начале XXI века эффективного комплемент-блокирующего лекарственного средства - экулизумаба, применение которого у пациентов с аГУС позволило польностью восстанавливать функцию почек в тех случаях, в которых ранее больные достигали терминальной почечной недостаточности, даже при условии своевременного начала доступной на тот момент времени терапии (трансфузии СЗП).

1.1 Система комплемента

Система комплемента, основная функция которой заключается в

немедленной защите организма от микробных агентов, является важной частью врожденного иммунитета [77]. Начало ее изучению положило описание в 1880 г. термолабильных сывороточных факторов, способных уничтожать бактерии. Позднее было обнаружено, что эти компоненты «дополняют» (англ. сошр1ешеп1;-дополнять) действие антител в лизисе микробов, что привело к появлению названия «система комплемента». В ее состав входит более 60

белков сыворотки крови, белковые регуляторы комплемента и ряд специфических клеточных рецепторов. Циркулирующие в кровеносном русле белки системы комплемента представляют собой энзиматические комплексы, последовательно вступающие в реакции и активирующие друг друга по каскадному принципу [34], в результате чего развивается мощный воспалительный ответ, приводящий в конечном итоге к уничножению чужеродной клетки. В настоящее время установлено, что кроме основной функции - лизиса агрессивных и патологических клеток - комплемент также принимает участие в анафилаксических реакциях, процессах воспаления, тканевого повреждения и свертывания крови. Выделяют 3 основных этапа активации системы комплемента: формирование СЗ-конвертазы, которая расщепляет СЗ компонент комплемента сыворотки; формирование СЗ-конвертазы, расщепляющей С5 компонент; сборка комплекса мембранной атаки (МАК или терминального комплекса комплемента-С5Ь-9) на поверхности чужеродной клетки и ее лизис.

Активация комплемента происходит различными путями, в зависимости от

триггера. Выделяют классический, лектиновый и альтернативный пути

активации (рис. 1). Активация классического пути необходима для

осуществления процессов иммунного воспаления. Его инициация начинается со

связывания Oq компонента с комплексом антиген-антитело, что приводит к

активации последующих компонентов С2, С4. В результате образуются С2а и

С4Ь фрагменты, формирующие СЗ-конвертазу классического пути- С4ЬС2а,

действие которой направлено на расщепление центрального компонента для

всей системы комплемента - СЗ. Лектиновый путь активируется путем

взаимодействия белка- маннан-связывающего лектина (MBL), аналогичного

Oq, с маннозой, входящей в состав клеточной стенки некоторых

микроорганизмов, а MBL-ассоциированная сериновая протеаза (MASP -

Mannose-binding protein-Associated Serine Protease) приводит к независимой от

антител активации C2 и C4 компонентов комплемента [110]. Активацию

лектинового пути комплемента инициируют многие грам-положительные и

10

грам-отрицательные бактерии, а также биополимеры с многочисленными остатками маннозы. Главной С3-конвертазой лектинового пути, как и классического, является комплекс С4ЬС2а [43]. Образовавшаяся СЗ-конвертаза расщепляет СЗ компонент до фрагментов СЗЬ и СЗа. СЗЬ фрагмент, в свою очередь, присоединяется к СЗ-конвертазе и формирует С5-конвертазу (СЗЬВЬСЗЬ), расщепляющую С5 компонент на С5а и С5Ь фрагменты. С5а и СЗа фрагменты являются мощными анафилотоксинами и хемоаттрактантами, а С5Ь фрагмент запускает сборку МАК, общего для всех путей активации, который и осуществляет лизис клетки-мишени.

Система комплемента

Классический Лектиновый Альтернативный

C1q,r,s MBL

СЗЬ

Рисунок 1. Пути активации комплемента (адаптировано из М. К. Liszewski and J. P. Atkinson. Complement regulator CD46: genetic variants and disease associations, 2015)

1.1.1 Альтернативный путь активации системы комплемента (АПК)

АПК впервые был описан в 1950 г. и подробно изучен в 1970-80 гг. Этот путь, равно как и лектиновый, филогенетически древнее классического, так как был обнаружен еще у таких примитивных организмов, как асцидии. Инициация альтернативного пути начинается непосредственно при взаимодействии с инфекционными агентами, а именно с полисахаридной структурой поверхности

клетки, без участия иммунных комплексов. Таким образом, ранние компоненты комплемента (С1, С2 и С4) не участвуют в процессе активации, а каскад реакций начинается с СЗ компонента (рис. 2).

Пектиновый

Классический Альтернативный

сзь

инактивируется ¡СЗЬ

CFI затем

+ расщепляется

CFH, МСР CFI

Связывается с мембраной

Циркулирует -

С§Ь- мембранатакующий комплекс ( МАК)

К-'

Связывается с мембраной и циркулирует

Рисунок 2. Альтернативный путь активации комплемента (адаптировано из J. М. Thurman. Complement in Kidney Disease: Core

Curriculum, 2015)

Особенностью АПК является его постоянная минимальная активация (механизм «холостого хода») [34]. Это обеспечивается спонтанным гидролизом С3 компонента комплемента с образованием СЗЬ фрагмента, который может связываться как с патогенами, так и с собственными клетками организма (рис 3). На поверхности клетки СЗЬ связывается с фактором В (CFB), в результате чего образуется нестабильная СЗ-конвертаза - СЗЬВ. Под действием фактора D (CFD) от последней отщепляется Ва фрагмент, а оставшийся ВЬ фрагмент стабилизирует молекулу, формируя СЗ-конвертазу АПК (СЗЬВЬ). СЗ-конвертаза расщепляет СЗ на СЗа и СЗЬ фрагменты. При присоединении к СЗ-конвертазе СЗЬ образуется С5-конвертаза (СЗЬВЬ(СЗЬ) - энзиматический комплекс, расщепляющий С5-компонент комплемента). При расщеплении С5 образуется С5а и С5Ь фрагмент, запускающий сборку МАК. Отличительной особенностью

СЗ-конвертазы АПК является ее способность не только присоединять СЗЬ (рис.

12

3), а вновь расщеплять циркулирующие молекулы третьего компонента комплемента (С3) с формированием дополнительных фрагментов С3а и С3Ь, которые в свою очередь, опять соединяются с факторами В и Б, образуя новые молекулы мембраносвязанной С3-конвертазы. Таким образом, система С3-конвертазы поддерживает и многократно усиливает свою активность, что получило название «петли амплификации» (рис. 3).

Рисунок 3. Особенности альтернативного пути комплемента (адаптировано из M. Elvington, M. К. Liszewski, J. P. Atkinson. Evolution of the complement system: from defense of the single cell to guardian of the

Кроме того, относительно недавно было установлено, что влиять на АПК могут и другие белки, на первый взгляд не связанные с системой комплемента, а именно тромбин, который может напрямую действовать на С3 компонент с дальнейшим формированием С3-конвертазы, а также на С5 с образованием С5а [112]. Таким образом, появилось понятие о новом "тромбин-зависимом" пути активации комплемента (рис. 4).

активация СЗ

спонтанный гидролиз механизм «холостого хода»

петля амплификации

intravascular space, 2016)

Система комплемента

Классический Лектиновый Альтернативный

C1q,r,s MBL

Рисунок 4. Взаимодействие системы комплемента и гемостаза (адаптировано из U Amara, D Rittirsch, M Flierl. Interaction Between the Coagulation and Complement System, 2008)

1.1.2. Регуляция системы комплемента

Поверхность клеток хозяина в норме защищена от локальной амплификации и депозиции С3Ь. Эту защиту обеспечивает жесткий контроль со стороны ряда регуляторных факторов комплемента, представленных как плазменными, так и мембраносвязанными белками, фиксированными на поверхности эндотелиальных клеток. Основные регуляторные белки альтернативного пути активации комплемента - это факторы Н (CFH) и I (CFI) в плазме, а на поверхности мембран - мембранный кофакторный протеин (MCP) и тромбомодулин (THBD) [76].

Фактор комплемента Н (CFH) является центральным регуляторным белком

АПК [25]. Он блокирует образование С3-конвертазы и напрямую ускоряет ее

распад. Кроме того, фактор Н является кофактором CFI в инактивации C3b,

которая приводит к образованию неактивного фрагмента iC3b, не способного

связываться с фактором В для образования С3-конвертазы. Молекула CFH

14

имеет две области связывания С3Ь. Первая локализуется в N-концевой части, где связывание С3Ь регулирует амплификацию АПК в плазме. Вторая область связывания находится в С-концевой части молекулы, в 19 и 20 экзонах, связывание с которыми нарушает способность С3Ь фиксироваться на поверхности эндотелия, что приводит к локальной инактивации АПК. Таким образом, CFH принадлежит ключевая роль в защите эндотелиальных клеток от активации комплемента. Кроме того, установлено важное значение CFH в регуляции функции тромбоцитов за счет блокирования активации комплемента на их поверхности, что, в свою очередь, приводит к уменьшению функциональной активности тромбоцитов и способствует снижению риска тромбообразования.

Фактор комплемента I (CFI) - сериновая протеаза, которая расщепляет С3Ь, приводя к формированию неактивного iC3b в присутствии растворимых (CFH) и/или мембраносвязанных кофакторов (MCP).

Фактор комплемента В (CFB)- является основным звеном в формировании С3-конвертазы. CFB циркулирует в крови и в присутствии C3b расщепляется фактором D на фрагменты Ва и Bb. Активная субъединица Bb соединяется с C3b, формируя конвертазу альтернативного пути C3bBb.

Фактор комплемента D (CFD) - изначально был назван адипсин, в связи с его участием в процессе отложения жировых молекул [110]. CFD-это сериновая протеаза, которая синтезируется гепатоцитами и адипоцитами. Этот белок участвует в активации АПК путем расщепления связи лизин-аргинин в молекуле фактора комплемента В (CFB). В литературе описано несколько пациентов с дефицитом CFD, ассоциированным с тяжелыми инфекционными осложнениями [103]. Данные о количественном содержании и мутациях CFD у пациентов с ТМА отсутствуют.

Мембранный кофакторный протеин (MCP) - интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3Ь и является дополнительным кофактором для CFI. В основном

МСР регулирует активность альтернативного пути комплемента на поверхности клеток [109].

Тромбомодулин (THBD) - эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, который служит также регуляторным белком системы комплемента, выполняя функции мембраносвязанного кофактора CFI. Связывает С3Ь, ускоряя его инактивацию фактором I в присутствии CFH [84].

1.1.3. Исследования системы комплемента

В настоящее время в клинической практике пациентам с ТМА рекомендовано исследовать концентрации факторов комплемента С3,С4, CFH, CFB, CFI и экспрессию на лейкоцитах CD46 (MCP) [3]. Многие исследователи рекомендуют измерять количественное содержание факторов комплемента в плазме с ЭДТА, так как это позволяет остановить активацию комплемента в пробирке [63]. Однако некоторые авторы используют сыворотку [67], а в инструкциях к готовым наборам ELISA (Hycult ® biotech) для определения концентрации CFH, CFI, CFB и CFD указано, что измерения можно проводить не только в сыворотке и плазме, но и во всех биологических жидкостях. Нормы определяются для каждого метода и для каждой лаборатории отдельно, путем обследования 100 здоровых доноров той же этнической группы, что и пациенты, и вычисляются как среднее значение ±2 стандартных отклонения. Единых международных норм концентрации факторов комплемента в крови до настоящего времени нет, что, безусловно, затрудняет интерпретацию результатов.

Доступным исследованием в клинической практике является исследование

концентраций С3 и С4 методом нефелометрии. Этим же методом определяется

уровень CFB, однако это исследование выполняется реже [30, 39]. Низкие

концентрации С3 в наибольшей степени характерны для генетического дефекта

факторов комплемента. Так, по данным C.Loirat и V.Fremeaux-Bacchi, низкие

концентрации С3 отмечаются у 80% больных аГУС с мутациями гена С3 и у

16

100% - гена CFB, а в остальных случаях частота выявления низкого уровня С3 не превышает 50%. У 60 % больных аГУС уровень С3, CFH, CFI и CFB остается нормальным [70].

Измерение концентраций CFH и CFI наиболее часто проводится иммуноферментным методом, реже используется радиоиммунодиффузия. По данным проведенных исследований, содержание CFH в плазме у здоровых доноров может составлять 235-810 мг/л [93], 350-590 мг/л [88, 136], а при использовании новой методики Hakobyan et al. — 83-398 мг/л [52]. Концентрация CFH в сыворотке, по данным СарпоН et al., в норме составила 350-750 мг/л (метод радиоиммунодиффузии) [24]. Очевидно, что нормальные показатели значительно отличаются в разных исследованиях, затрудняя трактовку полученных данных. Низкая концентрация CFH отмечена у больных с гомозиготными мутациями, которые обнаруживаются преимущественно у маленьких детей с аГУС. У большинства больных с гетерозиготными мутациями CFH количество данного белка в крови может быть нормальным или незначительно сниженным. Необходимо отметить, что в некоторых работах у ряда пациентов концентрация факторов комплемента превышала референсные значения. Так, в исследовании Moore et al. из представленных по 13 пациентам данных (средний возраст 8 лет) высокие концентрации CFH были выявлены у двух из них (15,4%), а CFI- в 6 случаях (46,1%) [88]. В исследовании Caprioli et al. определение концентраций С3 и С4 компонентов комплемента, факторов H и I, а также генетическое обследование было выполнено 156 пациентам с аГУС [24]. Оказалось, что у 2-х (18,2%) из 11-и пациентов с новыми мутациями CFH уровень этого фактора превышал референсные значения. В исследовании Neumann et al. было обследовано 111 пациентов с диагнозом аГУС и ни в одном случае не было выявлено низкой концентрации СFH в сыворотке крови, при этом мутации в гене CFH установлены у 16 пациентов (14%), и у 5-и из них концентрация CFH также оказалась выше нормальных значений [93]. Аналогичные данные получены в работе по изменениям в системе комплемента

у больных с возрастной макулярной дегенерацией, также связанной с патологией комплемента. Авторы обследовали 53 пациента, у которых концентрация СБИ в среднем несколько превышала таковую в группе контроля (287,84 уб 268,69 mg/l), а максимальные ее значения в группе больных значительно превосходили норму (498,86 уб 398,38 mg/l) [52]. Нам не удалось найти объяснение данному феномену в современных публикациях. В литературе упоминается возможность определения активности СБИ для уточнения его функционального состояния. Например, в работе Dragon-Durey ^ а1., обследовавших 16 пациентов с аГУС и различными идентифицированными мутациями гена СБИ, активность СБИ измеряли по способности тестируемой плазмы расщеплять С3 конвертазу (СЗЬБЬ). У больных с гомозиготными мутациями СБИ оказались значительно сниженными как концентрация, так и активность данной молекулы (<1%). У больных с гетерозиготными мутациями отмечалось умеренное снижение активности СБИ, наряду с низкой концентрацией фактора в плазме (35-50% от нормы). У одного пациента с гетерозиготной мутацией при нормальном количественном содержании СБИ его активность была снижена до 50 % [30].

Таким образом, система комплемента представляет собой достаточно сложную структуру взаимосвязанных белков, концентрация которых, по-видимому, не имеет четкой константы, а постоянно меняется в зависимости от генетических особенностей организма и его потребностей в конкретный момент. Возможно, именно поэтому исследование системы комплемента вызывает значительные затруднения, а расшифровка результатов требует тщательного анализа в каждом отдельном случае.

1.2. Микроангиопатические синдромы

1.2.1. Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

ТМА представляет собой клинико-морфологический синдром,

характеризующий поражение сосудов микроциркуляторного русла. Морфологической основой ТМА является особый тип повреждения сосудов,

представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей [12]. Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов в процессах распространенного тромбообразования, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией вследствие механического гемолиза, обусловленного разрушением эритроцитов в суженном многочисленными тромбами микроциркуляторном русле, лихорадкой и поражением различных органов, главным образом, почек и ЦНС. Уникальной особенностью ТМА является существование нескольких нозологических форм, различных по этиологии и патогенезу, но имеющих при этом общую гистологическую основу и сходные клинические проявления. Традиционно ТМА разделяют на первичные и вторичные формы. К первичным вариантам ТМА относят ТТП, типичный и атипичный ГУС. Вторичные формы развиваются при разнообразных клинических ситуациях, связанных с беременностью, злокачественными опухолями и противоопухолевой терапией, употреблением целого ряда лекарственных средств, системными заболеваниями и пр., которые сегодня предлагают рассматривать как дополнительные комплемент-активирующие состояния [94]. Такой подход, очевидно, указывает на признание важной роли системы комплемента в патогенезе различных форм ТМА. Попытку создать классификацию, основанную на этиологическом принципе, предприняли участники Европейской педиатрической группы по изучению аГУС под руководством О.Яеши221. Так, было предложно разделить ТМА на формы с известной этиологией, в которую включают ГУС и ТТП, и с неизвестной, включающей большинство вторичных форм форм [14] , таблица 1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демьянова Ксения Андреевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Козловская Н.., Шилов Е.М., Метелева Н.А. Клинические и морфологические особенности волчаночного нефрита при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом // Терапевт.архив. 2006. (5). C. 21-31.

2. Козловская Н.Л., Демьянова К.А., Кузнецов Д.В. «Субклиническая» тромботическая микроангиопатия при атипичном гемолитико-уремическом синдроме: единичный случай или закономерность? // Нефрология и диализ. 2014. № 2 (16). C. 280-287.

3. Лора Ш. Ф.-Б.В. Атипичный гемолитико-уремический синдром. // Нефрология. 2012. (16). C. 16-46.

4. Стрижаков Л.А. [и др.]. Клиническое значение поражения миокарда при антифосфолипидном синдроме // Клиническая медицина. 2006. (4). C. 56-59.

5. Amara U. [и др.]. Molecular Intercommunication between the Complement and Coagulation Systems // The Journal of Immunology. 2010. (185). C. 5628-5636.

6. Asherson R.A. The catastrophic antiphospholipid (Asherson's) syndrome // Autoimmun Rev. 2006. № 2 (6). C. 64-67.

7. Asherson R.A., Cervera R. Microvascular and microangiopathic antiphospholipid-associated syndromes ('MAPS'): semantic or antisemantic? // Autoimmun Rev. 2008. № 3 (7). C. 164-167.

8. Asherson R.A., Cervera R., Groot P.G. de Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines // Lupus. 2003. № 7 (12). C. 530-534.

9. Asherson R.A., Shoenfeld Y. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome-molecular mimicry? // J Rhematol. 2000. (27). C. 12-14.

10. Asherson RA, Cervera R, Piette JC et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. // Medicine. 2001. (80). C. 355-77.

11. Bao L., Quigg R. Complement in Lupus Nephritis: The Good, the Bad, and the Unknown // Semin Nephrol. 2007. № 1 (27). C. 69-80.

12. Barbour T. [h gp.]. Thrombotic microangiopathy and associated renal disorders // Nephrology Dialysis Transplantation. 2012. № 7 (27). C. 2673-2685.

13. Barricarte R.M., Abarrategui-garrido C., Lo M. Characterization of complement factor H - related ( CFHR ) proteins in plasma reveals novel genetic variations of CFHR1 associated with aHUS // Blood. 2009. № 19 (114). C. 4261-4272.

14. Besbas N, Karpman D, Landau, Daniel L.C. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders 2006. (70). C. 423-431.

15. Bienaime F. [h gp.]. Mutations in components of complement influence the outcome of Factor I-associated atypical hemolytic uremic syndrome // Kidney international. 2010. (77). C. 339-349.

16. Bienaime F. [h gp.]. Antiphospholipid syndrome and kidney disease // Kidney International. 2017. № 1 (91). C. 34-44.

17. Breen K. [h gp.]. Complement activation in patients with isolated antiphospholipid antibodies or primary antiphospholipid syndrome // Thromb Haemost. 2012. № 3 (107). C. 423-9.

18. Bresin E. [h gp.]. Combined Complement Gene Mutations in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Influence Clinical Phenotype // Journal of the American Society of Nephrology. 2013. № 3 (24). C. 475486.

19. Brigotti M, Carnicelli D, Ravanelli E, Barbieri S, Ricci F, Bontadini A et al. Interactions between Shiga toxins and human

polymorphonuclear leukocytes // J Leukoc Biol. 2008. (84(4)). C. 1019— 27.

20. Bu F. [h gp.]. High-Throughput Genetic Testing for Thrombotic Microangiopathies and C3 Glomerulopathies // Journal of the American Society of Nephrology. 2016. № 4 (27). C. 1245-1253.

21. Butler T. Haemolytic uraemic syndrome during shigellosis // Trans R Soc Trop Med Hyg. 2012. (106 (7)). C. 395-399.

22. Campbell S., Carré I.J. Fatal haemolytic uraemic syndrome and idiopathic hyperlipaemia in monozygotic twins // Arch Dis Child. 1965. (40). C. 654-8.

23. Canaud G. [h gp.]. Eculizumab Improves Posttransplant Thrombotic Microangiopathy Due to Antiphospholipid Syndrome Recurrence but Fails to Prevent Chronic Vascular Changes // American Journal of Transplantation. 2013. № 8 (13). C. 2179-2185.

24. Caprioli J. [h gp.]. Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome : the C-257T , the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease // Human Molecular Genetics. 2003. № 24 (12). C. 3385-3395.

25. Caprioli Jessica, Noris Marina , Brioschi Simona P.G. Genetics of HUS : The impact of MCP , CFH , and IF mutations on clinical presentation , response to treatment , and outcome // Blood. 2006. № 4 (108). C. 1267-1279.

26. Carreras L, Romero R, Requesens C et al. Familial hypocomplementemic hemolytic uremic syndrome with HLA-A3,B7 haplotype. // JAMA. 1981. (245). C. 602-4.

27. Cataland S.R. [h gp.]. Biomarkers of terminal complement activation confirm the diagnosis of aHUS and differentiate aHUS from TTP // Blood. 2014. № 24 (123). C. 3733 LP-3738.

28. Cervera R. [h gp.]. Antiphospholipid Syndrome Clinical and

Immunologic Manifestations and Patterns of Disease Expression in a Cohort of 1,000 Patients 2002. № 4 (46). C. 1019-1027.

29. Cervera R., Tincani A., Bucciarelli S. The CAPS Registry: morbidity and mortality of the catastrophic antiphospholipid syndrome // Lupus. 2009. № 10 (18). C. 905-912.

30. Dragon-Durey M.A., Fremeaux-bacchi V., Loirat C. Heterozygous and Homozygous Factor H Deficiencies Associated with Hemolytic Uremic Syndrome or Membranoproliferative Glomerulonephritis : Report and Genetic Analysis of 16 Cases // J Am Soc Nephrol. 2004. (15). C. 787-795.

31. Dunnen J.T. den [h gp.]. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update // Human Mutation. 2016. № 6 (37). C. 564-569.

32. Edwards M.H. [h gp.]. Hydroxychloroquine Reverses Thrombogenic Properties of Antiphospholipid Antibodies in Mice // Circulation. 1997. № 12 (96). C. 4380 LP-4384.

33. Eijgenraam J.W. The Role of Secretory IgA and Complement in IgA Nephropathy // Semin Nephrol. 2008. № 1 (28). C. 58-65.

34. Elvington M., Liszewski M.K., Atkinson J.P. Evolution of the complement system: from defense of the single cell to guardian of the intravascular space // Immunological Reviews. 2016. № 1 (274). C. 9-15.

35. Eriksson K.J., Boyd S.G., Tasker R.C. Acute neurology and neurophysiology of haemolytic-uraemic syndrome // Arch Dis Child. 2001. (84). C. 434-435.

36. Espinosa G., Cervera R. Antiphospholipid syndrome // Arthritis Research & Therapy. 2008. № 6 (10). C. 230.

37. Espinosa G., Cervera R., Asherson R.A. Catastrophic antiphospholipid syndrome and sepsis. A common link? // J Rheumatol. 2007. (34). C. 923-926.

38. Fakhouri F. [h gp.]. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations // J Am Soc Nephrol. 2010. (21). C. 859-867.

39. Fakhouri F. [h gp.]. Haemolytic uraemic syndrome // The Lancet. 2017. № 17. C. 1-16.

40. Fang C.J. [h gp.]. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome // Blood. 2008. № 2 (111). C. 624-632.

41. Fremeaux-bacchi V. [h gp.]. Genetics and Outcome of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome : A Nationwide French Series Comparing Children and Adults // Clin J Am Soc Nephrol. 2013. (8). C. 554-562.

42. Friedrich AW, Zhang W B.M. et al. Prevalence, Virulence Profiles, and Clinical Significance of Shiga Toxin-Negative Variants of Enterohemorrhagic Escherichia coli O157 Infection in Humans. // Clinical Infectious Diseases. 2007. № 1 (45). C. 39-45.

43. Fujita T. Evolution of the lectin - Complement pathway and its role in innate immunity // Nat Rev Immunol. 2002. (2). C. 346-53.

44. Fujita T. Extra-immunological role of complement activation in diabetic nephropathy 2013. № 2 (1). C. 1-5.

45. Galindo M., Gonzalo E., Martinez-Vidal M.P. Immunohistochemical detection of intravascular platelet microthrombi in patients with lupus nephritis and anti-phospholipid antibodies // Rheumatology. 2009. № 8 (48). C. 1003-1007.

46. Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE O.R. Hä- molytisch-urämische Syndrome: bilaterale Nierenrindennekrosen bei akuten erworbenen hämolytischen Anämien. // Schweiz Med Wochenschr. 1955. (85). C. 905-9.

47. Geelen JM, Van der Velden T, Van den Heuvel L M.L. Interactions

of Shiga-like toxin with human peripheral blood monocytes. // Pediatr Nephrol. 2007. (22(8)). C. 1181-7.

48. Geerdink L.M. [h gp.]. Atypical hemolytic uremic syndrome in children: complement mutations and clinical characteristics // Pediatric Nephrology. 2012. № 8 (27). C. 1283-1291.

49. Girardi G. [h gp.]. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome // J Clin Invest. 2003. № 11 (112). C. 1644-1654.

50. Girardi G. Guilty As Charged : All Available Evidence Implicates Complement ' s Role in Fetal Demise // AJRI. 2008. (59). C. 183-192.

51. Goodship T.H.J. [h gp.]. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a " Kidney Disease: Improving Global Outcomes " (KDIGO) Controversies Conference C. 1-13.

52. Hakobyan S. [h gp.]. Measurement of Factor H Variants in Plasma Using Variant-Specific Monoclonal Antibodies : Application to Assessing Risk of Age-Related Macular Degeneration AND // IOVS. 2008. № 5 (49). C. 1983-1990.

53. Heinen S. [h gp.]. Factor H - related protein 1 ( CFHR-1 ) inhibits complement C5 convertase activity and terminal complex formation 2017. № 12 (114). C. 2439-2448.

54. Hellwage J., Jokiranta S., Koistinen V. Functional properties of complement factor H- related proteins FHR-3 and FHR-4 : Binding to the C3d region of C3b and ... Functional properties of complement factor H-related proteins FHR-3 and FHR-4 : binding to the C3d region of C3b and di i erential re // FEBS Letters. 2000. № 1999 (462). C. 345-352.

55. Hofer J. [h gp.]. Extra-Renal Manifestations of Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathies // Frontiers in Pediatrics. 2014. (2). C. 97.

56. Jokiranta S. HUS and atypical HUS // Blood. 2017. № 21 (129). C.

2847-2856.

57. Jorge E. De [h gp.]. Mutations in complement factor B are associated with atypical hemolytic uremic syndrome // Molecular Immunology. 2007. № 1-3 (44). C. 178-9.

58. Jozsi M., Zipfel P.F. Factor H family proteins and human diseases // Trends in Immunology. 2008. № July (8). C. 380-7.

59. K.Singer F.P.B. and S.A.W. Thrombotic thrombocytopenic purpura : hemorrhagic diathesis with generalized platelet thrombosis. // Blood. 1947. (2). C. 542-554.

60. Kang D.., Anderson S., Kim Y.. Impaired angiogenesis in the aging kidney: Vascular endothelial growthfactor and thrombospondin-1 in renal disease. // Am J Kidney Dis. 2001. (37). C. 601-611.

61. Kaplan B., Chesney R., Drummond K. Hemolytic uremic syndrome in families. // N Engl J Med. 1975. (292). C. 1090-3.

62. Karmali M.A., Steele B.T. P.M. Sporadic cases of hemolytic uremic syndrome associated with fatcal cytotoxin and cytotoxin-producing Escherichia coli in stools. // Lancet 1983;1:619-620. 1983. (1). C. 619620.

63. Kavanagh D. [h gp.]. Screening for Complemet System Abnormalities in Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome // Clin JAm Soc Nephrol. 2007. № 3 (2). C. 591-6.

64. Kerr H., Richards A. Complement-mediated injury and protection of endothelium: Lessons from atypical haemolytic uraemic syndrome // Immunobiology. 2012. № 2 (217). C. 195-203.

65. Kitchens C.S. Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis. // Am J Med. 1998. (104). C. 381-385.

66. Kitchens C.S. [h gp.]. Thrombotic Storm Revisited : Preliminary Diagnostic Criteria Suggested by the Thrombotic Storm Study // AJM. 2011. № 4 (124). C. 290-296.

67. Lachmann P. Preparing serum for functional complement assays // Journal of Immunological Methods. 2010. № 1-2 (352). C. 195-197.

68. Larakeb A. [h gp.]. Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency—are there therapeutic consequences? // Pediatr Nephrol. 2007. № 11 (22). C. 1967-70.

69. Legendre C.M. [h gp.]. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome // N Engl J Med. 2013. № 23 (368). C. 2169-2181.

70. Liszewski K., Liszewski M.K., Atkinson J.P. Complement regulator CD46 : genetic variants and disease associations Complement regulator CD46 : genetic variants and disease associations // Human Genomics. 2015. № June.

71. Loirat C., Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome // Orphanet J Rare Dis. 2011. (6).

72. M. Furlan, R. Robles M.G. et al. Von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. // NEJM. 1998. (339). C. 1578-84.

73. Maga T.K., Nishimura C.J., Weaver A.E. Mutations in Alternative Pathway Complement Proteins in American Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Communicated by John McVey // Mutation in Brief. 2010. № March (1460). C. 1445-1460.

74. Marco-hernandez J. [h gp.]. Thrombotic Microangiopathy : Always a Challenging Diagnosis 2016. № july (18). C. 4-5.

75. Markiewski M.M. [h gp.]. Complement and coagulation : Strangers or partners in crime ? Complement and coagulation : strangers or partners in crime ? 2007. № 4 (28). C. 184-192.

76. Martins P.V. [h gp.]. Defining the genetics of thrombotic microangiopathies // Transfusion and Apheresis Science. 2016. № May.

77. Mayilyan K.R. Complement genetics, deficiencies, and disease

associations // Protein & cell. 2012. (3).

78. Mcrae J.L. [h gp.]. Human Factor H-Related Protein 5 Has Cofactor Activity, Inhibits C3 Convertase Activity, Binds Heparin and C-Reactive Protein, and Associates with Lipoprotein // The Journal of Immunology. 2005. (174). C. 6250-6256.

79. Melis J. [h gp.]. Complement in therapy and disease. // Mol Immunol. 2015. № 2 (67). C. 117-30.

80. Meri S. Loss of Self-Control in the Complement System and Innate Autoreactivity // Annals of the New York Academy of Sciences. 2007. № 1 (1109). C. 93-105.

81. Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy // Eur J Intern Med. 2013. № 6 (24). C. 496502.

82. Meroni P.L. [h gp.]. Updating on the pathogenic mechanisms 5 of the antiphos-pholipid antibodies-associated pregnancy loss // Clin Rev Allergy Immunol. 2008. (34).

83. Meroni P.L., Raschi E. C.G. Endothelial activation by aPL : a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestation of the syndrome // J Autoimmun. 2000. (15). C. 237-240.

84. Mieke D., Noris M., Astrid D.V. Thrombomodulin Mutations in Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome // New England Journal of Medicine. 2009. № 4 (361). C. 345-357.

85. Miyakis S. [h gp.]. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // J Thromb Haemost. 2006. (4).

86. Moake JL, Byrnes JJ, Troll JH et al Abnormal VIII: von Willebrand factor patterns in the plasma of patients with the hemolytic-uremic syndrome // Blood. 1984. (64). C. 592-8.

87. Moake JL, Rudy CK, Troll JH et al. Unusually large plasma factor

VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. // N Engl J Med 1982;307:1432-5. 1982. (307). C. 1432-5.

88. Moore I. [h gp.]. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1 , CFHR3 , CFHR4 , and with mutations in CFH , CFI , CD46 , and C3 ... atypical hemolytic uremic syndrome // Blood. 2010. № 2 (115). C. 379-387.

89. Morigi M. [h gp.]. Alternative Pathway Activation of Complement by Shiga Toxin Promotes Exuberant C3a Formation That Triggers Microvascular Thrombosis 2017.

90. Moschcowitz E. An acute febrile pleichromic anaemia with hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries // Archives of Internal Medicine. 1925. (36). C. 89-93.

91. Nangaku M., Shankland S.J., Couser W.G. Cellular Response to Injury in Membranous Nephropathy 2005. C. 1195-1204.

92. Neuhaus T.J., Calonder S., Leumann E.P. Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes // Archives of Disease in Childhood. 1997. № 6 (76). C. 518 LP-521.

93. Neumann H P H , Salzmann M, B Bohnert-Iwan B M.T. et al. Haemolytic uraemic syndrome and mutations of the factor H gene: A registry-based study of German speaking countries 2003. (40). C. 676681.

94. Noone D. [h gp.]. Spectrum of Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathies : Pathogenetic Insights Identifying Novel ... Spectrum of Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathies : Pathogenetic Insights Identifying Novel Treatment Approaches 2014. № June.

95. Noris M. [h gp.]. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype // CJASN. 2010. (5).

96. Noris M. [h gp.]. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2010. № 10 (5). C. 1844-1859.

97. Noris M., Mescia F., Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation // Nat Rev Nephrol. 2012. № 8 (11). C. 622-633.

98. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome // N Engl J Med. 2009. (361). C. 1676-1687.

99. Noris M., Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome 2014. (10). C. 174.

100. Noris M., Remuzzi G. Glomerular Diseases Dependent on Complement Activation, Including Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, Membranoproliferative Glomerulonephritis, and C3 Glomerulopathy: Core Curriculum 2015 // American Journal of Kidney Diseases. 2015. № 2 (66). C. 359-375.

101. Orth D., Würzner R. Complement in Typical Hemolytic Uremic Syndrome // Semin Thromb Hemost. 2010. (36). C. 620-624.

102. Peerschke E.I., Yin W., Ghebrehiwet B. Complement activation on platelets: Implications for vascular inflammation and thrombosis // Molecular Immunology. 2010. № 13 (47). C. 2170-2175.

103. Pettigrew H.D., Teuber S.S., Gershwin M.E. Clinical significance of complement deficiencies // 2009.

104. Picard C, Burtey S B.C. Pathophysiology and treatment of typical and atypical hemolytic uremic syndrome // Pathologie Biologie. 2015. (63). C. 136-43.

105. Pierangeli S., Bertolaccini M.L., Khamashta M. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): update from the 'CAPS Registry' // Lupus. 2010. № 4 (19). C. 412-418.

106. Pierangeli S.S. [h gp.]. Toll-like receptor and antiphos-pholipid mediated thrombosis: in vivo studies // Ann Rheum Dis. 2007. (66).

107. Pierangelli S.S., Vega-Ostertag M.E., E. R. Toll-like receptor and antiphospholipid thrombosis: in vivo studies // Ann Rheum Dis. 2007. (66). C. 1327-1333.

108. Redecha P. [h gp.]. Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody induced fetal injury // Blood. 2007. (110).

109. Richards A. [h gp.]. Implications of the initial mutations in membrane cofactor protein (MCP; CD46) leading to atypical hemolytic uremic syndrome // Mol Immunol. 2007. (44).

110. Ricklin D. [h gp.]. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. // Nature immunology. 2010. № 9 (11). C. 785-97.

111. Ridolfi R., Hutchins G., Bell W. The heart and cardiac conduction system in thrombotic thrombocytopenic purpura: A clinicopathologic study of 17 autopsied patients // Annals of Internal Medicine. 1979. № 3 (91). C. 357-363.

112. Rittirsch D., Klos A., Gebhard F. Interaction Between the Coagulation and Complement System NIH Public Access 2008. № February.

113. Rodríguez-pintó I. [h gp.]. What is the best strategy in treating catastrophic antiphospholipid syndrome ? // International Journal of Clinical Rheumatology. 2015. № 4 (10). C. 245-55.

114. Rodríguez-pintó I. [h gp.]. Catastrophic antiphospholipid syndrome ( CAPS ): Descriptive analysis of 500 patients from the International CAPS Registry Catastrophic antiphospholipid syndrome ( CAPS ): Descriptive analysis of // Autoimmunity Reviews. 2016. № September.

115. Rodríguez-Pintó I. [h gp.]. Catastrophic antiphospholipid syndrome

(CAPS): Descriptive analysis of 500 patients from the International CAPS Registry // Autoimmunity Reviews. 2016.

116. Romay-Penabad Z. [h gp.]. C5a Receptor-Deficient Mice Are Protected from Thrombophilia and Endothelial Cell Activation Induced by Some Antiphospholipid Antibodies // Annals of the New York Academy of Sciences. 2007. № 1 (1108). C. 554-566.

117. Roumenina L., Loirat C., Dragon-Durey M.-A. Alternative complement pathway assessment in patients with atypical HUS // Journal of Immunological Methods. 2011. № 5(1-2) (36). C. 8-26.

118. Rubino S., Cappuccinelli P., Kelvin D.J. Outbreak Escherichia coli ( STEC ) serotype 0104 outbreak causing haemolytic syndrome ( HUS ) in Germany and France 2011. C. 8-11.

119. Saadi S. [h gp.]. Complement-mediated regulation of tissue factor activity in endothelium. // The Journal of Experimental Medicine. 1995. № 6 (182). C. 1807 LP-1814.

120. Sallee M. [h gp.]. Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS // Nephrology Dialysis Transplantation. 2010. № 6 (25). C. 2028-2032.

121. Salmon J., Girardi G. (ed): .Curr Dir Autoimmun. , 2004, vol 7, pp nog peg. G. Tsokos, KARGER, 2003. 133-148 c.

122. Salvadori M., Bertoni E. Update on hemolytic uremic syndrome: diagnostic and therapeutic recommendations. // World J Nephrol. 2013. (2(3)). C. 56-7.

123. Scheiring J, Andreoli SP Z.L. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS) // Pediatric Nephrology. 2008. № 10 (23). C. 1749-60.

124. Schramm E.C. [h gp.]. Functional mapping of the interactions between complement C3 and regulatory proteins using atypical hemolytic uremic syndrome-associated mutations. // Blood. 2015. № 15 (125). C.

2359-2370.

125. Schreiber A. [h gp.]. Alternative Complement Pathway in the Pathogenesis of Disease Mediated by Anti- Neutrophil Cytoplasmic ... Alternative Complement Pathway in the Pathogenesis of Disease Mediated by Anti- Neutrophil Cytoplasmic Autoantibodies 2007. № March 2014.

126. Sellier-Leclerc A.-L. [h gp.]. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2007. № 8 (18). C. 2392-400.

127. Servais A. [h gp.]. Primary glomerulonephritis with isolated C3 deposits: a new entity which shares common genetic risk factors with haemolytic uraemic syndrome // J Med Genet. 2007. (44).

128. Shinzato M.M., Bueno C., Viana V. Complement-fixing activity of anticardiolipin antibodies in patients with and without thrombosis // Lupus. 2005. № 12 (14). C. 953-958.

129. Stahl A. [h gp.]. Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation // Blood. 2008. № 11 (111). C. 5307 LP-5315.

130. Steinborn M. [h gp.]. CT and MRI in haemolytic uraemic syndrome with central nervous system involvement: distribution of lesions and prognostic value of imaging findings // Pediatric Radiology. 2004. № 10 (34). C. 805-810.

131. Stuhlinger W, Kourilsky O, Kanfer A S.J. Haemolytic-uraemic syndrome: evidence for intravascular C3 activation // Lancet. 1974. (2). C. 788-9.

132. Swisher K.K. [h gp.]. Pancreatitis preceding acute episodes of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome:

report of five patients with a systematic review of published reports // Haematologica. 2007. № 7 (92). C. 936 LP-943.

133. Taylor CM. Enterohaemorrhagic Escherichia coli and Shigella dysenteriae type 1- induced haemolytic uraemic syndrome // Pediatr Nephrol. 2008. (23). C. 1425-1431.

134. Tektonidou M.G. [h gp.]. Antiphospholipid syndrome nephropathy in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies: Prevalence, clinical associations, and long-term outcome // Arthritis & Rheumatism. 2004. № 8 (50). C. 2569-2579.

135. Thompson RA W.M. Hypocomplementaemia due to a genetic deficiency of beta 1H globulin. // Clin Exp Immunol. 1981. (46). C. 1109.

136. Venables J. [h gp.]. Atypical Haemolytic Uraemic Syndrome Associated with a Hybrid Complement Gene // PLoS Med. 2006. № 10 (3). C. 1957-67.

137. Warwicker P, Goodship TH, Donne RL et al. G. Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. // Kidney Int 1998;53:836-44. 1998. (53). C. 836-44.

138. Westra D. [h gp.]. Serological and genetic complement alterations in infection-induced and complement-mediated hemolytic uremic syndrome // Pediatric Nephrology. 2016. № 2 (32). C. 297-309.

139. Yamamoto H. [h gp.]. Numerous Small Vegetations Revealing Libman-Sacks Endocarditis in Catastrophic Antiphospholipid Syndrome // Circulation. 2007. № 20 (116). C. e531 LP-e535.

140. Zaid G., Dawod S., Rosenschein U. Immune thrombocytopenic Purpura and myocardial infarction: A dilemma of management // Israel Medical Association Journal. 2013. № 12 (15). C. 775-776.

141. Zhang T. [h gp.]. Comprehensive analysis of complement genes in patients with atypical hemolytic uremic syndrome // American Journal of

Nephrology. 2016. № 3 (43). C. 160-169.