Прогностическое значение тканевых и мочевых биомаркёров гипоксии и нарушения локально-почечного ангиогенеза при хронической болезни почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Чжэн Аньтай

• Чжэн Аньтай
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Чжэн Аньтай

СОДЕРЖАНИЕ.................................................................................................................2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................................................7

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................................15

1.1. Традиционные представления о механизмах прогрессирования хронической болезни почек................................................................................................................................15

1.2. Роль хронической гипоксии в формировании ТИФ................................................17

1.3. Поражение почечных артериальных сосудов мышечного типа как причина гипоксического повреждения почек.............................................................................................20

1.4. Тубулоинтерстициальная ишемия - новый аспект участия ренин-ангиотензиновой системы в прогрессировании ХБП.................................................................................................24

1.5. Ось Н^-УБСБ - противоречивая роль в прогрессировании ХБП.............................28

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................................................................32

1.6. Структура исследования.........................................................................................32

1.7. Общеклиническое исследование...........................................................................33

1.8. Специальные методы исследования......................................................................33

Карта для морфометрического исследования............................................................34

1.9. Характеристика обследованных больных..............................................................39

1.10. Статистический анализ...........................................................................................41

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ...........................43

1.11. Морфологические изменения прегломерулярных артериол почек, капилляров клубочков и перитубулярных капилляров, их связь с клиническими и морфологическими показателями тяжести/активности ХГН.........................................................................................43

1.12. Иммуногистохимическое изучение в биоптате почки больных ХГН локально-почечной продукции факторов регуляции ангиогенеза (УБСР и тромбоспондина-1) и фактора, индуцируемого гипоксией, 1 типа (И!Р-1а) в сопоставлении с морфометрическими индексами поражения почечных сосудов, клиническими и морфологическими показателями тяжести/активности ХГН................................................................................................................58

1.13. Мочевая экскреция факторов регуляции ангиогенеза и маркеров почечного повреждения при хроническом гломерулонефрите в сопоставлениями с клинико-

лабораторными показателями тяжести/активности ХГН..............................................................75

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................................................................................................85

ВЫВОДЫ......................................................................................................................87

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................................88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................................90

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

др Артериальная гипертония

АД Артериальное давление

АД диаст. Диастолическое артериальное

давление

АД сист. Систолическое артериальное

давление

АТ Антитела

БПГН Быстропрогрессирующий

гломерулонефрит

БРА Блокаторы рецепторов ангиотензина

II 1 типа

ИАПФ Ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента

ИМТ Индекс массы тела

МИ Болезнь минимальных изменений

МКГН Мезангиокапиллярный

гломерулонефрит МН Мембранозная нефропатия

МПГН Мезангиопролиферативный

гломерулонефрит НС Нефротический синдром

ПУ Протеинурия

РАС Ренин-ангиотензиновая система

СКФ

СКФ CKD-EPI

ТИФ ТПН

ФПГН ФСГС

ХБП

ХГН

ANGPT2

ATG

CA-9

CD34

COL4 HIF

HIF-1a

NGAL

Скорость клубочковой фильтрации Скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI Тубулоинтерстициальный фиброз Терминальная почечная недостаточность

Фибропластический гломерулонефрит Фокальный сегментарный гломерулосклероз Хроническая болезнь почек Хронический гломерулонефрит Ангиопоэтин 2 типа Ангиотензиноген Карбоангидраза 9 типа Cluster of Differentiation molecule 34, поверхностный антиген, маркер эндотелиальных и стволовых клеток Коллаген IV типа Hypoxia Inducible Factor - фактор, индуцируемый гипоксией Hypoxia Inducible Factor 1 alpha -альфа-субъединица фактора, индуцируемого гипоксией, 1 типа Neutrophil gelatinase-associated lipocalin - липокалин, ассоциированный с желатиназой

PAX-2

THBS1

VEGF

VEGF A

нейтрофилов

Paired box protein 2 - фактор транскрипции, содержащий парный домен, 2 типа

Thrombospondin-1 - тромбоспондин 1 типа

Vascular Endothelial Growth Factor -сосудистый эндотелиальный фактор роста

Vascular Endothelial Growth Factor A-сосудистый эндотелиальный фактор роста А типа

ВВЕДЕНИЕ

Одной из актуальных задач нефрологии и внутренний медицины в целом является совершенствование методов нефропротективной стратегии, направленной на торможение прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) и снижения сопряженного с ней сердечно-сосудистого риска [9, 15, 21, 46, 117]. Для ее осуществления ключевое значение имеет изучение гемодинамических механизмов прогрессирования ХБП - не только при сосудистых повреждениях почек, включая все типы кардиоренального синдрома [10, 11, 146], но и при иммуновоспалительных заболеваниях почек, в частности при хроническом гломерулонефрите (ХГН) [5, 7, 13, 16, 17, 37, 76, 102, 140]. Именно на экспериментальной модели ХГН эти механизмы начали и продолжают интенсивно изучаться по мере накопления научных данных и совершенствования методических подходов.

Разработанная в конце 80- начале 90 гг. прошлого столетия B. Вгепдег'ом и T. Hostetter'ом теория гиперперфузии и гиперфильтрации остаточных клубочков в условиях олигонефронии (критического уменьшения числа функционирующих нефронов) [37, 69], опиралась на гемодинамические пути развития гломерулосклероза, но не объясняла прогрессирование тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ), тяжесть которого более тесно коррелирует с прогнозом ХБП, чем патология клубочков [28, 30, 143, 167]. Важной вехой в понимании механизмов формирования ТИФ имела концепция L.G. Fine [52, 132] о ведущей роли в повреждении почечного тубулоинтерстиция хронической гипоксии, среди причин которой при ХБП обсуждают различные функциональные нарушения и структурные изменения почечных сосудов [5, 31, 56, 105, 121, 169]. Пусковым звеном в этом процессе считают сужение выносящей артериолы в ответ на гиперактивацию почечной

ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и облитерацию перитубулярного капиллярного русла, выраженность которых может меняться на разных стадиях заболевания [18, 86, 93, 107, 109, 132, 170].

На сегодняшний день число клинических исследований, посвященных роли хронической гипоксии в прогрессировании ХБП, невелико, что связано с трудностью оценки выраженности ишемии почечной ткани в клинических условиях [61]. Доступные инструментальные методы исследования позволяют выявлять преимущественно нарушения почечного кровотока в сосудах крупного и среднего калибра, и недостаточно информативны в оценке выраженности нарушений почечной микроциркуляции. Результаты имеющихся единичных работ этого направления неоднозначны [1, 6, 26, 44, 113, 128, 129, 134, 160, 171]. Поэтому поиск чувствительных и специфичных биомаркеров хронического гипоксического повреждения почек имеет важное научное и практическое значение, поскольку позволяет оптимизировать методы нефропротекции при целом ряде сопряженных с ХБП состояний, в том числе кардиоваскулярных заболеваниях [38, 50, 162].

В качестве таких биомаркёров, кроме уже достаточно широко используемого в оценке острого повреждения почек липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin - NGAL), могут рассматриваться фактор, индуцируемый гипоксией, 1 типа (Hypoxia Inducible Factor - HIF-1) и другой биомаркер гипоксии -карбоангидраза-9 (СА-9), находящиеся под контролем HIF факторы регуляции ангиогенеза - сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF), тромбоспондин 1 типа (THBS1), ангиопоэтин 2 типа (ANGPT2), играющие большую роль в ремоделировании тубулоинтерстиция и сопряженных с ним процессах облитерации перитубулятного капиллярного

русла с развитием хронической гипоксии и в конечном итоге - с прогрессирующим нарастанием ТИФ [18, 40, 56, 58, 79, 82, 83, 98, 103, 108, 172].

Цель исследования

Оценить значение определения уровня экспрессии в почечной ткани и экскреции с мочой биомаркеров гипоксии (НШ-1а, СА-9) и факторов регуляции ангиогенеза (VEGF, THBS1, ANGPT2) в оценке активности/тяжести поражения почек у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН), как одной из наиболее клинически и прогностически значимых форм ХБП для оптимизации методов нефрокардиопротективной терапии.

Задачи исследования:

У больных с различными клиническими вариантами течения ХГН (в зависимости от выраженности протеинурии и наличия нефротического синдрома, степени снижения функции почек, наличия и тяжести артериальной гипертонии):

1. Изучить величину экспрессии в ткани биоптата почки и уровень экскреции с мочой VEGF, THBS1, ANGPT2 как биомаркеров, отражающих нарушение ангиогенеза в почечном тубулоинтерстиции.

2. Определить по данным морфометрии нефробиоптата плотность перитубулярного капиллярного русла, в сопоставлении с морфологическими критериями нарушения перфузии почечных клубочков (гломеруломегалия и ишемия), связь этих сосудистых изменений с уровнем экспрессии регуляторов ангиогенеза - VEGF, THBS1 и выраженностью нефросклероза.

3. Исследовать в ткани биоптата почки тубулярную экспрессию активной альфа-субъединицы НШ-1а и экскрецию с мочой карбоангидразы-9 как биомаркеров гипоксии в сопоставлении с показателями тубулярного

повреждения - экспрессией в ткани почки РАХ-2, уровнем экскреции с мочой NGAL и коллагена 4 типа (COL4).

4. Установить эффективность изученных биомаркеров гипоксического ремоделирования почечного тубулоинтерстиция в оценке активности/тяжести течения и прогноза ХБП.

Научная новизна

Впервые в отечественной медицинской практике на большом клиническом материале (170 больных одной из наиболее распространенных и клинически значимых форм ХБП - ХГН), с использованием большого спектра биомаркеров (VEGF, THBS1, ДШРТ2, НШ-1а, СА-9, NGAL, PAX-2, COL4) изучено значение механизмов локально-почечного ангиогенеза и гипоксического повреждения в формировании тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) как морфологической основы развития хронической почечной недостаточности.

Состояние системы ангиогенеза почек оценено в нефробиоптатах больных ХГН в сопоставлении со структурными и иммунохимическими изменениями на разных уровнях почечного сосудистого русла (прегломерулярного, гломерулярного, перитубулярного) и выраженностью гипоксии/ишемии соответствующих отделов нефрона. На этом основании выдвинута концепция ключевого значения сочетанного гипоксического и протеинурического тубулоинтерстициального ремоделирования с формированием ТИФ для прогрессирования ХБП в контексте кардиоренальных взаимодействий.

При использовании иммуногистохимического изучения биоптатов почки и определения экскреции биомаркеров с мочой больных ХГН показано, что нарушения ангиогенеза и выраженность гипоксии в тубулоинтестиции почки

коррелируют с клиническими признаками активности/тяжести течения ХГН и могут быть использованы как критерий прогноза.

Научно-практическое значение

Результаты настоящего исследования подтверждают роль нарушений ангиогенеза и механизма гипоксического ремоделирования тубулоинтерстиция почек в прогрессировании ХБП на основе определения тканевых и мочевых биомаркеров, отражающих выраженность этих нарушений.

Оценка указанных биомаркеров, особенно благодаря возможности неинвазивного подхода - исследования мочи, позволяет прогнозировать у больных ХБП риск прогрессирования тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ), прямо коррелирующего со степенью снижения функции почек. Выявление повышенной экскреции с мочой биомаркеров гипоксии и нарушения локально-почечного ангиогенеза целесообразно учитывать при обосновании активной иммуноспрессивной терапии у больных ХГН и нефрокардиопротективной терапии при ХБП в целом; полученные результаты могут быть положены в основу разработки новых диагностических систем для мониторинга прогрессирования ХБП, и создают предпосылки для оптимизации методов таргетной терапии с антигипоксическим и вазопротетивным эффектом для улучшения прогноза ХБП.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) как одной их наиболее клинически значимых форм ХБП в зависимости от степени активности/тяжести - уровня протеинурии, наличия нефротического синдрома и выраженности почечной недостаточности, отмечаются структурно-функциональные нарушения локально-почечной системы ангиогенеза, ведущие к гипоксическому ремоделированию

тубулоинтерстиция почки с формированием тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) как важного механизма прогрессирования ХБП.

2. О роли гипоксии в хроническом повреждении почек при ХГН, обусловливающим формирование ТИФ, свидетельствует повышенное накопление в цитоплазме тубулоцитов активной а-субъединицы НШ-1 и высокая экскреция с мочой карбоангидразы-9, сочетающиеся с высоким уровнем экспрессии в ткани почки РАХ2 и активной экскрецией с мочой NGAL, COL4, отражающих повреждение канальцевого эпителия у больных с прогностическими неблагоприятными формами ХГН.

3. На нарастание сопряженного с гипоксией ТИФ и в целом нефросклероза, обусловливающих ремоделирование сосудистого русла почек, указывает постепенное нарастание степени склероза почечных артериол и снижение плотности перитубулярного капиллярного русла с уменьшением синтеза стимулятора ангиогенеза VEGF и повышением продукции антиангиогенного фактора TНBS1 на поздних стадиях прогрессирования ХБП.

4. Выявление ассоциации биомаркеров, характеризующих процессы гипоксического ремоделирования почечного тубулоинтерстиция - величины тканевой экспрессии НШ-1, VEGF в тубулоцатах, TНBS1 в клетках интерстиция почки и уровня экскреции с мочой СА-9, VEGF, TНBS1, ANGPT2, с прогностически неблагоприятными формами гломерулонефрита подтверждает их значение в прогнозировании неблагоприятного течения ХБП с исходом в терминальную почечную недостаточность.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение тканевых и мочевых биомаркёров гипоксии и нарушения локально-почечного ангиогенеза при хронической болезни почек»

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В.

Ломоносова», кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования и НИО нефрологии НИЦ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Материалы диссертации доложены на XLVII European Renal Association European Dialysis and Transplantation Association (ERA-EDTA) Congress, 27 июня 2010 г., Мюнхен, Германия; VII съезде Научного общества нефрологов России 21 октября 2010 г., Москва; XLVIII European Renal Association European Dialysis and Transplantation Association (ERA-EDTA) Congress, 25 июня 2011г., Прага, Чехия; 14th European Congress of Internal Medicine, 15 октября 2015 г., Москва; VIII съезде Научного общества нефрологов России, 12 ноября 2015 г., Москва; и приняты к устному докладу на LIII European Renal Association European Dialysis and Transplantation Association (ERA-EDTA) Congress, 23 мая 2016 г., Вена, Австрия. В опубликованных работах полученные автором результаты изложены полно и всесторонне обсуждены.

Личный вклад автора

Автор активно участвовал во всех этапах подготовки и выполнения исследования: изучение соответствующей литературы, составление плана диссертации. Автором была разработана необходимая документация для сбора и учёта информации об обследуемых пациентах, составлена база данных. Обследование проспективной группы больных проводилось при непосредственном участии автора. Под руководством патологоанатомов автором проводилось морфологическое исследование биоптатов почки. Иммуноферментный анализов образцов мочи у 80 больных проводился автором.

Все публикации по теме диссертационной работы подготовлены при участии автора. В целом, по диссертации и по результатам научных публикаций, отражающих ее содержание, личный вклад автора может быть оценен как превышающий 80%.

Внедрение в практику

Результаты используются в практической работе Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, в учебном процессе на кафедре внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФБОУ ВП МГУ имени М.В. Ломоносова, на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, на кафедре нефрологии и гемодиализа ИПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Традиционные представления о механизмах прогрессирования хронической болезни почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку она широко распространена (8-15% населения), приводит к многократному повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, а на стадии терминальной почечной недостаточности характеризуется резким ухудшением показателей здоровья (инвалидизации, качества жизни, смертности) и требует дорогостоящей заместительной почечной терапии.

С конца 80-х - начала 90-х гг ХХ века активно разрабатывается нефропротективная стратегия, воздействующая на неиммунные механизмы прогрессирования нефросклероза, универсальные для ХБП разной этиологии. В ее основу первоначально была положена теория гиперфильтрации в остаточных клубочках, которую разработали B. Brenner и T. Hostetter [37, 69]. Согласно данной теории, в условиях олигонефронии, то есть абсолютного или относительного дефицита нефронов, сохранные клубочки переходят в режим работы с избыточной нагрузкой (гиперфильрация) за счет расширения приносящих сосудов, которая вызывает гиперперфузию клубочков, и констрикции выносящих артериол, которая приводит к клубочковой гипертензии [140]. Эти нарушения клубочковой гемодинамики были убедительно доказаны на экспериментальной модели с субтотальной нефрэктомией путем микропункционного определения гидравлического давления в приносящей и выносящей артериоле, капиллярах клубочков, проксимальных канальцах. Клубочковая гипертензия и гиперфильтрация

коррелировали со структурными изменениями клубочков (расширение мезангия, очаговая облитерация ножек подоцитов, пузырьковое выбухание эндотелия) и частично корригировались малобелковой диетой [69]. В клинических условиях феномен гиперфильтрации был показан в работах с определением почечного функционального резерва [32, 33], в том числе проводившихся в клинике имени Е.М. Тареева [5, 13, 14, 17]. В аспекте клубочковой гипертензии/гиперфильтрации обычно рассматривают механизмы прогрессирования ХБП, продолжающегося даже при условии эффективной этиотропной и патогенетической терапии [35].

Однако уже достаточно давно в ряде крупных клинико-морфологических исследований установлено, что при гломерулопатиях (хронический гломерулонефрит, диабетическая нефропатия) определяющее значение для прогноза ХБП играет не столько выраженность гломерулосклероза, сколько тяжесть тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) [28, 143], что не находило объяснения с точки зрения классической теории гиперфильтрации. Кроме того, с позиции этой теории не получило достаточного объяснения и нефропротективное действие препаратов, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему (РАС), - ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов рецепторов 1 типа ангиотензина II (БРА), эффективность которых по данным многочисленных клинических исследований [78] зависит преимущественно от исходного уровня протеинурии, и реализуется в том числе на ранних стадиях ХБП, когда олигонефрония еще не сформировалась.

Принимая во внимание эти противоречия, G. Remuzzi предложил теорию протеинурического ремоделирования тубулоинтерстиция [138], согласно которой проникновение белков сыворотки в первичную мочу приводит к компенсаторной по своей сути их реабсорбции клетками канальцевого

эпителия. При массивной протеинурии способность тубулоцитов к утилизации реабсорбированных белков оказывается недостаточной, что ведет к цитоплазматическому накоплению непереваренных белковых молекул, которые оказывают на клетки токсическое воздействие, активируют апоптоз и/или приводят к изменению их фенотипа - эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации, что в конечном итоге и обусловливает развитие ТИФ [8, 138].

С другой стороны, в экспериментальных исследованиях и клинических наблюдениях показано, что даже массивная протеинурия не всегда приводит к трансдифференциации тубулоцитов [91, 96], а формирование выраженного ТИФ возможно и при минимальной протеинурии и даже микроальбуминурии [22, 30, 185]. Иными словами, классические теории клубочковой гиперфильтрации и протеинурического ремоделирования тубулоинтерстиция, хотя и дополняют друг друга, но не исчерпывают все возможные патогенетические звенья нефросклероза, лежащие в основе прогрессирования ХБП.

1.2. Роль хронической гипоксии в формировании ТИФ

В качестве нового самостоятельного фактора развития ТИФ в последние годы активно изучают хроническое гипоксическое повреждение почек, которое, в отличие от острого гипоксического повреждения, достаточно хорошо исследованного [159], не имеет лежащих на поверхности причин, ярких клинических проявлений и сочетается с многочисленными факторами риска ХБП, которые обычно маскируют ее самостоятельный вклад в прогрессирование.

Как и при остром гипоксическом повреждении почек, при хронической гипоксии преимущественно страдают клетки канальцевого эпителия, наиболее

чувствительные к гипоксии вследствие повышенного потребления кислорода, который необходим для выполнения энергоемких функций реабсорбции и секреции, а также особенностей кровоснабжения - через перитубулярную капиллярную сеть, берущую начало от выносящей артериолы.

Так, в условиях гипоперфузии почки (при острой левожелудочковой недостаточности, гиповолемии, гипотонии, атеросклеротическом стенозе почечной артерии, застойной сердечной недостаточности, тромботических микроангиопатиях) происходит гиперактивация РАС, направленная на предотвращение падения давления в клубочках и поддержание клубочковой фильтрации за счет сужения выносящей артериолы, что в то же время усугубляет ухудшение поступление крови в перитубулярные капилляры и усиливает гипоксию почечного тубулоинтерстиция [155, 168]. Морфологическим эквивалентом преимущественного поражения тубулоинтерстиция при хронической ишемии почек является формирование «атубулярных нефронов» с относительно сохранными клубочками и выраженным ТИФ, которые характерны для сосудистых нефропатий [29, 112, 155].

Кроме сердечной недостаточности, поражения почечных артерий и их ветвей, ведущих к ухудшению кровоснабжения нефрона в целом, возможно и избирательное нарушение кровоснабжения тубулоинтерстиция вследствие локального нарушения его васкуляризации - уменьшения плотности перитубулярной капиллярной сети, которая отмечается в биоптатах почки больных с разными нозологическими формами ХБП, коррелирует с выраженностью ТИФ, но при этом опережает его развитие [31, 42, 87, 107, 136].

Еще один механизм развития гипоксического повреждения почечного тубулоинтерстиция связан с повышенным потреблением его клетками

кислорода в условиях гиперфильтрации при нормальной или даже повышенной перфузии почечных клубочков [48, 168]. Патологическая гиперактивация локально-почечной РАС, обусловленная олигонефронией или иными причинами, приводит, согласно упомянутой выше теории B. Brenner'a [37, 140], к клубочковой гипертензии и гиперфильтрации, при которой значительно возрастает нагрузка на тубулоциты, связанная с необходимостью усиленной реабсорбции компонентов образующегося в избыточном количестве ультрафильтрата, и, следовательно резко увеличивается потребление ими кислорода [168]. Повышенное потребление кислорода почками после субтотальной нефрэктомии было описано еще в конце 80 - начале 90 гг прошлого века [60, 126], а в дальнейшем доказано благоприятное влияние на данные изменения препаратов, подавляющих РАС [48].

Таким образом, хроническая гипоксия может рассматриваться в качестве универсального механизма формирования ТИФ - актуального не только для сосудистых нефропатий, но и любой ХБП. Кроме сосудистых причин гипоксии - нарушения проходимости сосудов, кровоснабжающих почечные клубочки и нефрон в целом, либо облитерации перитубулярных капилляров, отвечающих за кровоснабжение тубулоинтерстиция, самостоятельную роль играет гиперактивация РАС и повышение потребления кислорода тубулоцитами в условиях гиперфильтрации. Каждый их этих путей развития гипоксического повреждения почечного тубулоинтерстиция заслуживает отдельного рассмотрения.

1.3. Поражение почечных артериальных сосудов мышечного типа как причина гипоксического повреждения почек

Современные лучевые методы диагностики позволяют верифицировать стенотическое поражение артерий эластического типа, в первую очередь, атеросклеротического генеза, однако дают лишь косвенное и неточное представление о состоянии почечных артериальных сосудов среднего и, особенно, малого калибра, основным методом оценки которых по-прежнему остается гистологическое исследование ткани почки. Между тем, именно эта группа так называемых ишемических нефропатий (при злокачественной гипертонии, пре- и эклампсии, антифосфолипидном синдроме, гемолитико-уремическом синдроме, системной склеродермии болезни Стилла, дисфункции трансплантированной почки и др.) в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей как пример гипоксического ремоделирования почечного тубулоинтерстиция с формированием ТИФ, в основе которого лежит стенотическое (и тромботическое) поражение микрососудистого русла почки [29, 112]. Важно подчеркнуть, что эти нарушения не являются прерогативой только ишемических нефропатий, но могут встречаться и при других формах ХБП, в частности при хроническом гломерулонефрите (ХГН).

Впервые T. Fahr в начале прошлого века привлек внимание к роли ишемии как причины хронического поражения почек, описав в аутопсийном материале от пациентов с Брайтовой болезнью и злокачественной артериальной гипертонией характерные изменения внутрипочечных артериальных сосудов в виде гиперплазии интимы и медии с облитерацией их просвета [183]. В последующие годы стенотические изменения почечных артериол с утолщением интимы были описаны при ишемических заболеваниях почек, указанных выше. Показана ассоциация этих сосудистых изменений с пожилым возрастом,

негроидной расой, курением, употреблением наркотиков, что подчеркивает их неспецифический, универсальный характер [64, 175]. Хотя изменения мышечных сосудов с утолщением стенки и облитерацией их просвета на основании описания Fahr'а первоначально считались атрибутом злокачественной АГ, в последующем стало очевидным, что их связь с повышением АД носит сложный характер, а иногда отсутствует [29, 112].

С одной стороны, тяжелая АГ может индуцировать субинтимальный отек сосудистой стенки, ее пролиферативные изменения и фиброз с утолщением интимы. С другой стороны, стенотические изменения почечных сосудов могут отмечаться вне связи с повышением артериального давления (АД) - у пожилых людей без АГ, у больных ГУС. Это дает основание предполагать, что стенотические изменения почечных артериол могут иметь первичный характер, приводя к вторичному гипоксическому поражению почек и развитию АГ вследствие компенсаторной активации почечной РАС в ответ на ишемию. В то же время гиперактивация РАС, в частности АТ2, независимо от влияния на АД, сама по себе индуцирует перестройку сосудистой стенки с утолщением интимы, способствуя дальнейшему ремоделированию артериол и усилению гипоксии, причем фармакологическая блокада РАС отменяет эти эффекты.

Несмотря на то, что описанная выше артериолопатия с утолщением интимы является характерной, главным образом, для относительно редких ишемических заболеваниях почек, лежащие в ее основе изменения способствуют пониманию гемодинамических механизмов формирования ТИФ и при более распространенных в популяции нефропатиях - ХГН, диабетической нефропатии, гипертонической нефропатии.

Как отмечалось выше, при нарушении проходимости сосудов любого уровня, ведущем к ишемии почек, гипоксическому повреждению будет

преимущественно подвергаться тубулоинтерстиций с развитием морфологической картины «атубулярных нефронов», вследствие особенностей его кровоснабжения и повышенного потребления тубулоцитами кислорода. В то же время возможен особый вариант нарушения внутрипочечного кровотока, при котором гипоксическое повреждение тубулоинтерстиция не просто преобладает по сравнению с клубочками, но носит избирательный характер, а клубочки находятся в состоянии гиперперфузии.

На ведущей роли хронической ишемии почечного тубулоинтерстиция вследствие облитерации перитубулярного капиллярного русла в развития ТИФ заострил внимание во второй половине 90-х гг ХХ в. L.G. Fine [52, 53].

Рисунок 1

Гипотеза L. Fine о механизмах хронической тубулоинтерстициальной гипоксии и ее роли в прогрессировании ХБП [53]

Вторичное

п рогресси рующее

гломерулярное

повреждение

Облитерация капиллярного русла и атрофия канальцев

Нарушение оттока от интактных клубочков

Первичное гломерулярное повреждение

Постгломерулярная перитубулярная недостаточность микроциркуляции:

I капиллярного кровотока t вазоконстрикции I вазодилятации

Поражение тубулоинтерстиция Воспаление, клеточная инфильтрация Эп ителиально-мезенхи мальная трансдифференцировка Накопление ЭЦМ ТИФ

ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс ТИФ - тубулоинтерстициальный фиброз

Тубулоинтерстициальная гипоксия

Г

Анемия

Согласно предложенной им концепции первичное повреждение почечных клубочков с дисбалансом между вазоконстрикторами и вазодилататорами ведет к сужению выносящей артериолы с развитием постгломерулярной перитубулярной недостаточности - ухудшением кровотока в перитубулярных

капиллярах. Это, в свою очередь, сопровождается гипоксическим повреждением тубулоинтерстиция, вызывающим, подобно протеинурическому повреждению, воспаление, клеточную инфильтрацию, трансдифференциацию тубулоцитов с активацией отложения экстрацеллюлярного матрикса и формированием ТИФ. В свою очередь, развитие ТИФ замыкает порочный круг, приводя к дальнейшему прогрессированию ХБП: облитерации под действием профиброгенных факторов перитубулярного капиллярного русла с усугублением ишемии тубулоинтерстиция и нарастающему вторичному гломерулярному повреждению из-за нарушения оттока первичной мочи в том числе из еще относительно сохранных клубочков.

Таким образом, изолированная ишемия почечного тубулоинтерстиция представляет собой один из ведущих факторов гипоксического повреждения почечного тубулоинтерстиция с исходом в ТИФ, встречается при ХБП столь же часто, как и клубочковая гипертензия, с которой она, как правило, сочетается благодаря общему патогенетическому звену - гиперактивации РАС.

1.4. Тубулоинтерстициальная ишемия - новый аспект участия ренин-ангиотензиновой системы в прогрессировании ХБП.

Теория гипоксического ремоделирования тубулоинтерстиция определяет новый взгляд на известную роль РАС в прогрессировании ХБП и новое обоснование целесообразности применения ИАПФ и БРА с целью нефропротекции [125]. Основная эффекторная молекула РАС, ангиотензин II (АТ2), может вызывать гипоксическое повреждение клеток тубулоинтерстиция как через гемодинамические, так и негемодинамические механизмы.

Сужение выносящей артериолы под влиянием АТ2, плотность рецепторов к которому у данного сосуда самая высокая в почке [179], приводит к двойному эффекту: с одной стороны, повышается клубочковое давление, развивается гиперфильрация с увеличением образования ультрафильтрата и повышение выведения низкомолекулярных компонентов крови - глюкозы, аминокислот, электролитов, пептидов и т.д., а также альбумина. Это существенно повышает нагрузку на почечные тубулоциты, которые активно реабсорбируют перечисленные компоненты ультрафильтрата, препятствуя их избыточной экскреции с мочой. С другой стороны, сужение выносящей артериолы приводит к ухудшению перфузии тубулоинтерстиция, уменьшая поступление кислорода к клеткам канальцевого эпителия [125]. Иными словами, гиперфильтрация, развивающаяся под действием внутрипочечного АТ2, переводит нефрон в неблагоприятный режим работы, повышая нагрузку на почечные канальцы с одновременным ухудшением их оксигенации, что создает основу для гипоксического повреждения тубулоинтерстиция. Патологическое повышение альбуминурии, характерное для гиперфильтрации может быть обусловлено увеличением проницаемости клубочкового фильтра для белков и его повреждением, но и гипоксическим поражением канальцевого аппарата с нарушением реабсорбции профильтровавшегося альбумина.

Ангиотензиновый механизм канальцевой гипоксии является наиболее ранним, поскольку реализует свое действие еще до появления признаков облитерации перитубулярных капилляров, характерных для более поздних стадий ХБП. Возможность раннего ухудшения перитубулярного кровотока -еще до возникновения структурных изменений капилляров, была установлена с использованием экспериментальной модели прогрессирующего гломерулонефрита, вызванного повторными инъекциями anti-Thy1 антител

крысам после односторонней нефрэктомии [107]. Раннее снижение оксигенации почечной ткани было показано на экспериментальной стрептозотоциновой модели диабетической нефропатии методом функциональной магнитно-резонансной томографии с BOLD (blood oxygen level-dependent) контрастированием (BOLD-МРТ) [142]. В нашем исследовании больных ХГН, накопление в цитоплазме тубулоцитов маркера гипоксии HIF-1a также не коррелировало с выраженностью облитерации перитубулярных капилляров [18], что подтверждает преимущественно гемодинамический (вазоконстрикторный) механизм ранней гипоксии при ХГН.

О непосредственной роли РАС в развитии гипоксического поражения тубулоинтерстиция свидетельствует экспериментальное исследование с внутривенной инфузией АТ2, приводящей к замедлению кровотока в перитубулярных капиллярах по данным флюоресцентной видеомикроскопии [94]. В работе, выполненной на здоровых добровольцах с использованием BOLD-МРТ, получены аналогичные данные: инфузия АТ2 вызывала уменьшение поступления кислорода в почечную ткань, в то время как другие вазоактивные вещества - нитропруссид натрия и норадреналин не оказывали на почечную оксигенацию заметного влияния [154].

Важную роль РАС в развитии ишемии тубулоинтерстиция подтверждают данные исследования о влиянии ИАПФ и БРА на кровоток в перитубулярных капиллярах. По данным J.T. Norman и соавт. [131], внутривенная инфузия как ИАПФ эналаприла, так и БРА кандесартана крысам Sprague-Dawley в дозах, не вызывающих значительного снижения системного АД, сопровождалась значительным увеличением почечного кровотока и повышением парциального давления кислорода.

Помимо гемодинамического (вазоконстрикторного), обсуждаются и другие пути участия АТ2 в развитии гипоксического ремоделирования тубулоинтерстиция - через связь с окислительным повреждением сосудистого эндотелия, с системой NO, а также с профиброгенными медиаторами, участвующими в процессах редукции микроциркуляторного русла [125].

Так, в исследовании W.J. Welch и соавт. длительная инфузия крысам АТ2 закономерно приводила к развитию системной гипертонии, сужению почечных сосудов, падению парциального давления кислорода в коре и проксимальных канальцах, нарушению канальцевого транспорта натрия, связанному с гипоксией; однако все эти эффекты АТ2 исчезали после введения темпола -активатора супероксиддисмутазы, мощного антиоксиданта, что по мнению авторов подтверждает роль окислительного повреждения эндотелия как важного патогенетического звена реализации эффектов РАС, приводящих к гипоксическому повреждению и дисфункции тубулоцитов [184]. В связи с этим заслуживают внимания данные, полученные на экспериментальной модели диабетической нефропатии (мыши линии C57BL/6-Akita), свидетельствующие о том, что БРА телмисартан обладает прямым антиоксидантным действием, уменьшая окислительное повреждение эндотелия почек подобно апоцинину, известному ингибитору NAD(P)H оксидазы, и активируя антиоксиданты Nrf2 (nuclear factor E2-related factor 2) и супероксиддисмутазу [55]. Наконец, тесная связь между антиоксидантным и ангиопротекторным эффектами подавления РАС была показана в недавнем исследовании A. Remuzzi и соавт. [137] на модели «стареющей почки» (крысы линии Munich Wistar Fro mter), для которой характерно развитие ХБП вследствие постепенной облитерации сосудистого русла. По данным авторов, длительная терапия БРА лозартаном приводила к регенерации микрососудистого русла почек с уменьшением апоптоза и

увеличением пролиферации эндотелиоцитов, к активации антиоксиданта №12, предотвращению экспрессии генов вазоконстриктора эндотелина-1 и активатора фиброгенеза трансформирующего фактора роста бета (ТОБ-Р), по сравнению с контрольной группой животных, не получавших лозартан [137].

Связь гиперактивации РАС с развитием фиброгенеза на сегодня достаточно хорошо изучена [150]. Активация системы фиброгенеза в почечном тубулоинтерстиции под влиянием АТ2 усиливает гипоксическое повреждение канальцевого эпителия не только за счет ухудшения поступления кислорода от капилляров к клеткам вследствие экспансии внеклеточного матрикса, но и за счет взаимодействия ТОБ-Р с молекулярными факторами, подавляющими ангиогенез, в первую очередь с тромбоспондином-1 (ТИБ81) [73]. В то же время на культуре клеток РС 12 было показано, что АТ2 активирует продукцию ИШ-1а - фактора, обладающего способностью стимулировать ангиогенез через продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОБ), являющегося антагонистом ТИББ1 [187]. Интересно, что данный эффект АТ2, противоположный его основному антиангиогенному действию, реализуется через взаимодействие с ангиотензиновыми рецепторами 2 типа [187], другие эффекты которых также противополжны эффектам основного, 1 типа ангиотензиновых рецепторов: вазодилятация вместо вазоконстрикции, антипролиферативное действие вместо провоспалительного и т.д. [179].

1.5. Ось Н^-УЕОР - противоречивая роль в прогрессировании ХБП.

ИШ-1, фактор транскрипции, имеет 2 субъединицы: НШ-1а и НШ-1Р [58, 106]. НШ-1р участвует в управлении реакцией на ксенобиотики. НШ-1а сохраняет свою активность в условиях низкого парциального давления

кислорода; при высоком парциальном давлении кислорода HIF-1a инактивируется. Таким образом, значительное накопление в тканях HIF-1a свидетельствует об их ишемии. По данным литературы HIF-1a является не только маркером ишемии тканей, но активно влияет на экспрессию генов широкого спектра медиаторов, участвующих в адаптации тканей и всего организма к дефициту кислорода: факторов ангиогенеза (VEGF и его рецепторы), регуляторов сосудистого тонуса и состояния эндотелия (эндотелин -1, индуцибельная NO-синтаза, ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и др.), регуляторов энергетического обмена (транспортеры глюкозы, альдолазы, гексокиназы, лактатдегидрогеназы, пируваткиназа М и др.), регуляторов образования эритроцитов и обмена железа (эритропоэтина, трансферрина и его рецепторов, церулоплазмина), некоторых регуляторов клеточной пролиферации и дифференцировки [58, 106, 124, 148].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чжэн Аньтай, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гайпов А.Э. [и др.]. Оценка резервных возможностей почечной гемодинамики у больных с хронической болезнью почек с применением ультразвуковой допплерографии и фармакологической пробы // Клиническая медицина Казахстана. 2013. № 1 (27). C. 11-17.

2. Козловская Л.В. [и др.]. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите // Терапевтический архив. 2007. № 6. C. 10-15.

3. Козловская Н.Л. [и др.]. Клинические и морфологические особенности волчаночного нефрита при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом // Терапевтический архив. 2006. № 5 (78). C. 21-31.

4. Кутырина И., Руденко Т., Швецов М. Почечная недостаточность как фактор «старения» сосудов // Терапевтический архив. 2007.

5. Кутырина И.М. [и др.]. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек // Терапевтический архив. 1992. № 6 (64). C. 10-15.

6. Мартынов С.А. [и др.]. Роль ультразвуковой допплерографии с использованием острой фармакологической пробы с каптоприлом в оценке почечной гемодинамики при хроническом гломерулонефрите // Терапевтический архив. 2003. № 6. C. 41-46.

7. Мухин Н.А. [и др.]. Нефрогенная артериальная гипертония: эволюция лечения // Терапевтический архив. 2005. № 8. C. 70-78.

8. Мухин Н.А. [и др.]. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите // Вестн. РАМН. 2005. № 1. C. 3-8.

9. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации -

общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза // Терапевтический архив. 2007. № 6 (79). С. 1-10.

10. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний // Вестн. РАМН. 2003. № 11. С. 50-55.

11. Национальные рекомендации Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. под ред. В.С. Моисеева и Н.А.Мухина // Клиническая нефрология. 2014. № 2. С. 4-29.

12. Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы // Кардиологический вестник. 2007. № 2 (II (XIV)). С. 5-14.

13. Рогов В.А. [и др.]. Функциональный резерв почек при нефротическом синдроме // Терапевтический архив. 1990. № 6 (62). С. 55-58.

14. Рогов В.А. [и др.]. Хронический гломерулонефрит и беременность // Терапевтический архив. 2004. № 9 (76). С. 21-25.

15. Смирнов А.В. [и др.]. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек // Нефрология. 2006. № 1 (10). С. 7-13.

16. Тареева И.Е. [и др.]. Артериальная гипертония при волчаночном нефрите // Терапевтический архив. 1997. № 6 (69). С. 13-17.

17. Тареева И.Е. [и др.]. Гемодинамические механизмы прогрессирования волчаночного нефрита // Терапевтический архив. 1998. № 6 (70). С. 11-14.

18. Швецов М.Ю. [и др.]. Молекулярные факторы ангиогенеза в ткани почки больных хроническим гломерулонефритом: связь с нефросклерозом и анемией // Терапевтический архив. 2009. № 8. С. 14-20.

19. Швецов М.Ю. [и др.]. Фактор, индуцируемый гипоксией, 1 типа (Н1Р-1) как маркер хронической ишемии почечного тубулоинтерстиция у больных хроническим гломерулонефритом: связь с клинической активностью заболевания и олитерацией перитубулярного капиллярного

русла 2010. 144-146 с.

20. Шилов Е., Козловская Н., Метелева Н. Клинические проявления нефропатии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидном синдроме // Тер. арх. 2003.

21. Шилов Е.М., Фомин В.В., Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек // Терапевтический архив. 2007. № 6 (79). C. 75-78.

22. Щербак А.В. [и др.]. Гиперурикемия и проблема хронической болезни почек // Терапевтический архив. 2013. № 6 (86). C. 10-15.

23. Anderson S. [и др.]. Mechanisms underlying transition from acute glomerular injury to late glomerular sclerosis in a rat model of nephrotic syndrome. // The Journal of clinical investigation. 1988. № 5 (82). C. 1757-68.

24. Astor B.C. [и др.]. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. // Kidney international. 2011. № 12 (79). C. 1331-40.

25. Bige N. [и др.]. Thrombospondin-1 plays a profibrotic and proinflammatory role during ureteric obstruction. // Kidney international. 2012. № 12 (81). C. 1226-38.

26. Bige N. [и др.]. Renal arterial resistive index is associated with severe histological changes and poor renal outcome during chronic kidney disease. // BMC nephrology. 2012. (13). C. 139.

27. Bohle a [и др.]. Renal morphology in essential hypertension: analysis of 1177 unselected cases. // Kidney international. Supplement. 1998. (67). C. S205-6.

28. Bohle A. [и др.]. Correlations between renal interstitium and level of serum creatinine. Morphometric investigations of biopsies in perimembranous glomerulonephritis. // Virchows Archiv. A, Pathological anatomy and histology. 1977. № 1 (373). C. 15-22.

29. Bohle A. [и др.]. The pathogenesis of chronic renal insufficiency in renal

vasculopathies. // Polskie Archiwum Medycyny Wewn^trznej. 1994. (92 Spec No). C. 92-100.

30. Bohle A. [h gp.]. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies, and chronic interstitial nephritides. // Kidney international. Supplement. 1996. (54). C. S2-9.

31. Bohle A., Mackensen-Haen S., Wehrmann M. Significance of postglomerular capillaries in the pathogenesis of chronic renal failure. // Kidney & blood pressure research. 1996. № 3-4 (19). C. 191-5.

32. Bosch J.P. [h gp.]. Renal functional reserve in humans. Effect of protein intake on glomerular filtration rate. // The American j ournal of medicine. 1983. № 6 (75). C. 943-50.

33. Bosch J.P. Renal reserve: a functional view of glomerular filtration rate. // Seminars in nephrology. 1995. № 5 (15). C. 381-5.

34. Bose N., Chiesa-Vottero A., Chatterjee S. Scleroderma renal crisis. // Seminars in arthritis and rheumatism. 2015. № 6 (44). C. 687-94.

35. Brenner B., Lawler E., Mackenzie H. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. // Kidney international. 1996. (49). C. 1774-1777.

36. Brenner B.M., Lawler E. V, Mackenzie H.S. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. // Kidney international. 1996. № 6 (49). C. 17747.

37. Brenner B.M., Meyer T.W., Hostetter T.H. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. // The New England journal of medicine. 1982. № 11 (307). C. 652-9.

38. Caliskan Y., Kiryluk K. Novel biomarkers in glomerular disease. // Advances in chronic kidney disease. 2014. № 2 (21). C. 205-16.

39. Chade A.R. VEGF: Potential therapy for renal regeneration. // F1000

medicine reports. 2012. № January (4). C. 1.

40. Chade A.R. Renal vascular structure and rarefaction. // Comprehensive Physiology. 2013. № 2 (3). C. 817-31.

41. Choi Y. [h gp.]. Peritubular capillary loss is associated with chronic tubulointerstitial injury in human kidney: altered expression of vascular endothelial growth factor // Human pathology. 2000.

42. Choi Y.J. [h gp.]. Peritubular capillary loss is associated with chronic tubulointerstitial injury in human kidney: altered expression of vascular endothelial growth factor. // Human pathology. 2000. № 12 (31). C. 1491-7.

43. Cina D.P. [h gp.]. Renal tubular angiogenic dysregulation in anti-Thy1.1 glomerulonephritis. // American j ournal of physiology. Renal physiology. 2011. № 2 (300). C. F488-F498.

44. Conti F. [h gp.]. Ultrasonographic evaluation of renal resistive index in patients with lupus nephritis: correlation with histologic findings. // Ultrasound in medicine & biology. 2014. № 11 (40). C. 2573-80.

45. Coresh J. [h gp.]. Decline in estimated glomerular filtration rate and subsequent risk of end-stage renal disease and mortality. // JAMA. 2014. № 24 (311). C. 2518-31.

46. Couser W.G. [h gp.]. The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncommunicable diseases. // Kidney international. 2011. № 12 (80). C. 1258-70.

47. David S. [h gp.]. Circulating angiopoietin-2 levels increase with progress of chronic kidney disease. // Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2010. № 8 (25). C. 2571-6.

48. Deng A. [h gp.]. Regulation of oxygen utilization by angiotensin II in chronic kidney disease. // Kidney international. 2009. № 2 (75). C. 197-204.

49. Eleftheriadis T. [h gp.]. The renal endothelium in diabetic nephropathy.

// Renal failure. 2013. № 4 (35). C. 592-9.

50. Fassett R.G. [h gp.]. Biomarkers in chronic kidney disease: a review. // Kidney international. 2011. № 8 (80). C. 806-21.

51. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2009. № 6 (29). C. 789-91.

52. Fine L., Ong A., Norman J. Mechanisms of tubulo- interstitial injury in progressive renal diseases // European j ournal of clinical investigation. 1993. № 5 (23). C. 259-265.

53. Fine L.G., Norman J.T. Chronic hypoxia as a mechanism of progression of chronic kidney diseases: from hypothesis to novel therapeutics. // Kidney international. 2008. № 7 (74). C. 867-72.

54. Fogo A.B. Hypertensive risk factors in kidney disease in African Americans. // Kidney international. Supplement. 2003. № 83 (63). C. S17-21.

55. Fuj ita H. [h gp.]. Modulation of renal superoxide dismutase by telmisartan therapy in C57BL/6-Ins2(Akita) diabetic mice. // Hypertension research : official j ournal of the Japanese Society of Hypertension. 2012. № 2 (35). C. 213-20.

56. Goligorsky M.S. Microvascular rarefaction: the decline and fall of blood vessels. // Organogenesis. 2010. № 1 (6). C. 1-10.

57. Graaf A.M. van der [h gp.]. From preeclampsia to renal disease: a role of angiogenic factors and the renin-angiotensin aldosterone system? // Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2012. (27 Suppl 3). C. iii51—7.

58. Gunaratnam L., Bonventre J. V HIF in kidney disease and development. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2009. № 9 (20). C. 1877-87.

59. Hämäläinen P. [h gp.]. Erythropoietin, ferritin, haptoglobin, hemoglobin

and transferrin receptor in metabolic syndrome: a case control study. // Cardiovascular diabetology. 2012. (11). C. 116.

60. Harris D.C., Chan L., Schrier R.W. Remnant kidney hypermetabolism and progression of chronic renal failure. // The American journal of physiology. 1988. № 2 Pt 2 (254). C. F267-76.

61. Heyman S.N. [h gp.]. Renal parenchymal hypoxia, hypoxia response and the progression of chronic kidney disease. // American journal of nephrology. 2008. № 6 (28). C. 998-1006.

62. Hill G.S. [h gp.]. Morphometric evidence for impairment of renal autoregulation in advanced essential hypertension. // Kidney international. 2006. № 5 (69). C. 823-31.

63. Hill G.S. Hypertensive nephrosclerosis. // Current opinion in nephrology and hypertension. 2008. № 3 (17). C. 266-70.

64. Hill G.S., Heudes D., Bariéty J. Morphometric study of arterioles and glomeruli in the aging kidney suggests focal loss of autoregulation. // Kidney international. 2003. № 3 (63). C. 1027-36.

65. Hoeben A., Landuyt B., Highley M. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis // Pharmacological reviews. 2004. № 4 (56). C. 549-580.

66. Hohenstein B. [h gp.]. Autocrine VEGF-VEGF-R loop on podocytes during glomerulonephritis in humans // Nephrology Dialysis Transplantation. 2010. № 10 (25). C. 3170-3180.

67. Hollenberg N.K. Obesity and the kidney: why is the kidney at risk? // Kidney international. 2007. № 3 (71). C. 187-188.

68. Hoorn E.J. [h gp.]. Pathogenesis of calcineurin inhibitor-induced hypertension. // Journal of nephrology. 2012. № 3 (25). C. 269-75.

69. Hostetter T.H. [h gp.]. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. // The American journal of physiology. 1981. № 1 (241). C. F85-93.

70. Hughson M.D. [h gp.]. Towards a definition of glomerulomegaly: clinical-pathological and methodological considerations. // Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2011. № 7 (26). C. 2202-8.

71. Hughson M.D. [h gp.]. Hypertension, glomerular hypertrophy and nephrosclerosis: the effect of race. // Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2014. № 7 (29). C. 1399-409.

72. Hugo C. The thrombospondin 1-TGF- ß axis in fibrotic renal disease // Nephrology Dialysis Transplantation. 2003.

73. Hugo C. The thrombospondin 1-TGF- axis in fibrotic renal disease // Nephrology Dialysis Transplantation. 2003. № 7 (18). C. 1241-1245.

74. Hugo C., Daniel C. Thrombospondin in renal disease // Nephron -Experimental Nephrology. 2009. № 3 (111). C. 61-66.

75. Hugo C.P. [h gp.]. Thrombospondin peptides are potent inhibitors of mesangial and glomerular endothelial cell proliferation in vitro and in vivo. // Kidney international. 1999. № 6 (55). C. 2236-49.

76. Ikee R. [h gp.]. Impact of hypertension and hypertension-related vascular lesions in IgA nephropathy. // Hypertension research: official j ournal of the Japanese Society of Hypertension. 2006. № 1 (29). C. 15-22.

77. Iruela-Arispe M.L. [h gp.]. Inhibition of angiogenesis by thrombospondin-1 is mediated by 2 independent regions within the type 1 repeats. // Circulation. 1999. № 13 (100). C. 1423-31.

78. Jafar T.H. [h gp.]. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. // Annals of internal medicine. 2001. № 2 (135). C. 73-87.

79. Jung Y.J. [h gp.]. Peritubular capillary preservation with COMP-angiopoietin-1 decreases ischemia-reperfusion-induced acute kidney injury. //

American j ournal of physiology. Renal physiology. 2009. № 4 (297). C. F952-60.

80. Kanfer A. Glomerular coagulation system in renal diseases. // Renal failure. 1992. № 3 (14). C. 407-12.

81. Kang D.H. [h gp.]. Impaired angiogenesis in the aging kidney: vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1 in renal disease. // American j ournal of kidney diseases : the official j ournal of the National Kidney Foundation. 2001. № 3 (37). C. 601-11.

82. Kang D.H. [h gp.]. Impaired angiogenesis in the remnant kidney model:

I. Potential role of vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2001. № 7 (12). C. 143447.

83. Kang D.H. [h gp.]. Impaired angiogenesis in the remnant kidney model:

II. Vascular endothelial growth factor administration reduces renal fibrosis and stabilizes renal function. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2001. № 7 (12). C. 1448-57.

84. Karoui K. El [h gp.]. Focal segmental glomerulosclerosis plays a major role in the progression of IgA nephropathy. II. Light microscopic and clinical studies. // Kidney international. 2011. № 6 (79). C. 643-54.

85. Kavanagh D., Goodship T.H., Richards A. Atypical hemolytic uremic syndrome. // Seminars in nephrology. 2013. № 6 (33). C. 508-30.

86. Kawakami T. [h gp.]. Hypoxia and fibrosis in chronic kidney disease: crossing at pericytes // Kidney International Supplements. 2014. № 1 (4). C. 107112.

87. Kida Y., Tchao B.N., Yamaguchi I. Peritubular capillary rarefaction: a new therapeutic target in chronic kidney disease. // Pediatric nephrology (Berlin, Germany). 2014. № 3 (29). C. 333-42.

88. Kida Y., Tchao B.N., Yamaguchi I. Peritubular capillary rarefaction: a new therapeutic target in chronic kidney disease. // Pediatric nephrology (Berlin,

Germany). 2014. № 3 (29). C. 333-42.

89. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease // Kidney international. 2013. № 3 (1) (Suppl). C. 1-150.

90. KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease // Kidney international. 2012. № 4 (2).

91. Kikuchi H. [h gp.]. Severe proteinuria, sustained for 6 months, induces tubular epithelial cell injury and cell infiltration in rats but not progressive interstitial fibrosis. // Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2000. № 6 (15). C. 799-810.

92. Kim D.H. [h gp.]. COMP-Angiopoietin-1 decreases lipopolysaccharide-induced acute kidney inj ury // Kidney International. 2009. № 11 (76). C. 11801191.

93. Kobori H. [h gp.]. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease // Pharmacological reviews. 2007. № 3 (59). C. 251-287.

94. Kondo N. [h gp.]. Effects of calcium channel blockade on angiotensin II-induced peritubular ischemia in rats. // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2006. № 3 (316). C. 1047-52.

95. Korgaonkar S.N. [h gp.]. HIV-1 upregulates VEGF in podocytes. // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2008. № 5 (19). C. 87783.

96. Kuusniemi A.-M. [h gp.]. Kidneys with heavy proteinuria show fibrosis, inflammation, and oxidative stress, but no tubular phenotypic change. // Kidney international. 2005. № 1 (68). C. 121-32.

97. Laderoute K., Alarcon R., Brody M. Opposing effects of hypoxia on

expression of the angiogenic inhibitor thrombospondin 1 and the angiogenic inducer vascular endothelial growth factor // Clinical cancer research. 2000.

98. Lerman L.O., Chade A.R. Angiogenesis in the kidney: a new therapeutic target? // Current opinion in nephrology and hypertension. 2009. № 2 (18). C. 1605.

99. Levey A., Stevens L., Schmid C. A new equation to estimate glomerular filtration rate // Annals of internal medicine. 2009.

100. Lindenmeyer M.T. [h gp.]. Interstitial vascular rarefaction and reduced VEGF-A expression in human diabetic nephropathy. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2007. № 6 (18). C. 1765-76.

101. Ljutic D. The role of arterial hypertension in the progression of non-diabetic glomerular diseases // Nephrology Dialysis Transplantation. 2003. № 90005 (18). C. 28v-30.

102. Lj utic D., Kes P. The role of arterial hypertension in the progression of non-diabetic glomerular diseases. // Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2003. (18 Suppl 5). C. v28-30.

103. Long D. a, Norman J.T., Fine L.G. Restoring the renal microvasculature to treat chronic kidney disease. // Nature reviews. Nephrology. 2012. № 4 (8). C. 244-50.

104. Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin-angiotensin system. // Kidney international supplements. 2014. № 1 (4). C. 58-64.

105. Manotham K. [h gp.]. Evidence of tubular hypoxia in the early phase in the remnant kidney model. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2004. № 5 (15). C. 1277-88.

106. Manotham K. [h gp.]. A biologic role of HIF-1 in the renal medulla. // Kidney international. 2005. № 4 (67). C. 1428-39.

107. Matsumoto M. [h gp.]. Hypoperfusion of peritubular capillaries induces chronic hypoxia before progression of tubulointerstitial injury in a progressive model of rat glomerulonephritis. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2004. № 6 (15). C. 1574-81.

108. Mayer G. Capillary rarefaction, hypoxia, VEGF and angiogenesis in chronic renal disease // Nephrology Dialysis Transplantation. 2011. № 4 (26). C. 1132-1137.

109. Mayer G. Capillary rarefaction, hypoxia, VEGF and angiogenesis in chronic renal disease. // Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2011. № 4 (26). C. 1132-7.

110. Mele C., Remuzzi G., Noris M. Hemolytic uremic syndrome. // Seminars in immunopathology. 2014. № 4 (36). C. 399-420.

111. Meyrier A. Nephrosclerosis: update on a centenarian. // Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2014.

112. Meyrier A., Hill G.S., Simon P. Ischemic renal diseases: new insights into old entities. // Kidney international. 1998. № 1 (54). C. 2-13.

113. Milovanceva-Popovska M., Dzikova S. Doppler ultrasonography: a tool for nephrologists--single centre experience. // Prilo i / akedonska akade i a na naukite i umetnostite, Oddelenie za biolo ski i medicinski nauki = Contributions / Macedonian Academy of Sciences and Arts, Section of Biological and Medical Sciences. 2008. № 1 (29). C. 107-28.

114. Mimura I., Nangaku M. The suffocating kidney: tubulointerstitial hypoxia in end-stage renal disease. // Nature reviews. Nephrology. 2010. № 11 (6). C. 667-678.

115. Mouthon L. [h gp.]. Scleroderma renal crisis: a rare but severe complication of systemic sclerosis. // Clinical reviews in allergy & immunology.

2011. № 2 (40). C. 84-91.

116. Mouthon L. [h gp.]. Scleroderma renal crisis. // The Journal of rheumatology. 2014. № 6 (41). C. 1040-8.

117. Nahas A.M. El, Bello A.K. Chronic kidney disease: the global challenge // The Lancet. 2005. № 365. C. 331-40.

118. Nakagawa T. [h gp.]. Tubulointerstitial disease: role of ischemia and microvascular disease. // Current opinion in nephrology and hypertension. 2003. № 3 (12). C. 233-41.

119. Nakagawa T. [h gp.]. TGF-beta induces proangiogenic and antiangiogenic factors via parallel but distinct Smad pathways. // Kidney international. 2004. № 2 (66). C. 605-13.

120. Namikoshi T., Satoh M., Horike H. Implication of peritubular capillary loss and altered expression of vascular endothelial growth factor in IgA nephropathy // Nephron Physiology. 2006.

121. Nangaku M. Mechanisms of tubulointerstitial injury in the kidney: final common pathways to end-stage renal failure. // Internal medicine (Tokyo, Japan). 2004. № 1 (43). C. 9-17.

122. Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end-stage renal failure. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2006. № 1 (17). C. 17-25.

123. Nangaku M., Eckardt K. Hypoxia and the HIF system in kidney disease // Journal of molecular medicine. 2007.

124. Nangaku M., Eckardt K.-U. Hypoxia and the HIF system in kidney disease. // Journal of molecular medicine (Berlin, Germany). 2007. № 12 (85). C. 1325-30.

125. Nangaku M., Fujita T. Activation of the renin-angiotensin system and chronic hypoxia of the kidney. // Hypertension research : official j ournal of the Japanese Society of Hypertension. 2008. № 2 (31). C. 175-84.

126. Nath K.A., Croatt A.J., Hostetter T.H. Oxygen consumption and oxidant stress in surviving nephrons. // The American journal of physiology. 1990. № 5 Pt 2 (258). C. F1354-62.

127. Navarro-Díaz M. [h gp.]. Obesity, inflammation, and kidney disease. // Kidney international. Supplement. 2008. № 111 (6). C. S15-S18.

128. Neugarten J. Renal BOLD-MRI and assessment for renal hypoxia // Kidney International. 2012. № 7 (81). C. 613-614.

129. Neugarten J., Golestaneh L. Blood oxygenation level-dependent MRI for assessment of renal oxygenation. // International journal of nephrology and renovascular disease. 2014. (7). C. 421-35.

130. Noiri E. [h gp.]. Oxidative and nitrosative stress in acute renal ischemia. // American j ournal of physiology. Renal physiology. 2001. № 5 (281). C. F948-57.

131. Norman J.T. [h gp.]. Angiotensin II blockade augments renal cortical microvascular pO2 indicating a novel, potentially renoprotective action. // Nephron. Physiology. 2003. № 2 (94). C. p39-46.

132. Norman J.T., Fine L.G. Intrarenal oxygenation in chronic renal failure. // Clinical and experimental pharmacology & physiology. 2006. № 10 (33). C. 989-96.

133. Ohashi R. [h gp.]. Peritubular capillary regression during the progression of experimental obstructive nephropathy. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2002. № 7 (13). C. 1795-805.

134. Petersen L.J. [h gp.]. Nephrology Dialysis Transplantation The pulsatility index and the resistive index in renal arteries . Associations with long-term progression in chronic renal failure 1997. C. 1376-1380.

135. Pichiule P., Chavez J.C., LaManna J.C. Hypoxic regulation of angiopoietin-2 expression in endothelial cells. // The Journal of biological chemistry. 2004. № 13 (279). C. 12171-80.

136. Rabelink T.J., Wijewickrama D.C., Koning E.J. de Peritubular endothelium: the Achilles heel of the kidney? // Kidney international. 2007. № 8 (72). C. 926-30.

137. Remuzzi A. [h gp.]. Regression of Renal Disease by Angiotensin II Antagonism Is Caused by Regeneration of Kidney Vasculature. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2015. C. ASN.2014100971-.

138. Remuzzi G., Ruggenenti P., Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. // Kidney international. 1997. № 1 (51). C. 2-15.

139. Remuzzi G., Ruggenenti P., Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. // Kidney international. 1997. № 1 (51). C. 2-15.

140. Rennke H.G. Glomerular adaptations to renal injury or ablation. Role of capillary hypertension in the pathogenesis of progressive glomerulosclerosis. // Blood purification. 1988. № 4 (6). C. 230-9.

141. Rezk T. [h gp.]. Scleroderma renal crisis. // British j ournal of hospital medicine (London, England: 2005). 2013. № 9 (74). C. C130-3.

142. Ries M. [h gp.]. Renal diffusion and BOLD MRI in experimental diabetic nephropathy. Blood oxygen level-dependent. // Journal of magnetic resonance imaging : JMRI. 2003. № 1 (17). C. 104-13.

143. Risdon R.A., Sloper J.C., Wardener H.E. De Relationship between renal function and histological changes found in renal-biopsy specimens from patients with persistent glomerular nephritis. // Lancet (London, England). 1968. № 7564 (2). C. 363-6.

144. Ritz E. Minor renal dysfunction: an emerging independent cardiovascular risk factor // Heart. 2003. № 9 (89). C. 963-964.

145. Ritz E. Hypertension and kidney disease. // Clinical nephrology. 2010.

146. Ronco C., Haapio M., House A. Cardiorenal syndrome // Journal of the American College of Cardiology. 2008. № 19 (52). C. 1527-1539.

147. Roncone D. [h gp.]. Proteinuria in a patient receiving anti-VEGF

therapy for metastatic renal cell carcinoma. // Nature clinical practice. Nephrology. 2007. № 5 (3). C. 287-93.

148. Rosenberger C. [h gp.]. Up-regulation of HIF in experimental acute renal failure: evidence for a protective transcriptional response to hypoxia. // Kidney international. 2005. № 2 (67). C. 531-42.

149. Ruggenenti P., Noris M., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. // Kidney international. 2001. № 3 (60). C. 831-46.

150. Rüster C., Wolf G. Angiotensin II as a morphogenic cytokine stimulating renal fibrogenesis. // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2011. № 7 (22). C. 1189-99.

151. Rüster C., Wolf G. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in obesity-related renal diseases. // Seminars in nephrology. 2013. № 1 (33). C. 44-53.

152. Sánchez-Elsner T. [h gp.]. Synergistic cooperation between hypoxia and transforming growth factor-beta pathways on human vascular endothelial growth factor gene expression. // The Journal of biological che mistry. 2001. № 42 (276). C. 38527-35.

153. Sasson A.N., Cherney D.Z. Renal hyperfiltration related to diabetes mellitus and obesity in human disease. // World j ournal of diabetes. 2012. № 1 (3). C. 1-6.

154. Schachinger H. [h gp.]. Angiotensin II decreases the renal MRI blood oxygenation level-dependent signal. // Hypertension. 2006. № 6 (47). C. 1062-6.

155. Schelling J.R. Tubular atrophy in the pathogenesis of chronic kidney disease progression // Pediatric nephrology. 2015. № 5 (31). C. 693-701.

156. Schrijvers B.F., Flyvbjerg A., Vriese A.S. De The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in renal pathophysiology // Kidney Int. 2004. № 6 (65). C. 2003-2017.

157. Schwartz M.M. Lupus vasculitis. // Contributions to nephrology. 1992. (99). C. 35-45.

158. Serra A. [h gp.]. Renal inj ury in the extremely obese patients with normal renal function. // Kidney international. 2008. № 8 (73). C. 947-55.

159. Sharfuddin A.A., Molitoris B.A. Pathophysiology of ischemic acute kidney injury. // Nature reviews. Nephrology. 2011. № 4 (7). C. 189-200.

160. Shimizu Y. [h gp.]. Clinical usefulness of duplex ultrasonography for the assessment of renal arteriosclerosis in essential hypertensive patients. // Hypertension research : official j ournal of the Japanese Society of Hypertension. 2001. № 1 (24). C. 13-7.

161. Shvetsov M. [h gp.]. Morphologic markers of intrarenal blood flow and angiogenesis disorders in chronic glomerulonephritis: association with systemic hypertension and disease activity 2012. SAP427 c.

162. Stenvinkel P. [h gp.]. Emerging biomarkers for evaluating cardiovascular risk in the chronic kidney disease patient: how do new pieces fit into the uremic puzzle? // Clinical j ournal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2008. № 2 (3). C. 505-21.

163. Stockmann C., Fandrey J. Hypoxia-induced erythropoietin production: a paradigm for oxygen-regulated gene expression. // Clinical and experimental pharmacology & physiology. 2006. № 10 (33). C. 968-79.

164. Sugimoto T. [h gp.]. Lupus vasculopathy combined with renal infarction: unusual manifestation of lupus nephritis. // Internal medicine (Tokyo, Japan). 2005. № 11 (44). C. 1185-90.

165. Sun D. [h gp.]. Role of peritubular capillary loss and hypoxia in progressive tubulointerstitial fibrosis in a rat model of aristolochic acid nephropathy. // American j ournal of nephrology. 2006. № 4 (26). C. 363-71.

166. Sung J.M. [h gp.]. Systemic lupus erythematosus presented as non -inflammatory necrotizing vasculopathy-induced ischemic glomerulopathy and

small vessels-related ischemic cardiomyopathy. // Lupus. 2002. № 7 (11). C. 45862.

167. Takaori K. [h gp.]. Severity and Frequency of Proximal Tubule Inj ury Determines Renal Prognosis. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2015.

168. Tanaka T., Nangaku M. The role of hypoxia, increased oxygen consumption, and hypoxia-inducible factor-1 alpha in progression of chronic kidney disease. // Current opinion in nephrology and hypertension. 2010. № 1 (19). C. 43-50.

169. Tanaka T., Nangaku M. Angiogenesis and hypoxia in the kidney. // Nature reviews. Nephrology. 2013. № 4 (9). C. 211-22.

170. Tanaka T., Nangaku M. Angiogenesis and hypoxia in the kidney. // Nature reviews. Nephrology. 2013. № 4 (9). C. 211-22.

171. Taniwaki H. [h gp.]. Intrarenal Hemodynamic Changes After Captopril Test in Patients With Type 2 Diabetes: A duplex Doppler sonography study // Diabetes Care. 2003. № 1 (26). C. 132-137.

172. Taniyama Y., Morishita R. Does therapeutic angiogenesis overcome CKD? // Hypertension Research. 2010. № 2 (33). C. 114-115.

173. Tektonidou M.G. Renal involvement in the antiphospholipid syndrome (APS)-APS nephropathy. // Clinical reviews in allergy & immunology. 2009. № 2 -3 (36). C. 131-40.

174. Tracy R.E. [h gp.]. Two variants of nephrosclerosis separately related to age and blood pressure. // The American j ournal of pathology. 1988. № 2 (131). C. 270-82.

175. Tracy R.E. [h gp.]. Two variants of nephrosclerosis separately related to age and blood pressure. // The American j ournal of pathology. 1988. № 2 (131). C. 270-82.

176. Tracy R.E. Renovasculopathies of hypertension and the rise of blood

pressure with age in blacks and whites. // Seminars in nephrology. 1996. № 2 (16). C. 126-33.

177. Tsuboi N. [h gp.]. Low glomerular density with glomerulomegaly in obesity-related glomerulopathy. // Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2012. № 5 (7). C. 735-41.

178. Veelken R. [h gp.]. Nitric oxide synthase isoforms and glomerular hyperfiltration in early diabetic nephropathy. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2000. № 1 (11). C. 71-9.

179. Velez J.C.Q. The importance of the intrarenal renin-angiotensin system. // Nature clinical practice. Nephrology. 2009. № 2 (5). C. 89-100.

180. Veron D. [h gp.]. Overexpression of VEGF-A in podocytes of adult mice causes glomerular disease. // Kidney international. 2010. № 11 (77). C. 98999.

181. Villanueva S., Céspedes C., Vio C.P. Ischemic acute renal failure induces the expression of a wide range of nephrogenic proteins. // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. 2006. № 4 (290). C. R861-70.

182. Villegas G., Lange-Sperandio B., Tufro A. Autocrine and paracrine functions of vascular endothelial growth factor (VEGF) in renal tubular epithelial cells. // Kidney international. 2005. № 2 (67). C. 449-57.

183. Volhard F., Fahr T. Die Brightsche Nierenkrankheit: Klinik, Pathologie und Atlas / F. Volhard, T. Fahr, Springer Berlin Heidelberg, 1914. 292 c.

184. Welch W.J. [h gp.]. Angiotensin-induced defects in renal oxygenation: role of oxidative stress. // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. 2005. № 1 (288). C. H22-8.

185. White K.E., Marshall S.M., Bilous R.W. Prevalence of atubular glomeruli in type 2 diabetic patients with nephropathy. // Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant

Association - European Renal Association. 2008. № 11 (23). C. 3539-45.

186. Wickman C., Kramer H. Obesity and kidney disease: potential mechanisms // Semin Nephrol. 2013. № 1 (33). C. 14-22.

187. Wolf G., Schroeder R., Stahl R.A.K. Angiotensin II induces hypoxia-inducible factor-lalpha in PC 12 cells through a posttranscriptional mechanism: Role of AT2 receptors // American Journal of Nephrology. 2004. № 4 (24). C. 415-421.

188. Woolf A.S., Gnudi L., Long D. Roles of angiopoietins in kidney development and disease. // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2009. № 2 (20). C. 239-44.

189. Zhang B. [h gp.]. Role of impaired peritubular capillary and hypoxia in progressive interstitial fibrosis after 56 subtotal nephrectomy of rats. // Nephrology (Carlton, Vic.). 2005. № 4 (10). C. 351-7.

190. Zoja C., Abbate M., Remuzzi G. Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration // Nephrology Dialysis Transplantation. 2014.