Клиническое значение определения ADAMTS13 как фактора высокого риска тромбоза у онкогинекологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Мэн Муян

• Мэн Муян
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Мэн Муян

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Значение исследования уровня и активности ADAMTS13 и 8 vWF у онкологических больных (обзор литературы)

1.1. Биологическая роль АОАМТБ13 и vWF

1.2. Роль ADAMTS13 и vWF в развитии тромботической 15 микроангиопатии у онкологических больных

1.3. Особенности функционирования АОАМТБ13 и vWF на фоне 21 применения химиотерапевтических агентов

1.4. Применение антикоагулянтной терапии у онкологических 23 больных

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

2.3. Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. Влияние химиотерапевтического лечения на уровень и

активность ADAMTS13 (результаты собственных исследований)

3.1. Результаты лабораторных исследований до проведения 49 химиотерапии и в контрольной группе

3.2. Результаты лабораторных исследований на фоне 58 химиотерапевтического лечения и в контрольной группе

3.3. Коррекция выявленных нарушений функции гемостаза как 68 профилактика тромботических осложнений

Глава 4. Значение определения ADAMTS13 у

онкогинекологических больных (Обсуждение результатов) Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения ADAMTS13 как фактора высокого риска тромбоза у онкогинекологических больных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Проблема профилактики тромбоэмболических осложнений у онкогинекологических пациентов - одна из самых обсуждаемых в современной клинической медицине. За последние годы внимание исследователей привлекают вопросы диагностики тромботической микроангиопатии обусловленной приобретенным дефицитом ADAMTS13, играющей важную роль в регуляции жидкого состояния крови. В ряде исследований имеются указания о потенциальном диагностическом и прогностическом значении дефицита ADAMTS13 и высокого уровня ее ингибиторов в прогнозировании тромботических осложнений.

Пациенты со злокачественными новообразованиями относятся к группе повышенного риска по развитию тромбогеморрагических осложнений. У таких больных на разных стадиях лечения тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии развивается в 4-7 раз чаще, чем в популяции. Кроме того, риск осложнений зависит от наличия коморбидных состояний, особенно наличия врожденной или приобретенной тромбофилии.

Еще одним из факторов риска тромбозов, значение которого у онкологических больных активно изучается, является фактор фон Виллебранда (vWF). vWF способствует адгезии и агрегации тромбоцитов, в то время как металлопротеиназа ADAMTS13 расщепляет мультимеры vWF и регулирует его функцию связывания тромбоцитов. vWF секретируется в виде активных мультимеров ЦЬУЖР. В нормальных условиях «сверхбольшие» мультимеры расщепляются ADAMTS13. В результате расщепления образуются менее активные субъединицы vWF. Соответственно дефицит ADAMTS13 будет ассоциирован с повышенным уровнем ULVWF, более высокой активность агрегации тромбоцитов и развитием тромботических осложнений. А выраженное снижение активности ADAMTS13 (менее 10 МЕ/мл) вызывает развитие тромботической микроангиопатии.

В более ранних исследованиях было отмечено, что у онкологических больных уровень vWF более высокий, а ADAMTS13 снижен, чем в целом по популяции, кроме того, сообщалось о зависимости степени отклонения от нормы при более высокой степени распространения рака. Однако четкой зависимости уровня и активности ADAMTS13 и риска развития тромботических осложнений установлено не было. Существуют исследования, показывающие как сниженную, так и повышенную активность ADAMTS13 у онкологических пациентов с тромбозами.

Кроме того, в процессе опухолевого роста происходит повреждение и активация эндотелия раковыми клетками, опосредованная рядом факторов, таких как цистеиновая протеаза, тканевой фактор и др., что ведет к дополнительному высвобождению мультимеров vWF и активации ADAMTS13, что обусловливает более интенсивное потребление метеллопротеиназы и как итог к снижению уровня и активности ADAMTS13.

Существенным фактором, также оказывающим влияние на уровни и активность АОАМТБ13 и vWF является применение различных схем химиотерапевтического лечения, в процессе которого происходит прямое токсическое повреждение эндотелия, а также формирование иммунных комплексов, повреждающих эндотелий, что увеличивает риск развития тромботических осложнений.

Исследования, посвященные изучению значения выявления тромботической микроангиопатии у онкогинекологических больных с целью прогнозирования высокого риска тромбозов единичны и противоречивы, поэтому данная тема представляет большой научно-практический интерес. Цель исследования

Обосновать клиническую значимость определения уровня ADAMTS13 в крови у онкогинекологических больных с высоким риском развития тромботических осложнений.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить активность и уровень ADAMTS13 и его ингибиторов у онкогинекологических больных репродуктивного возраста при раке яичников, раке шейки матки (аденокарцинома цервикального канала) и раке молочных желез до проведения химиотерапии.

2. Выявить влияние химиотерапевтического лечения у онкогинекологических пациенток на активность и уровень ADAMTS13.

3. Выявить наличие ингибитора ADAMTS13 у онкогинекологических больных репродуктивного возраста при раке яичников, раке шейки матки (аденокарцинома цервикального канала) и раке молочных желез.

4. Выявить динамику изменений ингибитора ADAMTS13 на фоне химиотерапевтического лечения у онкогинекологических пациенток.

5. Обосновать необходимость антитромботической профилактики у онкогинекологических больных с приобретенным дефицитом ADAMTS-13. Методология и методы исследования

Для решения поставленных цели и задач проведено проспективное контролируемое сравнительное исследование и оценка в параллельных группах. Использовался комплексный подход, включающий клинико-анамнестические, патоморфологические, гемостазиологические,

статистические методы, а также проведение терапии по предложенному алгоритму, включающему медикаментозное, хирургическое и химиотерапевтическое лечение.

Научная новизна результатов проведенных исследований

Впервые проведено исследование, посвященное выявлению тромботической микроангиопатии, обусловленной приобретенным дефицитом ADAMTS13 у онгогинекологических больных в процессе проведения химиотерапии.

Было изучено клиническое значение и прогностическая ценность определения уровней ADAMTS13 и vWF и их соотношения в прогнозировании тромботических осложнений у онкологических больных. Практическая значимость работы.

Выявлено, что наибольшее прогностическое значение для развития тромботических осложнений у онкогинекологических больных имеет определение не отдельно активности VWF или ADAMTS13 и его ингибиторов, а именно соотношения VWF/ADAMTS13, которое дополнительно увеличивается на фоне химиотерапевтического лечения. В исследовании была продемонстрирована связь между уровнями VWF и ADAMTS13 и риском развития тромботических осложнений у больных раком яичника, раком шейки матки (аденокарциономой цервикального канала) и раком молочных желез.

Дисбаланс соотношения VWF/ADAMTS13, возникающий у онкологических больных, может быть рассмотрен как один из главных прогностических факторов тромботических осложнений. Основные положения, выносимые на защиту

1. Исследование активности ADAMTS13 и выявление ее приобретенной недостаточности является прогностически важным у онкогинекологических больных с высокомим риском развития тромботических осложнений.

2. Уровень и активность ADAMTS13 у пациенток с раком шейки матки (аденокарцинома цервикального канала), раком яичников и раком молочных желез ниже, чем у женщин без онкологических заболеваний.

3. На фоне проводимого химиотерапевтического лечения у онкогинекологических пациенток отмечается снижение и уровня, и активности ADAMTS13.

4. На фоне химиотерапевтического лечения отмечается повышение уровня ингибитора ADAMTS13.

5. Применение антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином (НМГ) ведет к снижению уровня ингибитора ADAMTS13 , повышению уровня и активности ADAMTS13 и свидетельствует о снижени риска тромботических осложнений.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования и сформулированные практические

рекомендации внедрены в клиническую практику ГБУЗ «Городская

6

клиническая онкологическая больница № 1 Департамента здравоохранения города Москвы», базовых женских консультаций ГКБ №67 имени Л.А. Ворохобова, Медицинского женского центра г. Москвы

Материалы диссертационной работы используются в лекционном курсе и семинарских занятиях для студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). Публикации:

По результатам исследования автором опубликовано 5 работ, в том числе 5 статей в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук (из них 3 статьи в научных изданиях, индексируемых Scopus, WoS и др.).

ГЛАВА 1. ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ И АКТИВНОСТИ ADAMTS13 И VWF У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Биологическая роль ADAMTS13 и vWF

ADAMTS13 - металлопротеиназа, относящаяся к группе пептидных

белков "ADAM" (A Disintegrin And Metalloproteinase). Функция этого

семейства протеиназ состоит в расщеплении внеклеточного домена

трансмембранных белков. Металлопротеиназа ADAMTS13 расщепляет на

фрагменты многомерную молекулу фактора Виллебранда (vWF).

Высокомолекулярные цепи фактора фон Виллебранда (ULvWF) обладают

высокой адгезивной активной, причем эта активность зависит от количества

мономеров, входящих в его состав. Синтез мультимера vWF происходит в

основном в клетках эндотелия, затем происходит экспрессия N-концевой

части во внеклеточное пространство, а С-конец молекулы vWF остается

связанным с мембраной. Металлопротеиназа ADAMTS13 воздействует как на

трансмембранные, так и на плазменные части ULvWF. Функция АDAMTS13

состоит в высвобождении фрагментов vWF в плазму, а также регулирование

его активности путем расщепления на более мелкие и существенно менее

активные фрагменты. Выраженный дефицит активности ADAMTS13, чаще

всего обусловленный аутоиммунными нарушениями, приводит к тяжелому

заболеванию - тромбоцитопенической пурпуре (ТТП). При этом мультимеры

ULvWF остаются в связанном с мембраной клеток эндотелия состоянии,

соответственно в плазме будет низкая концентрация vWF. Обладая высокой

адгезивной активностью, мультимеры ULvWF будут вызывать интенсивную

агрегацию тромбоцитов к интактному эндотелию, в результате чего в

неповрежденном сосуде будет формироваться тромбоцитарный

локализованный тромб. Чаще всего дефицит активности ADAMTS13 связан с

циркуляцией антител (ингибиторов ADAMTS13), либо с мутацией в активном

центре металлопротеиназы. При снижении активности ADAMTS13

происходит повышение концентрации высокомолекулярных (мультимерных)

8

форм vWF (нерасщепленных ULvWF) и, как следствие усиление агрегации тромбоцитов, в основном в микроциркуляторном русле.

Открытие ADAMTS13 произошло в 1996 году, когда сразу две исследовательские группы выделили ранее неизвестный фермент, обладающий способностью к расщеплению на фрагменты Y1605 и M1606 сверхбольших мультиметров фактора Вилебранда (ULvWF), при этом было установлено, что более мелкие субъединицы vWF обладают существенно более низкой функциональной активностью, чем мультимер. ADAMTS13 был окончательно отнесен к группе металлопротеиназ только в 2001 и оказался 13-й по счету открытой протеиназой.

Ген ADAMTS13 находится в хромосоме 9q34, в локусе 37kb и состоит из 29 экзонов. Эта металлопротеиназа сходна с другими ферментами семейства протеаз, и включает в себя сигнальный пептид и пропептид, которые подвергаются расщеплению во время секреции. У ADAMTS13 есть N-концевой каталитический домен, дезинтегрированный домен, тромбосподин-повторы типа 1 (TSP-1), домен, обогащенный цистеином, С-концевой домен, семь дополнительных TSP-1-повторов и два уникальных CUB-домена. Металлопротеиназа обладает способностью отделять фрагменты как от плазменной, так и трансмембранной части vWF мультиметра. Что приводит к высвобождению vWF в плазму, и регулированию посредством ADAMTS13 его избыточной активности.

Когда в 1996 первые исследования нашли протеиназу плазмы, которая сбособна взаимодействовать с фактором Виллебранда (vWF), было также установлено, что действие этой протеиназы состоит в расщеплении мультимеров vWF, что приводит к снижению его гемостатического потенциала in vivo [43]. Клонировние металлопротеиназы ADAMTS13 было также осуществлено только в 2001 году [67].

В большом количестве экспериментальных и клинических исследований была показана значительная роль металлопротеиназы ADAMTS13 в возникновении тромботических осложнениц и развитии такого

9

грозного состояния как тромботическая микроангиопатия. Однако, вплоть до настоящего момента не выяснена окончательно роль ADAMTS13 в частности и металлопротеиназ вообще, в патогенезе нарушений функций свертывающей системы, что является определенным барьером для возникновения новых подходов к лечению и профилактики тромботических осложнений.

Основная функция ADAMTS13 состоит в расщеплении мультимеров фактора Виллебранда [93]. Сам по себе Фактор Виллебранда является одним из ключевых компонентов ситемы гемостаза, это неоднородный гликопротеин крупного размера, одной из основных функций которого является адгезия. Его синтез происходит в мегакариоцитах и клетках эндотелия сначала в виде мономера, затем в эндоплазматическом пространстве происходит его димеризация посредством дисульфидной О-концевой связи [50]. Сверхбольшие мультиметры фактора Виллебранда (ULvWF) способны вызывать спонтанную агрегацию тромбоцитов, образовывать сгустки в микроциркуляторном русле, то есть их потенциал тромбогенности крайне высок [21].

Синтез металлопротеиназы ADAMTS13 происходит преимущественно в печени. Уровень ADAMTS13 в норме колеблется в плазме человека от 0,7 до 1,4 мкг/мл. Непосредственный синтез ADAMTS13 происходит в звездчатых клетках, затем она попадает в капилляры и, соответственно в кровоток, таким образом реализуется ее плазменную активность. Нарушение этого механизма ведет к снижению плазменной активности ADAMTS13, например это было показано на модели крыс, которым вводился диметилнитрозамин, что приводило к частичной гепатэктомии в результате повреждения звездчатых клеток [72]. В моделях крыс, у которых был вызван холестаз с стеатогепатит было продемонстрировано повышение активности ADAMTS13 [84].

Также ADAMTS13 может синтезироваться и в эндотелии, однако

непосредственная роль эндотелиальной металлопротеиназы не до конца

изучена. В норме клетки эндотелия синтезируют ADAMTS13 только в

следовых количествах, однако с учетом общей площади эндотелия в

10

сосудистом русле, потенциальное влияние на плазменную активность ADAMTS13 за счет именно продукции в эндотелии очень велико. После экспресии из клеток эндотелия ADAMTS13 проявляет активность и начинает расщеплять мультимеры фактора Виллебранда, прикрепленные к поверхности клеток, тем самым реализуя механизм освобождения обеспечивая клеток от внеклеточного или свободного vWF [47].

ADAMTS13 может проявлять как антиангиогенные, так и проангиогенные свойства в зависимости от клеточной среды, в которую попадает металлопротеиназа. М. Lee и соавторы [55] в совем исследовании продемонстрировали, что воздействие рекомбинантным ADAMTS13 на эндотелиальные клетки пупочной вены человека вызывает активацию формирования капилляроподобных структур и миграции клеток, то есть реализуется проангиогенное действие. Однако в присутвии фактора роста сосудистого эндотелия ADAMTS13 подавляет его функции, и реализует антиангиогенный эффект. На моделях мышей в брыжеечных артериях после окислительного повреждения была показана способность ADAMTS13 замедлять процесс образования тромбов, а также блокирование тромбогенного эффекта фактора Виллебранда, и тромбоза артерии после воздействия шигатоксина [103].

Дефицит ADAMTS13 приводит к развитю тромбоцитопенической пурпуры, что явилось отправной точкой для исследований особенностей ее взаимодействия с фактором Виллебранда, в частности способности ADAMTS13 расщеплять его сверхкрупные полимеры [27]. Функциональная роль большинства доменов ADAMTS13 была изучена в течение последних 15 лет, что позволило выявить ее роль в регуляции функции гемостаза, в частности при взаимодействии с Фактором Виллебранда [110].

Протеолитической активностью в отношении к фактора Виллебранда

непосредственно домен металлопротеиназы ADAMTS13 практически не

обладает, однако распадаясь эти домены вместе с ADAMTS13 образуют

единую функциональную единицу [16]. Добавление к металлопротеиназному

11

домену дезинтегриноподобного домена в контролируемом эксперименте продемонстрировало значительное повышение потенциала ADAMTS13 к расщеплению фактора Виллебранда [53].

Высоким сродством к фактору Виллебранда обладает также и антигемофильный глобулин (фактор свертывания VIII), также было показано его взаимодейтсвие с доменными областями металлопротеиназы ADAMTS13, что влияет на ее способность расщеплять домен Л2 фактора Виллебранда. Связывание антигемофильного глобулина с фактором Виллебранда может влиять на усиление конформационного развертывания домена А2, что в свою очередь приводить к активации протеолитического расщепления фактора Виллебранда металлопротеиназой. При болезни Виллебранда (ее нормальном течении варианта 2№), при котором реализуется значительный дефект связывания фактора Виллебранда и фактора VIII, такде происходит и нарушение расщепления vWF посредством ADAMTS13. Все это доказывает регуляторную роль фактора VIII как кофактора, влияющего на расщепление фактора Виллебранда посредством металлопротеиназы ADAMTS13 [79].

Также способностью связываться с фактором Виллебранда обладает Тромбоцитарный гликопротеин GP1ba. Было показано, что при довавлении к растворимому GP1ba свежих тромбоцитов или лиофилизированных и фиксированных формалином, увеличивается его протеолитическое расщепление мультимеров фактора Виллебранда посредством ADAMTS13 [39].

Также свойством усиливать расщепление сверхбольших полимеров

фактора Виллебранда при участии ADAMTS13 обладает антибиотик

Ристоцетин, который связывается с доменом A1 vWF непосредственно рядом

с сайтом, связывающим GP1ba. Таким образом, связывание с доменом А1

посредством GP1ba или ристоцитина увеличивает доступность домена А2 для

действия ADAMTS13. Кроме того, ристоцетин снижает потребность в факторе

VIII при расшеплении посредством ADAMTS13 фактора Виллебранда.

Усиливает эффект кофактора VIII и связывание тромбоцитарного GPlbа с

12

фактором Виллебранда [76]. Вероятно это связано с синергизмом тромбоцитарного гликопротеина GPlba и фактора VIII в отношении способности ADAMTS13 расщеплять мультимеры фактора Виллебранда.

Достоверным маркером для диагностики тромбоцитопенической пурпуры является металлопротеиназа ADAMTS13. При использовании иммунофлуоресцентного метода определение функциональной активности ADAMTS13 значительно повышается. Также важно идентифицировать антитела к металлопротеиназе ADAMTS13 для определения причины снижения ее активности. С помощью комплектов ИФА можно провести количественное определение специфических антител к ADAMTS13. Как правило, непосредственно уровень ADAMTS13 определяют методом трехфазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием поликлональных антител (TechnozymvWF:AgELISA Americandiagnosticticinc. vWFactivitykit).

Последние исследование, проведенные с 2005 года в значительной степени пролили свет на понимание патогенеза нарушений функции системы гемостаза в микроциркуляторном русле. В значительной степени это было обусловлено открытием в 1982 году металлопротеиназы ADAMTS13. Именно тогда Моак обнаружил, невстречающиеся в норме в плазме крови здоровых людей сверхбольшие полимеры фактора Виллебранда (ULvWF), у четырех пациентов с хронической рецидивирующей ТТП в стадии ремиссии. Автор предположил их возможную роль в развитии тромбоза и установил связь между vWF и патогенезом тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Asada et al. в своих исследованиях смог подтвердить эту гипотеза, когда при иммуногистохимическом исследовании кровеносных сосудов обнаружил что при ТТП тромб состоит в основном из тромбоцитов и содержит большое количество vWF [55].

Фактор Виллебранда (vWF) представляет собой мультимерный плазменный гликопротеин, который содержит несколько структурных доменов. Главная роль vWF состоит в обеспечении остановки кровотечения.

13

Синтез фактора Вилледранда происходит в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах, депонируется vWF в тромбоцитарных гранулах и тельцах Вайбель-Паладе клеток эндотелия. Фактор Виллебранда действует как фактор адгезии тромбоцитов к поврежденным стенкам сосудов и таким образом является одним из ключевых компонентов системы гемостаза. Также за счет стабилизации фактора XIII реализуется и прокоагулянтное действие vWF [58]. Ген фактора Виллебранда является одним из крупнейших генов у человека, он локализуется на коротком плече 12 хромосомы и содержит 52 экзона. vWF в крови циркулирует как глобулярный протеин, его распознавание происходит по двум рецепторам, которые опосредуют его элиминацию из циркуляторного русла: Siglec-5 - на макрофагах и СЬЕС4М - на эндотелиальных клетках [95].

Фактор фон Виллебранда (vWF) опосредует адгезию тромбоцитов к тромбогенным поверхностям. При выделении из сосудистого эндотелия он разлагается под воздействием тромбоспондина-1 [37] и протеолитической активности ADAMTS13. Серьезный дефицит ADAMTS13 связан с тромбоцитопенической пурпурой. Низкая активность ADAMTS13 может привести к повышению уровня vWF, способствующего адгезионным взаимодействиям с циркулирующими раковыми клетками и тромбоцитами, что приводит к развитию тромбообразования и метастазирования.

Многие авторы указывают на необходимость проведения исследований для установления причинно-следственной связи между злокачественными опухолями и дефицитом ADAMTS13. У пациентов со злокачественными новообразованиями отмечено значительное увеличение концентрации комплексов тромбин-антитромбин III, фибриноген и Э-димер в крови. Степень такой активации этих маркеров была также связана со степенью распространения опухоли и прогнозом [100].

Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы

гемостаза приводит к образованию тромбина, увеличению отложения

фибрина с последующим его лизисом, о чем свидетельствует увеличение

маркеров внутрисосудистой свертываемости крови. У онкологических

14

больных концентрация D-димера, одного из надежных и чувствительных маркеров тромбоза, увеличивается в 3-4 раза. Что касается фактора Виллебранда - показателя повреждения сосудистой стенки и активации системы гемостаза, то он увеличивается в 1,5-2 раза. В ответ на повышенную внутрисосудистую свертываемость крови с целью компенсации ее жидкого состояния происходит расходование естесвенных ингибиторов тромбина и других активных сериновых протеаз: антитромбина III и протеина С. Таким образом, можно говорить о развитии гиперкоагуляции у пациентов с первичными и метастатическими опухолями с признаками хронической внутрисосудистой свертываемости крови. Установлено, что хирургические вмешательства вызывают глубокие изменения в системе гемостаза, которые развиваются в основном в виде подострых и хронических форм ДВС-синдрома.

1.2. Роль ЛБЛМТ813 и vWF в развитии тромботической

микроангиопатии у онкологических больных

Дефицит плазменной металлопротеиназы 13 приводит к плавному накоплению vWF, а также к микрососудистому тромбозу и тромбоцитопении, что клинически проявляется как ТТП.

Важным звеном в патогенезе тромботической микроангиопатии,

осложнением, часто встречающимся у онкологических больных, является

снижение активности металлопротеиназы ADAMTS13. Это снижение

определяется дефектом ее синтеза или циркуляцией антител к ADAMTS13. В

свою очередь это приводит к наружению расщепления сверхбольших

полимеров фактора Виллебранда (ULvWF), способных путем сцепления с

гликопротеинами на поверхности тромбоцитов вызывать их агрегацию к

эндотелию. В условиях микроциркуляции тромбоцитарные тромбы

обусловливают повреждение эндотелия, то есть возникает микроангиопатия,

а при повреждении эритроцитов - гемолиз. Параллельно происходит за счет

отека утолщение стенок капилляров и артериол, что характерно для

тромботической микроангиопатии. Все это вызывает закупорку пораженных

15

сосудов за счет образования тромбоцитарных сгустков. Нарушение микроциркуляции на большой площади в результате приводит к ишемии уже на органном уровне, и на макропрепарате это выглядит как инфаркта органа.

При повышенной секреции vWF эндотелиальными клетками возникает дисбаланс между циркуляцией ULvWF и активностью ADAMTS13, в результате чего происходит активация адгезии и агрегации тромбоцитов, что вызывает образование тромбов [41]. Этот выраженный дисбаланс между активностью vWF и ADAMTS13 тесно связан с нарушением функционального резерва естественных ингибиторов коагуляции. Компоненты каскада коагуляции регулируют различные стадии инициации, прогрессии и метастазирования опухоли [98].

Точных данных о частоте распространенности ТМА не существует. По ценке ^гок et а1. [25], который за период с 1968 по 1991 г. в США оценивал частоту ТМА она составляла 3,7 случая на 100 000. Однако, за период с 19701980 гг. была выявлена тенденцина к устойчивому росту частоты ТМА. Остается невыясненным, отражают ли эти данные истинный рост распространения тромботической микроангиопатиии или за этот же период улучшились диагностические возможности выявления ТМА.

Antman в 1979 г. положил начало изучению тромботической микроангиопатии, он опубликовал обзор, посвященный микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) у онкологических больных. Было высказано предположение, что тромбоцитопения и гемолиз являются результатом прежде всего наличия опухолевых эмболов в просвете сосуда, которые механически воздействуют на клетки крови [56].

Были опубликованы работы, посвященные ТМА при раке яичников , при

этом большинство случаев микроангиопатии были ассоциированы с высокой

степенью распространения опухоли и с муцин-продуцирующей

аденокарциномой ямчнмков [106]. Частота ТМА в этой группе оценивается в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мэн Муян, 2021 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Алешикова О.И., Антонова И.Б., Бабаева Н.А., Герфанова Е.В., Шендер В.О., Ашрафян Л.А. Оценка уровней цитокинов в асцитической жидкости при раке яичников на фоне неоадъювантной химиотерапии. Доктор.Ру. 2018. № 2 (146). С. 63-68.

2. Воробьев А.В., Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Бреннер Б. Нарушения функции системы гемостаза и канцерогенез. Современное состояние вопроса. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 28-33.

3. Воробьев А.В., Макацария А.Д., Бреннер Б. Синдром Труссо: забытое прошлое или актуальное настоящее Акушерство и гинекология 2018; 2: 27-34.

4. Колядко Н.Н., Прохорова В.И. Коагуляционный статус пациентов с колоректальным раком в до и послеоперационном периоде на фоне антикоагулянтной профилактики. Лабораторная диагностика. Восточная Европа. 2013. № 3 (7). С. 101-118.

5. Колядко Н.Н., Прохорова В.И. Опухолеспецифичная выживаемость в зависимости от уровня некоторых параметров гемостаза при колоректальном раке и раке легкого. Здравоохранение (Минск). 2013. № 4. С. 4-7.

6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., Гадаева З.К. Значение тромботической микроангиопатии в патогенезе акушерских осложнений, 2015, Акушерство, гинекология и репродукция, 9(2), 62-71.

7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Акиньшина С.В. Тромботические микроангиопатии в акушерской практике. Москва 2016 - 304 с.

8. Макацария А.Д., Воробьев А.В. Гемостазиологические аспекты опухолевого роста. Акушерство и гинекология. 2016; 9: 28-36

9. Макацария А.Д., Воробьев А.В., Бицадзе В.О. Злокачественные новообразования, тромбофилия, тромбозы. Монография. М.: Триада-Х; 2008. 650с.

10. Принькова Т.Ю., Прохорова В.И., Цырусь Т.П., Шишло Л.М., Колядко Н.Н., Хотько Е.А., Таганович А.Д. Информативность тестов определения

113

опухоле-ассоциированных белков, показателей системы гемостаза и эндогенной интоксикации в оценке опухолевой прогрессии при раке тела матки. Лабораторная диагностика. Восточная Европа. 2013. № 2 (6). С. 68-77.

11. Сомонова О.В., Елизарова А.Л., Матвеева И.И. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при хирургическом лечении больных злокачественными опухолями печени. Альманах клинической медицины. 2016. Т. 44. № 5. С. 640-646.

12. Allensworth SK, Langstraat CL, Martin JR, et al. Evaluating the prognostic significance of preoperative thrombocytosis in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2013;130(03):499-504

13. Ay C, Dunkler D, Marosi C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-82.

14. Banno, F., et al., 2010. The function ofADAMTS13 in thrombogenesis in vivo: insights from mutant mice. Int. J. Hematol. 91, 30-35.

15. Basile, D.P., et al., 2008. Renal ischemia reperfusion inhibits VEGF expression and induces ADAMTS-1, a novel VEGF inhibitor. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 294, F928-F936.

16. Bauer AT, Suckau J, Frank K, et al. von Willebrand factor fibers promote cancer-associated platelet aggregation in malignant melanoma of mice and humans. Blood 2015;125(20):3153-3163

17. Cao, W.J., et al., 2008. Inflammatory cytokines inhibit ADAMTS13 synthesis in hepatic stellate cells and endothelial cells. J. Thromb. Haemost. 6, 1233-1235.

18. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, et al. Screening for occult cancer in unprovoked venous thromboembolism. N Engl J Med 2015;373:697-704.

19. Carter CA, Scicinski JJ, Lybeck HE, Oronsky BT. Pulmonary Tumor Thrombotic Microangiopathy: A New Paraneoplastic Syndrome Case Rep Oncol. 2016 Apr 23;9(1):246-8

20. Catalan SR, Yang S, Wu H. The use of ADAMTS13, platelet count and serum creatinine to differentiate acquired TTP and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol 2012; 157:493-516

21. Chang Jae C., TTP-like syndrome: novel concept and molecular pathogenesis of endotheliopathy-associated vascular microthrombotic disease, 2018, Thrombosis Journal, 1-14.

22. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006;166:458-64.

23. Choi MK, Hong JY, Jang JH, Lim HY. TTP-HUS associated with sunitinib. Cancer Res Treat 2008;40(04):211-213

24. D'Andrea E, Lagerberg T, De Vito C, Pitini E, Marzuillo C, Massimi A, Vacchio MR, Grammatico P, Villari P. Correction: Patient experience and utility of genetic information: a cross-sectional study among patients tested for cancer susceptibility and thrombophilia. Eur J Hum Genet. 2018 Sep;26(9): 1398

25. Doello K, Amezcua V, Delgado A. Thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with metastatic lung cancer. Med Clin (Barc). 2019 Oct 11;153(7):e33-e34

26. Dong, J.F., et al., 2002. ADAMTS13 rapidly cleaves newly secreted ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial cell surface under flowing conditions. Blood 100, 4033-4039.

27. Eischer L, Kammer M, Traby L, Kyrle PA, Eichinger S. Risk of cancer after anticoagulation in patients with unprovoked venous thromboembolism: an observational cohort study. J Thromb Haemost. 2017 Jul;15(7):1368-1374

28. Elyamany G, Alzahrani AM, Bukhary E. Cancer-associated thrombosis: an overview. Clin Med Insights Oncol 2014;8:129-137

29. Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2008;358(11): 1129-1136

30. Farge D, Debourdeau P, Beckers M, et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost 2013;11:56-70.

31. Fernandez-Patron C, Zhang Y, Radomski MW, Hollenberg MD, Davidge ST. Rapid release of matrix metalloproteinase (MMP)-2 by thrombin in the rat aorta:

modulation by protein tyrosine kinase/phosphatase. Thromb Haemost 1999;82:1353-7.

32. Feys, H.B., et al., 2006. ADAMTS-13 plasma level determination uncovers antigen absence in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura and ethnic differences. J. Thromb. Haemost. 4, 955-962.

33. Fukushima H, Nishio K, Asai H, Watanabe T, Seki T, Matsui H, et al. Ratio of von Willebrand factor propeptide to ADAMTS13 is associated with severity of sepsis. Shock. 2013;39:409-14.

34. Gardner M.D., Chion C.K., de Groot R. et al. A functional calcium-binding site in the metalloprotease domain of ADAMTS13. Blood. 2009; 113:1149-57 DOI: 101182/blood-2008-03-144683

35. George JN, Nestor CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014;371:54-66

36. Godbole RH, Saggar R, Kamangar N. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: a systematic review. Pulm Circ. 2019 Apr-Jun;9(2)

37. Goubran HA, Kotb RR, Stakiw J, Emara ME, Burnouf T. Regulation of tumor growth and metastasis: the role of tumor microenvironment. Cancer Growth Metastasis 2014;7:9-18

38. Goubran HA, Stakiw J, Radosevic M, Burnouf T. Platelet-cancer interactions. Semin Thromb Hemost 2014;40(03):296-305

39. Grangé S, Coppo P; Centre de référence des microangiopathies thrombotiques (CNR-MAT). Thrombotic microangiopathies and antineoplastic agents. Nephrol Ther 2017;13(Suppl 1):S109-S113

40. Habe K, Wada H, Ito-Habe N, Hatada T, Matsumoto T, Ohishi K, et al. Plasma ADAMTS13, von Willebrand factor (VWF) and VWF propeptide profiles in patients with DIC and related diseases. Thromb Res. 2012;129:598-602.

41. Hotta M, Ishida M, Kojima F, Iwai Y, Okabe H. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy caused by lung adenocarcinoma: case report with review of the literature. Oncol Lett 2011;2(03): 435-437

42. Hutchinson JC, Fulcher JW, Hanna J, Ward ME. Pulmonary Tumor Thrombotic Microangiopathy: Case Report and Review of Literature. Am J Forensic Med Pathol. 2018 Mar;39(1):56-60

43. Hyseni A, Kemperman H, de Lange DW, Kesecioglu J, de Groot PG, Roest M. Active von Willebrand factor predicts 28-day mortality in patients with systemic inflammatory response syndrome. Blood. 2014;123:2153-6.

44. Izzedine H, Escudier B, Lhomme C, et al. Kidney diseases associated with antivascular endothelial growth factor (VEGF): an 8-year observational study at a single center. Medicine (Baltimore) 2014;93(24):333-339

45. Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Launay-Vacher V, et al. Gemcitabine induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2006;21(11):3038-3045

46. Karim F, Adil SN, Afaq B, Ul Haq A. Deficiency of ADAMTS-13 in pediatric patients with severe sepsis and impact on in-hospital mortality. BMC Pediatr. 2013;13:44.

47. Kasper S, Neurath MF, Huber C, Theobald M, Scharrer I. Protein A immunoadsorption therapy for refractory, mitomycin C-associated thrombotic microangiopathy.Transfusion. 2007 Jul;47(7):1263-7

48. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2016;149:315-52.

49. Khorana AA, Ahrendt SA, Ryan CK, et al. (2007) Tissue factor expression, angiogenesis, and thrombosis in pancreatic cancer. Clin Cancer Res 13(10):2870-2875

50. Khorana AA, Francis CW, Menzies KE, et al. (2008) Plasma tissue factor may be predictive of venous thromboembolism in pancreatic cancer. J Thromb Haemost 6(11): 1983-1985.

51. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7.

52. Kume Y., Ikeda H., Inoue M. et al. Hepatic stellate cel damage may lead to decreased plasma ADAMTS13 activity in rats. FEBS Lett. 2007; 58: 1631-4. DOI: 10.1016/ jiebslet.2007.03.029

53. Langer F, Bokemeyer C. Crosstalk between cancer and haemostasis. Implications for cancer biologyand cancer-associated thrombosis with focus on tissue factor. Hamostaseologie 2012; 32: 95-104.

54. Lechner K, Obermeier HL. Cancer-related microangiopathic hemolytic anemia. Clinical and laboratory features in 168 reported cases. Medicine. 2012; 91:1-11. doi: 10.1097/MD.0b013e3182603598.

55. Lee M., Rodansky E.S., Smith J.K.. Rodgers G.M. ADAMTS13 promotes angiogenesis and modulates VEGF-induced angiogenesis. Microvasc Res. 2012; 84 109-15.

56. Levy G.G., Nichols W.C., Lion E.C. et al. Mutations in a member of the ADAMTS13 gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001; 413: 488-94. DOI: 10.1038/35097008

57. Liu L., Choi H., Bernardo A. etal. Platelet-derived VWF-cleaving metalloprotease ADAMTS-13. J. Thromb Haemost. 2005; 3: 2536-44.

58. Lohrmann HP, Adam W, Heymer B, et al. Microangiopathic hemolytic anemia in metastatic carcinoma: report of eight cases. Ann Intern Med. 1973;79:368-375. doi: 10.7326/0003-4819-79-3-368.

59. Makatsariya A., Bitsadze V., Khizroeva D. The acquired form of ADAMTS13 deficiency as the cause of thrombotic microangiopathy in a pregnant woman with recurrent cerebral circulation disorders, venous thromboembolism, preeclampsia and fetal loss syndrome, 2017, Official Journal of the World Association of Perinatal Medicine, 6(2).

60. Martin, K., et al., 2007. Decreased ADAMTS-13 (a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) is associated with a poor prognosis in sepsisinduced organ failure. Crit. Care Med. 35, 2375-2382.

61. Martino S, Daguindau E, Ferrand C, et al. A successful renal transplantation

for renal failure after dasatinib-induced thrombotic thrombocytopenic purpura in a

118

patient with imatinibresistant chronic myelogenous leukaemia on nilotinib. Leuk Res Rep 2013;2(01):29-31

62. Maurer LH, Herndon JE, 2nd, Hollis DR, et al. Randomized trial of chemotherapy and radiation therapy with or without warfarin for limited-stage small-cell lung cancer: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 1997;15:3378-87.

63. Mege D, Aubert M, Lacroix R, Dignat-George F, Panicot-Dubois L, Dubois C. Involvement of Platelets in Cancers. Semin Thromb Hemost. 2019 Sep;45(6):569-575

64. Mungall S, Mathieson P. Hemolytic uremic syndrome in metastatic adenocarcinoma of the prostate. Am J Kidney Dis. 2002;40:1334-1336. doi: 10.1053/ajkd.2002.36929.

65. Nanjappa S, Singh V, Uttamchandani S, Pabbathi S. Thrombotic Microangiopathy in a Patient Treated With Gemcitabine. Cancer Control. 2017 Jan;24(1):54-56.

66. Nuver J, De Haas EC, Van Zweeden M, Gietema JA, Meijer C. Vascular damage in testicular cancer patients: a study on endothelial activation by bleomycin and cisplatin in vitro. Oncol Rep 2010;23(01):247-253

67. Obermeier HL, Riedl J, Ay C, Koder S, Quehenberger P, Bartsch R, Kaider A, Zielinski CC, Pabinger I. The role of ADAMTS13 and von Willebrand factor in cancer patients: Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Res Pract Thromb Haemost. 2019 May 6;3(3):503-514

68. Ohtsu, H., et al., 2006. ADAMs as mediators of EGF receptor transactivation by G proteincoupled receptors. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 291, C1-C10.

69. Ojeda-UribeM,Merieau S, GuillonM, et al. Secondary thrombotic microangiopathy in two patients with Philadelphia-positive hematological malignancies treated with imatinib mesylate. J Oncol Pharm Pract 2016;22(02):361-370

70. Okano E., Ko S., Kanehiro H, Matsumoto M. et al. ADAMTS13 activity decreases after hepatectomy, reflecting a postoperative liver dysfunction. Hepatogastroenlarology. 2010; 57: 316-20.

71. Palacios-Acedo AL, Mege D, Crescence L, Dignat-George F, Dubois C, Panicot-Dubois L. Platelets, Thrombo-Inflammation, and Cancer: Collaborating With the Enemy. Front Immunol. 2019 Jul 31;10:1805

72. Patrignani A, Purcaro A, Calcagnoli F, Mandolesi A, Bearzi I, Ciampani N. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: the challenge of the antemortem diagnosis. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2014; 15(11):828-833

73. Peigne V, Azoulay E, Coquetl, Mariotte E, Darmon M, Legendre P, et al.The prognostic value of ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats, member 13) deficiency in septic shock patients involves interleukin-6 and is not dependent on disseminated intravascular coagulation. Crit Care. 2013;17:R273.

74. Pelzer U, Sinn M, Stieler J, Riess H. Primary pharmacological prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with advanced pancreatic cancer treated with chemotherapy. Dutsch Med Wochenschr 2013;138:2084-8.

75. Plaimauer B., Zimmermann K., Volkel D. et aL Cloning, expression, and functional characterization of the von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13). Blood. 2002; 100: 3626-32. DOI: 10.1182/blood-2002-05-1397

76. Prandoni P, Bernardi E, Dalla Valle F, et al. Extensive computed tomography versus limited screening for detection of occult cancer in unprovoked venous thromboembolism: a multicenter, controlled, randomized clinical trial. Semin Thromb Hemost 2016;42:884-90.

77. Price LC, Wells AU, Wort SJ. Pulmonary tumour thrombotic microangiopathy. Curr Opin Pulm Med. 2016 Sep;22(5):421-8

78. Price LC, Wort SJ. Earlier diagnosis and international registries may improve outcomes in pulmonary tumour thrombotic microangiopathy. Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):690-1

79. Raptis A, De Landsheere F, Verscheure S, Massion PB, Delvenne P. Pulmonary tumour thrombotic microangiopathy associated with a gastric adenocarcinoma. Rev Med Liege. 2019 Jul;74(7-8):431-435

80. Reiter, R.A., et al., 2005. Changes in ADAMTS13 (von Willebrand factor-cleaving protease) activity after induced release of on Willebrand factor during acute systemic inflammation. Thromb. Haemost. 93, 554-558.

81. Remiker AS, Palumbo JS. Mechanisms coupling thrombin to metastasis and tumorigenesis. Thromb Res. 2018 Apr;164 Suppl 1:S29-S33

82. Rodríguez-Pintó I. Espinosa G., Cervera R., Catastrophic APS in the Context of Other Thrombotic Microangiopathies, 2015, Current rheumatology reports, 17(1), 482.

83. Sato N, Tasaki T, Noguchi H, Irie K, Nakayama T. The pathological challenge of establishing a precise diagnosis for pulmonary tumour thrombotic microangiopathy: identification of new diagnostic criteria. Histopathology. 2019 May;74(6):892-901

84. Schulman S, Zondag M, Linkins L, et al. Recurrent venous thromboembolism in anticoagulated patients with cancer: management and short-term prognosis. J Thromb Haemost 2015;13:1010-8.

85. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, Liesner R, Rose P, Peyvandi F, Cheung B, Machin SJ Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol 2012

86. Sharghi-Namini, S., et al., 2008. The first but not the second thrombospondin type 1 repeat of ADAMTS5 functions as an angiogenesis inhibitor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 371, 215-219.

87. Sharma BK, Flick MJ, Palumbo JS. Cancer-Associated Thrombosis: A Two-Way Street. Semin Thromb Hemost. 2019 Sep;45(6):559-568. doi: 10.1055/s-0039-1693472.

88. Siriratnam P, Boolell V. Pulmonary tumour thrombotic microangiopathy: a rare but underappreciated complication of malignancy. Med J Aust. 2019 Sep;211(6):257-257

89. South K., Lane D.A. ADAMTS-13 and von Willebrand factor: a dynamic duo. J. Thromb Haemost. 2018; 16:6-18. DOI: 10.11 ll/jlh.13898

90. Starke, R.D., et al., 2011. Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis. Blood 117, 1071-1080.

91. Suffredini DA, Lee JM, Peer CJ, Pratt D, Kleiner DE, Elinoff JM, Solomon MA. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy and pulmonary veno-occlusive disease in a woman with cervical cancer treated with cediranib and durvalumab. BMC Pulm Med. 2018 Jul 11;18(1):112

92. Suzuki M., Matsubara Y. et al. Detection of von Willebrand factor-cleaving protease [ADAMTS-13] in human platelets. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 313:212-16.

93. Terraube V, Marx I, Denis CV. Role of von Willebrand factor in tumor metastasis. Thromb Res 2007;120(Suppl 2):S64-S70

94. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, Lämmle B, Hovinga JAK, George JN. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemo- lytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS13 deficiency. J Thromb Haemost 2005;3(07): 1432-1436

95. Tesfamariam B. Involvement of platelets in tumor cell metastasis. Pharmacol Ther 2016;157:112-119

96. Thurnher D, Kletzmayr J, Formanek M, et al. Chemotherapy related hemolytic-uremic syndrome following treatment of a carcinoma of the nasopharynx. Oncology 2001;61(02):143-146

97. Tran LK, Gross LM, Hagley P, Minkin R. Pulmonary hypertension in metastatic breast cancer: a case of pulmonary tumour thrombotic microangiopathy. BMJ Case Rep. 2019 Sep 4; 12(9

98. Turner N.. Nolasco L, Too Z. Human endothelial cells synthesize and release ADAMTS13. J Thromb Haemost 2006; 4: 1396-404 DOI: 10.111l/j.1538-7836.2006.01959.x

99. Turner N.A., Nolasco L, Ruggeri Z.M., Moake J.L Endothelial cell ADAMTS13 and VWF: production, release, and VWF string cleavage. Blood. 2009; 114: 5102-11. DOI: 10.1182/blood-2009-07-231597

100. van Es N, Di Nisio M, Cesarman G, et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica 2017;102:1494-501.

101. Verso M, Agnelli G, Barni S, Gasparini G, LaBianca R. A modified Khorana risk assessment score for venous thromboembolism in cancer patients receiving chemotherapy: the Protecht score. Intern Emerg Med 2012;7:291-2.

102. Vorobev A.V. Zlokachestvennie zabolevania i trombozi. Voprosi akusherstva, ginecologii I perinatologii, 2008, 2, T7, 18-25

103. Vorobiev A.V., Makatsaria A.D., Chabrov A.M. Thrombophilia markers in cancer patients during chemotherapy and radiation therapy. Pathophysiol Haemost Thromb 2006; 35(1-2): A20.

104. Walker RW, Rosenblum MK, Kempin SJ, Christian MC. Carboplatin-associated thrombotic microangiopathic hemolytic anemia. Cancer 1989;64(05): 1017-1020

105. Wang WS, Lin JK, Lin TC, et al. Plasma von Willebrand factor level as a prognostic indicator of patients with metastatic colorectal carcinoma. World J Gastroenterol 2005;11(14):2166-2170

106. Weitz IC. Thrombotic Microangiopathy in Cancer. Semin Thromb Hemost. 2019 Jun;45(4):348-353

107. Werner TL, Agarwal N, Carney HM, et al. Management of cancer-associated thrombotic microangiopathy: what is the right approach Am J Hematol. 2007;82:295-298. doi: 10.1002/ajh.20783

108. Yeh ETH, Chang HM. Cancer and Clot: Between a Rock and a Hard Place. J Am Coll Cardiol. 2017 Aug 22;70(8):939-941

123

109. Yeh H.C., Zhou Z., Choi H. et al. Disulfide bond reduction of von Willebrand factor by ADAMTS-13. J. Thromb Haemost. 2010; 8: 2778-88.

110. Zacharski Leo R. Malignancy as a solid-phase coagulopathy: implications for the etiology, pathogenesis, and treatment of cancer. Seminars in thrombosis and hemostasis 2003; 29: 239-46

111. Zanchelli F, Tampieri E, Gozzetti F, Monti M, Martelli D, Graziani R, Zuffa E, Vincenzi D, Gamboni A, Buscaroli A. Atypical hemolytic uremic syndrome related to Oxalyplatin Cancer Chemotherapy responsive to Eculizumab. G Ital Nefrol. 2017 Jan-Feb;34(1)

112. Zheng X.L Structure-function and regulation of ADAMTS13 protease J. Thromb Haemosl. 2013; ll(Suppl. 1): 11-23. DOI; 10.1111/jth. 12221

113. Zheng X.L., Chung D., Takayama T, Ma ferns E. et al. Structure of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13), a metaloprotease invofved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Biol. Chem 2001; 276:41059-63 DOI: 10 1074/ jbc.Cl 00515200

114. Zupancic M, Shah PC, Shah-Khan F. Gemcitabine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet Oncol 2007;8 (07):634-641

115. Zwicker JI, Liebman HA, Neuberg D, et al. Tumor-derived tissue factor-bearing microparticles are associated with venous thromboembolic events in malignancy. Clin Cancer Res 2009;15(22): 6830-6840