Патогенетическая значимость В-лимфоцитов в формировании различных вариантов течения ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Харитонова Мария Владимировна

• Харитонова Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Харитонова Мария Владимировна

ГЛАВА

Статистические методы исследования

48

53

ОСОБЕННОСТИ В-ЛИМФОЦИТОВ ПРИ

СЕРОПОЗИТИВНОМ ВАРИАНТЕ ТЕЧЕНИЯ СУСТАВНОЙ ФОРМЫ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

3.1. Особенности иммунного статуса у больных с серопозитивным вариантом суставной формы ревматоидного артрита

3.2. Характеристика клеточного и гуморального звена иммунной системы у пациентов с серопозитивным вариантом суставной формы ревматоидного артрита при длительности заболевания до 5 лет

70

3.3. Характеристика клеточного и гуморального звена иммунной системы при длительности заболевания более 5 лет у пациентов с серопозитивным вариантом суставной формы ревматоидного артрита

3.4. Сопоставительный анализ показателей клеточного

и гуморального звена иммунной системы в зависимости от длительности течения серопозитивного ревматоидного артрита суставной формы

3.5. Характеристика В-звена иммунной системы при средней степени активности серопозитивного ревматоидного артрита суставной формы

3.6. Особенности иммунного статуса при высокой степени активности серопозитивного варианта суставной формы ревматоидного артрита

3.7. Сопоставительный анализ показателей клеточного и гуморального звена иммунной системы при серопозитивном варианте ревматоидного артрита суставной формы в зависимости от степени активности воспалительного процесса

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ В-ЛИМФОЦИТОВ ПРИ

СЕРОНЕГАТИВНОМ ВАРИАНТЕ ТЕЧЕНИЯ СУСТАВНОЙ ФОРМЫ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

4.1. Особенности иммунного статуса у больных серонегативным ревматоидным артритом суставной формы

4.2. Характеристика клеточного и гуморального звена иммунной системы у пациентов с серонегативным вариантом суставной формы ревматоидного артрита при длительности заболевания до 5 лет

4.3. Характеристика клеточного и гуморального звена иммунной системы у пациентов с серонегативным

вариантом суставной формы ревматоидного артрита при длительности заболевания более 5 лет

4.4. Сопоставительный анализ показателей иммунной системы и фенотипов В1 и В2-лимфоцитов при серонегативном варианте суставной формы ревматоидного артрита в зависимости от длительности течения

4.5. Характеристика В-звена иммунной системы при средней степени активности воспалительного процесса серонегативного варианта суставной формы ревматоидного артрита

4.6. Характеристика В-звена иммунной системы при высокой степени активности воспалительного процесса серонегативного варианта суставной формы ревматоидного артрита

4.7. Сопоставительный анализ показателей иммунной системы и фенотипов В1 и В2 - лимфоцитов при серонегативном варианте суставной формы ревматоидного артрита в зависимости от степени активности воспалительного процесса

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая значимость В-лимфоцитов в формировании различных вариантов течения ревматоидного артрита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В настоящее время ведутся активные исследования особенностей механизма развития заболеваний, в возникновении и прогрессировании которых нарушения иммунной системы играет основную патогенетическую роль (Козлов В.А., 2016). Результатом нарушения работы иммунной системы является формирование иммуноопосредованных заболеваний, таких как аутоиммунные, лимфопролиферативные, аллергические, а так же инфекционные заболевания (Козлов В.А., 2016).

Система адаптивного иммунитета основана на образовании огромного разнообразия рецепторных структур, способных распознавать чужеродные антигены практически любого типа. В процессе формирования этого репертуара возможно появление мембранных рецепторов,

взаимодействующих с компонентами собственных органов и тканей (Чурилов Л.П.,2014). При срыве иммунологической толерантности аутореактивные компоненты иммунной системы могут способствовать развитию аутоиммунного процесса по отношению к тому или иному антигену.

В процессе любого аутоиммунного ответа формируются аутоантитела в незначительном количестве, их физиологическая роль заключается в регуляции иммунного ответа, они способствуют пролиферации и дифференцировке клеток иммунной системы, своевременному удалению патологических продуктов, подавлению аутоиммунного ответа и формированию предшественников антител к антигенам (Цинкернагель Р.М. 2008; Чурилов Л.П.,2014).

При существенном увеличении продукции аутоантител и в результате нарушения динамического равновесия в сторону преобладания

аутоиммунного компонента в процессе формирования нормального иммунного ответа возникают аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, системная красная волчанка и др. (Цинкернагель Р.М. 2008; Ярилин А.А., 2010; Чурилов Л.П.,2014).

Ревматоидный артрит (РА) - тяжелое инвалидизирующее заболевание аутоиммунной природы. Поиск ключевых аспектов, дисрегуляции иммунной системы, определяющих формирование и развитие аутоиммунной агрессии является чрезвычайно актуальным для создания биомаркеров, контролирующих течение заболевания, определяющих прогноз, выбор тактики лечения и контроль ее эффективности, а также созданию новых препаратов обладающих селективным иммуносупрессивным воздействием на то или иное звено иммунной системы.

Однако, достаточно дискутабельные успехи таргетной терапии, позволяющие избирательно блокировать либо ключевые воспалительные цитокины, либо те или иные иммунокомпетентные клетки, заставляют продолжать дальнейший поиск ключевых моментов для разработки новых лекарственных препаратов. В частности учитывая, что В-лимфоциты -продуценты аутоантител, а также то, что их популяция неоднородна и в свою очередь представлена двумя субпопуляциями, имеющими различные фенотипы представляло интерес изучить их характеристику при формировании различных вариантов течения РА.

В связи с выше изложенным Целью исследования является выявить общие и отличительные особенности фенотипов В-лимфоцитов при реализации адаптивного иммунного ответа у пациентов с серопозитивным и серонегативным вариантом РА суставной формы.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач: 1. Изучить количественные и функциональные параметры фенотипов В-лимфоцитов больных с серопозитивным вариантом суставной формы РА в зависимости от степени активности воспалительного процесса.

2. Определить количественные и функциональные параметры фенотипов В-лимфоцитов больных с серопозитивным вариантом суставной формы РА в зависимости от давности аутоиммунного процесса.

3. Выявить фенотипические особенности В-лимфоцитов больных с серонегативным вариантом суставной формы РА на этапе распознавания, активации, пролиферации, регуляции и эффекторной стадиях реализации адаптивного иммунного ответа в зависимости от степени активности воспалительного процесса.

4. Изучить параметры фенотипов В-лимфоцитов на этапе реализации гуморального иммунного ответа у больных с серонегативным вариантом суставной формы РА в зависимости от давности течения патологического процесса.

5. Выявить общие и отличительные особенности фенотипов В-лимфоцитов у пациентов с серопозитивным и серонегативным вариантом суставной формы РА.

Научная новизна

Впервые выявлено увеличение содержания В1-лимфоцитов у пациентов с серопозитивным РА суставной формы при длительности заболевания более 5 лет и III степени активности воспалительного процесса, а при серонегативном РА - снижение В1 при тех же условиях.

Впервые выявлено увеличение экспрессии мембранной

костимуляторной молекулы CD40 на В2-клетках, количества наивных В2-лимфоцитов с фенотипом CD19+CD27- и сывороточного иммуноглобулина класса G у пациентов с серопозитивным РА при прогрессии воспалительного процесса.

Впервые было продемонстрировано, что с течением длительности заболевания более 5 лет у пациентов с серопозитивным РА снижается количество В2-клеток памяти с фенотипом CD19+CD27+ при увеличении их незрелых форм (CD19+CD27-) и увеличивается количество сывороточного иммуноглобулина класса А.

Впервые продемонстрировано снижение экспрессии мембранной молекулы CD25 на В2-лимфоцитах, CD40L на Т-хелперах у пациентов с серонегативным РА при III степени активности воспалительного процесса.

Обнаружено увеличение экспрессии костимуляторной молекулы CD86, рецептора готовности к апоптозу CD95 на В2-клетках и количества апоптотирующих В-клеток у пациентов с серонегативным РА по сравнению с серопозитивным РА при длительности заболевания более 5 лет и высокой степени активности воспалительного процесса.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлено увеличение общего пула В-лимфоцитов, как за счет В1, так и В2-лимфоцитов, однако с преобладанием содержания В2-лимфоцитов у пациентов с серопозитивным вариантом РА суставной формы. При этом количество В1 -лимфоцитов увеличивается в зависимости от длительности заболевания и степени активности.

Фенотип В2-лимфоцитов при серопозитивном варианте РА меняется в зависимости от степени активности патологического процесса (увеличивается экспрессия костимуляторной молекулы CD40 на В2-клетках и количество наивных В2-лимфоцитов с фенотипом CD19+CD27-) и от длительности РА (снижение В-клеток памяти с фенотипом CD19+CD27+).

Фенотипы В-лимфоцитов носит разнонаправленный характер при серонегативном РА: В1-лимфоциты (CD19+CD5+) снижаются при длительности заболевания более 5 лет и по мере увеличения активности воспаления, а В2-лимфоциты характеризуются повышением количества зрелых В-клеток (CD19+CD5-) и снижением их активационного потенциала.

Характерным является преобладание процесса апоптоза над пролиферацией у пациентов с серонегативным вариантом - суставной формы, по сравнению с серопозитивным вариантом РА.

Определение В1-лимфоцитов с иммунофенотипом CD19+CD5+ и Т -регуляторных лимфоцитов возможно использовать в качестве диагностического и прогностического маркера выраженности аутоиммунного процесса и степени регуляции иммуносупрессии при серопозитивном и серонегативном вариантах РА.

Определение количества апоптотирующих В2-лимфоцитов можно использовать для оценки элиминации активированных В2-клеток, что позволяет оценить степень прогрессии аутоиммунного воспаления.

Определение экспрессии мембранной молекулы HLA DR, костимуляторной молекулы CD40, маркера ранней активации CD25 и количества наивных В-лимфоцитов с иммунофенотипом CD19+CD27-позволяет оценить прогрессию воспалительного процесса в зависимости от стажа заболевания.

Полученные результаты исследования используются при проведении лекционных, семинарских, практических занятий на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФПК и 1111С, организации научной работы НИИ клинической иммунологии Рост ГМУ и в работе ревматологического отделения ГБУ ОКБ №2 РО.

Методология и методы исследования

Методология проведенного научного исследования основана на общих и познавательно-оценочных подходах, включающих выполнение двух основных этапов исследования - теоретического и эмпирического. Первый этап состоял из поиска и анализа литературных данных по вопросу особенностей иммунофенотипа В-лимфоцитов при разных вариантах течения РА. Целью второго этапа явилось подтверждение данной научной гипотезы, для чего была использована совокупность амнестических, иммунологических данных, изучение медицинской документации за период стационарного наблюдения, объективный осмотр пациента. Детально

исследован фенотип В - лимфоцитов с помощью многоцветной проточной цитофлюориметрии, с учетом результатов на проточном лазерном цитофлюориметре «FC 500» (Beckman Coulter) с применением соответствующих диагностических моноклональных антител (производства Beckman Coulter).

Выводы сделаны на основании статистической обработки данных с применением параметрических и непараметрических методов статистики, корреляционного анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1.При серопозитивном варианте РА суставной формы в активную фазу заболевания превалирует фенотип В2 - лимфоцитов характеризующийся повышением экспрессии маркеров ранней активации CD23, CD25, костимулирующих молекул CD40, CD86, готовности к восприятию апоптотического сигнала CD95.

2. С прогрессией аутоиммунного воспаления при серопозитивном РА увеличивается количество В1-лимфоцитов и наивных В2-клеток, при этом их соотношение составило В1- 9,14% , а В2-90,86% . Усилена экспрессия костимулирующей молекулы CD40 на В2-лимфоцитах.

3. С длительностью заболевания более 5лет при серопозитивном РА увеличивается количество В1-лимфоцитов с иммунофенотипом CD19+CD5+ и снижается количество В2-лимфоцитов позитивных по CD27.

4. При серонегативном РА в активную фазу заболевания увеличен общий пул В-лимфоцитов за счет В1 (7,6%) и В2-клеток (92,4%). Фенотип В2-лимфоцитов характеризуется увеличением экспрессии маркеров ранней активации, процессов межклеточной кооперации, апоптоза.

5. С увеличением степени активности воспалительного процесса при серонегативном РА выявлено снижение количества В1 -клеток и увеличение

зрелых В2-лимфоцитов, а также снижением на них экспрессии маркера ранней активации CD25. С ростом стажа заболевания более 5 лет при серонегативном РА снижается количество В1 -лимфоцитов.

6. Серопозитивный РА по сравнению с серонегативным вариантом суставной формы РА характеризуется снижением экспрессии Fas-рецептора и количеством апоптотирующих В-лимфоцитов в активную фазу заболевания, при манифестации заболевания более 5 лет, а также при III степени активности воспаления.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности полученных результатов подтверждается объемом материала исследования, использованием современных методов диагностики и высокотехнологичного оборудования, систематический подход к изучаемой теме и использование адекватных методов статистической обработки данных.

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы непосредственное принимал участие на всех этапах исследования. Проводил подбор научной литературы по теме работы, формировал выборку пациентов. Лично проводил исследований по определению иммунофенотипа В-лимфоцитов на проточном лазерном цитофлюориметре «FC 500», определял содержание сывороточных иммуноглобулинов классов IgA, IgM, IgG и ЦИК. Анализировал полученные данные и проводил обсуждения результатов в научных публикациях.

Апробация результатов исследования

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС и научно-координационного совета «Научно-организационные основы

профилактики,диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 1 от 17 января).

Основные положения диссертации доложены на 15 всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге (г. Санкт-Петербург, 2015), Всероссийскую конференцию «Клиническая иммунология и аллергология -междисциплинарные проблемы» (г. Казань, 2016), Конгрессе Европейской Академии Аллергологов и Клинических иммунологов: EAACI Congress (Munich, Germany, 2018).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Результаты полученных исследований используются при проведении лекционных, семинарских, практических занятий на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФПК и 1111С, организации научной работы НИИ клинической иммунологии Рост ГМУ и в работе ревматологического отделения ГБУ ОКБ №2 РО.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит 79 таблиц, иллюстрирована 83 рисунками. Указатель литературы включает в себя 197 источников, из которых 75 отечественных и 122 зарубежных авторов.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РОЛИ В-ЛИМФОЦИТОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕВМАТОИДНОГО

АРТРИТА

(обзор литературы)

Одной из основных характеристик значимости той или иной болезни или группы заболеваний с точки зрения государственных приоритетов является их распространенность в популяции (Фоломеева О.М., 2010). Накопление хронических больных в обществе снижает его трудовой, экономический и психологический потенциал, существенно повышает общественные и индивидуальные расходы на здравоохранение (Насонов Е.Л., 2012). Ревматические заболевания (РЗ) по уровню своего негативного влияния на современное общество занимают одно из первых мест (Фоломеева О.М., 2010).

Среди аутоиммунных ревматических заболеваний (АРЗ) особое место занимает ревматоидный артрит (РА). Его распространенность среди взрослого населения составляет 0,5-1,5%, а экономические потери от данного заболевания сопоставимы с заболеваниями сердечно - сосудистой системы (Насонов Е.Л. и др., 2015). Социальная значимость РА во многом определяется его отрицательным влиянием на функциональные возможности и трудоспособность пациентов. Для данных больных характерно прогрессирующее поражение суставов, что приводит к выраженным ограничением способностей к выполнению профессиональной и непрофессиональной деятельности, а в тяжелых случаях и не возможности к самообслуживанию. Трудно оценить ущерб, наносимый этим заболеванием обществу за счет ранней инвалидизации пациентов, которая при отсутствии своевременно начатой активной терапии, может наступать в первые 5 лет от дебюта заболевания (Фоломеева О.М., 2010).

РА - аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующийся хроническим эрозивным артритом и системным воспалительным поражением внутренних органов (Насонов Е.Л. и др.,2008; Супоницкая Е.В. и др., 2013).

По современным представлениям, в основе патогенеза РА лежит сложное сочетание генетически обусловленных и приобретенных дефектов иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные факторы внешней среды, а частности курение, нарушение микробиоты кишечника, инфекции и т. д. (Насонов Е.Л. и др., 2015). В соответствии с последними литературными данными сочетание воздействие неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к РА может приводить к активации иммунной системы и реализации самого заболевания. К таким факторам относится дисбиоз кишечной микробиоты, который, как полагают, может приводить к локальному воспалению, потере барьерной функции кишечника и транслокации кишечной бактериальной флоры в кровяное русло. В недавних исследованиях было показано, что в стуле пациентов с ранним артритом отмечается нарастание содержания некоторых бактерий, в частности Prevotella corpi (Scher J.U. et al., 2016; Wu X. et al., 2016). Выявлена подгруппа пациентов с ранним РА, у которых выявлена антитела (IgG- или IgA-изотипов) к пептиду P. corpi, «презентируемому» HLADR, обнаружение которых коррелирует с преобладанием ТЫ7-типа иммунного ответа над Th1 типом (Scher J.U. et al., 2016; Wu X. et al., 2016). При этом IgA -опосредованный ответ Th17- типа ассоциировался с обнаружением антицитруллинированных белков (АЦБ) (Pianta A. et al., 2016). В других исследованиях, проведенных в рамках изучения набора генов всех микроорганизмов, находящихся в кишечнике при РА, отмечено преобладание образцов Lactobacillus над Haemophilus (Zhang X. et al., 2015), преобладание последних ассоциировалось с отсутствием АЦБ, что свидетельствует о «протективной» роли этих кишечных микроорганизмов в

развитии РА. Полагают, что аутоантитела, реагирующие с кишечными неоантигенами, могут перекрестно реагировать с аутоантигенами синовиальной оболочки и индуцировать развитие артрита (Zhang X. et al., 2015).

Одним из факторов внешней среды приводящему к риску развития РА является снижение потребления полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) (Di Giuseppe D. et al., 2014; Gan R.W. et al., 2017). Оказалось, что снижение содержания омега-3 ПНЖК в эритроцитах коррелирует с увеличением титров РФ и АЦБ у носителей shared epitops (SE) ("общий эпитоп"). Для объяснения причин этой ассоциации выдвинута гипотеза о том, что омега-3 ПНЖК могут влиять на конформацию и экспрессию HLA-DR. Прием омега-3 ПНЖК уменьшает интенсивность болей в суставах у пациентов с артритом (Насонов Е.Л., 2017). Механизм действия омега-3 ПНЖК может быть связан с увеличением уровня антивоспалительных эйкозаноидов - ресолвинов (Насонов Е.Л., 2017). Действительно, имеются данные о том, что у пациентов с РА наблюдается достоверное снижение сывороточного уровня так называемых D - ресолвинов (RvD1, RvD2, RvD3) по сравнению с контролем (Arnardottir H.H., Dalli J., 2016).

Среди факторов внешней среды инициирующих цитруллинирование как потенциального механизма формирования аутоантигенного репертуара, является курение (Terao C., 2014; Lugli E.B. et al., 2015). У курильщиков в бронхоальвеолярном лаваже обнаруживается избыточное количество цитруллинированных белков (Насонов Е.Л., 2017), что связывают с локальным увеличением активности пептидил аргениндезаминазой 2 (ПАД-2). Выявлена взаимосвязь между развитием бронхоэктазов, фиброза легких и увеличением концентрации антител к АЦБ (Janssen K.M.J. et al., 2015) и образованием ростковых центров, накоплением В-клеток и плазматических клеток в ткани легких АЦБ-позитивных людей, у которых в последующем развился РА. А также у этих пациентов наблюдается увеличение содержания

цитруллинированных белков (виментин) в бронхиальной и синовиальной тканях (Ytterberg A.J. et al., 2015).

Наряду с тканью легких, важным местом образования пострасляционных модификаций (ПТМ) белков является ткань десен. Во многих исследованиях было показано увеличение распространенности РА у пациентов с периодонтитом (Насонов Е.Л., 2017), а также связь между развитием периодонтита, серопозитивностью по РФ/А! ЦБ и активностью РА (Dissick A. et al., 2010; De Smit M. et al., 2012). В воспаленном периодонте наблюдается увеличение экспрессии пептидил аргениндезаминазы (ПАД), содержания цитруллинированных белков (Nesse W. et al., 2012), а в десенной жидкости - увеличение уровня антител к цитруллинированным белкам (АЦБ) (Насонов Е.Л., 2017). Высказана гипотеза о том, что синтез АЦБ при РА представляет собой последствие протективного иммунного ответа против P. gingivalis, реализующийся за счет феномена «молекулярной мимикрии» (Насонов Е.Л., 2017; Li S. et al.,2016). У людей с генетическим риском развития РА обнаружение антител к P. gingivalis в сыоротке ассоциируется с гиперпродукцией АЦБ и РФ (Насонов Е.Л., 2017; Kharlamova N. et al., 2016).

Антицитруллинированные белки принимают участие не только в развитии воспаления, но и в индукции остеокластогенеза и боли. Установлено, что АЦБ, взаимодействуя с виментином, присутствующим на мембране предшественников остеокластов (ОК), обладают способностью индуцировать дифференцировку ОК и тем самым стимулировать резорбцию костной ткани (Harre U. et al., 2012). Это объясняют локальной экспрессией и активацией ПАД, запускающей процесс цитруллинирования виментина, что в свою очередь приводит к усилению дифференцировки ОК посредством аутокринной стимуляции синтеза ФНОа (Насонов Е.Л., 2017). Этот эффект был воспроизведен при исследовании моноклональных антител, синтезирующихся В-клетками, выделенными из синовиальной ткани пациентов с РА (Krishnamurthy A. et al., 2016), и связан как с прямым распознаванием (Fab-фрагмент антител сохранял ОК-активирующую

активность), так и с активацией Fc-рецепторов ОК (Насонов Е.Л., 2017). Оказалось также, что потеря сиаловой кислоты в молекуле IgG АЦБ, присутствующих в сыворотках пациентов с РА, ассоциируется с нарушением архитектоники костной ткани (Harre U. et al., 2015). Это соответствует данным клинических исследований о том, что потеря костной ткани в околосуставной зоне у АТ ЦТ ЦП-позитивных пациентов начинается до развития клинических проявлений РА, а при раннем РА увеличение концентрации АЦЦП коррелирует с развитием системного остеопороза (Kleyer A. et al., 2014; Bugatti S. et al., 2016). Остеокласты и их предшественники являются наиболее часто встречающимися клетками, экспрессирующими цитруллинированные белки на своей мембране в нормальном суставе. При этом ПАД индуцировала цитруллинирование белков только на остеокластах, но не на других клетках, участвующих в развитии РА, -фибробластоподобных синовиоцитах, Т-клетках и В-клетках. Поликлональные АЦБ, изолированные из сывороток пациентов с РА, индуцируют остеокластогенез за счет ПАД-зависимого аутокринного механизма, опосредуемого хемокином ИЛ8 (CXCL1 у мышей), который рассматривается как основная эффекторная молекула, синтезирующаяся остеокластами, активированными АЦБ. Примечательно, что синтез других «противовоспалительных» цитокинов (ФНО-а, ИЛ6, ИЛ1) остеокластами после стимуляции АЦБ существенно не менялся (Krishnamurthy A. et al., 2016; Titcombe P.J. et al., 2016).

РА характеризуется комбинацией нарушений в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, что демонстрирует существование генетического фона, предрасполагающего к возникновению такого рода иммунопатологии .

Существование генетической предрасположенности к развитию РА подтверждают следующие факты.

• У монозиготных близнецов выявляют более высокую конкордантность в развитии РА, чем у дизиготных (12-15% против 3,5%).

• У родственников первой степени родства риск заболеть РА составляет 1,5 по сравнению с популяционным.

Риск развития РА ассоциирован с носительством антигена главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DR4 (и DR1) (Никулина С. Ю. и др., 2014). Среди множества аллелий данного комплекса наибольше значение при РА ассоциированно с носительством: DRB1*0401 и DRB1*0404. Характерной особенностью этих аллелей считают аминокислотную последовательность в третьей гипервариабильной области nLA-DRp^^^ которая получила название "общий эпитоп" (shared epitops -SE) (Насонов Е.Л., 2017). Наряду с презентацией аутоантигенов аллели SE выполняют функцию, связанную с их ролью как универсального лиганда для мембранного кальретикулина (КРТ), представляющего собой рецептор клеток врожденной иммунной системы, в первую очередь дендритных клеток (ДК). Взаимодействие SE и КРТ возрастает при цитруллинировании КРТ и инициирует передачу «внутриклеточного сигнала», меняющего фенотип ДК, приводя к поляризации иммунного ответа по ТЫ7-типу, снижению образования и ослаблению активности Т - регуляторных клеток (Насонов Е.Л., 2017; Ling S. et al., 2013). Носительство SE в большей степени ассоциируется с высокими титрами полиреактивных

антицетруллинированных белков (АЦБ) у пациентов с РА, чем АЦБ-позитивных пациентов без РА (Насонов Е.Л., 2017; Sakkas, L.I. et al., 2014). Это позволяет сделать вывод о том, что SE играет более важную роль в развитии РА у АЦБ-позитивных пациентов, чем в индукции синтеза самих АЦБ (Tracy A. et al., 2017). Согласно другой модели, при возникновении молекулярной мимикрии между аминокислотной последовательностью SE и артритогенного антигена сам SE может индуцировать активацию Т-клеток. Обнаружена гомология аминокислотных последовательностей SE и некоторых артритогенных антигенов, таких как гликопротеин вируса Эпштейна-Барр, белок теплового шока Escherichia coli и др. Кроме того, носительство SE коррелирует с тяжестью течения РА и прогрессированием

эрозивного процесса, а также с риском развития внесуставных проявлений (Насонов Е.Л., 2017).

Получены данные о других генетических факторах риска, связанных в первую очередь с множественными однонуклеотидными полиморфизмами других генов, к ним в первую очередь относится гены, участвующие в активации Т-клеток, -PTPN22 (Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22), CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и STAT4 (Signal transducer and activator of transcription 4) (Yarwood A. et al., 2016). Особое внимание привлечено к полиморфизму PTPN22, от которых зависят «порог активации» Т-клеток (Trouvin, A.-P. et al., 2014) и негативная селекция В-клеток (Vancsa, A. et al., 2013), а следовательно, и формирование «аутоиммунного» репертуара Т- и В-лимфоцитов (Menard L. et al., 2011; Salmond R.J. et al., 2014). Предполагается, что одномоментное носительство определенных аллелей HLA-DR и PTPN22 определяет, с одной стороны, специфичность иммунного ответа к цитруллинированным белкам, а с другой - создает предпосылки для формирования более разнообразного репертуара Т-клеток, реагирующего на факторы внешней среды, например курение (Насонов Е.Л., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харитонова Мария Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, А.С. Взаимосвязь уровня антител к цитруллинированным белкам, активности заболевания и маркеров деструкции костной и хрящевой ткани при ревматоидном артрите / А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков // Клин. лаб. диагностика. - 2013. - № 9. - С. 15-21.

2. Авдеева, А.С. Влияние терапии тоцилизумабом на иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом / А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, Е.Ю. Панасюк [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2012. - Т. 50, № 3. - С. 25-32.

3. Авдеева, А.С. Динамика уровней цитокинов на фоне терапии метотрексатом и адалимумабом у пациентов с ранним ревматоидным артритом (Исследование РЕМАРКА) / А.С. Авдеева, А.А. Новиков, Д.Е. Каратеев [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2014. - Т. 52, № 3. - С. 254-262.

4. Авдеева, А.С. Иммунологические предикторы эффекта анти-В-клеточной терапии при ревматоидном артрите / А.С. Авдеева, Александрова, А.А. Новиков [и др.] // Клин. лаб. диагностика. - 2014. - Т. 59, № 3. - С. 48-52.

5. Авдеева, А.С. Клинико-патогенетическое значение Foxр3+ регуляторных Т-клеток при ревматоидном артрите / А.С. Авдеева, Ю.П. Рубцова, Д.Т. Дыйканов, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2016. - Т. 54, № 4. - С. 442-455

6. Авдеева, А.С. Клиническое значение матриксных металлопротеиназ при ревматоидном артрите / А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2014. - Т. 52, № 1. - С. 79-84.

7. Авдеева, А.С. Особенности фенотипа Т - регуляторных клеток при раннем ревматоидном артрите / А.С. Авдеева, Ю.П. Рубцов, Т.В. Попкова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2016. - Т. 54, № 6. - С. 660-666.

8. Авдеева, А.С. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита / А.С. Авдеева, Д.С. Новиков, Г.Х. Кузикянц [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2011. - Т. 49, № 3. - С. 51-57.

9. Авдеева, А.С. Сравнение влияния терапии ритуксимабом и тоцилизумабом на активность и лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом / А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков [и др.] // Клин. фармакол. тер. - 2014. - Т. 23, № 1. - С. 25-31.

10. Александрова, Е.Н. Клинико-иммунологические эффекты анти-В-клеточной терапии у больных ревматоидным артритом / Е.Н. Александрова, А.С. Авдеева, Г.В. Лукина [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2012. - Т. 50, № 1. - С. 14-21.

11. Александрова, Е.Н. Роль биомаркеров в диагностике и прогнозировании эффективности современной терапии ревматоидного артрита / Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Е.Л. Насонов // Клин. лаб. диагностика. -2013. - № 8. - С. 3-13.

12. Александрова, Е.Н. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний и их применение в реальной клинической практике / Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2013. - Т. 51, № 4. - С. 368-376.

13. Арефьева, А.С. Роль апоптоза в развитии системных аутоиммунных заболеваний / А.С. Арефьева // Иммунология. - 2014. - Т. 35, № 2. - С. 103-107.

14. Арсентьева, Н.А. Экспрессия хемокинового рецептора CXCR3 на субпопуляциях В-лимфоцитов периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С / Н.А. Арсентьева, И.В. Кудрявцев, Д.С. Елезов [и др.] // Мед. иммунология. - 2013. - Т. 16, № 6. - С. 471476.

15. Баглай, Е.О. Тучные клетки - ключевые участники патогенеза иммуновоспалительных заболеваний / Е.О. Баглай, А.И. Дубиков // Науч.-практ. ревматология. - 2015. - Т. 53, № 2.- С. 182-189.

16. Безгин, А.В. Динамика показателей цитокинового статуса в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом на фоне лечения / А.В. Безгин, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов // Иммунология. - 2011. - Т. 32, № 1.

- С. 15-20.

17. Беляева, А.С. Нейтрофильные гранулоциты как регуляторы иммунитета / А.С. Беляева, Л.В. Ванько, Н.К. Матвеева, Л.В. Кречетова // Иммунология. - 2016. - Т. 37, № 2. - С. 129-133.

18. Бестаев, Д.В. Системные проявления ревматоидного артрита / Д.В. Бестаев, Д.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2013.

- Т. 51, № 1.- С. 76-80.

19. Будкова, А.И. Субпопуляционный состав В-клеток периферической крови у больных системной красной волчанкой / А.И. Будкова, С.В. Лапин, М.К. Серебрякова [и др.] // Мед. иммунология. - 2017. - Т. 19, № 2. - С. 175-184.

20. Волков, М.Ю. Роль Toll-подобных рецепторов и их эндогенных лигандов в патогенезе ревматоидного артрита / М.Ю. Волков // Науч.-практ. ревматология. - 2016. - Т. 54, № 1. - С. 78-85.

21. Воронина М.С. Возможности современной диагностики ревматоидного артрита / М.С. Воронина, Н.П. Шилкина, А.А. Виноградов // Цитокины и воспаление. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 13-17.

22. Воронина М.С. Итрерлейкины 4, 6, 8 в патогенезе ревматоидного артрита и его осложнений / М.С. Воронина, Н.П. Шилкина, А.А. Виноградов, С.В. Бутусова // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 5-10.

23. Гаврилова, М.В. Влияние B reg. и I1-10 на гуморальный иммунный ответ / М.В. Гаврилова, Н.А. Снегирева, Е.В. Сидорова // Мед. иммунология. -2016. - Т. 18, № 4. - С. 331-338.

24. Гаврилова, М.В. Клеточные взаимодействия при ответе на Т независимые антигены 2-го типа in vitro / М.В. Гаврилова, И.Н. Чернышова, Д.А. Хоченков, Е.В. Сидорова // Мед. иммунология. - 2013. - Т. 16, № 3. - С. 226-334.

25. Голикова Е.А. Система TNF-a у больных ревматоидным артритом / Е.А. Голикова, Ю.А. Лопатникова, С.В. Потапова [и др.] // Мед. иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4-5. - С. 364.

26. Дьяков, И.Н. Субпопуляции В-лимфоцитов и влияние микроокружения на их функциональную активность / И.Н. Дьяков, Е.В. Сидорова // Пульмонология. - 2010. - № 5. - С. 116-123.

27. Жулай, Г.А. Оценка содержания CD4+CD25+CD127low регуляторных Т-лимфоцитов и их функционального состояния по экспрессии молекул CTLA-4 и CD39 у больных ревматоидным артритом / Г.А. Жулай // Науч.-практ. ревматология. - 2014. - Т. 52, № 2. - С. 169-173.

28. Зурочка, А.В. Проточная цитометрия в медицине и биологии / А.В. Зурочка, С.В. Хайдуков, И.В. Кудрявцев, В.А. Чершнев. - Екатеринбург : УрО РАН, 2013. - 552 с.

29. Каратеев, Д.Е. Новые классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010 шаг вперед к ранней диагностике / Д.Е. Каратаев, Ю.А. Олюнин, Е.Л. Лучихина // Науч.-практ. ревматология. -2011. - Т. 49, № 1. - С.10-15.

30. Каримова, Г.Ф. Предикторы воспаления при ревматоидном артрите / Г.Ф. Каримова, А.М. Кабилова, З.М. Исламгалеева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7. Ч. 1. - С. 101-104.

31. Козлов, В.А. Клетки-супрессоры - основа иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний / В.А. Козлов // Мед. иммунология. - 2016. -Т. 18, № 1. - С. 7-14.

32. Козлов, В.А. Проблемы эпигенома при ревматоидном артрите / В.А. Козлов // Науч.-практ. ревматология. - 2011. - Т. 49, № 3. - С. 9-13.

33. Кравченко, П.Н. Субпопуляции регуляторных Т-лимфоцитов в периферической крови больных ревматоидным артритом / П.Н. Кравченко, Г.А. Жулай, А.В. Чуров [и др.] // Вестн. РАМН. - 2016. - Т. 71, № 2. - С. 148-153.

34. Маслянский, А.Л. Диагностическая значимость серологических маркеров ревматоидного артрита / А.Л. Маслянский, С.В. Лапин, А.В. Мазинг [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2012. - Т. 50, № 5. - С. 20-24.

35. Меснянкина, А.А. Динамика субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами / А.А. Меснянкина, С.К. Соловьев, Е.Н. Александрова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2017. - Т. 55, № 3. -С. 252-260.

36. Михайлова, А.С. Регуляторы роста паннуса при ревматоидном артрите, являющиеся потенциальными мишенями биологической терапии / А.С. Михайлова, О.М. Лесняк // Соврем. ревматология. - 2018. - Т. 12, № 1. -С. 55-59.

37. Мурадянц, А.А. Ревматоидный артрит: клинические ситуации и алгоритмы лечения / А.А. Мурадянц, Н.А. Шостак // Рус. мед. журн.: РМЖ. - 2016. - Т. 24, № 2. Ревматология. - С. 89-95.

38. Назаров, Б.Д. Ревматоидный артрит с системными проявлениями: диагностика, индикаторы неблагоприятного течения / Б.Д. Назаров, Ё.У. Саидов, Д.А. Халилова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2012. - Т. 50, № 6. - С. 45-49.

39. Насонов, Е.Л. Абатацепт при ревматоидном артрите: новая форма, новые механизмы, новые возможности / Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2015. - Т. 53, № 5. - С. 522-563.

40. Насонов, Е.Л. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб / под ред. Е.Л. Насонова. - М. : ИМА-ПРЕСС, 2012. - 344 с.

41. Насонов, Е.Л. Аутоиммунные ревматические заболевания — проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии / Е.Л. Насонов, Е.Н.

Александрова, АА. Новиков // Вестн. РАМН. - 2015. - Т. 70, № 2. - С. 169-182.

42. Насонов, Е.Л. Ингибиция иммунных контрольных точек и аутоиммунитет: ревматологические проблемы / Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2018. - Т. 56, № 1. - С. 5-9.

43. Насонов, Е.Л. Интерлейкин 17 - новая мишень для антицитокиновой терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, Л.Н. Денисов, М.Л. Станислав // Науч.-практ. ревматология. -2013. - Т. 51, № 5.- С. 545-552.

44. Насонов, Е.Л. Новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний: фокус на ингибиторы интерлейкина 17 / Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология.

- 2017. - Т. 55, № 1. - С. 68-86.

45. Насонов, Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни / Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2017. -Т. 55, № 3. - С. 277-294.

46. Насонов Е.Л. Проблемы ревматоидного артрита в XXI столетии / Е.Л. Насонов // Вестн. РАМН. - 2015. - Т. 85, № 8. - С. 744-754.

47. Насонов, Е.Л. Ревматоидный артрит / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Р.М. Балабанова // Ревматология : Национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М., 2008. - С. 290-331.

48. Насонов, Е.Л. Ревматоидный артрит: проблемы и значение персонифицированной медицины / Е.Л. Насонов // Терапевт. арх. - 2012.

- Т. 83, № 5. - С. 5-9.

49. Насонов, Е.Л. Ревматоидный артрит: современные представления об эволюции болезни и новые возможности фармакотерапии / Е.Л. Насонов // Клин. фармакол. тер. - 2018. - Т. 21, № 1. - С. 6-13.

50. Насонов, Е.Л. Ревматология : клинические рекомендации / под ред. Е.Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

51. Насонов, Е.Л. Т-регуляторные клетки при ревматических заболеваниях / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова, А.С. Авдеева, Ю.П. Рубцов // Науч.-практ. ревматология. - 2014. - Т. 52, № 1. - С. 430-437.

52. Никитин, Е.А. Передача сигнала через В-клеточный рецептор: механизмы и ингибиторы / Е.А. Никитин // Клин. онкогематология. - 2014. - Т. 7, № 3. - С. 251-314.

53. Никулина, С. Ю. Гены предрасположенности к ревматоидному артриту / С.Ю. Никулина, Т.Ю. Большакова, Ю.В. Фок [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2014. - № 3 (87). - С. 11-18.

54. Новиков, А.А. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2010. - Т. 48, № 2. - С. 71-82.

55. Олюнин, Ю.А. Оценка активности заболевания при ревматоидном артрите: рекомендации и практика / Ю.А. Олюнин // Соврем. ревматология. - 2014. - Т. 8, № 2. - С. 15-20.

56. Олюнин, Ю.А. Оценка статуса больных ревматоидным артритом / Ю.А. Олюнин // Науч.-практ. ревматология. - 2012. - Т. 50, № 1. - С. 9-13.

57. Олюнин, Ю.А. Ревматоидный артрит. Основной симптом и симптоматическая терапия / Ю.А. Олюнин // Соврем. ревматология. -2014. - Т. 8, № 4. - С. 54-59.

58. Оранский, С.П. Цитокиновый баланс и некоторые сывороточные биомаркеры метаболизма костно-суставной ткани у больных ревматоидным артритом на фоне курсовой терапии инфликсимабом / С.П. Оранский, Л.Н. Елисеева, Р.А. Ханферян [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 65-69.

59. Панафидина, Т.А. Коморбидность при ревматоидном артрите / Т.А. Панафидина, Л.В. Кондратьева, Е.В. Герасимова // Науч.-практ. ревматология. - 2014. - Т. 52 , № 3.- С. 283-289.

60. Савченко, А.А. Фенотипический состав В-лимфоцитов у женщин с хроническим эндометритом и аднекситом / А.А. Савченко, Э.В. Каспаров,

С.С. Арутюнян [и др.] // Мед. иммунология. - 2016. - Т. 18, № 4. -С. 379384.

61. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

62. Савченко, А.А. Фенотипический состав В-лимфоцитов у женщин с хроническим эндометритом и аднекситом / А.А. Савченко, Э.В. Каспаров, С.С. Арутюнян [и др.] // Мед. иммунология. - 2016. - Т. 18, № 4. -С. 379384.

63. Сенников, С.В. Молекулярно-клеточные механизмы,опосредуемые дендритными клетками, участвующие в индукции толерантности / С.В. Сенников, Е.В, Куликова, Н.Ю. Кнауэр, Ю.Н. Хантакова // Мед. иммунология. - 2017. - Т. 19, № 4. - С. 359-374.

64. Супоницкая, Е.В. Влияние терапии генно-инженерными биологическими препаратами на субпопуляции В-лимфоцитов при ревматических заболеваниях: новые данные / Е.В. Супоницкая, Е.Н. Александрова, А.П. Алексанкин, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2015. - Т. 53, № 1. - С. 78-83.

65. Супоницкая, Е.В. Гомеостаз В-лимфоцитов и направления анти-В-клеточной терапии при ревматоидном артрите / Е.В. Супоницкая, Е.Н. Александрова, А.П. Алексанкин, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2013. - Т. 51, № 4. - С. 432-438.

66. Супоницкая, Е.В. Определение субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуорометрии у здоровых лиц и больных ревматическими заболеваниями / Е.В. Супоницкая, А.П. Алексанкин, Е.Н. Александрова [и др.] // Клин. лаб. диагностика. - 2015. - Т. 60, № 6. - С. 30-33.

67. Топтыгина, А.П. Лимфоидный фолликул - теория иммунного ответа / А.П. Топтыгина // Иммунология. - 2012. - Т. 33, № 3. - С. 162-168.

68. Фалалеева С.А. Роль субпопуляций дендритных клеток в патогенезе ревматоидного артрита / С.А. Фалалеева, В.В. Курлин, Н.С. Шкаруба [и др.] // Иммунология. - 2014. - Т. 35, № 5. - С. 291-294.

69. Фоломеева, О.М. Ревматоидный артрит в ревматологической практике России: тяжесть заболевания в российской популяции больных. Одномоментное (поперечное) эпидемиологическое исследование (RAISER) / О.М. Фоломеева, Е.Л. Насонова, И.А. Андрианова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2010. - Т. 48, № 1. - С. 50-60.

70. Хайдуков, С.В. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточной цитофлюориметров-анализаторов» (Проект) С.В. Хайдуков, Л.А. Байдун, А.В. Зурочка, Арег А. Тотолян // Мед. иммунология. - 2012. - Т. 14, № 3. - С. 255-268.

71. Хайдуков, С.В. Цитометрический анализ в клинической иммунологии / С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка, В.А. Черешнев. - Екатеринбург : УрО РАН, 2011. - 220 с.

72. Цинкернагель, Р.М. Основы иммунологии / Р.М. Цинкернагель. - М. : Мир, 2008. - 134 с.

73. Чурилов, Л.П. Патофизиология иммунной системы : учеб. пособие / Л.П. Чурилов, А.Г. Васильев. - СПб. : Фолиант, 2014. - 664 с.

74. Шенфельд И. Руководство по аутоиммунным заболеваниям для врачей общей практики / под ред. И. Шенфельда, П.Л. Мерони, Л.П. Чурилова ; пер. с англ. Л.П. Чурилова. - СПб. : ЭЛБИ, 2017. - 416 с.

75. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752 с.

76. Adlowitz, D.G. Expansion of activated peripheral blood memory B cells in rheumatoid arthritis, impact of B cell depletion therapy, and biomarkers of response [Electronic resource] / D.G. Adlowitz, J. Barnard, J.N. Biear [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, N 6. - Article e0128269. - Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128269.

77. Ajeganova, S. The association between anti-carbamylated protein (anti-CarP) antibodies and radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a study exploring replication and the added value to ACPA and rheumatoid factor / S. Ajeganova, H.W. van Steenbergen, M.K. Verheul [et al.] // Ann Rheum Dis. -2017. - Vol. 76, N 1. - P.112-118.

78. Alzabin, S. Investigation of the role of endosomal Toll-like receptors in murine collagen-induced arthritis reveals a potential role for TLR7 in disease maintenance [Electronic resource] / S. Alzabin, P. Kong, M. Medghalchi [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14, N 3. - Article R142. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/ar3875.

79. Amara, K. Monoclonal IgG antibodies generated from joint-derived B cells of RA patients have a strong bias toward citrullinated autoantigen recognition / K. Amara, J. Steen, F. Murray [et al.] // J. Exp. Med. - 2013. - Vol. 210, N 3. - P. 445-455.

80. Arnardottir, H.H. Resolvin D3 is dysregulated in arthritis and reduces arthritic inflammation / H.H. Arnardottir, J. Dalli, L.V. Norling [et al.] // J. Immunol. -2016. - Vol. 197, N 6. - P. 2362-2368.

81. Bar-On, L. Dendritic cell-restricted CD80/86 deficiency results in peripheral regulatory T-cell reduction but is not associated with lymphocyte hyperactivation / L. Bar-On, T. Birnberg, K.W. Ki, S. Jun // Eur. J. Immunol. -2011. - Vol. 41, N 2. - P. 291-298.

82. Batista, F.D. The who, how and where of antigen presentation to B cells / F.D. Batista, N.E. Harwood // Nature Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9, N 1. - P. 1527.

83. Berthelot, J.M. Regulatory B cells play a key role in immune system balance / J.M. Berthelot, C. Jamin, K. Amrouche [et al.] // Joint Bone Spine. - 2013. -Vol. 80, N 1. - P. 18-22.

84. Blair, P.A. CD19(+) CD24(hi)CD38(hi) B cells exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic Lupus

Erythematosus patients / P.A. Blair, L.Y. Norena, F. Flores-Borja [et al.] // Immunity. - 2010. - Vol. 32, N 1. - P. 129-140.

85. Bonelli, M. Abatacept (CTLA-4Ig) treatment reduces T cell apoptosis and regulatory T cell suppression in patients with rheumatoid arthritis / M. Bonelli, L. Goschl, S. Bluml [et al.] // Rheumatology. - 2016. - Vol. 55, N 4. - P. 710720.

86. Braza, F. A regulatory CD9(+) B-cell subset inhibits HDM-induced allergic airway inflammation / F. Braza, M. Durand, S. Dirou [et al.] // J. Chesne. Allergy. - 2015. - Vol. 70, N 11. - P. 1421-1431.

87. Bugatti, S. B cell autoimmunity and bone damage in rheumatoid arthritis / S. Bugatti, L. Bogliolo, C. Montecucco, A. Manzo // Reumatismo. - 2016. - Vol. 68, N 3. - P. 117-125.

88. Bugatti, S. B cells in rheumatoid arthritis: from pathogenic players to disease biomarkers [Electronic resource] / S. Bugatti, B. Vitolo, R. Caporali [et al.] // BioMed Res. Int. -2014. - Vol. 2014. - Article ID 681678. - 14 p. - Mode of access: http://dx.doi.org/10.1155/2014/681678.

89. Bystrom, J. Response to treatment with TNFa Inhibitors in rheumatoid arthritis is associated with high levels of GM-CSF and GM-CSF+ T Lymphocytes / J. Bystrom, F.I. Clanchy, T.E. Taher [et al.] // Clinic Rev. Allerg. Immunol. -2017. - Vol. 53, N 2. - P. 265-276.

90. Candando, K.M. B10 cell regulation of health and disease / K.M. Candando, J.M. Lykken, T.F. Tedder // Immunol. Rev. - 2014. - Vol. 259, N 1. - P. 259272.

91. Cantagrel, A. Analysis of serum immune markers in seropositive and seronegative rheumatoid arthritis and in high-risk seropositive arthralgia patients [Electronic resource] / A. Cantagrel, P. Chalan, J. Bijzet [et al.] // Sci. Peport. - 2016. -Vol. 6. - Article 26021. -https://doi.org/10.1038/srep26021.

92. Cantagrel, A. New autoantibodies associated with rheumatoid arthritis recognize posttranslationally modified selfprotein / A.Cantagrel, Y. Degboe // Joint Bone Spain. - 2016. - Vol. 83, N 1. - P. 11-17.

93. Cornaby, C. B cell epitope spreading: mechanism and contribution to autoimmune diseases / C. Cornaby, L. Gibbons, V. Mayhew [et al.] // Immunol. Let. - 2015. - Vol. 163, N 1. - P. 56-68.

94. Corsiero, E. Single cell cloning and recombinant monoclonal antibodies generation from RA synovial B cells reveal frequent targeting of citrullinated histones of NETs / E. Corsiero, M. Bombardieri, E. Carlotti [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 75, N 10. - P. 1866-1875.

95. Cui, D. Changes in regulatory B cells and their relationship with rheumatoid arthritis disease activity / D. Cui, L. Zhang, J. Chen [et al.] // Clin. Exp. Med.

- 2015. - Vol. 15, N 3. - P. 285-292.

96. De Smit, M. Periodontitis in established rheumatoid arthritis patients: a cross-sectional clinical, microbiological and serological study [Electronic resource] / M. De Smit, J. Westra, A. Vissink [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2012. -Vol. 14. - Article R222. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/ar4061 [12.01.2019]

97. Di Caro, V. Retinoic acid-producing, exvivo generated human tolerogenic dendritic cells induce the proliferation ofimmunosuppressive B lymphocytes // V. Di Caro, B. Phillips, C. Engman [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2013. -Vol. 174, N 2. - P. 302-317.

98. Di Giuseppe, D. Fish consumption and risk of rheumatoid arthritis: a dose-response meta-analysis [Electronic resource] / D. Di Giuseppe, A. Crippa, N. Orsini, A. Wolk // Arthritis Res Ther. - 2014. - Vol. 16, N 5. - Article 446. -Mode of access: https://doi.org/10.1186/s13075-014-0446-8 [11.01.2019]

99. DiLillo, D.J. B-lymphocyte effector functions in health and disease / D.J. DiLillo, M. Horikawa, T.F.Tedder // Immunol. Res. - 2011. - Vol. 49, N 1-3.

- P. 281-292.

100. Dissick, A. Association of periodontitis with rheumatoid arthritis: a pilot study / A. Dissick, R.S. Redman, M. Jones [et al.] // J. Periodontol. - 2010. -Vol. 81, N 2. - P. 223-230.

101. Dwivedi, N. Citrullination of autoantigens implicated NETosis in the induction of autoimmunity / N. Dwivedi, M. Radic // Ann Rheum Dis. -2014. - Vol. 73, N 3. - P. 483-491.

102. Gan, R.W. Anti-carbamylated protein antibodies are present prior to rheumatoid arthritis and are associated with its future diagnosis / R.W. Gan, L.A. Trouw, J. Shi [et al.] // J. Rheumatol. - 2015. - Vol. 42, N 4. - P. 572579.

103. Gan, R.W. Omega-3 fatty acids are associated with a lower prevalence of autoantibodies in shared epitope-positive subjects at risk for rheumatoid arthritis / R.W. Gan, M.K. Demoruelle, K.D. Deane [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76, N 1. - P. 147-152.

104. Garcia-Bermudez, M. Study of association of CD40-CD154 gene polymorphisms with disease susceptibility and cardiovascular risk in Spanish rheumatoid arthritis patients [Electronic resource] / M. Garcia-Bermudez, C. Gonzalez-Juanatey, R. Lopez-Mejias [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, N 11. - Article e49214. - Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0049214.

105. Gazeau, P. Abatacept efficacy in rheumatoid arthritis is dependent upon baseline blood B-cell levels / P. Gazeau, V. Devauchelle-Pensec, P. Pochard [et al.] // Rheumatology. - 2016. - Vol. 55, N 6. - P. 1138-1140.

106. Gazeau, P. Memory B Cells and Response to Abatacept in Rheumatoid Arthritis / P. Gazeau1, G.C. Alegria1, V. Devauchelle-Pensec [et al.] // Clinic Rev. Allerg. Immunol. - 2017. - Vol. 53, N 2. - P. 166-176.

107. Giannoukakis, N. A role for tolerogenic dendritic cell-induced B-regulatory cells in type 1diabetes mellitus / N. Giannoukakis, M. Trucco // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2012. - Vol. 19, N 4. - P. 279-287.

108. Goh, F.G. Intrinsic danger: activation of Toll-like receptors inrheumatoid arthritis / F.G. Goh, K.S. Midwood // Rheumatology (Oxford). - 2012. - Vol. 51, N 1. - P. 7-23.

109. Goulabchand, R. Impact of autoantibody glycosylation in autoimmune disease / R. Goulabchand, T. Vincent, F. Batteux [et al.] // Autoimmunity Rev. -2014. - Vol. 13, N 7. - P. 742-750.

110. Habets, K.L.L. Anti-citrullinated protein antibodies contribute to platelet activation in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / K.L.L. Habets, L.A. Trouw, E.W.N. Levarht [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2015. - Vol.17. -Article 209. Mode of access: https://doi.org/10.1186/s13075-015-0665-7.

111. Harre, U. Glycosylation of immunoglobulin G determines osteoclast differentiation and bone lose [Electronic resource] / U. Harre, S.C. Lang, R. Pfeifle [et al.] // Nat. Communocation. - 2015. - Vol. 6. - Article 6651. -Mode of access: doi: 10.1038/ncomms7651[12.01.2019]

112. Harre, U. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin / U. Harre, D. Georgess, H. Bang [et al.] // J. Clin. Invest. -2012. -Vol. 122, N 5. - P. 1791-1802.

113. Hassan, G.S. CD154: the atherosclerotic risk factor in rheumatoid arthritis? [Electronic resource] / G.S. Hassan, D. Yacoub, N. Alaaeddine [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol. 15. - Article 206. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/ar4153.

114. Hill, D. Inhibition of activation induced CD154 on CD4+CD25- cells: a valid surrogate for human Treg suppressor function / D. Hill, N. Eastaff-Leung, S. Bresatz-Atkins [et al.] // Immunol. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 90, N 8. - P. 812-821.

115. Hu, F. Hypoxia-inducible factor-1a perpetuates synovial fibroblast interactions with T cells and B cells in rheumatoid arthritis / F. Hu, H. Liu, L. Xu [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2016. - Vol. 46, N 3. - 742-751.

116. Iwata, S. B-cell subsets, signaling and their roles in secretion of autoantibodies / S. Iwata, Y. Tanaka // Lupus. - 2016. - Vol. 25, N 8. - P. 850-856.

117. Iwata, Y. Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells / Y. Iwata, T. Matsushita, M. Horikawa [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, N 2. - P. 530-541.

118. Janssen, K.M.J. Rheumatoid arthritis-associated autoantibodies in non-rheumatoid arthritis patients with mucosal inflammation: a case-control study [Electronic resource] / K.M.J. Janssen, M.J. de Smit, E. Brouwer [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2015. - Vol. 17, N 1 - Article 174. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s13075-015-0690-6 [12.01.2019]

119. Jiang, H. Amelioration of collagen-induced arthritis using antigen-loaded dendritic cells modified with nF-KB decoy oligodeoxynucleotides / H. Jiang, H. Hu, Y. Zhang [et al.] // Drug Des. Develop. Ther. - 2017. - Vol. 11. - P. 2997-3007.

120. Jilani, A.A. The role of citrullinated protein antibodies in predicting erosive disease in rheumatoid art hritis: a systemic literature review and meta-analysis [Electronic resource] / A.A. Jilani, C.G. Mackworth-Young // Int. J. Rheumatol. - 2015. - Vol. 2015. - Article ID 728610. - Mode of access: http://dx.doi.org/10.1155/2015/728610 [12.01.2019]

121. Jones, J.D. Induction of Interleukin-6 production by rituximab in human B cells / J.D. Jones, B.J. Hamilton, S. Skopelja, W.F.C. Rigb // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol. 66, N 11. - P. 2938-2946.

122. Kalampokis, I. IL-10-producing regulatory B cells (B10 cells) in autoimmune disease [Electronic resource] / I. Kalampokis, A. Yoshizaki, T.F. Tedder // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol. 15, Suppl. 1. - Article S1. - Mode of access: http: //doi.org/10.1186/ar3907.

123. Kato, H. The roles of IFN-c versus IL-17 in pathogenic effects of human Th17 cells on synovial fibroblasts / H. Kato, J. Endres, D.A. Fox // Mod. Rheumatol. - 2013. - Vol. 23. - P. 1140-1150.

124. Kawashiri, S.-Y. CD4+CD25(high)CD127(low/-) Treg cell frequency from peripheral blood correlates with disease activity in patients with rheumatoid arthritis / S.-Y. Kawashiri, A. Kawakami, A. Okada [et al.] // J. Rheumatol. -

2011. - Vol. 38, N 12. - P. 2517-2521.

125. Kessel, A. Human CD19(+)CD25(high) B regulatory cells suppress proliferation of CD4(+) T cells and enhance Foxp3 and CTLA-4 expression in T regulatory cells / A. Kessel, T. Haj, R. Peri [et al.] // Autoimmun. Rev. -

2012. - Vol. 11, N 9. - P. 670-677.

126. Khandpur, R. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / R. Khandpur, C. Carmona-Rivera, A.Vivekanandan-Giri [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2013. - Vol. 5, N 178. - Article 178ra40. - Mode of access: https://www.researchgate.net/publication/236087469.

127. Kharlamova, N. Antibodies to Porphyromonas gingivalis indicate interaction between oral infection, smoking, and risk genes in rheumatoid arthritis etiology / N. Kharlamova, X. Jiang, N. Sherina [et al.] // Arthritis Rheum. -2016. - Vol. 68, N 3. - P. 604-613.

128. Kim, J.R. Regulatory B cells are inversely associated with disease activity in rheumatoid arthritis / J.R. Kim, H.J. Lee, I.S. Yoo [et al.] // Yonsei Med. J. -2014. - Vol. 55, N 5. - P. 1354-1358.

129. Kim, J.R. Subpopulations of regulatory T cells in rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and Behcet's disease / J.R. Kim, J.N. Chae, S.H. Kim, J.S. Ha // J. Korean Med. Sci. - 2012. - Vol. 27, N 9. - P. 10091013.

130. Klareskof, L. Adaptive immunity in rheumatoid arthritis: anticitrulline and other antibodies in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / L. Klareskof, K. Amara, V. Malmstrom // Curr. Opin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 26, N 1. - P. 72-79.

131. Kleyer, A. Bone loss before the clinical onset of rheumatoid arthritis in subjects with anticitrullinated protein antibodies / A. Kleyer, S. Finsel, J. Rech [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2014. - Vol. 73, N 5. - P. 854-860.

132. Kormendy, D. Impact of the CTLA-4/CD28 axis on the processes of joint inflammation in rheumatoid arthritis / D. Kormendy, H. Hoff, P. Hoff [et al.] // Arthritis Rheumatism. - 2013. - Vol. 65, N 1. - P. 81-87.

133. Krishnamurthy, A. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss / A. Krishnamurthy, V. Joshua, A. Haj Hensvold [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 75, N 4. - P. 721-729.

134. Kuzin, I.I. Increased numbers of CD23+CD21hi Bin-like B cells in human reactive and rheumatoid arthritis lymph nodes / I.I. Kuzin, S.L. Kates, Y. Ju [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2016. - Vol. 46, N 7. - P. 1752-1757.

135. Leandro, M. B cells and r heumatoid factors in autoimmunity / M. Leandro // Int. J. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 18, N 4. - P. 379-381.

136. Lee, Y.H. Associations between the functional CD40 rs4810485 G/T polymorphism and susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / Y.H. Lee, S.-C. Bae, S.J. Choi [et al.] // Lupus. - 2015. - Vol. 24, N 11. - P. 1177-1183.

137. Li, G. Human genetics in rheumatoid arthritis guides a high throughput drug screen of the CD40 signaling pathway [Electronic resource] / G. Li, D. Diogo, D. Wu [et al.] // PLoS Genetics. - 2013. - Vol. 9, N 5. - Articale e1003487. -Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003487.

138. Li, S. Autoantibodies from single circulating plasmablasts react with citrullinated antigens and Porphyromonas gingivalis in rheumatoid arthritis / S. Li, Y. Yu, Y. Yue [et al.] // Arthritis Rheum. - 2016. - Vol. 68, N 3. - P. 614-626.

139. Ling, S. Citrullinated calreticulin potentiates rheumatoid arthritis shared epitope signaling / S. Ling, E.N. Cline, T.S. Haug [et al.] // Arthritis Rheum. -2013. - Vol. 65, N 3. - P. 618-626.

140. Liu, R. A regulatory effect of IL-21 on T follicular helper-like cell and B cell in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / R. Liu, Q. Wu, D. Su [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14. - Articale R25. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/ar4100.

141. Lubbers, J. B cell signature contributes to the prediction of RA development in patients with arthralgia / J. Lubbers, S. Vosslamber, L.A. van de Stadt [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 74, N 9. - P. 1786-1788.

142. Lugli, E.B. Expression of citrulline and homocitrulline residues in the lungs of non-smokers and smokers: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / E.B. Lugli, R. Correia, R. Fischer [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2015. - Vol. 17, N 9. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s13075-015-0520-x.

143. Magro, C.M. Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells / C.M. Magro, A.D. Williams, R.P. Hall [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, N 2. - P. 530-541.

144. Mahmood, Z. CD27-IgD- memory B cells are modulated by in vivo interleukin-6 receptor (IL-6R) blockade in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / Z. Mahmood1, K. Muhammad1, M. Schmalzing [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2015. - Vol. 17. - Articale 61. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s13075-015-0580-y.

145. Mahmood, Z. IL-6 receptor inhibition by Tocilizumab modulates double negative (CD19IgD-CD27) B Cells in RA [Electronic resource] / Z. Mahmood, Kh. Muhammad, P. Roll [et al.] // Arthr. Rheum. - 2012. - Vol. 64, Suppl. 10. - Abstract 1762. - Mode of access: https://acrabstracts.org/abstract/il-6-receptor-inhibition-by-tocilizumab-modulates-double-negative-cd19igd-cd27-b-cells-in-ra/ [21.10.2018]

146. Malmstrom, V. The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis: from triggering to targeting / V. Malmstrom, A.I.Cartina, L. Klareskog // Nat. Rev. Immunol. - 2017. - Vol. 17, N 1. - P. 60-75.

147. Maseda, D. Regulation of B lymphocytes and plasma cells by innate immune mechanisms and stromal cells in rheumatoid arthritis / D. Maseda, R.H. Bonami, L.J. Crofford // Expert. Rev. Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 10, N 6. - P. 747-762.

148. Maseda, D. Regulatory B10 cells differentiate into antibody-secreting cells after transient IL-10 production in vivo / D. Maseda, S.H.Smith, D.J DiLillo [et al.] // J. Immunol. - 2012. - Vol. 188, N 3. - P. 1036-1048.

149. Mauri, C. The expanding family of regulatory B cells / C. Mauri, M. Menon // Int. Immunol. - 2015. - Vol. 27, N 10. - P. 479-486.

150. Mauri, C. Immune regulatory function of B cells / C. Mauri, A. Bosma // Ann. Rev. Immunol. - 2012. - Vol. 30. - P. 221-241.

151. McComish, J. Changes in peripheral blood B cell subsets at diagnosis and after treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis: correlation with clinical and laboratory parameters / J. McComish, J. Mundy, T. Sullivan [et al.] // Int. J. Rheumatic Dis. - 2015. -Vol. 18, N 4. - P. 421-432.

152. McKelvey, K.J. Co-expression of CD21L and IL17A defines a subset of rheumatoid synovia, characterised by large lymphoid aggregates and high inflammation [Electronic resource] / K.J. McKelvey1, M.J. Millier1, T.C. Doyle [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - Vol. 13, N 8. - Article e0202135. -Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0202135.

153. Meednu, N. Production of RANKL by memory B cells. A link between B cells and bone erosion in rheumatoid arthritis / N. Meednu, H. Zhang, T. Owen [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2016. - Vol. 68, N 4. - P. 805-816.

154. Menard, L. The PTPN22 allele encoding an R620W variant interferes with the removal of developing autoreactive B cells in humans / L. Menard, D. Saadoun, I. Isnardi [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, N 9. - P. 3635-3644.

155. Miles, K. A tolerogenic role for Tolllike receptor 9 is revealed by B-cell interaction with DNA complexes expressed on apoptotic cells / K. Miles, J.

Heaney, Z. Sibinska [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2012. - Vol. 109, N 3. - P. 887-892.

156. Modi, S. The effect of targeted rheumatoid arthritis therapies on anti-citrullinated protein autoantibody levels and B cell responses / S. Modi, M. Soejima, M.C. Levesque // Clin. Exp. Immunol. - 2013. - Vol. 173, N 1. - P. 8-17.

157. Moura, R.A. B-cell phenotype and IgD-CD27- memory B cells are affected by TNF-inhibitors and tocilizumab treatment in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / R.A. Moura1, C. Quaresma1, A.R. Vieira [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, N 9. - Articale e0182927. - Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0182927.

158. Nesse, W. The periodontium of periodontitis patients contains citrullinated proteins which may play a role in ACPA (anti-citrullinated protein antibody) formation / W. Nesse, J. Westra, J.E. van der Wal [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2012. - Vol. 39. N 7. - P. 599-607.

159. Nevius, E. Inflammatory cell migration in rheumatoid arthritis: a /Allerg. Immunol. - 2016. - Vol. 51, N 1. - P. 59-78.

160. Niu, Q. Enhanced IL-6/phosphorylated ST,AT3signaling is related to the imbalance of circulating T follicular helper/T follicular regulatory cells in patients with rheumatoid arthritis [Electronic resource] / Q. Niu, Z.-C. Huang, X.-J. Wu [et al.] //Arthritis Res. Ther. - 2018. - Vol. 20. - Article 200. -Mode of access: https://doi.org/10.1186/s13075-018-1690-0.

161. Ota, Y. Generation mechanism of RANKL+ effector memory B cells: relevance to the pathogenesis of rheumatoid arthritis / Y. Ota1, H. Niiro, S. Ota [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2016. - Vol. 18. - Article 67. -https://doi.org/10.1186/s13075-016-0957-6.

162. Papadaki, G. Neutrophil extracellular traps exacerbate Th1-mediated autoimmune responses in rheumatoid arthritis by promoting DC maturation / G. Papadaki, K. Kambas, Ch. Choulaki [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2016. -Vol. 46, N 11. - P. 2542-2554.

163. Peluso, G. B-cell depletion in rheumatoid arthritis: searching for serologic and clinical baseline factors that could predict long-term efficacy / G. Peluso, F. Fuustin, E. Gremese [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69, Suppl. 3. - P. 683.

164. Pelzek, A.J. Persistence of Disease-Associated Anti-Citrullinated Protein Antibody-Expressing Memory B Cells in Rheumatoid Arthritis in Clinical Remission / A.J. Pelzek, C. Gr€onwall, P. Rosenthal [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2017. - Vol. 69, N 6. - P. 1176-1186.

165. Pianta, A. Evidence for immune relevance of Prevotella copri, a gut microbe, in patients with rheumatoid arthritis / A. Pianta, S. Arvikar, K. Strle [et al.] // Arthritis Rheum. - 2017. - Vol. 69, N 5. - P. 964-975.

166. Pore, D. Cutting Edge: Ezrin Regulates Inflammation by Limiting B Cell IL-10 Production / D. Pore, K. Matsui, N. Parameswaran, N. Gupta // J. Immunol. - 2016. - Vol. 196, N 2. - P. 558-562.

167. Pozsgay, J. In vitro eradication of citrullinated protein specific B-lymphocytes of rheumatoid arthritis patients by targeted bifunctional nanoparticles [Electronic resource] / J. Pozsgay, F. Babos, K. Uray [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2016. - Vol. 18. - Article 15. - https://doi.org/10.1186/s13075-016-0918-0.

168. Qian, L. Regulatory dendritic cells program B cells to differentiate into CD19hiFcyIIbhi regulatory B cells through IFN-ß and CD40L / L. Qian, C. Qian, Y. Chen [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 3. - P. 581-591.

169. Reddy, V. Internalization of rituximab and the efficiency of B cell depletion in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / V. Reddy, G. Cambridge, D.A. Isenberg [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2015. - Vol. 67, N 8. - P. 2046-2055.

170. Reichwald, K. TL1A increases expression of CD25, LFA-1, CD134 and CD154, and induces IL-22 and GM-CSF production from effector CD4 T-cells [Electronic resource] / K. Reichwald, T.Z. J0rgensen, S. Skov // PLoS

ONE. - 2014. - Vol. 9, N 8. - Article e105627. - Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105627.

171. Rombouts, Y. Anti-citrullinated protein antibodies acquire a pro-inflammatory Fc glycosylation phenotype prior to the onset of rheumatoid arthritis / Y. Rombouts, E. Ewing, L.A. van de Stadt [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2015. - Vol. 74, N 1. - P. 234-241.

172. Sakkas, L.I. Anti-citrullinated peptide as autoantigen in rheumatoid arthritis -relevance to treatment / L.I. Sakkas, D.P. Bogdanos, C. Katsiari, C.D. Platsoucas // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13, N 11. - P. 1114-1120.

173. Salomon, S. Th17 and CD24hiCD27+ regulatory B lymphocytes are biomarkers of response to biologics in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / S. Salomon, C. Guignant, P. Morel [et al.] // Arthritis Res. Ther. -2017. - Vol. 19. - Article 3. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s13075-017-1244-x.

174. Salmond, R.J. The tyrosine phosphatase PTPN22 discriminates weak self peptides from strong agonist TCR signals / R.J. Salmond, R.J. Brownlie, V.L. Morrison, R. Zamoyska // Nat Immunol. - 2014. - Vol. 15, N 9. - P. 875-883.

175. Scher, J.U. Microbiome in inflammatory arthritis and human rheumatic diseases / J.U. Scher, D.R. Littman, S.B. Abramson // Arthritis Rheum. -2016. - Vol. 68, N 1. - P. 35-45.

176. Schwartz, T.A. Myeloid-derived suppressor cells regulate T cell and B cell responses during autoimmune disease / T.A. Schwartz, P. Liu // J. Leukocyte Biology. - 2015. - Vol. 97, N 3. - P. 573-582.

177. Shikhagaie, M.M. Innate lymphoid cells in autoimmunity: emerging regulators in rheumatic diseases / M.M. Shikhagaie, K. Germar, S.M. Bal [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2017. - Vol. 13, N 3. - P. 164-173.

178. Sokolove, J. Rheumatoid factor as apotentiator of anti-citrullinated protein antibody-mediated inflammation in rheumatoid arthritis / J. Sokolove, D.S Johnson, L.J. Lahey [et al] // Arthritis Rheum. - 2014. - Vol. 66, N 4. - P. 813-821.

179. Sun, H. Tim3+Foxp3+ Treg cells are potent inhibitors of effector T cells and are suppressed in rheumatoid arthritis / H. Sun, W. Gao, W. Pan [et al.] // Inflammation. - 2017. - Vol. 40, N. 4. - P. 1342-1350.

180. Suurmond, J. Toll-like receptor triggering augments activation of human mast cells by anticitrullinated protein antibodies / J. Suurmond, F. Rivellese, A.L. Dorjee [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 74, N 10. - P. 1915-1923.

181. Terao, C. Effects of smoking and shared epitope on the production of anticitrullinated peptide antibody in a Japanese adult population / C. Terao, K. Ohmura, K. Ikari [et al.] // Arthritis Care. Res. - 2014. - Vol. 66, N 12. - P. 1818-1826.

182. Thiel, J. B cell repopulation kinetics after rituximab treatment in ANCA-associated vasculitides compared to rheumatoid arthritis, and connective tissue diseases: a longitudinal observational study on 120 patients [Electronic resource] / J. Thiel, M. Riz2zi, M. Engesser [et al.] // Arthritis Res. Ther. -2017. - Vol. 19. - Article 101. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s13075-017-1306-0

183. Titcombe, P.J. Citrullinated self antigenspecific blood B cells carry cross reactive immunoglobulins with effector potential / P.J. Titcombe, K. Amara, L.O. Barsness [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - Vol. 75, Suppl. 1. - P. A28-A29.

184. Tracy, A. Pre-symptomatic autoimmunity in rheumatoid arthritis: when does the disease start? / A. Tracy, C.D. Buckley, K. Raza // Semin. Immunopathol. - 2017. - Vol. 39, N 4. - P. 423-435.

185. Trouvin, A.-P. Usefulness of monitoring of B cell depletion in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients in order to predict clinical relapse: a prospective observational study / A.-P. Trouvin, S. Jacquot, S. Grigioni [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2014. - Vol. 180, N 1. - P. 11-18.

186. Vancsa, A. Longterm effects of rituximab on B cell counts and autoantibody production in rheumatoidarthritis: use of high-sensitivity flow cytometry for

more sensitive assessment of B cell depletion / A. Vancsa, Z. Szabo, S. Szamosi [et al.] // J. Rheumatol. - 2013. - Vol. 40, N 5. - P. 565-571.

187. Volchenkov, R. Type 1 regulatory T cells and regulatory B cells induced by tolerogenic dendritic cells / R. Volchenkov, M. Karlsen, R. Jonsson, S. Appel // Scand. J. Immunol. - 2013. - Vol. 77, N 4. - P. 246-254.

188. Wang, Y. B Cells with Regulatory Function in Human Disease / Y. Wang, X. Han // Autoimmune Dis. Ther. Approaches. - 2014. - Vol. 1, N 2. - P. 9-17.

189. Wei, L. The effects of dopamine receptor 2 expression on B cells on bone metabolism and TNF-a levels in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / L. Wei, Y. Sun, X.-F. Kong [et al.] // BMC. Musculoskeletal Dis. - 2016. -Vol. 17. - Article 352. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s12891-016-1220-7.

190. Wigerblad, G. Autoantibodies to citrullinated proteins induce joint pain independent of inflammation via a chemokine-dependent mechanism / G. Wigerblad, D.B. Bas, C. Fernades-Cerqueira [et al.] // Ann Rheum Dis. -2016. - Vol. 75, N 4. - P. 730-738.

191. Wu, Y. The elevated secreted Immunoglobulin D enhanced the activation of peripheral blood mononuclear cells in rheumatoid arthritis [Electronic resource] / Y. Wu, W. Chen, H. Chen [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, N 1. - Article e0147788. - Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147788.

192. Xing, C. Critical role for thymic CD19+CD5+CD1dhiIL-10+ regulatory B cells in immune homeostasis / C. Xing, N. Ma, H. Xiao [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2015. - Vol. 97, N 3. - P. 547-556.

193. Yang, J. Inhibition of B-cell apoptosis is mediated through increased expression of Bcl-2 in patients with rheumatoid arthritis / J. Yang, S. Zhao, X. Yang [et al.] // Int. J. Rheumatic Dis. - 2016. - Vol. 19, N 2. - P. 134-140.

194. Yarwood, A. The genetics of rheumatoid arthritis: risk and protection in different stages of the evolution of RA / A. Yarwood, T.W.J. Huizinga, J. Worthington // Rheumatology (Oxford). - 2016. - Vol. 55, N 2. - P. 199-209.

195. Ytterberg, A.J. Shared immunological targets in the lungs and joints of patients with rheumatoid arthritis: identification and validation / A.J. Ytterberg, V. Joshua, G. Reynisdottir [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2015. -Vol. 74, N 9. - P. 1772-1777.

196. Zhang, M. CD19(+) CD1d(+)CD5(+) B cell frequencies are increased in patients with tuberculosis and suppress Th17 responses / M. Zhang, X. Zheng, J. Zhang [et al.] // Cell. Immunol. - 2012. - Vol. 274, N 1-2. - P. 89-97.

197. Zheng, Z. Kinetic changes of regulatory B10 cells in collagen-induced arthritis could be regulated by cytokines IFN-c and TGF-b1 / Z. Zheng, T. Liu, X. Li [et al.] // Inflamm. Res. - 2015. - Vol. 64, N 8. - P. 637-645.