Роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома при сахарном диабете 1-го типа. Возможности медикаментозной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Ярек-Мартынова, Ивона Рената

• Ярек-Мартынова, Ивона Рената
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ярек-Мартынова, Ивона Рената

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Изучение функции эндотелия на разных стадиях диабетической нефропатии

3.1.1. Эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии

3.1.2 Эндотелин-1 у больных СД 1 типа

3.1.3. Фактор Виллебранда у больных СД 1 типа

3.1.4. С-реактивный белок у больных СД 1 типа

3.2. Изучение состояния сердечно-сосудистой системы на разных стадиях ДН

3.2.1. Частота выявления ишемической болезни сердца (ИБС)

3.2.2. Суточное мониторирование артериального давления

3.2.3. Анализ эхокардиографических показателей геометрии сердца

3.3. Медикаментозная коррекция.

3.3.1. Изучение функции эндотелия на разных стадиях диабетической нефропатии

3.3.1.1. Вазомоторная функция эндотелия

3.3.1.2. Эндотелин-I у больных СД 1 типа

3.3.1.3. Фактор Виллебранда у больных СД 1 типа.

3.3.1.4. С-реактивный белок у больных СД 1 типа

3.3.2. Суточное мониторирование артериального давления

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

4.1. Изучение функции эндотелия на разных стадиях диабетической нефропатии

4.1.1. Эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии

4.1.2 Эндотелин-1 у больных СД 1 типа

4.1.3. Фактор Виллебранда у больных СД 1 типа

4.1.4. С-реактивный белок у больных СД 1 типа

4.2. Изучение состояния сердечно-сосудистой системы на разных стадиях диабетической нефропатии

4.2.1. Ишемическая болезнь сердца

4.2.2. Суточное мониторирование артериального давления.

4.2.3. Анализ эхокардиографических показателей геометрии сердца

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома при сахарном диабете 1-го типа. Возможности медикаментозной коррекции»

Актуальность исследования

Сахарный диабет является острой медико-социальной проблемой, стоящей в ряду основных приоритетов национальных программ здравоохранения абсолютного большинства стран мира. По данным экспертов Всемирной Организации здравоохранения, сегодня в мире насчитывается свыше 100 млн. больных сахарным диабетом, причем каждые 10-15 лет это число удваивается. Диабет занимает третье место среди причин смерти, уступая только сердечнососудистым заболеваниям и злокачественным новообразованиям.

Ведущей причиной инвалидизации и смертности у больных сахарным диабетом 1 типа являются поздние микро-( диабетическая ретино- и нефропатия) и макрососудистые осложнения ( сердечно-сосудистые заболевания). Установлено, что в случае развития диабетической нефропатии скорость прогрессирования сердечно-сосудистой патологии возрастает во много раз что носит название нефро-кардиального синдрома. Предпологают, что развитие диабетической нефропатии характеризуется значительной степенью эндотелиальной дисфункци, и как следствие, более быстрым прогрессированием атеросклероза и его осложнений. Показателями повреждения сосудистого русла, в том числе эндотелия, при сахарном диабете 1 типа являются эндотелии-1, фактор Виллебранда и С-реактивный белок которые выявляются в повышенных концентрациях в плазме крови даже при отсутствии клинических признаков микро- и макроангиопатии. Предполагают, что эти факторы могут иметь неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития сосудистых осложнений сахарного диабета. Проявлением эндотелиальной дисфункции также является нарушение эндотелий-зависимой дилатации сосудов (вазомоторной функции эндотелия). Этот дефект может лежать в основе развития и диабетической нефропатии и артериальной гипертензии и сердечнососудистой патологии.

Цель исследования:

Изучить роль функции эндотелия в формировании нефро-кардиального синдрома и с учетом полученных данных оптимизировать лечение больных сахарным диабетом I типа с сосудистыми осложнениями.

Задачи

1. Исследовать показатели функции эндотелия у больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии.

2. Исследовать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на разных стадиях диабетической нефропатии.

3. Изучить взаимосвязь между маркерами повреждения эндотелия и показателями функционального состояния почек и сердечно-сосудистой системы у больных СД I.

4. Изучить динамику показателей функции эндотелия на фоне применения препаратов, обладающих эндотелиотропным действием: селективным р-блокатором небивололом и ингибиторами АПФ.

5. Оценить динамику показателей функции почек и сердечно-сосудистой системы на фоне применения небиволола и ингибиторов АПФ.

Научная новизна:

Дана характеристика нефро-кардиального синдрома при СД 1 типа, который проявляется развитием патологии сердечно-сосудистой системы (ишемической болезни сердца, ремоделированием левого желудочка миокарда) параллельно с формированием диабетической нефропатии. Показано, что развитие нефро-кардиального синдрома при СД I типа сопряжено с нарушением функции эндотелия сосудов, нарастающим по мере прогрессирования диабетической нефропатии.

Проведен корреляционный анализ между маркерами повреждения эндотелия, показателями функции почек и состоянием сердечно-сосудистой системы. Полученные зависимости доказывают патогенетическую роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома.

Проведен сравнительный анализ эффективности препаратов оказывающих эндотелиотропное действие: небиволола (селективного |3-блокатора) и ингибиторов АПФ у больных СД I типа на разных стадиях диабетической нефропатии. Установлено, что нефропротективное действие этих препаратов сопровождается улучшением функционального состояния эндотелия сосудов.

Практическая значимость:

Полученные результаты доказывают необходимость активного поиска патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД I типа, особенно при развитии диабетической нефропатии. Проведенный сравнительный анализ действия небиволола и ингибиторов АПФ показал их одинаковую антипротеинурическую и антигипертензивную эффективность на стадии МАУ, что позволяет рекомендовать небиволол наряду с ингибиторами АПФ для данной категории больных.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практику отделения диабетической нефропатии ЭНЦ РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ЭНЦ РАМН 4 марта 2004г.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Ярек-Мартынова, Ивона Рената

Выводы.

1. Нефро-кардиальный синдром при СД 1 типа характеризуется развитием патологии сердечно-сосудистой системы (ишемической болезни сердца, ремоделированием левого желудочка миокарда) параллельно с формированием диабетической нефропатии. Частота развития ИБС составила: 13% у больных с микроальбуминурией, 33% у больных с протеинурией и 53% у больных с ХПН. Частота развития ремоделирования левого желудочка составила: 40% у больных с микроальбуминурией, 53% у больных с протеинурией и 73%» у больных с ХПН.

2. Развитие нефро-кардиального синдрома при СД 1 типа сопряжено с нарушением функции эндотелия сосудов. нарастающим по мере прогрессирования диабетической нефропатии. Дисфункция эндотелия характеризуется снижением вазомоторной способности эндотелия, снижением чувствительности эндотелия к «напряжению сдвига», увеличением концентрации сывороточных и плазменных маркеров поврежденного эндотелия (эндотелина-1. фактора Виллебрандта. С-реактивного белка).

3. Прогрессирование нефропатии и нефро-кардиального синдрома сопровождается не только нарастанием тяжести артериальной гипертонии, но и нарушением суточного ритма АД: на стадии протеинурии и ХПН лица с нормальным ритмом АД («дипперы») отсутствуют, лица с недостаточным снижением АД ночью («нон-дипперы») и повышением АД в ночные часы («найт-пикеры») достигают 63% и 37% на стадии протеинурии. и 40% и 60% на стадии ХПН. соответственно.

4. Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи между маркерами повреждения эндотелия (уровнем фактора Виллебрандта, эндотелина-1. коэффициентом чувствительности эндотелия), показателями функции почек (скоростью клубочковой фильтрации. величиной микроальбуминурии и протеинурии) и состоянием сердечно-сосудистой системы (уровнем АД, массой миокарда, индексом массы миокарда и фракцией выброса левого желудочка). Полученные зависимости доказывают патогенетическую роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома.

5. Препараты небиволол (селективный Р-блокатор) и ингибиторы АПФ способны устранять дисфункцию эндотелия, улучшая вазомоторную способность эндотелия и снижая активность сывороточных маркеров дисфункции эндотелия. Действие небиволола на вазомоторную способность эндотелия выражено сильнее, чем ингибиторов АПФ.

6. Препараты небиволол и ингибиторы АПФ оказывают одинаковое антипротеинурическое и антигипертензивное действие на разных стадиях нефропатии. Однако ингибиторы АПФ в большей степени, чем небиволол восстанавливают нормальный суточный ритм АД на стадии протеинурии до 40% при терапии небивололом и до 60% при терапии ингибиторами АПФ.

Практические рекомендации

1. Полученные результаты доказывают необходимость активного поиска патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД I типа, особенно при развитии диабетической нефропатии.

2. Проведенный сравнительный анализ действия небиволола и ингибиторов АПФ показал их одинаковую антипротеинурическую и антигипертензивную эффективность на стадии МАУ. что позволяет рекомендовать небиволол наряду с ингибиторами АПФ для данной категории больных.

3. Более значительное влияние ингибиторов АПФ по сравнению с небивололом на снижение средних показателей АД и восстановление суточного ритма у больных с протеинурией. ставит их препаратами первого ряда в лечении этой группы пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ярек-Мартынова, Ивона Рената, 2004 год

1. Александров А.А. Небиволол-суперселективный Р-адреноблокатор и индуктор синтеза N0 в эндотелии сосудов. Кардиология, 2001; 7:96-103.

2. Багтаболкин М.И. Диабетология -М.: Медицина, 2000, с. -344.

3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового Р-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследовани). Кардиология 2000; 9: 27-32.

4. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. и др. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных с гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией. Терапевтический архив, -1998; -4, -с. 15-19.

5. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. Новое в диагностике и лечении. Клиническая оценка причин и механизмов развития. Москва, 1997. том 1, стр. 22

6. Затейшикова А.А. Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология. -1998; 9, -с. 68-80.

7. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелии-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология. -1997;-7,-с. 41-46.

8. Лелюк В.Г. Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология М.:Реальное время. 1999. с.-93

9. Марцинкевич Г.И. Ким В.Н. Ковалев И.А. Соколов А.А. Филиппов Г.П. Эндотелий зависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза. Кардиология 2000: 12: 56-58.

10. Насонов Е.Л., Панкжова Е.В. Александрова Е.Н. С-реактивный белок-маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). Кардиология 2002; 7: 5362.

11. Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная гипертензия. М., Медицина, 1993.- 255 С.(35 М.В,)

12. Чазов Е.И. Клеточные и молекулярные механизмы атеросклероза Терапевтический архив, -1982; -11, -с.З.

13. Шестакова М.В., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия. 2002. Универсум Паблишинг. 240 С.

14. Шестакова М.В., Дедов И.И. Шереметьева О.В. Показания к применению эналаприла при диабетической нефропатии. Клинич. фармакология и терапия 1993;3:22-26.

15. Шестакова MB, Мухин НА, Дедов ИИ и соавт., Восстановление резерва фильтрационной функции почек у больных сахарным диабетом при лечении кап-топрилом. Тер. Архив.-1991.- N 6.- С. 50-55

16. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation. J Am.Coll.Cardiol. 1995;26:1235-41.

17. Arbogast BW, Lee GM, Raymond TL. In vitro injury of porcine aortic endothelial cells by very low density lipoproteins from diabetic rat serum. Diabetes 1982;31:593-9

18. Avogaro A, Calo L, Piaruli F, Miola M, deKreutzenberg S, Maran A, Burlina A, Mingardi R, Tiengo A, Del Prato S 1999 Effect of acute ketosis on the endothelial function of type I diabetic patients: the rote of nitric oxide. Diabetes 48:391-397

19. Bassenge E. Clinical relevance of endothelium-derived relaxing factor (EDRF). Br J Clin-Pharmacol 1992; 34(Suppl 1): 37S-42S

20. Beckman JS, Crow JP. Pathological peroxynitrite formation. Biochem Soc Trans. 1993; 21: 330-4.

21. Benhamou P.Y., Halimi S., Gaudemaris R., et al. Early disturbances of ambulatory blood pressure load in normotensive type 1 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care. 1992; 15: 1614-9.

22. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhaces complement activation. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19:2348-54.

23. Biegelsen ES, Loscalzo J. Endothelial function and atherosclerosis. Coron Artery Dis 1999; 10:241-56

24. Bijlstra PJ, Smits P, Lutterman JA, Thien Т., Effect of long-term angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function in patients with the insulin-resistance syndrome. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 25(4): 658-64

25. Boneu В., Abbal M., Plante J., Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage. Lancet. 1975;l:1430.Bowman A.J. et al., Br J Clin Pharmacol 1994; 38:199201

26. Bowie EJW, Solberg LA, Fass DN, Johnson CM, Knutson GJ, Stewart ML, Zoecklein LJ. Transplantation of normal bone marrow into a pig with severe von Willebrand disease. J Clin Invest. 1986;78:26 -30.

27. Bowman AJT Chen CP, Ford GA. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmacol. 1994 Sep;38(3): 199-204.

28. Brands MW, Fitzgerald SM. Acute endothelium-mediated vasodilation is not impaired at the onset of diabetes. Hypertension 1998; 32:541-547

29. Brinkhous KM, Sultzer DL, Reddick RL, Griggs TR. Elevated plasma von Willebrand factor levels (VWF) as an index of acute endothelial injury: use of a hypotonic injury model in rats. Fed Proc. 1980;39:630.

30. Brozovic M. Physiological mechanisms in coagulation and fibrinolysis. Br Med Bull. 1977;33:231-237.

31. Busse R, Fleming I, Hecker M 1993 Signal transduction in endothelium-dependent vasodilatation. Eur Heart J 14Suppl I.:2-9

32. Cacoub P, Carayon A, Dorent R, Nataf P, Chemlal K, Maistre G, Piette JC, Godeau F. Endothelin: the vasoconstrictor of the 1990? Rev Med Interne 1993; 14:229232

33. Cairns HS, Rogerson ME, Fairbanks GN Endothelin induced an increase in renal vascular resistance and a fall in glomerular filtration rate in the rabbit isolated perfused kidney. Brit J Pharmacol 1989; 98: 155-60.

34. Calles-Escandon J, Cippola M. 2001 Diabetes and endothelial disfunction: a clinical perspective. Endocrine Rev 22(l):36-52.

35. Calles-Escandon J, Mirza SA, Garcia-Rubi E, Mortensen A 1999 Type 2 diabetes: one disease, multiple cardiovascular risk factors. Coron Artery Dis 10-J3-30

36. Calver A, Collier J, Vallance P. Inhibition and stimulation of nitric oxide synthesis in the human forearm arterial bed of patients with insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1992; 90: 2548-54.

37. Calver A, Collier J, Vallance P. Nitric oxide and cardiovascular control. Exp Physiol 1993; 78: 303-26.

38. Campanini M, Airoldi G, Cusinato S, Ballare M, Montteverde A 1991 Arterial blood pressure as a factor in endothelial permeability. J Hypertens Suppl 9:S200-S201

39. Castelli W., Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study. Am J Med 1984;76 (Suppl.2 A): 4-12

40. Celermajer DS, Sorensen KE, Bull C. et al. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interactions. J Am Coll Cardiol 1994; 24(6): 1468-74.

41. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340 (8828): 1111-5.

42. Chan NN et al Von Willibrand factor in type 1 diabetes Med Sci Monit, 2003; 9(7): CR297-303

43. Chappey О, Wautier MF, Boval B, Wautier JL Endothelial cells in culture: an experimental model for the study of vascular dysfunctions. Cell Biol Toxicol 1996; 12: 199-205

44. Chase H.P., Garg S.K., Harris S., Hoops S.L., Marshall G. High-normal blood pressure and early diabetic nephropathy. Arch Intern Med 1990; 150: 639-41

45. Chowienczyk PJ, Barnes PJ, Brett SE, Cockcroft JR, Viberti GC, Ritter JM: Correction- of impaired NO mediated vasodilation by L-arginine in non-insulindependent diabetics. Endothelium 3 (Suppl.):S95, 1995

46. Christensen C.K., Mogensen C.E. The course of incipient nephropathy: studies of albumin excretion and blood pressure. Diabetic Med. 1989; 6: 682-4

47. Cipolla MJ. Elevated glucose potentiates contraction of isolated rat resistance arteries and augments protein kinase C-induced intracellular calcium release. Metabolism 1999;48:1015-1022

48. Clausen P, Feldt-Rasmussen B, Jensen G, Jensen JS: Endothelial haemostatic factors are associated with progression of urinary albumin excretion in clinically healthy subjects: a 4-year prospective study. Clin Sci, 1999; 97: 37-43.

49. Closel M., Closel J-P. Effects of endothelin on regional blood flows in sqirrel monkeys. J. Pharmacol.Exp.Ther.-1989.-250. 1125-1131.

50. Cohen C., Ambulatory blood pressure monitoring and microalbuminuria in normotensive subjects with insulin-dependent diabetes mellitus. Arq Bras Cardiol 2000; 75: 200-4

51. Colhoun HM, Schalkwijk C, Rubens MB, Stehouwer CD. C-reactive protein in type 1 diabetes and its relationship to coronary artery calcification. Diabetes Care. 2002 Oct;25( 10): 1813-7.

52. Cooper M.E., Allen T.J., Macmillan P.A., О Brian R.C., Clarke B. Effect of genetic hypertension on diabetic nephropathy in the rat functional and structural characteristics. J Hypertension 1988; 6: 1009-1614

53. Corda R, Alberti M, Caocci L, Putzolu G, Mannucci PM. An increased factor VIII antigen as an indicator of endothelial damage in measles. Thromb Res. 1979;14:805-810.

54. Cosentno F, Luscher TF Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32SuppI 3. S54-S61

55. Cowan DB, Langille BL 1996 Cellular and molecular biology of vascular remodeling. Curr Opin Lipidol 7:94-100

56. Cucuianu MP, Cristea.A, Roman S, Rus H, Missits I, Pechet L. Comparative behaviour of the components, of the factor VIII complex in acute myocardial infarction. Thromb Res. 1983;30:487-497.

57. Danesh J., Whincup J., Walker M., Lennon L. Low grade inflammation and coronary heart disease:prospective study and updated meta-analyses Brit. Med. J. 200; 321:199-204.

58. De Mattia G., Cassone-Faldetta M., Bellini C., Bravi M.C. Role of plasma and urinary endothelin-1 in early diabetic and hypertensive nephropathy. Am J Hypertens, 1998; 11:983-8.

59. Ding S.S., Qiu C., Hess P., Xi J.F., Zheng N., Clozel M. Chronic endothelin receptor blockade prevents both early hyperfiltration and late overt diabetic nephropathy in the rat. J Cardiovasc Pharmacol. 2003; 42: 48-54

60. Dosquet C, Wautier MF, Guillausseau PJ, Wautier JL 1994 Monokines and endothelial cell proliferation in patients with diabetes mellitus. Diabete Metab 20:37-42

61. Drexler H, Kurz S, Jeserich M, Munzel T, Hornig В., Effect of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 1995 24;76(15): 13E-18E;

62. Durante W, Sen AK, Sunahara FA. Impairment of endothelium-dependent relaxation in aortae from spontaneously diabetic rats. Br J Pharmacol. 1988;94:463-468.

63. Elhadd ТА, Khan F, Kirk G, McLaren M, Newton RW, Greene SA, Belch JJ 1998 Influence of puberty on endothelial dysfunction and oxidative stress in young patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 21:1990-1996

64. Elliott TG, Cockcroft JR, Groop P-H, Viberti GC, Ritter JM. Inhibition of nitric oxide synthesis in forearm vasculature of insulin-dependent diabetic patients: blunted vasoconstriction in patients with microalbuminuria. Clin Sci. 1993;85:687-693.

65. Fabre J, Balant LP, Dayer PG, Fox HM, Vernet AT. The kidney in maturity onset diabetes mellitus: a clinical study of 510 patients. Kidney Int. 1982;21(5):730-8.

66. Feldt-Rassmussen В., Norgaard K., Jensen Т., Mathiesen E., Deckert T. The role of hypertension in the development of nephropathy in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. II Acta Diabetol. Lat.- 1990.- Vol.27.- P. 173-179.(138 M.B,)

67. Fozard J.R., Part M.L. No major role for atrial natriuretic peptide in the vasodilator response to endothelin-I in the spontaneously hypertensive rat. Eur J Pharmacol. 1990;180:153-59.

68. Garlichs C.D., Zhang H., Mugge A., Daniel W.G. Beta-blockers reduce the release and synthesis of endothelium-1 in human endothelial cells. Eur J Clin Invest. 1999;29:12-6

69. Gazis A., Page SR., Cockroft JR. ACE inhibitors, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologia-1998.-Vol.41.-P.595-597

70. Goldin E, Casadevall M, MourelleM, Cirera I, Elizalde JI, Panes J, Casamitjana R, Guth F, Pique JM, Teres J 1996 Role of prostaglandins and nitric oxide in gastrointestinal hyperemia of diabetic rats. Am J Physiol 270:G684-G690

71. Green D. Role of von Willebrand factor in atherogenesis. Artery. 1978;5:262-72.

72. Наак Т., Jungman Е., Felber A., Hillman U., Usadel КН. Increased plasma levels of endothelin in diabetic patients with hypertension. Am J Hypertens. 1992;5(3): 161-6.

73. Haefliger 10, Flammer J, Luscher TF. Nitric oxide and endothelin-1 are important regulators of human ophthalmic artery. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992;33:2340-2343

74. Hansen K.W., Christensen C.K., Andersen P.H., Pedersen M.M., Christiansen J.S., Mogensen C.E. Ambulatory blood pressure in microalbuminuric type 1 diabetic patients. Kidney Int. 1992; 41: 847-54

75. Hansen K.W., Pedersen M.M., Marshall S.M., Christiansen J.S., Mogensen C.E. Circadian variation of blood pressure in patients with diabetic nephropathy. Diabetologia. 1992; 35: 1074-9

76. Hasslacher Ch., Stech W., Wahl P., Ritz E. Blood pressure and metabolic control as risk factors for nephropathy in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia.- 1985,- Vol.28.- P.6-11. 158, M.B)

77. Haverkate F., Thompson S.G., Руке S.D.M., Gallimore J.R., Pepys MB. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997; 349: 462-466.

78. Heynes W.G., Webb D.J. The endothelin family of peptides: local hormones with diverse roles in health and disease. Clin Sci 1993;84:485-500.

79. Hibbs JB Jr. Synthesis of nitric oxide from L-arginine: a recently discovered pathway induced by cytokines with antitumour and antimicrobial activities. Res Immunol 1991: 142: 565-9.

80. Hirooka Y, Imaizumi T, Masaki H, Ando S, Harada S, Momohara M, Takeshita A., Captopril improves impaired endothelium-dependent vasodilation in hypertensive patients. Hypertension. 1992; 20(2): 175-80

81. Holl R., Pavlovic M., Heinze E., Thon A. Circadian blood pressure during the early course of type 1 diabetes. Diabetes Care, 1999; 22: 1151-7

82. Holmberg L, Nilsson IM. AHF related protein in clinical praxis. Scand J Haematol. 1974;12:221-231.

83. Houben AJHM, Schaper NC, De Haan СНА, Huvers FC, Slaaf DW, De Leeuw P W, Kruseman ACN: Local 24-h hyperglycemia does not affect endotheliumdependent or -independent vasoreactivity in humans. Am J Physiol 6 : H2014-H2020, 1996

84. Hsueh WA, Anderson PW 1993 Systemic hypertension and the renin-angiotensin system in diabetic vascular complications. Am J Cardiol 72:14H-21H

85. Ikeda V., Yamamoto K., Maeda Y.etal. Endothelin-1 inhibits nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells. Hypertension 1997;29:Part 1:65-69.

86. Jansson JH, Nilsson TK, Johnson O. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death. Br Heart J. 1991;66:351-355.

87. Jenkins N.P., Keevil B.G., Hutchinson I.V., Brooks N.H. Beta-blockers are associated with lower C-reactive protein concentrations in patients with coronary artery disease. Am J Med. 2002; 112: 269-74.

88. Jensen T, Borch-Johnsen К, Kofoed-Enevoldsen A, Deckert T. Coronary heart disease in young type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with and without diabetic nephropathy: incidence and risk factors. Diabetologia. 1987; 30 (3): 144-8

89. Johnston MT, Creager SJ, Scales KM, Cusco J A, Lee BK, Creager MA Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 1993; 88:2510-16

90. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.: The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med .1997; 157:2413-46.

91. Jones DK, Luddington R, Higenbottom TW, Scott J, Cavarocchi N, Reardon D, Calvis J, Wallwark J. Changes in factor VIII proteins after cardiopulmonary bypass in man suggest endothelial damage. Thromb Haemost. 1988;60:199 -204.

92. Kannel W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study. Circulation. 1979;59(1):8-13.

93. King A.J., Brenner B.M. Anderson S. Endothelin: a potent renal and systemic vasoconstrictor peptide. Amer. J.Physiol.-1989.-Vol.256.Pt 2,- P.F-1051 -F-1058.

94. Komers R., Allen T.J., Cooper M.E. Role of endothelium-derived nitric oxide in the pathogenesis of the renal hemodynamic changes of experimental diabetes. Diabetes. 1994 Oct;43( 10): 1190-7.

95. Krolewski AS, Kosinski EJ. Magnitude and determinants of coronary artery disease in juvenile-onset, insulin dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol. 1987;59:750-755, Morrish N.J., 2001

96. Kurz S, Harrison DG: Insulin and the arginine paradox (Editorial). J Clin Invest 99:369-370, 1997

97. La M., ReidJ. Endothelin-1 and the regulation of vascular tone. Gin Exp Pharmacol Physiol 1995:22:315-323.

98. Lagrand W.K., Niessen H.W., Wolbink G.-J., Jaspars L.H., Visser C.A., Verheugt F.W. C-reactive protein colocalizes with compliment in human hearts during acute myocardial infarction. Circulation. 1997; 95: 97-103.

99. Lambert J, Aarsen M, Donker AJ, Stehouwer CD Endothelium-dependent and -independent vasodilation of large arteries in normoalbuminuric insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vase Biol 1996; 16:705-11

100. Levin E.R. Endothelins as cardiovascular peptides. Am J Nephrol 16:246-51

101. Lindsay RM, Peet RS, Wilkie GS, Rossiter SP, Smith W, Baird JD, Williams ВС. In vivo and in vitro evidence of altered nitric oxide metabolism in the spontaneously diabetic, insulin-dependent BB/Edinburgh rat. Br J Pharmacol. 1997;120:1-6.

102. Lurbe A., Redon J., Pascual J.M., Tacons J., Alvarez V., Batlle D.C. Altered blood pressure during sleep in normotensive subjects with type 1 diabetes. Hypertension. 1993; 21: 227-35

103. Luscher TF, Bock HA 1991 The endothelial L-arginine/nitric oxide pathway and the renal circulation. Klin Wochenschr 69:603-609

104. Luscher TF, Tanner FC, Tschudi MR, Noll G 1993 Endothelial dysfunction in coronary artery disease. Annu Rev Vied 44:395-418

105. Madacsy L., Yasar A., Tulassay Т., Korner A., Kelemen J., Hobor M. Relative nocturnal hypertension in children with IDDM. Acta Paediatr 1994; 83: 414-7

106. Makimattila S, Mantysaari M, Groop PH, Summanen P, Virkamaki A. Hyperreactivity to nitrovasodilators in forearm vasculature is related to autonomic dysfunction in insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 3:618-625, 1997

107. Mann KG. The coagulation explosion. Ann NY Acad Sci 1994; 714: 265-269

108. Mannucci PM. Desmopressin: the first twenty years. Blood. 1997; 90:2515-21.

109. Mannucci PM. Von Willebrand factor. A marker of endothelial damage? Atherosclerosis, thrombosis, and vascular biology 1998; 18: 1359-62.

110. Mannucci PM. Platelet von Willebrand factor in inherited and acquired bleeding disorders. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:2428 -2432.

111. Marre H, Hallab H, Billiard A. Et al, Small doses of ramipril to reduce microalbuminuria in diabetic patients with incipient diabetic nephropathy independently of blood pressure changes. J. Cardiovasc. Pharmacol 1992; 18 (suppl. 2): S165-S168

112. Marsden PA, Heng HHQ, Scherer SW, Stewart RJ, Hall AV Shi . X-M, at al. 1993 Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. JBiolChem;268: 17478-88.

113. Mathiesen E.R., Rown В., Jensen Т., Storm В., Deckert T. Relationship between blood pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria. Diabetes. 1990; 39:245-9.

114. Mauer S., Sutherland D., Steffes S. Relathionship of systemic blood pressure to nephropatology in insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int 1992; 41: 736-40

115. McFarlane R, McCredie RJ, Bonney MA, Molyneaux L, Zilkens R, Celermajer DS. Yue DK 1999 Angiotensin converting enzyme inhibition and arterial endothelial function in adults with type I diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16: 62-6

116. Middeke M., Schrader J. Nocturnal blood pressure in normotensive subjects and those with white coat, primary and secondary hypertension. BMJ 1994; 308: 630-2

117. Migdalis I., Kalogeropolou K., Iiopoulou V. Progression of carotid atherosclerosis and the role of endothelin in diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 54: 129-36

118. Migdalis I., Kalogeropolou K., Karmaniolas K.D., Plasma levels of endothelin and early carotid atherosclerosis in diabetic patients. Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 2000; 108(1-2): 15-25

119. Mombouli JV. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions. Role of kinins and nitric oxide. Drugs 1997;54 Suppl 5.:12-22

120. Mombouli JV, Vanhoutte PM. Endothelium-derived hyperpolarizing factor(s): updating the unknown. Trends Pharmacol Sci 1997;18:252-256

121. Moncada S, Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-12.

122. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 1991; 43: 109-42.

123. Monge J.C. Neurohormonal markers of clinical outcome in cardiovascular disease: is endothelin the best one? J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (suppl 1): S36-42

124. Morrish NJ, Stevens LK, Head J. A prospective study of mortality among middle-aged diabetic patients. Diabetologia 1990; 33: 538-41

125. Munro JM, Cotran RS. Biology of disease: the pathogenesis of atherosclerosis: atherogenesis and inflammation. Lab Invest. 1988;58:249-261.

126. Nakamura M, Funakoshi T, Arakawa N, Yoshida H, Makita S, Hiramori K., Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on endothelium-dependent peripheral vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1994; 24: 1321-7

127. Norgaard K., Feldt-Rassmussen В., Borch-Johnsen K., Saelan H., Deckert T. Prevalence of hypertension in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1991; 33: 407-10

128. О Brien E. Automated blood pressure measuremant. Practical Management of Hypertension. Second edition. Kluwer Academic Publishers 1996; 195.

129. Okuno G., Ohki A., Kawakami F., Tako H. Prevalence of vascular complications in untreated diabetics with obesity during an 18 year period. Diabetes Res Clin Pract. 1990; 10 Suppl 1: S257-62.

130. Omland Т., Lie R.T., Aarsland Т., Dickstein K. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality acute myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 1573-1579 (44)

131. Parving H.H., Andersen A.R., Schmidt U.M., Svendsen P.A. Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet 1983; 1: 1175-9

132. Parving H.H., Hommel E., Mathiesen E., Skott P. Prevalence of microalbumiuria, arterial hypertension, retinopathy, and nephropathy in patients with insulin dependent diabetes mellitus. Br Med J 1988; 296: 156-60

133. Pepys MB. The acute phase response and C-reactive protein. Oxford textbook of medicine. 3rd ed; Vol 2 Oxford: Oxford University Press, 1995:1527-1533.

134. Peterson J.C., Adler S., Bukart J.M. et al. For the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group. Blood pressure control, proteinuria and progression of renal disease. Ann Intern Med 1995; 123: 754-62. (68)

135. Pfaug С., Koenig W., Mother A. et al. Direct enzyme immunometric measurement of plasma big endothelin-1 concentrations and correlation with indicators of left ventricular function. Clin Chem 1998; 44: 239-43. (45)

136. Pieper GM, Moore-Hilton G, Roza AM. Evaluation of the mechanism of endothelial dysfunction in the genetically diabetic BB rat. Life Sci 1996; 58: 147-52.

137. Poston L, Taylor PD: Endothelium-mediated vascular function in insulin dependent diabetes mellitus. Clin Sci 3:245-255, 1995

138. Pottinger BE, Read RC, Paleolog EM, Pearson JD. von Willebrand factor is an acute phase reactant in man. Thromb Res. 1989;53:389 —395.

139. Poulsen P.L., Hansen K.W., Mogensen C.E. Ambulatory blood pressure in the transition from normo- to microalbuminuria. Diabetes. 1994; 43: 1248-53.

140. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998; 19: 1434-503.

141. Pyorala K, Laakso M, Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic viev. Diabetes Metab Rev. 1987; 3: 463-524.

142. Quyyumi AA. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med 1998; 105: 32S-39S

143. Rabelink TJ, Bakris GL. The renin-angiotensin system in diabetic nephropathy: the endothelial connection. Miner Electrolyte Metab 1998; 24: 381-8

144. Ratzmann K.R., Raskovic M., Thoelke H. Bedeutung von Proteinuric und Hypertonic fur die prognose des Тур 1 Diabetes. Dtsch. Med.Wschr.1989; 114: 13115.

145. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., Sacks F., Braunwald E. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation. 1999; 100: 230-5.

146. Rosei-Agabiti E., Muiesan M.L. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues. Blood Pressure. 2001; 10, 5-6:288-298

147. Rubanyi G.M., Polkoff M.A. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol Rev 1994; 46:325-415.

148. Rubanyi G.M., Vanhoutte P. Hypoxia releases a vasoconstrictor substance from the canine vascular endothelium. J Physiol 1985;364:45-46

149. Rubier S., Abenavoli Т., Greenblatt H.A., Dixon J.F., Cieslik C.J. Ambulatory blood pressure monitoring in diabetic males: a method for detecting blood pressure elevations undisclosed by conventional methods. Clin Cardiol. 1982; 5: 447-54.

150. Sadler J.E. Von Willebrand Factor. J. Biol. Chem. 1991; 266:22777-84.

151. Sato A., Tarnow L., Parving H.H. Prevalence of left ventricular hypertrophy in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetologia. 1999; 42: 76-80

152. Schelling A., Van Nueten L., Cornwell L.: Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension. Multicenter international nebivolol trial. Clinical Research Report NEB-INT-3, May 1994

153. Schiffrin E.L., TouyzR.M. Vascular biology of endothelin. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32:Suppl 3:S2-S13.

154. Seljeflot I., Arnesen H., Andersen P., Aspelin Т., Kierulf P. Effects of doxazosin and atenolol on circulating endothelin-1 and von Willebrand factor in hypertensive middle-aged men. J Cardiovasc Pharmacol. 1999; 34: 584-8

155. Smits P, Карта J-A, Jacobs M-C, Lutterman J, Thien T. Endothelium-dependent vascular relaxation in patients with type I diabetes. Diabetes. 1993; 42: 148— 53.

156. Spallone V., Gambardella S., Maiello M.R., Barini A., Frontoni S., Menzinger G. Relationship between diabetic autonomic neuropathy, 24-h blood pressure profile, and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diabetes Care. 1994; 17: 578-84.

157. Spring A., Haczynski J., Przewlocka-Kosmala M. et al. Effect of moxonidine on left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // J. Clin. Basic Cardiology. -2001;4:1-5.

158. Standi E, Balletshofer B, Dahl B, Weiehenhain B, Stiegler H, Hormann A, Holle R. Predictors of 10-year macrovascular and overall mortality in patients with NIDDM: the Munich General Practitioner Project. Diabetotogia 1996; 39:1540-45

159. Stehouwer CD, Fischer HRA, van Kuijk AWR, Polak BCP, Donker AJM. Endothelial dysfunction precedes development of microlbuminuria in IDDM. Diabetes. 1995;44:561-564.

160. Stehouwer CD, Lambert J, Donker AJ, van Hinsbergh VW Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy. Cardiovasc Res 1997; 34:55-68

161. Stern MP. Diabetes and cardiovascular disease. The "common soil" hypothesis. Diabetes 1995; 44: 369-74

162. Studdy PR, Lapworth R, Bird R1983 Angiotensin-converting enzyme and its cunical signiflcance-a review. J din Pathol 36:938-947

163. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Sudano I, Arrighi P, Salvetti A: Lack of correlation between microalbuminuria and endothelial function in essential hypertensive patients. J Hypertens 9:1003-1008, 1995

164. Tarn A.C., Drury P.L. Blood pressure in children, adolescents, and young adults with type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986; 29: 275-81

165. Torffvit O., Agardh C.D. The predictive value of albuminuria for cardiovascular and renal disease. A 5-year follow-up study of 476 patients with type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 1993; 7: 49-56

166. Turner A.J., Barnes K., Schmizer A., Valdenaire O. Isoforms of endothelin-convening enzyme: why and where? Trends Pharm Sci 1998:19: 483-486.

167. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-53.

168. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:. BMJ 1998; 317: 703-20.

169. Vallance P, Collier J. Fornightly review biology and clinical relevance of nitric oxide. Br Med J 1994; 309: 453-7.

170. Viberti GC, Benigni A, Bognetti E, Remuzzi Wiseman MJ. Glomerular hyperflltration and urinary .prostaglandins in type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 1989; 6:219-223

171. Wagner D.D. Cell biology of von Willebrand factor. Annu. Rev. Cell. Biol. 1990; 6: 217-46.

172. Watts GF, O'Brien SF, Silvester W, Millar J A Impaired endothelium-dependent and independent dilatation of forearm resistance arteries in men with diet-treated non-insulin-dependent diabetes: role of dyslipidaemia. Clin Sci (Cokh) 1996; 91:567-73

173. Wautier JL, Wautier MF, Pintigny D, Galacteros S, Courillon A, Passa P. Factors involved in cell adhesion to vascular endothelium. Blood Cells 1983; 9: 221-34

174. Williams BA potential role for angiotensin II-induced vascular endothelial growth factor expression in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Miner Electrolyte Metab 1998; 24: 400-405

175. Williams G. Hypertension in diabetes mellitus. In: Textbook of diabetes. Ed. Pickup J. & Willams G., Blackwell Scientific Publications. 1991; vol. II: 719-32

176. Williamson JR., Chang K., Frangos M. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications. Diabetes. 1993;42(6):801-13.

177. World Health Organization. International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-83.

178. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature (London) 1988;332:411-415.

179. Yasunari K., Maeda K., Nakamura M., Wanatabe Т., Yoshikawa J., Asada A. Effects of carvedilol on oxidative stress in polymorphonuclear cells in patients with essential hypertension. Am J Med. 2004; 116: 460-5.

180. Zenere BM, Arcaro G, Saggiani F, Rossi L, Muggeo M,. Lechi A 1995 Noninvasive detection of functional alterations of the arterial wall in IDDM patients with and without microalbuminuria. Diabetes Care 1995; 18: 975-982.