Механизмы формирования эндотелиальной дисфункции, сопровождающие патологию висцеральных органов при сахарном диабете. Перспективы коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Дзугкоев, Сергей Гаврилович

• Дзугкоев, Сергей Гаврилович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Дзугкоев, Сергей Гаврилович

Введение....................................................................................................................................................................6

Глава № 1. Обзор литературы................................................................................................................15

1.1. Механизмы эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете............15

1.2. Механизмы влияния убихинона коэнзима СЬо............................................................33

1.3. Механизмы влияния афобазола................................................................................................45

Глава № 2. Материалы и методы исследования..................................................................52

2.1.1. Моделирование аллоксанового диабета........................................................................54

2.1.2. Изучение степени переокисления в мембранах эритроцитов, в

56

почечной, печеночной и миокардиальной тканях...............................

2.1.3. Изучение состояния антиоксидантной системы (АОС). Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) (КФ 1.15.1.11.) 57 методом аутоокисления адреналина. Определение активности каталазы и концентрации церулоплазмина......................................................

2.1.4. Определение концентрации N0 в сыворотке крови..........................................60

2.1.5. Определение общего белка в плазме крови................................................................60

2.1.6. Определение АсАТ и АлАТ....................................................................................................62

2.1.7. Определение концентрации общего холестерина................................................63

2.1.8. Методика определения натрия и калия в моче и плазме крови................64

2.1.9. Исследование экспрессии еМЭБ в аорте......................................................................¿5

2.2. Исследование кровотока в магистральных сосудах - брюшной аорте (БА), нижней полой вене (НПВ), почечных артериях (ПА) и

66

микроциркуляторном звене..........................................................

2.3. Реовазография..................................................................... 67

2.4. Исследование функционального состояния почек. Расчет показателей водо- и электролито-выделительной функции почек (по

69

формулам Ю.В. Наточина)..........................................................

2.5. Гистологическое исследование тканей (печень, почки, сердце)........ 70

Глава № 3. Окислительный стресс и метаболизм N0 у крыс с СД и на

71

фоне эндогенных регуляторов еЫОЭ...............................................

3.1. Изменения гомеостаза N0, нарушения липидного обмена и 71

гемодинамических нарушений на фоне эндогенных регуляторов...........

3.2. Эндотелиальная дисфункция как фактор риска для повреждения

87

висцеральных органов.................................................................

Глава № 4. Биохимические и функциональные механизмы влияния

96

эндогенных антиоксидантов у крыс с СД.........................................

4.1. Влияние коэнзима Qin и L-карнитина на показатели метаболизма

96

N0.........................................................................................

4.2. Характер гемодинамических изменений на фоне введения коэнзима

107

Qio и L-карнитина у крыс с ЭСД.....................................................

4.3. Влияние коэнзима Qio и L-карнитина на функционально-метаболические показатели и гистологическую картину внутренних 113

органов у диабетических крыс.......................................................

Глава М 5 Биохимические и функциональные механизмы влияния

124

афобазола.................................................................................

5.1. Механизмы влияния афобазола на показатели метаболизма NO........ 124

5.2. Характер гемодинамических изменений на фоне введения

133

афобазола.................................................................................

5.3. Влияние афобазола на функционально-метаболические показатели и

138

гистологическую картину внутренних органов..............................

Глава 6. Проявления сосудистых осложнений у больных сахарным

145

диабетом типа 1 различной степени компенсации обмена веществ.........

6.1. Показатели функционального состояния почек у больных СД типа 1

145

различной степени компенсации процессов метаболизма......................

6.2. Патогенетические механизмы диабетической нефропатии.............. 153

6.3. Ангиопатии нижних конечностей у больных СД типа 1 разной

162

степени компенсации..................................................................

Заключение.............................................................................. 171

Общие выводы.......................................................................... 193

Библиографический список использованной литературы................. 196

Приложение............................................................................ 237

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы формирования эндотелиальной дисфункции, сопровождающие патологию висцеральных органов при сахарном диабете. Перспективы коррекции»

Актуальность: Изучение патогенеза сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) и исследование биохимических показателей гемодинамических нарушений остается одной из наиболее актуальных проблем современной медико-биологической науки. Широкий интерес к проблеме СД объясняется его значительной распространенностью во всех странах. В настоящее время в мире насчитывается более 300 млн. больных СД и, по прогнозам ВОЗ, к 2030 году ожидается увеличение числа больных до 438 млн. Растущая распространенность, частота и тяжесть сосудистых осложнений приводят к инвалидизации и преждевременной смертности трудоспособного населения (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2000; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011). Одной из особенностей сосудистых осложнений являются микроангиопатии - повреждение мелких сосудов почек, сетчатки глаза и периферической сосудистой системы. Однако более поздние исследования свидетельствуют, что СД типа 1 сопряжен и с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь ишемической болезни сердца (ИБС) (Soedamah-Muthy S.S, Fuller Y.H., Mulnier Н.Е., et al., 2006). Среди нескольких гипотез, объясняющих патогенез сосудистых диабетических поражений, особое место занимает развитие окислительного стресса, вследствие повышенной генерации активных метаболитов кислорода (АМК), и нарушения антиоксидантной защиты (АОЗ) клеток (Корчин В.И., Панкин В.З., Яркова Р.Д. и др., 1992; Флеров М.А, Смирнова Н.Н., Светлова З.В., 2003; Beshay Е, Carrier S, 2004; Davila-Esqueda ME, Vertiz-Hernandez AA, Martines-Morales F, 2005). Фактором риска в условиях окислительного стресса становится нарушение функции эндотелия, основными механизмами которой могут быть изменения активности и/или экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), сниженный синтез N0 из L-аргинина, чувствительность гладкомышечных клеток (ГМК) к N0 или усиленная его деградация за счет взаимодействия с активными формами кислорода (АФК), включая супероксид-анион, а также другими продуктами ПОЛ. Важным процессом, в определенной степени детерминирующим эффективность образования N0, является транспорт L-

аргинина из кровотока внутрь эндотелиальной клетки, который подвержен негативному влиянию окисленных ЛНП и лизофосфатидилхолина, продукта реакции, катализируемой фосфолипазой (Jay М.Т., Chiricos, Siow R С et al, 1997). Другой причиной низкой биодоступности NO может быть повышенный уровень в плазме крови ассиметричного диметиларгинина (АДМА), эндотелиального конкурентного ингибитора eNOS, который препятствует нормальной продукции N0 и может стать причиной сосудистой инсулинорезистентности (Joutouzas К, Riga М, Stefanidi Е et al., 2008).

Учитывая важную роль в развитии сахарного диабета (СД) окислительного стресса и нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия, можно полагать, что необходимой составляющей патогенетической терапии диабетических ангиопатий является новый методологический подход, основанный на применении препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами и способностью нормализовать метаболизм N0 (Кулагин O.JL, 2000; Кокорева Е.В., 2002; Jinx, Zhang Y, Yu J et al, 2006).

Из литературных данных известно, что основная утечка супероксиданион радикала 02~ при СД происходит на уровне III комплекса дыхательной цепи. А применение SKQ] (Скулачев В.П., 2001) и коэнзима Qj0 способствует восстановлению ультраструктуры митохондрий и улучшению функции кардиомиоцитов. L-карнитин способствует транспорту ацилов жирных кислот в митохондрии, их окислению и образованию восстановленных коферментов для дыхательной цепи. Другой препарат - селективный анксиолитик афобазол, синтезированный в ГУНИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, обладает способностью позитивно модулировать продукцию NO, ингибируя индуцибельную изоформу NO-синтазы и стимулируя конститутивную эндотелиальную NO-синтазу (NOS-III), и одновременно обладает антиоксидантными свойствами (Середин С.Б., Мелкумян Д.С., Вальдман Е.А. и др. 2006г; Balasanyan М.С., Kanayan A.S., Thorchayan A.V. 2002; Halliwell В. 2006). Поэтому представляет научный интерес использование эндогенных митохондриально-ориентированных антиоксидантов - коэнзима Qi0, L-карнитина,

а также афобазола для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете. Более того, в доступной литературе представлены недостаточно или отсутствуют данные о биохимических маркерах эндотелиальной дисфункции и влиянии эндогенных регуляторов эндотелиальной еМОБ, антиоксидантов и афобазола на гемодинамику и структурно-функциональную организацию жизненно важных органов - почки, печень, миокард при СД.

Цель работы: получить комплексные данные о биохимических и функциональных механизмах развития эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете типа 1, а также метаболических и гистологических изменениях висцеральных органов для разработки способов патогенетической коррекции. Задачи исследования:

1. Определить роль ИО-продуцирующей системы: концентрации суммарных метаболитов оксида азота, уровня экспрессии еЖЭБ в эндотелии аорты в механизмах развития эндотелиальной дисфункции у крыс с моделью СД типа 1.

2. Показать особенности нарушения метаболизма оксида азота, участие в этом процессе Ь-аргинина и Ь-Ы аргинина, метилового эфира (Ь-ЫАМЕ) при экспериментальном сахарном диабете в условиях окислительного стресса.

3. Установить характер метаболических нарушений и структурных повреждений сосудистой системы и висцеральных органов (почки, сердце, печень) при экспериментальном сахарном диабете. Показать влияние коэнзима С>10, Ь-карнитина и афобазола на биохимические и гистологические показатели этих систем.

4. Выявить изменения биохимических показателей нарушений углеводного, белкового и липидного обменов у больных сахарным диабетом типа 1 с сосудистыми осложнениями: нефропатия, периферические ангиопатии. Показать выраженность нарушений функциональной способности почек и микроциркуляторной гемодинамики в зависимости от степени компенсации обмена веществ.

5. Разработать и применить технологию коррекции выявленных нарушений с использованием эндогенных регуляторов е>Ю8: Ь-аргинина, Ь-ИАМЕ, а также их

комбинации с антиоксидантами: С>ю, Ь-карнитином и афобазолом при СД в эксперименте.

6. Исследовать влияние комплексной терапии с коэнзимом (^ю на биохимические и функциональные показатели у диабетических больных с нефропатиями и периферическими ангиопатиями с различной степенью компенсации обмена веществ. Научная новизна

Впервые в работе использован комплексный подход к исследованию механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и ее роли в гемодинамических нарушениях, биохимических и гистологических изменениях висцеральных систем: почек, печени, миокарда. Вскрыты патобиохимические механизмы нарушения метаболизма N0 в условиях окислительного стресса, установлен характер изменения экспрессии еИ08 при СД в эксперименте и показано участие в этом механизме Ь-аргинина и ингибитора еЖЗБ Ь-ЫАМЕ -аналога АДМА; изучены корреляционные взаимосвязи этих показателей с интенсивностью ПОЛ, активностью ферментов АОС и концентрацией 1Ч0х.

Впервые установлен органо-системный характер окислительного стресса и нарушений, вызванных изменением гомеостаза N0 в этих условиях, патогенетической основой которых, является эндотелиальная дисфункция. В клинике у больных СД типа 1 с нефропатией и периферическими ангиопатиями различной степени компенсации (декомпенсированные, субкомпенсированные, компенсированные формы) установлена роль СРО и нарушения метаболизма N0 в механизмах развития этих сосудистых осложнений. Разработана и применена технология оптимизации традиционного лечения инсулином в комбинации с метаболически корригирующим препаратом - коэнзимом <3ю. Результаты фундаментальных исследований позволили установить участие и взаимосвязь нарушений метаболизма оксида азота и показателей окислительного стресса, а также метаболических, функциональных и гистологических механизмов развития сосудистых осложнений СД. На основании сравнительного анализа экспериментальных и клинических данных, полученных

фундаментальных знаний, сформирована концепция о механизмах развития сосудистых осложнений СД, а также разработан новый методологический подход, направленный на восстановление NO-продуцирующей функции эндотелия и энергообразования в клетках висцеральных органов. Новизна исследований подтверждается полученными патентами на изобретение (4) и одного свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ.

1. Дзугкоев С.Г., Хетагурова Л.Г., Дзугкоева Ф.С. Способ лечения нефроангиопатии при аллоксановом диабете у экспериментальных животных. Патент на изобретение №2372898, заявка №2008138743, приоритет изобретения 29 сентября 2008г. Зарегистр. в Гос. реестре изобрет. РФ 20 ноября 2009г.

2. Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С. Способ диагностики нефроангиопатии при аллоксановом диабете у экспериментальных животных. Патент на изобретение №2383020, заявка №2008138815, приоритет изобретения 29 сентября 2008г. Зарегистр. в Гос. реестре изобрет. РФ 27 февраля 2010г.

3. Способ диагностики и коррекции эндотелиальной дисфункции сосудистых осложнений сахарного диабета в эксперименте (Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Такоева Е.А.). Положительное решение №2010148158/14 (069598) от 28.11.2010г., на № 18/2010-ТМ от 16.12.2011 г.

4. Программа для обработки данных биохимического, гематологического, иммунологического, гемостазиологического анализа крови человека (Гусякова O.A., Зубова И.А., Сидорова И.Ф., Мурский С.И., Рыськина Е.А., Родькина О.М., Мингачева A.A., Колесова Т.А., Дзугкоев С.Г., Сагкеев P.P., Радомская В.М., Гильмиярова Ф.Н.). Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2009613356, заявка №2009612224, дата поступления 12 мая 2009г. Зарегистр. в Гос. реестре изобрет. РФ 26 июня 2009г. Научно-практическая значимость работы

Результаты изучения динамики показателей активности про- и антиоксидантных систем и их роли в нарушении механизмов регуляции гомеостаза NO и развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД) при СД в эксперименте и клинике имеют общее медико-биологическое, а также

клиническое значение для понимания патогенеза сосудистых осложнений СД и направленного поиска адекватных способов оптимизации профилактики и лечения нефро- и ангиопатий. Получены фундаментальные данные о роли доноров N0 и ингибиторов е^ЮБ, в частности Ь-аргинина и Ь-КАМЕ, а также эндогенных антиоксидантов - коэнзима <3ю, Ь-карнитина, а также афобазола в регуляции метаболических и гемодинамических изменений в эксперименте при СД. Проведенные клинические исследования свидетельствуют об эффективности комплексного лечения с коэнзимом СЫ у больных СД-1 (субкомпенсированная форма) с нефропатией и периферическими ангиопатиями. Эти данные подтверждают его антиоксидантную роль и позволяют рекомендовать системное применение антиоксидантных препаратов для профилактики и лечения в субкомпенсированной стадии развития сосудистых осложнений СД. Основные положения выносимые на защиту

1. Сахарный диабет в клинике и эксперименте характеризуется нарушением метаболизма оксида азота в условиях окислительного стресса, который приобретает системно-органный характер и сопровождается нарушением структурной и функциональной организации внутренних органов (почки, печень, сердце).

2. Причинами нарушения гомеостаза оксида азота являются: дефицит субстрата - Ь-аргинина, повышение в крови эндогенного ингибитора е>Ю8 -ассиметричного диметиларгинина, угнетение экспрессии еЫОЭ, снижение биодоступности оксида азота и нейтрализация его активными формами кислорода.

3. Сосудистые осложнения сахарного диабета в клинике и эксперименте характеризуются нарушением системной гемодинамики, повышением модуля упругости, реографического индекса, упруго-эластических свойств и снижением пульсового кровенаполнения микроциркуляторных сосудов, развитием периферических ангиопатий.

4. Применение эндогенного регулятора экспрессии е>Ю8 - Ь-аргинина приводит к угнетению окислительного стресса, повышению концентрации N0 в

плазме крови и экспрессии еЖ)8, сопровождающиеся ускорением микроциркуляторной гемодинамики, вследствие снижения упруго-эластических свойств (плотности) сосудистой стенки в микроциркуляторном русле. В противоположность этому, Ь-ЫАМЕ - аналог эндогенного ингибитора еЫОЗ АДМА, способствует повышению концентрации МДА и снижению содержания оксида азота, что проявляется нарушением микроциркуляторной гемодинамики.

5. Использование препаратов метаболической коррекции - коэнзима СЬ0, Ь-карнитина и афобазола при ЭСД способствует угнетению ПОЛ, активации АОС, увеличению концентрации N0 в плазме крови, вследствие повышенной доступности субстрата - Ь-аргинина для ЫО-продуцирующего фермента, угнетению активности эндогенного ингибитора фермента и повышенной экспрессии N08-3.

6. Применение эндогенных антиоксидантов и афобазола, угнетающих окислительный стресс при ЭСД, вызывает повышение активности №,К-АТФазы в гомогенатах почек, печени, миокарда, снижение активности ферментов: АлАТ, АсАТ, ГГТП и экскреторного - щелочной фосфатазы в плазме крови, а также частичное восстановление гистологической структуры внутренних органов.

7. У больных СД типа 1 с диабетической нефропатией (субкомпенсированная форма) комплексная терапия с коэнзимом С2ю способствует компенсации процесса метаболизма, снижению степени протеинурии, повышению трансмембранного транспорта воды, электролитов и снижению в сыворотке крови концентрации креатинина и мочевины. Применение коэнзима (^ю с базисной терапией у диабетических больных с периферическими ангиопатиями вызывает увеличение пульсового кровенаполнения в сосудах нижних конечностей, реографического индекса и модуля упругости на фоне компенсации обмена веществ.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно разработал методические подходы к решению поставленной цели и задач, выполнил экспериментальные и клинические

исследования, провел математическую и статистическую обработку и анализ с обобщением полученных результатов. Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на: Международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Владикавказ 2010); I Региональной междисциплинарной конференции молодых ученых «Наука-обществу» (Владикавказ, 2010); II международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Владикавказ, 2011); Международном научном форуме «Наука и общество», Физиология и медицина 21 века, 6 Петербургская встреча лауреатов Нобелевской премии (Санкт-Петербург, 2011); V региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ, 2011); на VII МЕгшАяООМ УЁБЕСКО-РКАКТГСКА КО№Е11ЕМСЕ «УЁЭЕСКУ РОКЖЖ ЫА РЯЕШМИ ЫУЗУАСНАЬЕТУ». (РгаЬа, 2011); X конференции молодых ученых и специалистов СОГМА (Владикавказ, 2012); XI конференции молодых ученых и специалистов СОГМА «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ, 2012); 8 международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии», г. Судак (Крым, Украина) 2012г; 9 международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных проблем практического здравоохранения», Астрахань 2013г. Публикации

По теме диссертации опубликована 41 научная работа, в том числе 23 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Практические рекомендации

При интерпретации результатов лабораторных исследований для определения степени декомпенсации у больных сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями необходимо учитывать состояние сопряженной

системы ПОЛ-АОС, образование и содержание ЫОх, креатинина, мочевины, электролитов и распределение ХС в липопротеинах различной плотности, а также активность в сыворотке крови органоспецифичных ферментов: АсАТ, АлАТ, ГГТП и экскреторного фермента - щелочной фосфатазы.

2. На основании полученных результатов в клинике для нормализации выявленных нарушений биохимических процессов при выраженных расстройствах микроциркуляторной гемодинамики в нефроне и периферической сосудистой системе у больных СД с нефропатией и ангиопатией рекомендуем применение средств метаболической коррекции - коэнзима СЬо и Ь-карнитина в комбинации с препаратами инсулина.

3. Позитивное влияние на состояние компенсации обмена веществ нового препарата анксиолитика - афобазола, выявленное в результате проведенных фундаментальных исследований, позволяет рекомендовать его к использованию для коррекции биохимических и функциональных проявлений нейроангиопатии при СД типа 1.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Дзугкоев, Сергей Гаврилович

Сахарный диабет (СД) - это хроническое системное заболевание, связанное с нарушением всех видов обмена веществ, характеризующееся поражением практически всех органов и тканей, вследствие специфического ремоделирования стенок кровеносных сосудов (Ananthan R, Latha М, Ramkumar К.М. et al, 2004). Сосудистые осложнения СД существенно отягощают его клиническое течение, и являются важным фактором инвалидизации больных (Балаболкин М.И. СД. - М., 1994).

Особенно быстрое развитие ангиопатий отмечается при СД типа 1, которому свойственно генерализованное поражение всех звеньев системы кровообращения, проявляющееся дегенеративными изменениями артериол, вен, капилляров, именуемое микроангиопатией, а также поражением крупных и средних артериальных сосудов - макроангиопатией (Зубкова С.Т., 2007). Наиболее частыми проявлениями микроангиопатий являются — диабетическая ретинопатия, нефропатия, нейроангиопатия (Aiello L.P., Bursell S.E., Clermont А. et al, 1997; Ajmo C.T. Jr., Vernon D.O., Collier L. et al., 2006). Однако, более поздние исследования свидетельствуют о том, что наличие СД-1 сопряжено и с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС), цереброваскулярных и периферических ангиопатий (Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.Р., Кухаренко С.С. и др., 2005; Шестакова М.В., 2006; Soedamah-Muthu S.S., Fuller J.H., Mulnier H.E. et al, 2006). Поэтому в настоящее время СД независимо от типа принято считать «эквивалентом коронарного риска», связанным с ускоренным развитием атеросклероза (Shabab А., 2006).

Патогенетической основой формирования сосудистых осложнений и патологии висцеральных систем при сахарном диабете (СД) является развитие эндотелиальной дисфункции. Открытие роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса и понимание механизма нарушений при патологии, в частности при СД, позволяет полагать, что эндотелий становится прямой мишенью для повреждения. Ведущее значение в формировании дисфункции эндотелия придается повреждающему действию гипергликемии, с которым связаны неферментативное

гликозилирование белков, полиоловый путь метаболизма глюкозы и способность гипергликемии индуцировать свободно-радикальное окисление (СРО) в печени, сердечной мышце, почках. Изменения концентрации многих биохимических параметров в крови больных СД принято считать маркерами повреждения эндотелия. Одним из таких факторов в организме человека и животных является оксид азота (N0) - важнейшая сигнальная молекула. Однако, в доступной литературе отсутствуют комплексные исследования молекулярно-клеточных 1 механизмов патогенеза сосудистых осложнений СД и исследование роли эндогенных регуляторов метаболизма N0 и показателей окислительного стресса в развитии системно-органных нарушений. Для решения данной цели опыты проводились на 310 крысах самцах линии Вистар массой 175-220 грамм, находящихся на стандартном пищевом режиме со свободным доступом к воде и естественным световым режимом. Экспериментальный сахарный диабет (ЭСД), вызывали внутрибрюшинным введением 5% водного раствора аллоксана, синтезированного в лаборатории, в дозе 150-180 мг/кг. Через 48-72 часа после введения аллоксана развивалась стойкая гипергликемия и полиурия. В хронической стадии сахарного диабета изучали биохимическими методами следующие показатели: концентрацию глюкозы в сыворотке крови, 1 гликированного НЬ (НЬС1); МДА, ГП в эритроцитах; активность СОД, каталазы, Ка+,К+-АТФ-азы; содержание ЦП, суммарных метаболитов N0, общего белка, мочевины, креатинина; активность ферментов: АсАТ, АлАТ, ГГТП, щелочной фосфатазы; показатели обмена ХС: ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТАГ; содержание К в сыворотке крови, а также электролиты в моче. Проводили функциональные исследования (характер кровотока в магистральных артериях и в сосудах микроциркуляции), клинические исследования у больных СД типа 1 с нефро- и ангиопатиями разной степени компенсации и функционального состояния почек (водо-, электролито- и азотовыделительная функции почек), исследование кровотока в сосудах голени и стопы - реовазография. Все подопытные животные были разделены на следующие группы: 1) контрольная группа (N1);

2) интактные крысы + L-аргинин в дозе 10 мг/кг в течение 30 дней (N2);

3) интактные крысы + L-NAME в дозе 25 мг/кг в течение 30 дней (N3);

4) крысы с экспериментальным сахарным диабетом (ЭСД) без лечения (N4);

5) крысы с ЭСД + L-аргинин в дозе 10 мг/кг в течение 30 дней (N5);

6) крысы с ЭСД + L-NAME в дозе 25 мг/кг в течение 30 дней (N6);

7) крысы с ЭСД, получавшие в течение 30 дней коэнзим Qio в дозе 0,11 мкл/100 г веса животного (N7);

8) крысы с ЭСД + коэнзим Qio в дозе 0,11 мкл/100 г веса животного + L-аргинин 10 мг/кг в течение 30 дней (N8);

9) крысы с ЭСД + коэнзим Qio в дозе 0,11 мкл/100 г веса животного + L-NAME 25 мг/кг в течение 30 дней (N9);

10) крысы с ЭСД, получавшие в течение 30 дней L-карнитин в дозе 25 мг/100г веса (N10);

11) крысы с ЭСД + L-карнитин в дозе 25 мг/100г веса + L-аргинин 10 мг/кг в течение 30 дней (N11);

12) крысы с ЭСД + L-карнитин в дозе 25 мг/ЮОг веса + L-NAME 25 мг/кг в течение 30 дней (N12);

13) крысы с ЭСД + афобазол в дозе 10 мг/кг веса животного (N13);

14) крысы с ЭСД + афобазол в дозе 10 мг/кг веса животного + L-аргинин 10 мг/кг в течение 30 дней (N14);

15) крысы с ЭСД + афобазол в дозе 10 мг/кг веса животного + L-NAME 25 мг/кг в течение 30 дней (N15).

На фоне стойкой гипергликемии и повышения концентрации гликированного гемоглобина при ЭСД и у больных СД типа 1 происходит нарушение аэробных процессов окисления, образование АФК, особенно на уровне III компонента ЦПЭ, и развитие гемической гипоксии. В хронической стадии аллоксанового диабета отмечается повышение концентрации МДА в эритроцитах, гомогенатах коркового, мозгового вещества почечной ткани, печени и миокарда.

Поскольку стационарное состояние ПОЛ поддерживается системой АОЗ, мы определяли активность ферментов СОД, каталазы и концентрации церулоплазмина. Более 80% активности СОД определяется в цитозоле, а остальные 20% в органоидах, главным образом в митохондриях. Экстрацеллюлярная (ЕС) СОД локализована на поверхности эндотелиальных клеток в экстрацеллюлярном пространстве, содержится в плазме и сыворотке крови, синовиальной жидкости, моче (Поберезкина Н.Б., Осинская Л.Ф., 1989; Збровская И.А., Банникова Ш.В., 1995). Другим важным ферментом антиокислительной защиты является каталаза расщепляющая Н2О2 до молекулярного 02 и Н2О. Известно 2 изоформы каталазы: мембранная и цитоплазматическая, но определяется активность и в плазме крови. Церулоплазмин обладает антиокислительными свойствами, восстанавливает 0{ до 02 и Н20, т.е. обладает СОД - активностью, но в отличие от СОД , функционирует в плазме или сыворотке крови. Анализ полученных данных показал снижение активности СОД в сыворотке крови и в эритроцитах, повышение активности каталазы и концентрации церулоплазмина в сыворотке ' крови у крыс с ЭСД.

При ЭСД у крыс на фоне развившегося оксидативного стресса выявлено снижение концентрации суммарных метаболитов N0 и повышение концентрации МДА - продукта ПОЛ. Корреляционный анализ, показал наличие отрицательной сильной связи между повышением МДА в крови и снижением концентрации суммарных метаболитов N0 (г=-0,74). Сниженная продукция N0 может быть ■ связана со следующими причинами: |

1) Взаимодействие N0 с супероксиданион-радикалом (02~) с образованием | пероксинитрита, причем 02" значительно активнее реагирует с N0, чем скорость реакции дисмутации (02-) СОД с образованием пероксида (Н202);

2) Воздействием АМК на кофакторы эндотелиальной ЫО-синтазы (еЫ08), т.е. окисление ТГБП и уменьшение содержания НАДФНН+, вследствие активации метаболизма глюкозы по полиоловому пути и нарушение активности фермента глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы.

3) С низким уровнем экспрессии и активности фермента е>Ю8 и с нарушением биодоступности N0.

4) С изменением гистологической структуры эндотелия.

Для выяснения роли доступности субстрата Ь-аргинина для фермента N0-синтазы мы в специальной серии экспериментов вводили ежедневно в течение 1 месяца диабетическим и интактным крысам Ь-аргинин в дозе 10 мг/кг веса тела. По окончании эксперимента определяли в сыворотке крови концентрацию оксида азота и показатели окислительного стресса. 1

На фоне введения Ь-аргинина крысам с аллоксановым диабетам произошло уменьшение степени выраженности дисбаланса в системе СРО-АОС и одновременно статистически достоверное повышение концентрации суммарных метаболитов N0 в сыворотке крови. Введение же интактным и диабетическим

о

крысам ингибитора еЫОБ - N -аргинина, метилового эфира (Ь-ИАМЕ) показало, что содержание метаболитов ПОЛ возрастает. Так концентрация МДА в эритроцитах увеличивается статистически достоверно по сравнению с данными интенсивности ПОЛ при ЭСД и сравнительного варианта контроля, т.е. данными, полученными на фоне введения только Ь-ЫАМЕ интактным крысам. Анализ I

I

данных активности АОС показал одновременное снижение активности СОД в | эритроцитах и сыворотке крови и повышение активности каталазы и ! церулоплазмина. При этом снижается концентрация суммарных метаболитов N0 сравнительно с контролем и концентрацией N0 на фоне Ь-ЫАМЕ у интактных крыс. Эти изменения, характеризующиеся усилением активности каталазы и «ловушки» АФК в сыворотке крови церулоплазмина, были компенсаторно направлены на снижение интенсивности ПОЛ. Однако, сниженная активность СОД в эритроцитах и в сыворотке крови свидетельствует о несостоятельности АОЗ, повышенном образовании 0~2, что и поддерживало активацию процесса ; ПОЛ.

Выявленная активация СРО при введении интактным и особенно диабетическим животным ингибитора еИОБ - Ь-ЫАМЕ, может быть обусловлено так называемым «разобщением» еКЮ8, когда фермент вместо N0 продуцирует

АФК, поскольку в условиях окислительного стресса выявляется недостаточность восстановленных коферментов данного энзима, в частности

!

тетрогидробиоптерина (ВН4) (Marietta M.А., II Cell 1994; Vasguez-Vival J, I Kalyanaraman B, Martasek P. / Free Radie Res, 2003). Все эти изменения могут влиять на уровень экспрессии NOS-III в эндотелии аорты. Результаты исследования уровня экспрессии eNOS в эндотелии аорты под влиянием L-аргинина и ингибитора - L-NAME показали, что субстрат энзима L-аргинин повышает уровень экспрессии eNOS, тогда как L-NAME снижает.

Анализ данных допплерографии выявил повышение сосудистого тонуса и нарушение микроциркуляции, о чем свидетельствуют реографические показатели, характеризующиеся более высокими значениями индекса Гослинга, повышением плотности сосудистой стенки (PI) и снижением градиента давления в сосудах микроциркуляторного русла. Индекс Пурсело (RI), который отражает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), у животных с ЭСД был выше, чем в контроле. Снижение средней (М) и систолической (S) скоростей кровотока в сосудах микроциркуляторного русла отражает уменьшение скорости тканевого обмена (перфузии) и развивается уже в первые месяцы течения СД.

Т.о. в динамике развития СД у экспериментальных животных развились нарушения показателей кровотока и перфузии в микроциркуляторных сосудах. Снижение средней и систолической скоростей кровотока в микроциркуляторных сосудах отражает снижение скорости тканевого обмена (перфузии), что в i соответствии с нашими данными можно объяснить нарушением метаболизма N0

I

и образованием метаболитов ПОЛ, изменяющих проницаемость и сосудистый тонус, с другой стороны не исключается развитие патоморфологических изменений. Клетки эндотелия мелкие, с мелкими гиперхромными ядрами и узкой полоской цитоплазмы, различной конфигурации и различных причудливых форм, плотно сращенных с базальной мембраной. Пространства между эксфолированными эндотелиоцитами резко расширены, разрыхлены, обильно пропитаны плазменными белками. В суженных просветах капилляров гиалиновые ,

тромбы, местами приводящие к полной обтурации просвета с альтеративными и j

i

176 !

i

1

i

Jv", 1

циркуляторными нарушениями в терминальных звеньях системы микроциркуляции: развитием сладж-феномена, лимфостазов, тромбо-эндоваскулита, некротической микроангиопатии с морфологическими признаками, характерными для ДВС-синдрома.

Еще одним важным процессом, в определенной степени детерминирующим эффективность образования N0, является влияние окисленных ЛНП и I лизофосфатидилхолина (продукта реакции, катализируемого фосфолипазой и ассоциированной с ЛНП) на транспорт L-аргинина в ЭК. Наши данные показали, ! что в хронической стадии аллоксанового диабета имеет место гиперхолестеринемия и гипер-|3-липопротеинемия, способствующие повреждению эндотелия сосудов вследствие атерогенеза. Все эти изменения, вызываемые образованием окисленных ЛНП (оЛНП), способствуют нарушению транспорта L-аргинина из сыворотки крови в ЭК и уменьшению образования оксида азота и его биодоступности. Существует отрицательная корреляционная связь между содержанием N0 и концентрацией ЛНП (г= -0,68). Эти результаты созвучны с литературными данными, свидетельствующими о торможении оЛНП высвобождения N0 ЭК (Chin J.H., Azhar S., Hoffman B.B. 1982; Plane F, Bruckdorber K.R., Kerr P. et al., 1992; Zulli A., Widdop В., Hare D.L. et al., 2003; Ланкин B.3., Тихазе A.K., Шумаев К.Б., Кумскова Е.М., 2008), что способствует уменьшению эндотелийзависимой вазодилатации.

Сосудистые осложнения СД в клинике и эксперименте реализуются путем развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции. Для выяснения роли дисфункции эндотелия в развитии нарушений висцеральных органов: почки, печень, миокард мы исследовали в них показатели ПОЛ, активность мембранного ¡ фермента — Ыа,К-АТФ-азы, а также активность органоспецифических ферментов j в сыворотке крови: Ал AT, АсАТ, ГГТП и экскреторного фермента: щелочной 1 фосфатазы у крыс в хронической стадии аллоксанового диабета.

Исследование активности Na,K-ATO-a3bi висцеральных органов показало, что в условиях окислительного стресса у крыс с ЭСД статистически достоверно снижается активность №,К-АТФ-азы в обоих слоях почечной ткани, в

гомогенатах печени и миокарда. Данные активности Иа,К-АТФ-азы остаются сниженными при ЭСД на фоне введения Ь-ЫАМЕ несколько повышаются под влиянием Ь-аргинина. Помимо снижения активности мембранного фермента №,К-АТФ-азы выявлено повышение в сыворотке крови органоспецифических ферментов: АлАТ, АсАТ, ГГТП и экскреторного - щелочной фосфатазы у крыс с ЭСД и у диабетических животных на фоне Ь-аргинина и Ь-ЫАМЕ.

Данные повышения активности трансаминаз,

гаммаглутамилтранспептидазы свидетельствуют о повышенной проницаемости мембраны гепатоцитов в результате ПОЛ, изменяющего структуру фосфолипидов ; и по мере активации этого процесса превращающего фосфолипиды в лизофосфолипиды. Эти изменения в липидной фазе цитоплазматической мембраны гепатоцитов благоприятствовали выходу из гепатоцитов АлАТ и АсАТ, а также ГГТП, а повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови свидетельствует о нарушении экскреторной функции печени. Метаболиты окислительного стресса и нарушение метаболизма N0 способствовали не только сосудистому спазму, но констрикции гладкомышечных клеток (ГМК) желчевыводящих путей, о чем свидетельствует повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови у диабетических крыс. Показателем повреждения : кардиомиоцитов является увеличение концентрации МДА в них, снижение активности №,К-АТФ-азы, а также повышение в сыворотке крови АсАТ, являющийся наиболее органоспецифическим для миокарда.

Наряду с биохимическими маркерами повреждения проницаемости цитоплазматических мембран внутренних органов мы выявили гистологическим методом патоморфологические изменения в почках, печени и миокарде. В почках отмечается микроангиопатия, которая представлена плазморрагическим повреждением базальной мембраны сосудов микроциркуляторного русла с пролиферацией эндотелия и элементов перителия в сочетании с ! лимфогистиоцитарной инфильтрацией стенок микрососудов, что указывает на развитие панваскулита. Развивается очаговый экссудативный и продуктивный экстра- и интракапиллярный гломерулонефрит. Клубочковые изменения

дополняются своеобразным изменением эпителия узкого сегмента нефрона и канальцев. В миокарде имеет место очаговая дистрофия с мелкими фокусными |

I

очагами некроза в кардиомиоцитах, исчезновение поперечной исчерченности в участках кардиомиопатии, признаки микроангиопатии сосудов

I

микроциркуляторного русла, проявляющиеся в форме продуктивного васкулита, гиперперфузии, плазматического пропитывания, периваскулярного отека, фибриноидного набухания и некроза их стенок. Гиперемия и отек соединительнотканной стромы миокарда со слабовыраженной лимфогистиоцитарной реакцией. Лимфостазы. Расширение тканевых пространств за счет отека. В печеночной ткани выявлена жировая дистрофия групп гепатоцитов, гиперемия центральных отделов значительной части долек с ; признаками коллапса их стромы, расширение пространств Диссе. Признаки микроангиопатии в виде гиперемии, плазматического пропитывания стенок сосудов, лимфогистиоцитарной инфильтрации микроциркуляторного русла долек и портальных трактов, экстравазаты. Капиллярные холестазы, лимфостазы, расширение тканевых пространств.

Т.о. длительно прогрессирующий процесс при декомпенсированном СД, приводит к полиорганным нарушениям (нефропатия, кардиопатия, гепатопатия), обусловленных функционально-структурными изменениями русла каппиляров, артериол, венул и мембран клеток органов. В условиях выраженных '

I

метаболических изменений, сопровождающихся активацией перекисных процессов, страдает система, ответственная за продукцию N0. Следовательно, развивающаяся дисфункция эндотелия является фактором риска развития системных полиорганных нарушений.

Для коррекции дисбаланса ПОЛ - АОЗ, нарушений метаболизма N0 и гемодинамических изменений экспериментальным животным вводили, соответственно, коэнзим С^о (группа №7), афобазол (группа №13) и Ь-карнитин (группа №10) в различных вариантах: на фоне эндогенных регуляторов экспрессии еМ)8 - Ь-аргинин (коэнзим С>ю (группа №8), афобазол (группа №14) и | Ь-карнитин (группа №11)) и Ь-МАМЕ (коэнзим С>ю (группа №9), афобазол (группа

№15) и L-карнитин (группа №12)) и в виде монотерапии. В контрольных исследованиях вводили эндогенные регуляторы интактным крысам. Полученные нами результаты, свидетельствуют о существенном угнетении ПОЛ по данным снижения концентрации МДА в крови под влиянием коэнзима Qi0, L-карнитина (8-я, 11-я и 14-я экспериментальные группы) и афобазола и их комбинации с L-аргинином. Однако, и на фоне L-NAME эндогенные антиоксиданты вызвали угнетение интенсивности ПОЛ и снижение концентрации МДА в крови. При сравнительном анализе результатов ингибирования ПОЛ наиболее эффективным является - коэнзим Qio и в комплексе с L-аргинином.

Анализ активности ферментов антиоксидантной системы показал достоверное возрастание активности СОД в сыворотке крови и эритроцитах, а исходно повышенная активность каталазы и концентрации церулоплазмина достоверно снизились, хотя активность каталазы по сравнению с контролем осталась повышенной, как возможное проявление клеточной компенсаторной

!

реакции на фоне лечения коэнзимом Qio , L-карнитином и афобазолом и их комплекса с L-аргинином. Характер изменения активности ферментов АОС на фоне коэнзима Qio + L-NAME, L-карнитина + L-NAME и афобазола + L-NAME был аналогичен, но эффективность препаратов была менее значимой. Повышение активности СОД во всех вариантах исследований сопровождается ингиброванием накопления супероксид-иона, и, тем самым, способствует образованию Н2О2, разрушающейся каталазой (Chang JM, Kuo МС, Kuo НТ, Chiu YW, Chen НС., 2005). С другой стороны, это препятствует образованию пероксинитрита, предупреждая при этом повреждение эндотелия сосудов (Ванин А.Ф., 2000).

На фоне лечения в 9-ти вариантах исследований у экспериментальных крыс ; с СД статистически достоверно повысилась концентрация суммарных

i

метаболитов оксида азота в сыворотке крови, причем наиболее значимо на фоне коэнзима Qio и его комбинации с L-аргинином. Коэнзим Qi0, L-карнитин и афобазол частично устранили действие ингибитора eNOS -L-NAME, однако, концентрация NOx в сыворотке крови была ниже по сравнению с данными на фоне монотерапии коэнзимом Qi0 и L-карнитином и их комбинации с L-

аргинином. Т.о. при сравнении результатов, полученных под влиянием (^ю, Ь-карнитина и афобазола, обнаружилось, что наиболее высокая концентрация метаболитов N0, почти достигшая исходных контрольных значений, выявлена на фоне монотерапии коэнзимимом СЫ , Ь-карнитином и их комбинации с Ь-аргинином.

Корреляционный анализ продемонстрировал эффективность действия антиоксидантов на процессы ПОЛ и ферменты АОЗ, между концентрацией МДА и активностью катал азы: на фоне коэнзима СЬо, Ь-карнитина и афобазола соответственно (г= +0,57; г= +0,62; г= +0,60; р<0,001) и концентрацией церулоплазмина (г= +0,52, г= +0,59, г= +0,58; р<0,001) и обратной связи между уровнем снижения концентрации МДА и повышением активности СОД в плазме крови (г= -0,54; г= -0,59; г= -0,61; р<0,001), между концентрацией метаболитов N0 и МДА на фоне всех вариантов лечения соответственно (г= -0,59; г= -0,60; г= -0,57; р<0,001).

Для оценки ЫО-продуцирующей функции эндотелия мы определяли помимо показателей ПОЛ-АОС, концентрации Ж)х в сыворотке крови, уровень экспрессии еЫОБ в экстрактах эндотелия аорты у диабетических крыс на фоне лечения коэнзимом С^ю, Ь-карнитином, афобазолом и их комбинации с Ь-

I

аргинином и Ь-КАМЕ, являющийся аналогом ингибитора е!М08 - АДМА. Представленные данные, свидетельствуют о повышении экспрессии фермента на фоне лечения коэнзимом СЬ0, Ь-карнитином и афобазолом. Сравнительный анализ результатов показал, что наибольший уровень экспрессии выявлен на фоне лечения коэнзимом О]о.

Поскольку на транспорт Ь-аргинина в эндотелиальную клетку оказывают влияние окисленные ЛНП (оЛНП), мы исследовали изменение показателей обмена ХС на фоне лечения коэнзимом СЬ0, Ь-карнитином и афобазолом и их комбинации с Ь-аргинином и Ь-КАМЕ. Анализ данных показал, что на фоне , лечения коэнзимом СЫ, Ь-карнитином и афобазолом и их комбинации с Ь-аргинином происходит статистически достоверное снижение концентрации ОХС, повышение ХС ЛВП и значительное снижение ХС в ЛНП. Одновременно

снижается и концентрация ТАГ в сыворотке крови. Следовательно повышению доступности L-аргинина к ферменту eNOS способствует и снижение в сыворотке крови ОХС и ХС JIHTT, а также повышение ХС ЛВП, являющихся антиатерогенными. Более того данные показали повышение уровня экспрессии ! eNOS на фоне комбинированного применения L-аргинина с коэнзимом Q10, L-карнитином и афобазолом. \

В другом варианте экспериментов при введении коэнзима Qio, L-карнитина и афобазола на фоне L-NAME-ингибитора фермента eNOS антиоксиданты оказались эффективными, о чем свидетельствовало повышение уровня экспрессии фермента в экстрактах аорты. Повышению функции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) могло способствовать восстановление гистологической структуры эндотелия аорты. Для выяснения этого вопроса мы провели патоморфологический анализ сосуда. Гистологическая картина свидетельствует | об увеличении числа эндотелиальных клеток и уменьшении межэндотелиальных щелей и плазматического пропитывания слоев аорты. На передний план | выступают: признаки частичного восстановления утраченных мышечных и эластических структур, возрастание числа иммунокомпетентных клеток, Т- и В-лимфоцитов, гистиоцитов, плазматических клеток.

В 3-ей главе мы установили, что ЭСД у крыс характеризуется нарушениями системной гемодинамики и микроциркуляции. В магистральных сосудах установлено явление гиперперфузии, вследствие повышения средней и систолической скоростей кровотока, тогда как в сосудах микроциркуляции , отмечается снижение жидкостного обмена (перфузии), что является фактором риска для повреждения внутренних органов. Для коррекции дисфункции 1 эндотелия в 3, 4, 7, 10, 11 и 12 группах вводили коэнзим Q10 и L-карнитин и их комбинацию с L-аргинином и L-NAME исследуемым животным. Выявлено повышение микроциркуляторной гемодинамики, что проявлялось увеличением средней и систолической скоростей кровотока, снижением упруго-эластических свойств сосудов микроциркуляторного русла (плотности сосудистой стенки) -индекса Гослинга (PI) и удельного периферического сосудистого сопротивления -

индекса Пурсело (III). Эти гемодинамические изменения свидетельствуют о 1 повышении процессов перфузии, обусловленное снижением сосудистого сопротивления — реографического индекса и повышением средней и систолической скоростей кровотока на фоне введения комбинации эндогенных регуляторов с Ь-аргинином. На фоне Ь-ЫАМЕ коэнзим СЬо и Ь-карнитина проявили свое действие, однако, степень выраженности изменений микроциркуляторной гемодинамики на фоне ингибитора е>Ю8 была меньше, т.к. ; и концентрация ЫОх в сыворотке крови повышалась, но оставалась статистически достоверно ниже уровня монотерапии коэнзимом С2ю, Ь-карнитином и афобазолом. Для подтверждения эффективности влияния коэнзима СЬ0, Ь-карнитина и афобазола на гемодинамику в микроциркуляторном русле провели корреляционный анализ между концентрацией N0 и скоростью кровотока соответственно средней, систолической и диастолической (г= +0,57; г= +0,48; г= +0,46 на фоне коэнзима С^ю; г= + 0,54; г= + 0,49; г= +0,45 на фоне Ь-карнитина; г= + 0,51; г= + 0,56; г= +0,57 на фоне афобазола). Данные показали, что между повышением концентрации N0 и улучшением процессов микроциркуляции | выявлена положительная сильная корреляционная связь.

Изменения гемодинамики в почечных артериях показали снижение средней ! (М), систолической (8) и диастолической (Б) скоростей кровотока на фоне лечения коэнзимом С)ю и Ь-карнитином и их комбинации с Ь-аргинином. Данные реографических показателей выявили повышение индекса Гослинга (Р1), отражающего упруго-эластические свойства (плотность сосудистой стенки), а также индекса Пурсело (реографического индекса), который отражает регионарное периферическое сосудистое сопротивление на фоне корригирующих препаратов. На фоне Ь-карнитина в НПВ происходит снижение средней (М), ; систолической (8) и повышение диастолической (Б) скоростей кровотока. Индекс Гослинга (Р1) отражающий упруго эластические свойства (плотность сосудистой стенки) снижается и соответственно понижается и реографический индекс (И) -удельное периферическое сосудистое сопротивление у диабетических крыс.

Введение коэнзима Q10 и L-карнитина в течение 30 дней в эксперименте ( крысам с СД вызвало снижение уровня средней, систолической и диастолической скоростей кровотока в HI 1В. Анализ данных реографических показателей выявил снижение индекса Гослинга (PI) и реографического индекса (RI) Пурсело. I Аналогичная направленность кровотока в НПВ определялась на фоне комбинированного лечения коэнзимом Qio + L-аргинином и L-карнитином + L-аргинином. В отличие от этих данных результативность эндогенных антиоксидантов была менее выражена в исследованиях на фоне L-NAME -ингибитора eNOS.

Коэнзим Qio и L-карнитин улучшают доступность субстрата L-аргинина к , ферменту eNOS и тормозят влияние эндогенного ингибитора, поэтому комбинированное введение коэнзима Qi0 с L-аргинином оказывается более эффективным. Эти данные свидетельствуют о том, что коэнзим Qio и L-карнитин угнетая интенсивность ПОЛ, повышая уровень экспрессии eNOS в эндотелиальных клетках сосудов и концентрацию суммарных метаболитов оксида азота способствуют восстановлению функции эндотелия и препятствуют гиперперфузии в магистральных артериальных сосудах, тогда как восстановление функции эндотелия способствует повышению тканевого жидкостного обмена в сосудах микроциркуляции на фоне эндогенных антиоксидантов и их комбинации с L-аргинином.

Повышению N0 продуцирующей функции эндотелия способствует и нормализация распределения ХС в ЛП-комплексах, сопровождающееся снижением в сыворотке крови атерогенных ЛНП и улучшением гистологической картины эндотелия аорты.

Поскольку окислительный стресс при СД приобрел системно-органный характер, то мы исследовали влияние коэнзима Q)0, L-карнитина и афобазола на активность ПОЛ и функциональное состояние мембранного фермента - Na,K-АТФ-азы, а также активность ГГТП, АлАТ, АсАТ и экскреторного фермента - j щелочной фосфатазы у диабетических крыс. Наши данные показали, что на фоне | угнетения ПОЛ произошло повышение активности Na,K-ATO-a3bi в гомогенатах j

коркового и мозгового вещества почечной ткани, а также печени и миокарда. Особенно эффективно было влияние этих препаратов в комбинации с Ь-аргинином. Эти данные свидетельствуют о повышении энергообразования (АТФ) в процессе окислительного фосфорилирования при более адекватном функционировании дыхательной цепи на фоне эндогенных антиоксидантов и их комбинации с донором N0 - Ь-аргинином. Эндогенные антиоксиданты способствуют повышению активности Ыа,К-АТФ-азы в гомогенатах тканей внутренних органов и на фоне ингибитора еЖ)8 - Ь-ИАМЕ, однако, их эффекты оказались менее значимыми.

Восстановление гидрофобности цитоплазматических мембран внутренних органов на фоне угнетения ПОЛ препятствовало выходу из клетки трансаминаз -АлАТ, АсАТ, а также ГГТП, о чем свидетельствовало снижение активности в сыворотке крови активности органоспецифических ферментов: АлАТ, АсАТ, ГГТП и экскреторного фермента щелочной фосфатазы. Более эффективными оказались эндогенные антиоксиданты на фоне Ь-аргинина. В противоположность этому их введение на фоне ингибирования еЖ)8 вызвало менее значимый результат. Снижение метаболитов ПОЛ и повышение в сыворотке крови N0 способствовало дилятации ГМК желчных ходов и соответственно желчевыделению, что и привело, очевидно, к снижению активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Помимо биохимических показателей, способствующих восстановлению структурно-функциональных свойств мембран клеток внутренних органов, происходили позитивные изменения гистологической картины у диабетических крыс на фоне эндогенных антиоксидантов.

В почечной ткани на фоне лечения коэнзимом С2ю происходит достоверное снижение проявлений микроангиопатии в виде уменьшения плазморрагического повреждения базальной мембраны сосудистой стенки микроциркуляторного русла с уменьшением процесса пролиферации эндо- и перителия, а также лимфогистиоцитарной инфильтрации стенок микрососудов. Сократилось количество клубочков, подвергшихся фрагментации и фокусным некрозам, значительно уменьшились признаки плазматического пропитывания. В миокарде

характер дистрофических изменений кардиомиоцитов изменился в сторону увеличения площади их поперечной исчерченности за счет уменьшения очагов кардиомиопатии.

В печени уменьшились признаки жирового гепатоза. Наметилась активация процессов внутриклеточной регенерации (реституция). Уменьшились явления холестаза, лимфостаза и расширенные просветы тканевых пространств.

Т.о. Ь-карнитин, коэнзим СЬ0 и афобазол ингибируя ПОЛ в эритроцитах и клетках внутренних органов и стимулируя активность СОД в эритроцитах и

I

сыворотке крови способствуют повышению концентрации суммарных метаболитов оксида азота и уровня экспрессии еЖ)8. В механизме повышения

I

экспрессии еЖ)8 участвует регенерирующее влияние эндогенных АО на биодоступность субстрата к еЖ)8, на состояние эндогенного ингибирующего фактора - АДМА и метаболизм ХС, сопровождающееся снижением концентрации общего ХС, ХС ЛНП и повышением ХС ЛВП. Эти изменения биохимических регуляторов эндотелиальной функции сопровождаются повышением перфузии в микроциркуляторных сосудах, вследствие снижения упруго-эластических свойств сосудистой стенки (Р1) и реографического индекса (М), что улучшает функцию внутренних органов по данным активности мембранных ферментов и снижению активности в сыворотке крови органо-специфических энзимов. Помимо функционально-метаболических изменений эндогенные АО способствуют 1 восстановлению гистологической картины эндотелиальных клеток и внутренних органов: почек, печени, миокарда.

На базе Республиканского эндокринологического диспансера и отдела патобиохимии ИБМИ ВНЦ РАН и РСО-А обследовано 69 больных с СД типа 1, из них 30 больных с явлениями диабетической нефропатии и 39 больных с ангиопатией нижних конечностей и метаболическими нарушениями различной , степени компенсации до, после базисной и комплексной терапии и 20 здоровых лиц без сахарного диабета, составившие контрольную группу. Длительность заболевания сахарным диабетом составила в среднем 9,461±1,285 лет, возраст больных варьировал от 18 до 46 лет (в среднем 30,205±1,367 лет). Среди

обследованных: 40 мужчин и 29 женщин, больных СД типа 1. Больные с сахарным диабетом были разделены на 3 группы в зависимости от компенсации обмена веществ:

• декомпенсированные больные — до лечения (п=22 чел.).

• больные с субкомпенсированной формой СД, получавшие традиционное лечение препаратами инсулина - короткого действия (актропид) и промежуточного действия (протафан, монотард, актрофан, хумулин) (п=25 чел.).

• больные с компенсированной формой СД, получавшие комплексное лечение: традиционное + коэнзим СЬо 2 капсулы по 0,5 гр. в день во время еды (п=22 чел.).

У больных СД-1 с ДН (декомпенсированная форма) отмечается увеличение

!

спонтанного диуреза на фоне сниженной скорости клубочковой фильтрации и статистически достоверном снижении уровня канальцевой реабсорбции воды. При этом страдают процессы экскреции с мочой одновалентных ионов натрия и 1 калия, т.е. натрийурез сопровождается угнетением калийуреза. Повышение экскреции натрия с мочой происходит вследствие уменьшения реабсорбции данного катиона в канальцах почек. При этом у больных с декомпенсированной формой СД-1 концентрация натрия статистически достоверно снижается, а уровень калия возрастает. Причиной гипонатриемии, очевидно, является сниженный уровень реабсорбции натрия, а гиперкалиемия объясняется

1

снижением его экскреции и потерей калия эритроцитами, вследствие ПОЛ и нарушения осмотической резистентности клеток. Достоверно увеличенными оказались диурез, протеинурия и у больных субкомпенсированной формой ' сахарного диабета 1 типа, получавших традиционное лечение. Изменения водо-выделительной функции почек у этой категории больных были также обусловлены снижением скорости клубочковой фильтрации и уровня канальцевой реабсорбции воды. У больных с субкомпенсированной формой СД, на фоне традиционного лечения, повышается уровень канальцевой реабсорбции натрия, при неизменившейся величине Фз иона, что приводит к снижению экскреции натрия с мочой. Однако данные электролитовыделительной функции почек не

187

достигают контрольных величин. Диабетическая нефропатия, сопровождающаяся недостаточностью функционального состояния почек, приводила к протеинурии, снижению общего белка и повышению содержания креатинина, мочевины в плазме крови, как у больных с декомпенсированным сахарным диабетом, так и при субкомпенсированной форме СД 1 типа. Таким образом, нефропатия характеризовалась нарушением водо-, электролите и азотовыделительной функции почек у больных до лечения и на фоне лечения препаратами инсулина.

Нарушения липидного обмена проявлялись повышением концентрации общего ХС, а также ХС ЛНП и снижением ХС ЛВП и свидетельствовали о преобладании в сыворотке крови атерогенных ЛП у больных с декомпенсированной формой СД типа 1.

На основании полученных данных можно заключить, что ведущим механизмом в патогенезе структурных повреждений внутренних органов, в частности почек, является изменение компенсаторно-приспособительных реакций, приводящее к несоответствию интенсификации обменных процессов и их кислород-субстратным обеспечением. При СД типа 1 в результате образования АФК инициируется ПОЛ, наблюдается лабилизация и повреждение клеточных мембран нефрона, гепатоцитов, эритроцитов, а также мембран субклеточных органелл, дегрануляция и декатионизация лейкоцитов. Нарушения в нефроне сопровождались повышением проницаемости базолатеральной мембраны, что способствовало протеинурии, нарушению водо- электролитовыделительной функции почек и задержке в сыворотке крови азотсодержащих веществ: мочевины и креатинина, т.е. нарушению азотовыделительной функции. В условиях окислительного стресса происходит дестабилизация липидного матрикса цитоплазматических мембран и субклеточных органелл, в частности микросом, лизосом и наши данные показывают понижение содержания в лизосомах нейтрофилоцитов неферментных катионных белков и снижение ■ среднего цитохимического коэффициента (сцк). На фоне комплексного лечения сцк повышается. Эти данные свидетельствуют о лабилизации мембраны лизосом, повышении их проницаемости и декатионизации лизосом нейтрофилоцитов.

Показателем повреждения мембранных структур печеночных клеток было повышение активности в плазме крови АлАТ, АсАТ и ГТТП у больных с декомпенсированной и субкомпенсированной формами СД-1. Возрастание активности экскреторного фермента - щелочной фосфатазы в крови свидетельствовало о нарушении желчевыделительной функции печени. Этот показатель остается повышенным и у больных с субкомпенсированной формой СД.

После проведенного курса лечения, комплексная терапия приводила к значительному сдвигу в системе ПОЛ-АОЗ в пользу последней, за счет достоверного повышения активности СОД и снижения активности каталазы и ! приближения их значений к контрольным значениям. Выявляется прямая корреляционная связь между концентрацией МДА и активностью каталазы (г= +0,57), а между уровнем снижения концентрации МДА и повышением активности СОД отрицательная связь (г= - 0,46). Эти изменения в системе ПОЛ - АОС сопровождались повышением концентрации №)х в сыворотке крови у больных на фоне комплексного лечения. Между концентрацией МДА и 1ЧОх выявляется отрицательная корреляционная связь (г= -0,75).

Следовательно, коэнзим СЫ, оказывая регулирующее влияние на дыхательную цепь, угнетая образование АМК, повышает энергообразование, ! сглаживает дисбаланс между ферментами СОД и каталазой, повышая активность СОД и снижая активность каталазы. Эффективность действия АО на процессы ПОЛ и АОЗ, содержание >Юх подтверждается проведенным корреляционным анализом между продуктами липопероксидации - концентрацией МДА и N0, активностью СОД и каталазы. Рассматривая динамику метаболических показателей на фоне комплексного лечения, отмечены более существенные изменения со стороны углеводного, липидного и азотистого обменов. Значительно снижается уровень гликированного НЬ по сравнению с данными у больных субкомпенсированной формой СД. Концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови также снижается, содержание общего белка повышается. Липопротеиновый спектр демонстрирует снижение концентрации

ОХС, ХС ЛНП и повышение ХС ЛВП. Выявлены значительные позитивные изменения показателей НП: повышение скорости КФ и канальцевой реабсорбции воды, сокращение суточного диуреза до контрольных величин, а также значительное уменьшение степени протеинурии и экскреции электролитов натрия и калия вследствие повышения Фз Ыа и калия и канальцевой реабсорбции натрия. На фоне комплексного лечения с коэнзимом СЬо статистически достоверно снизилась активность в сыворотке крови органо-специфических ферментов АлАТ, АсАТ по сравнению с декомпенсированной и субкомпенсированной формами СД-1. Такую же динамику дает мембранный фермент ГГТП и экскреторный -щелочная фосфатаза. Все эти данные свидетельствуют об эффективности комплексной терапии с АО - коэнзимом С^о сравнительно с традиционным лечением. Таким образом, дисбаланс в системе ПОЛ - АОЗ крови и N0-продуцирующей функцией эндотелия, зависящий от гипергликемии, гликозилирования белков крови и дислипопротеинемии, характерны для больных с СД типа 1 (декомпенсированная и субкомпенсированная формы) и сопровождаются системно-органными нарушениями. Применение препарата коэнзима С)ю в течение 14-20 дней в комплексе с препаратами инсулина способствует коррекции дисбаланса в системе ПОЛ - АОА, повышает концентрацию 1чЮх в сыворотке крови, снижает концентрацию НЫС и оказывает мембранотропное действие в клеточных структурах почек, печени, а также клетках крови, способствуя улучшению показателей протеинурии, водо-, электролито- и азотовыделительной функции почек. Следовательно, в формировании нефропатии и повреждения мембран других внутренних органов у больных СД типа 1 значительную роль играют метаболические нарушения, что делает возможной их комплексную коррекцию с препаратами метаболического действия.

На фоне комплексного лечения происходила нормализация пульсового кровенаполнения, вследствие восстановления эластичности сосудов микроциркуляции, снижения тонуса артериол и прекапилляров или его незначительного повышения в сегментах голени. Об этих изменениях

свидетельствуют уменьшение реографического индекса и модуля упругости стенки артериол и прекапилляров. Тонус венозной сети или полностью восстановился или гипотонус был в незначительной степени выражен, в соответствии, с чем объем венозного оттока уменьшился. В сегментах стопы на фоне сахароснижающих и метаболически корригирующего препарата также отмечается улучшение пульсового кровенаполнения, вследствие уменьшения сосудистого тонуса, о чем свидетельствует снижение модуля упругости. Происходит падение объема венозного оттока из-за повышения тонуса венозной сети, т.е. ликвидация венозного застоя. Одновременно повышается эластичность артериальных и микроциркуляторных сосудов и отмечается снижение артериального давления, достигающее у большинства больных СД нормального уровня. Рассматривая динамику метаболических показателей на фоне комплексного лечения, отмечены более существенные изменения со стороны углеводного, липидного обменов: снижение уровня гликированного НЬ, концентрации общего ХС, ХС ЛНП и повышение ХС в ЛВП. У этой категории больных угнетение ПОЛ, повышение активности СОД, концентрации суммарных метаболитов N0, снижение концентрации общего ХС и ХС атерогенных ЛНП сопровождались восстановлением эластичности сосудов микроциркуляции, снижением тонуса артериол и прекапилляров, модуля упругости и повышением пульсового кровенаполнения в сегментах голени и стопы, а также уменьшением венозного застоя. Снижение сосудистого сопротивления в микроциркуляторном русле сопровождалось нормализацией артериального давления.

Патогенетическая схема развития сосудистых осложнений и патологии внутренних органов (печени, почек, сердца) при сахарном диабете типа 1 (декомпенсированная форма).

Общие выводы:

1. Метаболические нарушения при сахарном диабете декомпенсированной формы в эксперименте проявляются стабильной гипергликемией, повышением уровня гликированного гемоглобина, способствующие развитию окислительного стресса. Формирующийся окислительный стресс приобретает системный характер.

2. Активные метаболиты кислорода и окислительный стресс приводят к нарушению метаболизма оксида азота, снижению концентрации суммарных метаболитов N0 в сыворотке крови и его биодоступности, что сопровождается нарушением эндотелийзависимой вазодилятации, повышением упруго-эластических свойств (плотности) сосудистой стенки, периферического сосудистого сопротивления и снижением микроциркуляторной гемодинамики.

3. Нарушение нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия обусловлено снижением транспорта Ь-аргинина в эндотелиальную клетку, повышением в крови эндогенного ингибитора еЫОБ - ассиметричного диметиларгинина и снижением уровня экспрессии эндотелиальной >Ю-синтазы (N08-3) в эндотелии аорты. Введение донора оксида азота - Ь-аргинина способствует повышению концентрации суммарных метаболитов оксида азота, его биодоступности, уровня экспрессии эндотелиальной ЫО-синтазы и вазодилятации, тогда как Ь-нитроаргинин метиловый эфир ингибирует экспрессию эндотелиальной N0-синтазы, снижает концентрацию оксида азота и способствует повышению сосудистого тонуса.

4. Эндогенные регуляторы - коэнзим С>ю, Ь-карнитин, а также афобазол повышают транспорт Ь-аргинина в эндотелиальные клетки, угнетают активность ингибитора еЖ)8 - ассиметричного диметиларгинина и стимулируют продукцию оксида азота, вследствие повышения уровня экспрессии е1\Ю8. Эти изменения показателей гомеостаза N0 способствуют восстановлению гемодинамических нарушений.

5. Применение эндогенных регуляторов еМ)8 - Ь-аргинина, коэнзима СЫ, Ь-карнитина, а также афобазола и их комбинация при экспериментальном сахарном

193

диабете способствует стабилизации клеточных мембран висцеральных органов: почек, печени, миокарда и снижению активности ферментов - трансаминаз (АлАТ, АсАТ), ГГТП и щелочной фосфатазы в сыворотке крови при экспериментальном сахарном диабете и у диабетических больных (компенсированная форма).

6. В условиях выраженных метаболических изменений, сопровождающихся ; активацией перекисных процессов и нарушением гомеостаза оксида азота, ! развивается дисфункция эндотелия, являющаяся фактором риска системных полиорганных нарушений, что проявляется изменением гистологической структуры сосудистого русла и клеток внутренних органов: почек, печени, миокарда и развитием нефро-, кардио- и гепатопатии.

7. Эндогенные антиоксиданты - коэнзим (^о, Ь-карнитин и афобазол способствуют восстановлению гистологической картины эндотелиальных клеток сосудов и структуры внутренних органов. На фоне комплексного лечения произошло уменьшение проявлений микроангиопатии, плазморрагического ! повреждения базальной мембраны и количества поврежденных клубочков почек.

В миокарде выявлено снижение очагов кардиомиопатии, а в печени - явлений холестаза, лимфостаза и расширения просветов тканевых пространств.

8. Комплексное лечение с коэнзимом СЫ больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией декомпенсированной и субкомпенсированной формами нарушения обмена веществ приводит к метаболической коррекции: угнетению окислительного стресса, повышению активности ферментов антиокислительной защиты, повышению концентрации оксида азота, снижению общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, повышению липопротеинов ; высокой плотности, а также восстановлению водо-, электролите- и 1 азотовыделительной функции почек.

9. Коэнзим Рш в комплексе с препаратами инсулина у больных сахарным диабетом типа 1 с периферическими ангиопатиями декомпенсированной и субкомпенсированной формами, способствует уменьшению реографического индекса, модуля упругости сосудов нижних конечностей, повышению пульсового

кровенаполнения и снижению венозного застоя, вследствие метаболической

коррекции нарушений биохимических показателей сыворотки крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дзугкоев, Сергей Гаврилович, 2013 год

1. Акопова О.В. Влияние L-аргинина на активность №+,К+-АТФазы эндотелия аорты крысы / О.В.Акопова, О.Н.Харламова, Г.Л.Вавилова // Биохимия. - 2002. -Т.67. - вып.9. - С.1277-1281. I

2. Аметов А.С. Альфа-липоевая кислота в лечении симптоматической | диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial / А.С.Аметов, И.А.Строков, А.Н.Баринов // Фарматека. - 2004. - № 11. - С.69-73.

3. Аметов А.С. Синтез оксида азота в эндотелии сосудов у больных сахарным диабетом 2-го типа / А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова, С.А.Косых // Клиническая медицина. - 2005. - № 8. - С. 62-68.

4. Антипова Т.А. Изучение влияния селективного анксиолитика афобазола на активную каспазу-3 / Т.А.Антипова, Д.С.Сапожникова, М.Ю.Степаничев и соавт.

// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149. - №2. - i С.161-163. '

5. Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Qio) Н Русский медицинский журнал. - 2006. - 14(4). - С.223-230.

6. Бабак О.Я. // Украинский терапевтический журнал. 2004. № 1. С. 14-21.

7. Бакшинский П.П. Эндотелины и оксид азота: их значение в регуляции глазного кровотока и внутриглазного давления и роль в патогенезе первичной глаукомы // Вестник офтальмологии. - 1999. - № 3. - С.33-37.

8. Балаболкин М.И. Диабетология. — М.: Медицина. 2000. - 672с.

9. Балаболкин М.И. Микроангиопатия - одно из сосудистых осложнений 1 сахарного диабета / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская // ' Международный неврологический журнал - 2007. - №6(12). - С.31-36.

10. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета и применение витаминов и микроэлементов для их лечения и профилактики // Клиническая эндокринология. Новости науки и техники, серия «Медицина». —М.: ВИНИТИ. - 2006. - №6. - С.1-7.

11. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. - М., 1994.

12. Балаболкин М.И., 1997. Состояние и перспективы борьбы с сахарным

диабетом. Проблемы эндокринологии. - 1997. - №6. - Т.43. - С.3-10.

13. Белкина JI.M. Влияние острого аллоксанового диабета на ишемические и реперфузионные аритмии у крыс с разной активностью системы оксида азота / Л.М.Белкина, О.Л.Терехина, Е.А.Смирнова и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2010. - Т.150. - №9. - С.266-270.

14. Белоконь H.A., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей. М; Медицина 1987; 446с.

15. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). - М., 1989. - 368с.

16. Богдан Н.Г. Влияние афобазола на психофизические показатели здоровых добровольцев / Н.Г.Богдан, Н.В.Колотилинская, С.А.Надоров, М.А.Яркова, Б.А.Бадыштов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. — Т.74. -№8. - С.8-12.

17. Бондарь И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях / И.А.Бондарь, В.В.Климентов, И.А.Поршенников // Сахарный диабет. - 2000.-№ 3. - С.9-11.

18. Бондарь И.А. Перекисное окисление липидов и активность лизосомальных

i

ферментов в сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа и их коррекция / И.А.Бондарь, А.Б.Пупышев, В.В.Климентов // Консилиум. - 1999. - № 6. - С.23-26.

19. Бочкарев В.К. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2001. - Т.64. - №2. -С.15-19.

20. Брусов О.С. Влияние природных ингибиторов радикальных реакций на автоокисление адреналина / О.С.Брусов, А.М.Герасимов, Л.Ф.Панченко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1976. - №1. - С.33-35. !

21. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики i

I

и лечения ИБС. // Международный медицинский журнал. - 2001. - №3. - С.202-208.

22. Бузлама A.B., Чернов Ю.Н. Анализ фармакологических свойств, механизмов действия и перспектив применения гуминовых веществ в медицине // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. -Т.73. - №9. - С.43-48.

23. Ванин А.Ф. Оксид азота - регулятор клеточного метаболизма // Сорос, образовательный журнал. - 2001.-Т.7.- № 11.- С.7-12.

24. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестник РАМН 2000. - №4. - С.3-10.

25. Васильев A.B. Эффекты коэнзима Qio на клетки печени крыс при метаболическом стрессе / А.В.Васильев, Е.А.Мартынова, Н.В.Шаранова и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т.150. - №10. -С.387-390. |

I

26. Вербалович В.П. Показатели резистентности эритроцитов человека к ; окислительному стрессу / В.П.Вербалович, Ю.К.Подгорный, Л.М.Подгорная // Вопросы медицинской химии. 1989. - №5. - С.35-39.

27. Вербовая Н.И., Лебедева Е.А. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета. Пробл.энд., 1997. - №1. - Т.43. - С.43-46.

28. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестн. РАМН. -1998. - № 7. - С.43-50.

29. Власов А.П. Эффективность антиоксидантов в коррекции метаболических нарушений в сердце при эндотоксикозе / А.П.Власов, Т.И.Григорьева, Н.Ю.Лещанкина и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. - Т.73. - №6. - С.10-13.

30. Волкова A.B. Сравнительное исследование интероцептивных эффектов афобазола и диазепама / А.В.Волкова, Т.С.Калинина, Т.А.Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. - Т.73. - №10. - С.2-6.

31. Волчегорский И. А. «Средние молекулы» и продукты перекисного окисления липидов как система неспецифических регуляторов гемодинамики у спортсменов-лыжников / И.А.Волчегорский, Д.А.Дятлов, Л.М.Куликов и соавт. // | Физиология человека. - 1996. - Т.22. - №6. - С.106-110.

32. Волчегорский И.А. Антидепрессивное действие а-липоевой кислоты и реамберина при аллоксановом диабете у мышей / И.А.Волчегорский, Л.М.Рассохина, И.Ю.Мирошниченко // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т.55. - №4. - С.20-24.

33. Волчегорский И.А. Антиоксиданты при экспериментальном сахарном i диабете / И.А.Волчегорский, Л.М.Рассохина, И.Ю.Мирошниченко // Проблемы эндокринологии. - 2008. - Т.54. - №5. - С.43-49.

34. Волчегорский И.А. Влияние анксиогенного стресса на чувствительность к глюкокортикоидам, толерантность к глюкозе и устойчивость к действию аллоксана у крыс / И.А.Волчегорский, В.Э.Цейликман, С.А.Шип и соавт. // Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т.48. - №6. -С.41-44.

35. Волчегорский И.А. Влияние антиоксидантов на проявления сенсомоторной полиневропатии и аффективные нарушения при сахарном диабете / И.А.Волчегорский, М.Г.Москвичева, Е.Н.Чащина // Журнал неврологии и j психиатрии. - 2005. - Т. 105. - №2. - С.41-45.

I

36. Волчегорский И.А. Влияние про- и антиоксидантов на чувствительность к I инсулину и толерантность к глюкозе / И.А.Волчегорский, Л.М.Рассохина, И.Ю.Мирошниченко и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150. - №9. - С.295-301.

37. Волчегорский И.А. Влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на нейропатическую симптоматику и систолическую функцию миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / И.А.Волчегорский, М.Г.Москвичева, Е.Н.Чащина // Терапевтический архив. -2005. - Т.77. - №10. - С.10-15.

38. Волчегорский И.А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови / Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г. и др. // Вопросы медицинской химии. - 1989. -№1. - С.127-131.

39. Волчегорский И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л. и др. // Челябинск, 2000. -167с.

40. Волчегорский И.А., Местер Н.В. Влияние антиоксидантов группы 3-оксипиридина на депрессию у больных сахарным диабетом // Клиническая медицина. 2007. - Т.85. - №2. - С.40-45.

41. Волчегорский И.А., Местер Н.В., Зотова О.Г. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2006. №9. - С. 12-16.

42. Волчегорский И.А., Мутовский Т.Г., Колесников О.Л. // Науч. вестн. Тюменского гос. ун-та. - Тюмень, 1998.- Т.З.-С.64-70.

43. Волчегорский И.А., Харченкова Н.В. Содержание продуктов перекисного окисления липидов, а-токоферола и церулоплазмина в крови больных с сосудистыми осложнениями инсулинзависимого сахарного диабета // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 4. - С. 13-15.

44. Воронина Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т.61. - №4. - С.3-9.

45. Галынина Т.С. Влияние афобазола на кровоснабжение мозга в условиях . модели геморрагического инсульта / Т.С.Галыиина, И.Н.Курдюмов, А.И.Турилова

и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72. - №6. -С.21-24.

46. Голиков П.П. Динамика оксида азота и других факторов окислительного стресса в прецеребральных сосудах до и после каротидной эндартеректомии / П.П.Голиков, В.Л.Леменев, В.В.Ахметов, Н.Ю.Николаева, С.Б.Матвеев, Б.В.Давыдов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003. - №4. -Т.2. - С.28-33.

47. Давыдова А.И. Нейрохимическое изучение влияния афобазола и ладостена ; на синтез и метаболизм моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс в | условиях действия ингибитора декарбоксилазы ароматических кислот ШБ-1015/ | А.И.Давыдова, П.М.Клодт, В.С.Кудрин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73. - №3. - С.2-6.

48. Дедов И.И., Александров А.А. Сердечно-сосудистая патология и сахарный диабет. Стратины и «микрососудистая ишемия» миокарда. Consilium medicum. 2004. - Т.6. - №9. - С. 1-9.

49. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. и др. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс. - М., 2003. - 88с.

50. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, профилактика. - МИА.: Москва, 2011. - 801с.

51. Демидова Т.Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертонии и применения ингибиторов АПФ больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа: автореф.дис....канд.мед.наук. - М., 1997. -22с.

52. Донченко Г.В. Биохимия убихинона Q. - Киев, 1988.

53. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментативной АОЗ плазмы крови человека // Биохимия. 1993. - Т.58. - №2. - С.268-273.

54. Дурнев А.Д. Антимутагенные и антитератогенные свойства афобазола / А.Д.Дурнев, А.К.Жанатаев, О.В.Шредер и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72. - №1. - С.46-51.

55. Дурнев А.Д. Влияние афобазола на генотоксические эффекты табачного дыма в плаценте и в тканях эмбрионов крыс / А.Д.Дурнев, А.С.Соломина, А.К.Жанатаев и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2010. - Т. 149. - №3. - С.286-289.

56. Дурнев А.Д. Методологические аспекты исследований по модификации химического мутагенеза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2008. - Т.146. - №9. - С. 281-287.

57. Дурнев А.Д. Токсикология наночастиц // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т.145. - №1. - С.78-80.

58. Дурнев А.Д. Функциональные продукты питания / А.Д.Дурнев, Л.А.Оганесянц, А.Б.Лисицин // Хранение и переработка сельхозсырья. - 2007. -№9. - С.15-21.

59. Есева O.A., Штрыголь С.Ю., Мерзликин С.И. и др. Сахарный диабет 2 типа: цереброваскулярные, когнитивные и аффективные нарушения, особенности фармакотерапии. ПРОВИЗОР, выпуск №1, 2009.

60. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии. М., Медицина. 1989. - 288с.

61. Ефремова JI.B. Внеклеточная ДНК влияет на количество N0 в эндотелиальных клетках человека / Л.В.Ефремова, А.Ю.Алексеева, М.С.Конькова и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - №2. -СЛ 56-158.

62. Жанатаев А.К. Изучение антимутагенной активности афобазола in vivo / А.К.Жанатаев, А.Д.Дурнев, С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т.63. - №2. - С.57-59.

63. Жанатаев А.К. Изучение генотоксичности дигидрокверцетина IN VIVO / А.К.Жанатаев, А.В.Кулакова, В.В.Насонова // Фармакология и токсикология. -2007. - Т. 145. - №3. - С.309-312.

64. Жанатаев А.К. Сравнительное изучение антимутагенной активности афобазола при различных режимах введения / А.К.Жанатаев, А.Д.Дурнев, С.Б.Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии. - 2000. - Т. 130. - №11. -С.539-542.

65. Жуманова Б.М. Факторы, влияющие на толщину интима-медиа сонных артерий у молодых больных сахарным диабетом / Б.М.Жуманова, С.Ж.Асфендиярова, Р.М.Заславская и соавт. // Клиническая медицина. - 2010. -№5. - С.31-33.

66. Захарова И.Н. Влияние антиоксиданта на основе убихинона - Кудесана на активность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при пиелонефрите у детей / И.Н.Захарова [и др.] // Педиатрия. - 2005. - №4. - С.75-76.

67. Збрявская И.А., Банникова Ш.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты. // Вестник РАН. 1995. - №6. -С.53-59.

68. Зенина Т.А. Изучение нейропротекторных свойств афобазола в опытах in vitro / Т.А.Зенина, И.В.Гавриш, Д.С.Мелкумян и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т.140. - №8. - С.161-163.

69. Зенина Т.А., Силкина И.В., Серединин С.Б. и др.// Экспериментальная и клиническая фармакологии 2006. - №4. - С.45-47.

70. Зенков Н. К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. - М.: Наука/Интерпериодика, 2008. - 340с.

71. Зенков Н.К. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза / Н.К.Зенков, Е.Б.Меныцикова, В.П.Реутов // Вестник РАМН. - 2000. - №4. - С.30-34.

72. Зенков Н.К. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений / Н.К.Зенков, Е.Б.Меньшикова, Н.В.Кандалинцева и соавт. // Биохимия. - 2007. - Т.72, вып. 6. -С.790-798.

73. Зинчук В.В., Глуткин C.B. Влияния эритропоэтина на кислородтранспортную функцию крови крыс при холодовом воздействии с последующим отогреванием // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. - Т.73. - №7. - С.28-31.

74. Зубкова С.Т. Некоторые аспекты диагностики и лечения диабетических ангиопатий (www.he..., 2007, с. 1-5).

75. Исакова Н.В. Некоторые патогенетические аспекты развития микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа: автореф.дис....канд.мед.наук. -Чита, 2007. - 22с.

76. Казанский В.Е. Роль оксида азота в регуляции активности механосенситивных ионных каналов кардиомиоцитов: исследование с использованием NO-доноров / В.Е.Казанский, А.Г.Камкин, Е.Ю.Макаренко и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150. -№7. - С.4-8.

77. Каленикова Е.И. Влияние длительного введения и последующей отмены коэнзима Qio на его содержание в миокарде и сыворотке крови крыс / Е.И.Каленикова, Е.А.Городецкая, Г.Г.Коновалова, О.С.Медведев, Э.К.Рууге,

B.З.Ланкин // Фармация. - 2009. - №2. - С.42-44.

78. Каленикова Е.И. Роль свободных радикалов кислорода в повышенной чувствительности гипертрофированного миокарда крысы к ишемии / Е.И.Каленикова, Е.А.Городецкая, А.Н.Мурашев и соавт. // Биохимия. - 2004,-Т.69. - № 3. С.З86-392.

79. Каленикова Е.И. Усиленная продукция гидроксильных радикалов в гипертрофированном миокарде крысы: микродиализное исследование in vivo / Е.И.Каленикова, Е.А.Городецкая, А.Н.Мурашев и др.// Биофизика. - 2003. - Т.48. -№1. - С.97-104.

80. Каленикова Е.И. Хроническое введение коэнзима vio ограничивает постинфарктное ремоделирование миокарда у крыс / Е.И.Каленикова, Е.А.Городецкая, Е.Г.Колокольчикова и соавт. // Биохимия. - 2007. - Т.72. - №3. -

C.407-415.

81. Камышников B.C. Определение содержания (активности) церулоплазмина // Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. Минск, 2003. - Т.2. - С.71-79.

82. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // РМЖ. Кардиология. - 2003. - Т.П. - №21. - С.1185-1188.

83. Киреев P.A. Влияние препарата танакан на свободно-радикальные процессы в мембранах эритроцитов у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом / Р.А.Киреев, Н.А.Курмачева, С.Б.Иванова // Сахарный диабет. - 2000. - № 1. - С.41-43.

84. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб., 1999. - 505с.

85. Князева Л.И. Динамика содержания сывороточных цитокинов у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом II типа / Л.И.Князева, О.Ю.Останкова, И.И.Горяйнов и соавт. // Человек и его здоровье. - 2000. - Вып.З. - С.242-243.

86. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия.- Минск. 1976.

87. Конвай В. Д. О возможных механизмах ПОЛ печени крыс и восстановительном периоде после механической асфиксии / В.Д.Конвай., А.В.Лукошин, В.Д.Смирнова // Вопросы медицинской химии. - 1982. - Т.28. - №4.

- С.42-46.

88. Кондратьев Я.Ю. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета (обзор) / Я.Ю.Кондратьев, В.В.Носиков, И.И.Дедов // Проблемы эндокринологии. - 1998. - Т.44. - №1. - С.43-51.

89. Кондратьева Е.И., Косянкова Т.В. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений // Проблемы эндокринологии. -2002. - Т.48. - №2. - С.33-37.

90. Коновалова Г. Г. Комплекс витаминов-антиоксидантов защищает липопротеиды низкой плотности плазмы крови от свободнорадикального окисления и повышает активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных ИБС / Г.Г.Коновалова, В.З.Ланкин, А.К.Тихазе и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т.136. - № 8. - С.163—166.

91. Коркина М.В., Елфимова Е.В. Сахарный диабет и депрессия // Журнал неврологии и психиатрии. - 2003. - Т. 103. - №12. - С.66-70. |

92. Коркина М.В., Ефимова Е.В. Диабет и когнитивное старение // Журнал | неврологии и психиатрии. - 2004. - Т.104. - №3. - С.80-84.

93. Корокин М.В. Влияние L-аргинина, витамина Вб и фолиевой кислоты на показатели эндотелиальной дисфункции и микроциркуляции в плаценте при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота / М.В.Корокин, М.В.Покровский, О.О.Новиков, В.В.Гуреев, Т.А.Денисюк, Л.В.Корокина, О.С.Полянская, В.А.Рагулина, Т.Г.Покровская, Л.М.Даниленко, А.С.Белоус //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. - Т. 152. •

- №7. - С.77-79.

94. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А.Королюк, Л.И.Иванова, И.Г.Майорова // Лабораторное дело. - 1988. - №1. - С.16-19.

95. Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.:

Медицина, 2000.

96. Кравцова Л.А. Применение коэнзима Q]0 в кардиологической практике / Л.А.Кравцова, В.В.Березницкая, М.А.Школьникова // Российский вестник j перинатологии и педиатрии. - 2007. - №6. - С.51-58.

97. Крайнева В.А., Середенин С.Б. Нейропротективные свойства афобазола при повторном моделировании геморрагического инсульта у старых крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. Т. 149. - №2. - С.165-168.

98. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. М: Медицина. 2002. -362с.

99. Крыжановский Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов // Архив патологии. -2001. - №6. - С.44-49. ;

100. Крыжановский С.А. Изучение антиишемического действия «Афобазола» в ' условиях экспериментального инфаркта миокарда / С.А.Крыжановский,

A.В.Сорокина, В.Н.Столярук и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150. - №9. - С.284-287.

101. Курбанов Э.Ю., Сергеев В.Г. Микроциркуляторные нарушения в выборе тактики лечения синдрома диабетической стопы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. - Т. 152. - №8. - С.235-237.

102. Лакомкин В. Л. Влияние гидрофильной формы убихинона на сердечную мышцу при окислительном стрессе / В. Л. Лакомкин, О.В.Коркина,

B.Г.Цыпленкова и соавт. // Кардиология. - 2004. - Т.44. - №1. - С.43-47.

103. Лакомкин В.Л. Защита коэнзимом С^ю миокарда крыс при окислительном стрессе, индуцируемом пероксидом водорода / В.Л.Лакомкин, Г.Г.Коновалова, Е.И.Каленикова и соавт. // Биохимия. - 2004. - Т.69. - №5. - С.639-646.

104. Лакомкин В.Л. Защитное действие убихинона (коэнзима Qi0) при ишемии и реперфузии сердца / В.Л.Лакомкин, О.В.Коркина, В.Г.Цыпленкова и соавт. // Кардиология 2002. - №12. - С.51-55.

105. Панкин В.З. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеинов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором HMG-CoA-редуктазы правастатином и подавление липопероксида-ции убихиноном Qio / В.З.Ланкин, А.К.Тихазе, В.И.Каминная и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 129. - № 2. -С. 176-179.

106. Ланкин В.З. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете / В.З.Ланкин, М.О.Лисина, Н.Е.Арзамасцева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т.140. - № 7. - С.48-51.

107. Ланкин В.З. Автокаталитический механизм модификации белков при карбонильном стрессе: возможная роль в стимуляции атерогенеза при сахарном диабете / В.З.Ланкин, А.К.Тихазе, К.Б.Шумаев, Е.М.Кумскова // Материалы IV съезда Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. Новосибирск. - 2008. - С.471.

108. Ланкин В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З.Ланкин, А.К.Тихазе, Ю.Н.Беленков // Кардиология. 2004. - Т.44. - №2. - С.72-81.

109. Ланкин В.З. Окисляемость липопротеидов низкой плотности из плазмы крови больных ИБС с различными формами гиперхолестеринемий / В.З.Ланкин, А.К.Тихазе, Г.Г.Коновалова и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 136. - №7. - С.49-52.

110. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы / В.З.Ланкин, А.К.Тихазе, Ю.Н.Беленков // Кардиология. -2000. - Т.40. - №7. - С.48-61.

111. Леденев А.Н., Рууге Э.К. Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца в условиях ишемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1985. - Т. 100. - № 9. - С.303-305.

112. Лукаш А.И. Свободнородикальные процессы в слюне людей при эмоциональном стрессе // Физиология человека. - 1997. - Т.23. - №6. - С. 106-109.

113. Луста И.В. Интегральный показатель антиоксидантной защиты и его | компоненты в сыворотке крови больных инсулиннезависимым сахарным диабетом / И.В.Луста, А.В.Ситожевский, О.В.Груздева и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - Т.127. Прил.1. - С.27—28.

114. Ляхович В.В. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидант-респонсивный элемент / В.В.Ляхович, В.А.Вавилин, Н.К.Зенков и соавт. // Биохимия. - 2006.- Т. 71. - вып.9. - С.1183-1197.

115. Макаревич О.П., Голиков П.П. Активность супероксиддисмутазы крови в острый период различных заболеваний // Лабораторное дело. 1983. - №6. - С.24-27. I

116. Малышев И. Ю., Манухина Е. Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. - 1998. - Т.63. - № 7. - С.992-1006.

117. Манухина Е.Б. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите / Е.Б.Манухина, И.Ю.Малышев, Ю.В.Архипенко. // Вестн.РАМН, 2000. - №4. - С.16-21.

118. Маринов Б.Д. Изменение активности СОД под действием доноров и акцепторов электронов / Б.Д.Маринов, А.Б.Обидин, Н.В.Гуляева // Биохимия. -1987. - Т.52. - №5. - С.846 -849.

119. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого ' эндотелия // Ж. «Кардиология». - 2005. - №12. - С.69-72.

120. Мартынова Е.А. Влияние липоевой кислоты на пролиферацию и апоптоз клеток печени крыс при метаболическом стрессе / Е.А.Мартынова, А.В.Васильева, Н.Э.Шаранова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150. - №9. - С.279-283.

121. Марфин В.А. Анализ, моделирование ангиопатии и алгоритмизация лечебно-диагностического процесса у больных с декомпенсацией сахарного диабета. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата

!

медицинских наук. - Воронеж, 2007. - 24с.

122. Маянский Д. Н.. Урсов И. Г. Лекции по клинической патологии. -Новосибирск, 1997. - 249с.

124. Метельская В.А., Туманова Н.Г. Оксид азота: роль в регуляции

! I

биологических функций, методы определения в крови человека // Лабораторная медицина. - 2005. - № 7. - С.19-24.

125. Морфин В.А. Анализ, моделирование ангиопатии и алгоритмизация лечебно-диагностического процесса у больных с декомпенсацией сахарного диабета: автореф.дис....канд.мед.наук. - Воронеж, 2007. -22с.

126. Мутовкина Т.Г. Патогенетическая роль нарушений системной гемодинамики при детском церебральном параличе: автореф. дис. ...канд. мед. наук. - Челябинск, 1998.

127. Науменко Л.В. Гемореологические свойства нового производного ксантина , на модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета / Л.В.Науменко,

B.А.Кузнецова, А.А.Спасов и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73. - №8. - С.29-31.

128. Недоспасов A.A. Биогенный NO в конкурентных отношениях // Биохимия. -1998. - Т.63. - вып.7. - С.881-904.

129. Незнамов Г.Г. Новый селективный анксиолитик афобазол / Г.Г.Незнамов,

C.А.Сюняков, Д.В.Чумаков и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2005. -Т.105. - №4. - С.35-40.

130. Незнамов Г.Г. Результаты клинического изучения селективного , анксиолитика афобазола / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т.64. - №2. - С. 15-19.

131. Овсепян Л.М. Влияние литиевой соли цисцеина на процесс образования перекисей липидов при моделировании дисфункции дофаминовой системы / Л.М.Овсепян, Г.В.Казарян, А.В.Захарян и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73. - №7. - С. 16-18.

132. Павлюченко И.И., Басов A.A., Федосов С.Р. Способ диагностики антиокислительной активности лечебных и профилактических антиоксидантных

средств. Патент на изобретение №2182706, 2002. (опубликовано в журнале «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». 2002. №14). ;

133. Павлюченко И.И., Юсупов М.Ю., Басов A.A. Окислительный стресс (проблемы мониторинга и коррекции с использованием природных антиоксидантов. 2010. - с.41.

134. Петряйкина Е.Е., Мартынова М.И. Исследование состояния кожи при сахарном диабете 1 типа у детей неинвазивными методами (обзор литературы). Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2002. -№11.- С.64-69. ,

135. Поберезкина Н.Б., Осинская Л.Ф. Биологическая роль СОД // Украинский биохимический журнал. 1989. - Т.61. - №2. - С.14-27.

i

136. Подильчак М.Д. Активность катионных белков, пероксидазы и щелочной : фосфатазы в нейтрофилах крови больных сахарным диабетом / М.Д.Подильчак, Л.М.Терлецкая, Э.З.Красивский // Врачебное дело. №11. - С.81-83.

137. Помыткин И.А., Колесова O.E. Влияние инсулина на скорость генерации перекиси водорода митохондриями // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т.135. - №6. - С.634-636.

138. Потапов П.П. Изменения показателей энергетического обмена в сердце > крыс при аллоксановом диабете и инсулиновой гипогликемии / П.П.Потапов, А.Ю.Стельмах, П.К.Телушкин // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2007. - №1. - С.24-26.

139. Пужалин А.Н. Моделирование сахарного диабета стрептозотоцином / А.Н. Пужалин, А.Н. Мурашев, М.Н. Ивашев // Клиническая медицина. 2005. - №8. -С.35-37.

140. Ремизова М.И. Влияние избирательных ингибиторов синтеза оксида азота на течение геморрагического шока в эксперименте / М.И.Ремизова, К.А.Гербут, Н.И.Кочетыгов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. - ; Т. 149. - №5. - С.503-506.

141. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала. Вестник РАМН. - 2000. - №4. - С.35-41.

142. Реутова М.А. Анксиолитик афобазол - субъективная оценка действия препарата больными с тревожно-астеническими расстройствами / М.А.Реутова, С.А.Сюняков, Т.С.Сюняков // Экспериментальная и клиническая фармакология. ' 2010. - Т.73. - №9. - С.6-12.

143. Роговский B.C. Антипролиферативная и антиоксидантная активность новых производных дигидрокверцетина / В.С.Роговский, А.И.Матюшин, Н.Л.Шимановский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. -Т.73. - №9. — С.39-42.

144. Creager MA, Luscher TF, Cosentino F, Beckman JA: Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical conseguences, and medical therapy: Part I. Circulation 2003;108:1527-32.

145. Савинова H.B. Изменение показателей обмена коллагена костной ткани при j аллоксановом диабете и стрессе: автореф.дис. ... канд. мед. наук. - Казань, 2004. -22с.

146. Савлуков А.И. Оценка системы свободнорадикальное окисление, антиоксидантная защита при воздействии производственных факторов химической природы / А.И.Савлуков, Р.Ф.Камилов, В.М.Самсонов // Клиническая лабораторная диагностика. 2010. - №6. - С.22.

147. Салов И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе / И.А.Салов, Т.Н.Глухова, Н.П.Чеснокова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. - №6. - С.4-9.

148. Санина О.Л., Бердинских Н.К. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения (обзор) // Вопросы медицинской 1 химии. - 1986. - №5. - С.7-14.

149. Сардинов Р.Т. Состояние сердечно-сосудистой системы и некоторых метаболических показателей у больных сахарным диабетом 2 типа с различными фенотипами системы группы крови LEWIS: автореф.дис. ... канд. мед. наук. -Санкт-Петербург, 2003. - 122с.

150. Северин Е.С. Биохимия. - М.: ГЕОТАР-МЕД, 2007. - 4 издание (исправлен.) -779с. !

151. Середенин С.Б. Влияние афобазола на содержание BDNF в структурах мозга инбредных мышей с различным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции / С.Б.Середенин, Д.С.Мелкумян, Е.А.Вальдман // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. - Т.69. - №3. - С.3-6.

152. Середенин С.Б. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола / С.Б.Середенин, Т.А.Гарибова, А.Л.Кузнецова, М.В.Воронин, М.А.Яркова, Т.А.Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т.64. №2. - С. 15-19.

153. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т.72. - №1. -С.3-11.

154. Серединин С.Б. Антидепрессивное действие афобазола в тестах Porsolt и Nomura / С.Б.Серединин, Г.М.Молодавкин, М.В.Воронин, Т.А.Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т.72. - №1. - С.19-22.

155. Серединин С.Б. Лекции по фармакогенетике, МИА. Москва, 2004. - 302с.

156. Серединин С.Б., Крайнева В.А. Нейропротекторные свойства афобазола при экспериментальном моделировании геморрагического инсульта // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т.72. - №1. - С.24-28.

157. Сидорова Л.Д. Окислительный стресс при сахарном диабете и его коррекция тиоктовой кислотой / Л.Д.Сидорова, И.А.Бондарь, В.В.Климонтов // Бюллетень СО РАМН. 2000. - Т.95. -№1. - С.94-98.

158. Силкина И.В. Влияние афобазола на содержание продуктов свободнорадикального окислкния и активность каталазы в условиях ишемии головного мозга / И.В.Силкина, Т.А.Зенина, С.Б.Середенин, Р.С.Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. - Т.69. - №4. - С.47-50.

159. Силкина И.В. Усиление кровоснабжения ишемизированного мозга под влиянием афобазола / И.В.Силкина, В.В .Александрии, Т.С.Гоныпина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Т.67. - №5. - С.9-12.

160. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т.7. - №6. - с.4-10.

161. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. -М., 2007.-425с.

162. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. -М.: Мед.информ.агенство; 2003.

163. Смулевич А.Б. Психофармакотерапия тревожных расстройств пограничного уровня (сравнительное исследование анксиолитического эффекта афобазола и оксазепама у больных с расстройствами адаптации и генерализованным ; тревожным расстройством) / А.Б.Смулевич, А.В.Андрющенко, Д.В.Романов // Русский медицинский журнал. - 2006. - 14(9). - с.725-729.

164. Спиричев В.Б. Экспериментальная витаминология / В.Б.Спиричев, И.И.Матусис, Л.М.Бронитейн // Под ред. Ю.М.Островского. - Минск. 1979. - С.18-57.

165. Строков И.А. Антиоксидантная терапия полиневропатии и ретинопатии у больных СД 2-го типа. / И.А.Строков, И.Н.Лаврова, Ф.Э.Моргоева // Мед.Инфа, 2007.-С. 1-9.

166. Строков И.А. Состояние эндогенных протекторных систем у больных s инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии / И.А.Строков, Е.Б.Манухина, Л.Ю.Бахтина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 130. - №10. -С.437-441.

167. Строкова И.А., Бахтина Л.Ю. Состояние эндотелиальных пртекторных систем у больных с ИЗСД с полинейропатия: эффект АО тер. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 130, №10, С.437-441

168. Судаков Н.П. Механизмы формирования митохондриальной дисфункции клеток сосудов под воздействием перекисно-модифицированных липопротеидов j низкой плотности / Н.П.Судаков, С.Б.Никифоров, Б.Г.Пушкарев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010. - №1. - С.48-51.

169. Суханов Д.С. Цитопротекторная активность сукцинатсодержащих препаратов на функциональную активность печени в эксперименте / Д.С.Суханов, А.Л.Коваленко, М.Г.Романцов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73. - №8. - С.35-38.

170. Ткаченко М.М. Оксид азоту та судинна регуляц1я (огляд л1ратури). Журнал АМН Украши. 1997. - Т.З. - №2. - С.241-254.

171. Трусов В.В. Нарушения микроциркуляции у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией и пути коррекции / В.В.Трусов, К.В.Аксенов, И.Б.Черемискина // Проблемы эндокринологии.- 2004.- Т.50.- №5.- С.24-27.

172. Тюренков И.Н. Зависимость между антиоксидантным действием флавоноидов и их влиянием на вазодилатирующую функцию эндотелия в условиях эндотелиальной дисфункции / И.Н.Тюренков, А.В .Воронков, А.А.Слиецанс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73. -№10. - С.14-16. I

173. Хасигов П.З. Роль металлопротеиназ матрикса в развитии диабетической нефропатии (обзор) / П.З.Хасигов, С.А.Кцоева, Т.М.Гатагонова // Биохимия. -2000. - Т.65. - вып.5. - С.613-619.

174. Холодова Е.А., Короленко Г.Г. Место статинов в лечении диабетической нефропатии // Медицинская панорама. - 2008. - №5. - С.1-5.

175. Цорин И.Б. Особенности действия селективного анксиолитика афобазола на сердечносо-судистую систему / И.Б.Цорин, И.П.Палка, Г.Г.Чичканов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72,. - №1. - С.41-45.

176. Чернов Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сахарном диабете и ! возможные пути фармакологической коррекции / Ю.Н.Чернов, В.А.Красюкова, Г.А.Батищева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. - Т.73. -№2. - С.39-43.

177. Черноморцева Е.С. Комплексная оценка эндотелиопротекторной и кардиопротекторной активности макролидных антибиотиков при моделировании дефицита окиси азота / Е.С.Черноморцева, М.В.Покровский, Л.В.Титарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73. - №9. - С.20-23.

178. Шагун O.B. Клинические и иммунологические аспекты диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа: дис. ... канд. мед. наук. -Иркутск, 2007. - 104с.

179. Шаранова Н.Э. Влияние коэнзима Qi0 на протеомный профиль сыворотки крови крыс в условиях метаболического стресса / Н.Э.Шаранова, В.А.Батурина, А.В.Васильев, М.М.Гаппаров // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. - Т. 151. - №6. - С.624-626.

180. Шестакова М.В. Кардиоренальная патология при СД типа 1: механизмы развития и возможности медикаментозной коррекции / М.В.Шестакова, И.Р.Ярек-Мартынова, С.С.Кухаренко // Терапевтический архив. - 2005. - №6. - С.40-45.

181. Шестакова М.В. Многокомпонентный подход к лечению СД и его осложнений (лекция) // Терапевтический архив. - 2006. - №10. - С.33-36.

182. Шестакова М.В. Эндотелиальный фактор релаксации в развитии диабетической нефропатии / М.В.Шестакова, И.С.Северина, И.И.Дедов // Вестник РАМН. - 1995. - №5. - С.30-34.

183. Шредер О.В. Влияние афобазола на когнитивное поведение потомства крыс, подвергнутых воздействию табачного дыма в период беременности / О.В .Шредер,

î

А.С.Соломина, И.Б.Цорин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. - №1. - С.48-55.

184. Шредер О.В. Модельное исследование распределение афобазола у ' беременных и кормящих самок крыс и новорожденных крысят / О.В .Шредер, Г.Б.Колыванов, А.А.Литвин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. - Т.73. - №8. - С.17-20.

185. Шубина А.Т. Метаболический синдром: предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза / А.Т.Шубина, И.Ю.Демидова, Ю.А.Карпов // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - 10(4). - С.44-7.

186. Шушанов Инсулиноподобный фактор роста 1 типа и инсулин подавляют активацию каспазы-3/7, индуцированную интерлейкином-lß, в линии нейронных клеток сетчатки глаза крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и ; медицины. - 2010. - Т. 150. - №7. - С.48-50.

187. Яковлева Н.М. Клинико-патогенетические закономерности нарушений структурно функциональных свойств в эритроцитах и тромбоцитах при микрососудистых осложнениях сахарного диабета типа 1: дис. ... канд. мед. наук. -Томск, 2007.-202 с.

188. Яркова М.А. изучение анксиолитических свойств производных а-меркаптобензимидазола: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 1996. -24с.

189. Яфасов К.М., Дубянская Н.В. Дислипидемия при сахарном диабете 2-го типа: патогенез и лечение. Кардиология. 2001. - №9. - С.74-7.

190. Abbasi F, Asagmi Т, Cooke JP, et al. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2001; 88:201-3.

191. Abu-Soud H.M., Feldman P.L., Clark P., Stuehr D.J. Electron transfer in the ; nitric-oxide synthesis: characterization of L-arginine analogs that block hem iron reduction. J Biol Chem 1994;269:32318-32326.

192. Asakawa Т., Matsushita S. Coloring conditions of thiobarbituricacid test, for detecting lipid hydroperoxides // Lipids. -1980. -Vol.15. -P.137-140.

193. Aiello L.P., Bursell S.E., Clermont A., Duh E., Ishii H., Takagi C., Mori F., Cuilla T.A., Ways K., Jirousek M., Smith L.E., King G.L. // Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase С in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor. // Diabetes. 1997 Sep; 46(9): 1473-80. ;

194. Ajmo C.T.Jr., Vernon D.O., Collier bL. et al. Sigma receptor activation reduces infarct size at 24 hours after permanent middle cerebral artery occlusion in rats. Curr Neurovasc Res. 2006 May;3(2):89-98.

195. Ananthan R., Baskar C., Narmatha Bai V., Pari L., Latha M., Ramkumar K.M. // Antidiabetic effects of Gymnema montanum leaves: effect on lipid peroxidation induced oxidative stress in experimental diabetes. // Pharmacol Res. 2003 Dec; 48(6): 551-6.

196. Ananthan R., Latha M., Ramkumar K.M., Pari L., Baskar C., Narmatha Bai V. // Modulatory effects of Gymnema montanum leaf extract on alloxan-induced oxidative stress in wistar rats. // Nutrition. 2004 Mar; 20(3): 280-5.

197. Antioxidants in diabetes management / Eds. L.Packer et al. N.Y., 2000.

198. Arulselvan P., Subramanian S.P. // Beneficial effects of Murraya koenigii leaves on antioxidant defense system and ultra structural changes of pancreatic beta-cells in experimental diabetes in rats. // Chem Biol Interact. 2007 Jan 30; 165(2): 155-64.

199. Astley S., Langrish-Smith A., Southon S., Sampson M. // Vitamin E supplementation and oxidative damage to DNA and plasma LDL in type 1 diabetes. // Diabetes Care. 1999 Oct; 22(10): 1626-31.

200. Aydar E, Palmer CP, Klyachko VA, Jackson MB. The sigma receptor as a ligand-regulated auxiliary potassium channel subunit. Neuron. 2002 Apr 25;34(3):399-410.

201. Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQio Drug Surveillance Investigators. Mol Aspects Med, Jan 1994; 15 Suppl: s287-s294.

202. Balasanyan M.G., Kanayan A.S., Jhopchayan A.V. Acta Physiol. Hung. 2002. vol.89, №1-3, pl98.

203. Barry Halliwell. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? Journal of Neurochemistry. 2006. - №97. p. 1634-1658.

204. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm. Diabetes. 1999 Jan;48(l):l-9.

205. Behl C, Davis JB, Klier FG, Schubert D. Amyloid beta peptide induces necrosis rather than apoptosis. Brain Res. 1994 May 9;645(l-2):253-64.

206. Berkowitz DE, White R, Li D, et al. Arginase reciprocally regulates nitric oxide synthase activity and contributes to endothelial dysfunction in aging blood vessels. Circulation 2003; 108: 2000-6.

207. Bertrand ME, McFadden EP, Fruchart JC. et al. Effect of pravastatin on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty. The PREDICT Trial

Investigators. Prevention of Restenosis by Elisor after Transluminal Coronary Angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1997 Oct;30(4):863-9.

208. Beyer R.E. // The participation of coenzyme Q in free radical production and antioxidation. //Free Radic Biol Med. 1990; 8(6): 545-565.

209. Bitar M.S, Wahid S, Mustafa S, et al. Nitric oxide dynamics and endothelial dysfunction in type II model of genetic diabetes. Eur J Pharmacol. 2005; 511: 53-64.

210. Bitar MS, Farook T, John B, Francis IM. Heat-shock protein 72/73 and impaired wound healing in diabetic and hypercortisolemic states. Surgery. 1999 Jun;125(6):594-601.

211. Bitto A, Minutoli L, Altavilla D. et al. Simvastatin enhances VEGF production and ameliorates impaired wound healing in experimental diabetes. Pharmacol Res. 2008 Feb; 57(2): 159-69. Epub 2008 Feb 2.

212. Bitto A, Minutoli L, Galeano MR. et al. Angiopoietin-1 gene transfer improves 1 impaired wound healing in genetically diabetic mice without increasing VEGF expression. Clin Sci (Lond). 2008 Jun; 114(12): 707-18.

213. Boger RH, Bode-Boger SM. The clinical pharmacology of L-arginine. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 79-99.

214. Brodiak IV, Sybirna NO. Peculiarities of L-arginine metabolism in the blood leukocytes in experimental diabetes mellitus. Fiziol Zh. 2008;54(l):63-8.

215. Brownlee M. // Negative consequences of glycation. // Metabolism. 2000 Feb; 49(2 Suppl 1): 9-13.

i

216. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. 1 Diabetes 2005; 54:1615-25.

217. Calles Escandon Cipolla. Diabetes and endothelial disfunction: a clinical perspective. Endocrine Reviews 2002; 1: 36-52.

218. Calvert J.W., Lefer D.J. // Myocardial protection by nitrite. Cardiovasc. Res. 2009. Vol.83, N 2. P. 195-203.

219. Cameron N.E., Cotter M.A. // Effects of antioxidants on nerve and vascular dysfunction in experimental diabetes. // Diabetes Res Clin Pract. 1999 Sep; 45(2-3): 137-46.

220. Cameron NE, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S31-7.

221. Carins HS, Rogerson ME, Westwick J, Neied GH. Regional Heterogeneitty of Endothelium dependent vasodilatation in the rabbit kidney. // J.Physiol. (Lond), 1991, vol.436, p.421-429.

222. Chello M., Mastroroberto P., Romano R. et al. Protection by coenzyme Q10 from myocardial reperfusion injury during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1994;58(5): 1427-1432.

223. Chello M., Mastroroberto P., Romano R. et al. Protection by coenzyme Q10 of tissue reperfusion injury during abdominal aortic cross-clamping. J Cardiovasc Surg (Torino) 1996;37(3):229-235.

224. Chen YJ, Li J, Quilley J. Dificient renal 20-HETE release in the diabetic rat is not the result of oxidative stress. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 May; 294(5): H2305-12. Epub 2008 Mar 7.

225. Chin J.H., Azhar S., Hoffman B.B. Jnactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized Lipoproteins J.Clin. Jnvest, 1982, 89:10-18.

226. Cobbe SM, Shepherd J. Cholesterol reduction in the prevention of coronary heart disease: therapeutic rationale and guidelines. The British Hyperlipidaemia Association. Br Heart J. 1993 Jan;69(l Suppl):S63-9.

227. Colaco CA, Roser BJ. Atherosclerosis and glycation. Bioessays. 1994 Feb; 16(2): 145-7.

228. Constantinescu A., Maguire J.J., Packer L. Interactions between ubiquinones and vitamins in membranes and cells. Molec Aspects Med 1994; 15: 57-65.

229. Cooke J.P. Does ADMA cause endothelial dysfunction. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2002; 20: 2032-2045.

230. Cooke J.P. Losordo D.W. Nitric oxide and angiogenesis. Circulation. 2002; 105:2133-2138.

231. Crane F.L. Biochemical functions of coenzyme Qi0 J Am Coll Nutr 2001; 20: 6: 591-598.

232. Crane F.L., Hatefi Y., Lester R.I., Widmer C. Isolation of aquinone from beef heart mitochondria. Biochimica et Biophys. Acta 1957; 25: 220-221.

233. Creager MA, Luscher TF, Cosentino F, Beckman JA: Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I. Circulation 2003; 108:1527-32.

234. Davis BJ, Xie Z, Viollet B, et al. Activation of the AMP-activated rinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes 2006; 55: 496-505.

235. Davis KL, Martin E, Turko IV, Murad F. Novel effects of nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 203-36.

236. de la Chica RA, Ribas I, Giraldo J, Egozcue J, Fuster C. Chromosomal instability in amniocytes from fetuses of mothers who smoke. JAMA. 2005 Mar 9;293(10):1212-22.

237. De Marini DM. Genotoxicity of tobacco smoke and tobacco smoke condensate: a review. Mutat Res. 2004 Nov;567(2-3):447-74.

238. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde J, et al. Endothelial dysfunction in diabetes. Dr J Pharmacol 2000; 130: 963-74.

239. Dhalla AK, Hill MF, Singal PK. Role of oxidative stress in transition of hypertrophy to heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 28:506-514.

240. Dimmeler S, Zeiher AM. Nitric oxide and apoptosis: another paradigm for the double-edged role of nitric oxide. Nitric Oxide. 1997 Aug;l(4):275-81.

241. Durnev A.D., Zhanataev A.K., Voronina E.S. et al. // Genotoxicology: evaluation, testing and prediction / Eds. Andor Kocsis, Hajna Molnar. N.Y., 2009.

242. Ebermann L, Spillmann F, Sidiropolos M. et al. The angiotensin^ 1-7) receptor agonist AVE0991 is cardioprotective in diabetic rats.Eur J Pharmacol. 2008 Aug 20;590(l-3):276-80. Epub 2008 May 24.

243. Edgley AJ,Tare M, Evans RG. et al. In vivo regulation of endothelium-dependent vasodilation in the rat renal circulation and the effect of streptozotocin-induced diabetes.

244. Endemann DH, Schiffrin EL. Nitric oxide, oxidative excess, and vascular complications of diabetes mellitus. Curr Hypertens Rep. 2004; 6: 85-9.

245. Epstein M. Diabetes and hypertension: the bad companions. J Hypertens. 1997; 15 (Suppl 12): 55-62.

246. Ernster L. Facts and ideas about the function of coenzyme Qj0 in the Mitochondria. In: Folkers K., Yamamura Y. (eds). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier, Amsterdam 1977; 15—18.

247. Ernster L., Daltner G. Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function. Biochim Biophys Acta 1995; 1271: 195-204.

248. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.

249. Fadillioglu E, Kurcer Z, Parlakpinar H. et al. Melatonin treatment against remote organ injury induced by renal ischemia reperfusion injury in diabetes mellitus. Arch Pharm Res. 2008 Jun; 31(6):705-12. Epub 2008 Jun 19.

250. Fadini GP, de Kreutzenberg SV, Tiengo A, Avogaro A. Why to screen heart disease in diabetes. Atherosclerosis 2009; 204: 11-15.

251. Farkas K, Sarman B, Jermendy G, Somogyi A. Endothelial nitric oxide in diabetes mellitus: too much or not enough? Diabetes Nutr Metab. 2000; 13: 287-97.

252. Feinstein DL, Galea E, Aquino DA, Li GC, Xu H, Reis DJ. Heat shock protein 70 suppresses astroglial-inducible nitric-oxide synthase expression by decreasing NFkappaB activation. J Biol Chem. 1996 Jul 26;271(30):17724-32.

253. Fleming L, Busse R. NO: the primary EDRF. J Mol Cell Cardiol 1999; 31:5-14

254. Folkers K., Langsjoen P.M.. Willis R. et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 8931-8934.

255. Folkers K., Vadhanavikii S., Mortensen S.A. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Qio Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:901- 904.

256. Forstermann U, Boissle J-P, Kleinert H. Expressional control of the «constitutive» isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III). FASEB J 1998; 12: 773-90.

257. Forstermann U, Schmidt HHW, Pollock JS, et al. Isoforms of nitric oxide synthase: characterization and purification from different cell types. Biochem Pharmacol. 1991; 42: 1849-57.

258. Fret B., Kim M., Ames B.N, Ubiquinol-10 is an efective lipid-soluble antioxidant at physiological concentrations. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 4879-4883.

259. Fujii T., Onimaru M., Yonemitsu Y. et al. Starins restore ischemic ischemic limb blood flow in diabetic microangiopathy via eNOS/NO upregulation but not via PDGF-BB expression. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Jun; 294(6):H2785-91. Epub 2008 Apr 25.

260. Funda DP, Hartoft-Nielsen ML, Kaas A, Buschard K. Effect of intrathymic administration of mycobacterial heat shock protein 65 and peptide p277 on the development of diabetes in NOD mice: caution required in vaccination studies. APMIS. 1998 Oct; 106( 10): 1009-16.

261. Gaby A.R. The role of coenzyme Qw in clinical medicine. Part II. Cardiovascular disease, hypertension, diabetes mellitus and infertility. Alt Med Rev 1996; 1:3: 168-175.

262. Ganagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332:411-5.

263. Geng A.L., Guo Y.M. // Br. Poult.ASci. 2005. Vol.46. №5.P.626-634.

264. Gian P. Littarru Energy and Defense. Facts and perspectives on Coenzyme Qio in biology and medicine. Casa Edi-trice Scicntifica Internationale 1994; 1-91.

265. Gibbons G.F., Mitropolos K.A., Myant N.B. // Biochemistry of cholesterol. -Amsterdam, 1982.-P.109-117.

266. Giraldelo C.M., Zappellini A., Muscara M.N. et al. Effect of L-arginine anologues on rat hind paw oedema and mast cell activation in vitro. Eur J Pharmacol 1994; 257: 87-93.

267. Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, Creager MA: Advanced glycation end products: Sparking the development of diabetic vascular injury. Circulation 2006; 114:

268. Gorodetskaya E., Kalenikova E., Medvedev O. Increase of coenzyme Q10 level in rat myocardium after single administration of nanotechnologically prepared coenzyme Q10. Конгресс Европейского общества по изучению гипертонии, Милан, Италия, июнь 2009 (ESC Congress) // Journal of Hypertension. 2009. Suppl. 4.S139.

269. Gorodetskaya E.A., Kalenikova E.I., Murashev A.N., Medvedev O.S. The deficit of coenzyme Q in hypertrophied myocardium of the rats with arterial hypertension. Journal of Hypertension. 2005. S355-S356. (Abstract Book of Fifteenth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, June 17/21, 2005).

j

270. Greenherg S., Frishman W.H. Coenzyme Qi0: a new drug for cardiovascular disease. J Clin Pharmacol 1990: 30: 596-608.

271. Guiliano D., Marfella R., Verazzo G. et al. The vascular effects of L-arginine in humans: the role of endogenous insulin. J Clin Invest 1997; 99:433-438.

272. Hadi HA, Suwaidi JA. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Vase Health Risk Manag. 2007; 3: 853-76.

273. Halliwell B. // Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? J. Neurochem. 2006. Vol. 97, N 6. P. 1634-1658.

274. Hanner M., Moebius F.F., Flandorfer A., et al. Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian sigma 1-binding site. Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America, 93(15), 8072-8077,1996

i

275. Hayashi T, Su TP. The potential role of sigma 1 receptors in lipid transport and 1 lipid raft reconstitution in the brain: implication for drug abuse. Life Sci. 2005 Aug 19;77(14):1612-24.

276. Hayashi Т., Su T.P. Sigma-1 receptors at galactosylceramide-enriched lipid microdomains regulate oligodendrocyte differentiation. Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(41), 14949-14954, 2004

277. Hess DT, Matsumoto A, Kim SO, et al. Protein S-nitrosylation: it has to be so complicated? Trends Biochem Sci 2001; 26:519-21.

278. Hill MF, Singal PK. Right and left myocardial antioxidant responses during heart failure subsequent to myocardial infarction. Circulation 1997; 96:2414-2420.

279. Hula NM, Kosiakova HV, Berdyshev AH. The effects of n-stearoylethanolamine on the NO-synthase pathway of NO generation in the aorta and heart of streptozotocin-induced diabetic rats. Ukr Biokhim Zh. 2007 Sep-Oct; 79(5): 153-8.

280. Husgafvel-Pursiainen K. Genotoxicity of environmental tobacco smoke: a review. Mutat Res. 2004 Nov;567(2-3):427-45.

281. Jack AM, Cameron NE, Cotter MA. Effects of the diacylglycerol complexing ! agent, cremophor, on nerve-conduction velocity and perfusion in diabetic rats. J Diabetes Complications. 1999 Jan-Feb;13(l):2-9.

282. Jay MT, Chirico S, Siow RC, et al. Modulation of vascular tone by low density lipoproteins: effects on L-arginine transport and nitric oxide synthesis. Exp Physiol, 1997. 82:349-60.

283. Jbilo O, Vidal H, Paul R. et al. Purification and characterization of the human SR 31747A-binding protein. A nuclear membrane protein related to yeast sterol isomerase. J Biol Chem. 1997 Oct 24;272(43):27107-15.

284. John W. Calvert and David J. Lefer. Myocardial protection by nitrite. Cardiovascular Research. 2009. №83. p.195-203.

285. Judy W.V., Stogsdill W.W., Folkers K. Myocardial preservation by therapy with coenzyme Q10 during heart surgery. Clinical Investigator 1993;71(Suppl 8):155—161.

286. Kagan V.E., Fabisak J.P., Tyurina Y.Y, Independent and concerted antioxidant functions of coenzyme Q - In: Kagan V.E., Quinn PJ-» eds. Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health and Disease. Boca Raton: CRC Press; 2001; 119-130. ,

287. Kalenikova E.I., Gorodetskaya E.A., Murashev A.N., Medvedev O.S. Depletion of Coenzyme Q Content in Myocardium of SHRSP During Aging. Physiological Research. 2008. V.57, № 3. P. 48P. (Proceeding of the 13th International SHR Symposium, June 20-22, 2008, Prague, Czech Republic)

288. Kalenikova E.I., Gorodetskaya E.A., Murashev A.N., Ruuge E.K. Elevated hydroxyl radical generation in hypertrophied myocardium of SHR-SP estimated in vivo

by microdialysis with salicylate. American Journal of Hypertension. 2002. V.15, N4(Part2). P.147A—148A.

289. Kerr JF, Gobe GC, Winterford CM, Harmon BV. Anatomical methods in cell death. Methods Cell Biol. 1995;46:1-27.

290. Khamaisi M, Rudich A, Potashnik R, Tritschler HJ, Gutman A, Bashan N. Lipoic acid acutely induces hypoglycemia in fasting nondiabetic and diabetic rats. Metabolism. 1999 Apr;48(4):504-10.

291. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global burgen of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21 (9): 14141431.

292. Knott HM, Brown BE, Davies MJ, Dean RT. Glycation and glycoxidation of low-density lipoproteins by glucose and low-molecular mass aldehydes. Formation of modified and oxidized particles. Eur J Biochem. 2003 Sep;270(17):3572-82.

293. Kobayashi S, Satoh M, Namikoshi T. et al. Blockade of serotonin 2A receptor improves glomerular endothelial function in rats with streptozotocin-induced diabetic nephropathy. Clin Exp Nephrol. 2008 Apr; 12(2): 119-25. Epub 2008 Jan 5.

294. Kolesnyk IuM, Kamyshnyi OM, Abramov AV. Searching for ways to correct thymic disfunction in rats with experimental diabetes mellitus. Fiziol Zh. 2008; 54(3):28-35.

295. Korkach IuP, Rudyk OV, Kotsiuruba AV. et al. The role of nitric oxide and superoxide synthesis in protective mechanism of ecdysterone in the heart mitochondria of rats with streptozotocin-induced diabetes. Fiziol Zh. 2007; 53(5): 22-8.

296. Kosiakova HV, Hula NM. The N-stearoylethanolamine effect on the NO-synthase way of nitrogen oxide formation and phospholipid composition of erythrocyte membranes in rats with streptozotocine diabetes. Ukr Biokhim Zh. 2007 Nov-Dec; 79(6): 53-9.

297. Kuklinski B., Weissenbacher E., Fahnrich A. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction. Mol Aspects Med, Jan 1994; 15 Suppl: sl43-147.

298. Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T, Tikkanen MJ, Himberg JJ. Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans. Clin Pharmacol Ther. 1995 Jan;57(l):62-6.

299. Langsjoen H.A., Langsjoen P.H., Willis R., Folkers K. Usefulness of coenzyme Q10 in clinical cardiology; a long-term study. Mol Asp of Medicine 1994; 15 Suppl:sl65-sl75.

300. Langsjoen P. H., Langsjoen P.H., Willis R., Folkers K. Treatment of essential hypertension with coenzyme Qi0. Mol Aspects Med 1994; 15: 265-272.

301. Langsjoen P.H., Folkers K. Long-term efficacy and safety of coenzyme Qi0 therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1990; 65: 7: 521- 523.

302. Langsjoen P.H., Vadhanavikit S., Folkers K. Response of patients in classes III and IV of cardiomyopathy to therapy in a blind and crossover trial with coenzyme Q10. Proceedings of the National Academy of Sciences, U.S.A. 1985;82:4240-4244.

303. Lankin V. // Free radicals, nitric oxide, and inflammation: molecular, biochemical, and clinical aspects. Amsterdam, 2003. Vol. 344. P. 8-23.

304. Lankin V., Tikhaze A. // Ibid. P. 218-231.

305. Latchman DS. Heat shock proteins: protective effect and potential therapeutic use (review). Int J Mol Med. 1998 Oct;2(4):375-81.

306. Leal EC, Manivannan A, Hosoya K. et al. Inducible nitric oxide synthase isoform is a key mediator of leukostasis and blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy. Invest Ophtalmol Vis Sci. 2007 Nov; 48(11): 5257-65.

307. Lenaz G., Parenti Castelll G. Biological Membranes. CRC Press. Boca Raton, USA 1984; 1.

308. Lenaz. G., Esposti D. Physical properties of ubiquinones in model systems and membranes. In: G. Lenaz (ed). Coenzyme Q- Biochemistry. Bioenergetics and Clinical Applications of Ubiquinone. John Wiley & Sons 1985; 83-105.

309. Liao J.K., Shin W.S., Lee W.Y., Clarks L. Oxidized low-density lipoprotein decreases the expression of endothelial nitric oxide synthase. J.Biol. Chem. 1995, 270; 319-324.

310. Lin KY, Ito A, Asagami T, et al: Impaired nitric oxide synthase pathway in

diabetes mellitus: Role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine : dimethylaminohydrolase. Circulation 2002; 106: 987-92.

311. Littarru G.P., Ho L., Folkers K. Coenzyme Q10 in human heart disease. Part I and Part II. Internat J Vit Nutr Res 1972; 42: n. 2,291-305, n. 3:413-434.

312. Littarru G.P., Tomasetti M., Alleva R. // Pathophysiology of lipid peroxides and related free radicals / Ed. K.Yagi. - Tokio, 1998. - P. 77-89.

313. Lusher TF, Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol, 1997; 10 (Suppl |

i

11), II-3-II-10.

314. Mac Allister R.J., Fickling S.A., Whitley G.S. et al. Metabolism of methylarginines by human vasculature; implication for the regulation of nitric oxide synthesis. Br J Pharmacol 1994; 112:43-48.

315. Madar Z, Kalet-Litman S, Stark AH. Inducible nitric oxide synthase activity and expression in liver and hepatocytes of diabetic rats. Pharmacology 2005; 73:106-12.

316. Makhija, С Sendasgupta, U Kiran, R Lakshmy, MP Hote, SK Choudhary, В Airan and R Abraham The role of oral coenzyme Q10 in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. J Cardiothorac Vase Anesth, December 1, 2008; 22(6): 832-839.

317. Malyshev IYu, Manukhina EB, Mikoyan VD, Kubrina LN, Vanin AF. Nitric oxide is involved in heat-induced HSP70 accumulation. FEBS Lett. 1995 Aug 21;370(3):159-62.

318. Mappu P., Греннер Д., Meues П., Родуэлл И. Биохимия человека, т. 1-2. М 1993; 799.

319. Marin J, Rodriguez-Martinez MA. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. Pharmacol Ther. 1997 Aug;75(2):l 11-34.

320. Marietta MA. Nitric oxide synthase: aspects concerning structure and catalysis. ! Cell 1994; 78: 927-30.

321. Marriage B.J., Clandinin M.T., Macdonald I.M., Glerum D.M. // Mol. Genet. Metab. 2004. Vol.81, N4, P.263-272.

322. Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE. The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent

chronic spinal dog. J Pharmacol Exp Ther. 1976 Jun;197(3):517-32.

323. Maulik N. et al. Dietary coenzyme Qi0 supplement renders swine hearts resistant to ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000. 278(4):p.H1084-90.

324. Maxwell A.J., Cooke J.P. Cardiovascular effects of L-arginine. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:63-70.

325. Mellors A., Tappet A.L. The inhibition of mitochondrial peroxidation by ubiquinone and ubiquinol. J Biol Chem 1966; 241: 4353-4356.

326. Miles M.V. The uptake and distribution of coenzyme Qi0. Mitochondrion 2007; 7S : S72-S77.

327. Miles M.V., Horn P., Miles L., Tang P., Steele P., DeGrauw T. Bioequivalence of j coenzyme Q10 from over-the-counter supplements. Nutr Res 2002; 22:919-929. |

328. Molyneux SL, Florkowski CM, George PM, et al. Coenzyme Q10: an j independent predictor of mortality in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008. Oct. № 52 (18). P.1435-1441.

329. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev. 1991; 43: 109-42.

330. Monlaldo P.L., Fadda G., Saliy S. et al. Effects of the prolonged administration of coenzyme Qioin borderline hypertensive patients: a hemodynamic study. In: K. Folkers, T. Yamagami, G.P. Littarru (eels). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier, Amsterdam 1991; 6: 417-424.

331. Morin-Surun M.P., Collin T., Denavit-Saubie M., et al., Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96(14), 8196-8199, 1999

332. Morisco C., Trimarco B., Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: A long term multicenter randomized study. Seventh International Symposium on Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. The Clinical Investigator 1993; 71: 134-136.

333. Mortensen S.A. Overview on coenzyme Qio as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of «Q-symbio»—a multinational trial. Biofactors, Jan 2003; 18(1^): 79-89.

334. Mortensen S.A., Bouchelouche P., Muratsu K., Folkers K. Clinical decline and relaps of cardiac patients on coenzyme Qio withdrawal. In: Biomed. and Clin. Aspects of Coenzyme Q. Ed. K.Folkers and Y.Yamamura/ Elsevier, Amsterdam; 1986;5:281-290.

335. Mortensen S.A., Vadhanavikit S., Folkers K. Deficiency of coenzyme Q10 in myocardial failure. Drugs Exptl Clin Res 1984; X: 7; 497-502.

336. Mortensen S.A., Vadhanavikit S., Muratsu K., Folkers K. Coenzyme Qio". clinical benefits with biochemical correlates suggesting a scientific breakthrough in the management of chronic heart failure. Int J Tissue React 1990; 12(3): 155-162.

337. Morton R.A., Wilson O.M., LoweJ.S., Leal W.M.F. Ubiquinone. In: Chemical Industry 1957; 1649.

338. Murad F. Discovery of some of the biological effects of nitric oxide and its role in cell signaling. BiosciRep 1999; 19: 133-54.

339. Murad F. Discovery of some of the biological effects of nitric oxide and its role in cell signaling. Biosci Rep 1999; 19: 133-54.

340. Naderi J, Somayajulu-Nitu M, Mukerji A, Sharda P, Sikorska M, Borowy-Borowski H, Antonsson B, Pandey S. Water-soluble formulation of Coenzyme Q10 inhibits Bax-induced destabilization of mitochondria in mammalian cells. Apoptosis. 2006 Aug; 11(8): 1359-69.

341. Nakayama T, Soma J, Takahashy J, et al. Association analysis of CA repeat polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene to essential hypertension in Japanese. Clin Genet 1997; 51: 26-30.

342. Namura S, Zhu J, Fink K, Endres M, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Yuan J, ' Moskowitz MA. Activation and cleavage of caspase-3 in apoptosis induced by experimental cerebral ischemia. J Neurosci. 1998 May 15;18(10):3659-68.

343. Nishio Y. Endothelial dysfunction in diabetes. Nippon Rinsho. 2010; 68: 823-6.

344. Novakova M, Bruderova V, Sulova Z, Kopacek J, Lacinova L, Kvetnansky R, Vasku A, Kaplan P, Krizanova O, Jurkovicova D. Modulation of expression of the sigma receptors in the heart of rat and mouse in normal and pathological conditions. Gen Physiol Biophys. 2007 Jun;26(2):l 10-7.

345. Palomaki A, Malminiemi K, Solakivi T, Malminiemi O. Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo. J Lipid Res. 1998 Jul;39(7): 1430-7.

346. Permanetter B., Rossy W., Klein G. el at. Ubiquinone (coenzyme Qio) in the long-term treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 1992; 13: 11: 1528-1533.

347. Pisarenko O.I. et al. Metabolic and antioxidant effects of R(+/-)-N6-(2-phenylisopropyl)-adenosine following regional ischemia and reperfusion in canine myocardium. Biochim Biophys Acta, 1997. 1361(3): p. 295-303.

348. Plane F, Bruckdorber K.R., Kerr P. et al. Inhibition of NO-reliase by lowdensity lipoproteins in vascular endothelium. Br.J. Pharmacol, 1992; 105; 216-222.

349. Pyurala K. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analisis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614-620.

350. Ramirez-Tortosa MC, Granados S, Ramirez-Tortosa CL, Ochoa JJ, Camacho P, Garcia-Valdes L, Battino M, Quiles JL. Oxidative stress status in liver mitochondria and lymphocyte DNA damage of atherosclerotic rabbits supplemented with water soluble 1 coenzyme Q10. Biofactors. 2008;32(l-4):263-73.

351. Rask-Madsen C, King GL. Proatherosclerotic mechanisms involving protein kinase C in diabetes and insulin resistance. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005; 25:487-96.

352. Roberts L., LaMarca B.B., Fournier L. et al. // Hypertension. 2006. Vol.47, N3. P.615-618.

353. Rosenfeldt F. Coenzym Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of clinical trials / Rosenfeldt F. [et al // J. Human Hypertension. - 2007. - №21(4). -P.297-306.

354. Sagach V. F., Vavilova G. L., Rudyk O. V. et al. Inhibition of mitochondrial transition pore as a mechanism of cardioprotective effect of coenzyme Q10. Fiziol. Zh. 2007, 53(4):35-3 8.

355. Salehi A, Moidute Abaraviciene S, Jimenez-Feltstrom J et al. Excessive islet NO generation in type 2 diabetic GK rats coincides with abnormal hormone secretion and is counteracted by GLP-1. PLoS ONE. 2008 May 14;3(5):e2165.

356. Sander S., Coleman C.I., Patel A.A., Kluger J., White C.M. The impact of coenzyme Q]0 on systolic function in patients with congestive heart failure. J.Card. Fail 2006, 12:101-107.

357. Schardt F. Welzel D., Schiess W., Toda K. Effect of coenzyme Qio on ischaemia-induced ST-segment depression: A double blind, placebo-controlled crossover study. In: K. Folkers, T. Yamagami, G.P. Littarru (eds.). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier, Amsterdam 1986:6: 385-403.

358. Scherrer U, Sartori C. Defective nitric oxide synthesis: a link between metabolic insulin resistance, sympathetic overactivity and cardiovascular morbidity. Eur J Endocrinol. 2000 Apr;142(4):315-23.

359. Shabab A. Why does diabetes mellitus increase the risk of cardiovascular disease? Acta Med Indones. 2006; 38: 33-41.

360. Sharma V, Parsons H, Allard MF et al. Metoprolol increases the expression of beta (3)- adrenoceptors in the diabetic heart: effects on nitric oxide signaling and forkhead transcription factor-3.Eur J Pharmacol. 2008 Oct 24;595(l-3):44-51. Epub 2008 Jul 30.

361. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995 Nov 16;333(20):1301-7.

362. Singh RB, Neki NS, Kartikey K, Pella D, Kumar A, Niaz MA, Thakur AS. Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction.Mol Cell Biochem, Apr 2003; 246(1-2): 75-82.

363. Soedamah-Muthu SS, Fuller JH, Mulnier HE, et al. High risk of cardiovascular

disease in patients with type 1 diabetes in the UK: a cohort study using the general ' practice research database. Diabetes Care 2006; 29: 798-804.

364. Somers JR, Beck PL, Lees-Miller JP, Roach D, Li Y, Guo J, Loken S, Zhan S, Semeniuk L, Duff HJ. iNOS in cardiac myocytes plays a critical role in death in a murine model of hypertrophy induced by calcineurin. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Sep;295(3):Hl 122-H1131.

365. Steinberg D. Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation. 1997 Feb 18;95(4): 1062-71.

366. Stocker R, Bowry VW, Frei B. Ubiquinol-10 protects human low density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does alpha-tocopherol. Proc Natl Acad Sci USA. 1991 Mar l;88(5):1646-50.

367. Stratton I., Adler A., Neil H. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKDS 35): prospective observational study. Br. Med. J. 2000; 321: 405-412.

368. Stuehr D.J. Mammalian nitric oxide synthases. Biochem Biophys Acta 1999;14116217-230.

369. Stuhlinger M.C. Oka R.K., Graf E.E. et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocysteinemia: role of asymmetric dimethylarginine. Circulation 2003;108:933-938.

370. Sunamori M., Tanaka H., Maruyama T., Sultan I., Sakamoto T., Suzuki A. Clinical experience of coenzyme Q]0 to enhance intraoperative myocardial protection in coronary artery revascularization. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5(suppl 2):297-300.

371. Sundstrom J, Riserus U, Byberg L, et al. Clinical value of the metabolic syndrome for long-term prediction of total and cardiovascular mortality: prospective, population-based cohort study. Br Med J 2006; 332: 878-82.

372. Suzuki K., Uchida K., Nakanishi N. et al. Cilostazol activates AMP-activated protein kinase and restores endothelial function in diabetes. Am J Hypertens. 2008 Apr; 21(4):451-7. Epub 2008 Feb 7.

373. Swedberg K., Hoffman-Berg C, Rehnqvist N., Astrom H. Coenzyme Qi0 as an adjunctive in treatment of congestive heart failure. 64th Scientific Sessions American Heart Association 1991; 774-776.

374. Taddei S, Virdis A, Matter P, et al. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients. Circulation 1996; 94:1296-1303.

375. Taggart D.P., Jenkins M., Hooper J., Hadjinikolas L., Kemp M., Hue D., Bennett

G. Effects of shot-term supplementation with coenzyme Q10 on myocardial protection during cardiac operations. Ann Thorac Surg 1996;61(3):829-833.

376. Tan S, Wood M, Maher P. Oxidative stress induces a form of programmed cell death with characteristics of both apoptosis and necrosis in neuronal cells. J Neurochem. 1998 Jul;71(l):95-105.

377. Tanaka J., Tominaga R., Yoshitoshi M., Matsui K., Komori M., Sese A., Yasui

H., Tokunaga K. Coenzyme Qk>: the prophylactic effect on low cardiac output following cardiac valve replacement. Annals of Thoracic Surgery 1982;33(2):145-151. 1

378. Tavintharan S, Ong CN, Jeyaseelan K, Sivakumar M, Lim SC, Sum CF. Reduced mitochondrial coenzyme Q10 levels in HepG2 cells treated with high-dose simvastatin: a possible role in statin-induced hepatotoxicity? Toxicol Appl Pharmacol. 2007 Sep 1;223(2): 173-9.

379. Tchedre KT, Huang RQ, Dibas A, Krishnamoorthy RR, Dillon GH, Yorio T. Sigma-1 receptor regulation of voltage-gated calcium channels involves a direct interaction. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Nov;49(ll):4993-5002.

380. Tchedre KT, Yorio T. sigma-1 receptors protect RGC-5 cells from apoptosis by regulating intracellular calcium, Bax levels, and caspase-3 activation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jun;49(6):2577-88.

381. Tertov VV, Kaplun VV, Dvoryantsev SN, Orekhov AN. Apolipoprotein B-bound lipids as a marker for evaluation of low density lipoprotein oxidation in vivo. Biochem BiophysRes Commun. 1995 Sep 14;214(2):608-13.

382. Toutouzas K, Riga M, Stefanidi E, et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and other endogenous nitric oxide synthase inhibitors as an important cause of vascular insulin resistance. Horm Metab Res. 2008; 40: 655-9.

233 1

384. Triggle CR, Ding H. A review of endothelial dysfunction in diabetes: a focus on the contribution of a dysfunctional eNOS. J Am Soc Hypertens. 2010; 4: 102-15.

385. Troy CM, Salvesen GS. Caspases on the brain. J Neurosci Res. 2002 Jul 15;69(2):145-50.

386. Tsikas D., Sandmann I., Sawa A. et al Assessment of nitric oxide synthase activity by gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr 200;742:143-145.

387. Turunen M., Olsson J., Dallner G. // Biochim. Biophys Acta. 2004. Vol. 1660, N1-2. P.171-199.

388. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS). Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.

389. Vagnerova K., Hum P.D., Bhardwaj A., Kirsch J.R. // Sigma 1 Receptor Agonists Act as Neuroprotective Drugs Though Inhibition of Inducible Nitric Oxide Synthase./Anesth. Analg. 2006. Vol. 103, N 2. P. 430-434.

390. van Bilsen M., Smeets P.J.H., Gilde A.J., van der Vusse G.J. Metabolic remodeling of the failing heart: the cardiac burn-out syndrome? Cardiovascular Research 2004; 61: 2: 218-226.

391. Vasquez-Vivar J, Kalyanaraman B, Martasek P. The role of tetrahydrobiopterin in superoxide generation from eNOS: enzymology and physiological implications. Free RadicRes. 2003.37: 121-7.

392. Vergnami L, Natrics, Ricci Fetal. Ebbect of native and oxidized low-density lipoproteins in endothelial nitric oxide and superoxide production. Key role of L-arginine availability. Circulation 2000, 101; 1261-1266.

393. Verma S, Anderson T. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation 2002; 105: 546-9.

394. Vicent D, Ilany J, Kondo T, et al: The role of endothelial insulin signaling in the regulation of vascular tone and insulin resistance. J Clin Invest. 2003; 111: 1373-80.

395. Villalba J.M., Parrado C., Santos-Gonzalez M., Alcain F.J. // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2010. Vol. 19, N4. P. 535-554.

396. Vinic AI, Park TS, Stansberry KB, Pittenger GL. Diabetic neuropathies. Diabetologia 2000; 43: 957-73.

397. Walker GD, Vilerti GC. Textbook of Diabetes. CE Modensen, E Stande (Eds) 1991;3:263-81.

398. Wei L, Ying DJ, Cui L, Langsdorf J, Yu SP. Necrosis, apoptosis and hybrid death in the cortex and thalamus after barrel cortex ischemia in rats. Brain Res. 2004 Oct l;1022(l-2):54-61.

399. Werbach M.R. Nutritional influences on illness. Tarzana, CA; Third Line Press, 1998.

400. West IC: Radicals and oxidative stress in diabetes. Diabet Med. 2000; 17:171 -80.

401. Whitman G.J.R., Niibori K., Yokoyama H., Crestanello J.A., Lingle D.M., Momeny R. The mechanisms of coenzyme Q10 as therapy for myocardial ischemia reperfusion injury. Molec Aspects Med 1997;18(Supplement):sl95-s203.

402. Wilson M.F., Frishman W.H.. Giles F. et al. Coenzyme Qi0 therapy and exercise duration in stable angina. In: K, Folkers, G.P. Littarru, Y. Yamagami (eds.). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier, Amsterdam 1991 ;6: 339-348.

403. Wolin MS, Gupte SA, Oeckler RA. Superoxide in the vascular system. J Vase Res. 2002; 39: 191-207.

404. Yang S, Bhardwaj A, Cheng J, Alkayed NJ, Hum PD, Kirsch JR. Sigma receptor agonists provide neuroprotection in vitro by preserving bcl-2. Anesth Analg. 2007 May; 104(5): 1179-84, tables of contents.

405. Yen D.H., Chan J.Y., Huang C.I. et al. // Shock. 2005. Vol. 23, N4. P. 353-359.

406. Zhanataev A.K., Durnev A.D., Seredin S.B. Antimutagenic activity of afobazole in various regimens of treatment. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2000. T.130. - №11. - C.1077-1079.

407. Zhang H, Cuevas J. Sigma receptors inhibit high-voltage-activated calcium channels in rat sympathetic and parasympathetic neurons. J Neurophysiol. 2002 Jun;87(6):2867-79.

408. Zhang J.W., Xie D, Chen JX et al. Protective effect of Gui Qi mixture on progression of diabetic nephropathy in rats. Exp.Clin Endocrinol. Diabetis, 2006. nov; 114(10):563-8.

409. Zhang Q, Malik P, Pandey D, et al. Paradoxical activation of endothelial nitric oxide synthase by NADPH oxidase. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008; 28:1627-33.

410. Zhu HC, Gao XQ, Xing Y, Sun SG, Li HG, Wang YF. Inhibition of caspase-3 activation and apoptosis is involved in 3-nitropropionic acid-induced ischemic tolerance to transient focal cerebral ischemia in rats. J Mol Neurosci. 2004;24(2):299-305.

411. Zulli A., Widdop B., Hare D.L. et al. High methionine and cholesterol diet aholishes endothelial relaxation. Arterioscler. Thromb. vase. Biol., 2003, 23; 1358-63.

412. Zweier H., Samouilov A., Kuppusamy P. Non-enzymatic nitric oxide syuthesis in biological systems. Biochem Biophys Acta 1999;1411: 250-262.