"Влияние андрогенотерапии на оксидативный стресс при сахарном диабете 2 типа" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Рождественская Ольга Анатольевна

• Рождественская Ольга Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Рождественская Ольга Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................... 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ........................................................ 13

1.1. Оксидативный стресс в условиях глюкозотоксичности и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.................................................. 14

1.2. Эректильная и эндотелиальная дисфункция у пациентов с сахарным диабетом 2 типа..............................................................................16

1.3. Роль оксидативного стресса в патогенезе андрогенного дефицита и эректильной дисфункции................................................................... 19

1.4. Метаболические и антиоксидантные свойства тестостерона.................20

1.4.1. Метаболические свойства тестостерона........................................20

1.4.2. Антиоксидантные свойства тестостерона.......................................29

1.5. Фармакологическая коррекция андрогенного дефицита при сахарном диабете 2 типа...............................................................................36

1.5.1. Фармакологическая коррекция андрогенного дефицит при сахарном диабете 2 типа с использованием инъекционных препаратов тестостерона .... 37

1.5.2. Фармакологическая коррекция андрогенного дефицит при сахарном диабете 2 типа с использованием пластырных форм тестостерона...............39

1.6. Коррекция возрастного андрогенного дефицит у пациентов с сахарным

диабетом 2 типа..............................................................................39

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ................. 42

2.1. Характеристика пациентов...........................................................42

2.2. Характеристика методов исследования...........................................45

ГЛАВА 3. Динамика антиоксидантного, тестостеронового и метаболического статуса при коррекции андрогенного дефицит у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением на фоне проведения

андрогенотерапии........................................................................... 50

3.1. Динамика антиоксидантного статуса на фоне андрогенотерапии............50

3.1.1. Корреляции основных показателей оксидативного стресса на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа...... 50

3.1.2. Динамика антиоксидантных ферментов на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа......................52

3.2. Динамика тестостеронового статуса на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа...............................................56

3.2.1. Динамика уровня общего тестостерона на фоне проведения андрогенотерапии............................................................................56

3.2.2. Динамика уровня свободного тестостерона на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с андрогенным дефицитом и сахарным диабетом 2 типа..............................................................................60

3.2.3. Динамика уровня ПСА на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом............62

3.2.4. Динамика объема предстательной железы на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа......................63

3.3. Динамика гликемических параметров на фоне проведения андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенного дефицита..............................................................................64

3.3.1. Динамика уровня гликированного гемоглобина...............................64

3.3.2. Динамика уровня гликемии натощак.............................................66

3.3.3. Динамика уровня постпрандиальной гликемии...............................68

3.3.4. Динамика индекса инсулинорезистентности НОМА-ГО......................70

3.3.5. Динамика индекса функциональной активности Р-клеток НОМА-Р......73

3.4. Динамика негликемических параметров на фоне проведения

андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа......................76

3.4.1. Динамика антропометрических параметров на фоне андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом............76

3.4.1.1. Динамика индекса массы тела...................................................76

3.4.1.2. Динамика массы тела.............................................................79

3.4.1.3. Динамика окружности талии....................................................81

3.4.1.4. Динамика соотношения окружности талии и окружности бедер........83

3.4.2. Динамика параметров липидного спектра...................................... 84

3.4.2.1. Динамика уровня триглицеридов..............................................84

3.4.2.2. Динамика уровня общего холестерина........................................86

3.4.2.3. Динамика уровня липопротеинов высокой плотности.....................88

3.4.2.4. Динамика уровня липопротеинов низкой плотности......................90

3.4.2.5. Динамика индекса атерогенности..............................................91

3.4.3. Динамика уровня артериального давления.....................................93

3.4.3.1. Динамика уровня систолического артериального давления..............94

3.4.3.2. Динамика уровня диастолического артериального давления...........95

3.5. Динамика качества мужского здоровья на фоне андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом...........96

3.5.1. Динамика балльной оценки по опроснику «Международный индекс эректильной дисфункции МИЭФ-5»...................................................97

3.5.2. Динамика балльной оценки по опроснику Шкалы старения мужчины AMS........................................................................................... 100

3.6. Динамика оксидативного стресса, тестостеронового и метаболического статуса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, относящихся к различным клиническим подгруппам, на фоне проведения

андрогенотерапии..........................................................................102

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................... 109

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................ 124

ВЫВОДЫ....................................................................................126

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................... 127

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...............................................................128

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ....................................... 129

Приложение 1.Методика расчета индекса динамики оксидативного стресса..141

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Влияние андрогенотерапии на оксидативный стресс при сахарном диабете 2 типа"»

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на очевидный прогресс в изучении заболевания, сахарный диабет 2 типа (СД2) в XXI веке по-прежнему рассматривается как хроническое неинфекционное заболевание, сопровождающееся развитием фатальных и нефатальных микро- и макрососудистых осложнений. В последнее десятилетие установлено, что ключевым звеном в цепи патофизиологических нарушений при СД2 и развития его тяжелых сердечно-сосудистых осложнений является оксидативный стресс, который ассоциируется с образованием избыточного количества повреждающих ткани свободных радикалов, и прежде всего -активных форм кислорода.

Обращено внимание на гендерные особенности СД2, характеризующие снижение уровня тестостерона у мужчин и развитие андрогенного дефицита. Андрогенный дефицит определяется как клинический синдром, обусловленный дефицитом андрогенов, оказывающий негативное влияние на функциональное состояние органов и качество жизни пациента [1]. Между тем, установлено, что проведение заместительной андрогенотерапии у пациентов с СД2 статистически достоверно значимо ассоциируется со снижением смертности [2].

При этом недостаточно изученными остаются вопрос о взаимосвязи андрогенотерапии и оксидативного стресса при СД2 и андрогенном дефиците, а также антиоксидантные свойства тестостерона - важный аспект его плейотропного воздействия и предмет научных исследований, обозначенный лишь в последнее десятилетие.

Степень разработанности проблемы

При оценке влияния андрогенотерапии на оксидативный стресс при сахарном диабете следует отметить превалирование исследований с использованием экспериментальных животных моделей, так как прямая оценка антиоксидантного действия тестостерона сопряжена с забором биопсийного материала таргетных органов [3-5] (Musicki B. и соавт., 2015; Musicki B. и соавт., 2012; Wang H.J. и соавт., 2015). На современном уровне знаний в

качестве основного тренда при рассмотрении данной проблемы у человека важна, прежде всего, лабораторная оценка антиоксидатного статуса - как общего, так и основанная на изучении уровня основных антиоксидантных ферментов, нейтрализующих активные свободнорадикальные частицы кислорода [6, 7] (Chatuphonprasert W. и соавт., 2012; Ashok I. и соавт., 2017). Установлено, что процесс образования и обезвреживания (нейтрализации) частиц активного кислорода является универсальным и протекает практически во всех клетках организма, в том числе - в Р-клетках поджелудочной железы и клетках Лейдига. Вследствие этого в настоящее время оценивается эффект таргетных половых гормонов с точки зрения их антиоксидантной активности. При этом основное внимание оказывается сфокусированным на изучении антиоксидантных свойств тестостерона.

Основными ферментами антиоксидантной защиты, нейтрализующими действие частиц активного кислорода в условиях оксидативного стресса, являются супероксиддисмутаза (СОД) и глутатионпероксидаза (ГПО). При этом СОД является ферментом первой линии антиоксидантной защиты, а ГПО оказывается эффективной, взаимодействуя с последующими продуктами, обазованными свободнорадикальными частицами, также требующими нейтрализации. Между тем, оценка эффекта андрогенотерапии у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом как зарубежными, так и российскими исследователями ранее ограничивалось лишь рассмотрением изучения динамики метаболических и антропометрических характеристик [8-11] (Роживанов Р.В. и соавт., 2015; Тишова Ю.А. и соавт., 2010; Cunningham GR., 2015; Haider A, 2014) - вне их связи с динамикой интенсивности оксидативного стресса и уровнем ферментов антиоксидантной защиты.

В литературе отсутствуют сведения о расчетных индексах оценки интенсивности оксидативного стресса при андрогенном дефиците. Между тем, антиоксидантные свойства тестостерона могут быть изучены на основе использования предложенного в работе расчетного индекса динамики оксидативного стресса, позволяющего оценить достижение пациентом с СД2 и

андрогенном дефиците целевых показателей углеводного, липидного обмена и антиоксидантного статуса. Цель исследования

Повысить эффективность комплексной многофакторной терапии у мужчин с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с андрогенным дефицитом. Задачи исследования

1. Оценить эффективность андрогенотерапии в зависимости от возраста,

длительности сахарного диабета 2 типа с момента установления диагноза, предшествующей схемы сахароснижающей терапии и выраженности оксидативного стресса.

2. Изучить влияние андрогенотерапии на метаболический контроль, включая гликемические, липидные параметры, маркеры оксидативного стресса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и дефицитом тестостерона.

3. Изучить корреляционную зависимость между динамикой показателей

антиоксидантного статуса, метаболических и антропометрических параметров у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне проведения андрогенотерапии.

4. Оценить качество мужского здоровья у пациентов с сахарным диабетом 2

типа и андрогенным дефицитом на фоне проведения андрогенотерапии.

Научная новизна результатов исследования

Доказано, что андрогенотерапия влияет на степень выраженности

оксидативного стресса у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом.

Показана эффективность коррекции дефицита тестостерона с позиции устранения оксидативного стресса и снижения выраженности нарушений углеводного и липидного обмена, что подтверждается положительной динамикой показателей антиоксидантных ферментов.

Установлена прямая корреляционная связь между динамикой маркеров оксидативного стресса, гликемических, липидных, метаболических параметров

и антропометрических характеристик пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом.

Установлена значимая динамика снижения оксидативного стресса у пациентов с небольшой длительностью сахарного диабета 2 типа.

Доказана высокая эффективность использования андрогенотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, ассоциированная со снижением выраженности оксидативного стресса на фоне фармакологической коррекции андрогенного дефицита препаратами тестостерона.

Подтверждено улучшение качества мужского здоровья оценкой МИЭФ-5 и ЛМБ у пациентов, получающих андрогенотерапию.

Теоретическая и практическая значимость:

Определение маркеров оксидативного стресса супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, а также расчет показателя «Индекс динамики оксидативного стресса (ЛОхЗ)», учитывающий достижение целевых показателей гликемического и липидного контроля, маркеров оксидативного стресса, имеющие научно-практическое значения, так как их показатели позволят подтвердить эффективность использования андрогенотерапии с целью снижения рисков осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом, связанных с оксидативным стрессом.

Обоснована необходимость своевременного выявления андрогенного дефицита в скрининговом режиме у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью своевременной безопасной коррекции низких показателей тестостерона и устранения оксидативного стресса в условиях гипергликемии и нарушений липидного обмена, ассоциированных с развитием сосудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту 1. Назначение андрогенотерапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом с целью коррекции тестостеронового статуса (Тестостерон общий менее 12 нмоль/л) является патогенетически обоснованной и эффективной, что подтверждается уменьшением

оксидативного стресса с улучшением метаболических, антропометрических показателей и, при отсутствии противопоказаний, должно использоваться вне зависимости от возраста пациента и схемы сахароснижающей терапии.

2. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне андрогенотерапии отмечается статистически значимое увеличение активности антиоксидантых ферментов супероксиддисмутазы в 1,2 раза и глутатионпероксидазы в 1,4 раза по сравнению с группой контроля, что позволяет обосновать их использование для диагностики и оценки степени тяжести оксидативного стресса.

3. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом для оценки выраженности оксидативного стресса на фоне андрогенотерапии может использоваться расчетный показатель - «Индекс динамики оксидативного стресса» (AOxS) (более 1), рассчитанный с учетом динамики показателей антиоксидантных ферментов и целевых показателей гликемического и липидного контроля.

4. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и андрогенным дефицитом на фоне андрогенотерапии отмечено улучшение качества мужского здоровья по шкалам МИЭФ и AMS на 5 баллов, что подтверждает эффективность нормализации андрогенного статуса и снижения интенсивности оксидативного стресса.

Соответствие диссертации формуле научной специальности Диссертация соответствует формуле научной специальности 14.01.02 «Эндокринология (Медицинские науки)», включающей рассмотрение проблем изучения этиологии, патогенеза, диагностики, профилактики и лечения заболеваний эндокринной системы - СД2 и андрогенного дефицита. Между тем, андрогенотерапия способствует изменению уровня ферментов антиоксидантной защиты, что свидетельствует о восстановлении действия метаболических гормонов и тестостерона при устранении глюкозотоксичности и липотоксичности у пациентов с СД2. Разработан новый индивидуальный подход к коррекции андрогенного дефицита при СД2, заключающийся в

сочетанном улучшении параметров антиоксидантного и метаболического статуса на фоне проведения андрогенотерапии. Область диссертационного исследования включает разработку теоретических основ оценки эффективности решения задач по устранению оксидативного стресса, метаболических нарушений и вследствие этого - повышения качества мужского здоровья у пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом нодефицитом, вопросы лечения дефицита тестостерона у пациентов с СД2 с использованием препаратов тестостерона (заместительной андрогенотерапии), что соответствует п.№5 "Лечение эндокринных заболеваний методом гормонотерапии", п.№2 "Основные принципы функционирования эндокринной системы и действия гормонов в норме и при различных патологических состояниях" паспорта специальности «Эндокринология» 14.01.02.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения и поликлинического отделения ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева» Департамента здравоохранения г. Москвы (Акт внедрения от января 2015г.) и включены в раздел ОД.А.03.9.3 «Гипогонадизм» Основной профессиональной образовательной программы высшего образования -программа подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре по специальности эндокринология, включены в учебные планы циклов повышения квалификации врачей-эндокринологов на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ (Акт внедрения в учебный процесс с января 2016 года).

Апробация

Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ (Протокол № 9 от 13сентября 2016 г.). Апробация диссертационной работы состоялось 26.12.2017 г. на расширенном заседании кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»

Минздрава РФ. Результаты диссертационного исследования доложены на международных конференциях и конгрессах: X международном конгрессе ISSAM (2016); 13-м научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» с международным участием (2015); Московском международном конгрессе по бариатрической хирургии (2016); на VII конференции молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в завтра» (2016) (диплом I степени), а также в виде постерных докладов на Всемирном конгрессе эндокринологов ICE (2016); 14 Европейском конгрессе внутренней медицины ECIM 2015 (2015); VII Всероссийском диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий» (2015); Всероссийской конференции с международным участием «Командный подход в современной эндокринологии» (2016); I Междисциплинарной Конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» с международным участием (2016).

Публикации

По результатам диссертационного исследования опубликована 21 научная работа, из них 4 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Личный вклад автора

Соискатель проанализировала литературные источники, сформулировала научную проблему, требующую дальнейшего изучения, определила степень ее разработанности и в соответствии с этим, разработала дизайн, цель и задачи диссертационного исследования. Определила комплексный методологический подход, для решения поставленных задач, включающий: измерение антропометрических данных, обследование углеводного, жирового обмена, окислительного стресса и показателей мужского здоровья. Диссертант лично обследовала 124 пациента в соответствии с установленными критериями включения и не включения в диссертационное исследование, провела статистическую обработку полученных результатов, проанализировала полученные данные и на основании

этого сформулировала выводы, научные и практические рекомендации и подготовила публикации по теме выполненной диссертационной работы. Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 141 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждение полученных результатов, заключение, список литературы, состоящий из 103 источников (21 отечественных, 82 иностранных), приложения. В работе имеется 63 рисунка и 9 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) - хроническое неинфекционное социально-значимое заболевание, патогенез которого является многофакторным. На современном уровне знаний развитие ключевых патофизиологических параметров - инсулинорезистентности и/или снижения секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железы рассматривается в рамках нескольких теорий - гиперлипидемической, провоспалительной, прооксидантной, иммунологической и микробиотической. Между тем, в последнее десятилетие все большее значение придается воздействию повреждающего действия свободных радикалов кислорода, образующихся в избыточном количестве в условиях глюкозотоксичности и липотоксичности и определяющих негативное влияние оксидативного стресса у пациентов с СД2.

Кроме того, установлено, что при широко распространенных заболеваниях - андрогенном дефиците отмечено усиление как степени выраженности инсулинорезистентности, так и прогрессирования СД2 и его осложнений. При этом частота встречаемости мужского гипогонадизма среди пациентов с СД2, сочетающимся с висцеральным ожирением в ~5 раз превышает общепопуляционную [12]. Результаты пилотного эпидемиологического исследования, предпринятого с целью распространенности андрогенного дефицита, выявленного у мужчин врачами амбулаторной практики различных специальностей (Ярославское исследование) подтверждают соответствие полученных данных общемировым

[13].

Согласно используемому в настоящее время определению андрогенного дефицита, сниженный тестостерон у взрослых мужчин является клиническим и биохимическим феноменом, ассоциированным с низким уровнем тестостерона и может оказывать неблагоприятное влияние на функции различных органов и качество жизни [14]. Согласно Проекту Национальных Рекомендаций по диагностике и лечению дефицита тестостерона у мужчин, отрезной точкой для

лабораторного подтверждения андрогенного дефицита является двукратное определение сниженного уровня общего тестостерона <12,0 нмоль/л [15].

Таким образом, современное определение андрогенного дефицита включает снижение уровня тестостерона, метаболические нарушения и качество мужского здоровья. При этом мужской гипогонадизм у пациентов с СД2 требует незамедлительного устранения, так как снижение уровня тестостерона ассоциируется с выраженным ухудшением метаболического и мужского здоровья. Предполагается, что антиоксидантные свойства тестостерона на фоне коррекции дефицита тестостерона могут оказывать влияние на разрешение метаболических проблем у пациентов с СД2.

1.1. Оксидативный стресс в условиях глюкозотоксичности и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Глюкозотоксичность и липотоксичность у пациентов с СД2 способствует развитию оксидативного стресса и формированию плохой метаболической памяти.

Оксидативный стресс можно представить патофизиологически гипертрофированным процессом физиологического защитного механизма, направленного на защиту клеток от повреждения. В нормальных условиях функционирования клетки в дыхательной цепи митохондрий в физиологическом количестве образуются частицы активного кислорода (прооксидатная система). При этом в клетках имеется также и система антиоксидантной защиты, опосредуемая антиоксидантными ферментами и эндогенными антиоксидантами. Глюкозотоксичность и липотоксичность способствуют образованию избыточного количества свободных радикалов кислорода, вследствие чего создается дисбаланс между их повреждающим эффектом и положительным воздействием эндогенных и экзогенных антиоксидантов, а также ферментной системой антиоксидантной защиты [16]. Установлено, что при СД2 интенсивность оксидативного стресса усиливается вследствие снижения антиоксидантной защиты.

Ферментом, нейтрализующим свободнорадикальные частицы активного кислорода на первой линии антиоксидантной защиты, является супероксиддисмутаза (СОД), ключевой антиоксидантный фермент класса оксидоредуктаз. СОД, взаимодействуя с частицами активного кислорода, снижает их токсичность посредством катализа (ускорения) дисмутазной реакции распада супероксидных радикалов на перекись водорода и молекулярный кислород. Впоследствии перекись водорода, образовавшаяся в реакциях окисления с участием СОД, разлагается под действием фермента каталазы.

Селенсодержащий фермент глутатионпероксидаза (ГПО) посредством мономерного глутатиона GSH катализирует восстановление гидроперекисей липидов до спиртов, а также перекиси водорода - до воды (H2O, ROOH). При этом восстановленный GSH переходит в дисульфид глутатиона GSSG, что приводит к образованию соответствующего спирта и воды. Активность ГПО характеризует интенсивность функционирования глутатионового звена антиоксидантной системы. ГПО опосредует целостность мембран клеток и митохондрий [17].

Между тем, в экспериментальной модели возрастного дефицита тестостерона установлено, что введение экзогенного тестостерона самцам крыс способствует уменьшению размера адипоцитов депо висцерального жира, при этом размер адипоцитов, локализованных в подкожно-жировой клетчатке, остается неизменным [18]. Проведение андрогенотерапии сопровождается уменьшением степени выраженности эректильной дисфункции (ЭрД). Механизм улучшения метаболических параметров у мужчин при коррекции андрогенного дефицита обусловлен снижением выраженности оксидативного стресса и его метаболических последствий.

Между тем, на основе проведенного в Австралии исследования MAILES (The Men Androgen Inflammation Lifestyle Environment and Stress) с использованием логистической модели для обработки данных пятилетнего наблюдения было показано, что у мужчин с ожирением трансформация ранних

нарушений углеводного обмена в СД2 составила 8,9%. При этом отрезным значением уровня общего тестостерона, свидетельствующем о высоком риске развития СД2, явился его уровень <16 нмоль/л (относительный риск 0,96[0,92;1,00], p=0,032). Необходимо отметить, что в исследуемой когорте пациентов уровень общего тестостерона, соответствующий диапазону риска, встречался в 43% [19].

1.2. Эректильная и эндотелиальная дисфункция у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В настоящее время превалирует точка зрения, с позиции которой СД2 является сосудистым заболеванием вследствие того, что в условиях оксидативного стресса, развитие которого при СД2 ассоциируется с глюкозолипотоксичностью, изменяется синтез эндотелием цитокинов и нарушается сосудистый цитокиновый баланс. При СД2 усиливается эндотелиальная дисфункция, одним из проявлением которой у мужчин является развитие ЭрД. Не случайно, рассматривается вопрос о проведении скрининга по выявлению СД2 среди пациентов, имеющих клинические симптомы ЭрД. ЭрД является частным случаем эндотелиальной дисфункции, развивающейся в эндотелии кавернозных тел и усиливающейся при сочетании с дислипидемией, появлением атеросклеротических изменений и СД2. При этом воздействие тестостерона связано с усилением процесса вазодилатации. Установлено, что сосудорасширяющий эффект данного гормона определяется не связыванием с андрогеновым рецептором, отсутствующим в эндотелии, а NO-зависимым механизмом. Показано, что назначение андрогенотерапии ассоциируется с усилением вазодилатации [20]. Сообщается, что интракоронарное введение раствора тестостерона способствует расширению данных сосудов у пациентов с ИБС, что отражает снижение клинических проявлений данного заболевания и уменьшает риск образования атеросклеротических бляшек [21].

Развитие ЭрД опосредовано снижением уровня тестостерона и является более поздним осложнением в последовательной цепи клинических проявлений андрогенного дефицита (рис. 1.1). Между тем, установлено повышение частоты

встречаемости СД2 в когорте 934 мужчин, сообщивших о развитии ЭрД (счет МИЭФ-5<21 баллов). При этом у 68,7% пациентов диагноз СД2 предшествовал появлению клинических симптомов ЭрД, в 18,7% случаев манифестировал одновременно и в 12,6% наблюдений - ЭрД предшествовала выявлению нарушений углеводного обмена. Это свидетельствует о том, что ЭрД, может рассматриваться в качестве предиктора развития СД2 [22].

К клиническим симптомам андрогенного дефицита относятся ЭрД, снижение либидо, усталость, уменьшение числа спонтанных утренних эрекций, а также симптомокомплекс, свойственный метаболическому синдрому.

Уровеньтестостерона, ммоль/л

Клинические проявления гипогонадизма

Норма

Снижениелибидо Снижение потенции

Избыточная масса тела

Депрессия Расстройство сна Нарушения углеводного обмена (СД2)

Приливы Эректильная дисфункция

Рис. 1.1. Ассоциация между уровнем тестостерона и клиническими проявленими дефицита тестостерона

Адаптировано согласно В.Ьипе^еШ и соавт. [14]

Установлено, что снижение уровня общего тестостерона составляет -49,5

л

нмоль/дл при увеличении ИМТ на каждые 5 кг/м . При этом отношение шансов развития андрогенного дефицита увеличивается в 2,2 раза. Придается определяющее значение возрасту пациента, так как каждое последующее

десятилетие жизни увеличивает риск развития андрогенного дефицита в 1,8 раз [23].

Висцеральное ожирение, ассоциированное с развитием и прогрессированием СД2, отягощает достижение терапевтического эффекта вследствие развития глюкозолипотоксичности [24]. Увеличение депо висцерального жира изменяет нормальную секрецию адипокинов и сопровождается развитием состояний гиперлептинемии

(лептинорезистентности) и гипоадипонектинемии. Кроме того, акцентируется внимание на негативных последствиях «диабетической дислипидемии», компонентами которой являются гипертриглицеридемия, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

В классическое наблюдательное исследование EMAS (European Male Ageing Study), продолжавшееся 4,3 года, было включено 3369 участников в возрасте 40-79 лет, наблюдавшихся в 8 европейских центрах. В исследовании были оценены факторы, влияющие на эффективность коррекции вторичного мужского гипогонадизма. Установлено, что к факторам, способствующим коррекции мужского гипогонадизма, относятся нормальная масса тела (отношение шансов OR=2,28[1,21;4,31, р=0,011), снижение массы тела на фоне андрогенотерапии (OR=1,93[1,01;3,70]; р=,048), более молодой возраст (моложе 60 лет) (OR=2,32[1,12;4,82]; р=0,024), а также более высокий образовательный уровень (0R=2,11[1,05;4,26]; р=0,037) [25].

Состояния, связанные с дефицитом тестостерона рассматриваются в общесоматической практике в рамках концепции, в соответствии с которой андрогенный дефицит является компонентом метаболического синдрома [26].

Между тем, ранние нарушения углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе или HbA1c=5,7-6,4%) ассоциируются с более высокой частотой выявления андрогенного дефицита (<300 и <1,5 нг/дл (11,1 ммоль/л и 56 пмоль/л) для уровня общего и свободного тестостерона соответственно). Андрогенный дефицит следует рассматривать в

качестве фактора риска развития СД2, независимого от висцерального ожирения и метаболического синдрома (комплекса ассоциированных с ожирением составляющих). У пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена отмечается повышенный рисом развития андрогенного дефицита в сравнении с невыявленными нарушениями углеводного обмена (скорректированное отношение шансов составило OR=1,87(1,38-2,54)) [27].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рождественская Ольга Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S. Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Internistische Praxis. 2011 ;51(4):751.

2. Muraleedharan V, Jones TH. Testosterone and mortality. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(4):477-87.

3. Musicki B, Zhang Y, Chen H, et al. Mechanism of testosterone deficiency in the transgenic sickle cell mouse.PLoS One. 2015;10(5):e0128694.

4. Musicki B, Liu T, Sezen SF, Burnett AL. Targeting NADPH oxidase decreases oxidative stress in the transgenic sickle cell mouse penis. J Sex Med. 2012;9(8):1980-7.

5. Wang HJ, Wang Q, Lv ZM, et al. Resveratrol appears to protect against oxidative stress and steroidogenesis collapse in mice fed high-calorie and high-cholesterol diet. Andrologia. 2015 Feb;47(1):59-65.

6. Chatuphonprasert W, Lao-Ong T, Jarukamjorn K. Improvement of superoxide dismutase and catalase in streptozotocin-nicotinamide-induced type 2-diabetes in mice by berberine and glibenclamide. Pharm Biol. 2013 Nov 5. [Epub ahead of print]

7. Ashok I, Poornima PS, Wankhar D, et al. Oxidative stress evoked damages on rat sperm and attenuated antioxidant status on consumption of aspartame. Int J Impot Res. 2017 Apr 27. doi: 10.1038/ijir.2017.17. [Epub ahead of print]

8. Роживанов Р.В., Яшина Ю.Н. Аспекты применения андрогенной заместительной терапии при лечении гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом и метаболическом синдромом// Ожирение и метаболизм. - 2015. -Т. 12. - №. 1. - С.11-14.

9. Тишова Ю.А., Калинченко С.Ю. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин и аспекты безопасности терапии препаратом тестостерона пролонгированного действия (результаты

двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования). Ожирение и метаболизм, 2010, 26: 36-43.

10.Cunningham GR, Stephens-Shields AJ, Rosen RC et al. Association of sex hormones with sexual function, vitality, and physical function of symptomatic older men with low testosterone levels at baseline in the testosterone trials. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1146-55.

11.Haider A, Saad F, Doros G, Gooren L. Hypogonadal obese men with and without diabetes mellitus type 2 lose weight and show improvement in cardiovascular risk factors when treated with testosterone: an observational study. Obes Res Clin Pract. 2014;8(4):e339-49.

12.Al Hayek AA, Khader YS, Jafal S et al. Prevalence of low testosterone levels in men with type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study. J Family Community Med. 2013;20(3):179-86.

13. Тюзиков И.А. Результаты пилотного эпидемиологического исследования распространенности андрогенного дефицита у мужчин в амбулаторной практике врачей различных специальностей (Ярославское исследование) //Андрология и генитальная хирургия. - 2014. - №. 3. - С. 23-28.

14.Lunenfeld B, Mskhalaya G, Zitzmann M et al. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men. Aging Male. 2015;18(1):5-15.

15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Рекомендации по диагностике и лечению гипогонадизма (дефицита тестостерона) у мужчин. Проект. Проблемы эндокринологии. 2015(61), № 5.- С.4-8.

16.Grossmann M. Testosterone and glucose metabolism in men: current concepts and controversies. J Endocrinol. 2014;220(3):R37-55.

17. Aprioku JS. Pharmacology of free radicals and the impact of reactive oxygen species on the testis. J Reprod Infertil. 2013;14(4):158-72.

18.Abdelhamed A, Hisasue S, Shirai M et al. Testosterone replacement alters the cell size in visceral fat but not in subcutaneous fat in hypogonadal aged male rats as a late-onset hypogonadism animal model. Res Rep Urol. 2015;7:35-40.

19.Atlantis E, Fahey P, Martin S et al. Predictive value of serum testosterone for type 2 diabetes risk assessment in men. BMC Endocr Disord. 2016;16(1):26.

20. Хрипун И.А., Гусова З.Р., Ибишев Х.С. и др. Эндотелиальная дисфункция у мужчин: взгляд клинициста //Бюллетень сибирской медицины. - 2014. -Т. 13. - №. 5. - С. 169-178.

21. Webb CM, Collins P. Testosterone and coronary artery disease in men. Maturitas. 2010;67(1):15-9.

22.Mazzilli R, Elia J, Delfino M et al. Prevalence of Diabetes Mellitus (DM) in a population of men affected by Erectile Dysfunction (ED). Clin Ter. 2015;166(5):e317-20.

23.Pagano MJ, De Fazio A, Levy A et al. Age, Body Mass Index, and Frequency of Sexual Activity are Independent Predictors of Testosterone Deficiency in Men with Erectile Dysfunction. Urology. 2016;90:112-8.

24. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Глюкозо- и липотоксичность -взаимоотягощающие факторы при сочетании сахарного диабета типа 2 и ожирения. Врач, 2014, 4: 21-23.

25.Rastrelli G, Carter EL, Ahern T et al. Development of and Recovery from Secondary Hypogonadism in Aging Men: Prospective Results from the EMAS. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):3172-82.

26. Моргунов Л.Ю. Андрогендефицитные состояния в общесоматической практике// Лечение и профилактика 2012.-N 1.-С.109-114.

27.Ho CH, Yu HJ, Wang CY et al. Prediabetes is associated with an increased risk of testosterone deficiency, independent of obesity and metabolic syndrome. PLoS One. 2013;8(9):e74173.

28. Пашкова Е.Ю., Рождественская О.А. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин: этиология, клиника, диагностика, лечение. Андрология и генитальная хирургия, 2015, 1: 95-101.

29. Гусакова Д.А., Ефремов Е.А., Мельник Я.И., Симаков В.В. Роль окислительного стресса в патофизиологическом механизме эректильной дисфункции. Consilium Medicum, 2013, 15(7): 28-31.

30.Rao PM, Kelly DM, Jones TH. Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2DM in men. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(8):479-93.

31.De Maddalena C, Vodo S, Petroni A, Aloisi AM. Impact of testosterone on body fat composition. J Cell Physiol. 2012;227(12):3744-8.

32.Corradi PF, Corradi RB, Greene LW. Physiology of the Hypothalamic Pituitary Gonadal Axis in the Male. Urol Clin North Am. 2016;43(2):151-62.

33.Saad-Av F, Aversa A, Isidori AM, Gooren LJ. Testosterone as potential effective therapy in treatment of obesity in men with testosterone deficiency: a review. Curr Diabetes Rev. 2012;8(2):131-43.

34.Ebrahimi F, Christ-Crain M. Metabolic syndrome and hypogonadism - two peas in a pod. Swiss Med Wkly. 2016;146:w14283.

35.Traish AM, Zitzmann M. The complex and multifactorial relationship between testosterone deficiency (TD), obesity and vascular disease. Rev Endocr Metab Disord. 2015;16(3):249-68. Endocrine. 2015;48(1):14-24.

36.Kelly DM, Jones TH. Testosterone and obesity. Obes Rev. 2015;16(7):581-606.

37. Zhang L, Wu S, Ruan Y et al. Testosterone suppresses oxidative stress via

androgen receptor-independent pathway in murine cardiomyocytes. Mol Med Rep. 2011;4(6): 1183-8.

38.El Saghier EO, Shebl SE, Fawzy OA et al. Androgen Deficiency and Erectile Dysfunction in Patients with Type 2 Diabetes. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2015;8:55-62.

39.Ghazi S, Zohdy W, Elkhiat Y, Shamloul R. Serum testosterone levels in diabetic men with and without erectile dysfunction. Andrologia. 2012;44(6):373-80.

40.Kooptiwut S, Hanchang W, Semprasert N2 et al. Testosterone reduces AGTR1 expression to prevent P-cell and islet apoptosis from glucotoxicity. J Endocrinol. 2015;224(3):215-24.

41.Lamm S, Chidakel A, Bansal R. Obesity and Hypogonadism. Urol Clin North Am. 2016;43(2):239-45.

42.Mattack N, Devi R, Kutum T, Patgiri D. The evaluation of serum levels of testosterone in type 2 diabetic men and its relation with lipid profile. J Clin Diagn Res. 2015;9(1):BC04-7.

43. Hu J, Zhang A, Yang S et al. Combined effects of sex hormone-binding globulin and sex hormones on risk of incident type 2 diabetes. J Diabetes. 2016;8(4):508-15.

44.Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2536-59.

45.Gencer B, Mach F. Testosterone: a hormone preventing cardiovascular disease or a therapy increasing cardiovascular events? Eur Heart J. 2015;37(48):3569-3575.

46.Hyde Z, Norman PE, Flicker L et al. Low free testosterone predicts mortality from cardiovascular disease but not other causes: the Health in Men Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):179-89.

47.Vlachopoulos C, Pietri P, Ioakeimidis N et al. Inverse association of total testosterone with central haemodynamics and left ventricular mass in hypertensive men. Atherosclerosis. 2016;250:57-62.

48. Onasanya O, Iyer G, Lucas E et al. Association between exogenous testosterone and cardiovascular events: an overview of systematic reviews. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(11):943-956..

49.Al-Khalil O. [Testosterone, a new "heart medicine"? or "Can I trust a new observational study?"]. Praxis (Bern 1994). 2015;104(22):1223-4.

50. Шарвадзе Г.Г., Курбатов Д.Г., Поддубская Е.А., Мамедов М.Н. Андроген-дефицитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: актуальные вопросы коморбидности в клинической практике // РФК (Рациональная фармакология в кардиологии). 2010. №4.- С.532-538.

51. Фролов Д.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин с ишемической болезнью сердца // Пробл. эндокринологии. - 2011. - Т. 57, № 2. - С. 19-22.

52.Krysiak R, Gilowski W, Okopien B. The effect of testosterone on cardiovascular risk factors in men with type 2 diabetes and late-onset hypogonadism treated with metformin or glimepiride. Pharmacol Rep. 2016;68(1):75-9.

53.Kelly DM, Jones TH. Testosterone: a metabolic hormone in health and disease. J Endocrinol. 2013;217(3):R25-45.

54.García-Cruz E, Leibar-Tamayo A, Romero J et al. Metabolic syndrome in men with low testosterone levels: relationship with cardiovascular risk factors and comorbidities and with erectile dysfunction. J Sex Med. 2013;10(10):2529-38.

55.Kloner RA. Testosterone Replacement Therapy: New Data on Efficacy and Cardiovascular Safety. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2016 Apr 28. pii: 1074248416646938. [Epub ahead of print]

56.Tanna MS, Schwartzbard A, Berger JS et al. Management of Hypogonadism in Cardiovascular Patients: What Are the Implications of Testosterone Therapy on Cardiovascular Morbidity? Urol Clin North Am. 2016;43(2):247-60.

57.Wang W, Jiang T, Li C et al. Will testosterone replacement therapy become a new treatment of chronic heart failure? A review based on 8 clinical trials. J Thorac Dis. 2016;8(5):E269-77.

58.Grossmann M, Hoermann R, Wittert G, Yeap BB. Effects of testosterone treatment on glucose metabolism and symptoms in men with type 2 diabetes and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(3):344-51.

59.Naderi S. Testosterone Replacement Therapy and the Cardiovascular System. Curr Atheroscler Rep. 2016;18(4): 19.

60.Glina S, Sharlip ID, Hellstrom WJ. Modifying risk factors to prevent and treat erectile dysfunction. J Sex Med. 2013;10(1):115-9.

61.Cunningham GR. Testosterone and metabolic syndrome. Asian J Androl. 2015;17(2):192-6.

62.Jones TH, Arver S, Behre HM et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care. 2011;34(4):828-37.

63.Corona G, Bianchini S, Sforza A et al. Hypogonadism as a possible link between metabolic diseases and erectile dysfunction in aging men. Hormones (Athens). 2015;14(4):569-78.

64. Мамедгасанов Р.М, Мехтиев Р.М. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция y мужчин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 2-го типа //Проблемы Эндокринологии. - 2013. - Т. 59. - №. 1. -С. 3-7.

65.Gak IA, Radovic SM, Dukic AR et al. Stress triggers mitochondrial biogenesis to preserve steroidogenesis in Leydig cells. Biochim Biophys Acta. 2015;1853(10 Pt A):2217-27.

66.Dikalov S. Crosstalk between mitochondria and NADPH oxidases. Free Radic Biol Med. 2011;51(7): 1289-301.

67.Araki E, Nishikawa T. Oxidative stress: A cause and therapeutic target of diabetic complications. J Diabetes Investig. 2010;1(3):90-6.

68.Kayama Y, Raaz U, Jagger A et al. Diabetic Cardiovascular Disease Induced by Oxidative Stress. Int J Mol Sci. 2015 Oct 23;16(10):25234-63.

69.Tiwari BK, Pandey KB, Abidi AB, Rizvi SI. Markers of Oxidative Stress during Diabetes Mellitus. J Biomark. 2013;2013:378790

70. Yang J, Zong X, Wu G, Lin S, Feng Y, Hu J. Taurine increases testicular function in aged rats by inhibiting oxidative stress and apoptosis. Amino Acids. 2015;47(8):1549-58.

71. Higuchi M, Celino FT, Shimizu-Yamaguchi S, Miura C, Miura T. Taurine plays an important role in the protection of spermatogonia from oxidative stress. Amino Acids. 2012;43(6):2359-69.

72.Fatani AJ, Al-Rejaie SS, Abuohashish HM, Al-Assaf A, Parmar MY, Ahmed MM. Lutein dietary supplementation attenuates streptozotocin-induced testicular

damage and oxidative stress in diabetic rats. BMC Complement Altern Med. 2015;15:204.

73.Tsang CK, Liu Y, Thomas J, Zhang Y, Zheng XF. Superoxide dismutase 1 acts as a nuclear transcription factor to regulate oxidative stress resistance. Nat Commun. 2014;5:3446.

74. Мамина В.П. Сперматогенез и процессы перекисного окисления липидов в гонадах крыс, подвергнутых действию шестивалентного хрома. Проблемы репродукции. 2015, 21(2).- с.23-26.

75.Magnussen LV, Glintborg D, Hermann P et al. Effect of testosterone on insulin sensitivity, oxidative metabolism, and body-composition in aging men with type 2 diabetes on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2016;18(10):980-9.

76.Hassan J, Barkin J. Testosterone deficiency syndrome: benefits, risks, and realities associated with testosterone replacement therapy. Can J Urol. 2016;23(1 Suppl 1):20-30.

77.Nieschlag E. Current topics in testosterone replacement of hypogonadal men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(1):77-90.

78. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Тишова О.А., Греков Е.А. Тестостерон и рак предстательной железы: правда и вымысел о простатической безопасности андрогенотерапии. Consilium medicum. 2012. -N 7.- С.5-9.

79. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Ворслов Л.О., Тишова Ю.А. Тестостерон и сердечно-сосудистые риски: мифы и новая правда о кардиологической безопасности андрогенозаместительной терапии у мужчин. Андрология и генитальная хирургия. 2014;15(3):42-51.

80.Sharma R, Oni OA, Chen Get al. Association between Testosterone Replacement Therapy and the Incidence of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: A Retrospective Cohort Study of the Veterans Administration Database. Chest. 2016;150(3):563-71.

81.Soisson V, Brailly-Tabard S, Helmer C et al. A J-shaped association between plasma testosterone and risk of ischemic arterial event in elderly men: the French 3C cohort study. Maturitas. 2013;75(3):282-8.

82.Mazur A, Westerman R2. Changing testosterone had no direct effect on HbA1c or weight in diabetic men when TRT was interrupted and then resumed. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(3):500-1.

83. Роживанов Р.В. Опыт применения пролонгированного препарата тестостерона ундеканоата при гипогонадизме, ожирении и метаболическом синдроме у мужчин // Ожирение и метаболизм. 2013. №1 (34). С.43-46.

84. Дедов И.И., Курбатов Д.Г., Роживанов Р.В. и др. Применение пролонгированного препарата тестостерона ундеканоата при синдроме гипогонадизма и его осложнениях у мужчин. Урология, 2011- №6, 60-71.

85. Вёрткин А.Л., Моргунов Л.Ю. Оценка безопасности и эффективности небидо у мужчин с гипогонадизмом: сравнительный зарубежный и отечественный опыт.- 2013.- №2.- С.47-54.

86. Халимов Ю.Ш., Фролов Д.С. Современные принципы терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин // Андрология. - 2011. - Т. 57, № 2. - С. 64-70.

87. Yassin DJ, Doros G, Hammerer PG, Yassin AA. Long-term testosterone treatment in elderly men with hypogonadism and erectile dysfunction reduces obesity parameters and improves metabolic syndrome and health-related quality of life. J Sex Med. 2014;11(6):1567-76.

88.Saad F, Yassin A, Doros G, Haider A. Effects of long-term treatment with testosterone on weight and waist size in 411 hypogonadal men with obesity classes I-III: observational data from two registry studies. Int J Obes (Lond). 2016;40(1):162-70.

89.Francomano D, Lenzi A, Aversa A. Effects of five-year treatment with testosterone undecanoate on metabolic and hormonal parameters in ageing men with metabolic syndrome. Int J Endocrinol. 2014;2014:527470.

90.Dobs A, Norwood P, Potts S et al. Testosterone 2% gel can normalize testosterone concentrations in men with low testosterone regardless of body mass index. J Sex Med. 2014;11(3):857-64.

91.Szeinbach SL, Seoane-Vazquez E, Summers KH. Development of a men's Preference for Testosterone Replacement Therapy (P-TRT) instrument. Patient Prefer Adherence. 2012;6:631-41.

92.Ullah MI, Riche DM, Koch CA. Transdermal testosterone replacement therapy in men. Drug Des Devel Ther. 2014;8:101-12.

93.Huhtaniemi I. Late-onset hypogonadism: current concepts and controversies of pathogenesis, diagnosis and treatment. Asian J Androl. 2014;16(2):192-202.

94. Yassin A, Nettleship JE, Talib RA et al. Effects of testosterone replacement therapy withdrawal and re-treatment in hypogonadal elderly men upon obesity, voiding function and prostate safety parameters. Aging Male. 2016;1:1-6.

95. Yassin A, Almehmadi Y, Saad F et al. Effects of intermission and resumption of long-term testosterone replacement therapy on body weight and metabolic parameters in hypogonadal in middle-aged and elderly men. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(1):107-14.

96.Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N Engl J Med. 2016;374(7):611-24.

97.Ungureanu MC, Costache II, Preda C et al. Myths and controversies in hypogonadism treatment of aging males. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2015;119(2):325-33.

98. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом/ Под ред.Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю.- 8-й вып.- М.- 112 с.

99. Аметов А.С. Уровень гликированного гемоглобина как значимый маркер полноценного гликемического контроля и предиктор поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа// РМЖ.- 2011(19) №13.- С.832-837.

100. Dan A, Chakraborty K, Mondal M et al. Erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus: its magnitude, predictors and their bio-psycho-social interaction: a study from a developing country. Asian J Psychiatr. 2014;7(1):58-65.

101. TR, Chughtai B, Kaplan SA. Testosterone and benign prostatic hyperplasia. Asian J Androl. 2015;17(2):212-6.

102. Pietrzyk B, Olszanecka-Glinianowicz M, Owczarek A et al. Depressive symptoms in patients diagnosed with benign prostatic hyperplasia. Int Urol Nephrol. 2015;47(3):431-40.

103. Corona G, Maseroli E, Rastrelli G et al. Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(10):1327-51.

140

Приложение 1

МЕТОДИКА РАСЧЕТА ИНДЕКСА ДИНАМИКИ ОКСИДАТИВНОГО

СТРЕССА

«Индекс динамики оксидативного стресса» АОхБ является полуколичественным показателем и отражает динамику выраженности оксидативного стресса в условиях глюкозолипотоксичности. Показатель АОхБ представляет собой интегральный индекс, так как характеризует динамику интенсивности оксидативного стресса, обусловленную соотношением исходного и конечного значения нескольких составляющих (рис.П.1):

АОхБ = (соотношение липидов) х (соотношение НЬА1с) х (соотношение СОД) х (соотношение ГПО), доли,

где отношение липидов представляет собой полусумму отношения триглицеридов и общего холестерина (АОхБ (ТС-СНОЬ)). В модицифированном варианте индекса в качестве соотношения снижения липидов может рассматриваться динамика индекса атерогенности (АОхБ (ИА)).

Рис.П.1. Показатель динамики оксидативного стресса - индекс АОхБ

Так, смещение АОхБ в интервал от 0 до 1 свидетельствует о усилении выраженности оксидативного стресса. При этом значение АОхБ, превышающее

единицу, характеризует снижение интенсивности оксидативного стресса у рассматриваемого пациента. Показатель ДOxS предусматривает динамическую оценку четырех основных нарушений метаболических параметров, ассоциированных с оксидативным стрессом - гипергликемии, дислипидемии, активности антиоксидантных ферментов СОД и ГПО.